CN1232411A - 用超临界流体进行微囊包封的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括一种微囊包封芯材料的方法,它包括如下步骤:a)将芯材料与包封的聚合物混合,b)在足以保持流体为超临界状态的温度和压力下将能溶胀聚合物的超临界流体输入至所述的混合物中,c)使超临界流体渗透并液化聚合物,同时保持足以保持流体为超临界状态的温度和压力,和d)快速释放压力,使聚合物在芯材料的周围固化,形成微胶囊。这种方法既不要求聚合物溶解在超临界流体中也不要求芯材料溶解在超临界流体中,因而它可用于快速并有效地微囊包封各种用途的各种材料。

Description

用超临界流体进行微囊包封的方法
本发明的背景
1．技术领域
本发明涉及一种在聚合物物质中对材料，尤其是对温度不稳定或对溶剂不稳定的材料进行微囊包封的方法。本发明还涉及由这些方法制得的微囊包封的物质。
2．背景技术的描述
微囊包封是一种方法，通过它可以将活性或有用物质的非常小的颗粒或液滴(“芯”)包覆在或嵌入基本上是惰性并起保护或分离作用的聚合物(“壳”)中。通过壳层的腐蚀、渗透或破裂可使芯材料从微胶囊释放出来。微胶囊可用于多种用途，包括保护芯或将芯与环境分离开来以及持续或定时释放芯材料。它们特别可用于医学、药物或兽医制剂中。可以使壳的厚度或材料变化，以便控制芯材料从微胶囊释放出来的速度或时间。
为了制造微胶囊(例如用于受控释放的用途)，包封的聚合物必须以流体的状态进行加工。已有技术提出了三种完成这种加工的方法(还有多种变体)：(1)在芯材料存在下聚合液体单体或预聚物，从而形成围绕芯的壳；(2)升高温度使聚合物熔融；(3)将聚合物溶解在一种或多种溶剂中。聚合方案(1)是高度专用于特定化学物质，并且它要求反应物和反应条件不能损害芯材料。熔融方案(2)要求聚合物在对芯材料无害的足够低的温度下熔融。这通常是难以实现的，尤其是在医学和兽医应用中，其中芯材料经常是对温度不稳定的，并且微胶囊必须有足够高的熔融温度，使得它们在贮藏条件下不会熔合在一起．溶解方案(3)的某些形式是最常使用的方法。在许多情况下，水是一种所选择的溶剂。然而，治疗剂往往溶解在水中，并且当需要微囊包封的治疗剂在长时间如数星期内或之后释放时，通常要求包封的聚合物必需不溶于水中。否则，微胶囊在目标释放时间之前就在体内溶解了。水不溶性的脂族聚酯，尤其是商业上用作生物吸收的外科缝线的乳酸和乙醇酸(glycolic acid)的共聚物(PLGA)作为受控释放的聚合物已被很好地研究了。这些聚合物只溶于少数有机溶剂(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和六氟异丙醇)中。而且，由于其玻璃化转变温度约为50℃，故熔融PLGA进行微囊包封对于许多对温度不稳定的治疗剂来说是不可行的。结果，当用PLGA微囊包封水溶性治疗剂时，所选择的方法通常是称为双乳状液法(也称为复合乳状液法)的技术。
在双乳状液法中，用数量较多的PLGA非水溶液使治疗剂的水溶液乳化；溶剂通常是二氯甲烷。然后将这种乳状液在更大量的含表面活性剂的水中进一步进行乳化，形成水包(油包水)型的双乳状液．而后使聚合物溶剂(“油”)缓慢地蒸发，使聚合物硬化，包封含治疗剂的内部水滴．双乳状液法可用于多种治疗剂，原因是治疗剂只经历温和的温度(通常是室温)，并且它只在内部水-油界面上与溶剂接触。
然而，双乳状液法有许多缺点。该方法非常费时(至少4小时)，难以按比例放大，需要大量的溶剂(每克聚合物约15克溶剂)以及甚至更多的水(每克聚合物约25克水)，会导致大量的废流。部分是由于大量的废溶剂，故通常实际上只有小于85％的治疗剂包封在固体聚合物中。而且，二氯甲烷被确定为致癌物质，所以其使用不受欢迎，原因是对在微胶囊中残留的二氯甲烷污染物的忧虑，以及对其使用的严格的环境标准。
一些研究小组已经试验了用超临界或近似超临界的流体作为微囊包封法的溶剂。超临界流体(“SCF”)是一种保持高于其临界压力并高于其临界温度(高于该温度时用任何压力都不能使其液化)的致密气体．尽管超临界流体具有相似于气体的性能，如高的压缩性和低的粘度，但它们显示出许多液体的性能，如高的密度和高的溶剂化本领。近似超临界流体是一种在学术上不是超临界的但却显示出许多超临界流体的性能(如高的溶剂化本领和压缩性)的流体。本说明书中所用的术语“超临界流体”包含近似超临界流体。即使在室温下通常是固体或液体的物质，也可以通过施加合适的温度和压力使它们成为超临界流体状态．对超临界流体及其性能的详细描述可参见Debenedetti等人的J．受控释放(J.ControlledRelease)24:27-44,28-29(1993),Smith，美国专利4,482,731(第4栏，48行-第7栏，23行)以及在Shine的聚合物物理性能手册(Physical Properties ofPolymers Handbook)249-256上的18章：聚合物和超临界流体(Polymers andSupercritical Fluids)，各处(James E.Mark ed.1993)，所有这些文献在本文中参考引用。
业已发现超临界流体的快速膨胀会使其中所溶解的溶质发生沉淀，而超临界流体溶剂只是简单地蒸发。Smith的美国专利4,582,731和4,734,451。这种现象已被采用在制造负载药品微粒的药物制剂上。Debenedetti等人，同上。Debenedetti等人将L-聚乳酸(L-PLA)和药品洛伐他汀溶解在超临界CO2中，然后通过喷嘴释放溶液，制成微粒。压力的快速下降导致聚合物和药品共沉淀成微粒的不均匀集合体，它由含单个洛伐他汀针状体的微球、含几个针状体的较大球体、不含凸出针状体的微球以及不含任何聚合物涂层的针状体组成。控制温度和压力条件就可以制造由聚合物连接起来的针状体的纤维网。这个过程要求芯材料和壳材料在相同的温度和压力下都能溶于同样的超临界流体中。而且，两种材料的相对沉淀速度的不同会导致微球的不均匀集合体，这可以部分地从Debenedetti小组的结果中看出。
另一种微囊包封的方法披露于Redding,Jr.的美国专利5,271,881中，它包括“突然的压力变化”，尽管不使用超临界流体。该方法包括使用由活塞或超声波产生的高和低压力的循环，从而在分散的芯材料周围沉淀壳材料。值得注意的是，这种方法不包括使用超临界流体，而是依靠不明确的物理力，可能是空化或剪切力，使壳材料沉淀。芯和壳材料的液体分散体必须基本上是不可压缩的，以便使力产生作用。在使用这种方法的情况下，据说使用多步法可使多种壳在芯的周围沉淀。
尽管这些方法中的每种方法都是有用的，但本领域中仍然需要不要求使用可能对环境或微囊包封材料有不利影响的有机溶剂或高温的快速、有效的微囊包封方法。
本发明的概述
本发明包括一种微囊包封芯材料的方法，它包括如下步骤：a)将芯材料与固体颗粒状或液体形式的微囊包封聚合物混合，b)在足以保持流体为超临界状态的压力和温度下将一种能溶解在聚合物中的超临界流体输送至上述混合物中，c)使超临界流体渗透并溶胀或液化聚合物，同时保持足以保持流体为超临界状态的压力和温度，和d)快速释放压力，使聚合物在芯材料的周围固化，形成微胶囊。这种方法既不要求芯材料溶解在超临界流体中也不要求聚合物溶解在超临界流体中；它仅要求超临界流体溶解在聚合物中。
这种方法避免了使用在某些传统微囊包封方法中所用的有机溶剂，它不仅消除了由于在微胶囊或废流中存在残留溶剂所致的任何问题，而且使其可用于因对有机溶剂的存在敏感而与传统的方法不相容的材料进行微囊包封。而且，本发明方法可以在比壳材料的通常熔点或玻璃化转变点低的温度下进行，因而可以用来对温度不稳定的物质进行微囊包封，这些物质会在需要熔融壳材料的那些传统方法所要求的温度下发生降解或变得不活泼。
附图的简要说明
图1图示了用超临界溶剂化使聚合物液化来制造微粒的一种设备。
图2图示了用超临界溶剂化使聚合物液化来制造微粒的另一种设备。
详细描述
本发明涉及在比较温和的条件下用超临界溶剂化使聚合物液化(PLUSS)对活性组分进行微囊包封的方法。超临界流体在显著低于聚合物的熔点(对于结晶聚合物)或玻璃化转变点(对于非晶形聚合物)的温度下用于溶胀或液化聚合物物质。在聚合物的超临界流体溶剂化之前或之后，在加压下的聚合物材料与芯材料的紧密混合物突然释放压力，从而使聚合物材料在芯材料的周围有效地固化。这种方法特别适用于对在通常大气条件下熔融聚合物壳材料所需的温度下会产生不利影响的或者在传统微囊包封方法中溶解聚合物材料所用的有机溶剂存在下会产生不利影响的芯材料进行微囊包封。
本文所用的术语“微胶囊”即包括由聚合物包围的整体芯构成的颗粒也包括芯材料分散在聚合物基体中的分散体的颗粒。
本文所用的术语“壳材料”是指形成微胶囊的外层或基体的材料。虽然壳在使用微胶囊的应用中通常是惰性的，并起分离、保护或控制芯材料从微胶囊释放到环境的作用，但壳材料可具有某些功能度，例如生物化学引诱剂部分或离子官能度。一般通过壳的腐蚀、渗透、化学降解或破裂使芯材料从壳中释放出来。
本文所用的术语“芯材料”是指在内部并由微胶囊的壳包围起来的材料。“芯”可为由壳材料层包围起来的单个颗粒或液滴，或者是在壳材料基体中的颗粒或液滴的分散体。在使用微胶囊的应用中芯材料是主要的活性剂，不论是染料组合物中的染料化合物，还是药物组合物中的药品。芯材料可为结晶或非晶形固体，或可为液体、溶液或悬浮液。微囊包封法的目的是为了得到被壳所包围或嵌入壳中的芯材料的小颗粒，故芯材料必须是细小可分散的形式，不论为固体或液体。
许多用作芯材料的物质是对温度不稳定或对有机溶剂不稳定的。“对温度不稳定”是指温度高于某个上限温度时芯材料的性能会受到不利影响，高于该上限温度，对芯材料的物理性能、功能或活性会有不利的影响。由于升高温度而对温度不稳定的芯材料产生不利影响的例子是化学破坏、丧失生物活性和聚合度的损失。“对有机溶剂不稳定”是指由于存在有机溶剂(例如丙酮、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙醇等)而对芯材料的性能产生不利影响。不利影响包括化学变化或重排、丧失生物活性和脱水。
本文所用的术语“超临界流体”(“SCF”)应被理解成包括近似超临界流体(低于临界温度点的高度压缩的流体，但仍显示出许多与真的超临界流体相同的性质，如高的溶剂化本领和压缩性)。类似地，“超临界状态”也应被认为包括近似超临界状态。超临界流体可以是各物质的混合体，如CO2与CHCIF2的混合体。
较好的做法是，在聚合物是固体颗粒状时，将聚合物壳材料与芯材料彻底地混合，之后将超临界流体溶剂引入体系中。在聚合物液化之后，将聚合物和芯材料进一步混合，以获得液化聚合物和芯颗粒或液滴的紧密混合物。若芯材料是液体(意味着它是一种流体状或固体的溶液或悬浮液形式的物质)，则应形成芯材料在液化聚合物中的乳状液．可以在任何时候对体系进行加热或从体系去除热量，以帮助聚合物溶剂化．在某些情况下，必须使聚合物液化，而后加入芯材料．例如，在芯材料是对温度不稳定的并且液化超临界流体中的聚合物所需的温度超过上限温度(低于该上限温度时芯材料是稳定的)的应用中，可能须首先在较高的温度下液化聚合物，而后过冷液体达芯材料所能容忍的温度，再加入芯材料并混合。
这种方法可施用于各种芯材料如染料、油墨、粘合剂、香水、除臭剂、消毒剂、除草剂、杀虫剂、杀菌剂、肥料、食品调味剂和食品着色剂。对保持超临界条件所需的温度和压力的敏感性是选择芯材料的唯一的实际限制条件。该方法特别可用于微囊包封生物活性剂如抗生素、营养补充剂(如维生素和矿物质)、新陈代谢调节剂(如激素和胃口抑制剂)、治疗剂、镇痛药和疫苗等的医学、药物和兽医组合物。这种方法的医学、药物或兽医应用对于对温度不稳定或对有机溶剂不稳定的，和/或希望以定时或持续的方式释放到体内、或分离或保护其免受环境的影响从而便于处置和/或易于和稳定地贮藏的那些试剂是特别有用的。这种试剂的一个例子是含脂类包封病毒的活疫苗。这种活疫苗是对温度不稳定并且是对有机溶剂不稳定的，这是由于当暴露在高温和有机溶剂中时，该疫苗会丧失其有效性，升高温度会杀死病毒并使作为其构成成分的核酸和包衣蛋白质降解或变性，而有机溶剂会剥去脂类包封，也会杀死病毒。再者，活病毒的微囊包封起着将其与环境隔离直至给药或释放的作用，所述环境包括对之进行给药的动物的内环境，微囊包封不仅可使疫苗安全贮藏和处置，而且可由此避免将疫苗过早暴露在动物中而使其失去活性(例如，给小鸡服用的传染性Bursal疾病病毒疫苗会由于在幼小小鸡中的母系抗体而使其失去活性，微囊包封保护了疫苗直到这些抗体自然下降到一定的值)。
使用本发明方法的微囊包封可在聚合物与芯材料的各种比值下完成，然而，低于约1∶1的比值会使壳材料不足以将芯材料完全地包住。在聚合物与芯的比值高时，芯材料在微胶囊中的总浓度会变得太小以至于没有用处(例如，对于传染性Bursal疾病病毒疫苗，已经有高于99％的惰性材料，比值高于约20∶1时在实际剂量体积下有效的活性材料太少；然而，若使用高纯度的疫苗，则较高的比值也是可以使用的)。然而，没有已知固有的上限比值。诸如水之类的添加剂也可以包括在该体系中，它例如可帮助溶剂化或乳化。
本发明较好的实例是将PLUSS用于微囊包封活病毒疫苗如传染性Bursal疾病病毒疫苗或含活包封病毒(由脂质层包围着的病毒)的疫苗。在这个较好的实例中，将细小粉末状的可生物侵蚀的聚合物(如聚己内酯或聚乳酸/乙醇酸的共聚物)与同样是细小粉末状的干疫苗制剂混合。此较好的实例中聚合物：疫苗的合适比值约为2∶1-10∶1，较好约为5∶1。将聚合物/疫苗的混合粉末加到一压力容器中，在此容器中加入超临界流体，较好是超临界CO2(尽管其它的SCF如超临界N2O也是合适的)。CO2也可以以非超临界状态供入，然后使其成为超临界状态。这个较好的实例也可以用CO2在近似超临界条件下(例如以21℃代替31℃的临界温度)进行操作。以每克聚合物约0.05克CO2至每克聚合物约4克CO2的比值供入超临界CO2。溶剂：聚合物的较好比值是每克聚合物约2克溶剂。压力宜保持在约1000-6000psi，较好为4000psi，以保持流体的超临界状态，同时用超临界流体使聚合物液化。液化完全后，快速释放压力，使聚合物膨胀，并使SCF蒸发，形成聚合物包封芯材料的微胶囊。在这个较好的实例中典型的分批进行时间约为2小时，其中大部分时间用于聚合物的液化步骤。一旦聚合物发生液化或溶胀，并且形成与芯材料的紧密混合物，该方法可以直接进入去压步骤。
可以用超临界流体使其溶胀并且与所需用途相容的任何聚合物都可以在本发明中使用。溶胀是一种将超临界流体溶解在或渗透到聚合物中，从而使聚合物的熔点下降的方法。聚合物熔点的下降使之在亚熔点的温度下就可液化(即不溶解而成为液体)。在SCF溶胀的聚合物中，SCF是体系中的一种较少组分，不象溶解，它是体系中的一种主要组分。尽管溶解聚合物的任何SCF都可以溶胀它，但并不是溶胀聚合物的每种聚合物都可以溶解它。上面参考引用的Shine的聚合物和超临界流体(Polymers and Supercritical Fluids)列出了多种溶解在超临界流体中，因而也溶胀在这些超临界流体中的聚合物，以及溶解聚合物的超临界流体(例如参见Shine的表18.3)。这篇文献也列出了这些SCF/聚合物组合会发生超临界流体溶解的温度和压力参数。此文献也具体地列出了已知在二氧化碳存在下会溶胀和液化的聚合物(例如参见Shine的表18.4)。本领域的普通技术人员可以使用诸如此类的文献来帮助选择本发明所用的聚合物和SCF。尽管分子量较高的聚合物对加工来说较为困难(例如它们往往会堵塞生产管线)，但对可以使用的聚合物的种类并无加工限制。在医学和药物配制用途中使用的几种聚合物可由超临界流体溶胀，所述聚合物包括聚丙烯酸甲酯、聚己内酯、聚L-乳酸、聚DL-乳酸、聚乙醇酸和聚乳酸/乙醇酸的共聚物。这些聚合物中有几种可溶解在较惰性并且无毒的超临界流体(如二氧化碳)中。在医学、药物和兽医用途中有用的部分聚合物名单如下：
聚(乙醇酸)
聚(乳酸)
聚(己内酯)
聚(羟基丁酸)
聚(羟基戊酸)
聚(己二酸亚乙酯)(poly(ethylene adipate))
上述物质的共聚物或三元共聚物，尤其是乳酸/乙醇酸和丁酸/戊酸的共聚物或三元共聚物
聚(原酸酯)
聚(酸酐)
聚(1,4-二噁烷-2,5-二酮)
聚氧代酸酯(polyoxylates)
聚(1,3-二噁烷-2-酮)和其共聚物
聚(对二噁烷酮)(poly(p-dioxanone))
聚(氨基酸)
假聚(氨基酸)
聚(酰胺)(如明胶)
纤维素类(如纤维素、乙酸丁酸纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素)。
在很大程度上根据所考虑的应用来选用合适的聚合物。例如，在医学和兽医应用中，不会分解成毒性降解产物的可生物配伍、非水溶性、可生物侵蚀或可渗透的聚合物是最合适的。一般来说，医学、药物或兽医应用中使用的聚合物是可生物降解或可水解的，并且含羰基或醚(包括环状醚)键。对于非医学或非兽医的用途，基本上任何可被超临界流体溶胀的聚合物都可以使用，只要该聚合物和超临界流体与待包封的芯材料是相容的，从公开文献的信息可容易地作出判断。较好聚合物的所有种类的共聚物都可以使用。
对超临界流体的选择在很大程度上随聚合物的选择而定，两种材料的选择一起进行，以适应使用者的需求。毒性和SCF容易处置是首要考虑的因素。流体也必须能充分地溶胀聚合物，使得当释放聚合物上的压力时，流体将占据混合物总体积中绝大部分的体积(例如大于90％，较好为大于95％，最好为大于99％)。从实际角度来说，这就要求流体适当地兼具高密度(即比常温和常压下的密度高得多)和在聚合物中的高溶解度。一般来说，密度和溶解度随压力的提高而提高，但溶解度随温度的升高可能提高也可能降低，这取决于聚合物/流体的混合物。超临界流体的高溶解度和高密度特征在压缩流体中也同样具有，所以压缩流体也适用于本发明的方法。
根据哪些过程制约因素是最主要的-需要壳具有特定性能、对溶剂化条件如温度和压力的限制还是对毒素存在于废液流中或残留在最终产物中的关注-选择时将较多地考虑SCF性能或较多地考虑聚合物性能。总之，对适用于特定用途的合适的聚合物/SCF组合的选择在本领域普通技术人员的能力范围内。应注意的是，除了用有机化合物(如乙烷、丙烷或CHClF2)作为超临界流体和由于存在那种有机化合物而对芯材料产生不利影响的情况外，芯材料本身的性能事实上很少对选择聚合物/SCF组合产生实际限制因素。因此，对于各种芯材料来说，可以在事实上相同的过程参数(压力、温度、聚合物/芯之比和聚合物/SCF之比)下使用一特定的聚合物/SCF组合。
图1是完成本发明方法的一个较好实例所用的一种设备的示意图，其中超临界流体在室温下是气体。将聚合物涂覆材料送入观察室1，该观察室1连接到SCF溶胀材料的供给处(未图示)，并通过背压调节器2A连接到高压流体源2如氮、水或液压流体。该观察室包括通过施加高压惰性气体而移动的活塞3。该设备可以任选地含有在需要时用于施加使聚合物完全液化的热量的加热器4。在聚合物液化之前或之后将芯物质送入观察室，用磁性马达5驱动磁性搅拌棒紧密地混合聚合物和芯材料。一旦在液化聚合物和芯材料之间形成紧密的混合物，打开阀6，使聚合物/芯材料的混合物膨胀进入接受器7中。在此过程中超临界流体恢复至气体状态，并通过排气口8排放。可以将摄像机-录像机(camcorder)或其它观察或记录装置9连接在观察室上，以便能观察到混合和膨胀过程。类似地，可以配置压力探头10和温度探头11，从而在此过程中监测这些参数的变化。
图2是完成本发明方法的一个较好实例所用的另一种设备的示意图。将聚合物涂覆材料送入汽缸1和汽缸3中，汽缸1中的活塞2部分推进而汽缸3中的活塞4完全推进。用泵6将超临界流体溶胀剂5通过静态混合器7加到汽缸1中。通过调节连接到高压流体源14上的背压调节器8，在汽缸1上施加所需的压力．让聚合物在汽缸1中吸入溶胀剂，以便于液化。将待包封的芯材料放在用SCF溶胀剂5加压的生物原料缸(biofeed cylinder)10中，迫使芯材料进入汽缸3。在由背压调节器8和9控制的活塞2和4往复运动的作用下，聚合物、芯材料和SCF溶胀剂经反复通过静态混合器7而达到彻底的混合。汽缸1和3以及静态混合器7中的温度用包围的气浴(未图示)来控制。在这个设备中，起初可以用SCF溶胀剂在略微升高的温度下液化聚合物，随后在混入芯材料前降低温度，以便最大程度地减少芯暴露在持续的升高温度下。在所有的组分被彻底地混合之后，迫使混合物进入可以在其末端任选地含有喷嘴的转移管线11，进入接受器12，该接受器保持在比汽缸中的压力低得多的某一压力下(通常为常压)。SCF溶胀剂(现在是气体)通过过滤器13排出，而聚合物包封的芯材料留在接受器12中。
可以用来制备聚合物和芯材料的紧密混合物，在足以保持其超临界状态的压力下引入超临界流体，释放体系的压力，使制剂膨胀并分离SCF的任何合适的设备都可以用于本发明的方法。选择和/或制造这种设备是在本领域普通技术人员的能力范围内，并且它可以使用容易构造或得自商品供应商的各组件而制得。
本发明的方法能制得芯材料被聚合物材料有效地包封起来的产品，因而各组分的浪费很少。包封的材料可以细小的颗粒、长的颗粒或可被容易地磨成所需大小范围的颗粒的高度多孔结构的形式加以回收。这是非常希望的，原因是用作芯材料的物质通常是昂贵和/或难以制造的。可用本身已知的方法容易地将包封的产品加工成任何合适的形状，如自由流动的粉末、悬浮液、包衣或片。例如，微胶囊可与赋形剂一起压成片状，或混合在缓冲水溶液中制成可注射的制剂，或以浆料施加并干燥成表面包衣。根据产品的最终用途来决定辅助加工的性能，并且这些辅助加工方法本身在已有技术中是已知的．
下述在兽医领域中的实施例是用来举例，但它决不是限制本发明。本发明方法对多种技术领域的宽广适用性是显然的，并且多种技术领域中的普通技术人员能以本发明范围内的各种方式修改这种方法和由此制得的产品。
                        实施例1用研钵和研杵将聚己内酯(PCL)(分子量4000)研磨成粉末，然后冷藏。在研钵和研杵中研磨两个小瓶中所含的传染性Bursal疾病病毒(IBDV)疫苗(序列号2491)。经研磨的IBDV疫苗重0.9803克，然后将其放在无菌袋中，冷藏。PCL和疫苗以5∶1的比率(4.9042克PCL:0.9803克疫苗)在无菌袋中混合，摇动直到它们看上去已均匀地分散。然后将该混合物加到PLUSS设备(参见图1)的观察室中。
加入之后，密封该室，通入CO2达压力为4,000PSI。在22℃和4,000PSI下，将聚合物/疫苗/CO2的混合物均热2小时，之后将温度逐渐升至37.5℃。在约26.5℃时观察到聚合物的初始液化；在37.5℃时液化完全。仅有一个富含聚合物的相是看得到的。除了在观察室的上部有泡泡外，看不到富含CO2的相。IBDV疫苗看上去不溶于或不完全混溶于聚合物/CO2相中，聚合物和疫苗分成分别为白色和桔黄色的区域。
打开通向聚合物收集室的阀，释放压力。流体聚合物的膨胀是突然和完全的。从收集室和观察室回收到所加入的固体的约84％。所除去的膨胀固体是从细小到多孔状的。在光学显微镜下，膨胀的固体呈现为细小颗粒的附聚体。通过施加轻微的压力，大颗粒容易分离成较小的颗粒。冷冻样品以作进一步分析用。
                           实施例2
融化按实施例1制得的微囊包封的疫苗样品，测试IBDV的活力。首先用无菌水洗涤样品3次，以除去任何未被包封的病毒。洗涤之后，将微胶囊溶解在二氯甲烷中，以释放包封的病毒。使其与无菌水接触，将IBDV从二氯甲烷溶液中提取出来。用标准微量滴定技术化验用于洗涤包封疫苗的水和从二氯甲烷溶液中提取出来的水，测试IBDV的活力，并将其与未经PLUSS包封的参照IBDV相比较。简单地说将水溶液进一步在无菌稀释剂中进行稀释(1∶101-1∶106)。将稀释液接种到96孔微量滴定板上的原代小鸡胚胎成纤维(CEF)细胞中，在37℃时在5％的CO2培养皿中培养。在CEF显示出细胞致病效应如细胞弯成圆形(rounding)和退化时确定为滴定终点，这通常是在IBDV接种后4-5天完成。用Reed和Muench法(“判断50％终点的简单方法(A simple method for estimating fifty percentendpoints)”，Am.J.Hyg.27:439-497(1938))来计算IBDV的滴定量。结果列于下表Ⅰ中。由于感染性试验取决于病毒感染、复制和损害细胞如CEF的能力，所以试验的结果指示出与聚合物微胶囊表面和内部相关的活的感染病毒的数量。滴定值越高，则活的感染病毒的浓度就越大。滴定值相差一个单位相当于病毒浓度差10倍。
                    表Ⅰ
 样品    滴定量
 来自第三次洗涤的水(表面病毒)      4.2
 来自二氯甲烷提取液的水(包封的病毒)      5.7
 参照样品      5.7

Claims (54)

1．一种微囊包封芯材料的方法，它包括：
a．将芯材料与微囊包封的聚合物混合，
b．在足以保持流体为超临界状态的温度和压力下将能溶胀所述聚合物的超临界流体输入至所述混合物中，
c．使超临界流体渗透并液化所述聚合物，而不溶解所述聚合物，同时保持足以保持流体为超临界状态的温度和压力，和
d．快速释放压力，使聚合物在芯材料的周围固化，形成微胶囊。
2．如权利要求1所述的方法，其中芯材料是对有机溶剂不稳定的材料。
3．如权利要求1所述的方法，其中芯材料是对温度不稳定的材料，并且所述聚合物的液化在低于会对于对温度不稳定的材料有不利影响的温度的温度下进行。
4．如权利要求1所述的方法，其中芯材料包括除草剂、杀虫剂、杀菌剂或肥料。
5．如权利要求1所述的方法，其中芯材料包括染料、油墨、粘合剂、香水或除臭剂。
6．如权利要求1所述的方法，其中芯材料包括营养补充剂、新陈代谢调节剂、抗生素、镇痛药、治疗剂或疫苗。
7．如权利要求6所述的方法，其中芯材料包括疫苗。
8．如权利要求7所述的方法，其中疫苗包括活的病毒。
9．如权利要求7所述的方法，其中芯材料包括亚单位疫苗。
10．如权利要求7所述的方法，其中芯单元包括灭活疫苗。
11．如权利要求7所述的方法，其中芯材料包括重组疫苗。
12．如权利要求7所述的方法，其中疫苗包括未包封的病毒。
13．如权利要求12所述的方法，其中活的病毒是传染性Bursal疾病病毒。
14．如权利要求7所述的方法，其中疫苗包含具有脂质包封的病毒。
15．如权利要求1所述的方法，其中聚合物是可生物侵蚀的聚合物。
16．如权利要求1所述的方法，其中微囊包封的聚合物是脂族聚酯。
17．如权利要求15所述的方法，其中脂族聚酯是选自聚己内酯、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(己二酸亚乙酯)、乳酸/乙醇酸共聚物、羟基丁酸酯/羟基戊酸酯共聚物。
18．如权利要求1所述的方法，其中超临界流体包括超临界N2O或超临界CO2。
19．如权利要求18所述的方法，其中超临界流体是超临界CO2。
20．一种微囊包封对温度不稳定的芯材料的方法，它包括：
a．将微囊包封的聚合物与能溶胀聚合物的超临界流体混合，混合在足以保持流体为超临界状态的温度和压力下以及在足以液化聚合物的温度下进行，从而使聚合物液化，但不溶解，
b．过冷液化的聚合物达温度低于会对于对温度不稳定的芯材料有不利影响的温度，同时保持足以保持超临界流体为超临界状态的温度和压力，
c．将温度不稳定的材料与过冷的液化聚合物混合，同时保持足以保持超临界流体为超临界状态的温度和压力，
d．释放压力，使聚合物在对温度不稳定的材料周围固化，形成微胶囊。
21．如权利要求20所述的方法，其中芯材料是对有机溶剂不稳定的材料。
22．如权利要求20所述的方法，其中芯材料包括除草剂、杀虫剂、杀菌剂或肥料。
23．如权利要求20所述的方法，其中芯材料包括染料、油墨、粘合剂、香水或除臭剂。
24．如权利要求20所述的方法，其中芯材料包括营养补充剂、新陈代谢调节剂、抗生素、镇痛药、治疗剂或疫苗。
25．如权利要求24所述的方法，其中芯材料包括疫苗。
26．如权利要求25所述的方法，其中疫苗包括活的病毒。
27．如权利要求25所述的方法，其中疫苗包括亚单位疫苗。
28．如权利要求25所述的方法，其中疫苗包括灭活疫苗。
29．如权利要求25所述的方法，其中疫苗包括重组疫苗。
30．如权利要求25所述的方法，其中疫苗包括未包封的病毒。
31．如权利要求30所述的方法，其中活的病毒是传染性Bursal疾病病毒。
32．如权利要求25所述的方法，其中疫苗包含具有脂质包封的病毒。
33．如权利要求20所述的方法，其中聚合物是可生物侵蚀的聚合物。
34．如权利要求20所述的方法，其中微囊包封的聚合物是脂族聚酯。
35．如权利要求34所述的方法，其中脂族聚酯是选自聚己内酯、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(己二酸亚乙酯)、乳酸/乙醇酸共聚物、羟基丁酸酯/羟基戊酸酯共聚物。
36．如权利要求20所述的方法，其中超临界流体包括超临界N2O。
37．如权利要求20所述的方法，其中超临界流体包括超临界CO2。
38．一种微囊包封芯材料的方法，它包括：
a．将芯材料与微囊包封的聚合物混合，
b．在足以保持流体为超临界状态的温度和压力下将能溶解聚合物，但不能溶解芯材料的超临界流体输入上述混合物中，
c．使超临界流体渗透并溶解聚合物，同时保持足以保持流体为超临界状态的温度和压力，和
d．快速释放压力，使聚合物在芯材料的周围沉淀，形成微胶囊。
39．如权利要求38所述的方法，其中芯材料是对温度不稳定的材料，并且聚合物的液化在低于会对于对温度不稳定的材料有不利影响的温度的温度下进行。
40．如权利要求38所述的方法，其中芯材料包括除草剂、杀虫剂、杀菌剂或肥料。
41．如权利要求38所述的方法，其中芯材料包括染料、油墨、粘合剂、香水或除臭剂。
42．如权利要求38所述的方法，其中芯材料包括营养补充剂、新陈代谢调节剂、抗生素、镇痛药、治疗剂或疫苗。
43．如权利要求42所述的方法，其中芯材料包括疫苗。
44．如权利要求38所述的方法，其中聚合物是选自聚己内酯、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(己二酸亚乙酯)、乳酸/乙醇酸共聚物、羟基丁酸酯/羟基戊酸酯共聚物。
45．如权利要求38所述的方法，其中超临界流体包括超临界N2O或超临界CO2。
46．一种微囊包封对温度不稳定的芯材料的方法，它包括：
a．将微囊包封的聚合物与能溶解聚合物但不能溶解芯材料的超临界流体混合，混合在足以保持流体为超临界状态的温度和压力下以及在足以液化聚合物的温度下进行，从而使聚合物液化，
b．过冷液化的聚合物达温度低于会对于对温度不稳定的芯材料有不利影响的温度，同时保持足以保持超临界流体为超临界状态的温度和压力，
c．将对温度不稳定的材料与过冷的液化聚合物混合，同时保持足以保持超临界流体为超临界状态的温度和压力，
d．释放压力，使聚合物在对温度不稳定的材料周围固化，形成微胶囊。
47．如权利要求46所述的方法，其中芯材料包括除草剂、杀虫剂、杀菌剂或肥料。
48．如权利要求46所述的方法，其中芯材料包括染料、油墨、粘合剂、香水或除臭剂。
49．如权利要求46所述的方法，其中芯材料包括营养补充剂、新陈代谢调节剂、抗生素、镇痛药、治疗剂或疫苗。
50．如权利要求49所述的方法，其中芯材料包括疫苗。
51．如权利要求46所述的方法，其中聚合物是选自聚己内酯、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(己二酸亚乙酯)、乳酸/乙醇酸共聚物、羟基丁酸酯/羟基戊酸酯共聚物。
52．如权利要求46所述的方法，其中超临界流体包括超临界N2O或超临界CO2。
53．如权利要求50所述的方法，其中疫苗包括未包封的病毒。
54．一种微囊包封传染性Bursal疾病病毒疫苗的方法，它包括：
a．将颗粒状的传染性Bursal疾病病毒疫苗与颗粒状的聚己内酯混合，
b．将疫苗/聚己内酯的混合物在足以保持CO2为超临界状态的温度和压力下与超临界CO2混合，
c．使超临界CO2渗透并液化聚己内酯，同时保持足以保持CO2为超临界状态的温度和压力，
d．快速释放压力，使聚己内酯在传染性Bursal疾病病毒疫苗颗粒的周围固化，形成微胶囊。
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