CN1191488A - 金盏花属糖苷用于治疗牛皮癣 - Google Patents

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威廉姆·哈沃德·斯帝姆森
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彼德·乔治·瓦特门
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Abstract

本发明涉及糖苷化合物用作药物治疗牛皮癣,以及其化合物和药物制剂。

Description

金盏花属糖苷用于治疗牛皮癣
发明领域
本发明涉及一些化合物，以及含这些化合物的植物提取物，其特征是对细胞增殖有抑制作用。本发明尤其涉及可自金盏花属(calendula)植物类衍生的糖苷化合物、对细胞有抑制细胞生长作用的植物糖苷、以及其作为细胞生长抑制剂的应用，特别是用于治疗牛皮癣。
本发明的背景
粗金盏花属植物提取物已用于民间疗法，治疗几种病症达几个世纪。例如，这些提取物已用作抗炎药物等。
国际专利申请WO 91/15218公开了一种医疗组合物，以治疗牛皮癣，其含有一种至少六种不同草本植物的溶剂提取物作为活性组分。此申请报道了万寿菊(Marigold)煎汁可用于外部治疗胃和肠溃疡，以及外敷慢慢医治伤口和溃疡。未见报道万寿菊提取物自身实际上是用作治疗牛皮癣之药物组合物的活性组分。
比萨·C和德汤玛西·N披露了从野生金盏花(Calendula Arvensis)分离倍半萜烯糖苷及其结构(Phytochemistry，Vol.27，No.7，pp2205-2208，1988)。据述金盏花Arvensis L.(菊科)是草本植物，用于意大利民间药物中，作为抗炎和退热药。但并没有提出所得倍半萜烯糖苷有抑制细胞生长活性或可用于治疗牛皮癣。
马斯可罗·N等人报道了已知万寿菊提取物有抗炎活性(PhytotherapyResearch，vol.1，pp28-31，1987)。但并未提到万寿菊提取物用作抗牛皮癣剂。
格雷茨·L公开了来自药用金盏花(Calendula Officinalis)的各种含氧萜烯衍生物(Planta Medica 53，p227，1987)。它们的使用表明有治白带过多和杀毛滴虫活性。但并未提及使用萜烯衍生物作为抗牛皮癣制剂。
法扎克斯·B和雷茨·G也报道了药用金盏花之花的提取物用于传统草药，治疗白带过多(excessive fluor albus)，并显示出很好的杀毛滴虫活性(Farmacia vol.XIII，No.2，p91，1965)。
格雷茨·L和斯查茨·K报告了万寿菊(Calendula Officinalis)花瓣的化学分析，目的在于分离和鉴定如法扎克斯-B和雷茨所报道(同上)对杀毛滴虫作用有贡献的成分或数种成分(Acta Pharm.Hung.88，pp1 18-125，1968)。依据光谱数据显示，分离出的活性最高的液体化合物是萜烯醇类和萜烯内酯类。
佳库泊匹克等人报道了来自金盏花persica(Calendula persica)的五种倍半萜烯糖苷的提取和分离(Planta Medica 54，8，pp254-256，1988)。但并未提及提取和分离的分子的潜在或实际用途。
阿密德·A·阿密德等人提及自野生金盏花的提取产物(Journal ofNatural Products vol.56，No.10，pp.1821-1824，1993)。据述这些产物是四种新的倍半萜烯糖苷和三种已知物。但并未提到其可能的用途。
EP 364442 B1描述了一种治疗牛皮癣的药物组合物，其含有至少三种草本植物的一种油提取物，这三种草本植物选自一组可包括金盏花属范围内的草本植物。但据述分离的草本植物提取物当单独使用时对牛皮癣无医疗作用。另外，据述金盏花属本身的煎汁可用于特别治疗胃和肠溃疡。但并未提及金盏花属煎汁对治疗涉及皮肤细胞增殖速度异常的皮肤疾病(例如，过度增殖)、如牛皮癣等疾病有效。
DE 3836519 C2提出了一种医药制剂用于治疗牛皮癣，其含有药用金盏花的新切的复合花簇(composite inflorescences)和乳状脂作为药膏基质。但据述此组合物能引起过敏，这会导致治疗的中断，并且未说明或鉴定出此组合物的活性组分。并未指明抑制细胞活性，并且何组分或哪些组分在所述的基于药用金盏花的医药制剂中是活性组分也并不明确。此外，看上去无任何实际证据证明此组合物用于治疗牛皮癣。
开发新的抑制细胞药物，使其对抵抗涉及皮肤细胞过度增殖之疾病的发作、持续和/或发展，尤其是治疗牛皮癣的需求是存在的。
发明概要
本发明的目的是提供活性化合物或含有至少一种活性化合物的纯化的植物提取物在药物制剂中的使用，用于治疗涉及皮肤细胞过度增殖的疾病，尤其是治疗牛皮癣。
本发明的第二个目的是提供分离和/或纯化的金盏花属的活性化合物，以用于治疗涉及皮肤细胞过度增殖的疾病，尤其是治疗牛皮癣。
本发明的第三个目的是提供分离的化合物，以用于治疗涉及皮肤细胞过度增殖的疾病，尤其是治疗牛皮癣。
本发明的这些目的和其它目的在以下描述和实施例中是显而易见的。发明详述
本发明的一个方面是提供一种以下通式(I)的化合物应用于医药制剂，以治疗涉及皮肤细胞过度增殖的疾病：其中：
R1和R2各自选自H、OH、
Figure A9619581800192
以及与其相关的酯；
R3是选自OH、
Figure A9619581800193
以及与其相关的酯；
R4是选自C6～C12饱和或不饱和单环或多环脂环系物，其可选择性地被C1～C6烷基、H、OH、＝CH2或C1～C4烷基羧氧基(carboxyloxy)取代或者R4表示一个被此种环系物取代的C1～C6直链或支链烯基；
R5是选自-CH3、-CHO、-COOH和-CH2OH以及其衍生的相关的酯和醚类；
R6选自-OH、
就本发明的目的，“相关酯和醚”是指在此所述R基团的全部定义的酯，以及通常指饱和或不饱和直链或支链C1～C20羧基烷基酯化酸。适当的实例包括酯化酸，其含有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、和所有戊基、戊烯基、己基和己烯基烷基基团的异构体。术语“相关酯”也包括芳香族酸，例如苯甲酸和肉桂酸。如上述“相关酯”定义的含有直链或支链烷基基团的C1～C20烷基醚在此也包括在内。
本发明优选提供一种通式(I)的化合物的应用，  其中：
R1和R2各自选自H、-OH、R3是选自OH、
Figure A9619581800203
R4是选自基团： R5是选自基团-CH3、-CHO、-COOH和-CH2OH；以及R6选自-OH、
Figure A9619581800212
Figure A9619581800213
较佳的是，本发明提供一种通式(I)的、可从金盏花属植物类提取的化合物的应用，其中：
R1和R2各自选自H、-OH(βOH或αOH)；R3是选自OH、
Figure A9619581800221
R4是选自：
Figure A9619581800222
R5是-CH3；以及R6选自-OH、
Figure A9619581800223
最佳地是，本发明提供可从金盏花属植物类提取的一种通式(I)的化合物的应用，其中：R1和R2各自选自H、-OH(βOH或αOH)；R3是选自OH和(E)-3-甲基戊-2-烯酸酯，即R4是选自：
Figure A9619581800232
R5是-CH3；以及
R6是-OH。
技术人员也应理解基团R1、R3、R6、R5可位于直立或平伏位置。
当然，技术人员也应理解有生理功能的通式(I)的异构体不论是在金盏花属植物类中发现的，还是其合成衍生异构体，包括构象和构造异构体、以及通式(I)的D和L型异构体，都包括在本发明中。本发明构象异构体的实例包括在如下所列的通式(1a)和(1b)中：其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是如通式(1)中所定义的。当然，技术人员会理解其它的具有生理功能性的与“椅式”(通式(Ia))和“船式”(通式(Ib))有关的构造异构变体是在本发明范围中所容许的。使用传统有机溶剂提取工艺可从金盏花属植物类分离出通式(I)的化合物。通常，通式(I)化合物可从任何植物组织中提取出，例如：叶、茎、花、根、芽等。
在本发明的进一步的实施方式中，提供依据如上所示通式(1)的本发明的一些新化合物，其中：
R1和R2各自选自-OH、H、
Figure A9619581800241
R3是选自(E)-3-甲基戊-2-烯酸酯，和
Figure A9619581800242
R4是选自C6～C12饱和或不饱和单环或多环脂环系物，其可选择性地被C1～C6烷基、H、OH、＝CH2或C1～C4烷基羧氧基(carboxyloxy)取代；
R5是选自C1～C4烷基、-CHO、-COOH和-CH2OH；
R6选自：
Figure A9619581800243
和以及其生理功能性异构体。
本发明优选提供依据通式(I)的新化合物，其中：
R1和R2各自选自-OH、H、
Figure A9619581800244
R3是选自(E)-3-甲基戊-2-烯酸酯，和R4是选自
Figure A9619581800251
R5是选自-CH3、-CHO、-CH2OH和-COOH；R6是选自：
Figure A9619581800252
以及其生理功能性异构体。
本发明进一步优选提供通式(I)的化合物，其中：
R1和R2各自选自H和-OH；
R3是(E)-3-甲基戊-2-烯酸酯；
R4是选自：
Figure A9619581800261
R5是-CH3；和
R6是OH；以及其生药理功能性异构体。
技术人员会理解基团R1、R2、R6和R3可位于直立或平伏位置。
就本发明目的而言，“生理功能性异构体”是指那些能够基本上减慢或停止皮肤细胞过度增殖的异构体。因此，这些异构体显示出对皮肤细胞基本上具有抑制细胞生长作用，且显示可用于治疗例如牛皮癣等皮肤疾病。
根据本发明的新化合物的实例包括：
(i)(rel)-1aα，4aξ，7aβ，7bα-十氢-1，1，4ξ，7α-四甲基-1H-环丙[e]薁-4ξ-O-(2-E-(3-甲基戊-2-烯酰基)-β-奎诺吡喃糖苷(quinovopyranoside)(Van-10-3)。
Figure A9619581800262
(ii)(rel)-5ξ，7ξ，14ξ-桉叶-4(15)-烯-11-O-(2-E-(3-甲基戊-2-烯酰基)-β-岩藻吡喃糖苷(fucopyranoside)(Van-10-2)。
Figure A9619581800263
(iii)(rel)-1aα，4aξ，7aβ，7bα-十氢-1，1，4ξ，7α-四甲基-1H-环丙[e]薁-4ξ-O-(2-E-(3-甲基戊-2-烯酰基)-β-岩藻吡喃糖苷(Van-10-4)。
Figure A9619581800271
基于其生物活性，本发明的优选新化合物是上述(ii)和(iii)，及其生理功能衍生物和同系物。基于其生物活性，最佳化合物是上述化合物是(iii)
在组合物中使用通式(I)的化合物，以治疗涉及皮肤细胞过度增殖疾病，尤其是治疗牛皮癣，也是包括在本发明的实施方式中的。当然，技术人员将会理解此种用途可包括使用从金盏花属植物类中分离出的已知化合物，例如：
(iv)(rel)-1aα，4aξ，7aβ，7bα-十氢-1，1，4ξ，7α-四甲基-1H-环丙[e]薁-4ξ-O-β-岩藻吡喃糖苷(Van-15A)。
以上化合物(iii)是一种优选化合物，用于药物制剂，以治疗皮肤疾病，例如牛皮癣。
技术人员会理解上述化合物(i)至(iv)的同系物可由其原位合成。例如当R1和R6基团都是OH或R2和R6都是-OH时，可通过在诸如吡啶等合适碱的存在下，适当酰氯或酸酐与适当的例如化合物(iii)等起始物的反应，使其酯化成当归酸酯、顺芷酸酯或其它酯。两个醇官能团都可通过此技术酯化。通过诸如化合物(iii)的适当化合物与两种酰氯或两种酸酐的混合物的反应，也可制备R1和R6上不同酯基(例如当归酸酯和顺芷酸酯)的衍生物。这会产生所有四种可能的异构体，采用标准技术可将其分离开，例如硅胶色谱等。
使用以下通用方法可用其它羧酸酯取代化合物(i)至(iii)上的巴豆酸乙酯臂(R3)。通过在甲苯磺酸存在下，将该化合物与丙酮反应形成丙酮化合物，来保护R1和R6羟基官能团，或通过已有技术已知的类似技术来保护，例如文献描述的方法(Protective Groups in Organic Synthesis，2 edition，T.W.Greene，P.G.M.Wute(ISSN 0471623016)，例如第二章123至127页，列于此作为参考)，产生例如诸如以下化合物A等的一种化合物或其它类似化合物。
巴豆酸乙酯臂可通过例如化合物(iii)的酸或碱水解来除去，得到其R3＝OH的产物。而后所得化合物可在例如吡啶等碱的存在下，与适当的酰氯或酸酐反应，得到酯，例如R3上的顺芷酸酯或当归酸酯。另外，在适当的酸或碱催化剂存在下，通过化合物A(见上)与过量的诸如顺芷酸或当归酸等有机酸进行的酯转化反应，可生成此种酯。最后，用诸如甲醇中的碘(例如格林·T·W的方法，见上)等的合适裂解试剂，可使丙酮保护基团切掉。
作为本发明的优选实施方式，提供至少一种从金盏花属植物类，例如药用金盏花分离出的化合物的应用，以制备治疗牛皮癣的药物。尤其是此化合物为植物糖苷，例如一种倍半萜烯糖苷。其特征在于含有至少一种从金盏花属植物类，例如药用金盏花分离出的植物糖苷的、以治疗牛皮癣的治疗组合物，也包括在本发明的范围之中。通常，治疗组合物含有至少一种纯化的植物糖苷，例如一种通式(I)的倍半萜烯糖苷。当然，技术人员可理解，这些组合物可含有两种或多种植物糖苷，其浓度为能使其产生有效的抑制细胞生长疗效的任何浓度。因此，治疗组合物可含有基本无不需要的不良物的金盏花的植物提取物。例如，此植物提取物可经历一系列溶剂提取步骤，基本上自所要的成分中分离去不需要的成分，例如通式(I)所包括的那些化合物。当然经历这些溶剂提取步骤的植物提取物可含有多于一种的植物糖苷，且可含有几种植物糖苷。然后，可对此种植物提取物可进行进一步溶剂提取过程，分离出通式(I)的各个活性植物糖苷化合物。
现将描述获得纯化的含有对皮肤细胞可产生抑制细胞生长效用的活性组分的金盏花属植物类提取物、精炼此种提取物、以及从提取物中分离出活性组分和/或再纯化的通用方法。
在研磨机中将金盏花属植物类的花磨成细粉，所得粉末用石油醚进行索格利特提取直至提取尽。然后浓缩提取液，例如：用如旋转蒸发器等蒸发器减压浓缩，得到提取残留物，即粗提取物。可再通过例如真空液相色谱(VLC)，用适当溶剂和极性提高的溶剂体系，来分馏粗提取物。适当的溶剂包括例如极性和非极性有机溶剂等的溶剂和其混合物。就本发明目的而言，适宜用于提取方法之溶剂的实例包括以下溶剂(体积比)：石油醚-EtOAc(EtOAc 0～10％)石油醚-EtOAc(EtOAc 12～18％)石油醚-EtOAc(EtOAc 20～24％)石油醚-EtOAc(EtOAc 24～30％)石油醚-EtOAc(EtOAc 35～40％)石油醚-EtOAc(EtOAc 45％)石油醚-EtOAc(EtOAc 50～55％)石油醚-EtOAc(EtOAc 60％)石油醚-EtOAc(EtOAc 65～75％)石油醚-EtOAc(EtOAc 80～85％)石油醚-EtOAc(EtOAc 90～95％)石油醚-EtOAc(EtOAc 95％)EtOAc-MeOH(MeOH 0～5％)EtOAc-MeOH(MeOH 10～100％)己烷、己烷∶氯仿混合物，体积比例举如下：己烷∶氯仿100∶095∶59∶18∶26∶44∶60∶100氯仿、和氯仿∶甲醇混合物(例如5∶1；1∶1)等等。因此，粗提取物可用预定比例(例如极性增强的比例)的不同有机溶剂混合物以进行几次分馏。
在VLC中，通常用硅胶(Merck 7749)在抽空下填充进储器，例如一个烧结的漏斗，制得柱子。通过例如吸附在硅胶上(例如1∶1重量/重量)并置于上述柱子的顶端，将粗提取物引入VLC柱子上，用一种溶剂或极性提高的如本文所述预定比例的溶剂混合物，洗脱至少一次。收集VLC柱洗脱液，并可通过柱色谱或其它合适的色谱技术，进行进一步分馏的步骤。分馏粗提取物后，对收集的洗脱液，进行制备级薄层色谱(TLC)分析，分析其所含的活性组成。例如，在一种方法中，将使用氯仿∶甲醇(混合物比例95∶5)从柱色谱得到的、定名为Van-5-10的洗脱馏分，进行薄层色谱(TLC)分析，所用粗始溶剂体系为己烷∶氯仿∶乙酸乙酯(体积比为3∶6∶6)，得到五个馏分，定名为Van-9-1，Van-9-2，Van-9-3，Van-9-4和Van-9-5。这些馏分可被认为是含有纯化的通式(I)所包括的不同糖苷分子的混合物，因此可被认为是基本上无诸如植物蛋白质、植物激素等的不良组分的混合物。此种含有抑制细胞生长活性的洗脱馏分构成本发明的一种实施方式。
在以后的步骤中，上述馏分Van-9-1至Van-9-5可再进行制备级硅胶薄层色谱(制备TLC)分析，使用有机溶剂制剂。例如，使用溶剂制剂己烷∶氯仿∶乙酸乙酯(比例为3∶6∶4)，可对洗脱馏分Van-9-2进行制备级TLC分析，得到Van-9-2的亚馏分，定名为Van-9-2B和Van-9-2C。制备级色谱分析步骤所得的亚馏分可进一步进行色谱分析步骤，例如高压液相色谱(HPLC)。例如，将TLC分离出的馏分Van-9-2-B和Van-9-C进行HPLC分析，使用十八烷基硅烷醇(ODS)(分析)柱，75％乙腈和含0.1％三氟乙酸(TFA)的水作为溶剂。而后，可通过NMR技术和体外分析这些馏分的抑制细胞生长活性，来评价从HPLC技术得到的各个馏分的活性组分。
对较大批的原材料，例如药用金盏花的干花瓣，可使用以下通用提取方法。
将例如药用金盏花花瓣等干燥的植物材料研磨成粗粉末，并用合适的有机溶剂提取。一般提取方法可以是任何已有技术中已知的合适的提取方法，例如索克斯利特萃取器提取法、分批提取法、和连续提取法。因此，就本发明的另一个方面，是提供抗牛皮癣的通式(I)的化合物，其可从金盏花属植物类得到，尤其是通过索克斯利特提取、分批提取、或连续提取过程得到。此种提取过程是在已有技术中已知的。优选的金盏花属植物类是药用金盏花，优选的提取方法是连续提取法。用于连续提取法中的合适的有机溶剂包括极性和非极性有机溶剂，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等。优选溶剂是非极性溶剂，例如庚烷。所得提取物在真空下浓缩直至提取物重量/溶液总体积的百分比(％重量/体积)达适当的数值。合适的％(重量/体积)溶液比范围是10％(重量/体积)至60％(重量/体积)，较佳为15％(重量/体积)至30％(重量/体积)，最佳为20％(重量/体积)左右。用极性溶剂/水溶液进一步提取所得浓缩物，其合适的溶剂重量份数比为例如10∶0至7∶3。优选比例为10∶0至8∶2。最佳比例为9∶1。合适的极性有机溶剂可选自乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。优选极性有机溶剂为乙腈。废弃庚烷馏分，合并含VAN的极性有机溶剂馏分(例如丙腈馏分)，减压除去极性有机溶剂。然后，将所得固体再溶解于合适的极性或非极性有机溶剂中，例如乙酸乙酯、甲醇、乙腈、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、和类似物，再依次用诸如碳酸氢钠等碱(10∶30％重量/体积比)、水、稀无机或有机酸和水洗涤，稀无机酸的例子是浓度为0.05至0.1M的盐酸，稀有机酸的例子为浓度为0.2M至1.0M的柠檬酸。然后减压蒸发有机溶剂溶液。
所得粗制剂可进一步纯化成合适的VAN-10化合物，例如VAN-10-4。粗制剂可重新溶解于适当体积的诸如极性有机溶剂等的有机溶剂中，或适当体积的至少一种极性有机溶剂与至少一种非极性有机溶剂的混合物中。优选的有机溶剂由一种极性有机溶剂与一种非极性有机溶剂混合物组成。当使用有机溶剂的适当混合物时，它们必须是彼此互溶的。极性有机溶剂与非极性有机溶剂的百分比例(体积/体积)范围可为80∶20和20∶80％(体积/体积)之间，优选30∶70和70∶30(体积/体积)之间。例如，一定量的粗提取物可重新溶解于适当体积的极性有机溶剂与非极性有机溶剂(其百分比为50％极性有机溶剂∶50％非极性有机溶剂)中。优选溶剂混合物是50％乙酸乙酯∶50％己烷。合适的溶剂可进一步选自上述优选极性和非极性有机溶剂。溶解物可置于闪蒸色谱体系上，例如闪蒸75柱上，采用适当溶剂混合物作为流动相，例如50％乙酸乙酯∶50％己烷，以适当速度洗脱。例如使用50％乙酸乙酯∶50％己烷作为流动相时，通过闪蒸色谱柱的适当流速可为50至500毫升/分钟，取决于所用柱子的大小，优选100至250毫升/分钟，更佳地是约250毫升/分钟。作为流动相的极性溶剂与非极性溶剂的比例范围可为前述用于重新溶解粗提取物时的范围。实际比例将取决于所用的溶剂混合物。采用所述的闪蒸体系，可将VAN混合物分离成一些馏分。然而再合并这些馏分，蒸发至干。蒸发后合并的馏分(即半粗产物)可重新溶解在合适的极性有机溶剂中，例如上述那些极性有机溶剂，溶解的馏分样品通过例如HPLC，用诸如Spherisorb柱子等反向柱纯化。在闪蒸色谱后但HPLC之前的所得合并(半粗)物可再溶解于类似用作流动相的溶剂中，分为等分样品。然后可用已有技术已知的标准HPLC技术，例如isocratic分离或梯度洗脱，处理这些等分试样。当然，本领域的技术人员会理解固定相中重新溶解的半粗产物的最大浓度可取决于所用的溶剂。例如，高达25mg/ml的合并(半粗产物)提取物可再溶解于乙腈中，其可分为适当的体积部分，来通过HPLC柱子。每个样品通过柱子的时间取决于所用的流动相，且VAN-10的一些化合物可在适当的时间间隔内洗脱出来。可通过用不同溶剂体系作为流动相对分析柱进行预备HPLC实验，及选择产生最佳洗脱速度和良好样品分辨率的溶剂体系，来确定合适的时间间隔。在流动相中％极性有机溶剂：％非极性有机溶剂的比例可在90∶10至10∶90，优选70～80∶30∶20，最佳75～80∶25～20的范围内。因此，就HPLC纯化而言，由乙腈和水组成的流动相可为75％乙腈∶25％水，流动速度可依据所用柱子的大小来确定，例如5ml/min。合适的极性有机溶剂包括那些上面提到的溶剂。优选有机溶剂是乙腈或甲醇。
在活性组分分离的每一步中，溶剂或溶剂混合物的选择可依据分离馏分的生物试验分析结果以及最后在提取过程的不同步骤分离的馏分中发现之活性组分的鉴定结果而定，这对技术人员而言是显而易见。
已发现本发明的化合物在鼠胚胎成纤维细胞中在体外具有抑制细胞生长活性。因此，通式(I)的化合物的抑制细胞生长活性已在许多体外细胞抑制试验中得到证明。此外，通式(I)的化合物的抑制细胞生长活性已在许多体内细胞抑制试验中得到证明。
本发明化合物可用于治疗皮肤疾病，在这些疾病中可观察到细胞增殖的高度异常。它们可用于治疗皮肤疾病，.例如牛皮癣，其中细胞增殖的高度异常是所述皮肤病症的显著特征。
本发明还进一步提供了治疗诸如哺乳动物(包括人)的牛皮癣等皮肤病症的方法，其包括一天一次或几次地，或以任何其它合适的时间表，通过例如口服、或局部施用，以医药上有效的形式，使用医疗有效量的通式(I)的化合物或其生理功能性衍生物。
此外，作为本发明的另一方面，还提供了通式(I)的化合物或其生理功能性衍生物用来治疗，例如牛皮癣或类似病症。
当然，作为有效的细胞生长抑制剂所要求的通式(I)化合物的量是不同的，最终依据医生或兽医的诊断而定。所要考虑的因素包括待治疗的病症，施用药物的途径，药物制剂的性能，哺乳动物的体重、表面积、年龄和身体状况，及施用的特定化合物。本发明的细胞生长抑制化合物合适的有效剂量在每公斤体重约0.01～约120mg的范围内，例如0.1～约120mg，优选约0.1～50mg，例如0.5～50mg。每日总剂量可为单次剂量，多次剂量，例如每天投用两次至六次。例如，就一个75kg重的哺乳动物(例如人)而言，剂量范围可为每天约8至9000mg，典型的剂量可为每天约50mg。如果诊断指明用多次剂量，典型治疗可为每天施用15mg的通式(I)的化合物四次。
如果可能仅施用活性化合物的话，优选药物配剂中存在有此活性化合物。作为医用目的，本发明的配剂含有通式(I)化合物，并配有一种或多种药物上可接受的载体及选择性的其它治疗成分。载体可是药物上可接受的与配剂中其它成分是相容的，且基本上对其受者无不良作用。
所以，本发明还进一步提供一种医药配剂，其含有一种通式(I)的化合物或其生理功能性衍生物，并配有药物上可接受的载体。
当然，技术人员可理解任何含有通式(I)的活性化合物的药物配剂可包括至少一种从金盏花属植物类所得提取物分离出和/或纯化出的活性化合物。优选的金盏花属植物类是选自至少药用金盏花、野生金盏花、及金盏花persica中之一。最好从金盏花属植物类分离出的活性化合物是从药用金盏花分离和/纯化得到的。如此一种药物配剂可含有一种从一种或多种金盏花属植物类分离和/或纯化出的活性组分，其活性组分可由两种或多种上述通式(I)所包括的活性化合物组成。
在另一实施方式中，一种药物配剂可含有通式(I)的至少一种从药用金盏花所得提取物分离和/或纯化出的活性化合物，与至少一种由野生金盏花或金盏花persica分离和/或纯化出的活性化合物的混合物。
也提供一种制备一种药物配剂的方法，其包括将通式(I)的化合物或其生理功能性衍生物与药物上可接受的载体配制到一起。
根据本发明的配剂包括那些适宜口服或局部施用的配剂。优选配剂是那些适宜局部施用，例如在皮肤上施用的配剂。对例如皮肤等外部组织的感染，配剂优选是以局部软膏或乳剂的形式施用，其含有的活性组分的量为例如0.075至20％(重量/重量)，优选0.2至15％(重量/重量)，最好为0.5至10％(重量/重量)。当活性成分配制在软膏中时，可与脂肪族或与水互溶的软膏基质一起使用。另外，活性成分可与水包油型乳状基质配制于乳剂中。
如果需要的话，乳剂的水相可包括例如至少30％重量/重量的多元醇，即一种含有两个或多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇，丙三醇和聚乙二醇及其混合物。局部用配剂可按需要包括一种化合物以提高活性成分的吸附作用或穿透皮肤或其它施用区域的渗透作用。此种皮肤穿透增强剂的实例包括二甲基亚砜及其有关类似物。
本发明乳剂的油相可由已知成分按已知方式构成。当此相仅含有乳化剂，需要的话，它可含有至少一种乳化剂与一种脂肪或油或者一种脂肪和油的混合物。优选含有一种亲水乳化剂与一种作为稳定剂的亲脂乳化剂。也优选包括有一种油和一种脂肪。有或无稳定剂在一起的乳化剂构成了所谓的乳化蜡，此蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化膏剂基质，其形成乳剂配剂的油状分散相。
适宜用于本发明配剂的乳化剂和乳化稳定剂包括脱水山梨醇单硬脂酸酯聚乙二醇(Tween 60)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span 80)、cetostearyl醇、肉豆蔻醇、丙三醇单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。
这些配剂中油或脂肪的恰当选择是基于获得所要的化妆性能，因活性混合物在多数可能用于药物乳化配剂中的油中的溶解度是很低的。因此，乳剂应优选非脂状、非污染的和可洗掉的产品，具有合适的稠度以避免从管子或其它容器中泄漏的开裂。也可使用直链或支链、单或双烷基酯，例如二异己二酸酯，硬脂酸异十六烷基酯，丙二醇椰子脂肪酸二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称为十六烷基十八烷酰辛酯(Crodamol CAP)的支链酯混合物，后三种是优选的酯。它们可单独使用或组合使用，这取决于所需要的性能。另外，也可使用诸如白软石蜡等高熔点类脂物和/或液体石蜡或其它矿物油。
配剂通常可呈单位剂量形式，可通过制药技术中的任何已知方法制得。所有的方法都包括将活性化合物(一或多种)与载体配制在一起的步骤，该载体构成一种或多种辅剂组分。通常，通过将活性化合物与液体载体或粉末分散固体载体或二者均匀地和密实地配制在一起，如果需要，使其成型成所要的配剂，以制得配剂。
本发明的适宜口服的配剂可是呈不连续的单位，例如胶囊、扁囊剂、片剂、锭剂，其含有活性组分在调味基质中，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；锭剂，其含有活性成分在惰性基质中，例如明胶、甘油、或蔗糖和阿拉伯胶；及漱口水，其含有活性成分在合适的液体载体中。各种配剂一般含有预定量的活性化合物；呈粉末状或颗粒状；或溶液状或悬浮液状在一种诸如糖浆、酏剂、乳剂、或饮剂等等水性或非水性液体中。
片剂可通过可选择性地与一种或多种辅剂成分一起挤压或模制制得。挤压片剂可通过在一个合适的机器中挤压自由流动形式的活性化合物，例如粉末或颗粒，其可选择性地与粘结剂、(例如聚烯吡酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚烯吡酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中模制湿化的粉末化合物与惰性液体稀释剂的混合物。可选择性地用例如羟基丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)以不同比例涂敷或刻痕在片剂上，配制成能在所用之处慢慢地或受控制的释放活性成分，以提供所要的释放模式。
糖浆可通过将活性化合物加入浓缩的例如蔗糖等的糖的水性溶液中，其中也加入了任何需要的成分。此种(数种)辅剂成分可包括香味剂、糖结晶阻滞剂或任何其它成分的溶解度增强剂，诸如多元醇，例如甘油或山梨醇。
除上述成分外，本发明的配剂可还含有一种或多种辅剂成分，其选自稀释剂、缓冲液、香味剂、粘结剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。
在本发明的其它方面中，还提供制备治疗牛皮癣药物的通式(I)的化合物或其生物功能性衍生物的应用。
图1：从药用金盏花的花分离出抑制细胞生长化合物的提取步骤的方框图。
图2：用药用金盏花提取物治疗患牛皮癣症病人的治疗结果。
通过下面的非限定性实施例，将进一步对本发明进行说明。
           实施例1：提取物Van-6-1的分离
参照图1。
植物材料的提取和分馏：
用石油醚对400克粉末植物材料进行索克斯利特提取(60～80°)，直至萃取完。使用旋转蒸发器减压浓缩提取物，得到49克提取残留物。在上述类似的条件下，用氯仿进一步提取植物材料，得到另一份提取物。用真空液体色谱(VLC)再分馏这些粗提取物。在施以真空下，将硅胶(Merk 7749)填入烧结漏斗中，得到直径约为10厘米和高为5厘米的柱子。提取物(每次20克)吸附于硅胶上(1∶1，重量/重量)，然后置于柱子的顶端，用极性提高的溶剂洗脱；即己烷、含有提高了氯仿浓度的己烷、氯仿和含有提高了甲醇浓度的氯仿。收集VLC流出物，用TLC分析馏分测其组成。基于TLC分析，将VLC流出物分成13个馏分(见表1)。依据3T3生物测试方法(实施例5)，测试其细胞生长抑制活性。
定名为Van-2-36(使用1∶1氯仿和甲醇的混合物提取)的流出物被发现活性最高。
                 表1
    馏分     溶剂体系
    Van-2-1Van-2-2Van-2-6Van-2-12Van-2-15Van-2-21Van-2-23Van-2-25Van-2-27Van-2-31Van-2-35Van-2-36Van-2-37     己烷己烷己烷∶氯仿(95∶5)己烷∶氯仿(8∶2)己烷∶氯仿(6∶4)己烷∶氯仿(6∶4)己烷∶氯仿(6∶4)己烷∶氯仿(4∶6)己烷∶氯仿(4∶6)氯仿氯仿∶甲醇(5∶1)氯仿∶甲醇(1∶1)氯仿∶甲醇(1∶1)
在硅胶上，用极性提高的己烷∶氯仿及氯仿∶甲醇混合物，对流出物Van-2-36进行柱色谱分析。由10～60％氯仿(在己烷中)洗脱的那些馏分得到Van-5-4，而由5％甲醇(在氯仿中(在己烷中)洗脱的那些馏分得到Van-5-4，而由5％甲醇(在氯仿中)洗脱的那些馏分得到Van-5-9。这些馏分都似乎是脂肪酸的混合物(自GC和NMR谱图)，并表现出无细胞生长抑制作用。Van-5-10是位于5％甲醇洗脱液中，而Van-5-11、Van-5-12和Van-5-15是从10％甲醇洗脱液所得的馏分。
用制备级TLC(硅胶，溶剂—氯仿∶甲醇；95∶5)进一步纯化Van-5-12。由其得到Van-6-1，通过细胞生长生物试验(实施例5)发现它有很高的活性。
             实施例2：Van-9-2的分离
依据实施例1(见上)的方法，进行VLC和TLC分析。
对Van-5-10进行制备级TLC分析(硅胶；溶剂：己烷∶氯仿∶乙酸乙酯＝3∶6∶6)，得到五种馏分，Van-9-1至Van-9-5，其中Van-9-2在3T3细胞生物试验中被发现是有生物学活性的(实施例5)。
       实施例3：Van-10-2，Van-10-3和Van-10-4的分离
依据上述实施例1和2的方法，得到Van-9-2。
通过制备级TLC(溶剂：己烷∶氯仿∶乙酸乙酯＝3∶6∶4)，将Van-9-02分离成Van-9-2B和Van-9-2C。
Van-9-2B和Van-9-2C可通过HPLC，在ODS分析柱上用75％乙腈(在水中，加上0.1％三氟乙酸)进行分离。得到四种馏分：Van-10-1、Van-10-2、Van-10-3和Van-10-4。Van-10-2、Van-10-3和Van-10-4的NMR数据见下面。
据信Van化合物的在香橙醇(aromadendranol)部分的立体化学结构是如下所示的：
Figure A9619581800381
但技术人员也应理解具有以下结构的香橙醇(aromadendranol)部分的其他的立体异构变体也包括在本发明的范围内：
Figure A9619581800391
    质子     δH(J，Hz)
    10111213a13b1’2’3’4’5’6’1”2”3”4”5”6”     0.75s1.26s1.39s4.6brs4.8brs4.9d(7.9)5.85d(7.8)4.25dd(7.8，3.1)4.10d(3.1)3.85brd(6.5)1.55d(6.5)5.90brs2.10m1.9t(7)2.15brs
Van-10-2的1H-NMR化学位移数据(吡啶-D5)
                           1H                   13C碳/质子    δH(J，Hz)   多重峰*   δC
    11a        0.65m2344a5677a       1.85m7b       0.10t(9.4)8        0.95s9        1.00s10       1.35s11       0.90s1’      5.0(没)2’      5.55t(8.3)3’      4.25dd(8.3)4’      3.7t(8)5’      3.75t(8)6’      1.56d(7)1”2”      5.85brs3”4”      2.05m5”      0.95t(7)6”      2.25brs     C      19.4CH     29.7CH2   19.4CH2   39.3C      81.7CH     55.2CH2   26.2CH2   29.7CH     39.1CH     40.4CH     23.1Me     17.1Me     29.3Me     27.0Me     17.2CH     96.0CH     77.6CH     77.1CH     75.0CH     73.0Me     9.4C      166.4CH     115.8C      162.0CH2   34.3Me     12.2Me     17.0
*由J-mod实验得到。Van-10-3的1H及13C-NMR化学位移数据(吡啶-D5)
                             1H                      13C碳/质子   δH(J，Hz)       多重峰*   δC
  11a        0.62m2         1.55，1.8m344a5677a       1.85m7b       0.10t(9.4)8        1.10s9        1.15s10       1.35s11       0.95d(7)1’              4.9d(7.9)2’              5.85t(7.9)3’              4.15dd(7.9，3.5)4’              4.05d(3.5)5’              3.85m6’              1.60d(6)1”2”              5.85brs3”4”              2.05m5”              0.95t(7)6”              2.22brs   C              19.4CH     29.7CH2   19.2CH2   39.3C      81.5CH     55.2CH2   26.3CH2   29.7CH     39.3CH     40.4CH     23.1Me     17.1Me     29.8Me     27.1Me     17.2CH     96.3CH     74.4CH     73.5CH     73.3CH     71.4Me     17.9C      166.6CH     115.9C      161.7CH2   34.3Me     12.2Me     19.3
*由J-mod和HC-COE1实验得到。Van-10-4的1H及13C-NMR化学位移数据(吡啶-D5)
            实施例4：Van-15A的分离
参照图1。
依据实施例1和2的方法，得到Van-6-1。
通过柱色谱(Sephadex LH20：溶剂：氯仿∶甲醇，1∶1)将Van-6-1分馏成两个馏分：Van-15-1(含有脂肪酸的较重的馏分)和Van-15-2(含有萜烯的较轻馏分)。
对Van-15-2进行制备级TLC分析(硅胶；溶剂：氯仿∶甲醇，95∶5)，得到Van-15A和少量组分Van-15B。Van-15A活性组分的NMR数据见下面。
                          1H                   13C碳/质子    δH(J，Hz)      多重峰*   δC
    11a       0.6brq(9)2344a5677a      1.85m7b      0.10t(9.4)8       0.95s9       1.00s10      1.35s11      0.90d(7)1’             4.4d(7.3)2’             3.563’             3.564’             3.69d(2.6)5’             3.566’             1.25d(6.0)     C      19.4CH     29.7CH2   19.2CH2   39.3C      81.5CH     55.2CH2   26.3CH2   29.7CH     39.3CH     40.4CH     23.1Me     17.1Me     29.8Me     27.1Me     17.2CH     96.3CH     74.4CH     73.5CH     73.3CH     71.4Me     17.9
*由J-mod和HC-COE1实验得到。
Van-15A的1H及13C-NMR化学位移数据(CDCl3)
      实施例5：成纤维细胞一细胞系3T3增殖的可逆抑制
将鼠胚胎成纤维细胞(由Flow可得到3T3)敷于96孔组织培养板上。细胞悬浮于含有10％胎牛犊血清(Gibco)、1％谷氨酰胺(Gibco)、1％青霉素/链霉素(Gibco)、1％非必需氨基酸(Gibco)的培养基(Dulbeco’sModification of Eagles Medium(DMEM)，Gibco)中，浓度为每毫升50000个细胞。100微升的悬浮细胞移至每个孔中，以得到每个孔5000个细胞的浓度。在37℃下和5％二氧化碳气氛中，将细胞温育24小时。除去培养板中的培养基，将内部定名为Van-10-4、Van-10-2、Van-10-3和Van-15A的化合物溶解于100％DMSO(Sigma)中，制得不同化合物的稀释度(0，30，45，60，100微升/毫升)的样品。用DMEM稀释，使DMSO浓度为0.5％。用含有0.5％DMSO(Sigma)的DMEM稀释化合物至所标定的浓度(见上)，加入培养板中(每孔100微升)。每个稀释样品都做成三份；对照样是含有0.5％DMSO的DMEM。含有0.5μCi 3H-胸苷的50微升DMEM加入每个孔中。其次，在每个孔中加入含有40％胎牛犊血清(Gibco)、4％青霉素/链霉素(Gibso)、4％谷氨酰胺(Gibco)、4％非必需氨基酸(Gibco)的50微升DMEM。在37℃下和5％二氧化碳气氛中将培养板保温24小时。然后除去含有测试化合物的培养基，用磷酸缓冲盐水(PBS)(pH7.3)洗涤培养板两次(2×)。往每个孔中加入100微升5％胰蛋白酶(Gibco)在Versene乙二胺四乙酸基螯合剂(一种EDTA螯合剂，Gibco有商品)中的溶液。在37℃和5％二氧化碳气氛中再保温培养板15分钟，然后用半自动细胞收获器(skatron)从每个孔中收获细胞。收获的细胞置于含4毫升的Optiphase“safe”(LKB)的闪烁瓶中，用液体闪烁计数器(LKB WALLAC1217 RACK beta)计算放射活性。其结果列于表2中。
                                      表2
      0μg/ml平均       SD     15μg/ml平均      SD    22.5μg/ml平均      SD     30μg/ml平均      SD     50μg/ml平均      SD
 Van6-1Van9-2BVan9-2CVan10-4Van10-2Van10-3Van15-A  5537.1    186.14512.1    1254579.5    1554475.1    3932939.1    4442742.8    1753052.0    274  3947.6   454.6859.5    1682759.8   301.9633.6    45925.3    6511887.3   4321773.2   102  3370.5   772.8254.5    1.341475.6   24111.1    19.2247.0    19388.1    3541154.8   73  2667.5   475.484.5     8687.5    1988.6     1760.6     11405.5    2281145.0   226.6  614.1    122.240.0     8188.6    2714.5     1621.8     1037.5     12364.8    59
实施例6：从金盏花植物粉末提取和分馏Van-10-4
描述：a)索克斯利特萃取器法
用石油醚(60～80)或氯仿提取500克的粉末。提取时间通常是5天左右，不论使用何种溶剂。溶剂体积为3升左右，粗收率～60克(石油醚)或～80克(氯仿)。粗产物与等量的氧化硅混合，再放置另外5天的时间至干燥成粉末形式。所以每批所得的粉末总量为120克(石油醚)或160克(氯仿)。b)VLC
30克粗产物/氧化硅粉末敷于氧化硅(60H胶)VLC柱(约5厘米深×10厘米宽)上端。其上覆盖一层细沙，用以下溶剂体系分馏：5×200毫升50％氯仿∶石油醚(60～80)5×200毫升70％氯仿∶石油醚5×200毫升100％氯仿5×200毫升10％甲醇∶氯仿此最后一步得到含有Van-10-4的馏分。从TLC已确认此步骤中所有Van-10-4已从VLC柱中除去。旋转蒸发有关馏分至干，所得样品重量约2～3毫克。c)交联葡聚糖柱法
在此步骤中交联葡聚糖柱的包含物已允许很快的方法纯化VLC样品。此样品重新溶解于氯仿中，置于柱子上。所用柱子是20厘米高×2厘米宽，含有13毫克交联葡聚糖(亲脂性LH-20-100)。用10％石油醚∶氯仿，采用2～3毫升/分钟的流速洗脱样品，每1分钟时间间隔收集样品。由TLC确认Van-10-4的存在，收集有关馏分，旋转蒸发。所得样品重量500毫克左右。d)氧化硅
使用小的氧化硅柱子。将在石油醚中(60～80)制成浆液的20克氧化硅填入50毫升滴定管中。将样品重新溶解于氯仿中，置于柱子上。该柱子是40厘米高×10厘米宽。用以下溶剂体系洗脱样品：使用10毫升体积：流动速度1毫升/分钟：每1分钟时间间隔收集馏分。石油醚(60～80)10％氯仿∶乙醚20％氯仿∶乙醚40％氯仿∶乙醚50％氯仿∶乙醚(样品开始分离)60％氯仿∶乙醚70％氯仿∶乙醚80％氯仿∶乙醚90％氯仿∶乙醚100％氯仿10％乙酸乙酯∶氯仿20％乙酸乙酯∶氯仿30％乙酸乙酯∶氯仿40％乙酸乙酯∶氯仿(洗脱样品)50％乙酸乙酯∶氯仿50％乙酸乙酯∶氯仿，连续洗脱直至所有Van-10-4被洗脱出柱子。这是由TLC确认的。此法得到含有Van-10-4和各种杂质(半纯化样品)的样品。
       实施例7：使用药用金盏花提取物治疗牛皮癣
材料：
1.植物材料的提取：制取是由植物材料的氯仿酒精(5％体积/体积氯仿在无水乙醇中)提取物，用比例为100毫升溶剂提取20克的干植物材料。
2.乳剂的制备：将如上所得提取物蒸发至干燥，称重。此重量的“干”提取物与足够的水性乳剂B.P.混合，得到100克颜色为黄/橙黄的乳剂。
3.Placebo乳剂的制备：通过将足够量的β-胡萝卜素加入水性乳剂B.P.中，得到与含天然药物时几乎相同的颜色的产物，来制备Placebo乳剂。
已发现从药用金盏花(SSSB)所得植物材料的提取物在治疗牛皮癣的病例中是治疗有效的。
经过一段长时间对病人的典型观察，对一组七个牛皮癣患者进行了双盲治疗实验。患者(4男，3女)年龄为53至63岁，只有一人例外是26岁。他们都患病8.5至25年。通过一系列试验前和试验后的照片，并通过使用治疗前和治疗后的“牛皮癣病症分数”来监测治疗结果。治疗是在四周内每天施用两次乳剂，治疗剂有三种：SSSB、Betnovate、和placebo。
实验结果见图2。平均预治疗分数是11.1，经SSSB治疗后其降至3.5，而经Betnovate、和placebo分别治疗后，其分别降至5.5和7.4。
            实施例8：Van-10-4的分离和纯化
如实施例6制得的15至30克索克斯利特提取粗产物重新溶解于15毫升50％乙酸乙酯∶50％己烷中。将所得物加至闪蒸75柱(Biotage limited)上，以150～200毫升/分钟的流速，用50％乙酸乙酯∶50％己烷作为流动相洗脱。通过TLC来估计VAN化合物从闪蒸柱洗脱的时间。用粗混合物的稀释溶液(重新溶解于乙酸乙酯中)在TLC板(硅胶60)上点滴试样。用标准Vannilin∶100毫升浓硫酸显色剂(1克Vannilin∶100毫升浓硫酸)使Van化合物混合物显色，计算Rf值。用控制极性∶非极性溶剂的比例来调节TLC流动相，直到Rf值为3.0左右。根据产品手册(Biotage Limited)从Rf值开始收集等柱体积。闪蒸75体系的柱体积是1升左右，给出合适的Rf值的流动相为50％乙酸乙酯∶50％己烷。
当使用闪蒸75柱测试此方法时，洗脱出的VAN化合物在馏分15至19中(相当于4至5个柱体积)，每个收集馏分是250毫升。在重复操作中，相同的条件下，洗脱出的VAN化合物是在馏分14至18中。合并这些馏分，蒸发至干燥，得到大约收率为200至400毫克的半粗产物。由HPLC使用反向Spherisorb柱纯化半粗产物。制得的半粗产物的主溶液是以25毫克/毫升的浓度存在于乙腈中，isocratically操作处理200微升等分样品。所用流动相是75％乙腈∶25％水，流动速度为5毫升/分钟。每个样品操作时间为17分钟，VAN-10-4大约在14分钟时洗脱。NMR光谱确认洗脱物是VAN-10-4。
          实施例9：药用金盏花的提取-1公斤的量
将干燥药用金盏花花瓣(1公斤)研磨成粗粉末，用庚烷(1～4升)连续提取，即庚烷连续从提取液蒸馏，并通过花瓣渗滤。在减压下浓缩提取物至500毫升体积。用500毫升乙腈/水溶液(9∶1，体积/体积)提取所得浓缩物三次。合并含VAN的各乙腈馏分。减压蒸馏除去乙腈。所得橙色胶状物重新溶解于500毫升乙酸乙酯中，依次用500毫升(0.1M)饱和碳酸氢钠溶液、500毫升水、500毫升(0.1M)盐酸及500毫升水洗涤。然后减压蒸馏乙酸乙酯溶液，得到10克橙色油状物。

Claims (50)

1.一种以下通式(I)表示的化合物的用途，其特征在于应用于医药制剂，以治疗涉及皮肤细胞过度增殖的疾病：
Figure A9619581800021
其中：
R1和R2各自选自H、OH、
Figure A9619581800022
以及与其相关的酯类；
R3是选自OH、
Figure A9619581800023
以及与其相关的酯类；
R4是选自C6～C12饱和或不饱和单环或多环脂环系物，其可选择性地被C1～C6烷基、H、OH、＝CH2或C1～C4烷基羧氧基取代或者R4表示一个被此种环系物取代的C1～C6直链或支链烯基；
R5是选自-CH3、-CHO、-COOH和-CH2OH以及其衍生的相关的酯类和醚类；
R6选自-OH、
2.根据权利要求书1所述的通式(I)表示的化合物的用途，其特征在于R1和R2各自选自H、-OH、
3.根据权利要求书1或2所述的通式(I)表示的化合物的用途，其特征在于R3是选自OH、
Figure A9619581800032
4.根据权利要求书1至3中任何一项所述的通式(I)表示的化合物的用途，其特征在于R4是选自基团：
Figure A9619581800033
5.根据权利要求书1至4中任何一项所述的通式(I)表示的化合物的用途，其特征在于R5是选自基团-CH3、-CHO、-COOH和-CH2OH。
6.根据权利要求书1至5中任何一项所述的通式(I)表示的化合物的用途，其特征在于R6选自-OH、
Figure A9619581800041
7.根据权利要求书1至6中任何一项所述的通式(I)表示的化合物的用途，其特征在于R1和R2各自选自H、-OH(βOH或αOH)；R3是选自OH、
Figure A9619581800042
Figure A9619581800043
R4是选自： R5是选自-CH3；以及R6选自-OH、
Figure A9619581800052
8.根据权利要求书7所述的通式(I)表示的化合物的用途，其特征在于：R1和R2各自选自H、-OH(βOH或αOH)；R3是选自OH和(E)-3-甲基戊-2-烯酸酯，即
Figure A9619581800053
R4是选自：
Figure A9619581800054
R5是-CH3；以及
R6是-OH。
9.根据权利要求书1至8中任何一项所述的通式(I)表示的化合物用于制备药剂，以治疗牛皮癣。
10.根据权利要求书9所述的以下化合物的用途：
Figure A9619581800061
11.根据权利要求书9所述的以下化合物的用途：
Figure A9619581800062
12.根据权利要求书9所述的以下化合物的用途：
Figure A9619581800063
13.根据权利要求书9所述的以下化合物的用途：
Figure A9619581800071
14.根据权利要求书9所述的以下化合物的用途：
Figure A9619581800072
15.根据权利要求书9所述的以下化合物的用途：
16.根据权利要求书9所述的以下化合物的用途：
Figure A9619581800074
17.一种以下通式(I)表示的化合物：其中：
Figure A9619581800081
R1和R2各自选自-OH、H、
Figure A9619581800082
R3是选自(E)-3-甲基戊-2-烯酸酯，和
Figure A9619581800083
R4是选自C6～C12饱和或不饱和单环或多环脂环系物，其可选择性地被C1～C6烷基、H、OH、＝CH2或C1～C4烷基羧氧基取代或者R4表示一个被此种环系物取代的C1～C6直链或支链烯基；
R5是选自C1～C4烷基、-CHO、-COOH和-CH2OH；R6选自：以及其生理功能性异构体。
18.根据权利要求17所述通式(I)的化合物，其特征在于R1和R2各自
  选自-OH、H、
Figure A9619581800085
19.根据权利要求17或18所述的通式(I)的化合物，其特征在于R3是选自(E)-3-甲基戊-2-烯酸酯，和
20.根据权利要求17至19中任何一项所述的通式(I)的化合物，其特征在于R4是选自
21.根据权利要求17至19中任何一项所述的通式(I)的化合物，其特征在于R5是选自-CH3、-CHO、-CH2OH和-COOH。
22.根据权利要求17至19中任何一项所述的通式(I)的化合物，其特征在于R6是选自：
23.根据权利要求17所述的通式(I)的化合物的生理功能性异构体。
24.根据权利要求17至23中任何一项所述的通式(I)的化合物，其特征在于R1和R2各自选自H和-OH；R3是(E)-3-甲基戊-2-烯酸酯；R4是选自：
R5是-CH3；和
R6是OH；以及其生药理功能性异构体。
25.根据权利要求17至24中任何一项所述的通式(I)的化合物，其特征在于是
26.根据权利要求17至25中任何一项所述的通式(I)的化合物，其特征在于是
27.根据权利要求17至24中任何一项所述的通式(I)的化合物，其特征在于是
Figure A9619581800111
28.根据权利要求1 7至23中任何一项所述的通式(I)的化合物，其特征在于是
29.根据权利要求17至23中任何一项所述的通式(I)的化合物，其特征在于是
Figure A9619581800113
30.根据权利要求17至29中任何一项所述的自金盏花属植物类分离出的化合物的用途，以制备药剂，治疗牛皮癣。
31.根据权利要求30所述的应用，其特征在于此化合物是由药用金盏花、野生金盏花和/或金盏花persica中提取分离的。
32.根据权利要求30或31所述的应用，其特征在于是此化合物是从药用金盏花中分离出来的。
33.一种治疗牛皮癣的药物配剂，其特征在于含有至少一种通式(I)的化合物和一种药物上可接受的载体的混合物。
34.根据权利要求33所述的配剂，其特征在于至少一种通式(I)的化合物是由至少一种金盏花属植物类提取物中分离和/或纯化的。
35.根据权利要求33或34所述的配剂，其特征在于至少一种化合物是由药用金盏花、野生金盏花和金盏花persica中至少一种衍生的提取物中分离和/或纯化的。
36.根据权利要求33至35中任何一项所述的配剂，其特征在于至少一种化合物是由药用金盏花的提取物中分离和/或纯化的。
37.根据权利要求33至36中任何一项所述的配剂，其特征在于至少一种根据通式(I)的化合物是：
Figure A9619581800121
38.根据权利要求33至37中任何一项所述的配剂，其特征在于至少一种根据通式(I)的化合物是：
39.根据权利要求38所述的配剂，其特征在于至少一种化合物是：
40.根据权利要求39所述的配剂，其特征在于至少一种化合物是：
41.一种治疗涉及哺乳动物皮肤细胞过度增殖的皮肤疾病的方法，其特征在于包括向哺乳动物施用有效量的、无害量的根据权利要求17所述的通式(I)的一种化合物。
42.根据权利要求41所述的方法，其特征在于通式(I)的化合物是根据权利要求25所述的一种化合物。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其特征在于通式(I)的化合物是根据权利要求26所述的一种化合物。
44.根据权利要求41至43中任何一项所述的方法，其特征在于化合物是选自：
Figure A9619581800142
45.根据权利要求41至44中任何一项所述的方法，其特征在于所述皮肤病是牛皮癣。
46.一种化合物用于治疗牛皮癣，其结构为：
47.根据权利要求46所述的一种化合物用于治疗牛皮癣，其特征在于此化合物是：
Figure A9619581800153
48.一种化合物用于治疗牛皮癣，其结构为：
Figure A9619581800161
49.一种化合物用于治疗牛皮癣，其结构为：
50.根据权利要求49所述的化合物用于治疗牛皮癣，其结构为：
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