CN1211180A - 用具有RARα受体特异性或选择性活性的化合物治疗的方法 - Google Patents

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T·T·杜安
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Abstract

能优先于RARβ和RARγ受体亚型,特异性或选择性地作用于RARα受体亚型的视黄醛类化合物具有与视黄醛衍生物有关的药学活性,尤其适于治疗肿瘤如急性单核细胞白血病、宫颈癌、骨髓瘤、卵巢癌和头颈癌,且没有一种或多种不需要的视黄醛衍生物的副作用,如导致体重减轻、粘膜皮肤毒性、皮肤刺激和畸形形成。

Description

用具有RARα受体特异性或选择性活性 的化合物治疗的方法
                      本发明背景
1.本发明领域
本发明涉及利用对RARα视黄醛衍生物受体具有特异性的或选择性的激动剂样活性化合物治疗适于用视黄醛衍生物治疗的疾病。更具体地说本发明内容涉及利用RARα受体特异性或选择性药物对肿瘤进行治疗。
2.背景技术
具有视黄醛衍生物样活性的化合物已为本领域专业人员所熟悉,这些化合物在许多美国专利和其他专利以及科学出版物中已有介绍。在本领域人们普遍认为并接受视黄醛衍生物样活性可以用于治疗哺乳类动物,包括人类,以治愈或减轻许多疾病的症状和病情的观点。换句话说,在本领域人们普遍认为具有一种或多种视黄醛衍生物样化合物作为活性成份的药物组合物可作为细胞增生和分化的调节剂,尤其是作为治疗与皮肤有关的疾病,包括,光化性角化病、砷角化病、炎性和非炎性痤疮、牛皮癣、鳞癣和其它的角质化和皮肤过度增生性紊乱、湿疹、特应性皮炎、达里埃氏(Darriers)病、局平苔癣,预防和逆转糖(肾上腺)皮质激素损害(类固醇萎缩(steroid atrophy))的药品,用为一种局部的抗微生物和皮肤抗色素沉着剂并且可治疗和逆转因年龄和光照损害对皮肤的影响。视黄醛类化合物也用于预防和治疗癌性和癌前期疾病,包括恶化前和恶性的过度增长疾病如乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、结肠癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、肺癌、喉癌、口腔癌、血液和淋巴系统癌、粘膜的组织变形,发育异常、瘤形成、粘膜白斑病和乳头瘤并可治疗卡波济氏肉瘤。另外,视黄醛类化合物也作为药物用于治疗眼部疾病,包括(但不作限制)增生性玻璃体视网膜病(PVR),视网膜脱落,干眼病和其他角膜病(comeopathies)以及治疗和预防各种心血管疾病,包括(但不作限制)和脂质代谢有关的疾病如障碍性脂血症(dyslipidemias),预防血管成形术后再狭窄并作为一种药物用以增高循环组织纤维蛋白溶酶原激活因子(TPA)的水平。视黄醛类化合物的其它用途包括预防和治疗与人乳头瘤病毒(HPV)有关的各种疾病包括疣和生殖器疣,各种炎症性疾病如肺纤维化、回肠炎、结肠炎和Krohn's病,神经变性性疾病如阿耳茨海默氏病、帕金森氏和中风,垂体功能障碍包括生长激素分泌不足;对凋亡(apoptosis)进行调节,包括对凋亡的诱导和对T细胞激活的凋亡(apoptosis)的抑制;恢复头发生长,包括用本化合物和其它药物如MinoxidilR进行联合治疗;预防和治疗与免疫系统有关的疾病,包括利用本化合物作为免疫抑制剂和免疫刺激剂,调节器官移植的排斥和促进伤口愈合,包括对唇干裂(chelosis)的改善。
美国专利号                               4,740,519(shroot etal.),4,826,969(Maiqnan et al.),4,326,055(Loeliqer et al.),5,130,335(Chandraratna et al.),5,037,825(Klaus et al.),5,231,113(chandraratna etal.),5,324,840(chandraratna),5,344,959(chandraratna),5,130,335(chandraratna et al.),
                                公开的欧洲专利申请号0170105(shudo),0176034A(Wuest et al.),0350846A(Klaus et al.),0176032A(Frickel et al.),0176033A(Frickel et al.),0253302A(Klaus et al.),0303915A(Bryce et al.),                       英国专利申请GB2190378A(Klaus et al.),              德国专利申请号
DE 3715955 Al(Klaus et al.),DE 3602473 Al(Wuest et al., and the articles J. Amer. Acad. Derm.15:756-764(1986)(Sporn et al.), Chem.Pharm.Bull.33: 404-407(1985)(shudo et al.),J. MedChem.1988 31,2182-2192 (Kaqechika et al.),Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids CRCPress Inc.1990 p 334-335, 354 (Dawson et al.),它们描述或涉及含有一个四氢萘基组分并具有视黄醛衍生物样或相关生物活性的化合物。
美国专利号4,980,369、5,006,550、5,01 5,658、5,045,551、5,089,509、5,134,159、5,162,546、5,234,926、5,248,777、5,264,578、5,272,156、5,278,318、5,324,744、5,346,895、5,346,915、5,348,972、5,348,975、5,380,877、5,399,561、5,407,937                  (指定为本申请的同一受让人)以及其中所引用的专利和公开发表物,描述或涉及具有视黄醛衍生物生物活性的苯并二氢吡喃、硫色满以及1,2,3,4-四氢喹啉衍生物。
美国专利号4723028(Shudo),公开的欧洲专利申请号0170105(Shudo),德国专利申请号DE 3524199 A1(Shudo),PCTWO91/16051(Spada等),PCT WO85/04652(Polus)以及J.Med.Chem.,1988,31,2182-2192(Kagechika等),描述或涉及到具有视黄醛衍生物或相关生物活性的芳基和杂芳基或二芳基取代的olephines或酰胺。
美国专利号4992468,5013744,5068252,5175185,5202471,5264456,5324840,5326898,5349105,4391753,5414007和5434173(指定为本申请的同一受让人)及其中所引专利和公开发表物,描述或涉及具有视黄醛衍生物样生物活性及其结构其中苯基和杂芳基或者苯基和另一个苯基基团通过olephinic或炔键联接。更进一步说,几个共同未决的申请和最近公布的指定为本申请受让人的专利涉及其它的具有视黄醛衍生物样活性的化合物。
在本领域人们公知哺乳动物(和其他有机体)中存在2个主要类型的视黄醛衍生物受体。将这2个主要型或族的受体分别命名为RARs和RXRs。在每型中又有亚型;在RAR族中将亚型命名为RARα、RARβ、RARγ,在RXR族中亚型为:RXRα、RXRβ和RXRγ。在本领域人们也知道所述2个主要视黄醛衍生物受体型及几种亚型在哺乳动物的不同组织和器官中的分布是不一致的。
在本领域人们同样知道利用视黄醛衍生物样化合物治疗各种疾病和病症并不是没有问题或没有副作用的。在治疗剂量水平时的副作用包括头痛、致畸、粘膜与皮肤毒性、肌与骨胳毒性、脂血分离(dislipidemias)、皮肤刺激、头痛、肝细胞毒性等等。这些副作用限制了接受和利用视黄醛衍生物治疗疾病。在本领域研究仍在进行以确定RAR或RXR家族中以及每个家族的亚型中的哪个或那些亚型负责介导某些治疗作用,哪个类型或哪些亚型负责介导一种或多种不希望出现的副作用。因此,在能够与视黄醛衍生物受体相结合的化合物中,对一种主要受体型或族的特异性或选择性,甚至对某一族受体中的一种或多种亚型的特异性或选择性被认为是一种需要的药理特性。这样的选择性或特异性可以作为一种研究工具用于发现几种受体型和亚型在介导视黄醛衍生物对生物系统的各种影响中的作用,也可以借此用来设计,具有特异性治疗效果和/或减少副作用和毒性的视黄醛衍生物药物。根据这些观点,美国专利号5324840描述了一类具有视黄醛衍生物样活性并伴有降低皮肤毒性和减小致畸作用的化合物。美国专利号5399586描述了具有RXR视黄醛衍生物受体激动剂活性的化合物治疗患肿瘤的哺乳动物的作用。美国专利号5455265描述了利用对RXR受体具有激动样活性的化合物治疗哺乳动物的方法。公开的PCT申请号WO93/11755同样涉及到具有选择性的RXR受体激动剂的应用。
本发明提供了利用对RARα受体具有特异性或选择性的化合物治疗肿瘤的方法。
本发明概述
依据本发明我们发现,与作用于RARβ和RARγ受体亚型比较,视黄醛类衍生物更倾向于选择性地或甚至最好是特异性地作用于RARα受体亚型,这类视黄醛衍生物样化合物具有所需的与视黄醛衍生物有关的药学特性,因而特别适用于治疗肿瘤,例如急性单核细胞白血病、宫颈癌、骨髓癌、卵巢癌、头颈癌,且不具有一种或多种不希望出现的视黄醛衍生物的副作用,例如诱使体重下降、粘膜与皮肤毒性、皮肤刺激和致畸(teratogenecity)。
因此,本发明涉及利用RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物治疗适于用这类化合物治疗的疾病,特别是用RARα特异性或选择性视黄醛类化合物治疗肿瘤,主要是急性单核细胞白血病、宫颈癌、骨髓癌、卵巢癌和头颈癌的作用。根据本发明RARα选择性化合物也特别适用于治疗增生性玻璃体视网膜病(PVR)和与年龄有关的斑点变性(AMD)。
为了本说明的目的,如果在转移活化(transactiration)分析中(如下所述)一化合物转移活化RARα受体的浓度明显低于转移活化RARβ和RARγ受体则认为此化合物为RARα特异性的或选择性的。测定一个化合物分别与3种RAR受体亚型的结合替代测定转移活化也是可行的。在结合分析(如下所述)获得的以kd数值表示的结合数据同样也表明了一个化合物特异性或选择性地作用于RARα受体超过作用于RARβ和RARγ受体的能力。如果一个化合物与RARα受体结合的kd值比它与RARβ和RARγ受体亲和的kd值小约500倍,则认为该化合物为RARα特异性或选择性的。
对图示的简单说明
图1显示了全反式视黄酸(ATRA)和2个根据本发明的RARα选择性化合物处理的RPMI8226细胞培养分析的结果。
图2是另一图示,显示了根据本发明的2个RARα选择性化合物和2个非RARα选择性化合物处理的AML193细胞培养分析的结果。
图3显示了根据本发明的3个RARα选择性的化合物和全反式视黄酸(ATRA)处理的AML 193细胞培养分析的结果。
图4显示了在细胞培养分析(EDR分析)中当改变根据本发明的化合物2的浓度时卵巢肿瘤细胞的增生。
图5显示了在培养基中含有全反式视黄酸或化合物42时RPE细胞的增生。
图6显示了连续3天给以不同剂量的根据本发明的RARα选择性化合物后,大鼠实验组的体重。
图7的矩形图显示了在连续3天给以不同剂量的根据本发明的化合物18后,实验鼠组在4天的实验期结束时的体重。
图8显示了豚鼠经不同剂量的化合物42治疗15天的体重。
                  本发明的详细说明通用实施方案在本发明中用到的有关化学化合物的定义
术语烷基涉及并包括任何所有公知的正烷基、支链烷基和环状烷基基团。术语链烯基涉及并包括正烯基、支链烯基和具有一个或多个不饱和位置上的环烯基。类似地,术语炔基涉及并包括正炔基,及具有一个或多个三键的支链炔基基团。
低级烷基是指上述定义的广义烷基中具有1至6个碳的正低级烷基,及常用的具有3至6个碳的低级支链和环烷基基团。低级烯基类似地定义为具有2至6个碳的正低级烯基基团,及具有3至6个碳的支链和环低级烯基基团。低级炔基也类似地定义为具有2至6个碳的正低级炔基基团,及具有4至6个碳的支链低级炔基基团。
这里用的术语“酯”涉及并包括符合有机化学中通常使用的术语定义范围内的任何化合物。它包括有机酯和无机酯。在本发明中使用的优选化合物的通式中B为-COOH时,该术语包括了用醇或硫醇优选用有1-6个碳的脂肪族醇处理该官能基团衍生的产物。当所述酯衍生自其中B为-CH2OH的化合物时,该术语包括了由能够形成酯的有机酸包括磷基酸和硫基酸衍生的化合物,或者包括了式-CH2OCOR11的化合物,其中R11为任何取代的或未取代的脂肪族、芳族、杂芳族或脂肪芳族基团,优选在该脂肪族部分具有1至6个碳。
除非在本申请中另外说明,优选的酯衍生自含10个或少于10个碳原子的饱和脂肪醇或酸或者含5至10个碳原子的环状或饱和脂肪醇或酸或者含5至10个碳原子的环状或饱和脂肪族环状醇或酸。特别优选衍生自低级烷基酸和醇的脂肪族酯。也优选苯酯或低级烷基苯酯。
酰胺具有典型地符合有机化学酰胺定义的含义。在本文中它包括非取代的酰胺和所有脂肪族和芳香族的单和双取代酰胺。除非在本申请中另外说明,优选的酰胺为衍生自含10个或少于10个碳原子的饱和脂肪基或者含5至10个碳原子的环状或饱和脂肪环状基的单和双取代酰胺。尤其优选的是衍生自取代的和非取代的低级烷胺的酰胺。同样优选的衍生自取代的和非取代的苯胺或低级烷基苯胺的单取代和双取代的酰胺。非取代酰胺也是优选的。
缩醛和缩酮包括式CK的基团,其中K为(OR)z。在这里R为低级烷基。K也可以是-OR7O-其中R7是2-5个碳原子的直链或支链低级烷基。
药学上可接受的盐可以由在本发明中使用的具有能够形成此种盐的功能度,例如酸的功能度的任何化合物所制备。药学上可接受的盐是保留了母体化合物的活性并且不对该药品的接受体和给予该药品的过程产生任何有害或不利影响的任何一种盐。药学上可接受的盐可以衍生自有机碱或无机碱。此盐可以是单价或多价离子。尤其重要的是无机离子,钠、钾、钙和镁离子。有机盐可以由胺产生,尤其是铵盐如单、双和三烷基胺或乙醇胺。盐也可以由咖啡因、tromethamine和类似的分子生成。当有一个足够碱性的以致于能够形成酸加盐的氮时,那么可由任何无机或有机酸或烷化剂如碘代甲烷产生盐。优选的是由无机酸如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐。也可利用任何简单的有机酸如一元酸、二元到或三元酸。
本发明中用到的某些化合物可以有反式和顺式(E和Z)异构体。另外,本发明中用到的化合物可以含有一个或多个手性中心,所以可以以对映和非对映异构形式存在。本发明的范围试图包括所有这样的异构体本身的应用,以及顺式和反式异构体的混合物、非对映异构混合物和对映体(光学异构体)的外消旋混合物。优先用于本发明方法中的化合物的说明
在本发明的治疗方法中用到的视黄醛样化合物对RARα受体是特异性的或选择性的。一个化合物对RARα受体是否是特异性或选择性的,可以通过转化激活分析测定(如下所述)进行确定,其中RARα特异性或选择性化合物转化激活RARα受体所用的浓度明显比转化激活RARβ或RARγ受体的低。在对化合物与这些受体亚型结合能力进行测定的结合分析测定中,根据本发明目的认为对RARα特异性或选择性的化合物与RARα受体的结合应比与RARβ或RARγ受体结合至少强500倍。也可以说,如果在结合分析中一个化合物对RARα受体的kd值为约10-1-5×102毫微摩尔范围而对RARβ或RARγ受体的kd值大于1000毫微摩尔,则认为此化合物为RARα特异性的或选择性的。后者在下面提供的表中以0.00表示,表中列举了本发明中的某些实例化合物的结合数据(kd值)。
式1和式2列举了根据本发明优选使用的RARα选择性化合物的实例:
Figure A9618010900201
其中X1为O或X1为[C(R1)2]n,其中的n为0-2之间的整数;
R1独立为H或1-6个碳原子的烷基;
R2独立为氢,或为含1-6个碳原子的低级烷基;
R3为氢,1-6个碳原子的低级烷基或F;
m为0-5的整数;
o为0-4的整数;
p为0-2的整数;
r为0-2的整数;
X2为N或CH;
Y为苯基或萘基基团,或选自由吡啶基、噻嗯基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基(pyrrazolyl)组成的基团的杂芳基,所述的苯基、萘基和杂芳基基团可任选被一个或2个R2基团取代;
W1为独立选自由F、Br、Cl、I、氟取代的C1-6烷基、NO2和OH组成的基团的取代基,但前提是:
(ⅰ)化合物与式1一致及Z为O,那么p和r的总数至少为1及W1在四氢化萘环的3位上不是氟基团;
(ⅱ)化合物与式1一致,r为0,p为1及W1为OH,那么所述OH基团位于L基团的α位;
W2为独立选自由F、Br、Cl、I、氟取代的C1-6烷基、NO2和OH组成的基团的取代基;
W3为独立地选自由F、Br、Cl、I、C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、NO2和OH组成的基团的取代基,前提是:化合物与式2一致,X2为CH,及r为0,那么p不为0并且至少一个W3基团不是烷基;
L为-(C=Z)-NH-或-NH-(C=Z)-;
Z为O或S,并且
B为COOH或其药学上可接受的盐,COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O,其中R7为烷基,环烷基或含有1-5个碳原子的链烯基,R8为含1-10个碳原子的烷基基团或烷基基团有1-10个碳原子的三甲基甲硅烷基烷基,或者是含5-10个碳原子的环烷基,或者R8为苯基或低级烷基苯基,R9和R10独立是氢,含1-10个碳原子的烷基基团,或含5-10个碳原子的环烷基基团,或苯基或低级烷基苯基,R11为低级烷基,苯基或低级烷基苯基,R12为低级烷基,及R13为含2-5个碳原子的二价烷基基团。
关于式1中的符号X1,在本发明方法优选的化合物中,其X1为[C(R1)2]n及n为1(四氢萘衍生物)并且X1也可为O(苯并二氢吡喃衍生物)。关于式2中的符号X2,X2为CH或N的化合物是同等优选的。当X2为CH时,那么苯环优选在1,3,5位上被取代,L基团占据位置1和W3和/或R2基团占据3和5位置。当符号X2为N时,那么吡啶环优选在2,4,6位上被取代,L基团占据4位和W3和/或R2基团占据2和6位。
式1中的R1基团优选H或CH3。式1中的R3基团优选H。本发明优选的化合物中的基团B是COOH或其药学上可接受的盐,COOR8或CONR9R10其中R8、R9和R10定义如上。
现在关于式1中的W1和W2基团,一般地说,这些基团是吸电子基团,它们存在于本发明的化合物中,或者存在于缩合环系统的芳族部分,或者作为芳基或杂芳基Y的取代基。优选W2基团存在于Y基团中,及W1基团也存在于缩合环系统的芳族部分。当Z基团是S(硫代酰胺)时W1或W2基团不必存在于根据式1的本发明化合物中,尽管优选至少一个W1或W2基团仍然存在。在式1以及式2的化合物中的芳基或杂芳基Y部分,优选W2基团位于邻近B基团的位置;优选B基团在相对于“酰胺”部分的苯环中处于对位,所以优选W2基团处于相对于酰胺部分的间位。当有一个W1基团存在于式1化合物中的缩合环系统的芳族部分时,优选它占据苯并二氢吡喃核的8位,同时Z=C-NH-基团占据6位。在式1四氢萘化合物中,优选Z=C-NH-基团位于2位及优选W1基团位于4位。然而,当在式1化合物中W1基团为OH时,那么优选OH位于四氢萘环的3位。
优选的W1和W2基团是F、NO2、Br、I、CF3、CLN3和OH。尤其优选在Y基团(W2)中存在一个或2个氟取代基。当Y基团是苯基时,优选氟取代基处于相对于B基团的邻位和(邻位)’,其中优选B基团是COOH或COOR8
现在关于式2中的W3基团,一般地说,这个基团也是吸电子基团或烷基基团,特别优选W3基团为F、NO2、Br、I、CF3、N3和OH。此外,在苯基或吡啶环(式2所显示的取代基“(W3)p”)中W3是烷基,优选是支链烷基,例如叔丁基,及优选P是2。
关于式1以及式2中的符号Y,在本发明方法中优选应用的化合物是那些Y为苯基、吡啶基、2-噻唑基、噻嗯基或呋喃基,更优选苯基的化合物。至于所涉及的Y(苯基)和Y(吡啶基)基团上的取代,优选苯基在1,4(对)位上被L和B基团取代,及吡啶环在2,5位被L和B基团取代的化合物。(在“吡啶”命名法则中2,5位上的取代相当于“菸酸”命名法则中的6位上的取代)在本发明的优选化合物中在Y基团上没有可选择的R1取代基(除了H外)。
式1和式2中的L基团优选是-(C=Z)-NH-,及Z优选是O。换句话说,依据本发明当-NH-部分联在Y基团上时优选那些氨基甲酰基或酰胺化合物。
在本发明的治疗方法中应用的目前最优选的化合物如下所示,与式3和4有关的在表1中及与式5有关的在表2中。
Figure A9618010900241
                 式5
                 表1化合物序号  式    R1 * W4  W5   Z    W6   W7 R8*1    3    --     H    H     O    F     H    Et2    3    --     H    H     O    F     H    H3    3    --     H    Br    O    F     H    Et4    3    --     H    Br    O    F     H    H5    3    --    OH    H     O    F     H    Et6    3    --    OH    H     O    F     H    H7    4    H      H    Br    O    F     H    Et8    4    H      H    Br    O    F     H    H9    4    CH3   H    Br    O    F     H    Et10    4    CH3   H    Br    O    F     H    H11    4    CH3   H    CF3  O    F     H    Et12    4    CH3   H    CF3  O    F     H    H13    4    CH3   H    N3   O    F     H    Et14    4    CH3   H    N3   O    F     H    H15    4    CH3   H    CF3  O    F     F    CH316    4    CH3   H    CF3  O    F     F    H17    4    CH3   H    I     O    F     H    Et18    4    CH3   H    I     O    F     H    H19    4    CH3   H    CH3  O    F     H    Et20    4    CH3   H    CH3  O    F     H    H21    3    --     H     H     S    H     H    Et22    3    --     H     H     S    H     H    H23    3    --     H     H     S    F     H    Et 24    3    --     H     H    S    F     H    H25    3    --     H     Br   O    NO2  H    CH326    3    --     H     Br   O    NO2  H    H27    4    CH3   H     H    O    F     H    Et28    4    CH3   H     H    O    F     H    H29    3    --     OH    Br   O    F     H    Et30    3    --     OH    Br   O    F     H    H31    3    --     OH    Br   O    F     F    Me32    3    --     OH    Br   O    F     F    H33    3    --     H     H    O    F     F    Me34    3    --     H     H    O    F     F    H
                     表2化合物    #    X2   W8   W9   W10  R* 8;41           N     H     F      H     Et42           N     H     F      H     H43           N     H     H      H     Et44           N     H     H      H     H45           CH    H     F      H     Et46           CH    H     F      H     H47           CH    OH    F      H     Et48           CH    OH    F      H     H49           N     H     F      F     Me50           N     H     F      F     H51           CH    H     F      F     Me52           CH    H     F      F     H53           N     H     NO2   H     Me54           N     H     NO2   H     H给药形式
在本发明方法中应用的RARα特异性或选择性化合物可以全身或局部给药,这取决于诸如需要治疗的疾病、需要治疗的特定部位、给药量以及许多其它条件。
在皮肤病的治疗中,尽管在某些情况下如治疗严重的囊性粉刺或牛皮癣,可以采用口服,一般优选局部给药。可从使用任何常见的局部用药剂型如溶液、悬浮液、凝胶、油膏或软膏等。这些局部用药剂型的制备以实例形式在制药领域有详细描述,例如,Remington’sPharmaceutical Science,17版,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania。对于局部应用,这些化合物可以粉状或喷雾状,尤其是气雾剂形式给药。如果是全身给药,则药物可制成粉剂、丸剂、片剂等或者制成糖浆或酏剂以便于口服。对于静脉或腹腔内给药,化合物将制成溶液或悬浮液以便能够注射给药。在某些情况下,将化合物制成注射剂可能是有用的。在某些情况下,将这些化合物制成栓剂的形式或皮下包埋的缓释制剂或肌内注射剂将是有用的。
其它药物可以加入到这些局部用药制剂中以达到第二级目的诸如治疗皮肤干燥和防晒;也可加入治疗皮肤病的其他药物;加入防止感染、减少刺激及炎症等的药物。
通过给以治疗有效的剂量的一种或多种本发明化合物可以对已知或已发现对视黄酸样化合物治疗敏感的皮肤病或任何其它症状产生治疗效果。治疗浓度是指可减轻特殊疾病或阻止其发展的浓度。在某些实例中,该化合物能够有效地以预防的形式用来防止特殊疾病的发生。
有效的治疗或预防浓度可随不同疾病而变化并且在某些实例中可因需治疗的疾病的严重程度和病人对治疗的敏感性而改变。因此,没有对各种情况都有效的单一浓度,而要根据需治疗的疾病的特殊性进行调整。这样的浓度可通过常规实验而得到。然而,可以预期在治疗诸如粉刺或类似的皮肤病中,含量在0.01mg/ml至1.0mg/ml之间的制剂对于全部适应症将构成治疗有效的浓度。如果是全身给药,可以预计每天每公斤体重0.01mg-5mg之间的给药量可以在适于这些化合物治疗的许多疾病中产生治疗效果。
在肿瘤治疗中,预计大约每天每公斤体重0.5-5mg的剂量为有效剂量。另外,正如在恶性肿瘤的治疗中经常使用的,给病人每日1mg/kg的起始剂量,之后升高剂量直至达到最大耐受剂量。RARα受体选择性生物活性分析及其在减小副作用和毒性的重要性的测定。
正如在本专利申请介绍部分提到的,在哺乳动物(以及其它生物)中存在2种主要类型的视黄酸受体(RAR和RXR)。在每种类型中有亚型(RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和RXRγ)。其在哺乳类动物的不同组织和器官中分布不一样。由于所述亚型在哺乳动物不同的组织或器官中的分布不同,对于一族视黄醛衍生物受体中的一或两种视黄醛衍生物受体亚型的选择性结合能提供有益的药理学特性。因上述总结的原因对所有或任何一种视黄醛衍生物类受体的结合,以及对一族受体类型的特异性或选择活性或者对任何一种受体亚型的特异性或选择活性被看作是所需的药理学特性。
根据前述现有技术已经建立了测试化合物对RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和RXRγ体亚型的激动剂样活性的分析测试程序。例如,测试对RARα、RARβ、RARγ和RXRα受体亚型的激动剂样活性且基于Feigner P.L.和Holm M.(1989)Focus,112上发表的文章而设定的嵌合(chimeric)受体转化激活分析在美国专利号5455265中有详细描述。将美国专利号5455265的说明书结合在此作为参考。
用于测试化合物分别与几种视黄醛衍生物受体亚型结合能力的全受体转化激活分析和配体结合分析在1993年6月24日公开发表的PCT申请号WO93/11755(尤其是30-33页和37-41页)中有描述,其说明书也结合在此作为参考。下面也提供对配体结合分析测试的说明。结合分析
所有结合分析都以类似的形式进行。所有6种受体亚型都来自在杆状病毒中表达的表达受体类型(RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和RXRγ)。所有化合物贮存液制成10mM的乙醇溶液和达到1∶1 DMSO∶乙醇的系列稀释液。对所有6种受体分析的分析测试缓冲液由下列组成:8%甘油、120mM KCl、8mM Tris、5mMCHAPS、4mM DTT和0.24mM PMSF,pH-7.4@室温。
所有受体结合分析都以同一形式进行。最后的测试体积为250μl,及含有10-40μg的提取蛋白并根据需测试的受体而伴有5nM[3H]全反式视黄酸或10nM[3H]9-顺式视黄酸和浓度范围为0-10-5M的不同浓度的竞争配体。将分析测试格式化以符合一个96孔的微型试管系统。在4℃进行培养直至达到平衡。非特异性的结合定义为在1000nM的适度的未标记视黄酸异构体中仍存在的结合。在培养期结束时,将50μl的6.25%羟磷灰石(hydroxyapitite)加入合适的洗涤缓冲液中。该洗涤缓冲液由100mM KCl,10mM Tris和或者5mMCHAPS(RXRα、RXRβ和RXRγ),或者0.5%Triton X-100(RARα、RARβ、RARγ)组成。将该混合液在4℃搅拌及培养10分钟,离心并弃去上清液。将所加的羟磷灰石用合适的洗涤缓冲液再洗涤3次。受体-配体复合物吸附于羟磷灰石上。受体-配体复合物的数量可由羟磷灰石颗粒的液体闪烁计数而确定。
经校正非特异性结合后,可确定IC50值。IC50值定义为将特异性结合减少50%时所需的竞争配体的浓度。IC50值可由数据的对数标绘图解确定。kd值可由IC50值、标记的配体浓度和标记的配体的kd用Cheng-Prussof方程来确定。
配体结合分析的结果以kd数值表示。(见Cheng等,BiochemicalPharmacology 22卷3099-3108页,表述结合在此作为参考)。
表3显示了对本发明的某些实例性化合物配体结合分析测试的结果。
                      表3
              配位体结合分析测试
化合物    #          Kd(毫微摩尔)
         RARα        RARβ        RARГ                        RXRα        RXRβRXRГ
  2      1.90    480.0   0.00    0.00    0.00    0.00
  4      1.3     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  6      3.00    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  10     24.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  12     14.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  14     52.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  16     51.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  18     16.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  20     57.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  22     15      0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  24     7.5     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  26     245.0   0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  28     162.0   0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  30     <3.00  0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  32     2.30    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  34     9.00    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  42     14.00   0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  44     19.00   0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  46     26.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  48     77.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  50     62.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  52     87.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
  54     94.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
 TTNPB1 72           5       360.00表示值大于1000nM(毫微摩尔)1TTNPB为现有技术熟知的视黄醛(4-(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基)苯甲酸,为非RARα选择性的。
从前述数据可以看出,根据本发明使用的化合物特异性地或选择性地与RARα视黄醛衍生物受体结合。根据本发明发现这种独特的选择性形式使得所述化合物获得了有益的视黄醛样特性,同时减小某些副作用和毒性。尤其是如下所述的某些体外细胞培养分析证明了RARα特异性或选择性化合物具有明显抑制癌细胞生长的能力。癌细胞系分析测试材料和方法激素
全反式视黄酸(t-RA)(Sigma Chemicals Co.St.Louis,MO)在-70℃保存。每次实验之前将化合物溶解在1mM 100%乙醇中并在使用前立即在培养基中稀释。所有实验在柔光下进行。对照品用与实验板中的同样浓度的乙醇进行测试并且此稀释剂的浓度对两种分析都没有影响。细胞和细胞培养
细胞系RPMI 8226,ME-180和AML-193来自AmericanType Culture Collection(ATCC,Rockville,MD)。RPMI 8226为人造血细胞系,由患有多发性骨髓瘤病人的外周血中获得。该细胞类似于其它的人淋巴细胞系中的成淋巴细胞并且分泌α-型轻链免疫球蛋白。RPMI-8226细胞在添加有10%胎牛血清、谷酰胺和抗菌素的RPMI培养基(Gibco)中生长。在37℃该细胞以悬浮培养物含在5%CO2的潮湿空气中维持生长。每星期2次将细胞稀释到1×105/ml的浓度。
ME-180是来自子宫颈的人表皮样瘤的癌细胞系。该肿瘤是具有不规则的细胞簇以及没有明显角质化的高侵害性的鳞状细胞癌。ME-180细胞生长并保持在添加有10%胎牛血清、谷酰胺和抗菌素的McCoy'S 5a培养基(Gibco)中。在37℃该细胞以单层培养物在含5%CO2的潮湿空气中维持生长。每星期2次将细胞稀释到1×105/ml的浓度。
AML-193来自被归类为M5急性单核细胞白血病的未成熟细胞。为了建立该细胞系需要生长因子:粒细胞集落刺激因子(GM-CSF);为了该细胞系能在化学成份确定的培养基中继续增生,生长因子是必不可少的。AML-193细胞生长并保持在添加有10%胎牛血清、谷酰胺和抗菌素及5μg/ml胰岛素(Sigma Chemical Co.)和2ng/ml rhGM-CSF(R和D系统)的Iscove’s改进的Dulbecco's培养基中。每星期2次将细胞稀释到3×105/ml的浓度。3H-胸腺嘧啶核甙的结合
为了确定经放射标记的胸腺嘧啶核甙的结合而采用的方法是从Shrivastav等描述的过程经修改而定的。将RPMI-8226细胞以每孔1000个细胞的密度接种在96孔圆底微量滴定板(Costar)中。将视黄醛衍生物实验化合物以150μl/孔的最终体积指示的最终浓度加到合适的孔中。将该板在37℃的含5%CO2的潮湿空气中培养96小时。然后,将在25μl培养基中的1μCi[5’-3H]-胸腺嘧啶核甙(Amersham,U.K.43Ci/mmol特异性活性)加入到每个孔中并将其中的细胞再培养6小时。将培养物按照下面描述的程序进一步处理。
将经胰蛋白酶作用而得到的ME-180细胞以2000个细胞/孔的密度接种在一个96孔平底的微量滴定板(Costar)中。用上述处理RPMT8226的方法处理该培养物但有下列倒外。加入胸腺嘧啶核甙培养后,小心弃去上清液,并用溶解在磷酸盐缓冲盐水中的0.5mM胸腺嘧啶核甙溶液冲洗该细胞。用50μl 2.5%胰蛋白酶简单地处理ME 180细胞以便将该细胞从所述板中移出。
将AML-193细胞以1000个细胞/孔的密度接种在96孔圆底微量滴定板(Costar)中。将视黄醛衍生物实验化合物以150μl/孔的最终体积指示的最终浓度加到合适的孔中。在37℃将该板在含5%CO2的潮湿空气中培养96小时。然后,将在25μl培养基中的lμCi[5’-3H]-胸腺嘧啶核甙(Amersham,U.K.43 Ci/mmol特异性活性)加入到每个孔中并将其中的细胞再培养6小时。
然后对细胞系进行如下操作:利用SKATRON多孔细胞收集器(Skatron Instruments,Sterling VA)以10%三氯醋酸将细胞DNA沉淀在玻璃纤维过滤垫上。结合到DNA中的放射活性,作为对细胞生长的直接测定指标,可由液体闪烁计数来确定。这些数字表示了来自一式三份的孔±SEM中已结合的胸腺嘧啶核甙每分钟的平均分裂。
附图中图1显示在上述的RPMI 8226细胞(恶性骨髓瘤)培养分析中化合物4和12(应用的按照本发明的2个实例性化合物)抑制了这些恶性肿瘤细胞的生长,以及对照化合物,全反式视黄酸(ATRA)的图形。图1中的图也证明了在低浓度范围(10-12到大约10-9)内全反式视黄酸(ATRA)实际上反而促进这些细胞的生长,本发明中的RARα选择性化合物4和12在此低浓度下没有刺激而是抑制了这些恶性肿瘤细胞的生长。
图2显示在上述的AML 193(急性单核细胞白血病)细胞培养分析中符合本发明的化合物22和42抑制了这些恶性肿瘤细胞的生长。其它两个在此图中也显示了其数据的化合物被定名为AGN 193090和AGN 193459。(AGN编号为本发明合作设计者使用的随意的设计编号)化合物AGN 193090和AGN 193459是非RARα选择性的。这些化合物分别是4-[(8-氰基-5,6-二氢-5,5-二甲基萘-2-基)乙炔基]苯甲酸和4-[(5,6-二氢-5,5-二甲基萘-7(6H)-8-(1-2,2-二甲基亚丙基)萘-2-基)乙炔基]苯甲酸,它们对RARα、RARβ和RARγ受体的kd值分别为109,34,77和6,2,7。图2中的图证明RARα选择性或特异性化合物在低浓度时抑制恶性细胞的生长而全(pan)激动剂AGN193090和AGN 193459化合物在这些低浓度时不抑制反而甚至刺激这种细胞的生长。
图3是另一图示,显示AML-193细胞培养分析结果,其中测试了符合本发明的化合物4,12和18以及全反式视黄酸(ATRA)。数据显示RARα选择性化合物在低浓度时减少细胞增生而ATRA在同样低浓度时实际上促进了细胞增生。
在分析测试的另一方面,测试了视黄醛类化合物对由病人的实体瘤中获得的细胞的抑制效果。这个EDR分析测试如下所述:
新鲜切除的实体瘤活组织检查在手术的24小时得到。因石蜡包埋并对样本生存力及组织诊断进行病理组织学检查而保留了一部分肿瘤之后,为了分析测试而对面对样品进行处理。残留样本用无菌剪分解成小的碎片。然后在一个CO2培养箱中将这些小的组织碎片与胶原酶和DNA酶混合2小时以便将肿瘤细胞从联接的组织基质中游离出来。将产生的细胞悬液冲洗,并通过细胞旋转制备确定细胞数。将肿瘤细胞以每ml 40000个细胞的浓度重新悬浮在添加有15%FCS、谷酰胺和抗菌素的RMPI 1640中的0.3%琼脂糖中,并将0.5ml悬浮液接种在24孔培养板中的0.5ml 0.5%琼脂糖层上。这些培养条件可防止细胞粘连,所以只允许转化细胞增生。另外,细胞生长成三维球体,重演它们的体内形态学。
接种后24小时加视黄醛类药物以保证在严格的(rigour)转运和反应进行后样品与生长环境达到再平衡。细胞在有药品存在下生长4天,在收集之前48小时加入3H-胸腺嘧啶核甙(5μCi/ml)以确保足够的增生细胞被标记。琼脂糖-细胞悬液在90℃液化后,通过玻璃纤维过滤收集细胞并用Beckman 6500液体闪烁计数器在5ml闪烁液体中进行计数。
未处理的对照细胞增生也作为报告的结果的一部分。处理组按一式两份或一式三份操作,而对照按一式四份操作。
图4中的图显示化合物2对来自4个病人的卵巢肿瘤的效果,并证明了所述化合物以一种浓度依赖方式抑制这种肿瘤细胞的增生。
本领域技术熟练的人员可以理解RARα选择性化合物在上述分析测试中表现的可明显抑制恶性肿瘤细胞生长的能力可经给药而对患肿瘤的哺乳动物(包括人类)的肿瘤治疗产生有益的效果,尤其是对急性单核细胞白血病、宫颈癌、骨髓瘤、卵巢癌和头颈癌。
根据本发明也发现RARα选择性化合物可抑制视网膜色素上皮细胞的增生。
背景资料显示视网膜脱落后视网膜色素上皮组织(RPE)退行发育、增生和迁移进入视网膜下空间(Campochiaro等,Invest.Opthal &Vis.Sci.32:65-72(1991))。所以这样的过程可对视网膜重新附着过程的成功产生影响。象全反式视黄酸(ARTA)这样的RAR激动剂对人原始RPE培养物的生长率表现出抗增生的效果(Campochiaro等,Invest.Opthal & Vis.Sci.32:65-72(1991))并在人体研究中显示出其可减少视网膜再附着手术后视网膜脱落的发生(Fekrat等,Opthamology102:412-418(1994))。
图5中的图显示在如下所述的分析测试过程中全反式视黄酸(ATRA)和化合物42对RPE增生有浓度依赖性抑制效果。
原始RPE培养物的分析
如前所述由眼睛得到人视网膜色素上皮组织(RPE)的原始培养物,(Campochiaro等,Invest.Opthal & Vis.Sci.32:65-72(1991))。将5×104个细胞接种在24孔的多孔培养板的16mm孔中,其中培养基为含10%胎牛血清(FBS)的Dulbecco’s改进型Eagle’s培养基(DMEM Gibco)。细胞单用乙醇(对照)、溶于乙醇中的ATRA(10-10至10-6M)和溶于乙醇中的化合物42(10-10至10-6M)进行处理。每2天一次用含适当浓度的这些化合物的新鲜培养基中培养,共进行6天。通过用胰蛋白酶处理将细胞移出培养板并用电子细胞计数器对细胞进行计数。正如从图5中可以看到的,用ATRA和化合物42对原始RPE细胞进行的处理可导致RPE细胞增生的剂量依赖性减少。
在用本发明的RARα选择性化合物18进行的局部皮肤刺激分析测试中对实验用裸鼠局部给以根据本发明的RARα选择性视黄醛类化合物产生的效果进行评价。尤其是,通过对每天的皮肤鳞化和损伤的主观评价对皮肤刺激进行半定量测定。一个单独的数据即局部刺激分值的单一数值概述了在实验过程中在一个动物中诱导的皮肤刺激。如下计算局部刺激分值。局部刺激分值是组合鳞化分值与组合损伤分值的代数和。组合分值范围分别为:鳞化为0-9,损伤为0-8,主要考虑最大严重性、发病时间以及观察到的鳞化和损伤平均严重程度。
鳞化的严重性是按照5分制进行评分而损伤的严重性以4分制进行评分,分值越高表示越严重。在观察过程中组合值最大严重成分即为所涉及动物的最高日严重值。
对于组合值中发病时间组分,将范围从0-4的值作如下设定:
出现严重程度为2
或更大值的鳞化或
损伤的时间
          (天)    起病时间分值
           8           0
          6-7          1
           5           2
          3-4          3
          1-2          4
组合分值平均严重成分为日鳞化或损伤分值的总和除以观察天数。由于在第一次治疗时药物化合物还没有机会产生作用,故不计算治疗的第一天。
计算平均严重程度分值和发病时间分值的总和再除以2即可算出组合的鳞化和损伤分值。将这个结果加到最大严重分值上。然后再计算组合的鳞化和损伤分值的总和即可给出总的局部刺激值。每个动物都有一个局部刺激分值,该值从一组动物的单个值的平均值±SD表示。将值四舍五入到最接近的整数。
用化合物18连续5天局部处理雌性裸鼠[Crl:SKHI-hrBR](8-12周龄,n=4),所用剂量为毫微摩尔/25g(列于表4)。应用4ml/kg(-0.1ml)的总体积对其背侧皮肤进行处理。每日观察小鼠并对鳞化和损伤进行评分直到最后一次处理后的第3天(包括第3天)即第8天。
                    表4
      在裸鼠中化合物18的8天局部分析测试剂量    死亡率        体重      鳞化  损伤混合(得自4)   %获得(或失去)  值    值      值100      0            8±7        0     1     1±11000     0            4±1        1     1     2±0of TTNPB0.9      0            5±2        5     3     8±22.7      0           (4±3)       6     3     9±29        0          (11±3)       7     5    11±2
这些数据表明在实验模型中RARα选择性化合物实际上在剂量高达1000nmol/25g时不引起皮肤刺激和体重减轻。为了比较应该注意到在上面提到的实验中已知的已有技术的非RARα选择性视黄醛衍生物类化合物4-(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基)苯甲酸(TTNPB)引起非常严重的皮肤刺激(如前面表中所示)。
给哺乳动物服以RARα选择性视黄醛类化合物的另一个重要的有利之处在于与许多其它的视黄醛衍生物类相比其可明显减小RARα选择性化合物的致畸作用,这可通过软骨形成抑制生物学鉴定进行测定。该测定方法按如下操作:
作为一种生物学鉴定,利用肢芽间质细胞高密度“斑点”培养以比较各种浓度的实验药物抑制软骨基因的分化能力。妊娠第12天(54±2体节)的小鼠胚胎前肢芽在胰蛋白酶-EDTA溶液中进行分离,将产生的单核细胞悬浮液以20μl斑点(200000个细胞/点)接种在塑料培养盘中。开始接种24小时后将浓度范围从0.3ng/ml-3μg/ml(1nM-10μM)的视黄醛衍生物加到培养基中(Eagle's MEM+10%胎牛血清,GIBCO)。对照培养只接受溶媒(乙醇,按体积计浓度≤1%);将视黄酸作为阳性对照用于另一培养系中。
接种96小时后终止培养,在这个时候除去培养基并将细胞在含0.5%十六烷基吡啶氯化物的10%福尔马林中固定1小时。将培养物在乙酸中清洗并在pH 1.0的0.5%Alcian兰溶液中染色1小时,在3%乙酸中鉴别,然后在乙醇中脱水并在显微镜下对软骨形成进行评分。和对照培养物相比在染色的培养物中软骨结数目的减少或没有被用作抑制软骨形成的测定方法。计算在整个培养斑点中的着色软骨结数目、小结的平均数目及每个处理的四次重复平行培养的标准差。和对照品比较引起50%的软骨形成抑制的中位数浓度(IC50)可通过符合剂量反应数据的对数曲线进行计算。IC50值以每毫升毫微克(ng/ml)的单位表示。在本鉴定中较大浓度的IC50值表示较小的致畸作用。表5表示在本鉴定实验中获得的根据本发明的化合物10,18和42的结果,以及和全反式视黄酸(ATRA)及4-(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基)苯甲酸(TTNPB)的比较结果。
        表5
化合物    IC50(ng/ml)
10           250
18           220
42           65
ATRA         55
TTNPB        0.01
如可看到的,使用的根据本发明的化合物比全反式视黄酸更少形成畸形并且比现有技术的TTNPB化合物更加明显地(104数量级)更少形成畸形。
给与视黄醛类化合物后实验动物的体重的下降或增加是另一项药物毒性实验,如果视黄醛类化合物在相对低的剂量上即造成明显的体重下降表示为其一个重要的毒副作用。在一个实验中,将每组5只的几组大鼠用不同剂量(药物在玉米油中给与)的实验用视黄醛衍生物处理3天。最后一次剂量后24小时将大鼠处死(euthanize)。图6中的图显示用每日剂量为10,30和90μmol/kg/天的化合物42处理的每组大鼠的平均体重,以及没有给与视黄醛衍生物的对照组大鼠的平均体重。如可看到的,和对照相比,除在极高剂量(90μmol/kg/天)下RARα选择性化合物42实际上没有引起体重下降。图7中的图显示在用不同剂量的化合物18进行的类似实验中在第4天(最后一次给予视黄醛衍生物之后24小时)时大鼠的体重,0剂量表示对照。如可看到的,该RARα选择性视黄醛衍生物实际上甚至在90μmol/kg/天的高剂量下也没有引起体重的下降。值得注意的是在类似实验中能与所有三种RAR受体亚型结合的TTNPB(见表3)引起非常明显的体重下降。在包括用化合物42处理大鼠的实验中,没有观察到明显的粘膜皮肤毒性。
在另一实验中,用3周龄的雄性Hartley豚鼠腹膜内植入含20%DMSO/80聚乙烯乙二醇(载体)或在载体中有浓度为4.4,13.3或40mg/ml的化合物42的渗透泵。根据起始体重和已知的泵速,估计化合物42的剂量大约为0,2,6和18mg/kg/天。植入后至少每2天记录体重和临床观察达14天。14天后将豚鼠处死,并为了发现可能存在的失败而对泵进行检查。图8中的图显示在这个超过15天的实验中所用动物的体重。从图中看到的,与对照动物相比,低剂量或中度剂量的RARα选择性视黄醛衍生物类化合物(化合物42)不引起,或仅仅引起统计学上不显著的对体重增加的抑制。仅仅在高剂量(18mg/kg/天)的化合物42时观察到对体重增加的显著抑制。重要的是,在本实验中没有观察到化合物42的任何剂量下的粘膜皮肤毒性。如前所述当用根据本发明的RARα选择性化合物处理动物时观察到明显减少的粘膜皮肤毒性是一个重要的优势,因为在病人中粘膜皮肤毒性是主要的且令人厌烦的视黄醛衍生物副作用或毒性。制备本发明的优选实例的RARα选择性化合物的合成方法
本发明治疗方法中优选使用的化合物的一般结构见上面的式1和式2。可通过此处描述的化学合成路线来制备这些化合物。合成化学家们将毫不迟疑地赞同这里提出的条件是实现制备并能够推广到在所述式中代表的任何所有化合物的特殊实施方案。
一般地说制备在本发明方法中优选运用的符合式1化合物的过程包括通式6中的化合物与通式7中的一个化合物反应,或通式6a中的化合物与通式7a中的化合物反应形成酰胺。相似地,制备符合式2化合物的过程包括通式8中的化合物和通式7中的化合物反应,或通式8a中的化合物与通式7a中的化合物反应形成酰胺。
式6中的化合物是与四氢化萘中的芳族部分,(X1=[C(R1)2]n和n为1),二氢化茚([C(R1)2]n其中n为0)或苯并二氢吡喃(X1为O)核连接的酸或羧酸的“活化形式”。所述羧酸或它的“活化形式”与四氢化萘的2或3位相连,及与苯并二氢吡喃部分的6或7位连接。在符合本发明的优选使用的化合物中,该连接发生在四氢化萘的2位和苯并二氢吡喃的6位。
术语羧酸的“活化形式”应该理解为当与式7的伯胺反应时能够形成酰胺的羧酸的衍生物。在“反转酰胺”的情况下羧酸的活化形式是当与式6a中的伯胺反应时能够形成酰胺的衍生物(式7a)。一般地说,这意味着此类羧酸衍生物通常在本领域是已知的并且用来和胺形成酰胺键。为此目的的合适的形式或衍生物的实例为酰基氯、酰基溴和羧酸的酯,尤其是活性酯,其中酯的醇部分形成良好的离去基团。根据式6(或式7a)的优选试剂是酰基氯(X3为Cl)。式6(或式7a)中的酰基氯可由传统的方法由相应的酯(例如X3为乙基)经水解和亚硫酰氯处理而制备。式6(或式7a)的酰基氯也可通过直接用亚硫酰氯处理羧酸而制备,其中所述羧酸(而不是其酯)在市场上可购得或者通过已知合成方法制得。式6(或式7a)的酰基氯可典型地与式7中的胺(或式6a中的胺)在惰性溶剂如二氯甲烷中酸接受体如吡啶存在下反应。
根据式6(或式7a)的羧酸本身当与胺,催化剂(4-二甲胺基吡啶)在脱水剂如双环己基碳二亚胺(DCC)或更优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)存在下反应也适合于形成酰胺。
一般地说,式6中的羧酸或相应的酯可用在化学科学的和专利文献中描述的方法进行制备并且如果需要,所述制备的文献方法可通过其本身通过本领域已知的化学反应或方法进行修改。例如,一般地说,2,2,4,4和/或2,2,4,4-取代的苯并二氢吡喃6-羧酸和苯并二氢吡喃7-羧酸可根据美国专利号5006550,5314159,5324744和5348975中的方法获得,该专利的说明特意结合在此作为参考。一般地说,5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸可根据美国专利号5130335的方法获得,此专利说明特意结合在此作为参考。
前面对导致形成式1酰胺的反应的总述,一般地说,也适用于形成式2酰胺。根据上面提到的形成式2酰胺化合物的通则应用的试剂为:式8和式7a中所示的羧酸的活化形式,及式7和式8a中的胺。
Figure A9618010900421
一般地说,式8中的羧酸或相应的酯可按在化学科学的著作和专利文献中描述的方法进行制备并且如果需要,所述的制备的文献方法可通过其本身在本领域已知的化学反应或方法进行修改。
Figure A9618010900431
                      反应图式1
Figure A9618010900441
                      反应图式2
Figure A9618010900451
                      反应图式2(续)
反应图式1和2提供了5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-羧酸的衍生物的合成的实例,该衍生物在式6的范围内并且可与式7中的胺反应产生在式1范围内的(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-基)氨基甲酰基衍生物。这样,正如在反应图式1中显示的,将5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-羧酸乙酯(化合物A)硝化可产生相应的3-硝基化合物(化合物B)。将化合物B的硝基基团还原生成相应的3-氨基化合物(化合物C),该化合物由Lehmann等Cancer Research,1991,51,4804中描述。将5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氨基萘-2-羧酸乙酯(化合物C)溴化可产生相应的4-溴代衍生物(化合物D),该化合物D经亚硝酸异戊酯处理和H3PO2还原可转换成5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-4-溴代萘-2-羧酸乙酯(化合物E)。化合物E的皂化可产生5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-4-溴代萘-2-羧酸(化合物F),根据式6化合物F被用作试剂。将5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氨基萘-2-羧酸乙酯(化合物C)重氮化并与HBF4反应也可生成5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氟代萘-2-羧酸乙酯(化合物G),该经合物本身或经皂化后可作为根据式6的试剂。
5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-羟基萘(化合物H,根据Krause在公开发表物Synthesis 1972,140中的方法可获得)是反应图式2所示实例的原料。将化合物H溴化产生相应的3-溴代化合物(化合物I),然后经由甲氧基甲基氯化物(MOMCl)处理将化合物I的羟基官能团保护起来产生5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-甲氧基甲氧基-2-溴代萘(化合物J)。将化合物J与t-丁基锂和二氧化碳反应产生相应的羧酸(化合物K),通过酸将甲氧基甲基保护基团从化合物K中移去得到5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-羟基萘-3-羧酸(化合物L)。将化合物L溴化产生5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-1-溴代-2-羟基萘-3-羧酸(化合物M)。根据式6将化合物L和化合物M作为试剂。为了进一步的转化,在碱的存在下用甲氧基甲基氯化物(MOMCl)将化合物M的羟基基团保护起来,产生5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-1-溴代-2-甲氧基甲氧基萘-3-羧酸(化合物N)。
Figure A9618010900471
                      反应图3
Figure A9618010900481
                    反应图式4
Figure A9618010900482
                    反应图式5
反应图式3,4和5提供了2,2,4,4和4,4-取代苯并二氢吡喃-6-羧酸衍生物的合成的实例,根据式6该衍生物可作为试剂用于合成在本发明范围内的氨基甲酰基(酰胺)化合物。这样,现在论述反应图式3,将2,2,4,4-四甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物O,见美国专利号5006550)在醋酸中用溴溴化产生相应的8-溴代衍生物(化合物P)。化合物P通过用亚硫酰氯处理转成酰基氯,并且产生的酰基氯适合与式3中的胺反应生成本发明的氨基甲酰基(酰胺)化合物。所述酰基氯也可以在碱的存在下与醇(甲醇)反应产生相应的酯,2,2,4,4-四甲基-8-溴代苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(化合物R)。在碘化亚酮催化剂和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)存在下经三氟醋酸钠处理可将化合物R的溴官能团转成三氟甲基官能团,将羧酸酯基团皂化产生2,2,4,4-四甲基-8-三氟甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物S)。化合物S在式6的范围内并且其本身或作为酰基氯或以其它活化形式适合与式7中的胺反应产生本发明的氨基甲酰基(酰胺)化合物。也可将2,2,4,4-四甲基氨杂萘满-6-羧酸(化合物O)转成甲酯(化合物T),然后将所得化合物T硝化产生2,2,4,4-四甲基-8-硝基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物V),仍为在式6范围内的另一个试剂。另外,在反应图式3中进一步显示的实例中,将2,2,4,4-四甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物O)转成乙酯之后再将其硝化产生2,2,4,4-四甲基-8-硝基苯并二氢吡喃-6-羧酸乙酯(化合物W)。更进一步,将化合物O与ICl反应产生2,2,4,4-四甲基-8-碘代苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物X)。
根据反应图式4所示的实例,根据美国专利号5045551(结合在此作为参考)的方法,将2-甲基苯酚经历一系列反应产生2,2,4,4,8-五甲基苯并二氢吡喃(化合物Y)。在醋酸中用溴将化合物Y溴化产生2,2,4,4,8-五甲基-6-溴代苯并二氢吡喃(化合物Z),将化合物Z与叔-丁基锂反应之后再与二氧化碳反应产生2,2,4,4,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物A1)。
反应图式5阐明了根据美国专利号5059621中方法获得的4,4-二甲基-苯并二氢吡喃-6-羧酸溴化合成4,4-二甲基-8-溴代苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物B1),该专利说明结合在此作为参考。根据式6 2,2,4,4,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物A1)和4,4-二甲基-8-溴代苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物B1)或者其本身或作为相应的酰基氯(或者其它的“活化形式”)可作为试剂用以合成本发明的氨基甲酰基(酰胺)化合物。
现在再回到式6的试剂与式7中的胺化合物之间的反应,一般来说已经注意到根据当今技术如科学著作和专利文献所介绍的方法可以得到所述胺化合物。尤其是,式7胺化合物能用在科学著作或专利文献中所述的方法制备,或者由已知的文献论述的化合物经过在实验有机化学家的技术之内的化学反应或转化而制备。反应图式6阐述了从市场上可买到的原料(Aldrich Chemical Company,或Research Plus,Inc.)制备式7的胺化合物(其中Y为苯基)的实例。可利用所述的式7化合物合成几种在本发明方法中优选使用的化合物。
Figure A9618010900511
这样,根据反应图式6,使3-硝基-6-甲基-氟代苯(Aldrich)经历氧化,将产生的羧酸转化成一个酰基氯,然后再转化成乙酯,接着将硝基基团还原产生2-氟代-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物C1)。使3-硝基-6-甲基-溴代苯(Aldrich)和3-硝基-6-甲基-氯代苯经历基本上与上述同样的一系列反应而分别产生2-溴代-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物D1)和2-氯代-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物E1)。通过相应的酰基氯将2-硝基-4-氨基苯甲酸(Research Plus)转换成它的甲酯(化合物F1)。在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和4-二甲基氨基吡啶在CH2Cl中的存在下用乙醇处理可将2,3,5,6-四氟-4-氨基-苯甲酸(Aldrich)酯化产生2,3,5,6-四氟-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物G1)。通过酰基氯将2,4,6-三氟苯甲酸(Aldrich)转换成甲酯,经与叠氮化钠反应将4-氟原子替换,紧接着进行氢化,产生2,6-二氟-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物H1)。根据式7化合物C1、D1、E1、F1、G1和H1可作为胺试剂。根据式7的更多的试剂实例为有氨基取代的杂芳基羧酸的硝基、氟代、氯代、溴代和三氟甲基衍生物,或者它们的低级烷基酯,例如2-氨基-4-氯吡啶-2-羧酸乙酯,5-氨基-3-氯吡啶5-羧酸乙酯,和3,4-二溴代-5-氨基噻吩-2-羧酸。后面的实例试剂可通过分别将2-氨基吡啶-5-羧酸或它的酯,3-氨基吡啶-6-羧酸或它的酯(在WO93/06086中有描述)和2-氨基噻吩-5-羧酸(在PCT/US 92/06485中有描述)氯化或溴化而制备。
如上所述的式6化合物和式7化合物之间的反应或式6a化合物和式7a化合物之间的反应实际上包括本发明的氨基甲酰基(酰胺)化合物的合成。在下面的实验部分将详细描述这个反应的大量实例。参考式1其中Z为S,将氨基甲酰基(酰胺)化合物与2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二膦烷(diphosphetane)-2,4-二硫化物(Lawesson’s试剂)反应可将本发明的氨基甲酰基(酰胺)化合物转换成本发明的硫代氨基甲酰基(硫代酰胺)化合物。在反应图式7中用在本发明方法中应用的化合物的2个特殊实例来说明这个反应。
                反应图式7
在反应图式7中的原料4-[5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物I1)可根据Kagechika等J.MedChem.1988 31,2182-2192的技术得到。其它原料,2-氟-4-[5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1)根据本发明可以得到。
                反应图式8
Figure A9618010900551
                  反应图式9
Figure A9618010900561
                   反应图式10
反应图式8,9和10公开了本发明的氨基甲酰基(酰胺)化合物的制备实例,首先将式6化合物和式7化合物进行偶联反应,随后对在偶联反应中最初直接获得的氨基甲酰基(酰胺)化合物进行一个或多个反应。这样,如反应图式8所示,在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下,将5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-甲氧基甲氧基萘-2-羧酸(化合物K)和4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C1)在CH2Cl2中偶联产生2-氟-4[5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-2’-甲氧基甲氧基-萘-3’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物K1)。经苯硫酚和三氟化硼乙醚化物处理后将甲氧基甲基保护基团从化合物K1中除去产生2-氟-4[5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-2’-羟基-萘-3’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物5)。在温和碱的存在下化合物5的羟基官能团经己基碘处理转变成正己基醚。
根据反应图式9在乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和DMAP的存在下在CH2Cl2溶剂中将5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-1-溴代-2-甲氧基甲氧基萘-3-羧酸(化合物N)与4-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(化合物H1)偶联产生2,6-二氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-1’-溴代-2’-甲氧基甲氧基-萘-3’-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯(化合物M1),经由碱和酸处理将酯化的甲基基团和甲氧基甲基保护基团分别从化合物M1中除去产生2,6-二氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-1’-溴代-2’-羟基-萘-3’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物32)。
反应图式10公开了经由亚硫酰氯处理将2,2,4,4-四甲基-8-硝基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物V)转化成相应的酰基氯,跟着与4-氨基-2-二氟苯甲酸乙酯(化合物C1)偶联并氢化而产生2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-氨基-6’-苯并二氢吡喃基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物N1)的实例。化合物N1经硝酸异戊酯和NaN3处理后转换成相应的8-叠氮化合物,2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-叠氮基-6’-苯并二氢吡喃基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物13)。
Figure A9618010900581
                  反应图式11
反应图式11阐述了从酰基氯(X3=Cl)或式6中的活性酸的其它形式合成式6a的伯胺化合物,其中根据公开发表的文献方法不能得到式6a中的伯胺。这样,大体上根据Curtius重排的步骤,将式6的酰基氯与叠氮化钠在丙酮中反应产生式9的叠氮化合物。将式9的叠氮化物在一个高沸点的极性溶剂如叔-丁醇中加热产生式10异氰酸盐中间体,再水解产生式6a化合物。
Figure A9618010900591
                   反应图式12
反应图式12阐明了制备式7a中的化合物的实例,这些化合物在市场上不能买到,也不能通过公开发表的文献方法获得。这样,根据实例中的方法,将2,5-二氟-4-溴苯甲酸(根据Sugawara等文献,KogyoKaguku Zasshi 1970,73,972-979方法可获得)首先经乙醇和酸处理酯化产生相应的酯,然后再与丁基锂反应,接着与二氧化碳反应产生2,5-二氟对苯二酸的单酯(化合物T1)。关于2,3,5,6-二氟-4-溴苯甲酸(根据Reuman等文献J.Med.Chem.1995,38,2531-2540方法可获得)进行的一系列类似的反应产生2,3,5,6-四氟对苯二酸的单酯(化合物V1)。总的来说,可通过一些修改来利用刚才所述的一系列反应合成式7a中的所有化合物,而这些修改对于本领域技术熟练人员来说是容易理解的,这些化合物无法根据已知的文献方法而获得。
反应图式13提供制备2,6-二叔丁基异菸酸(化合物C3)的实例,根据式8化合物C3为制备几种本发明优选的化合物的试剂。这样,将2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(在市场上可从Aldrich Chemical Co.买到)与N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰反应产生4-溴甲基-2,6-二叔丁基吡啶(化合物A3)。将化合物A3与碱(氢氧化钠)反应产生相应的羟甲基化合物(化合物B3),然后再经Jones氧化反应氧化生成2,6-二叔丁基异菸酸(化合物C3)。
Figure A9618010900611
                  反应图式13
反应图式13进一步给出了可作为制备本发明的氨基甲酰基(或酰胺)化合物的试剂的化合物的实例。在冰醋酸中将2,4-二叔丁基苯酚(Aldrich)溴化产生2-溴代-4,6-二叔丁基苯酚(化合物D3),然后再将化合物D3与甲氧基甲基氯(MOMCl)反应产生O-甲氧基甲基-2-溴代-4,6-二叔丁基苯酚(化合物E3)。化合物E3先用叔-丁基锂再用二氧化碳处理产生O-甲氧基甲基-3,5-二叔丁基水扬酸(化合物F3)。由于化合物F3中的羟基官能团受到甲氧基甲基(MDM)基团的保护,因而它是一个不同于一般包括在式8中的化合物的试剂。然而,在形成氨基甲酰基(酰胺)键后将该甲氧基甲基保护基团除去,正如反应图式14所举实例。如本申请所描述的,芳族溴代化合物(如化合物D3)先与叔-丁基锂反应再二氧化碳反应是制备根据式8和式7a的几种芳族羧酸的优选方法。
大体下根据Curtius重排步骤,由酰基氯(X3=Cl)或式8中的活性酸的其它形式制备市场上买不到或由公开发表的文献方法也无法制得的式8a中的伯胺化合物,此步骤与上面根据反应图式11所描述的反应步骤类似。
Figure A9618010900631
                  反应图式14
Figure A9618010900641
                  反应图式14(续)
反应图式14描述了经式8中的试剂与式7中的试剂反应形成符合式2的氨基甲酰基(酰胺)化合物的实例。这样,将2,6-二叔丁基异菸酸(化合物C3)与亚硫酰氯(SOCl2)反应产生中间体酰基氯,使该中间体酰基氯再与2-氟-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物C1)在酸接受体(吡啶)存在下反应产生2-氟-4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4'-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物41)。作为另外的实例,将3,5-二叔丁基苯甲酸(可通过Kagechika等的文献J.Med.Chem.1988,31,2182方法获得,结合在此作为参考)与亚硫酰氯反应,然后再与2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯(化合物C1)反应产生2-氟-4-(3’,5’-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物45)。作为另一个实例,将O-甲氧基甲基-3,5-二特丁基水扬酸(化合物F3)与2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯(化合物C1)在有4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化剂和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)的存在下反应产生2-氟-4-[(2’-甲氧基甲基-3’,5’-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物G3)。用三氟化硼乙醚化物和苯硫酚处理将甲氧基甲基保护基团从化合物G3中除出产生2-氟-4-[(2’-羟基-3’,5’-二叔丁基苯)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物47)。
在反应图式14中显示的又一个实例中,将2,6-二叔丁基异菸酸(化合物C3)与亚硫酰氯(SOCl2)反应,产生的中间体酰基氯与2,6-二氟-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物H1)反应后再将酯基团皂化,产生2,6-二氟-4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物50)。将3,5-二叔丁基苯甲酸经历同样的一系列反应可产生2,6-二氟-4-[(3’,5’-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物52)。
在反应图式14中还显示了一个实例,将2,6-二叔丁基异菸酸(化合物C3)与亚硫酰氯(SOCl2)反应,紧跟着与2-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物F1)反应并将该酯官能团皂化产生2-硝基-4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物54)。
适合于制备本发明的化合物,适合于将式1和/或式2中的化合物转换成进一步在本发明治疗方法中应用的化合物,以及也适用于制备式6,式7,式8,式6a,式7a和式8a中的试剂的大量其它反应在本公开的启示下对于那些在本领域中技术熟练的人来说是很容易理解的。根据下述的通用合成方法可以将式1和/或式2中的化合物转换成其它的同系物和/或衍生物,同时也注意到可用于制备式6、式7和式8(及6a,7a和8a)中的试剂。
在酸催化剂如盐酸或亚硫酰氯存在下,在适当的醇溶液中回流所述酸可进行典型的羧酸酯化。另外,在有双环己基碳化二亚胺和二甲基氨基吡啶的存在下所述羧酸也可与适当的醇缩合。所述酯可用常规方法回收并纯化。通过在March,“高等有机化学”,第2版,McGraw-Hill Book Cimpany,810页中描述的方法可容易地制得缩醛和缩酮。醇,醛和酮可通过已知的方法诸如在Mc Omie,Plenum PublishingPress,1973和Protecting Groups,Ed.Greene,John,Wiley & Sons,1981中所描述的方法分别形成醚和酯、缩醛或缩酮而获得保护。
从式1和式2中的化合物衍生出的酸和盐可容易地从相应的酯得到。用碱金属碱进行碱皂化将产生酸。例如,优选在惰性环境下于室温将酯和大约3摩尔过量的碱如氢氧化钾或氢氧化锂一起溶解在极性溶剂如链烷醇中。将溶液搅拌较长的时间,如15至20小时,冷却,酸化并用常规方法回收水解产物。
利用任何在本领域已知的合适的酰胺化方法由相应的酯或羧酸生成酰胺(在式1和式2中B为CONR9R10)。制备这类化合物的一种方法是将酸转换成酰基氯然后再用氢氧化铵或合适的胺处理该化合物。
醇的制备可用亚硫酰氯或其它方法(J.March,“高等有机化学”,第二版,Mc Graw-Hill Book Company)将相应的酸转换成酰基氯,然后用硼氢化钠(March,Ibid,1124页)还原该酰基氯而成,此方法可产生相应的醇。此外,也可用氢化锂铝在降低的温度下还原酯。在Williamson反应条件(March,Ibid,357页)下用合适的烷卤基对这些醇烷基化产生相应的醚。在有酸催化剂或双环己基碳化二亚胺和二甲基氨基吡啶的存在下用合适的酸与这些醇反应可将它们转换成酯。
使用温和的氧化剂如重络酸吡啶鎓在二氯甲烷中(Corey,E.J.,Schmidt,G.,Tet.Lett.,399,1979)或在二氯甲烷中的二甲亚砜/草酰氯(Omura,K.,Swern,D.,Tetrahedron,1978,34,1651)由相应的伯醇制备醛。
用烷基Grignard试剂或类似的试剂处理醛再经氧化可由合适的醛制备酮。
应用March,Ibid 810页中描述的方法可从相应的醛或酮制备缩醛或缩酮。
                      特定实施例4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C1)
将6.83ml的H2SO4慢慢加到2-氟-4-硝基甲苯(1.0g,6.4mmol,Aldrich)和Na2Cr2O7(2.74g,8.4mmol)在13.7ml的HOAc中的混合物中。将此混合物慢慢加热到90℃ 1小时可产生淡绿色的不均匀溶液。将该混合物冷却至室温再用醋酸乙酯稀释。用NaOH(aq.)将溶液的pH值调至4。再用醋酸乙酯萃取该混合物。将有机层先用NaHCO3(sat.),然后再用盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。过滤之后,将溶液浓缩至干,然后再溶解在6ml的SOCl2中,于80℃加热1小时。在减压下将多余的SOCl2除去,将残余物溶解在5ml CH2Cl2,2ml EtOH和2ml吡啶中。将该混合物在室温下搅拌2小时并浓缩至干。将残余物经柱层析用醋酸乙酯/己烷(1/9)洗脱后可获得2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯白色固体。然后将该固体溶解在10ml的醋酸乙酯中,再加入Pd/C(50mg)。用氢气瓶进行氢化将2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯转化成目标化合物。1H NMRδ7.77(t,J=8.4Hz,1H),6.41(dd,J1=8.6,J2=2.2Hz,1H),6.33(dd,J1=13.0,J2=2.2Hz,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),4.3(b,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H).4-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(化合物H1)
将三氟苯甲酸(150mg,0.85mmol,Aldrich)在0.5ml的SOCl2中的溶液加热回流2小时。将该反应混合物冷却至室温,在减压下将多余的SOCl2除去。将残留物溶解在1ml吡啶和0.2ml甲醇中。室温下搅拌30分钟后,将溶剂用柱层析(醋酸乙酯/己烷1/10)使残留物纯化可产生无色油状的三氟苯甲酸甲酯。然后将此油状物溶解在1ml的CH3CN中,再加入NaN3(100mg,1.54mmol)在0.5ml水中的溶液。该反应混合物回流2天。过滤盐并将残余的溶液浓缩至油状物。然后将此油溶解在1ml甲醇中,再加入催化剂量的Pd/C(10%,w/w)。在氢气瓶下将反应混合物氢化12小时。除去催化剂并将溶液浓缩至油状。柱层析后(醋酸乙酯/己烷1/3),可获得无色晶体的目标化合物。1H NMRδ6.17(d,J=10.44 Hz,2H),4.2(b,2H),3.87(s,3H).8-溴代-2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物P)
将Br2(0.07ml,1.28mmol)加到2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(200mg,0.85mmol)在0.5ml AcOH中的溶液中。将产一的暗橙色溶液在室温下过夜。在减压下移出多余的溴。然后将溶液倒入5ml的水中并用醋酸乙酯(3×3ml)萃取。用NaHCO3(sat.),盐水对合并的醋酸乙酯层进一步洗涤并通过MgSO4对其干燥。浓缩后,用柱层析(硅胶,醋酸乙酯/己烷1/3)将残余物纯化可产生白色固体状目标产物(170mg)。1H NMRδ8.11(d,J=2.2Hz,1H),8.00(d,J=2.2Hz,1H),1.90(s,2H),1.43(s,6H),1.39(s,6H).8-碘代-2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物X)
将ICl(0.07ml,1.4mmol)加到2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(66mg,0.28mmol)在0.8ml AcOH中的溶液中。产生的有色溶液在室温下搅拌过夜。跟着采用与合成8-溴代-2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物P)同样的过程,该反应可产生白色固体状目标化合物(107mg)。1H NMRδ8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.03(d,J=2.2Hz,1H),1.87(s,2H),1.43(s,6H),1.38(s,6H).2,2,4,4-四甲基-8-三氟甲基苯并二氢吡喃-6-酸(化合物S)
将8-溴代-2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物R,150mg,0.48mmol)在1ml SOCl2中的溶液回流2小时。冷却至室温后,在减压下除去多余的SOCl2并将残余物溶解在1ml吡啶和0.2ml甲醇中。该混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂并使残余物通过柱(硅胶,醋酸乙酯/己烷1/10)产生无色油状的8-溴代-2,2,4,4-四甲基苯并二氢吡喃酸甲酯(158mg)。将NaCO2CF3(502mg,3.7mmol)和CuI(350mg,1.84mmol)加到该甲酯在3ml的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液中。将产生的混合物加热到175℃(浴温)2小时。冷却产生的混合物至室温并将其倒入冰水中。产物用醋酸乙酯(3×3ml)萃取。使混合的有机层干燥并浓缩至干。此粗品经柱层析(醋酸乙酯/氯仿1/10)纯化可产生无色油状目标化合物(120mg)。该化合物在标准条件下经水解可产生目标化合物。1H NMRδ8.21(d,J=2.1Hz,1H),8.17(d,J=2.1Hz,1H),1.92(s,2H),1.41(s,12H).8-硝基-2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸乙酯(化合物W)
在0℃将2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸乙酯(150mg,0.57mmol)慢慢加到0.3ml浓H2SO4中。将0.03ml的HNO3非常缓慢地加到该混合物中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟并将之倒入冰水中。产物用5ml的醋酸乙酯萃取,用NaHCO3(sat.)盐水洗涤并通过MgSO4干燥。浓缩后,产物经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/10)纯化产生74mg的淡黄色油状物。1H NMRδ8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.17(d,J=2.1Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.95(s,2H),1.43(s,6H),1.42(s,6H),1.40(t,J=7.1Hz,3H).2-氧代4,4,8-三甲基苯并二氢吡喃(化合物P1)
在500ml的圆底烧瓶中,用无水己烷洗涤NaH(1.66g,60%在油中的悬浮液,0.046mol)。然后加入干燥的THF(22ml),再加入在10ml干燥THF中的邻-甲酚(O-cresol)(5g,0.046mmol)。反应混合物在0℃搅拌30分钟然后加入在10ml THF中的3,3-二甲基丙烯酰氯。产生的白色浆状物在室温下搅拌12小时,然后慢慢地用水将其骤停。然后混合物用醋酸乙酯萃取。用盐水,水洗涤有机层并通过MgSO4干燥。过滤并除去溶剂后,得黄色油状物(10.44g)。然后将该油状物溶解在50ml的无水CH2Cl2中,再将其用套管移入AlCl3(10.8g,0.069mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌12小时。然后小心地加入冰水并将有机层分离,用NaHCO3(sat),盐水,水洗涤,最后通过MgSO4干燥。移去干燥剂和溶剂后,将残余物经柱层析(硅胶,醋酸乙酯/己烷1/9)纯化产生油状目标化合物(4.408g)。1H NMRδ7.1(m,3H),2.62(s,2H),2.33(s,3H),1.36(s,6H).2,4-二甲基-4-(2’-羟基-3’-甲基苯基)戊-2-醇(化合物R1)
将溴化甲基镁(12.67ml,38mmol,在THF中的3M溶液)加到2-氧代-4,4,8-三甲基苯并二氢吡喃(化合物P1,2.20g,11.5mmol)在40ml的无水乙醚中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌12小时,然后用NH4Cl(sat.)使其骤停直至所有的沉淀物都溶解。将混合物用乙醚萃取并将混合的有机层分离且用盐水,水洗涤,经MgSO4干燥。过滤并除去溶剂后,可获得褐色的固体状目标化合物(2.215g)。1H NMR δ7.16(d,J=7.88Hz,1H),7.00(d,J=6.72Hz,1H),6.81(t,J=7.6Hz,1H),5.89(b,1H),2.21(s,3H),2.17(s,2H),1.48(s,6H),1.10(s,6H).
2,2,4,4,8-五甲基-6-溴代苯并二氢吡喃(化合物Z)
将2,4-二甲基-4-(2’-羟基-3’-甲苯基)戊-2-醇(化合物R1,2,215g,9.98mmol)在30ml 15%的H2SO4中的溶液加热到110℃。冷却到室温后,用乙醚萃取反应混合物。用NaHCO3(sat.),盐水和水洗涤有机层。过滤并移去溶剂后,将残余物通过柱(硅胶,纯己烷)可产生清亮的油状目标化合物(1.636g)。然后将该油状物溶解在1.5ml HOAc中,再加入Br2(0.4113ml,7.98mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时。在减压下除去溶剂并将醋酸乙酯加到残余物中,再用NaHCO3(sat.),盐水,水洗涤产生的混合物,并经MgSO4干燥。过滤并除去溶剂后,将残留物通过柱(硅胶,纯己烷)可产生白色固体状目标化合物(2.227g)。1H NMRδ7.21(s,1H),7.06(s,1H),2.14(s,3H),1.79(s,2H),1.32(s,6H),1.31(s,6H).2,2,4,4,8-五甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物A1)
在氩气流下,于-78℃,将5.48ml叔-BuLi(在己烷中1.7M,9.33mmol)缓慢加到2,2,4,4,8-五甲基-6-溴代苯并二氢吡喃(化合物Z)(1.2g,4.24mmol)在18ml的干THF中的溶液中。在-78℃搅拌反应混合物1小时。然后鼓泡使CO2气流通过该溶液1小时。除去CO2气流后,将反应混合物在-78℃再搅拌一小时。然后加入10%的HCl。将反应混合物加热到室温后,用醋酸乙酯萃取。用盐水进一步洗涤有机层并通过Na2SO4干燥。浓缩后,残余物经柱层析(醋酸乙酯/己烷5/95)纯化可产生白色固体状目标化合物(774mg)。1H NMRδ7.96(s,1H),7.75(s,1H),2.23(s,3H),1.88(s,2H),1.39(s,6H).8-溴代-4,4-二甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物B1)
使用与合成8-溴代-2,2,4,4-四甲基苯并二氢吡喃酸(化合物P)同样的方法但是使用4,4-二甲基苯并二氢吡喃酸(100mg,0.49ml)可获得白色固体状目标化合物。1H NMRδ8.10(d,J=2.1Hz,1H),7.98(d,J=2.1Hz,1H),4.39(t,J=5.44Hz,2H),1.89(t,J=5.4Hz,1H),1.38(s,6H).2-氨基-1-溴代-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-3-羧酸乙酯(化合物D)
将Br2(0.02ml,0.42mmol)加到5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氨基萘-2-羧酸乙酯(化合物C,58mg,0.21mmol)在2ml HOAc中的溶液中。在室温下将该澄色溶液搅拌2天。在减压下除去多余的Br2和HOAc并将残余物通过柱(硅胶,醋酸乙酯/己烷1/10)可产生淡橙色的油状目标化合物(59mg,79.5%)。1H NMRδ7.90(s,1H),6.41(b,2H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),1.70(m,4H),1.58(s,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H),1.28(s,6H).5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-4-溴萘-2-羧酸乙酯(化合物E)
在0℃将2-氨基-1-溴代-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-3-羧酸乙酯(化合物D,59mg,0.17mmol)溶解在2ml EtOH中。将1ml三氟醋酸和1ml亚硝酸异戊酯加到该溶液中。在0℃将该反应混合物搅拌30分钟然后加入H3PO2(0.325ml,3.14mmol)。允许该反应混合物加热至室温并搅拌12小时。加入NaHCO3(sat.)并用醋酸乙酯萃取反应混合物,经MgSO4干燥,过滤并浓缩可产生油状物。该产物经柱层析(硅胶,醋酸乙酯/己烷1/10)纯化产生无色油状目标化合物。1H NMRδ8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),1.71(m,4H),1.56(s,6H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.31(s,6H).
5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氟萘-2-基-羧酸乙酯(化合物G)
在冰浴中,将0.24ml HBF4(在水中的48%溶液)加到5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氨基萘-2-基-羧酸乙酯(化合物C,150mg,0.55mmol)中,再加入NaNO2(81mg,1.16mmol)在1ml水中的溶液。将浆状物留在冰箱内3天。连续用醋酸乙酯洗涤该反应混合物直至TLC显示在基线上没有UV可见斑点。醋酸乙酯层用MgSO4干燥并将溶液浓缩成油状物。将该油状物进一步溶解在1ml甲苯中并将混合物加热回流2小时。反应冷至室温后,将溶剂蒸发并使残余物通过柱(硅胶,醋酸乙酯/己烷1/10)可产生油状目标化合物。1H NMRδ7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=12.3Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.69(s,4H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.30(s,6H),1.28(s,6H).2-溴代-3-羟基-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘(化合物I)
使用与合成8-溴代-2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物P)同样的方法但是使用在1.5ml HOAc中的2-羟基-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基(700mg,3.43mmol)和Br2(0.177ml,3.43mmol),可以获得白色固体状目标化合物(747mg)。1H NMRδ7.36(s,1H),6.96(s,2H),5.32(b,1H),1.66(s,4H),1.25(s,12H).5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-甲氧基甲氧基-2-溴代萘(化合物J)
在0℃,将二异丙基乙胺(1.138ml,12.75mmol)加到2-溴代-3-羟基-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘(化合物I,600mg,2.12mmol)和催化剂量的Bu4NBr在20ml无水CH2Cl2中的溶液中,再加入甲氧基甲基氯化物(0.484ml,6.39mmol)。将反应混合物在45℃加热12小时。用10%柠檬酸,然后用NaHCO3(sat.),盐水洗涤反应混合物并通过MgSO4干燥。过滤和除去溶剂后,将残余物经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/9)纯化可产生白色的固体状目标化合物(722mg)。1H NMRδ7.43(s,1H),7.06(s,1H),5.21(s,2H),3.54(s,3H),1.66(s,4H),1.26(s,6H),1.25(s,6H).3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基羧酸(化合物K)
使用与合成2,2,4,4,8-五甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物A1)同样的方法,但是使用5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-甲氧基甲氧基-2-溴代萘(化合物J,722mg,2.21mmol)和2.86ml叔-BuLi(4.87mmol,在己烷中的1.7M溶液),可获得白色固体状目标化合物(143mg)。1H NMRδ8.12(s,1H),7.19(s,1H),5.40(s,2H),3.58(s,3H),1.70(s,4H),1.30(s,12H).2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2'-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1)
将1ml的亚硫酰氯加到5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘甲酸(46mg,0.2mmol)中。将该混合液回流2小时。减压下将多余的亚硫酰氯除去并将残余物溶解在2ml的CH2Cl2中。将4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C1,37mg,0.2mmol)加到该溶液中,再加入0.5ml吡啶。在室温下将反应混合物搅拌4小时并在减压下浓缩。将残余物经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/10)纯化可产生白色固体状目标化合物。1H NMRδ8.06(b,1H),7.93(t,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.78(dd,J1=2.0Hz,J2=12.9Hz,1H),7.55(dd,J1=2.0Hz,J2=8.2Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.32(dd,J1=2.02Hz,J2=8.8Hz,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),1.71(s,4H),1.40(t,J=7.2Hz),1.32(s,6H),1.30(s,6H).2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-4’-溴代-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物3)
使用与合成2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-4’-溴代-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1)同样的方法,但是使用5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-4-溴代萘-2-羧酸(化合物F)可获得白色固体状目标化合物。1H NMRδ8.30(b,1H),7.92(t,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=2.1Hz,1H),7.81(d,J=2.1Hz,1H),7.74(dd,J1=2.1Hz,J2=12.8Hz,1H),7.35(dd,J1=2.0Hz,J2=8.4Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),1.67(m,4H),1.55(s,6H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.31(s,6H).2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,’8-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物K1)
使用与合成2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-4’-溴-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,’8-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物S1)同样的方法以,但是使用3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基羧酸(化合物K,143mg,0.49mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酸酯(化合物C1,98.5mg,0.54mmol),可获得白色固体状目标化合物。1H NMRδ10.1(b,1H),8.20(s,1H),7.93(t,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=13.4Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),3.59(s,3H),1.70(s,4H),1.31(s,12H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).2-氟-4-[(3’-羟基-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物5)
将苯硫酚(0.061ml,0.55mmol)加到2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物K1,50.7ml,0.11mmol)在2ml CH2Cl2中的溶液中。在0℃将反应混合物搅拌5分钟,然后加入BF3·Et2O(0.027ml,0.22mmol)。在0℃将该反应混合物搅拌2小时,然后加入NaHCO3(sat.)。分离有机层,用盐水,水洗涤并通过MgSO4干燥。过滤并除去溶剂后,将残余物通过柱(硅胶,醋酸乙酯/己烷1/3)可产生白色固体状目标化合物(44.2mg)。1H NMRδ8.61(b,1H),7.94(t,J=8.42Hz,1H),7.71(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.35(dd,J=6.4,2.0Hz,1H),6.96(s,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),1.69(s,4H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.29(s,6H),1.27(s,6H).2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物7)
在10ml的圆底烧瓶中,将SOCl2(1ml,大过量)加到4,4-二甲基-8-溴代-6-苯并二氢吡喃酸(化合物B1,139mg,0.485mmol)中。将产生的溶液在90℃加热2小时并允许冷至室温。过量的SOCl2在减压下蒸发。将残余物溶解在CH2Cl2(3ml)中。加入4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C1,90mg,0.49mmol),再加入吡啶(0.5ml,大过量)。将反应混合物搅拌过夜然后浓缩至干。残余物用醋酸乙酯/己烷(1/5)柱层析纯化可产生白色固体状目标化合物(190mg)。1H NMRδ7.95(t,J=8.31Hz,1H),7.88(b,1H),7.83(d,J=2.2Hz,1H),7.80(d,J=2.2Hz,1H),7.75(dd,J=12.89,2.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.55,2.0Hz,1H),4.37(m,5H),1.89(t,J=5.49Hz,2H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.39(s,6H).2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-溴代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物9)
使用与合成2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物7)同样的方法,但使用2,2,4,4-四甲基-8-溴代-6-苯并二氢吡喃酸(化合物P,70mg,0.22mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C1,38mg,0.22mmol),可获得白色固体状目标化合物(80mg,76%)。1H NMRδ8.25(b,1H),7.92(t,J=8.4Hz,1H),7.83)s,2H),7.74(dd,J1=2.0,J2=13.0Hz,1H),7.34(dd,J1=2.0,J2=8.7Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),1.88(s,2H),1.41(s,6H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.37(s,6H).2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-三氟甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物11)
使用与合成2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物7)同样的方法,但是使用2,2,4,4-四甲基-8-三氟甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物S,57mg,0.19mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C1,35mg,0.19mmol),可获得白色固体状目标化合物1H NMRδ8.06(d,J=2.2Hz,1H),7.99(b,1H),7.95(t,J=8.55Hz,1H),7.81(d,J=2.2Hz,1H),7.76(dd,J=12.8,2.1Hz,1H),7.33(dd,J=8.55,1.9Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),1.93(s,2H),1.41(s,12H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-氨基-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物N1)
用8-硝基-2,2,4,4-四甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物V)并进行与合成2-氟-4-[4’,4’-二甲基-8’-溴代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物7)同样的方法,可获得白色固体状2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-硝基苯并二氢吡喃-6’-基)]氨基甲酰基苯甲酸乙酯。将该化合物(50mg,0.12mmol)溶解在2ml甲醇中。将催化剂量的Pd/C加到该溶液中并将该溶液在H2(氢气瓶)下过夜。经过滤除去催化剂并将溶剂蒸发可产生白色固体状目标化合物。1H NMRδ7.93(t,J=8.43Hz,1H),7.90(b,1H),7.73(dd,J=12.9,2.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.43,1.96 Hz,1H),7.23(d,J=2.14Hz,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),1.88(s,2H),1.39(s,6H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.37(s,6H).2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-叠氮基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物13)
在0℃,将0.5ml的三氟醋酸(TFA)和0.5ml的亚硝基异戊酯加到2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-氨基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物N1,32mg,0.077mmol)在3ml EtOH中的溶液中。当加入NaN3(5mg)在0.2ml水中的溶液时,将反应混合物搅拌2小时。允许反应混合物加热至室温并搅拌过夜。除去溶剂并将残余物经柱层析(硅胶,醋酸乙酯/己烷1/10)纯化可产生无色的油状目标化合物。1H NMRδ8.0(b,1H),7.94(t,J=7.8Hz,1H),7.73(d,J=12.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.31(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),1.90(s,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.45(s,6H),1.40(s,6H).2,6-二氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-三氟甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物15)
使用与合成2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物7)同样的方法,但是使用2,2,4,4-四甲基-8-三氟甲基苯并二氢吡喃酸(化合物S,11.2mg,0.037mmol)和4-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(化合物H1,6.6mg,0.035mmol),可获得白色结晶目标化合物。1H NMRδ8.21(b,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.36(d,J=10.20Hz,1H),3.93(s,3H),1.92(s,2H),1.40(s,12H).2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-碘代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物17)
使用与合成2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物7)同样的方法,但是使用2,2,4,4-四甲基-8-碘代苯并二氢吡喃酸(化合物X,81mg,0.25mmol)和4-氨基-2-氟代甲酸乙酯(化合物C1,55mg,0.30mmol),可获得白色固体状目标化合物。1H NMRδ8.05(b,1H),8.01(d,J=2.2Hz,1H),7.94(t,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=2.2Hz,1H),7.75(dd,J=12.88,2.1Hz,1H),7.33(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),1.89(s,2H),1.42(s,6H),1.38(s,6H)。2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’,8’-五甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物19)
使用与合成2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8'-溴代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物9)同样的方法,但是使用2,2,4,4,8-五甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物A1,92mg,0.37mmol)和4-氨基-2-氟代甲酸乙酯(化合物C1,75mg,0.41mmol),可获得白色固体状目标化合物(100mg)。1H NMRδ8.31(b,1H),7.90(t,J=8.24Hz,1H),7.76(dd,J=14.29,1.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.43(s,1H),7.35(dd,J=8.67,1.7Hz,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.18(s,3H),1.84(s,2H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.35(s,6H),1.34(s,6H).4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-2-萘基)硫代氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物21)
将Lawesson's试剂(45mg,0.112mmol)加到4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物I1,61mg,0.16mmol)在2ml无水苯中的溶液中。将产生的黄色溶液在N2气流下回流2小时。除去溶剂并将残余物经柱层析(硅胶,醋酸乙酯/己烷1/5)纯化可产生黄色固体状目标化合物(55mg,87%)。1H NMRδ9.04(b,1H),8.11(d,J=8.70Hz,2H),7.85(b,2H),7.75(b,1H),7.55(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.71(s,4H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.30(s,12H).2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)硫代氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物23)
使用与合成4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-2-萘基)硫代氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物21)同样的方法,但是使用2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1,167mg,0.42mmol)在8ml苯中和Lawensson’s试剂(220mg,0.544mmol),可获得鲜黄色的固体状目标化合物(127.5mg)。1H NMRδ9.30(b,1H),8.05(b,1H),7.95(t,J=8.37Hz,1H),7.77(d,J=1.89Hz,1H),7.53(dd,J=8.24,2.1Hz,1H),7.49(b,1H),7.35(d,J=8.24Hz,1H),4.33(q,J=7.1Hz,1H),1.71.(s,4H),1.32(s,6H),1.30(s,6H).3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基羧酸(化合物L)
在-78℃,氩气流下,将2.86ml的叔-BuLi(在己烷中1.7M,4.8mmol)慢慢加到2-溴代-3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘(化合物J,722mg,2.2mmol)在10ml干燥的THF中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。然后向溶液鼓泡通CO2气流1小时。除去CO2气流后,将反应混合物在-78℃再搅拌1小时。加入10%HCl,加热至室温后,使反应混合物静置过夜,然后用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并通过Na2SO4干燥。浓缩后,将残余物经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/3)纯化可产生白色固体状目标化合物1H NMR d 7.85(s,1H),6.93(s,1H),1.68(s,4H),1.28(s,12H).4-溴-3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基羧酸(化合物M)
将3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基酸(化合物L,155mg,0.62mmol)溶解在1ml HOAc中。将Br2(0.033ml,0.62mmol)加到该溶液中。将反应混合物在室温下过夜。通空气流通过反应混合物以除去未反应的Br2。将残余的固体溶解在少量THF中并经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/1)纯化可产生乳油色的固体状所需产物。1H NMR d 7.91(s,1H),1.75(m,2H),1.64(m,2H),1,62(s,6H),1.30(s,6H).4-溴-3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基羧酸(化合物N)
将氯甲基甲醚(0.162ml,2.1mmol),二异丙基乙胺(0.764ml,4.2mmol)和催化剂量的四丁基溴化铵加到4-溴-3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基酸(化合物M,233mg,0.71mmol)在6ml CH2Cl2中的溶液中。将反应混合物加热到45℃ 2小时。将反应混合物浓缩并将残余物经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/9)纯化可产生白色固体状目标化合物的甲氧基甲酯(200mg)。进一步将该白色固体溶解在20ml EtOH中。加入NaOH的水溶液(0.5ml,1M)。将反应混全物在室温下搅拌过夜。除去EtOH并将2ml的乙酸乙酯和3ml的水加入残余物中。用10%HCl非常缓慢地将该混合物酸化至pH=7。分离醋酸乙酯层并用盐水洗涤,通过Na2SO4干燥。过滤掉干燥剂并除去溶剂后,该反应产生白色固体状目标化合物(155mg)。
1H NMR d 7.99(s,1H),5.20(s,2H),3.66(s,3H),1.74(m,2H),1.67(m,2H),1.60(s,6H),1.32(s,6H).2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-4’-溴代-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物S1)
将DMAP(60mg,0.26mmol),2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯(化合物C1,43mg,0.24mmol)和EDC(50mg,0.26mmol)加到4-溴-3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基酸(化合物N,80mg,0.22mmol)在4ml CH2Cl2中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌过夜然后浓缩至干。残余物经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/3)纯化产澄清的油状目标化合物(45mg)。1H NMR d 9.92(b,1H),8.10(s,1H),7.94(t,J=8.4Hz,1H),7.81(dd,J=12.9;1.9Hz,1H),7.35(dd,J=8.5;1.8Hz,1H),5.20(s,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),3.61(s,3H),1.74(m,2H),1.64(m,2H),1.60(s,6H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.34(s,6H).2,6-二氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-4’-溴代-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯(化合物M1)
使用与合成化合物2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-4’-溴代-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物S1)同样的方法,但是使用4-溴-3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基酸(化合物N,80mg,0.22mmol),DMAP(60mg,0.26mmol),2,6-二氟-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物H,52mg,0.24mmol)和EDC(50mg,0.26mmol),可获得澄清的油状目标化合物。1H NMR d 10.01(b,1H),8.11(s,1H),7.42(d,J=10.0Hz,2H),5.2(s,2H),3.95(s,3H),3.63(s,3H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.61(s,6H),1.35(s,6H).4-溴代甲基-2,6-二叔丁基吡啶(化合物A3)
将苯甲酰过氧化物(24mg,0.097mmol)和NBS(1.9g,10.7mmol)加到2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(Aldrich,2.0g,9.73mmol)在25ml无水CCl4中的混合物中。将反应混合物回流16小时。冷至室温后,真空除去溶剂并将残余物经柱层析(硅胶,己烷)纯化可产生含82%所需产物和18%原料的油状物(1.957g)。
          1H NMRδ7.09(s,2H),4.39(s,2H),1.35(s,18H).4-羟甲基-2,6-二叔丁基吡啶(化合物B3)
将4-溴甲基-2,6-二叔丁基吡啶(化合物A3,1.743g,82%纯度)在20ml水中的12%NaOH和10ml 1,4-二噁烷中的不均匀溶液回流12小时。当冷至室温时溶液自动分成2层。分离上层并加入醋酸乙酯。然后用盐水,水洗涤该有机层并通过MgSO4干燥。所需产物经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/9)纯化得白色固体。1H NMRδ7.09 (s,2H),4.67(d,J=4.4Hz,2H),2.3(b,1H),1.36(s,18H).2,6-二叔丁基异菸酸(化合物C3)
将Jone’s试剂滴加到4-羟甲基-2,6-二叔丁基吡啶(化合物B3,302mg,1.37mmol)在5ml丙酮中的溶液中直到溶液颜色从淡黄色变成橙色(消耗55滴Jone’s试剂)。5分钟后将2ml异丙醇加到该反应混合物中,形成Cr3+盐的绿色沉淀。通过过滤除去沉淀并用醋酸乙酯稀释溶液,然后用盐水,水洗涤,通过MgSO4干燥。过滤后,除去溶剂可产生白色固体状所需产物(227mg)。1H NMRδ7.71(s,2H),1.34(s,18H).2-溴-4,6-二叔丁基苯酚(化合物D3)
将Br2(0.5ml,9.7mmol)加到2,4-二叔丁基苯酚(Aldrich,2.0g,9.7mmol)在2ml HOAc中的溶液中。室温下将该反应混合物搅拌12小时。在减压下除去溶剂并将残余物经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/20)纯化可产生白色固体状所需产物(2.54g)。
            1H NMRδ7.33(d,J=2.3Hz,1H),7.24(d,J=2.3Hz,1H),1.41(s,9H),1.29(s,9H).
邻-甲氧基甲基-2-溴代-4,6-二叔丁基苯酚(化合物E3)
在0℃,将二异丙基乙胺(9.51ml,53mmol)加到2-溴-4,6-二叔丁基苯酚(化合物D3,2.54g,8.88mmol)和催化量的Bu4NI在20ml无水CH2Cl2中的溶液中,接着加入甲氧基甲基氯(2.02ml,26.6mmol)。将反应混合物在45℃加热12小时。然后先用10%柠檬酸,再用NaHCO3(sat.),盐水洗涤该反应混合物,并通过MgSO4干燥。过滤并在减压下除去溶剂后,残余物经柱层析(纯己烷)纯化可产生无色的油状目标化合物(2.79g)。1H NMRδ7.40(d,J=2.44Hz,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),5.22(s,2H),3.70(s,3H),1.43(s,9H),1.29(s,9H).
邻-甲氧基甲基-3’,5’-二叔丁基水扬酸(化合物F3)
在-78℃,氩气下,将11ml的叔-BuLi(在己烷中1.7M,18.7mmol)加到邻-甲氧基甲基-2-溴-4,6-二叔丁基苯酚(化合物E3,2.79g,8.5mmol)在30ml干燥的THF中的溶液中。在-78℃搅拌该混合物1小时。然后在-78℃下向溶液鼓泡通CO2(g)气流1小时。除去CO2气流后,将反应混合物在-78℃再搅拌1小时。然后加入10%HCl并允许混合物加热到室温并用醋酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。浓缩后,残余物经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/1)纯化产生白色固体状目标化合物(492mg)。1H NMRδ7.75(d,J=2.81Hz,1H),7.60(d,J=2.8Hz,1H),5.07(s,2H),3.62(s,3H),1.33(s,9H),1.26(s,9H).2-氟-4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物41)
将2,6-二叔丁基异菸酸(化合物C3,47.3mg,0.20mmol)在2mlSOCl2中的溶液在回流下加热2小时。真空除去过量SOCl2并将残余物溶解在2ml无水CH2Cl2中,加入2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯(化合物C1,40.2mg,0.22mmol)和吡啶(0.0835ml,0.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。除去溶剂并将残余物经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/9)纯化可产生白色结晶目标化合物(71.2mg)。1H NMRδ8.56(b,1H),7.91(t,J=8.36Hz,1H),7.53(dd,J=12.82,2.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.35(s,18H).4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物43)
使用与合成2-氟-4(2’,6’-二叔丁基吡啶-4’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物41)同样的方法,但是使用2,6-二叔丁基异菸酸(化合物C3,101mg,0.43mmol)和4-氨基苯甲酸乙酯(78mg,0.47mmol),可获得白色固体状目标化合物(135mg)。1H NMRδ8.43(b,1H),,8.02(d,J=8.7 Hz,2H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.48(s,2H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.35(s,18H).
2-氟-4-[(3’,5’-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物45)
使用与合成2-氟-4(2’,6’-二叔丁基吡啶-4’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物41)同样的方法,但是使用3,5-二叔丁基苯甲酸(60mg,0.26mmol,可由文献方法获得,见Kagechika等,J.Med Chem.1988,31,2182-2192)和2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯(化合物C1,51.5mg,0.28mmol),可获得白色固体状目标化合物(66mg)。
         1H NMRδ8.21(b,1H),7.93(t,J=8.3Hz,1H),7.79(dd,J=12.8,2.0Hz,1H),7.67(d,J=1.8Hz,2H),7.65(t,J=1.7Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.36(s,18H).
2-氟-4-[(2’-甲氧基甲基-3’,5’-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物G3)
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(117mg,0.61mmol)加到邻-甲氧基甲基-3’,5’-二叔丁基水扬酸(化合物F3,150mg,0.51mmol),4-二甲基氨基吡啶(142mg,0.61mmol)和2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯(化合物C1,102mg,0.56mmol)在5ml无水CH2Cl2中的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。真空蒸发溶剂并将残余物溶解在醋酸乙酯中,用盐水,水洗涤并通过MgSO4干燥。过滤后,除去溶剂并将残余物经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/3)纯化可产生目标化合物(58mg)。            1H NMRδ8.97(b,1H),7.94(t,J=8.37Hz,1H),7.78(d,J=2.7Hz,1H),7.61(d,J=13.0Hz,1H),7.56(d,J=2.6Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),5.00(s,2H),3.53(s,3H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.47(s,9H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.33(s,9H).2-氟-4-[(2’-羟基-3’,5’-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物47)
将10滴HOAc加到2-氟-4-[(2’-甲氧基甲基-3’,5’-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物G3,34mg,0.07mmol)在1ml THF中的溶液中。将该反应混合物加热回流12小时。除去溶剂并加入醋酸乙酯。将该溶液用NaCHO3(sat.),盐水,水洗涤并通过MgSO4干燥。真空除去溶剂得到油状物。将油状物暴露在空气中12小时,在此期间有结晶形成。收集结晶并用己烷洗涤几次可产生白色固体状目标化合物(13.5mg)。1H NMRδ10.73(s,1H),7.98(d,J=2.56Hz,1H),7.88(b,1H),7.75(t,J=8.26Hz,1H),7.60(d,J=2.44Hz,1H),7.32(dd,J=12.3,2.0Hz,1H),7.02(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),1.39(s,9H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.5(s,9H).2,6-二氟-4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物50)
将1ml SOCl2加到2,6-二叔丁基异菸酸(化合物C3,20mg,0.085ml)中。将该混合物加热回流2小时。冷至室温后,将多余的SOCl2除去并将残余物溶解在2ml CH2Cl2中。将2,6-二氟-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物H1,16mg,0.085mmol)和三乙胺(0.015ml,0.1mmol)加到该溶液中。将所述反应混合物在室温下保持2小时然后浓缩至干。将残余物经柱层析用醋酸乙酯/己烷(1/10)洗脱纯化产生目标化合物的甲酯。根据一般方法(见下述)将该化合物皂化可产生无色的固体状目标化合物。
                        1H NMRδ7.44(s,2H),7.40(d,J=11.8Hz,2H)1.37(s,18H)。2,6-二氟-4-[(3’,5’-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物52)
使用与合成2,6-二氟-4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物50)同样的方法,但是使用3,5-二叔丁基苯甲酸(37mg,0.16mmol)和2,6-二氟-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物H1,29mg,0.16mmol),可获得无色结晶目标化合物。1H NMRδ7.92(b,1H)7.60(m,3H),7.42(d,J=10.0Hz,2H),1.38(s,18H).2-硝基-4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物54)
使用与合成2,6-二氟-4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物50)同样的方法,但是使用2,6-二叔丁基异菸酸(40mg,0.17mmol)和2-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物F1,33mg,0.17mmol),可获得淡黄色油状目标化合物。1H NMRδ(丙酮-d6)10.25(b,1H),8.32(s,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),7.93(b,1H),7.70(s,2H),1.36(s,18H).2-硝基-4-[(4’-溴代-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯(化合物25)
使用与合成化合物1同样的方法,但是使用化合物F和化合物F1,可获得白色固体状目标产物。1H NMRδ9.24(b,1H),9.23(d,J=1.8Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,2.4,Hz,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H),7.84(d,3=2.1Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),3.91(s,3H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.58(s,3H),1.33(s,3H).
通过水解相应的甲酯或乙酯合成苯甲酸衍生物的一般方法。
将5ml在水中的1N NaOH加到酯(3.0mmol)在20ml EtOH中的溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌过夜并用10%HCl中和至pH=5。通过蒸发除去醇并用醋酸乙酯(3x10ml)萃取水层。用NaHCO3(sat.),盐水洗涤该合并的醋酸乙酯层并通过MgSO4干燥。浓缩后,可获得能够在醋酸乙酯或乙腈中重结晶的所需酸。2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物2)1H NMRδ(丙酮-D6)9.86(b,1H),7.95(m,3H),7.75(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),1.73(s,4H),1.32(s,6H),1.30(s,6H).2-氟-4-[(4’-溴代-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物4)1H NMRδ(丙酮-D6)9.97(b,1H),8.04(d,J=1.89Hz,1H),8.01(d,J=1.90Hz,1H),7.95(t,J=8.55Hz,1H),7.90(dd,J=12.28,2.0Hz,1H),7.59(dd,J=8.67,1.50Hz,1H),1.76(m,4H),1.58(s,6H),1.35(s,6H).2-氟-4-[(3’-羟基-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物6)1H NMR(丙酮-D6)δ11.3(b,1H),10.2(b,1H),7.94(m,2H),7.85(dd,J=11.4,1.95Hz,1H),7.53(dd,J=6.59,2.08Hz,1H),6.94(s,1H),2.85(b,1H),1.70(s,4H),1.29(s,6H),1.28(s,12H).2-氟-4-[(8’-溴代-4’,4’-二甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物8)1H NMR(丙酮-d6)δ9.87(b,1H),8.04(d,J=2.1Hz,1H),8.03(d,J=2.1Hz,1H),7.94(t,J=8.66Hz,1H),7.91(dd,J=13.8,2.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),4.37(t,J=5.44Hz,2H),1.92(t,J=5.44Hz,2H),1.40(s,6H).2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-溴代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物10)1H NMR δ(丙酮-d6)9.87(b,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),8.04(d,J=2.1Hz,1H),7.94(t,J=8.54Hz,1H),7.91(dd,J=14.0,2.0Hz,1H),7.59(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),1.96(s,2H),1.42(s,6H),1.41(s,6H).2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-三氟甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物12)1H NMR(丙酮-d6)δ10.02(b,1H),8.31(s,1H),8.09(s,1H),7.92(m,2H),7.56(d,J=7.69Hz,1H),2.00(s,2H),1.44(s,6H),1.41(s,6H).2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-叠氮化苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物14)1H NMRδ8.03(t,J=8.4Hz,1H),7.87(b,1H),7.79(dd,J=13,2.0Hz,1H),7.64(d,J=2.2Hz,1H),7.32(dd,J=8.66,1.9Hz,1H),7.22(d,J=2.1Hz,1H),1.91(s,2H),1.45(s,6H),1.41(s,6H).2,6-二氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-三氟甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物16)1H NMR(丙酮-d6)δ8.30(d,J=2.3Hz,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),7.59(d,J=10.32Hz,2H),1.954(s,2H),1.44(s,6H),1.41(s,6H).2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-碘代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物18)1H NMRδ(丙酮-d6)10.0(b,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.94(m,2H),7.57(d,J=8.67Hz,1H),1.95(s,2H),1.41(s,12H).2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’,8’-五甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物20)1H NMR δ(丙酮-d6)9.77(b,1H),7.90(m,3H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.61,2.0Hz,1H),2.19(s,3H),1.90(s,2H),1.38(s,6H),1.37(s,6H).4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)硫代氨基甲酰基]苯甲酸(化合物22)1H NMRδ9.08(b,1H),8.17(d,J=8.61,2H),7.95(b,2H),7.77(b,1H),7.57(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),1.72(s,4H),1.32(s,6H),1.31(s,6H).2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)硫代氨基甲酰基]苯甲酸(化合物24)1H NMRδ(丙酮-d6)11.1(b,1H),8.27(b,J=13.2Hz,1H),8.02(t,J=8.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J=10.0Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=8.37Hz,1H),1.72(s,4H),1.30(s,12H).2-氟-4-[(3’-羟基-4’-溴代-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物30)
将1ml的NaOH水溶液(1M)加到2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-4’-溴代5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物S1,45mg,0.084mmol)在1ml EtOH中的溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌过夜并用10%HCl酸化至pH=1。除去EtOH并将醋酸乙酯和更多的水加到该溶液中。将有机层分离并用NaHCO3,盐水洗涤及通过MgSO4干燥。过滤并浓缩后,该反应产生白色固体状2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-4’-溴代-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸。通过将白色固体溶解在2ml MeOH和3滴HCl(con.)中可将甲氧基甲基基团除去。搅拌过夜后,将该反应混合物浓缩至干。将残余物在醋酸乙酯和水之间分配。分离有机层,用NaHCO3,盐水洗涤并通过MgSO4干燥。过滤并浓缩后,将残余的固体经微型(吸管)柱用醋酸乙酯/己烷(1/1)洗脱,纯化可产生白色固体状目标化合物(5.0mg)。1H NMR d(丙酮-d6)10.19(b,1H),8.01(s,1H),7.96(t,J=8.6HZ,1H),7.76(dd,J=11.2;2.0Hz,1H),7.54(dd,J=8.8;2.0Hz,1H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.61(s,6H),1.32(s,6H).2,6-二氟-4-[(3’-羟基-4’-溴代-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物32)
使用与合成2-氟-4-[(3’-羟基-4’-溴-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物30)同样的方法,可获得白色固体状目标化合物。1H NMR d(丙酮-d6)10.23(b,1H),8.01(s,1H),7.52(d,J=10.2Hz,2H),4.8(b,1H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.60(s,6H),1.31(s,6H).2,6-二氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2'-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物34)
将1ml亚硫酰氯加到5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘甲酸(43mg,0.19mmol)中。将该混合物回流2小时。在减压下除去多余的亚硫酰氯并将残余物溶解在2ml CH2Cl2中。将4-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(化合物H1,7mg,0.2mmol)加到该溶液中,再加入0.5ml吡啶。将所述反应混合物在室温下搅拌4小时并减压浓缩。残余物经柱层析(醋酸乙酯/己烷1/5)纯化可产生无色油状所需产物的甲酯。1H NMR d 8.11(d,J=1.9Hz,1H),8.05(b,1H),7.86(dd,J=6.2,2.2Hz,1H),7.41(m,3H),3.93(s,3H),1.69(s,4H),1.29(s,6H),1.28(s,6H).
根据一般方法用NaOH/H2O/EtOH将该无色油状物水解可得到所需产物。1H NMR d(丙酮-d6)9.74(b,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J=6.8Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,3H),1.71(s,4H),1.29(s,6H),1.28(s,6H).2-硝基-4-(4’-溴代-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物26)1H NMRδ(丙酮-d6):10.16(b,1H),8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.09(dd,J=8.6;2.1Hz,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),8.04(d,J=2.2Hz,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.57(s,3H),1.34(s,3H).2-氟-4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4'-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物42)
1H NMRδ(CD3OD)7.92(t,J=8.36Hz,1H),7.82(dd,J=12.82,2.0Hz,1H),7.63(s,2H),7.55(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),1.39(s,18H).4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物44)
1H NMRδ(CD3OD)8.02(d,J=8.85Hz,2H),7.85(d,J=8.85Hz,2H),7.63(s,2H),1.40(s,18H).2-氟-4-[(3’,5’-二叔丁基)苯基氨基甲酰基]苯甲酸(化合物46)
1H NMRδ(CD3OD)7.92(t,J=8.3Hz,1H),7.80(dd,J=12.8,2.0Hz,1H),7.79(d,J=1.8Hz,2H),7.69(t,J=1.7Hz,1H),7.57(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),1.37(s,18H).2-氟-4-[(2’-羟基-3’,5’-二叔丁基)苯基氨基甲酰基]苯甲酸(化合物48)
1H NMRδ(丙酮-d6)12.3(b,1H),10.07(b,1H),7.98(t,J=8.48Hz,1H),7.80(m,2H),7.58(d,J=2.3Hz,1H),7.56(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),1.44(s,9H),1.31(s,9H).

Claims (22)

1.为了治疗或预防对用RARα特异性或选择性的视黄醛衍生物激动剂进行治疗有效的疾病或病症,给与哺乳动物视黄醛类化合物的方法,其中该化合物能优先于RARβ和RARγ视黄醛衍生物受体。特异性地或选择性地与RARα视黄醛衍生物受体结合。
2.根据权利要求1的方法,其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物与RARα视黄醛衍生物类受体的结合比与RARβ和RARγ视黄醛衍生物类受体的结合强大约500倍。
3.根据权利要求1的方法,将其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物给与哺乳动物用于治疗或预防选自下列的疾病或病症:急性单核细胞白血病、宫颈癌、骨髓瘤、卵巢癌、头颈癌、增生性玻璃体视网膜病(PVR)和与年龄有关的斑点变性(AMD)。
4.根据权利要求3的方法,其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛衍生物类化合物以每天每公斤体重大约0.5至5mg的剂量给与。
5.根据权利要求1的方法,将其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物给与哺乳动物用于治疗或预防选自下列的疾病或病症:光化性角化病、砷角化病、炎性和非炎性粉刺、牛皮癣、鳞癣、湿疹、特应性皮炎、Darriers病、扁平苔癣、糖皮质激素损害、局部微生物感染、皮肤色素沉着、因年龄和光照对皮肤的损害、恶化前和恶性的过度增生性疾病、卡波济氏肉瘤、眼部疾病、增生性玻璃体视网膜病(PVR)、视网膜脱落、干眼病和其他角膜病、心血管疾病、障碍性脂血症、血管成形术后再狭窄的预防,与人乳头瘤病毒(HPV)有关的各种疾病、各种炎症性疾病、神经变性性疾病、垂体功能障碍、毛发生长不足、与免疫系统有关的疾病以及伤口愈合。
6.根据权利要求1的方法,其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物有式(ⅰ)或式(ⅱ)的结构
Figure A9618010900031
其中X1为O或X1为[C(R1)2]n,其中n为0-2之间的整数;
R1独立为H或1-6个碳原子的烷基;
R2独立为氢,或为含1-6个碳原子的低级烷基;
R3为氢,1-6个碳原子的低级烷基或F;
m为0-5的整数;
o为0-4的整数;
p为0-2的整数;
r为0-2的整数;
X2为N或CH;
Y为苯基或萘基基团,或选自由吡啶基、噻嗯基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基(pyrrazolyl)组成的基团中的杂芳基,所述的苯基、萘基和杂芳基基团可任意选择被一个或2个R2基团取代;
W1为独立选自由F、Br、Cl、I、氟取代的C1-6烷基、NO2和OH组成的基团的取代基,但前提是:
(ⅰ)当化合物与式(ⅰ)一致及Z为O时,那么p和r的总数至少为1及W1在四氢化萘环的3位上不能是氟基团;
(ⅱ)当化合物与式(ⅰ)一致,r为0,p为1及W1为OH时,那么OH基团位于L基团的α位;
W2为独立选自由F、Br、Cl、I、氟取代的C1-6烷基、NO2和OH组成的基团的取代基;
W3为独立选自由F、Br、Cl、I、C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、NO2和OH组成的基团的取代基,但前提是:当化合物与式2一致,X2为CH,及r为0时,那么p不能为0并且至少一个W3基团不是烷基;
L为-(C=Z)-NH-或-NH-(C=Z)-;
Z为O或S,并且
B为COOH或其药学上可接受的盐,COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O,其中R7为烷基,环烷基或含有1-5个碳原子的链烯基,R8为含1-10个碳原子的烷基基团或烷基基团有1-10个碳原子的三甲基甲硅烷基烷基,或者是为5-10个碳原子的环烷基,或者R8为苯基或低级烷基苯基,R9和R10独立是氢,含1-10个碳原子的烷基基团,或含5-10个碳原子的环烷基基团,或者苯基或低级烷基苯基,R11为低级烷基,苯基或低级烷基苯基,R12为低级烷基,及R13为含2-5个碳原子的二价烷基基团。
7.根据权利要求6的方法,其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物与式(ⅰ)一致。
8.根据权利要求7的方法,在其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物的式中X1为[C(R1)2]n,并且n为1。
9.根据权利要求8的方法,在其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物的式中Y为苯基。
10.根据权利要求6的方法,其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物与式(ⅱ)一致。
11.根据权利要求10的方法,在其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛衍化合物的式中Y为苯基。
12.为了治疗或预防对用RARα特异性或选择性的视黄醛类激动剂进行治疗有效的疾病或病症,给与哺乳类动物视黄醛类化合物的方法,其中该化合物能优先于RARβ和RARγ视黄醛衍生物受体,特异性地或选择性地与RARα视黄醛衍生物受体接合,当在结合分析测试中所述视黄醛类化合物与RARα受体结合的kd值比与RARβ和RARγ视黄醛衍生物受体结合的kd值小约500倍时则该化合物对RARα视黄醛衍生物受体是特异性的或选择性的,优于对RARβ和RARγ视黄醛衍生物受体。
13.根据权利要求12的方法,将其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛衍生物类化合物给与哺乳动物用于治疗或预防选自下列的疾病或病症:光化性角化病、砷角化病、炎性和非炎性粉刺、牛皮癣、鳞癣、湿疹、特应性皮炎、Darriers病、扁平苔癣、糖皮质激素损害、局部微生物感染、皮肤色素沉着、因年龄和光照对皮肤的损害、恶化前和恶性的过度增生性疾病、卡波济氏肉瘤、眼部疾病、增生性玻璃体视网膜病(PVR)、视网膜脱落、干眼病和其他角膜病、心血管疾病、障碍性脂血症、血管成形术后再狭窄的预防,与人乳头瘤病毒(HPV)有关的各种疾病、各种炎症疾病、神经性病变、垂体功能障碍、毛发生长不足、与免疫系统有关的疾病以及伤口愈合。
14.根据权利要求13的方法,将其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛衍生物化合物给与哺乳动物用于治疗或预防选自下列的疾病或病症:急性单核细胞白血病、宫颈癌、骨髓瘤、卵巢癌、头颈癌、增生性玻璃体视网膜病(PVR)和与年龄有关的斑点变性(AMD)。
15.根据权利要求13的方法,其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛衍生物化合物有式(ⅰ)或式(ⅱ)的结构
Figure A9618010900061
其中X1为O或X1为[C(R1)2]n,其中的n为0-2之间的整数;
R1独立为H或1-6个碳原子的烷基;
R2独立为氢,或为含1-6个碳原子的低级烷基;
R3为氢,1-6个碳原子的低级烷基或F;
m为0-5的整数;
o为0-4的整数;
p为0-2的整数;
r为0-2的整数;
X2为N或CH;
Y为苯基或萘基基团,或选自由吡啶基、噻嗯基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基(Pyrrazolyl)组成的基团中的杂芳基,所述的苯基、萘基和杂芳基基团可任意选择被一个或2个R2基团取代;
W1为独立选自由F、Br、Cl、I、氟取代的C1-6烷基、NO2和OH组成的基团的取代基,但前提是:
(ⅰ)当化合物与式(ⅰ)一致及Z为O时,那么p和r的总数至少为1及W1在四氢化萘环的3位上不能是氟基团;
(ⅱ)当化合物与式(ⅰ)一致,r为0,p为1及W1为OH时,那么OH基团位于L基团的α位;
W2为独立选自由F、Br、Cl、I、氟取代的C1-6烷基、NO2和OH组成的基团的取代基;
W3为独立选自由F、Br、Cl、I、C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、NO2和OH组成的基团的取代基,但前提是:当化合物与式2一致,X2为CH,及r为0时,那么p不能为0并且至少一个W3基团不能是烷基;
L为-(C=Z)-NH-或-NH-(C=Z)-
Z为O或S,并且
B为COOH或其药学上可接受的盐,COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O,其中R7为烷基,环烷基或含有1-5个碳原子的链烯基,R8为含1-10个碳原子的烷基基团或烷基基团有1-10个碳原子的三甲基甲硅烷基烷基,或者是为5-10个碳原子的环烷基,或者R8为苯基或低级烷基苯基,R9和R10独立是氢,含1-10个碳原子的烷基基团,或含5-10个碳原子的环烷基基团,或者苯基或低级烷基苯基,R11为低级烷基,苯基或低级烷基苯基,R12为低级烷基,及R13为含2-5个碳原子的二价烷基基团。
16.根据权利要求15的方法,其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物与式(ⅰ)一致。
17.根据权利要求15的方法,其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物与式(ⅱ)一致。
18.给与哺乳动物能优先于RARβ和RARγ视黄醛衍生物受体,特异性地或选择性地与RARα视黄醛衍生物受体结合的视黄醛类化合物的方法,用于治疗或预防选自下列的疾病或病症:急性单核细胞白血病、宫颈癌、骨髓瘤、卵巢癌、头颈癌、增生性玻璃体视网膜病(PVR)和与年龄有关的斑点变性(AMD),当在结合分析测试中视黄醛类化合物与RARα受体结合的kd值比与RARβ和RARγ视黄醛衍生物受体结合的kd值小约500倍时,则该化合物对RARα视黄醛衍生物受体是特异性的或选择性的,优于对RARβ和RARγ视黄醛衍生物受体,该视黄醛类化合物有式(ⅰ)或式(ⅱ)的结构。
其中X1为O或X1为[C(R1)2]n,其中的n为0-2之间的整数;
R1独立为H或1-6个碳原子的烷基;
R2独立为氢,或为含1-6个碳原子的低级烷基;
R3为氢,1-6个碳原子的低级烷基或F;
m为0-5的整数;
o为0-4的整数;
p为0-2的整数;
r为0-2的整数;
X2为N或CH;
Y为一个苯基或萘基基团,或选自由吡啶基、噻嗯基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基(pyrrazolyl)组成的基团中的杂芳基,所述的苯基、萘基和杂芳基基团可任意选择被一个或2个R2基团取代;
W1为独立选自由F、Br、Cl、I、氟取代的C1-6烷基、NO2和OH组成的基团的取代基,但前提是:
(ⅰ)当化合物与式(ⅰ)一致及Z为O时,那么p和r的总数至少为1及W1在四氢化萘环的3位上不能是氟基团;
(ⅱ)当化合物与式(ⅱ)一致,r为0,p为1及W1为OH时,那么OH基团位于L基团的α位;
W2为独立选自由F、Br、Cl、I、氟取代的C1-6烷基、NO2和OH组成的基团的取代基;
W3为独立选自由F、Br、Cl、I、C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、NO2和OH组成的基团的取代基,但前提是:当化合物与式2一致,X2为CH,及r为0时,那么p不能为0并且至少一个W3基团不能是烷基;
L为-(C=Z)-NH-或-NH-(C=Z)-;
Z为O或S,并且
B为COOH或其药学上可接受的盐,COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O,其中R7为烷基,环烷基或含有1-5个碳原子的链烯基,R8为含1-10个碳原子的烷基基团或烷基基团有1-10个碳原子的三甲基甲硅烷基烷基,或者是5-10个碳原子的环烷基,或者R8为苯基或低级烷基苯基,R9和R10独立是氢,含1-10个碳原子的烷基基团,或含5-10个碳原子的环烷基基团,或者苯基或低级烷基苯基,R11为低级烷基,苯基或低级烷基苯基,R12为低级烷基,及R13为含2-5个碳原子的二价烷基基团。
19.根据权利要求18的方法,其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物与式(ⅰ)一致,并且Y为苯基。
20.根据权利要求19的方法,其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物从由下列组成的基团中选择:
2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯;
2-氟-4-1(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2'-基)氨基甲酰基]苯甲酸;
2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-4’-溴代-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯;
2-氟-4-[(4’-溴代-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2'-基)氨基甲酰基]苯甲酸;
2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-溴代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯;
2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-溴代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸;
2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-三氟甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯;
2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-三氟甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸;
2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-叠氮化苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯;
2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-叠氮化苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸;
2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-碘代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯;
2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-碘代苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸;
4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-2-萘基)硫代氨基甲酰基]苯甲酸乙酯,和
4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2'-基)硫代氨基甲酰基]苯甲酸。
21.根据权利要求18的方法,其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物与式(ⅱ)一致,并且Y为苯基。
22.根据权利要求19的方法,其中所述RARα特异性或选择性的视黄醛类化合物为:
2-氟-4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯,或
2-氟-4-[(2’,6’-二叔丁基吡啶-4'-基)氨基甲酰基]苯甲酸。
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