CN1212841C - 减轻阿扑吗啡的副作用 - Google Patents

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Abstract

帕金森氏综合征症状和精神性男性勃起障碍(MED)可以通过使用阿扑吗啡得以改善。阿扑吗啡给药的副作用，如恶心、呕吐、呵欠和心血管效应，可以通过适应性的剂量逐步增加的方法显著降低。给此患者使用阿扑吗啡的起始剂量，并随后在一段时间内增加剂量直到患者接受了超过所需治疗量的最终阿扑吗啡剂量。此后给此患者使用小于最终阿扑吗啡剂量的阿扑吗啡治疗量，而伴随的副作用得以降低。

Description

减轻阿扑吗啡的副作用
技术领域
本发明涉及减轻如恶心、打呵欠、呕吐和心血管等方面的副作用，这些副作用是患者使用阿扑吗啡来治疗帕金森氏病、精神性男性勃起障碍(MED)和女性性功能障碍或类似的苦恼时引起的。
发明背景
阿扑吗啡已被用于治疗帕金森患者。例如，见Deffond等，J.Neurology，Neurosurgery，and Psychiatry 56：101-103(1993)及Durif等，Clinical Neuropharmacology 16(2)：157-166(1993)。此外，已考虑用阿扑吗啡治疗酗酒、精神分裂症、变形性肌张力障碍、幻觉、偏头痛、呃逆、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍，且就在近期用来治疗男性勃起障碍。
给哺乳动物如人、狗等使用大量的阿扑吗啡通常导致恶心和呕吐，且据信这是由于阿扑吗啡对哺乳动物中枢神经系统的一种结构脊髓延髓的化学感受器激发区(CTZ)的作用。人们还相信在胃肠道中也存在其它的激发呕吐的化学感受器。
阳萎或男性勃起障碍定义为不能达到并维持足以性交的勃起。在已知的任何病例中，下列原因可以导致阳痿：生理紊乱(精神性的)、总的生理异常(器质性的)、神经紊乱(神经性的)、激素缺乏(内分泌性的)或上述多种原因一起。
但是这些描述是不精确的。目前没有诊断或治疗的标准方法。在本文中，精神性的阳痿定义为没有明显压倒性器质性基础的功能性阳痿。其特征可以是对一些刺激(如手淫、夜间自发性、早晨自发性、色情影像等)而不是对其它(例如，性伙伴或配偶的吸引力)产生勃起反应的能力。
现在还研究了阿扑吗啡对男性精神性阳痿患者阴茎膨胀的作用。这些研究表明阿扑吗啡确实引起精神性男性患者勃起的同时，达到显著勃起反应需要的阿扑吗啡剂量通常伴发恶心和其它严重的副作用，包括高血压、面部潮红和出汗(发汗)。但是，阿扑吗啡引起男性患者勃起反应的特殊机制尚不完全清楚。
此外，阿扑吗啡已显示出了极差的口服生物利用度。例如，见Baldessarni等著，Gessa等编辑，Apomorphine and otherDopaminomimetics，Basic Pharmacology，Mol.1，Raven Press，N.Y.(1981)，pp.219-228页。因此，还在继续寻找对男性精神性阳痿患者的有效治疗及能够确证这些患者的诊断方法。
现已发现阿扑吗啡的某些转运系统可以在降低副作用的同时，提供临床治疗和/或诊断“视窗”。
已在如下研究中报告了阿扑吗啡盐酸盐的急性和亚急性试验：在低等脊椎动物(两栖类和鸟类)中使用超过300mg/kg的日剂量，在高等哺乳动物(灵长类)中日剂量为10mg/kg。在哺乳动物中，在一次快速皮下注射中，似乎阿扑吗啡盐酸盐的剂量最高可耐受到约13mg/kg。已报告在小鼠中以此剂量或超过此剂量会导致死亡，虽然在此类动物中LD50相当高(＞50mg/kg)。阿扑吗啡连续输液是可耐受的，且报告剂量为14天内420μg/kg/小时。在14天的研究中发现较大剂量(1500μg/kg/小时)有微小的致死率。在灵长类中，以100-400μg/kg多剂量使用阿扑吗啡盐酸盐多达4天，没有严重的副作用。
但是，在1995年，Pharmacology of Sexual Function andDysfunction(编者J.Bancroft)，其中225-229页标题为“Dopamineagonists and their effect on the human penile erectileresponse”、作者为R.T.Segraves，M.D.的文章，其中总结了使用多巴胺激动剂特别是阿扑吗啡引起男性勃起反应的有关证据。该文章推断“显然，阿扑吗啡要想具有治疗作用，就会具有太多的副作用”。
尽管有Segraves的文章，已发现阿扑吗啡剂型在治疗帕金森病和男性精神性勃起障碍患者中有效，其引起并维持足以性交(即阴道插入)的勃起。虽然使用较低剂量的阿扑吗啡可以不产生恶心或其它副作用，但是当阿扑吗啡的剂量增加时就会表现出这些副作用.
当阿扑吗啡的血浆浓度维持在不超过约5.5纳克每毫升(ng/ml)时，副作用的发生率最小。当然，这样的监控还需要侵入性方法如血液分析或尿分析来确定需要的适当剂量。
为了减轻阿扑吗啡使用的副作用而不使用上述侵入性方法，提供了本方法。
发明概述
通过在一段时间内以逐步增大剂量使用阿扑吗啡使阿扑吗啡对人的副作用如恶心、呕吐、打呵欠、心血管作用等最小化。该方法以使用阿扑吗啡的阈值或起始剂量开始，接着定期增加阿扑吗啡的剂量直到以超过治疗剂量的最终剂量使用。然后，为了治疗目的给患者使用阿扑吗啡的治疗量。
在治疗精神性阳痿的优选实施方案中，周期性使用阿扑吗啡的舌下剂量。阿扑吗啡的最终剂量优选超过在患者中产生足够坚硬的勃起需要的剂量。治疗舌下剂量小于阿扑吗啡的最终剂量，但是仍足以产生足以插入阴道硬度的勃起，而基本没有副作用。优选阿扑吗啡对人的舌下阈值剂量可以为约2至约8mg，并更优选约4mg。优选在不少于3天的时间内以每天2mg的速率增加剂量，在最终剂量达到后使用阿扑吗啡的治疗剂量。给精神性勃起障碍病人使用的阿扑吗啡的最终剂量是约8至10mg。阿扑吗啡的舌下治疗剂量优选6mg，并可根据病人在约35至约74μg/kg病人体重之间变化，并首选约50至约74μg/kg体重。
对于帕金森病人，皮下治疗剂量，即足以减轻帕金森症状的，每次使用剂量的可以高达约8mg，通常为约3-5mg。治疗帕金森症状的舌下治疗剂量可以高达约60mg，通常约20至约40mg。皮下阈剂量可以为约1.25mg至约5mg，通常为约3mg。为了治疗帕金森症状，不论剂型如何，阿扑吗啡的血浆浓度优选维持在约3至约20ng/ml。
在本发明用于治疗患帕金森氏症人类患者的阿扑吗啡副作用的一个优选实施方案中，所用药物含有3至8mg的阿扑吗啡；在另一个进行上述治疗的优选实施方案中，所用药物含有10至60mg的阿扑吗啡。
对于女性性功能障碍患者，已表明给女性使用阿扑吗啡增加了神经刺激的阴蒂海绵体内的血流和阴道壁血流，其中每一项分别与女性提高的阴蒂勃起和阴道充血有关。
阿扑吗啡的舌下给药剂型，通常含约2至约12mg，优选约2至约8mg阿扑吗啡，其在女性中产生性预备而又基本上不引起恶心或其它副作用是有效的。优选在性活动前约15至约20分钟舌下给药会发生作用。阿扑吗啡的血浆浓度维持在不超过约5.5ng/ml，优选约0.3至约4ng/ml，并更优选约1至约2ng/ml，以在性活动期间维持阿扑吗啡的循环血清浓度和中脑组织浓度足以维系性交期间的阴道充血、其有关的润滑和阴蒂勃起。
对于诊断患有社交恐怖症的患者，多巴胺能激动剂如阿扑吗啡降低特征为社交恐怖症的患者参与社交接触的无能。在Cmax达到阿扑吗啡靶血浆浓度约0.5ng/ml至约10ng/ml的、具有2或多次治疗的慢性疗法的治疗方案，提供了缓解患者的社交恐怖症的治疗有效量。
附图简述
在附图中，
图1是对于狗在阿扑吗啡适应剂量0.05mg/kg时恶心/干呕和呕吐持续时间对时间的曲线.
图2是对于狗在阿扑吗啡适应剂量0.4mg/kg时恶心/干呕和呕吐持续时间对时间的曲线。
图3是几天内在以阿扑吗啡的三个不同剂量给药后头5分钟表现出呕吐的狗的数目的曲线。
图4是几天内在0.04mg阿扑吗啡每千克狗给药后3个时间段内表现出呕吐的狗的数目的图。
图5是几天内在0.1mg阿扑吗啡每千克狗给药后3个时间段内表现出呕吐的狗的数目的图.
图6是几天内在0.4mg阿扑吗啡每千克狗给药后3个时间段内表现出呕吐的狗的数目的图。
图7是阿扑吗啡每天给药5个月后检测的接受3个不同剂量的阿扑吗啡的狗的平均动脉压对时间的曲线。
图8是阿扑吗啡每天给药5个月后检测的接受3个不同剂量的阿扑吗啡的狗的心率对时间的曲线。
图9是接受0.04mg阿扑吗啡每千克的狗的阿扑吗啡平均血浆浓度对时间的曲线。
图10是接受0.1mg阿扑吗啡每千克的狗的阿扑吗啡平均血浆浓度对时间的曲线。
图11是接受0.4mg阿扑吗啡每千克的狗的阿扑吗啡平均血浆浓度对时间的曲线。
图12是表示在人中每个给药剂量的恶心(副作用)发生率的方框图，以占给药剂量的百分率表示。
图13是表示在人中每个给药剂量的呕吐(副作用)发生率的方框图，以给药剂量的百分率表示。
图14表示在每个给药水平并对每个影像类型(即色情的和一般的)参与者的平均RIGISCANTM评分的线状图。
图15表示对男性参与者抽样性功能研究家庭问卷，其需要在使用阿扑吗啡的舌下剂量后在约12至约24小时内完成。
图16表示对女性参与者抽样性功能研究家庭问卷，其需要在使用阿扑吗啡的舌下剂量后在约12至约24小时内完成。
图17表示用来确定良好、镇静水平、安定、焦虑、兴奋和在打呵欠行为中的任何变化的患者的感觉的抽样视觉类似量表问卷(Visual Analogue Scale)。
优选实施方案的描述
虽然本发明存在多种形式的实施方案，但是本发明优选的实施方案描述如下。然而，应理解本公开被看作是本发明原则的举例说明并不是要将本发明限制到所列举的具体实施方案中。
阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，当皮下给药约5mg剂量时具有催吐剂的确定用途。为了本发明的目的，阿扑吗啡以足以刺激患者中脑区的细胞。确信此细胞刺激是似乎包括5-羟色胺和催产素的神经传递的刺激级联的一部分。
通过舌下进行阿扑吗啡给药，患者中脑区的多巴胺受体可以被刺激到足以引起勃起的程度。阿扑吗啡，化学名也称为(R)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇，具有如下化学结构：
Figure C9981252100081
舌下给药通常在约2至约10分钟或更长的时间内发生。在此时间内舌下使用的阿扑吗啡的量优选为约35至约74μg/kg患者体重，并首选约50至约74μg/kg体重。
对阿扑吗啡的慢性给药带来的常见副作用的适应，可以通过某种方案和途径达到，其中通过血液浓度适应药物，其中该药物在或约在可产生这些作用的血浆浓度。阿扑吗啡的适应性给药可以采用非肠道、口服和舌下给药途径，例如以栓剂、透皮制剂或皮下注射制剂的形式给药。舌下途径是精神性勃起障碍患者优选的。为了快速适应，优选定制的、应答性的方案。治疗剂量优选定为患者表现出相关副作用的阿扑吗啡的最小剂量。重复此阈剂量直到没有发现不可接受的副作用。阿扑吗啡重复给药的频率可以变化，但是优选为约1天至约1周每次给药。
接着，增加阿扑吗啡的剂量直到再次出现副作用。为了增加随后的剂量，优选先前的耐受量加倍。重复此剂量增加直到阿扑吗啡的剂量超过靶病症的治疗量。
下表Ia给出了示例性的适应方案。
                    表Ia
            阿扑吗啡适应性的剂量方案
血浆1浓度范 阈或初始   最终剂量    频率2 途径    用途
围(ng/ml)     剂量
0.25-4.0      2mg片      6mg片     每天1次  舌下  性功能障碍
3.0-25        0.25mg     3.0mg     每周1次  皮下  帕金森氏病
4.0-30        8mg片      40mg片    每天1次  舌下  帕金森氏病
注：
1血浆范围是治疗靶并基于纳克阿扑吗啡每毫升血浆的治疗性Cmax。
2频率是给出剂量的平均间隔。血浆浓度持续较短的途径如皮下和连续输液中需要较高的频率。可以给需要非常高的阿扑吗啡血浆浓度的患者，如帕金森氏病患者频繁地使用阿扑吗啡。
为了更合适的分布和大量给药，优选规划更细的适应方案。在本发明治疗精神性阳痿的一个实施方案中，阿扑吗啡的舌下给药剂量按照表Ib中给出的适应方案进行。
                            表Ib
            阳痿治疗：阿扑吗啡适应性的给药方案
天    阈剂量    增加的剂量 最终剂量   治疗剂量1
      (第1周)    (第2周)    (第3周)    (第4周)
1    2mg片剂    3mg片剂    4mg片剂    治疗片剂
2    2mg片剂    3mg片剂    4mg片剂    治疗片剂
3    2mg片剂    3mg片剂    4mg片剂    治疗片剂
4    2mg片剂    3mg片剂    4mg片剂    治疗片剂
5    2mg片剂    3mg片剂    4mg片剂    治疗片剂
6    2mg片剂    3mg片剂    4mg片剂    治疗片剂
7    2mg片剂    3mg片剂    4mg片剂    治疗片剂
现已发现在第1周内要求的2mg片剂是多数阳痿患者的阈剂量。第4周要求的治疗性舌下剂量小于阿扑吗啡的最终剂量但是仍足以产生硬度足以插入阴道的勃起。在不违反此标准的前提下，治疗剂量可以随患者变化。
下表Ic代表了治疗帕金森氏症的适应性方案。
                    表Ic
    帕金森氏症的治疗：阿扑吗啡适应性的剂量方案
天    阈剂量    增加的剂量  最终剂量    治疗剂量1
      (第1周)    (第2周)    (第3周)     (第4周)
1    20mg片剂    30mg片剂   40mg片剂    治疗片剂
2    20mg片剂    30mg片剂   40mg片剂    治疗片剂
3    20mg片剂    30mg片剂   40mg片剂    治疗片剂
4    20mg片剂    30mg片剂   40mg片剂    治疗片剂
5    20mg片剂    30mg片剂   40mg片剂    治疗片剂
6    20mg片剂    30mg片剂   40mg片剂    治疗片剂
7    20mg片剂    30mg片剂   40mg片剂    治疗片剂
在第4周内要求的治疗性舌下给药剂量小于阿扑吗啡的最终剂量，但是仍足以基本上减轻帕金森氏症。
表Ib和Ic中给出的此相信规划的适应性方案在患者的接受性和顺从性方面具有优越性。必需的舌下给药片剂可以在日历卡片剂分配器中布置。
                动物研究
本发明通过如下实施例进一步举例说明。
实施例1：每天皮下使用阿扑吗啡盐酸盐后狗中的呕吐和干呕--给药后检测呕吐和干呕期
在此限定剂量研究中，以0.05或0.4mg/kg开始给狗皮下使用阿扑吗啡盐酸盐。将剂量逐步升高。监控恶心/干呕和呕吐期并在图1和2中报告。已知对阿扑吗啡引起的呕吐狗比人敏感5至10倍。
在较低的剂量，由干呕和呕吐发生率证实的动物的适应发生在起始剂量的3天内。12天后，给动物使用较其适应剂量大100％的剂量。只发现了呕吐期有小的增长，其在研究的末期正常化。在0.4mg/kg/天的剂量，在约10天后适应性得以证实(见图2)。以0.4mg/kg/天治疗21天后，将此剂量逐步升高到0.8mg/kg/天，没有呕吐/干呕增加的证据。
在第28天，将此剂量逐步升高到1.2mg/kg/天。此剂量造成了呕吐和干呕期的一定增加。但是，由于该药物对黑质-纹状体运动中心的作用，此剂量造成了运动和协调性的显著失调。将此剂量降低至0.8mg/kg/天，又观察到了运动紊乱。据信是较高级脑中多巴胺受体系统的上调的结果，在其它物种中也观察到了此现象。在CNS中一旦已经达到超敏性，需要约4至6周的消退期以建立体内平衡。
此研究表明阿扑吗啡盐酸盐的治疗期产生了呕吐和干呕的显著减少，且是剂量依赖性的。总之，初始剂量后的平均干呕/呕吐期为约30分钟。此外，一旦已建立了此适应性，以100％的适应建立增加此剂量，没有造成干呕和呕吐期的相应增加。
实施例2：检测适应每天阿扑吗啡皮下给药的副作用的动物达到最大数目的时间
记录阿扑吗啡皮下给药后所选时间段内干呕或呕吐的动物数目。具体地讲，在阿扑吗啡给药：0至5分钟、5至30分钟及30至60分钟后记录干呕或呕吐的发生率。此研究提供了与实施例1中记录数据的不同视角。在实施例1中研究的数据揭示了平均的干呕和呕吐期，而此实施例中在所选时期内检查受影响的动物。
在3个不同的剂量水平进行观察：0.04、0.1和0.4mg/kg/天。在此研究中不试图增加剂量。在每个剂量水平用5只狗进行实验。在约180天内每天给药，记录每剂量组中在每个给药后时间段内发生干呕或呕吐现象的狗的数目。计算10天的平均值并绘图(见图3至6)。
在较高的0.4剂量水平，达到80％有效适应的水平需要每天治疗约3个月。图3至6显示的结果表明在相对不应期的对象中确实发生了个体变化，且通过以不能耐受的剂量反复治疗可以获得此适应性。达到适应性的时间是所使用剂量和个体对象的呕吐易感性的函数。
因为很多已知的副作用是外周血管扩张的结果，慢性治疗5个月(约第150天)后检查每个剂量组的给药后血压和心率。出于比较目的，评价狗的未处理组的血压和心率。结果见图7和8。注意到虽然与对照组比较血压的净变化不明显，但是给药后有时会发生心动过速。
阿扑吗啡每天给药后，似乎通过心输出量的增加来补偿外周血管舒张。开始，在接受阿扑吗啡盐酸盐的一些对象中报告了心动过缓(badycardia)。通过迷走神经多巴胺受体产生补偿信号的适应使该作用消失，该信号包括增加心率以补偿血压的降低。
为了评价副作用的减少是否归于对药代动力学反应的变化，在第1、90和180天对每个剂量组进行血浆浓度特性的研究。具体地讲，在给药后8小时的期间内检测阿扑吗啡的血浆浓度。结果见图9至11。
在第1天、90天和180天检测的血浆浓度数据中，没有观察到曲线下面积(AUC)、阿扑吗啡的分布或清除显著变化的证据。因此，所观察到的阿扑吗啡副作用的降低不是药动学显著变化的结果。
实施例3：在狗中阿扑吗啡盐酸盐舌下、口服或皮下给药的比较
狗接受阿扑吗啡盐酸盐的单此剂量，先皮下给药0.04mg/kg，然后随后以3天的间隔舌下给药0.2mg/kg和口服0.2mg/kg。下表II中报告了呕吐和/或干呕发生率的降低。
                        表II
给狗3皮下、舌下和口服使用阿扑吗啡盐酸盐后副作用的发生期
自给药时间开始    皮下        舌下        口服
    8分钟          4           0           0
    15分钟         2           1           0
    30分钟         0           1           0
平均严重度         150.00％    50.00％     0.00％
3在指定的时间间隔内恶心/呕吐动物的数目；每组4只动物。
上述结果表明在开始治疗时以6倍于舌下生物利用剂量皮下注射阿扑吗啡，使狗适应了随后的剂量。下表III中给出了对数据的药动学分析。发现通过舌下转运药物的生物利用度约为13％。此数值与以前报告的在人中的数值一致。
            表III
在狗中不同给药途径的阿扑吗啡的生物利用度
皮下(0.04mg/kg)   483.56ng/ml(分钟)    生物利用度
舌下(0.2mg/kg)    327.1ng/ml(分钟)     13.53％
口服(0.2mg/kg)    94.59ng/ml(分钟)     3.91％
                    对人的研究
实施例4：比较4mg和8mg舌下片剂与1mg阿扑吗啡盐酸盐静脉注射的药动学
此研究比较了如下4mg或8mg片剂的两组剂量与1mg静脉内快速浓注的阿扑吗啡血浆浓度。此研究在7位健康男性自愿者中进行。制备血浆并用Bianchi&Landi(J.Chromatography，1985)的方法检测。结果见下表IV。
                    表IV
                  药动学比较
            I.V.1mg   阿扑吗啡片，4mg   阿扑吗啡片，8mg
途径          i.v.      s.l.                s.l.
对象数量      7         7                   7
片×强度      -         1×4                1×8
剂量(mg/kg)   0.01      0.06                0.11
Cmax(ng/ml)  8.3       0.83                2.07
Tmax(分钟)   2.2       17.5                52.5
AUC(ng/ml/分) 207       31.6                283
Cl(L/Hr/kg)   4.37      -                   -
Vd(L/kg)      3.35      2.33                2.07
MRT(分)       40.3      64.2                143.7
T1/2(分钟)   39.4      89.2                176.3
F             -         4.00％              0.21
AUC＝曲线下面积
Cl＝廓清率
Vd＝分布在β阶段的体积
Vd(ss)＝分布稳定态的体积
MRT＝平均残留时间
药物血浆浓度约2.5ng/ml被认为是阈值浓度(Cmax)，在此时发生副作用，如恶心，一般发生在男性对象中。当阿扑吗啡以盐酸盐的形式进行非肠道给药时，该阈值容易超过。但是，通过舌下使用含高达8mg阿扑吗啡盐酸盐的片剂，血药浓度可以更容易地维持在约Cmax。
实施例5：治疗精神性男性勃起障碍的阿扑吗啡盐酸盐舌下片逐步升高剂量的耐受性研究
实施例5——概述。此临床研究以三个阶段进行。在阶段1中通过生理和心理评价重阳痿患者中选择对象。例如，在评价过程中有一步需要以单盲形式在接受安慰片剂后对候选人进行阴茎硬度和茎围的Rigiscan测量。阶段2包括在第4次随访时使用逐步升高的剂量(4、6和8mg片剂)。院外患者阶段以阶段3的方式进行。让患者在家中使用阿扑吗啡盐酸盐片剂。在该研究的所有3个阶段报告阿扑吗啡盐酸盐引起的副作用。
下表IV是剂量逐步升高阶段(阶段2)与院外阶段(阶段3)比较，副作用频率与患者数目的总结。在剂量逐步升高阶段，注意到副作用发生率重61.5％增加到105.8％，并在使用8mg片剂时开始降低至94.2％。与起初接受这些剂量的患者相比，4和6mg剂量副作用发生率分别约为一半和三分之一。此处适应性的证据表明逐步升高剂量的使用降低了总的副作用。在此研究中报告的副作用为：恶心、疲劳、头晕、出汗、呵欠、低血压和呕吐。
                    表IV
                对人的研究总结
在剂量逐步升高降低和用阿扑吗啡盐酸盐舌下片院外治疗期间
                副作用的发生率
                阶    段    2    阶    段    3 
剂量(mg/周)     4     6     8    4     6     8
副作用的总数目  31    58    50   15    13    8
表IV表明每周逐步提高阿扑吗啡的接受量，起初导致副作用增加，直到达到适应。由实验对象报告的副作用的数量和严重性随后降低。
实施例-5详述(临床研究#94-03-01)。以3个独立的阶段对人进行研究。阶段1包括选择适当的对象和获得每位实验对象的性行为基础信息。阶段2包括剂量逐步升高，其中患者在4周内接受阿扑吗啡渐增的剂量。最后，阶段3包括5周的家庭实验，其中患者在性交前自己使用常量的阿扑吗啡。
阶段1：对象的选择
从那些开始出现阳痿现象的人中选择参与实验的患者。对这些患者由泌尿专家进行彻底的泌尿检查，并由精神病医生进行检查(见下表VII中的“基础”栏)。
勃起困难的诊断实验是多方面的并包括如下内容：生化特性、夜间阴茎肿胀(NPT)监控、Doppler流速研究、生物震感阈检测、用三联治疗的海绵体内注射的阴茎体检测实验和动态海绵体腔检测。这些实验用来排除阳痿的任何动脉、静脉或外周神经的因果关系。这三个区域中任何一项异常的任何患者被排除在该实验之外。
还排除表现出由于其它非精神性原因(如关系不和)、任何内分泌疾病(如糖尿病)个人病史、多发性硬化、癌症、心脏病、在过去的十二个月内的吸毒或酗酒、性腺机能减退或血催乳素过多病史、阴茎假体的使用和若干其它病症引起的勃起障碍的任何迹象的对象。下表VI是本研究的遴选/排除标准的非穷举性表。
                      表VI
                  遴选/排除标准
A.遴选标准：
1.获得签名的、书面形式的同意；
2.对象是年龄在18至65岁之间的异性恋男性；
3.由下列文件作为证据诊断精神性阳痿：
a.在此前至少6个月与性伙伴没有成功的性交；及
b.书面报告了在此前3个月内有能力获得或维持对性交来说足够量和时间的勃起，证据为早晨勃起、手淫和/或性前期爱抚；
4.对象目前处于稳定的、异性恋关系；
5.对象和其伴侣同意在此研究期间每周至少尝试一次阴道性交；
6.对象和其伴侣同意在此研究期间维持有效的避孕以防止怀孕；
7.对象总体健康状况良好；及
8.对象愿意顺从研究过程。
B.排除标准：
1.对象没有由于非精神性原因如关系不和、生理或机体障碍引起的男性勃起障碍的证据；
2.在如下限定的时间内先伴随的使用了下列任何药物或治疗：
            药物/治疗 实验前和整个研究中停止
利尿剂(氢氯噻嗪、呋塞米、阿米洛利等)     30天
钙离子通道阻断剂(维拉帕米、硝苯地平等)     30天
其它抗高血压药(卡托普利、甲基多巴等)     30天
其它研究中的药物     30天
抗焦虑/镇静剂(Elavil、地西泮等)     30天
三环抗抑郁药，MAO抑制剂及其它高涨情绪剂(氟西汀、阿米替林(anitryptilline)、苯乙肼、Parnate)     60天
抗精神病药(氯氮平、氯丙嗪等)     90天
血管舒张剂(肼苯哒嗪、二氮嗪等)     90天
拟交感神经药(肾上腺素、多巴胺等)     90天
副交感神经药(乙酰甲胆碱、氨基甲酰甲基胆碱等)     90天
β受体阻断剂(阿替洛尔、普萘洛尔等)     90天
性激素治疗(睾酮)     90天
化疗剂(methachlorethamine、BCNU、甲氨蝶呤等)     2年
3.出现与非精神性阳痿有关的任何疾病，包括但不限于下列症状：
a.内分泌疾病(糖尿病、阿狄森氏病等)；
b.多发性硬化；
c.神经性疾病或损伤(脊髓损伤或损害、神经病等)；
d.血管疾病(勒里施氏综合征、动脉瘤、动脉硬化、脑血管疾病等)；
e.癌症；
f.肾病；
g.肝病；
h.心脏病(包括低血压、心绞痛、MI病史、血管成形术、CABG、心律不齐等)；
i.骨盆疾病、外伤或损伤；及
j.除精神性阳痿外的精神病(包括不喜社交病、抑郁、精神分裂症等)；
4.性腺机能减退或血催乳素过多(血清催乳素＞30ng/ml+SI转变)；
5.在加入前3个月内血清睾酮水平＜300或＞1000ng/dl+SI转变(化验室检验或高于或低于正常范围)的书面病史；
6.在过去的任何时间使用了阴茎假体；
7.存在体位低血压，证据是坐姿静置血压＜90/50mmHg；或者高血压，证据是静置血压＞170/110mmHg；
8.在过去的一年里有吸毒和酗酒史；
9.不愿顺从研究过程的对象。
符合所有标准的男性患者被诊断为患有主要是精神性的阳痿。如果没有已知的对使用多巴胺能药物的药物禁忌，则让他们进入APO实验中。
                                            表VII
                                          研究参数表
参数     基础值(-1)周*   治疗1就诊1天1   治疗2就诊2天8   治疗3就诊3天15   治疗4就诊4天22   治疗5就诊5天29   治疗6就诊635±天     治疗就诊就诊7
遴选/排除     X
病史     X
精神性欲史     X
体检     X     X
生活征     X     X     X     X     X     X     X
生活征记录     X     X     X     X     X
ECG     X
伴随药物     X     X     X     X     X     X     X     X
血液学     X     X     X
血液化学     X     X     X
催乳素水平     X
睾酮水平     X
尿检     X     X     X     X
安慰剂使用     X
研究药物     X     X     X     X     X
阴茎测量     X     X     X     X     X
对象问卷     X     X     X     X     X     X     X     X
妻子/性伴侣     X     X     X
副作用     X     X     X     X     X     X     X
*治疗期前7天
在4个不同的实验地点，将确诊患有精神性男性勃起障碍(MED)的50名男性编入3个阶段的实验，如下表VIII所示。
                    表VIII
                    对象说明
    地点编号 登记的对象数量 完成所有阶段的对象数量 过早终止的对象数量
 #1Kingston总医院     11     9     2
 #2Victoria皇家医院     16     12     4
 #3ColumbiaPresbyterian医疗中心     14     11     3
 #4旧金山的加利弗尼亚大学     9     7     2
 总计     50     39     11
在地点#1(Kingston总医院，Kingston，ON，加拿大)由Dr.Jeremy Heaton进行调查；在地点#2(Victoria皇家医院，Montreal，PQ，加拿大)由Dr.Magdy M.Hassouna，M.D.；在地点#3(ColumbiaPresbyterian 医疗中心，New York，New York)由 Dr.RidwanShabsigh；而在地点#4(旧金山的加利弗尼亚大学，旧金山，加利弗尼亚)由Dr.Emil Tanagho，M.D.。
每个所选对象的阴茎勃起反应(用RIGISCANTM可移动肿胀监测器检测)用下表IX给出的评分系统评价。
            表IX
        RIGISCANTM评分
1.阴茎周长的最大增加            2.最大阴茎硬度
周长(cm)               评分   硬度(％)   评分
0.0-＜0.5                0      0-＜10       0
0.5-＜1.0                1      10-＜20      1
1.0-＜1.5                2      20-＜30      2
1.5-＜2.0                3      30-＜40      3
2.0-＜2.5，持续＜1分钟   4      40-＜50      4
不小于2.5，持续＜1分钟   5      50-＜60      5
2.0-＜2.5，持续≥1分钟   6      60-＜70      6
不小于2.5，持续≥1分钟   7      70-＜80      7
不小于3.0，持续≥5分钟   8      80-＜90      8
不小于3.0，持续≥10分钟  9      90-100       9
  最大增加：   评分：    最大：       评分：
A.阴茎头周长： -       A.阴茎头硬度    -
B.阴茎根周长： -       B.阴茎根硬度    -
结合表IX中评分A、B、C和D得到每个对象的总评分。任何个体对象的总评分小于16表明勃起障碍。
为了完成此阶段，给每个对象舌下使用安慰片剂，然后看30分钟的录像，其中包括两个10分钟长的色情录像，它们被一个10分钟长的普通录像分隔。然后让对象填写视觉类似量表(VAS)问卷，如图17所示的，是有关它们的感觉和良好状态。
将小的竖直线置于两个相反表现之间的水平线的某点上，将13类数据的每个都标记完成后，根据标记距水平线左端的距离给出评分。将这些评分填写在每个类型右边的空格内，将其用于统计学分析。
将在50个对象中收集的VAS数据用作此研究中的基准信息，如下表Xa-c所示。表Xa给出了所有地点联合的以及上表VIII中列出的每个单个地点的若干人口统计学分类的平均、SEM、中位数和范围评分。表Xb给出了所有地点联合的以及上表VIII中列出的每个单个地点的、有关对象对其最近和总的性行为和勃起满意的平均、SEM、中位数和范围评分。表Xc给出了所有地点联合的以及上表VIII中列出的每个单个地点的、有关对象的勃起结果和性交的频率的平均、SEM、中位数和范围评分。
                    表Xa
                性行为的基准信息
                    所有患者
        所有地点
          总和       地点1       地点2       地点3      地点4
患者数    50         11          16          14         9
年龄(岁)
平均      48.7       49.4        49.8        49.4       45.1
SEM       1.433      3.540       2.446       2.655      3.310
中位数    50.5       46.0        53.5        51.5       46.0
范围      26-69      33-69       33-62       26-62      30-60
N         50         11          16          14         9
种族
亚洲     1(2.0％)    0(0.0％)    0(0.0％)    0(0.0％)   1(11.1％)
黑人     6(12.0％)   0(0.0％)    2(12.5％)   3(21.4％)  1(11.1％)
西班牙   3(6.0％)    0(0.0％)    0(0.0％)    3(21.4％)  0(0.0％)
白人     40(80.0％)  11(100.0％) 14(87.5％)  8(57.1％)  7(77.8％)
身高(cm)
平均     175.4       175.1       169.3       178.8      181.5
SEM      1.123       1.331       1.690       2.150      1.934
中位数   175.0       175.0       171.3       179.7      180.3
范围     149.5-196   168-180     149.5-176   165.1-196  174.8-193
N        50          11          16          14         9
体重(kg)
平均     81.7        81.3        78.3        87.5       79.2
SEM      1.691       2.666       2.797       3.677      4.032
中位数   80.0        83.9        75.0        85.9       80.4
范围     60-111.2    68-96       65.8-104.5  63.6-111.2 60-97.6
N        50          11          16          14         9
                       表Xb
                  性行为的基准信息
                      所有患者
              所有地点
                  总和     地点1    地点2     地点3   地点4
对性行为的总体
满意水平
在过去两个月内[1]
平均              17.7     16.3     16.3      24.6    10.9
SEM               2.491    4.249    3.398     6.342   4.880
中位数            14.0     16.0     16.0      12.0    4.0
范围              0-62     1-46     0-51      0-62    0-39
N                 49       11       15        14      9
对最近尝试
性交的满意
水平[1]平均       22.5     17.3     21.0      32.2    16.1
SEM               3.720    6.716    7.223     8.113   6.033
中位数            9.0      5.0      7.0       21.0    8.0
范围              0-100    0-69     0-87      0-100   0-52
N                 49       11       15        14      9
在最近尝试性交
期间勃起的
结果[2]
平均              38.3     32.9     25.3      49.0    50.0
SEM               4.653    8.857    8.143     8.152   12.119
中位数            30.0     22.0     12.0      41.0    50.0
范围              0-100    1-80     1-96      7-100   0-100
N                 49       11       15        14      9
[1]视觉类似量表：0＝极不满意，100＝极其满意
[2]视觉类似量表：0＝无勃起，100＝适于插入的坚硬勃起
                            表Xc
                      性行为的基准信息
                          所有患者
                  所有地点
                    总和        地点1        地点2      地点3      地点4
当尝试性交时
总的勃起结果[2]
平均                41.1        32.3         42.1       41.9       48.9
SEM                 4.093       5.985        8.836      7.642      9.866
中位数              40.0        29.0         21.0       38.0       49.0
范围                0-100       0-54         3-100      4-100      1-96
N                   49          11           15         14         9
在最近尝试中
成功地完成性交？
(未反应)            1(2.0％)    0(0.0％)    1(6.3％)    0(0.0％)   0(0.0％)
否                  35(70.0％)  10(90.9)    13(81.3％)  6(42.9％)  6(66.7％)
是                  14(28.0％)  1(9.1％)    2(12.5％)   8(57.1％)  3(33.3％)
尝试性交的频率
极少或从不          3(6.0％)    0(0.0％)    0(0.0％)    0(0.0％)   3(33.3％)
2-6次每年           4(8.0％)    0(0.0％)    1(6.3％)    2(14.3％)  1(11.1％)
一月一次            5(10.0％)   1(9.1％)    0(0.0％)    2(14.3％)  2(22.2％)
一月2-3次           16(32.0％)  5(45.5％)   5(31.3％)   3(21.4％)  3(33.3％)
一月4-5次           10(20.0％)  2(18.2％)   7(43.8％)   1(7.1％)   0(0.0％)
一月6-7次           7(14.0％)   3(27.3％)   2(12.5％)   2(14.3％)  0(0.0％)
一月8次或8次以上    5(10.0％)   0(0.0％)    1(6.3％)    4(28.6％)  0(0.0％)
[2]视觉类似量表：O＝无勃起，100＝适于插入的坚硬勃起
阶段II：逐步增加剂量
根据此方案由研究医生给出指导，并得到书面的同意。告知患者它们在任何时间可以撤出该实验而不会被处罚或遭歧视。以4个分离的剂量(安慰剂和三个活性药物剂量)在四个分离的日子里对他们进行检测，就诊之间的间隔不少于6天(即每周就诊一次)。
在此阶段，让患者坐在舒适的椅子上，给此患者连接RIGISCANTM可移动肿胀监测器(Dacomed Corp.，Minneapolis，Minnesota)并将计算机设置在真正的时间监测状态。在使用APO或安慰剂前及检测阶段结束时记录血压和心率。给药前和给药后(此实验阶段结束时)由患者完成视觉类似量表(VAS)。如在阶段I中那样，这些表反映了患者良好的感觉、镇静水平、安定、焦虑、兴奋和呵欠行为中的任何变化。
在单盲形式中，在4次就诊中每次都给患者舌下使用阿扑吗啡盐酸盐片(4、6或8mg)或安慰剂。因为恶心的可能性及给药前对此作用的耐受，在每次实验中给患者用增加剂量的阿扑吗啡，在这些就诊中随机发放一次安慰剂。指导患者不是吞咽该药物，而是将其保持在舌下并让其在那儿吸收。
如果他们愿意，由研究的医生记录症状。如果患者抱怨恶心或感觉到任何不适，则询问其是否想放弃次实验。如果放弃实验，则让患者在那个时候选择口服50mg gravol(一种止吐剂)或忍受这些副作用(如果发生)。在两种情况中，由研究医生检控患者直到所有的副作用平息。请患者下周返回接受下个预定的剂量。
在APO或安慰剂给药后没有出现恶心或任何其它显著的副作用的患者观看标准的色情录像片段以通过性刺激。观看顺序如下的录像：1O分钟色情录像(色情#1)、普通录像(普通)，该录像持续5至10分钟、最后是另一个1O分钟的色情录像(色情#2)。每个剂量水平的该实验阶段的时间持续45至60分钟。确定了该患者的阿扑吗啡的最有效量后，再给他提供此研究最后阶段所用剂量的APO片。
阶段III：家内
在5周的家内阶段，在使用了单个APO片后实验对象每周至少尝试一次性交。每次尝试后，该对象及其性伙伴完成性功能问卷(见图15和16)，以后对其进行评价并用于最后的统计学分析。对实验对象在此阶段的末期作出最后的评价。
结果
此研究的一个目的是确定在MED治疗中对APO的安全性和耐受性。与人使用APO直接带来的若干副作用预计为：呵欠、恶心、呕吐和心血管作用。确实，恶心在此实验中报告的主要副作用(接受6mgAPO的对象中46％报告了恶心)，但是对于总的给药剂量的总体发生率少于对象的13％，并只有两例被认为是严重的。图12是方框图，其以每个水平使用剂量的百分率显示了恶心的发生率。
如图13所示，对于每个给药剂量呕吐的发生率小于3％。在6mg的剂量，呕吐的最大发生率也是约2.5％。
该研究中在一些对象中作为一种副作用报告了低血压，以及心动过缓、头晕、晕厥和苍白。在此研究中只有1例低血压和苍白是严重的。还报告了出汗的增加和疲劳。出汗增加中有一例是严重的。判断其它严重的副作用(口腔水肿、吞咽困难、上呼吸道感染)与治疗无关。
伴随副作用报告给出了血清化学值和生活征的变化。没有临床上显著的变化，除了一个对象被诊断出原因不明的肝功能异常。血液和尿检值没有由于药物产生的临床上的显著变化。虽然此研究中登记了50位患者，但是只有39位患者完成了所有的阶段并被认为是有效的。另4位患者完成了药物治疗，但是由于不完整的信息或没有返回病例报告单而被视为无效。在所有的对象中，23位患者在此研究的一个或多个阶段报告了与阿扑吗啡有关的特殊副作用(在本文中称为副作用)。
通过对报告的副作用、阿扑吗啡的使用量和此研究的阶段(及院内(剂量逐步升高)或家内(恒定剂量)阶段)进行检查分析数据。对这23位患者中每位报告的副作用进行简要数据总结，如下表XI所示，其清楚地表明剂量逐步增加对在恒定剂量阶段中副作用(A.E.′)报告数降低的作用。
                        表XI
                  药物相关副作用分析
                院内            家用            止吐药
患者编号  A.E.’s  剂量    A.E.’s  剂量     院内     家用
1002       6       6&8       0       4        1         0
1003       6       6&8       1       6        1         0
1004       10      4，6，&8  0       6        0         0
1005       1       8         0       8        0         0
1007       22      4，6，&8  0       6        1         0
1010       11      4，6，&8  0       6        1         0
1011       1       6         0       4        0         0
2001       2       8         0       4        0         0
2002       4       6&8       0       4        1         0
2005       2       8         6       8        0         1
2010       2       6&8       0       4        0         0
2012       3       4         0       4        0         0
2013       4       4&6       3       4        0         0
2015       10      6&8       1       8        0         0
3002       5       4，6，&8  0       6        0         0
3005       1       8         3       6        0         0
3006       2       6         1       6        0         0
3008       0       4，6，&8  3       6        0         0
3009       3       8         0       6        0         0
4001       7       6&8       5       4        1         1
4005       2       6         2       4&6      1         0
4006       2       8         0       4&6      0         0
4007       3       4&6       0       6        1         0
总计       109               25               8         2
平均       4.74              1.09             0.35      0.09
众数       2                 0                0         0
中位数     3                 0                0         0
计数       23                23               23        23
在剂量升高阶段中，报告了109例药物相关的副作用，或每个患者的平均约4.74例副作用。在衡量剂量阶段中发现总计25例报告的副作用或每个患者约1.1例副作用。
总的说来，如上表XI报告，在此两个阶段中共给表现出副作用的23位患者使用了440片，即157片4mg的、176片6mg的和107片8mg的。69片在院内阶段给药(每个剂量给每个患者使用一片)。其余371片在家内阶段给药。当比较两个阶段中每片的副作用数目时，剂量逐步增加数据的显著性是突出的，如下表XII所示。
                 表XII
              每片的副作用
阶段    副作用    所用片剂    副作用/片
院内    109        69          1.58
家内    25         37          10.07
在家内阶段每片0.07例副作用代表了较院内阶段而言其每片副作用数降低了约95.6％。这样急剧的改进得自剂量逐步增加的预治疗。
此外，纵观给患者使用的伴随药物，表明此研究中在逐步增加剂量即院内阶段(适应性治疗)当时需要止吐药的为约35％(见上表XI)。相反，在衡量剂量阶段(院外阶段)需要止吐药的患者的百分率降低至约9％(见图12)。止吐用伴随药物的节约进一步证明了籍剂量逐步增加方法患者对阿扑吗啡副作用的加速适应。
本研究的第二个目的是进一步检测APO的效力。在此研究的头两个阶段中完成了该目的，其中对象连接RIGISCANTM监测器。开始用安慰剂治疗这些对象，接着用4、6和8mg的APO片剂治疗，在此治疗中随机散发安慰剂。
与安慰剂比较APO治疗具有高的显著作用——安慰剂I在阶段I使用，而安慰剂II在阶段II随机使用，这暗示了此药物在色情和普通环境中对阴茎功能都有作用，如下表XIII所示。
                                                表XIII
                            籍系列(色情对普通)录像总的RIGISCANTM评分
  顺序    安慰剂1     安慰剂2      4mg        6mg       8mg
 色情1N＝31-36  11.44±1.77   13.38±2.05  15.31±1.76* 17.09±1.64** 19.84±1.61**
 色情2N＝29-36  11.39±1.70   13.31±1.88  15.26±1.72* 16.44±1.98* 17.79±1.96**
 普通N＝41-48  7.98±1.24   7.49±1.30  11.11±1.30** 12.76±1.12** 11.98±1.37**
 相应p-值安慰剂1/安慰剂2)
 色情1  ------   0.3274---  0.01200.1405 0.00070.0166
 色情2  ------   0.4013---  0.02760.1907 0.01960.1365
 普通  ------   0.6243---  0.02300.0074 0.00090.0002
*比安慰剂1显著高
**比安慰剂1和安慰剂2显著高
类似地，参照下表XIV和XIVb及图14，在四个地点中的每个地点，在普通和色情录像系列中，APO的活性剂量显著改善了阴茎增加的RIGISCANTM评分，唯一的例外是在地点#1以4mg给药时得到了稍低的色情#1 RIGISCANTM评分(没有提供在实验地点#3对色情录像系列的实验结果，因为没有给这些对象看这些录像系列)。
                           表XIVa
                由RIGISCANTM进行阴茎检测(最大增加)
                         规定治疗人群
色情#1录像系列
地点        治疗     N    平均    SEM    LSMEAN   SEM    来源           p-值
所有地点   安慰剂#1  36   11.44   1.770  12.22    1.666  治疗           0.0001
           安慰剂#2  32   13.38   2.051  13.65    1.714  地点           0.0264
           4mg       35   15.31   1.761  15.80    1.674  籍地点治疗     0.0595
           6mg       34   17.09   1.841  17.20    1.695  4mg vs安慰剂#1 0.0120
           8mg       31   19.84   1.610  19.11    1.745  6mg vs安慰剂#1 0.0007
                                                         8mg vs安慰剂#1 0.0001
#1         所有治疗  11   10.76   2.372  11.04    2.498  4mg vs安慰剂#2 0.1405
           安慰剂#1  11   9.73    2.854  9.73     2.931  6mg vs安慰剂#2 0.0166
           安慰剂#2  10   9.00    3.300  9.21     2.996  8mg vs安慰剂#2 0.0005
           4mg       11   8.09    2.410  8.09     2.931  安慰剂#1 vs #2 0.3274
           6mg       11   10.82   3.065  10.82    2.931
           8mg       9    17.89   2.988  17.36    3.070
#2        所有治疗   16   13.89   1.942  14.25    2.083
          安慰剂#1   16   8.94    2.233  8.94     2.430
          安慰剂#2   14   11.71   2.768  11.38    2.515
          4mg        15   15.27   2.379  15.10    2.476
          6mg        15   17.60   2.267  17.43    2.476
          8mg        15   18.60   2.265  18.43    2.476
#4        所有治疗   9    21.21   3.437  21.49    2.776
          安慰剂#1   9    18.00   4.304  18.00    3.240
          安慰剂#2   8    21.75   4.242  20.36    3.337
          4mg        9    24.22   2.827  24.22    3.240
          6mg        8    24.75   3.740  23.36    3.337
          8mg        7    25.00   3.259  21.52    3.444
                            表XIVb
            阴茎检测(由Rigiscan检测的最大增加)
                    规定治疗的人群
普通录像系列
                        描述统计        调整的(LS)平均值
地点        治疗     N   MEAN    SEM     LSMEAN    SEM
所有地点   安慰剂#1  48  7.98    1.236    8.34     1.220
           安慰剂#2  43  7.49    1.257    7.65     1.272
           4mg       47  11.11   1.295    11.47    1.226
           6mg       45  12.76   1.116    13.10    1.268
           8mg       41  11.98   1.366    12.40    1.331
#1         所有治疗  11  10.56   1.987    10.70    1.789
           安慰剂#1  11  8.91    2.470    8.91     2.494
           安慰剂#2  10  5.60    2.574    5.68     2.587
           4mg       11  10.45   1.965    10.45    2.494
           6mg       11  12.73   2.832    12.73    2.494
           8mg       9   16.22   3.099    15.73    2.692
#2         所有治疗  16  7.02    1.192    7.22     1.495
           安慰剂#1  16  4.44    1.554    4.44     2.068
           安慰剂#2  14  5.86    2.099    5.71     2.182
           4mg       15  8.73    2.610    8.70     2.126
           6mg       15  9.60    1.514    9.56     2.126
           8mg       15  7.73    1.694    7.70     2.126
#3         所有治疗  12  12.22   1.476    12.09    1.706
           安慰剂#1  12  11.33   2.244    11.33    2.388
           安慰剂#2  11  10.00   1.902    10.61    2.469
           4mg       12  11.83   2.564    11.83    2.388
           6mg       12  13.58   1.794    13.58    2.388
           8mg       11  12.45   2.458    13.07    2.469
#4        所有治疗   9   11.63   2.864    12.35    2.023
          安慰剂#1   9   8.67    4.052    8.67     2.758
          安慰剂#2   8   9.25    3.990    8.58     2.891
          4mg        9   14.89   3.071    14.89    2.758
          6mg        7   18.14   2.747    16.51    3.046
          8mg        6   15.33   4.462    13.11    3.236
------  推理统计   ------
来源                        p-值
治疗                        0.0002
地点                        0.1092
籍地点治疗                  0.7176
4mg vs 安慰剂#1             0.0230
6mg vs 安慰剂#1             0.0009
8mg vs 安慰剂#1             0.0060
4mg vs 安慰剂#2             0.0074
6mg vs 安慰剂#2             0.0002
8mg vs 安慰剂#2             0.0017
安慰剂#1 vs. #2             0.6243
虽然所有总评分表明了在用APO三种剂量中的一种或多种剂量给药时得到了显著的治疗作用，但是特别是在阴茎的根部进行检测观察到了这些作用。上述参考表和图14表明与开始的安慰剂对比4、6和8mg的治疗作用的全部RIGISCANTM评分结果为显著至特别显著。此外，与第二安慰剂比较治疗作用的大多数为显著至特别显著。虽然第一和第二安慰剂组没有统计学差异，第二组的结果的数值较高。
色情阶段的结果比普通阶段的高，而色情#1比色情#2的数值高(见图14)。在普通阶段观察到了更显著的治疗作用，但是这反映了此阶段对象的数量较大，因为实验中心#3(Columbia)没有播放色情录像。在色情刺激存在时就引起勃起而言APO的所有剂量都是有效的(RIGISCANTM读数大于或等于15)。
对于第三阶段，用视觉类似量表(见表上述Xa-Xc)记录对象的基准、他们的满意程度、勃起、尝试次数和成功的性交。首先记录可评估对象的成功率，然后完成勃起结果和对家内治疗后性交的满意程度的VAS。如下表XVa-XVb所示，计算APO的毫克数和毫克数每千克患者体重剂量(男性)的成功率。在家内阶段记录成功有4个标准。这些标准是：1)对象必须有至少一、两次成功的性交尝试(根据对象填写的家内问卷的答案)；2)对象必须在家尝试研究药疗法至少两次；3)如果起初的家内剂量与止吐剂联合没有得到最佳的结果，则对象必须尝试较低或较高的剂量；及4)对象(及性伙伴)必须填写并返回家内问卷。通过问卷对数据进行若干评价，包括男性和女性对治疗的反应(见图15和16)。
                           表XVa
                   由片剂剂量看性交成功率
组别     4mg       6mg       8mg     总计
女性 5/7(71.4％) 11/15(73.3％)   4/7(57.1％) 20/29(70.0％)
男性 5/7(71.4％) 11/15(73.3％)   4/7(57.1％) 20/29(70.0％)
                                表XVb
                        由μg/kg体重看性交成功率
组别 35-50μg/kg 50-74μg/kg ＞74μg/kg     总计
女性 3/5(60.0％) 9/11(81.8％) 8/13(61.5％) 20/29(70.0％)
男性 4/5(80.0％) 8/11(72.7％) 8/13(61.5％) 20/29(70.0％)
如上述表所示，用APO治疗此研究的总成功率为70％，从统计学角度来看大于28％的基准比率。对于男性和女性参与者来说从4mg至6mg时成功率出现了数值的增加，但是在8mg时各组数据降低。如表XVa所示在6mg时男性和女性中成功率都最高，为73％。但是，如表XVb所示剂量范围50至74μg/kg给出了最高的成功率，女性为82％，男性为73％。在不同地点的成功率如下表XVI所示。
                    表XVI
                家内成功率总结
    地点   评价对象   家内成功   家内失败
#1Kingston总医院Jeremy Heaton，M.D.     9     7     2
#2Victoria皇家医院Magdy Has souna，M.D.     4*     2     1
#3ColumbiaPresbyterian医疗中心Ridwan Shabsign，M.D.     9     8     1
#4在旧金山的加利弗尼亚大学Emil Tanagho，M.D.     7     3     4
总计     29     20     8
    总成功率72％
*8位对象由于违反了方案的不同规则而无法评价。
下表XVIIa-XVIId显示了分别根据完成问卷中问题1和问题3就有关RIGISCANTM结果(a和b)及性交满意程度(c和d)而言，阶段III的统计学结果。勃起硬度的评分(问题1)显示了较基准的数值改进，在男性中最好的结果见于4mg时，在女性中见于8mg时。在男性中较基准的最大改进为56％，而在女性中为59％。在男性中平均改进为29％，而在女性中为34％。满意程度的VAS(问题3)显示了类似的结果，较基准的最大改进在女性中为62％，而在男性中为57％，都在8mg。平均改进在女性中为34％，而在男性中为45％。
                     表XVIIa
    阶段III较基础效能人群的勃起结果(最大)百分变化
性别：男性
                   描述统计           调整的(LS) 平均值
地点    治疗    N  MEAN(％)    SEM    LSMEAN(％)  SEM
所有地点4mg     7   55.71      15.055   55.71    14.058
        6mg     15  42.80      8.777    42.80    9.603
        8mg     7   31.86      15.636   31.86    14.058
#1      总数    9   52.22      12.986
        4mg     2   80.50      3.500
        6mg     5   34.20      19.405
        8mg     2   69.00      20.000
#2      总数    4   57.00      19.429
        4mg     1   71.00
        6mg     2   79.00      1.000
        8mg     1   -1.00
#3      总数    9   36.22      11.236
        4mg     2   17.50      34.500
        6mg     4   46.75      14.250
        8mg     3   34.67      22.806
#4      总数    7   33.00      15.074
        4mg     1   61.50      36.500
        6mg     4   31.50      14.846
        8mg     1   -18.0
---  推理统计   ---
来源    p-值
治疗    0.4950
                       表XVIIb
     阶段III较基础效能人群的勃起结果(最大)百分变化
性别：女性
                        描述统计      调整的(LS) 平均值
地点    治疗    N  MEAN(％)    SEM    LSMEAN(％)   SEM
所有地点4mg     7   33.57      14.560   33.57     13.468
        6mg     15  45.00      9.103    45.00     9.201
        8mg     6   59.00      13.466   59.00     14.547
#1      总数    9   52.56      12.586
        4mg     2   78.50      4.500
        6mg     5   36.00      19.396
        8mg     2   68.00      18.000
#2      总数    4   41.25      23.708
        4mg     1   -6.00
        6mg     2   82.00      3.000
        8mg     1   7.00
#3      总数    8   46.50      12.211
        4mg     2   18.00      36.000
        6mg     4   42.50      8.302
        8mg     2   83.00      17.000
#4      总数    7   36.29      12.163
        4mg     2   24.00      0.000
        6mg     4   40.25      21.933
        8mg     1   45.00
---  推理统计  ---
来源    p-值
治疗    0.4507
                    表XVIIc
    阶段III较基础效能人群的满意程度(最大)百分变化
性别：男性
                  描述统计          调整的(LS)  平均值
地点      治疗  N  MEAN(％)  SEM     LSMEAN(％)  SEM
所有地点  4mg   7   49.14   10.276   49.14       10.617
          6mg   15  51.47   6.373    51.47       7.253
          8mg   7   56.57   13.409   56.57       10.617
#1        总数  9   58.00   9.876
          4mg   2   67.50   14.500
          6mg   5   40.60   11.374
          8mg   2   92.00   2.000
#2        总数  4   48.50   15.387
          4mg   1   71.00
          6mg   2   59.50   7.500
          8mg   1   4.00
#3        总数  9   49.56   8.026
          4mg   2   34.50   8.500
          6mg   4   54.50   12.017
          8mg   3   53.00   19.035
#4        总数  7   50.00   11.719
          4mg   2   34.50   30.500
          6mg   4   58.00   16.253
          8mg   1   49.00
--- 推理统计   ---
来源    p-值
治疗    0.8776
                表XVIId
    阶段III较基础效能人群的满意程度(最大)的变化
性别：女性
                     描述统计        调整的(LS)平均值
地点      治疗    N    MEAN    SEM     LSMEAN   SEM
所有地点  4mg     7    41.86   14.626  41.86    13.535
          6mg     15   40.60   9.109   40.60    9.246
          8mg     6    62.33   13.723  62.33    14.619
#1        总数    9    57.00   16.058
          4mg     2    81.00   9.000
          6mg     5    33.00   24.251
          8mg     2    93.00   3.000
#2        总数    4    57.00   13.988
          4mg     1    72.00
          6mg     2    68.00   16.000
          8mg     1    20.00
#3        总数    8    37.75   9.599
          4mg     2    16.50   20.500
          6mg     4    30.50   7.354
          8mg     2    73.50   0.500
#4        总数    7    33.29   10.794
          4mg     2    13.00   23.000
          6mg     4    46.50   13.426
          8mg     1    21.00
---推理统计    ---
来源    p-值
治疗0.4437
上述讨论及附带的实施例仅是举例性的，而不作为限制。在本发明的精神和范围内还可以存在其它变化形式，且他们对本领域技术人员来说是容易得到的。

Claims (13)

1.阿扑吗啡在制备用于治疗患性功能障碍人类患者的阿扑吗啡副作用的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中所述药物为栓剂、透皮制剂或皮下注射制剂的形式。
3.阿扑吗啡在制备用于治疗被进行治疗以引起并维持足以性交的勃起的男性人类患者的阿扑吗啡副作用的药物中的应用。
4.权利要求1的应用，其中所述药物为舌下片剂的形式。
5.权利要求4的应用，其中所述片剂含有2至8mg的阿扑吗啡。
6.权利要求4的应用，其中所述片剂含有8至10mg的阿扑吗啡。
7.权利要求4的应用，其中所述片剂含有2至12mg的阿扑吗啡。
8.权利要求1的应用，其中所述副作用包括社交恐怖症。
9.权利要求1的应用，其中所述药物含有阿扑吗啡盐酸盐。
10.阿扑吗啡在制备用于治疗患帕金森氏综合症人类患者的阿扑吗啡副作用的药物中的应用。
11.权利要求10的应用，其中所述药物含有3至8mg的阿扑吗啡。
12.权利要求10的应用，其中所述药物含有10至60mg的阿扑吗啡。
13.权利要求10的应用，其中所述药物含有1.25至5mg的阿扑吗啡。
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