CN1217219A - 一种改良的治疗组织的靶向磁滞高温疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗病变组织的改良方法,它包括以下步骤:(i)选择至少一种磁性材料,这种磁性材料在转动磁场的状态大约小于或等于5×108A/m.s时所具有的磁热效率至少约为4.5×10－8J.m./A.g;(ii)将该磁性材料提供给人体的病变组织;(iii)将该磁性材料暴露于一种转动磁场中,该磁场的频率约大于10kHz,选择该磁场强度使得磁场强度、频率和曝露区域的半径的乘积约小于7.5×107A/s,以能在该组织中产生磁滞热。

Description

一种改良的治疗组织的靶向磁滞高温疗法
本发明涉及一种采用靶向磁滞疗法对患者组织进行治疗的改良方法。具体地说，它涉及一种采用导向部位的滞后热量释放来治疗患者病变组织的方法。
诸如恶性肿瘤之类的人体疾病通常都采用切除术、化疗法、放射线疗法或将其联合使用来治疗。这些疗法中的每种方法都存在着局限性从而影响了它们在临床上的使用。如果病变以弥散性胞块或在不宜动用外科手术的部位出现，则不宜使用切除术。一般化疗试剂都是非特异性的，这样会导致正常细胞与病变细胞一起死亡。同化疗法一样，放射线疗法也是非特异性的，也会导致暴露在电离放射线下的正常组织的死亡。而且，一些疾病如肿瘤可能对电离射线具有相对的抵抗力。对于肿瘤胞块的核心来说这尤其是一个问题。
有人曾提议将高温作为癌症的治疗方法。现已公开了大量证实高温对瘤性生长这样的疾病有效的证据。高温治疗的的优点在于它主要是通过两种机理进行调节的：(1)将温度升高到大于42℃造成对癌细胞不可逆的破坏而直接发挥杀死组织中癌细胞的作用；(2)现已认识到高温会使癌细胞对放射线治疗和某些化疗药物的作用敏感。与放射线疗法和化疗法相比，高温治疗不会蓄积毒性，这进一步使人们认为有理由去寻求开发改良的高温治疗系统。
哺乳动物细胞依靠时间/温度和细胞周期的方式承受高温的伤害。这种对热的细胞反应是通过细胞内部和细胞外部的各种环境因素来交替调节的。影响高温对细胞伤害的细胞内因素包括不同物种、器官、甚至细胞系之间的本质差别。细胞外部因素包括细胞的氧和营养状况、细胞外周的PH、绝对的温度升高和高温持续时间。
尽管有一些证明肿瘤细胞比它们的正常组织对应物对高温的作用更为敏感的证据，但是这并不是一个可通用的发现，并且近来的一些研究已表明组织对于高温伤害的敏感性与细胞的瘤-正常状态不存在固定的关系。
许多研究已确认高温疗法和放射线疗法可彼此增效。即使是温度的小幅度变化也会引起细胞在射线伤害下的存活希望的重大变化。
影响高温疗法和放射线疗法增效作用的因素包括高温持续时间的长短、高温治疗和放射线治疗的顺序、放射线所占的分数和总量、细胞外周的PH、细胞的含氧和营养状况以及细胞的组织学形态和细胞的恶化状况。
位于肿瘤的肿块代谢区中心的细胞往往会发生酸中毒，其含氧量低，并且处于一种营养被剥夺的状态。所有的这些因素似乎都分别加强了高温治疗的效果。也就是说，含氧量极低的细胞对于电离射线的抵抗力是含氧细胞的三倍。更为重要的事实是虽然这些含氧量低的细胞可在放射线的作用下存活，但是高温会部分削弱对辐射的这种抵抗性，并且加强了对发生酸中毒和含氧量低细胞的放射线治疗的杀伤力。
目前可用于诱导临床患者高温治疗的方法还存在着许多问题。正常的人体组织和器官对热是敏感的，并且在温度高于42℃时会发生对许多组织的不可逆的伤害。目前使用的提供临床高温的方法是非特异性的，它对正常组织和肿瘤细胞都进行加热。虽然现在开发出来的一些用于超声和电磁发热的聚焦设备试图改进在更为特定的靶区域内的产热集中程度，但几乎所有的加热技术都会在广泛的靶区域发热而对于病变组织几乎没有特异性。对或者在选择的特定器官的局部区域局部地或者整个人体诱发临床高温来说，目前几种技术是可行的。下面讨论这些技术中的一些。
整个人体的高温可由于内生或外生热源引起，但是如果不采用麻醉法则它一般不能承受高于42℃的温度。局部高温技术包括器官灌注法、各种形式的电磁辐射法或超声波法。
普通波形的电磁或超声加热的局限性在于它会引起不良的组织穿透，而且使能量随着组织深度的增加很快下降。
频率为0.3到3MHZ的超声波的局限性在于它会受到组织的接触面如空气和骨等的所引起的微小干扰。但是现在开发了一种改良的聚焦设备，它更能使深层组织接受这种超声波。
尽管通常微波加热会引起不良的组织穿透，但是人们还是利用频率在434和2450MHZ之间的微波进行加热。相控阵设备能使微波能量在深层组织发生聚集，但它仍然存在加热效果不固定的问题。
随着一些成功现已使用频率达到434MHZ的射频波。这些加热技术包括非传导性和感应模式，并且能使组织加热较为均匀。但是，仍然存在如何对使用感应电流对深层器官的加热进行集中的问题。要使这种治疗变得有效，存在两种基本要求：第一，需使这种治疗局限在靶部位。第二，需使在病变组织内的加热最大化，同时使高温治疗保持在对患者安全的操作范围之内。
虽然已观察到相当成功地采用高温疗法对浅层肿瘤进行治疗，但是仍需要一种能对病变组织进行选择性靶向治疗的方法。由于穿透深度不足和对外部施加的微波或超声波波束的聚集能力不足所导致的主要缺陷极大限制了内科医师给植于深层的病变组织提供充足的热量而同时对周围健康组织没有任何不可接受程度的伤害。本发明试图至少能改良这些问题：即在采用高温疗法时热的穿透深度以及热的集中程度不足。
在本说明书全文中，除非上下文中另有要求，应当把“comprise”一词或其变形，如“comprises”或“comprising”的含意理解为包括所述的整数或整数组，但并不排除任何其它含有的方法步骤的整数或整数组。
本发明涉及一种加热物质的方法，该方法包括以下步骤：(i).选择至少一种磁性材料，这种磁性材料在转动磁场的状态大约小于或等于5×108A/m.s时所具有的磁热效率至少约为4.5×10-8J.m./A.g；(ii).将该磁性材料引入物质中；(iii).将该磁性材料暴露于一种转动磁场中，该磁场的频率约大于10kHz，选择该磁场强度使得磁场强度，频率和曝露区域的半径的乘积约小于7.5×107A/s，以在该物质中产生磁滞热。
在本发明的一个具体实施方式中，这种物质是一种非生物种类，它包括的物质如橡胶、微胶囊和塑料。
在本发明的一种可选择的具体实施方式中，可提供一种治疗生物组织的方法，它包括以下步骤：(i).选择至少一种磁性材料，这种磁性材料在转动磁场的状态大约小于或等于5×108A/m.s时所具有的磁热效率至少约为4.5×10-8J.m./A.g；(ii).将该磁性材料引入生物组织中；(iii).将该磁性材料暴露于一转动磁场中，该磁场的频率约大于10kHz，选择该磁场强度使得磁场强度、频率和曝露区域的半径的乘积约小于7.5×107A/s，以在该物质中产生磁滞热。
可用本发明治疗任何一种对温热疗法、化学疗法或联合使用温热疗法和化学疗法或放射线疗法敏感的组织。优选本发明用于对具有癌性生长或含有一个或更多肿瘤的组织进行治疗。
虽然以下阐述的是癌/肿瘤的治疗方法的应用，但应该认识到将本方法的应用可延伸至超出仅仅是治疗癌/肿瘤的范围。对于任何一种可通过杀死病变细胞来治愈的病变状态都可采用本方法进行治疗。在本文中，这种方法不局限于仅通过产生磁滞热的方法来杀死细胞。
可以在体外或体内实施上述方法，它取决于是否要将所要治疗的病变组织从患者身上除去。本方法优选为在体内实施。不要将这种对患者治疗的参考资料理解为仅限于对于人的治疗。这种参考资料包括了对任何一种动物的治疗。
优选以充足的时间进行本方法的步骤(iii)以从所给予的磁性材料中产生足够的热量而使肿瘤的温度处于42℃以上。应当意识到对肿瘤的治疗时间的长短主要取决于肿瘤的大小、位置和物质结构。最优选为反复进行步骤(i)到(iii)，直至破坏病变组织或对其治疗足以能改善病变。
优选将本发明所用的磁性材料粘合在一种基片的内部以形成微胶囊。这种微胶囊可有各种大小，但它们优选的大小为足以通过脉管系统网并在病变组织内被分散并形成栓塞。例如，可制得本方法所用的微胶囊使之在磁滞热达到某一预定温度时释放一种特定的治疗或毒性化学物质。
在转动磁场的状态大约小于或等于5×108A/m.s时，本发明所用的磁性材料所具有的磁热效率(MHE)必须大于约4.5×10-8J.m./A.g。优选的一种磁性材料为在转动磁场的状态大约小于或等于5×108A/m.s时，其MHE大于7×10-8J.m./A.g。最优选的磁性材料为在转动磁场的状态大约小于或等于5×108A/m.s时，其MHE大于1×10-7J.m./A.g。
采用具有高的MHE的磁性材料所取得的优点包括：1)由于能更快地达到更高的肿瘤温度，从而使治疗效果得到改善(如果温度升高超过42℃则高温治疗的效果会得到非常明显地改善)；2)降低了毒副作用，这是因为：i/减少了用于获得对肿瘤进行治疗性加热所需的微胶囊数(当微胶囊自身具有某种毒性时具备的优点)，ii/所用的磁场强度H更低，iii/可使对肿瘤的加热速度加快，它意味着使与肿瘤直接相邻的正常肿瘤组  织减少(对肿瘤的加热越长则与肿瘤直接相邻的组织受到热传导加热越厉害)；3)使治疗特别是对于肿瘤治疗的成功可能性增大，否则可以预料这种对于肿瘤的治疗只能得到极微弱的效益。4)该技术广泛适用于对各种类型癌的治疗；5)采用减弱的场强度降低了与仪器设计有关的工程难度。6)采用减弱的场强度意味着在运行该仪器时对电力的消耗和对冷却的要求减少。
优选根据材料的MHE的指示来选择适于在本发明中使用的磁性材料。可用下式计算材料的MHE： MHE = P hyst fH ( J . m / A . g ) - - - ( 1 )
其中，Physt为由磁滞损耗所产生的产热功率(单位W/g)，H为所用磁场的振幅(单位A/m)，f为所用磁场的频率。通过磁滞产生热以对病变组织进行治疗的主要缺陷在于时间变化磁场才对活组织具有效果。一般来说，随着f和H乘积的增大这些效果更为明显。因此，有必要将Physt极大化而将f和H的乘积极小化。
采用以下方法来测量Physt，采用已知数量的磁粉(例如125mg)，将它分散在一定容积的琼脂凝胶中(例如，将3％的凝胶分散于5ml的温水中)。将一温度探测器插到凝胶中并将其全部暴露在预定频率和强度的磁场中。根据结果的温度对时间的曲线可计算出特定频率和场强度下的Physt。
当转动磁场状态约小于或等于5×108A/m.s时，则本发明可使用任何一种表现出磁滞现象并且其NHE大于4.5×10-8j.m./A.g的磁性材料。优选的磁性材料为铁磁或亚铁磁材料。铁磁或亚铁磁材料包括的元素如铁，镍，钴，锰，砷，锑和铋，但并不局限于这些元素。磁性材料中可选择的材料的种类包括CrO2、伽马铁氧化物(钴处理过的和未用钴处理过的)和金属铁、钴或镍。同样在本申请中具有潜在用途的磁性材料有普通形式的铁酸盐MO.Fe2O3，其中，M为二价金属，例如Mg、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd或Li；普通形式的钴处理过的铁酸盐或磁铁铅矿类型的氧化物(M类型)MO.6Fe2O3，其中M为大量的二价离子，例如在本申请Ba、Sr或Pb都具有潜在的用途。而且可将超级顺磁性，单域粒子用作这种磁性材料。最为优选的铁磁性材料选自已知的伽马铁氧化物(γFe2O3)。
磁性材料中可选取的适宜的磁性材料的实施例包括钴处理过的伽马铁氧化物、钴处理过的铁酸盐和二氧化铬。
本发明的方法提供了一种将病变组织区域的温度升至高于41℃的方法，从而减少恶性细胞的生存能力。恶性细胞生存能力的降低导致细胞死亡或使细胞对电离射线或化学疗法药物作用的敏感性增大。
在治疗过程中，将患者置于一种能产生强度为H而频率为f的转动磁场的仪器中。可用具有π/2相差的两种正交线性交变磁场的算术叠加来描述转动磁场，也就是
         H＝HxSin(2πft)+HySin(2πft+π/2)     (3)
其中，Hx和Hy为线性交变磁场，由它们的组合给出H，f为它们的交变频率。与相同频率和振幅的线性交变磁场相比采用转动磁场的好处在于它导致磁性材料的MHE增大。这进一步意味着如果需要的话，在该装置中可采用更低的频率和强度。改进MHE的原因如以下所述：(i).在弱场中，不易将转动场的作用从两个垂直方向上的各个交变磁滞作用的分量中除去。在这种情况下，由转动场产生的磁滞热至少为同振幅的线性交变场所产生热的2倍。设想两种正交成份彼此不可能互相独立，并考虑到在应用磁场和样本磁化作用之间存在一个相滞转矩的条件下，转动磁滞更为有益(见以下的方程式(4))。(ii).典型的供给病变组织的磁性材料含有大量的随机取向的针状，亚微细粒大小的铁磁性粒子。如果认为每种组成的铁磁性粒子表现为彼此独立，则在线性交变磁场方向上排列的粒子受到的形状去磁作用将比排列在其值小于饱和场的线性交变磁场的倾斜角度上的粒子所受的形状去磁作用较小。因此在线性交变磁场的条件下，与倾斜粒子相比，排列的粒子将是更为有效的热发生器。另一方面，如果将这些粒子暴露于转动磁场中(如上述方程式(3)所述)，则由于形状去磁作用被消除将导致更为有效地利用所有粒子的加热潜能。
为通过微胶囊产生足量的磁滞热能以治疗病变组织，在该装置中所用的转动磁场必须具有较高的频率。频率越高则在含有磁性材料的组织中的加热速率越大。但是生理学上对于高振幅，高频率磁场的反应使这种场振幅和频率在临床中的应用受到限制。这些限制是由于神经肌肉活化作用和涡流加热造成的，它取决于组织的导电能力。二者都是由于在组织内通过磁场所产生的电场所造成的。
关于线性交变场，产生潜在毒害的电场的大小与H，f和与场方向垂直的裸露区域的半径r的乘积成正比。H、f和r主要规定了磁场的条件。理想的乘积应不超过约7.5×107A/s这一数值，也就是说H.f.r≤7.5×107A/s。为说明之一点，考虑将线性交变场垂直施加于人体的轴线上这种情况。在这种情况下，r通常为0.15m，因此f和H的乘积不应超过约5×108A/m.s。
考虑到如方程式(3)所述，转动场是两种正交线性场的叠加，将这种场条件延伸为将磁场以转动的方式进行应用这种情况。在这种情况下，转动场的每种正交线性场成份各自应服从H，f和r的乘积的数值应不超过7.5×107A/s左右。
可通过任何本领域技术中已知的方法给患者的病变组织提供本发明所用的磁性材料。合适的给药途径包括：肿瘤内、肿瘤周围和血管内给药(例如动脉内，腹膜内或鞘内注射)。优选通过动脉或静脉血的供应给病变组织提供磁性材料。
优选将磁性材料混合在液状乳剂中或将它形成微胶囊然后与一种合适的生物相容介质混合而提供给患者。最为优选的是将磁性材料粘合在基质材料内以形成微胶囊。大部分磁性材料通常本身太小太稠而不能将它们提供给病变组织部位。因此需要将它们装于微胶囊中。微胶囊的重要特性是它们的密度和直径。微胶囊密度影响血流将它们带到病变组织血管网的固定部位的效率，而微胶囊的大小决定了固定部位与病变组织的接近度。
优选将磁性材料的范围包束在含有对磁性材料粒子的磁滞或涡流加热特性没有反作用的基质材料内。无毒的粘合剂或基质包括任何一种微胶囊化技术中已知的合适的无毒材料。例如，合适的材料包括蛋白质、聚合树脂如苯乙烯-二乙烯基苯、生物聚合物、清蛋白、脱乙酰壳多糖等。
在本发明的一个优选的方式中，适宜使微胶粘合或吸收或含有一种在微胶囊加热过程中被释放出来的细胞毒素类物质。例如，这种微胶囊可由多孔、热敏性物质组成，这种热敏性物质对动物组织无毒，优选为对动物组织惰性或兼容，并且在它的内部植入合适的磁性材料。需要用细胞毒素化合物填充这种材料的小孔。在发生磁滞热过程中，微粒子能膨胀，借此响应细胞素化合物的释放。但是，这种粒子在发生磁滞热时应具有抗熔解能力。这样，提供一台仪器对本发明方法中的这种粒子加以利用，通过该仪器实现联合使用化学疗法和温热疗法对患者的病变组织进行治疗。
另一种可供选择的磁性材料提供技术为注射或血管内灌输一种合适的铁胶体，例如这种铁胶体由在液体介质(如碘油)中的磁性微粒的悬浮液组成。在这种情况下磁性粒子大小的范围为由毫微米大小直到几微米的范围。
在治疗时还可通过不同类型微胶囊的结合给药以提供多峰治疗。微胶囊可以是放射性微胶囊或化学疗法微胶囊以及所述的高温微胶囊。而且，可将靶向高温治疗与常规的放射疗法和/或化学疗法联合使用。对治疗方法的选择取决于其存在时的各个特定的具体条件。
根据本发明的一个进一步的具体实施方式，可将一种电离放射源与磁场联合应用于病变组织的位置，其中包括所说的含有这里所述的微胶囊的组织。放射源可以是含放射性化合物如钇-90或从外部放射源得到的微胶囊。
以下的非限制性附图、说明书和实施例是为了阐明本发明。在附图中：
图1说明的是每个周期的转动功W作为应用场H的函数的典型的形状。
图2显示了一种用于产生转动磁场的电路。
图3证明了由三种不同磁极片结构计算得到的磁场均一性。
图4是一种正交线圈系统，由该系统产生用于测量磁性样本的转动磁滞的转动磁场。
图5比较了转动磁场和线性交变磁场中S11磁性材料加热情况。
图6比较中转动磁场和线性交变磁场中PCF35HT4磁性材料的加热情况。
图7比较了转动磁场和线性交变磁场中PCF35HT4磁性材料的作为应用场的函数的磁性加热效率(MHE)。
图8显示了应用转动磁场并采用注射磁性粒子方法对组织进行部位特异性加热的情况。
如果产生的热的范围大于约41℃到42℃或更高(高温)，则会造成对病变细胞的不可逆伤害。因此，可由合适的磁性材料产生磁滞热损耗导致病变组织的温度上升(高温疗法)的方法来进行治疗。由磁滞热产生的热的范围优选为42℃到60℃左右。
如果使磁性物质处在一种强度发生周期性变化的转动磁场中，则由于磁滞热损耗会产生一些热量。每个周期所产生的热量由磁滞损耗决定，这种磁滞损耗随每种不同的铁磁性材料和不同的磁场状态而变化。使磁性粒子包围住肿瘤部位并将其放置于转动磁场内，则它会产生一定温度的热，该温度取决于材料的磁性、磁场的强度、转动的频率和在肿瘤部位的血流的的冷却能力。
只要使铁磁性样品处在某一转动磁场中，则在该样品内产生的磁性磁滞热损耗会导致产生热形式的能量。由磁滞效应发生的热功率表示为： P hyst = 2 π × 10 o T 2 ∫ 0 ( H × M ) dtW / g - - - ( 4 )
其中ρ为铁磁性材料的密度，T为应用磁场的转动周期(＝1/f)，H为应用磁场，M为铁磁性样品的磁化强度。 2 πf ∫ 0 T ( H × M ) dt 的数量等于W，即在应用磁场的每个周期，由磁性材料产生的磁滞能的数量。典型的W作为H的函数的曲线如图1所示。当H由零开始增大时，在W上有一个明显的峰。
为了确定为了能作为有效治疗剂磁性微胶囊所必须产生的最低热量，必须确定Ptumour(w/cm3)。Ptumour表示为：
           Ptumour＝f.Wc.ρ.v.n    (W/cm3)    (5)
其中f以Hz表示的应用磁场的频率。Wc在转动磁场的每个周期，在被注射的磁性微胶囊中，通过磁滞效应所产生的热能的数量，单位为j/g，ρ被注射的微胶囊的密度，单位为g/cm3，v每个微胶囊的体积，单位为cm3，n每cm3的肿瘤组织的微胶囊的数量。
Ptumour本质上代表肿瘤组织的加热速率。根据本发明，Ptumour的大小应足以使肿瘤组织的温度从体温上升到使病变细胞在合理的时间内死亡的温度。而且，Ptumour应该大到足以克服组织-冷却影响，如血流和组织的热传导。优选Ptumour大于60mW/cm3。最优选大于80mW/cm3，理想为大于100mW/cm3。
为获得优选范围内的Ptumour数值，需为变量f，Wc，v和n选择合适的数值。
可获得的关于人对于振荡磁场的反应的实验数据是有限的。这些数据证明，理想的的操作频率范围在10kHz到100MHz之间左右。如果频率小于这个范围，则会有不自主的神经肌肉的活化作用，如果频率大于这个范围，则会开始产生由于电磁能穿透进入组织的能力降低而导致的缺陷。因此，这种频率应该保持在10kHz到100MHz的范围。优选频率保持在10kHz到500kHz的范围。最优选频率保持在10kHz到100kHz的范围，理想为它不超过50kHz。例如，频率为20kHz。
W(j/g)为含在微胶囊内的磁性材料的本质特性。如图1所示，一种典型的曲线显示了W随H的函数而变化的情况。但是，对患者使用本方法时H所能增大的数值有一个极限。该极限取决于所用的频率和暴露于磁场中的组织的面积。如果转动磁场保持在对患者安全操作的范围以内，则在微胶囊中所选择使用的磁性材料所具有的MHE应至少为4.5×10-8J.m./A.g左右。如果磁场状态为小于或等于5×108A/m.s左右，则优选磁性材料的MHE为大于7×10-8J.m./A.g左右。如果磁场状态为小于等于5×108A/m.s左右，则最优选磁性材料的MHE大于1×10-7.m./A.g左右。
对磁场强度和频率的的要求取决于微胶囊的特性。这些特性由这些参数计算得到：ρ(g/cm3)，v(cm3)和每cm3的n。
本发明方法所用的微胶囊优选为具有合适大小以能通过患者的血管网并且在病变组织中被分散和形成栓塞(在存在或不存在作用于血管的试剂的协助下)。这种胶囊应该能进入器官的前毛细血管和毛细血管网，肿瘤或组织内而不用返回进入普通的静脉循环。优选微胶囊的直径约大于10微米，以使之纳入肿瘤的血管供给，但要约小于500微米，以使之在到达肿瘤之前不会在血管中形成栓塞。最优选的微胶囊大小范围为10到100微米左右，最理想为30到40微米。
在本方法中如果通过胞吞作用将微胶囊纳入肿瘤组织中，则可以使用小于10微米的较小微胶囊。
而且，优选的铁磁性材料的密度应允许通过患者的血流转运微胶囊。这种微胶囊优选具有1到5g/cm3范围内的密度。最优选密度为1.8g到3/cm3之间。理想的密度范围为1.8到2.2g/cm3之间，例如2g/cm2。当然，在本发明中可使用任何一种这些范围之内的粒子。
可利用不同的方法采用不同密度范围的基质材料和制造技术来制备微胶囊。在本发明的一个优选方式中，微胶囊含有钴处理过的γFe2O3粒子作为铁磁性材料，并用一种生物聚合物基质((R)-3-羟基丁酸和(R)-3-羟基戊酸的共聚物)粘合在一起。利用这种基质可得到密度范围为1.8-2.2g/cm3而大小范围为20-50微米的磁性微胶囊。
可通过将肿瘤的温度调节到预定的最大值的方法来形成这种磁性微胶囊。这种方法是这样实现的，在所要求的温度Tc下采用居里温度，补偿温度，马氏体转化或其它合适的磁性转化将磁性材料装纳于微胶囊中。要求具备的条件为在T＜Tc时可获得合适大小的MHE，而T＞Tc时MHE≈0。
可通过生物可降解或非生物可降解的材料形成微胶囊。在本发明中，所用的微胶囊优选为不可降解并且并能持久地滞留在肿瘤血管网中。从而可以对它进行重复利用而发生局部的肿瘤受热。如使肿瘤生长器官处于某一磁场中，则微胶囊内所含的铁磁性材料将发生对肿瘤的高度局部化加热而周围的正常薄壁组织则受到保护。
可通过任何合适的已知技术形成微胶囊(参照实施例，“化学技术百科全书”，KIRKO-作者，15卷，Wiley-interscience)。例如，可将铁磁性粒子加入蛋白质溶液中，如清蛋白溶液。优选将得到的蛋白质溶液接着加到一种油相中，通过对该油相的搅拌形成乳状液。蛋白样物质可通过加热，或化学反应物如戊二醛交联以形成其中包有铁磁性粒子的微胶囊。
在一种可选择的方法中，可将铁磁性粒子加入到一种含有处在二氯甲烷中的生物聚合物的溶液中。优选接着将该混合物滴入含有聚乙烯醇及其类似物的烧杯中，同时用一种均合器对之进行混合。然后应使该混合物在一段适宜的时间里慢慢混合以蒸发二氯甲烷。可将这样所形成的微胶囊进行洗涤并且进行大小分级以选择本发明方法中所用的具有优选大小的粒子。同样优选进行密度分级以选择具有优选密度的粒子。
在本发明的一个优选的具体实施方式中，微胶囊由一种材料组成的，该材料是无毒的，并且优选为对动物是惰性或兼容的，而且其中至少含有一种铁磁性材料；将这样的微胶囊靶向(直接或间接)提供给患者的病变组织。使这种含有微胶囊的病变组织在充足时间内处于一种f、H、和r的乘积小于7.5×107A/s的转动磁场中来对该组织进行治疗。治疗这种组织所需的时间取决于由微胶囊产生的热量，而该热量取决于所用的磁场和所用微胶囊的特性。
在对人和动物进行治疗过程中，可采用各种给药途径。当然，所选择的给药途径的具体模式由治疗的具体情况和治疗功效所需的微胶囊的数量来决定。一般来说，可用任何一种药学上可接受的给药模式来实施本发明的方法，这些给药模式能选择性地提供给病变组织微胶囊而不会造成临床的反作用并且能够将微胶囊提供给患者的病变组织，这样微胶囊可以以充分平均的方式分布于病变组织中。这些给药方式可包括肠道外(如皮下，肌肉，动脉内或静脉内)给药途径。
在本发明的一个具体实施方式中，优选通过将微胶囊的悬浮液注射到病变组织的动脉(或门静脉)的血液供给中而提供微胶囊。适于肠道外给药的组合物一般包括无菌液体配制品的胶囊，这种胶囊优选为与接受者的血液等张。无菌配制品可以是可注射的溶液或处于一种无毒的肠道外可接受的稀释液或溶剂中的悬浮液。可接受使用的赋形剂和溶剂中有水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
在本发明中所用的单位体积的组织上微胶囊的数量完全取决于患者身上所要治疗的病变组织的数量。优选每克组织中微胶囊的数量范围为5,000到300,000(微胶囊/g)。最为优选是，范围可为10,000到100,000，理想为40,000到70,000。例如，n约为每立方厘米的肿瘤组织60,000个微胶囊。
例如，如果采用本发明治疗肿瘤或癌组织，微胶囊应在含有肿瘤组织的血管网内形成栓塞，这样胶囊集中在肿瘤代谢区而不伤害周围的正常薄壁组织。
在正常组织和渗入性肿瘤之间邻近区域的脉管结构为主要由含有肾上腺素受体的细动脉组成，而肿瘤内的血管不具有这些特性。虽然肿瘤血管床能进行微弱的血流调节，但是位于正常组织附近的肿瘤的小动脉供应具有正常血管收缩的调节。肿瘤内缺乏对血流的调节着重说明了当肿瘤处在增长的热量供给的条件下为什么肿瘤不能以与周围正常组织一样的速率消散热量，从而导致对肿瘤组织的优选加热。
渐进性的肿瘤生长导致肿瘤中心区域变得存在较少血管和含氧量低。这些区域通常仍含有具有在一些作用于血管的试剂的影响下转运血流能力的蒌脱的血管。这种将含有铁磁性材料的微胶囊寄留在肿瘤组织的血管床内的能力会由于使用作用于血管的试剂时肿瘤和周围组织的行为而得到加强。在本发明的一个具体实施方式中，优选将微胶囊在对作用于血管药物的控制下供给病变组织。最为优选的是，用血管收缩药物对正常薄壁组织进行治疗以防止微胶囊进入这种组织。
如果联合供应载有铁磁性材料的微胶囊和作用于血管的试剂如血管紧张素II、具有β阻滞作用的去甲肾上腺素、后叶加压素、肾上腺素或其它作用于血管的试剂，则会打开肿瘤中心部位的蒌脱的微循环并且它提供了给这些区域供应微胶囊的方法。在肿瘤的中心部位，这种作用于血管试剂的作用一旦停止，则该部位又回到了血管过少和含氧低的状态，但不易受高温伤害的影响。
这样可利用肿瘤血管的生理学上的无反应现象让微胶囊选择性地靶向作用于肿瘤组织。如果血管收缩药物灌输到肿瘤发生器官的动脉循环中，则会使供给正常组织的血管产生短暂的收缩，而那些供给肿瘤的血管则不收缩。如果在对作用于血管的药物的灌输完成之后立即将微胶囊引入动脉循环，则微胶囊优选指向并进入肿瘤血管网而不是正常组织。作用于血管的药物的作用将在几分钟内消失。但是，此时微胶囊将稳固地寄留于肿瘤的毛细血管网中。相反，可用血管舒张药物可将放射防护药或热防护试剂选择性地靶向作用于正常的非肿瘤组织。
与直接注射相比通过血管途径供给铁磁性微胶囊的优点可概括为：(i).采用与作用于血管的药物联合的动脉供应微胶囊的治疗使微胶囊平均或充分平均地分布于病变组织中而不会将微胶囊供给正常薄壁组织。相反，直接将微胶囊注射到病变组织不会造成微胶囊的平均或充分平均的分布。在这种情况下，当将微胶囊注射到病变组织时，微胶囊在注射部位高度集中。当微胶囊从注射的病灶点移走时，每单位体积的病变组织中微胶囊的密度会渐渐减小。(ii).动脉供给微胶囊减少了错过次级肿瘤的风险，而通过注射供给微胶囊则会出现这种情况。(iii).动脉供给微胶囊避免了对所有肿瘤采用外科方法的必要性。IV.动脉供给微胶囊避免了肿瘤细胞扩散的可能，而在用针刺破时可能会发生这种事情。
根据本发明的进一步具体实施方式，将载有铁磁性粒子的微胶囊与一种或更多种作用于血管的试剂结合引入到肿瘤或含有肿瘤的组织中。接着通过铁磁性粒子的磁滞加热或涡流加热，将转动磁场作用于肿瘤部位以进行诱导加热。
在本发明中可使用任何一种能提供理想的场强度和频率的转动磁场发生装置。将转动磁场描述为具有π/2相差的两种正交线性交变磁场的算术叠加，也就是(如上述)
          H＝HxSin(2πft)+HySin(2πft+π/2)       (3)
其中，Hx和Hy为线性交变磁场，由它们的组合给出H，f为它们的交变频率。任何一种能在足以环绕人的躯于的大小的某一空间区域产生由方程式(3)算术表示的磁场的仪器都适于在所述的本申请中使用。
应该认识到应根据装纳于微胶囊内铁磁性材料的特性选择转动磁场发生装置所使用的操作频率和场强度。场强度和频率应满足这种约束条件，即乘积f.H≤5×108A/m.s(假设全身暴露于磁场中)和f≥10kHz。优选使转动磁场发生装置在场值对应于W的峰值(见图1)时进行运转。
本方法所用的转动磁场发生装置优选为能在足以容纳部分或整个人体患者的某一空间区域产生的所需转动磁场状态。而且，这种仪器优选为能使微胶囊的MHE最大化。
以下描述了能在本方法中使用转动磁场发生装置结构的两种不同的实施例，4-磁极仪器和正交线圈仪器。但是还有其他适合在本发明中使用的可能方式，这种方式可能是本技术领域的已知常规技术。
4-磁极仪器：4-磁极仪器的操作原则和基本设计思想与图2所示的用于测量铁磁性样品的转动磁滞特性的电路相同。在两个磁极之间的间隙区域所产生的转动磁场的大小应足以环绕人的躯干，也就是约为长60cm宽60cm。
这种结构的优点为通过灵活地改变磁极片的形状来控制患者在磁场中暴露的程度，并且也使对能量的需求最小化。利用一种专用于分析静磁问题的有限元件成型组件(Elcut 3.0A，TOR合作企业)展示了在图2所示的电路中的场分布的模型。图3显示了沿对角通过间隙区域的周线上三种不同磁极结构的Hx的计算结果，其事实为在顶部磁极和底部磁极之间的磁场量为最大(Hy为最大值)，而在两个水平磁极之间为零(Hx＝0)。在结构1中，磁极片不为锥形且在边缘发生接触，在结构3中每个磁极的侧面为锥形而在结构2中侧面被全部削除。
当采用4-磁极仪器时，需要考虑到仪器的全部重量和中心材料内自身产生的不必要的热。在这种仪器中可以使用几种不同的中心材料，它包括超薄无定形合金迭片结构，设计以高频率使用的已知为Fluxtrol的可加工金属的中心材料，以及烧结的铁酸盐。优选使用烧结的铁酸盐作为中心材料。为了控制产生的不必要的热，在该仪器内至少要安装一种装置用于冷却中心材料。例如，可在这种结构中安装编码信道。
正交线圈仪器：与4-磁极仪器一起选择使用的为正交线圈仪器。在这种仪器中，采用两种彼此以直角相交短的长直径线圈产生转动磁场(见实施例，图4)。将患者置于该线圈的内部。
这种系统的优点在于相对简化了设计且患者具有潜在的更多通道。缺点在于与4-磁极仪器相比，对造成使患者更多暴露于磁场中的磁场分布的控制能力减少了很多，场均匀度较差和对功率供应的要求较高，并且在每一个线圈的位于另一个线圈部分的涡流损耗较大。例如，通过采用水冷却过的Litz金属丝(几捆极细的金属丝)代替固体铜装管可以克服最后一个问题。采用的频率和场强度将和4-磁极仪器相同。如果由高温超导材料构造线圈并采用液态氮进行冷却则可能进一步减少操作的功率消耗。即使用液态氮冷却铜线圈也会使在室温值时的功率消耗减少60-70％。
不必要热的产生和功率的过度消耗是所述的转动磁场发生装置存在的潜在问题。为了克服这些问题，优选采用由Litz金属丝构成的线圈，超导材料和冷却的液态氮或其它任何能阻止线圈内不必要热量的积聚的材料来制造转动磁场发生装置。
可精选和优化线圈的形状和尺度(如果是正交线圈仪器)或者磁极片的形状和尺度(如果是4-磁极仪器)以改进场分布和由所用磁性材料决定的电特性。例如，线圈可以不是圆柱形而可以椭圆体形状取代。
以下实施例全面描述了本发明的进一步特征。但是，应该理解以下所包括的实施例仅用于对于发明进行例证，而不应以任何方式理解为是对以上所列的广泛性说明的一种限制。
                             实施例
                             实施例1
                          选择磁性材料
本实施例比较了受转动磁场影响的多种不同磁性材料的加热效率。
通过不同的来源得到多种磁性材料(见表1)。利用一种角加速磁力计在不同转动磁场强度中的测量计算得到MHE。下述的表1列出了所测试的磁性材料、该材料的来源和在受到频率至少为10kHz和磁场状态不超过5×108A/m.s的影响下的最大MHE。
                      表1：磁性材料的选择
     磁性材料      来源      最大MHE (j.m/Ag)
Co-γFe2O3(S11)     拜耳化学制品     1.1×10-7
γFe2O3     BASF     7.4×1-8
磁铁矿     镁诺克斯合金     3.8×10-8
职尔尼古合金     crumax磁学     3.2×10-8
二氧化铬     BASF     3.0×10-8
Co-Fe3O4/Fe2O3     BASF     1.2×10-8
Co-γFe2O3(PCF35HT4)     paragon医药     4.3×10-8
(角加速磁力计以以下的方式进行工作：将待测的少量(大约5mg)磁性材料放置于一种纤细和无磁性棒材的一端的样品固定器中，并使之处于电磁石磁极片之间。接着使含有样品固定器的棒材发生旋转而使磁性样品处于转动磁场中。利用一种光学读出系统测量棒材减速的速率。所测得的旋转减速给出了每个周期的转动磁滞能量损耗。利用该值计算Physt，从而计算前面方程式(1)中的MHE。)
                             实施例2
                 与交变磁场相比转动磁场的改良加热
如图4所述的电路用于比较与线性交变磁场相比当采用转动应用磁场时两种磁性材料的加热效率。这种电路由两个具有共同中心且彼此位于互相垂直的角度上的线圈组成。当交变电流通过各个线圈时便产生了轴向交变磁场。如给两个线圈同时施加相同频率的电压，且在该两个施压电流之间保持90度的相差，则会在该线圈的中心区域产生转动磁场。进行这些测试时频率为21kHz，而磁场振幅为24kA/m。
两种测试样品的制备：将一种含有200mg的S11磁性材料分散于2m琼脂凝胶中，而将另一种含有200mg的PCF35HT4的磁性材料分散于1ml琼脂凝胶中。将一种非干扰温度探测器(fluoroptic探测器，Luxtron公司)插入待测样品中间。接着将待测样品置于正交线圈对的中心区域。首先为每种材料记录仅对一组线圈施加电压时的样品温度，也就是此时仅用线性交变磁场，接着给两组线圈都施加电压以给出转动磁场。将样品在每次测试之间冷却回到起始温度。
图5显示了在两种类型的磁场中记录的S11样品的温度升高情况，图6显示了PCF35HT4样品在相同条件下的情况。很明显，与线性交变场相比采用转动场实现了加热的改进。
                           实施例3
                  转动与交变磁场加热效率的比较
用实施例2所述的方法在三种不同的磁场强度中测定PCF35HT4样品的温度上升的速率。根据各个场强度的数据可以计算Physt，从而用方程式(1)计算MHE。当磁场强度改变时，根据磁场状态的限制(也就是说f和H的乘积不超过5×10-8A/m.s)计算得到MHE。图7显示了转动场和线性交变场的结果。很明显，在本实施例中，转动场提供了更高的磁加热效率。
                            实施例4
                      组织的部位特异性加热
本实施例证明了可通过转动磁滞机械装置应用磁性材料的微粒子以部位特异性的方式对组织进行加热。
首先将50mg的PCF35HT4粒子分散于1ml生理盐水中。用2ml的注射器将总数为20％的这种混合物注射到从大鼠切除的新鲜肝脏的几个部位。将一种温度探测器插入到注射部位的组织中，而将另一个温度探测器插到大约距注射部位15mm的组织中。将该肝脏置于如图4所示电路所产生的转动磁场的某一区域中。在应用如图8所示的转动磁场时通过每个温度探测器记录组织温度的上升。这些数据表明对在注射部位的肝脏组织的加热非常明显而对距此15cm的组织根本没有加热。这就非常清楚地证明小磁性粒子的转动磁滞加热可以部位特异性的方式对组织进行加热。只有含有磁性粒子的组织才能受到加热。
                            实施例5
                       铁磁性微胶囊的制备
将1g的γFe2O3粒子(得自拜耳化学制品)与6ml含有15％生物聚合物溶于二氯甲烷中的溶液(Fluka化学，瑞士)完全混合。接着将该混合物滴入含有150ml0.25％聚乙烯醇(将2.5g的87-89％水解PVA，MW124,000-186,000溶于1升的水中)的烧杯中，同时用一种速度设定为3900-4000rpm的均合器对之进行混合。然后使该混合物混合10分钟。随后将其慢慢混合以蒸发掉所有的二氯甲烷。
可将这样所形成的微胶囊通过63，45和20微米筛进行连续地洗涤。保留20到45微米之间的部分。将该胶囊漂浮于二氯甲烷中，用少量丙酮稀释到比重为2.2。弃去任何一种下沉的微胶囊。洗涤残留物并使之悬浮于二氯甲烷中从而把密度稀释为1.8。将下沉的微胶囊回收并洗涤备用。
应当把上述包括有原理、优选的具体实施方式和实施例的本发明的描述理解为对本发明的详细说明，而不能认为是对本发明范围的限定。其他人可以作不脱离本发明上述构思的变动和改进，而且这些落人本发明范围的所作的所有变动和改变还可清楚地延伸为本发明。

Claims (41)

1.一种加热物质的方法，它包括下列步骤：(i)选择至少一种磁性材料，这种磁性材料在转动磁场的状态大约小于或等于5×108A/m.s时所具有的磁热效率至少约为4.5×10-8J.m./A.g；(ii)将该磁性材料插入一种物质中；(iii)将该磁性材料暴露于一种转动磁场中，该磁场的频率约大于10kHz，选择该磁场强度使得磁场强度、频率和曝露区域的半径的乘积约小于7.5×107A/s，以能在该物质中产生磁滞热。
2.根据权利要求1所述的方法，其中这种物质为非生物材料。
3.一种治疗生物组织的方法，它包括下列步骤：(i)选择至少一种磁性材料，这种磁性材料在转动磁场的状态大约小于或等于5×108A/m.s时所具有的磁热效率至少约为4.5×10-8J.m./A.g；(ii)将该磁性材料引入该生物组织中；(iii)将该磁性材料暴露在一种转动磁场中，该磁场的频率约大于10kHz，选择该磁场强度使得磁场强度、频率和曝露区域的半径的乘积约小于7.5×107A/s，以能在该组织中产生磁滞热。
4.根据权利要求3的述的方法，其中该组织为发生癌性生长或具有一个或更多的肿瘤。
5.根据权利要求4所述的方法，其中将该磁性材料结合在一种基质内以形成微胶囊。
6.根据权利要求5所述的方法，其中微胶囊的大小应足以通过患者的脉管网并且在病变组织内发生分散和形成栓塞。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中将微胶囊与一种作用于血管的试剂结合提供给病变组织。
8.根据权利要求3所述的方法，其中用一种基质材料包束该磁性材料，该基质材料不会对磁性材料的磁滞或涡流加热特性起相反的作用。
9.根据权利要求4所述的方法，其中微胶囊适于与在加热微胶囊上可释放的细胞毒物质结合或吸附。
10.根据权利要求4所述的方法，其中在该方法中可采用多种不同的微胶囊等级，每个等级含有具有不同MHE特性的不同磁性材料。
11.根据权利要求10所述的方法，其中适于至少使其中一个等级的微胶囊适于释放化学、化疗或治疗性物质。
12.根据权利要求4所述的方法，其中以充足的时间进行步骤(iii)以将组织的温度提高到42℃以上。
13.根据权利要求5所述的方法，其中重复进行步骤(i)至(iii)，直到将组织或部分组织杀死或已进行足够的治疗以改善这种疾病。
14.根据权利要求3所述的方法，其中如果磁场的状态小于或等于5×108A/m.s，则该磁性材料的MHE约大于7×10-8J.m./A.g。
15.根据权利要求3所述的方法，其中如果磁场的状态小于或等于5×108A/m.s，则该磁性材料的MHE约大于1×10-7J.m./A.g。
16.根据权利要求3所述的方法，其中该磁性材料为铁磁或亚铁磁材料，它包含的元素选自由铁，镍，钴，镁，砷，锑，和铋组成的小组。
17.根据权利要求3所述的方法，其中该磁性材料选自至少一种以下种类的物质：CrO2；伽马铁氧化物(钴处理过的和未用钴处理过的)；金属铁，钴或镍；通式MO.6Fe2O3的铁酸盐，其中，M为二价金属，例如Mg，Mn，Fe，Co，Ni，Cu，Zn，Cd或Li；钴处理过的铁酸盐；或磁铁铅矿类型的氧化物(M类型)，其通式为MO.6Fe2O3，其中M为大量的二价离子，如Ba，Sr或Pb。
18.根据权利要求3所述的方法，其中该磁性材料为钴处理过的伽马-氧化铁、钴处理过的铁酸盐或二氧化铬。
19.根据权利要求4所述的方法，其中通过动脉或静脉血供应将该磁性材料提供给病变组织。
20.根据权利要求3所述的方法，其中该频率约在10kHz到100MHz之间。
21.根据权利要求3所述的方法，其中该频率约在10kHz到500kHz之间。
22.根据权利要求3所述的方法，其中该频率约在10kHz到100kHz之间。
23.根据权利要求3所述的方法，其中该频率为20kHz
24.根据权利要求3所述的方法，其中该微胶囊的直径约大于10微米而小于500微米。
25.根据权利要求5所述的方法，其中该微胶囊的粒径范围约在10到100微米之间。
26.根据权利要求5所述的方法，其中该微胶囊的粒径范围约在20到50微米之间。
27.根据权利要求5所述的方法，其中该微胶囊的粒径范围约在30到40微米之间。
28.根据权利要求5所述的方法，其中该微胶囊的密度应小至足以能通过患者的血流运送该微胶囊。
29.根据权利要求5所述的方法，其中该微胶囊的密度范围为1到5g/cm3。
30.根据权利要求5所述的方法，其中该微胶囊的密度范围为1.8到3g/cm3。
31.根据权利要求5所述的方法，其中该微胶囊的密度范围为1.8到2.2g/cm3。
32.根据权利要求5所述的方法，其中该微胶囊的密度为2g/cm3。
33.根据权利要求3所述的方法，其中在将该微胶囊供给患者之前，先将它混合于一种可生物相容的液状乳剂中。
34.根据权利要求3所述的方法，其中适于将一种电离射线与磁场结合应用于病变组织的部位。
35.根据权利要求34所述的方法，其中通过含有放射性化合物的微胶囊提供放射。
36.根据权利要求4所述的方法，其中肿瘤组织的加热速率大于60mW/cm3。
37.根据权利要求36所述的方法，其中肿瘤组织的加热速率大于80mW/cm3。
38.根据权利要求36所述的方法，其中肿瘤组织的加热速率大于100mW/cm3。
39.根据权利要求3所述的方法，其中用(R)-3-羟基丁酸和(R)-3-羟基戊酸的共聚物将该磁性材料粘合在一起。
40.根据权利要求3所述的方法，其中用(R)-3-羟基丁酸和(R)-3-羟基戊酸的共聚物将该微胶囊粘合在一起，该微胶囊的密度范围为1.8-2.2g/cm3而粒径范围为20-50微米。
41.根据权利要求3所述的方法，其中通过以下给药方法中的一种给病变组织提供磁性材料：肿瘤内、肿瘤外周或血管内给药。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102421359A (zh) * 2009-05-08 2012-04-18 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于加热磁性材料的装置和方法
CN105920737A (zh) * 2016-06-07 2016-09-07 官爱平 用于肿瘤治疗的磁能系统和磁能加热方法
CN110207422A (zh) * 2019-06-18 2019-09-06 胡家华 一种生物电磁场驱动的磁制冷系统
CN111013018A (zh) * 2018-10-09 2020-04-17 胜美达集团株式会社 生物体刺激用磁场产生装置

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPN978296A0 (en) 1996-05-10 1996-05-30 Gray, Bruce N Targeted hysteresis hyperthermia as a method for treating cancer
AUPP899899A0 (en) * 1999-03-03 1999-03-25 Paragon Medical Limited Magnetic material
US6470220B1 (en) * 1999-03-29 2002-10-22 The Regents Of The University Of California Diagnosis and treatment of cancers using in vivo magnetic domains
DE19937492C2 (de) * 1999-08-07 2001-08-23 Mfh Hyperthermiesysteme Gmbh Magnetfeldapplikator zur Aufheizung von magnetischen oder magnetisierbaren Substanzen oder Festkörpern in biologischem Gewebe
DE19937493C2 (de) 1999-08-07 2001-06-07 Mfh Hyperthermiesysteme Gmbh Magnetfeldapplikator zur Aufheizung von magnetischen oder magnetisierbaren Substanzen oder Festkörpern in biologischem Gewebe
AUPR113100A0 (en) * 2000-10-30 2000-11-23 Australian National University, The Radio-labelled ferrite particles and methods for the manufacture and use thereof
DE10109105C2 (de) * 2001-02-24 2003-01-09 Mfh Hyperthermiesysteme Gmbh Magnetspulenanordnung eines Magnetfeldapplikators zur Aufheizung von magnetischen oder magnetisierbaren Substanzen oder Festkörpern in biologischem Gewebe
EP1251707A3 (en) * 2001-04-20 2003-09-24 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Vacant channel searching method
US6997863B2 (en) 2001-07-25 2006-02-14 Triton Biosystems, Inc. Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magnetic particles
US7074175B2 (en) 2001-07-25 2006-07-11 Erik Schroeder Handy Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magnetic particles
US7951061B2 (en) 2001-07-25 2011-05-31 Allan Foreman Devices for targeted delivery of thermotherapy, and methods related thereto
US7731648B2 (en) 2001-07-25 2010-06-08 Aduro Biotech Magnetic nanoscale particle compositions, and therapeutic methods related thereto
US7918883B2 (en) * 2002-02-25 2011-04-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Non-invasive heating of implanted vascular treatment device
US7249604B1 (en) * 2002-05-10 2007-07-31 Vasmo, Inc. Medical devices for occlusion of blood flow
US7670623B2 (en) 2002-05-31 2010-03-02 Materials Modification, Inc. Hemostatic composition
DE10238853A1 (de) * 2002-08-24 2004-03-04 Philips Intellectual Property & Standards Gmbh Verfahren zur lokalen Erwärmung mit magnetischen Partikeln
US7560160B2 (en) 2002-11-25 2009-07-14 Materials Modification, Inc. Multifunctional particulate material, fluid, and composition
AU2003900335A0 (en) * 2003-01-22 2003-02-13 Sirtex Medical Limited Microparticles for selectively targeted hyperthermia
US9056128B2 (en) 2003-01-31 2015-06-16 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Adjuvant used in dielectric heating-assisted cancer treatment, and cancer treatment method
US20040156846A1 (en) * 2003-02-06 2004-08-12 Triton Biosystems, Inc. Therapy via targeted delivery of nanoscale particles using L6 antibodies
US7007972B1 (en) 2003-03-10 2006-03-07 Materials Modification, Inc. Method and airbag inflation apparatus employing magnetic fluid
EP1615553B1 (en) * 2003-04-15 2017-01-18 Philips Intellectual Property & Standards GmbH Arrangement for influencing magnetic particles
US7370656B2 (en) 2003-04-15 2008-05-13 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method and arrangement for influencing magnetic particles and detecting interfering material
US6982501B1 (en) 2003-05-19 2006-01-03 Materials Modification, Inc. Magnetic fluid power generator device and method for generating power
GB0313259D0 (en) * 2003-06-09 2003-07-16 Consejo Superior Investigacion Magnetic nanoparticles
US7200956B1 (en) 2003-07-23 2007-04-10 Materials Modification, Inc. Magnetic fluid cushioning device for a footwear or shoe
US20050090732A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Triton Biosystems, Inc. Therapy via targeted delivery of nanoscale particles
JP4492370B2 (ja) * 2005-01-31 2010-06-30 Ｔｄｋ株式会社 磁性発熱体及びそれに用いるフェライト
US20090081122A1 (en) * 2005-05-23 2009-03-26 Universite De Geneve Injectable superparamagnetic nanoparticles for treatment by hyperthermia and use for forming an hyperthermic implant
TWI314465B (en) * 2005-12-30 2009-09-11 Ind Tech Res Inst Thermosensitive nanostructure for hyperthermia treatment
EP1855295B1 (en) 2006-05-08 2012-03-28 Institute of Nuclear Energy Research Atomic Energy Council, Executive Yuan Lipiodol-magnetic component and a process of preparation thereof
WO2008060393A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-22 Iso Therapeutics Group Llc The use of materials and external stimuli for synovectomy
JP4908299B2 (ja) * 2007-04-19 2012-04-04 株式会社東芝 超電導マグネット装置
WO2009091597A2 (en) * 2008-01-16 2009-07-23 Nanospectra Biosciences, Inc. Treatments of disease or disorders using nanoparticles for focused hyperthermia to increase therapy efficacy
KR100889006B1 (ko) * 2008-10-30 2009-03-19 메가테크(주) 저주파 회전 영구자성체의 자장 치료장치
US9067052B2 (en) 2009-03-02 2015-06-30 Yeda Research And Development Co., Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Magnetic configuration and timing scheme for transcranial magnetic stimulation
US8565892B2 (en) 2009-10-31 2013-10-22 Qteris, Inc. Nanoparticle-sized magnetic absorption enhancers having three-dimensional geometries adapted for improved diagnostics and hyperthermic treatment
US20120190911A1 (en) * 2011-01-24 2012-07-26 Actium BioSystems, LLC Low temperature hyperthermia system for therapeutic treatment of invasive agents
US8757166B2 (en) 2011-01-24 2014-06-24 Actium BioSystems, LLC System for defining energy field characteristics to illuminate nano-particles used to treat invasive agents
US20120190979A1 (en) 2011-01-24 2012-07-26 Actium BioSystems, LLC System for automatically amending energy field characteristics in the application of an energy field to a living organism for treatment of invasive agents
US8968171B2 (en) 2011-01-24 2015-03-03 Endomagnetics Limited System for correlating energy field characteristics with target particle characteristics in the application of an energy field to a living organism for imaging and treatment of invasive agents
US20120259154A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 IVDiagnostics, Inc. In Vivo Immunomagnetic Hyperthermia Platform for Any Cell or Virus Having a Target Surface Receptor
AU2012300534B2 (en) 2011-08-26 2016-12-01 Endomagnetics Ltd Apparatus for the generation of an energy field for the treatment of cancer in body cavities and parts that are cavity-like
TWI495450B (zh) * 2013-05-24 2015-08-11 Univ Central Taiwan Sci & Tech 植入式局部細胞組織加熱裝置
US20170050040A1 (en) * 2014-04-28 2017-02-23 The Trustees Of Dartmouth College Method and magnetic catheter for magnetic nanoparticle treatment of the prostate
KR102428203B1 (ko) * 2020-02-25 2022-08-04 서울대학교산학협력단 질병 치료를 위한 교류 자기장 발생 장치 및 시스템
CN111773545A (zh) * 2020-07-14 2020-10-16 同济大学 一种磁力磁热一体化装置

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4106488A (en) * 1974-08-20 1978-08-15 Robert Thomas Gordon Cancer treatment method
US4303636A (en) * 1974-08-20 1981-12-01 Gordon Robert T Cancer treatment
US4323056A (en) * 1980-05-19 1982-04-06 Corning Glass Works Radio frequency induced hyperthermia for tumor therapy
US4392040A (en) * 1981-01-09 1983-07-05 Rand Robert W Induction heating apparatus for use in causing necrosis of neoplasm
US4574782A (en) * 1981-11-16 1986-03-11 Corning Glass Works Radio frequency-induced hyperthermia for tumor therapy
US4545368A (en) * 1983-04-13 1985-10-08 Rand Robert W Induction heating method for use in causing necrosis of neoplasm
US4662359A (en) * 1983-08-12 1987-05-05 Robert T. Gordon Use of magnetic susceptibility probes in the treatment of cancer
US4983159A (en) * 1985-03-25 1991-01-08 Rand Robert W Inductive heating process for use in causing necrosis of neoplasms at selective frequencies
JPH0288059A (ja) * 1988-09-26 1990-03-28 Univ Kyoto 温熱療法用セラミックス発熱体及びその製造方法
US5123989A (en) * 1989-06-14 1992-06-23 Toda Kogyo Corporation Resin-bonding method
US5197940A (en) * 1990-01-29 1993-03-30 Hypertherm Corp. Local application tumor treatment apparatus
US5411730A (en) * 1993-07-20 1995-05-02 Research Corporation Technologies, Inc. Magnetic microparticles

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102421359A (zh) * 2009-05-08 2012-04-18 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于加热磁性材料的装置和方法
CN102421359B (zh) * 2009-05-08 2014-10-29 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于加热磁性材料的装置和方法
CN105920737A (zh) * 2016-06-07 2016-09-07 官爱平 用于肿瘤治疗的磁能系统和磁能加热方法
CN111013018A (zh) * 2018-10-09 2020-04-17 胜美达集团株式会社 生物体刺激用磁场产生装置
CN111013018B (zh) * 2018-10-09 2024-03-29 胜美达集团株式会社 生物体刺激用磁场产生装置
CN110207422A (zh) * 2019-06-18 2019-09-06 胡家华 一种生物电磁场驱动的磁制冷系统

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Publication number Publication date
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US6149576A (en) 2000-11-21

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