CN1179714A - 用(s)－奥昔布宁和(s)－去乙基奥昔布宁治疗尿失禁 - Google Patents

用(s)－奥昔布宁和(s)－去乙基奥昔布宁治疗尿失禁 Download PDF

Info

Publication number
CN1179714A
CN1179714A CN96192889A CN96192889A CN1179714A CN 1179714 A CN1179714 A CN 1179714A CN 96192889 A CN96192889 A CN 96192889A CN 96192889 A CN96192889 A CN 96192889A CN 1179714 A CN1179714 A CN 1179714A
Authority
CN
China
Prior art keywords
desethyloxybutynin
oxibutynin
medicine
ethyl
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN96192889A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1151786C (zh
Inventor
古纳尔·阿伯格
约翰·R·麦卡洛
方跃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sunovion Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Sepracor Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/381,542 external-priority patent/US5532278A/en
Application filed by Sepracor Inc filed Critical Sepracor Inc
Publication of CN1179714A publication Critical patent/CN1179714A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1151786C publication Critical patent/CN1151786C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Abstract

揭示一种治疗尿失禁而避免伴随外消旋奥昔布宁产生的不良反应的方法。此方法包括给予实质上不含有相应的R对映体的治疗有效量的(S)－奥昔布宁、(S)－去乙基奥昔布宁或它们的药物学可接受的盐。也揭示了在片剂和透皮装置形式中的药物组合物包括(S)－奥昔布宁或(S)－去乙基奥昔布宁和一种可接受的载体,同时揭示了去乙基奥昔布宁的合成。

Description

用(S)-奥昔布宁和(S)-去乙基奥昔布宁治疗尿失禁
发明领域
本发明涉及用光学纯(S)-奥昔布宁(Oxybutynin)和(S)-去乙基奥昔布宁(S-DEO)治疗尿失禁的一种方法，并涉及含有光学纯(S)-奥昔布宁或S-DEO的药物组合物和制备DEO单一对映体的方法。
外消旋的奥昔布宁用于治疗肠蠕动过强和由于迫肌不稳定性引起的尿失禁。外消旋的奥昔布宁对平滑肌直接施予抗痉作用并抑制乙酰胆碱对平滑肌的作用。它对兔迫肌的抗胆碱活性只有阿托品的五分之一，但抗痉活性为其4至10倍。它在有烟碱受体存在下对毒蕈碱受体具有相当的选择性，其结果是观察不到对骨骼神经肌接点或自律神经节的阻断作用。
外消旋奥昔布宁能舒张膀胱平滑肌并且对具有不随意的膀胱收缩特性病人的膀胱内压测量研究表明，外消旋奥昔布宁可以增加膀胱的容量，减少迫肌的不随意收缩频率并延迟开始排泄的要求。所以它对于治疗和预防尿失禁和经常随意排尿都是有用的。外消旋奥昔布宁对膀胱的效用在于抗毒蕈碱样直接解痉和对迫肌平滑肌局部麻醉的综合。因为外消旋药物的抗毒蕈碱样活性，口腔干燥(口干)和瞳孔放大(瞳孔舒张)是很常见的副作用，这些现象涉及乙酰胆碱能毒蕈碱样受体。事实上，至少一位研究者提到“不可避免的瞳孔放大、口腔干燥、心动过速等”是伴随使用外消旋奥昔布宁产生的(Lish et al.Arch.Int.Pharmacodyn.156，467-488(1965).481)。抗胆碱能副作用的高发生率(40至80％)常导致减少剂量或中断治疗。
对单独的对映体的药理学研究提出R-对映体是有效的对映体。Noronha-Blob等人(J.Pharmacal.Exp.Ther.256，562-567(1991))得出结论是，外消旋奥昔布宁的胆碱能拮抗作用(在体外由它对M1、M2和M3受体亚型的亲和力，而在体内由其各种生理反应来测定)可以主要地归结于R-对映体的活性。他们发现，对所有的生理反应外消旋奥昔布宁和其对映体的强度排列顺序是相似的，即(R)-奥昔布宁强于或等于外消旋奥昔布宁，而比(S)-奥昔布宁要强的多，(S)-奥昔布宁比(R)-奥昔布宁要弱1至2个数量级。
本发明概述
出乎意料地发现，实质上光学纯的奥昔布宁S-对映体和其去乙基代谢物对治疗尿失禁提供优良的治疗作用。
光学纯的(S)-奥昔布宁(S-OXY)和(S)-去乙基奥昔布宁(S-DEO)提供这种治疗并且实质上减低了那些与使用外消旋奥昔布宁有关的并主要由抗胆碱能活性所产生的不良反应。这些包括，但不局限于，口腔干燥、瞳孔放大、困倦、恶心、便秘、心悸和心动过速。由给以(S)-奥昔布宁或S-DEO使外消旋奥昔布宁的心血管副作用减轻，例如心动过速和心悸，是特别具有治疗价值的。
这些组合物和方法的活性化合物是奥昔布宁和去乙基奥昔布宁的光学异构体。外消旋奥昔布宁的制备在英国专利说明940,540中已经叙述。在化学上，活性化合物为(1)α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(二乙氨基)-2-丁炔基酯，也称为苯基环己基甘醇酸4-(二乙氨基)-2-丁炔基酯，在下文中称为奥昔布宁的S-对映体，和(2)α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(乙氨基)-2-丁炔基酯，在下文中称为去乙基奥昔布宁的S-对映体。由USAN委员会对外消旋奥昔布宁盐酸盐定的同属名为氯化奥昔布宁，它以商品名Ditropan出售。奥昔布宁具有S绝对立体化学的异构体(登记号119618-22-3)为右旋光性的，如式I所示：去乙基奥昔布宁的S对映体如式II所示：
曾叙述过(S)-奥昔布宁的合成(Kachur et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.247，867-872(1988))，但现在(S)-奥昔布宁并无商品供应。所有报道的临床结果都是由外消旋混合物得到的，虽然单独的对映体在豚鼠和大鼠的药理学已被叙述过(见Kachur等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247，867-872(1988)和Noronha-Blob等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.256，562-567(1991))。(S)-去乙基奥昔布宁在以前并未被叙述过；它的合成是按下述方法进行的。
本发明涉及的一个方面是治疗尿失禁而避免伴随的不良反应的方法，其中包括对需要这种治疗的人给以治疗有效剂量的实质上不含相应R-对映体的(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药用可接受的盐。其中所有的术语“实质上不含其R-对映体”意指组合物中含至少90重量％的(S)-奥昔布宁或(S)-去乙基奥昔布宁和10重量％或更低的(R)-奥昔布宁或(R)-去乙基奥昔布宁。
在一个更优选的实施例中，此组合物含有至少99重量％的S-对映体和1重量％或更少的R对映体。此实质上光学纯的(S)-奥昔布宁或(S)-去乙基奥昔布宁可以经非肠道、直肠、膀胱内、透皮、口服或气雾给药，口服和透皮给药是优选的，给药速率为每天约1mg至约100mg。
本发明涉及的另一方面为含有治疗有效量的实质上不含相应R立体异构体的(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药用可接受的盐和药用可接受的载体的片剂或胶囊剂药用单剂量剂型。片剂或胶囊优选地含有从0.5至25mg的(S)-奥昔布宁或(S)-去乙基奥昔布宁，系应用本领域熟知的通常方法制备的。本发明也涉及一种透皮装置的剂量形式。此透皮给药系以在透皮给药装置中加入一种渗透促进剂加以改进的。例如像在PCT申请WO 92/20377所叙述的那样。
本发明涉及的更进一步方面是制备去乙基奥昔布宁，优选的是DEO的单一对映体，最优选的是S-DEO的方法，包括的步骤是，首先使α-环己基-α-羟基苯乙酸甲酯与4-[N-乙基-(4-甲氧苯基)甲基氨基]-2-丁炔-1-醇在无水碱存在下反应，生成α-环己基-α-羟基苯乙酸4-[N-乙基-(4-甲氧苯基)甲基氨基]-2-丁炔基酯；随后与碳酰氯酯和甲醇反应，生成α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(乙氨基)-2-丁炔基酯(去乙基奥昔布宁)。此方法可进一步包括N-乙基-4-甲氧基苯甲胺与2-丙炔-1-醇和甲醛或甲醛的等同化合物在铜(I)盐存在下反应，生成第一步所需要的4-[N-乙基-(4-甲氧苯基)甲基氨基]-2-丁炔-1-醇。本发明的详细说明
奥昔布宁和DEO的S对映体可由中间体苯乙醇酸拆分、然后酯化得到。OXY酯化反应可按Kachur等人所描述的方法进行(OP.cit.)或是用下列图A描绘的改进方法制备S-DEO。
                      图A
Figure A9619288900111
其中使用的外消旋、双标度的以及标度的或对映体的化合物图形表示系取自Maehr.J.Chem.Ed.62，114-120(1985)。实体的或虚线的楔形(如式I所示)用于标注手性元素的绝对构型，楔形外形和虚线(如式III所示)标注对映体纯的中间体化合物的绝对构型。
DEO的整个方法包括：
(a)N-乙基-4-甲氧苯甲胺与2-丙炔-1-醇和聚甲醛在惰性溶剂中有氯化亚铜存在下反应，生成4-[N-乙基-(4-甲氧苯基)甲基氨基]-2-丁炔-1-醇(V)；
(b)α-环己基-α-羟基苯乙酸甲酯(IV)的单一对映体与4-[N-乙基-(4-甲氧苯基)甲基氨基]-2-丁炔-1-醇(V)在甲苯中于催化量的甲醇钠存在下反应生成α-环己基-α-羟基苯乙酸4-[N-乙基-(4-甲氧苯基)甲基氨基]-2-丁炔基酯(VI)的单一对映体；和
(c)α-环己基-α-羟基苯乙酸4-[N-乙基-(4-甲氧苯基)甲基氨基]-2-丁炔酯(VI)随后与α-氯代乙基碳酰氯酯在二氯乙烷中反应，接着与甲醇反应得到DEO(VII)的单一对映体。
此方法很明显也可以应用于从外消旋的α-环己基-α-羟基苯乙酸甲酯制备外消旋的DEO。多聚甲醛做为甲醛的方便来源物而被使用，但它可以被本领域熟知的其他甲醛的来源物所代替。同样的，α-氯乙基碳酰氯酯被用为去烷基化试剂，但其他的碳酰氯酯(如乙烯酯)也可被使用。
替代的方法，OXY和DEO的S-对映体可由外消旋的奥昔布宁或DEO用通常的方法拆分，例如与手性酸形成非对映体盐经分步结晶得到。其他为本领域技术人员所熟知的标准拆分方法包括，但不局限于，简单结晶法和在手性基质上色层分析法也可以使用。
(S)-奥昔布宁或S-DEO在预防或治疗所要处治的急性或慢性疾病需要的剂量大小将随所要治疗病症的严重性和性质及给药途径而变化。剂量或者给药频率也将随个体病人的年龄、体重和反应而变化。一般来说，(S)-奥昔布宁或S-DEO对此中所描述的病症每日总剂量范围为由约1mg至约100mg，可以单次剂量或分次剂量，优选的为分次剂量。在处理病人时，治疗应该从较低的剂量开始，可能是约0.25mg至约25mg，然后依病人的总体反应增加至约100mg。对于年龄超过65岁和那些肾和肝功能有损伤的病人更进一步推荐在起始时接受低的剂量，并在个体反应和学药浓度的基础上做逐渐的调整。对某些病例，如那些本领域技术人员所了解的，可能需要超出此范围的剂量。更且，需要指出的是，临床医生或治疗医生结合个体病人的反应将会知道何时中断、调整或终结治疗。“治疗有效剂量”和“足够治疗尿失禁但不足以引起不良反应的剂量”的词句是包含在上述的剂量和给药频率时间表之中的。
可以用任何适宜的给药途径以提供病人有效剂量的(S)-奥昔布宁或S-DEO。例如，可使用口服、直肠、非肠道(皮下、肌内、静脉)、透皮、气雾和类似的形式给药。而且，可以直接经尿道向膀胱内给药，如Massad等人对外消旋奥昔布宁所描述的那样〖J.Urol.148，595-597(1992)〗。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊、透皮给药系统等。
本发明的药物组合物包括(S)-奥昔布宁和S-DEO做为有效的成分，或是其药物可接受的盐，也可包含一种药物可接受的载体和任选的其也治疗成分。
术语“药物可接受的盐”或“其药物可接受的盐”是指由药物学上可接受的无毒性酸制备的盐。适宜与本发明化合物加成的药物可接受的酸包括乙酸、苯磺酸(besylate)、苯甲酸、樟脑磺酸、构橼酸、乙烷磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。盐酸是特别有用的，并且事实上下面所叙述的研究中使用的是盐酸盐。
本发明的组合物包括混悬剂、溶液、酏剂、或固体剂型。载体如淀粉、糖，和微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等适用于口服固体制剂的情况(例如粉末、胶囊，和片剂)，同时口服固体制剂比口服液体制剂更优选。
片剂和胶囊由于它们容易给药，代表一种更有利的口服单剂量剂型，在这种情况下要用固体药用载体。如果需要片剂可用标准的水溶液或非水溶液法包衣。
除上面给出的普通剂型外，本发明的化合物也可以用控制释放方法和给药装置给药，如在美国专利：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719及PCT申请WO 92/20377所叙述的，它们的内容在此并入作为参考。
本发明的药物组合物适用于口服给药的可用单粒的单剂量形式如胶囊剂、扁囊剂、片剂代表，每粒中都含有预先测定量的有效成分，如粉末或颗粒，或在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液，或水包油的乳剂或油包水的液体乳剂。这些组合物可以用任何的药学方法制备，但所有的方法都包括把活性成分与构成一种或多种必要成分的载体缔合的步骤。一般，此组合物是把活性成分与液状载体或细微分散的固体载体或两者均有均匀地和紧密地混合，然后，如果需要，把产物做成需要的形状，正如已知的外消旋混合物那样。
例如，片剂可任选地与一种或更多种附加成分一起用压制法或模制法制备。压制的片剂可用一种适宜的机械把自由流动形式的活性成分与任选的结合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂的混合物如粉末或颗粒压制而成。模制的片剂可用适合的机械把混合的粉末化合物用惰性液体稀释剂湿润模制而成。所有上述的技术精于药学技术的人都是熟知的。每片中含有的活性成分由约0.5mg至约25mg。
                      实施例 实施例1口服单剂量配方片剂：
成分                              每片         每批10,000片
(S)-奥昔布宁或
(S)-去乙基奥昔布丁                5mg               50g
微晶纤维素                        30mg              300g
乳糖                              70mg              700g
硬脂酸钙                          2mg               20g
FD&C蓝#1沉淀染料                 0.03mg            300mg
(S)-奥昔布宁或去乙基奥昔布宁与乳糖和纤维素混合至形成均匀的混合物。加入沉淀染料并进一步混合。最后把硬脂酸钙加入混合，形成的混合物用9/32英寸(7mm)的浅凹面冲头压制成片剂。其他强度的片剂可由改变活性成分与赋形剂的比例或片剂的最后重量而制备。
OXY和DEO两者的S对映体惊人的实用性是由下列的研究确立的。奥昔布宁对映体(R)-和(S)-奥昔布宁与人M1、M2、M3和M4毒蕈碱受体亚型的结合材料与方法
实验是在由杆状病毒感染的SF9细胞以表达人重组M1、M2、M3和M4毒蕈碱亚型而制备的膜上进行的。结合分析
                                  表1
受体 放射性配体 浓度   非特异性     温育   参比化合物
M1H [3H]哌仑西平 2nM     阿托品(1μM)     60min27℃ 哌仑西平
M2H [3H]AF-DX 384 2nM     阿托品(1μM)     60min27℃     美学他明(methoctramine)
M3H [3H]4-DAMP 0.8nM     阿托品(1μM)     60min27℃ 4-DAMP
M4H [3H]4-DAMP 0.3nM     阿托品(1μM)     60min27℃ 4-DAMP
温育后，分析物在真空下经GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman)快速
过滤，并以冰冷的缓冲液用Brandel细胞收集器洗涤。结合的放射活性用液体闪烁计数器(LS 6000，Beckman)以液体闪烁鸡尾酒(Formula99，Dupont NEN)测定。实验方案
化合物对每种受体以10种浓度作双份测定来得到竞争曲线。每一次实验中，研究的受体参比化合物也同时用8种浓度双份测定以得到竞争曲线来证实此实验。分析和结果的表达
每种受体的特异性放射配体的结合是以总结合与在有过量未标记的配体存在下测定的非特异性结合的差值来确定。以非线性回归分析得到的竞争曲线来测出IC50值(抑制特异性结合50％时所需要的浓度)。这些参数为用SigmaplotTM软件做曲线拟合得到的。R-和S-OXY的IC50见表2。
                 表2R-奥昔布宁和S-奥昔布宁对人毒蕈碱受体亚型M1-M4的结合
受体 R-OXY IC50(nM) S-OXY IC50(nM) 参比化合物IC50(nM)
    M1     0.99     47.6 哌仑西平11.9
    M2     9.9     17.8 美学他明14.6
    M3     1.8     149 4-DAMP  1.6
    M4     1.2     100 4-DAMP  0.87
这些结果表明S-OXY比R-OXY对毒蕈碱受体亚型的亲和力要弱。(R)-和(S)-奥昔布宁对钙通道的结合材料和方法结合分析结合分析用下列方法进行：
                          表3
    受体   膜 参比化合物 参考文献
钙通道(T+L，地尔硫部位) 大鼠大脑皮质 地尔硫 Schoemakor andLanger(1985)
钙通道(T+L，维拉帕米部位) 大鼠大脑皮质 D600  Reynolds et al(1986)
实验条件为：
                              表4
  受体     配体 浓度 非特异性 孵育
Ca通道(T+L，地尔硫部位) [3H]地尔硫 5nM 地尔硫(10μM) 120min25℃
Ca通道(T+L，维拉帕米部位) [3H]D888 0.5nM D600(10μM) 60min22℃
在温育后，分析物在真空下经GF/B或GF/C玻璃纤维过滤器(Whatman)快速过滤，并用Brandel细胞收集器用冰冷的缓冲液洗涤。结合的放射活性用液体闪烁计数器(L S6000，Beckman)以液体闪烁鸡尾酒(Formula 989，Dupont NEN)测定。实验方案
化合物在10-5M浓度对每种受体测定两次。每次实验，参比化合物对研究的受体也同时用8种浓度测定两份以得到竞争曲线来证实此实验。分析和结果的表达
每种受体的特异性放射配体的结合是以总结合与在有过量未标记的配体存在下测定的非特异性结合的差值来确定。表5中给出的为特异性结合抑制百分数的平均值。IC50值(抑制特异性结合50％所需的浓度)系由它们的竞争曲线的非线性回归分析测出的。这些参数为用SigmaplotTM软件作曲线拟合得到的。
                        表5
       R-奥昔布宁与S-奥昔布宁对钙通道的结合地尔硫和维拉帕米对钙通道受体的结合抑制(以％表示)
    受体     R-OXY(10-5M)   S-OXY(10-5M)     参比化合物IC50(nM)
    钙(地尔硫)     86     59     地尔硫55.8
    钙(维拉帕米)     86     59     D60036.4
这些结果表明S-OXY对钙进入的阻滞活性与R-OXY相似。去乙基奥昔布宁对映体
外消旋的奥昔布宁的主要代谢物为RS-去乙基奥昔布宁(DEO)。DEO的R和S对映体未曾被叙述过，R-和S-DEO单独的对映体的解痉和钙进入阻滞活性在我们的研究之前是未知的。我们合成了这些对映体并以受体结合模型和膀胱功能研究了这些对映体的抗毒蕈碱的、解痉的和钙进入阻滞效用。我们发现每种对映体的代谢物均保留了它们的“母体”奥昔布宁对映体的有关药理情况。毒蕈碱受体亚型结合
由每种化合物(R-，S-和RS-DEO)三种浓度诱导的特异性放射性配体的抑制百分数为用克隆的人毒蕈碱受体亚型(M1-M4)以如上所述的奥昔布宁对映体描述的方法来测定的。下列的表(表6和表7)给出对每种亚型的抑制百分数。而且，测定的人受体亚型M1和M2的IC50值在表6中给出。
                           表6
    M1H     M2H
  10-9M    10-7M   10-5M   IC50(nM) 10-9M 10-7M 10-5M IC50(nM)
R-DEO     63     100     100     1.2   21   97 102     14.7
S-DEO     -     82     101     25.4   -   36 101     177
RS-DEO     43     100     100     1.8   -   94 99     7.0
                           表7
    M3H     M4H
  10-9M   10-7M 10-5M 10-9M 10-7M 10-5M
R-DEO     58     100 100   58   100   99
S-DEO     -     63 99   -   43   99
RS-DEO     36     99 101   34   99   95
这些结果表明S-DEO对毒蕈碱受体亚型的亲和力弱于R-或消旋的DEO。钙通道结合
由各种化合物(R-、S-和RS-DEO)诱导的特异性放射配体结合的抑制百分数为用L-型钙通道的地尔硫和维拉帕米部位测定的。结果示于表8。
                   表8
    受  体   R-DEO   S-DEO SR-DEO
    10-5M     10-5M     10-5M
钙(地尔硫)     86     72     88
钙(维拉帕米)     96     76     89
这些结果表明S-DEO具有的钙进入阻滞活性与R-和外销旋DEO的相似。
抗毒蕈碱/解痉活性的功能特性
研究R-、S-和RS-奥昔布宁(OXY)和R-、S-与RS-DEO的体外对膀胱功能模型的作用。如下所述，分离出的豚鼠膀胱平滑肌的膀胱条被安置在一个组织浴中并用毒蕈碱样激动剂氯化氨甲酰胆碱或是增加内部钾的浓度使其收缩。材料和方法
膀胱条.实验是使用类似于Kachur等(1988)和Noronha Blob和Kachur(1991)所叙述的方法进行的。组织条(约10mm长、1.5mm宽)从雄性体重400-600g的Hartley豚鼠(EIM Hill繁殖实验室，Chelmaford，MA)体内分离出。组织悬浮于下列组合物并通氧的缓冲液中：mM：NaCl，133；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，0.6；NaH2PO4，1.3；NaHCO3，16.3；和葡萄糖，7.7。它们维持在37.5℃。收缩用等容换能器(FT-10型)和墨水多种描记器(7型)(Astro-Med，Inc.Grass Instrument Div.，West Warwick，RI)记录。所有组织每次的静止张力均维持在0.5g。
在每次实验中从一个膀胱分离出多至7条，悬浮在各自的组织室中并在进行实验前于浴溶液中平衡一小时。
氯化氨甲酰胆碱诱导的收缩。一系列的实验集中在奥昔布宁的抗胆碱作用上。在这些实验中，为了评价每个组织的可行性并做为参比的结构，每个组织条对暴露于组织介质中的最初应答均被记录，组织介质中的NaCl用KCl代替，制成137.7mM KCl浓度的介质。然后接着放回到标准的介质中，然后暴露于渐进增加浓度的氯化氨甲酰胆碱的介质中，每次只暴露于一个浓度中，直至记录到峰值应答。然后把一条不做处理和/或一条暴露于17mM乙醇中做为对照组织，其余的肌条每次暴露在一种浓度的拮抗剂中一小时。当被测物质的溶解度不佳，贮备液需用乙醇配制时，则使用乙醇的对照，组织浴试验的结果17mM乙醇是有效的浓度。最后，第二次记录对增加浓度的氯化氨甲酰胆碱随后暴露在137.7mM KCl的应答。
钾诱导的收缩。第二系列实验集中于被试物质的解痉作用。记录在介质中顺序增加钾浓度的收缩应答。
数据分析。测定拮抗剂是否能降低激动剂的峰值应答，每一个肌条在第二次测定中峰张力的扩展是用第一次浓度-效应测定中峰张力扩展的百分数来表示的。然后，对每种拮抗剂得到的数据都用单向变动分析(ANOVA)法分析处理-相关差。因为每一个膀胱条仅研究一种浓度的拮抗剂，Arunlakshana和Schild(1959)方法以改进的形式用于估算pA2和Schild回归斜率。首先由第二套浓度-效应数据估算每一条膀胱肌激动剂产生半数最大应答的浓度(EC50)。EC50是由药物浓度的对数与包含半数最大应答水平的应答，线性拟合的线性回归得到的。对每一条药物处理的肌条要计算“浓度比值”(CR)，其算法为处理过的组织的EC50除以未处理过组织的EC50。对每次实验，其中两条或更多的肌条暴露在同种药物但不同的浓度中，这个比值的对数减1，[也就是Log(CR-1)]与拮抗剂的浓度对数做图，此拮抗剂是肌条曾暴露其中产生“Schild点”的。Log(CR-1)与拮抗剂浓度对数之回归分析来估算pA2和回归线的斜率。最后，实验按药物分组并计算pA2和斜率的平均值±S.E。用标准方法由其S.E估算斜率的95％置信限(CL)。对于那种只有一条肌条暴露在给定的药物中的实验，则以(拮抗剂的浓度)/(CR-1)计算pKD同时KD的负对数与pA2值联合产生pA2值的扩展组。结果
外消旋奥昔布宁和DEO及它们各自的对映体对氯化氨甲酰胆碱诱导的收缩的效用总结于下列的表9中。给出的值为Schild分析的总结，它给出pA2值[平均值±SE]和斜率[平均值±SE]
                          表9
  拮抗剂 实验数     pA2     斜率
  R-OXY     4 8.80±0.27   1.28±0.26
  S-OXY     4 7.09±0.13   1.13±0.17
  RS-OXY     5 8.81±0.29   1.34±0.15
  R-DEO     4 9.04±0.32   1.16±0.11
  S-DEO     4 7.31±0.35   0.87±0.11
  RS-DEO     4 8.55±0.32   1.35±0.25
这些结果表明S-OXY和S-DEO两者均为比R-和外消旋OXY和R-与外消旋DEO弱的膀胱毒蕈碱受体拮抗剂。
外消旋奥昔布宁和其对映体对钾诱导的收缩效用总结于下列表10中(给出的数值为暴露在化合物中60min后由137.7mM K+诱导的收缩大小除以暴露在药物中以前诱导的收缩大小)
            表10
    拮抗剂   平均％处理前±SE
    R-OXY     32±8*
    S-OXY     26±9*
    RS-OXY     20±1*
    R-DEO     36±5*
    S-DEO     42±5*
    RS-DEO     47±8*
*与未处理的组织相应值差异显著(P＜0.01)
这些结果表明奥昔布宁和它的对映体与去乙基奥昔布宁和它的对映体为等强度的膀胱平滑肌解痉剂。结论
已知膀胱的排空是由胆碱能机制所调控的，而在患有尿失禁病人中所见的膀胱不稳定性与非胆碱能收缩有关。Andersson等人[Neurourol.Urodyn.5，579-586(1986)]在动物中表明，抗阿托品迫肌对钙拮抗剂是高度敏感的。
上述(R)-和(S)-奥昔布宁与钙拮抗剂地尔硫和维拉帕米受体部位的受体结合亲和力研究可以得出结论，即(S)-奥昔布宁和(S)-去乙基奥昔布宁具有对不随意排尿的治疗作用，同时(不像R-异构体和外消旋体)对正常排泄机制的作用很小。当与相应的R-异构体和外消旋体比较时，两者也具有显著低的抗胆碱能副作用。避免由外消旋奥昔布宁抗胆碱能作用产生的心血管副作用是特别注目的。我们结论S-奥昔布宁和S-去乙基奥昔布宁对治疗人尿失禁是有效的药物，比外消旋体或纯R-对映体的副作用大大降低。(R)-α-环己基-α-羟基苯乙酸甲酯(IV)：
向(R)-α-环己基-α-羟基苯乙酸(III)(12.2g，52.1mmol)和K2CO3(10.8g，78.2mmol)在100mL丙酮的混合物中，在0℃(冰浴)时滴加碘甲烷(MeI)(13.0mL，208mmol)。在加完MeI(约1h)后。反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过一层Celite过滤，并用丙酮洗涤两次。虑液浓缩得到白色浆状物，然后用水稀释以庚烷提取。合并提取液，用水洗，饱和盐水洗，干燥并浓缩得产品(R)-IV(11.9g，收率92％)为白色固体。(S)-α-环己基-α-羟基苯乙酸甲酯(IV)：
按上述相同的方法由(S)-III(10.6g，45.3mmol)得到白色固体的(S)-IV(11.2g，收率100％)。(R)-α-环己基-α-羟基苯乙酸4-[N-乙基-(4-甲氧基 苯基)甲基氨基]-2-丁炔基酯(VI)：
在(R)-IV(11.9g，47.7mmol)和4-[N-乙基-(4-甲氧基本基)甲基氨基]-2-丁炔-1-醇(V)(9.30g，39.9mmol)于120mL甲苯的溶液中加入NaOMe(0.222g，4.11mmol)。反应混合物在搅拌下回流5h，并用Dean-Stark装置蒸出总共6mL的溶剂。反应混合物冷至室温，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和盐水洗，干燥并浓缩。残渣用硅胶层析(以1％，2.5％，然后5％的MeOH的CH2Cl2洗脱)，得(R)-VI油状产物(14.1g，收率79％)。(S)-α-环己基-α-羟基苯乙酸4-[N-乙基-(4-甲氧 基苯基)甲基氨基]-2-丁炔酯(VI)：
按上述同样的方法自(S)-IV(40.7g，16.4mmol)和V(4.24g，18.2mmol)得到油状(S)-VI(4.24g，收率58％)。外消旋(S)-α-环己基-α羟基苯乙酸4-[N-乙基-(4- 甲氧基苯基)甲基氨基]-2-丁炔基酯：
按上述同样方法由外消旋IV(2.8g，12.0mmol)和V(2.48g，10.6mmol)得油状外消旋DEO前体(2.05g，收率43％)。(R)-α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(乙氨基)-2-丁炔基酯 盐酸盐(VII)-HCl：
(R)-VI(14.0g，31.2mmol)和α-氯乙基碳酰氯酯(4.0m1，37.4mmol)在1，2-二氯乙烷的溶液中搅拌回流1h。冷却后，反应混合物浓缩并向残渣中加入200mL MeOH。反应混合物在搅拌下回流20MiN并冷至室温。混合物浓缩。残渣用硅胶层析(用1％然后用50％MeOH的CH2Cl2洗脱)。然后用乙醚研磨得(R)-VII-HCl产物(8.93g，收率87％)为棕褐色固体。此棕褐色固体自EtOH/Et2O重结晶进一步纯化，并顺序用10％K2CO3水溶液，EtOAc，活性碳和1NHCl的乙醚溶液处理得类白色固体(R)-固体HCl(6.44g)。(S)-α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(乙氨基)-2-丁炔基酯 盐酸盐(VII)-HCl：
按上述同样方法自(S)-VI(11.4g，25.4mmol)得类白色固体(S)-DEO-HCl(5.27g，收率57％)。外消旋α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(乙氨基)-2-丁炔基酯盐 酸盐：
由(±)前体(2.28g，5.08mmol)按上述同样方法得类白色固体(±)-DEO-HCl(0.63g)。
用4-(二乙氨基)-2-丁炔-1-醇代替保护的中间体V，用同样的路线可制备S-奥昔布宁。
做为中间体应用的4-[N-乙基-(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-丁炔-1-醇(V)可如下制备：
N-乙基-4-甲氧基苯甲胺：
在茴香醛(15.6g，115mmol)和乙胺(2.0M的THF溶液，87mL，174mmol)的1，2-二氯乙烷(450mL)混合物中，在氮气下加入冰醋酸(10.0mL，174mmol)。反应混合物在室温下搅拌30min然后用冰浴冷至0℃。分次加入NaBH(OAc)3(36.9g，174mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。混合物浓缩，残渣用碱性溶液(10g NaOH溶于100mL水)稀释制成微碱性的溶液。此水溶液层用乙醚提取。合并提取液，用水，饱和盐水洗，干燥并浓缩。残渣用硅胶层析(用5％MeOH的CH2Cl2洗脱。然后用含4％Et3N的50％MeOH的CH2Cl2洗脱得油状产物(11.2g，收率59％)。4-[N-乙基-(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-丁炔基-1- 醇(V)：
N-乙基-4-甲氧基苯甲胺(13.3g，80.6mmol)，多聚甲醛(3.63g)、丙炔醇(6.33g，113mmol)和CuCl(0.311g)在350mL 1，4-二氧六环中的混合物于搅拌下回流30min。反应混合物冷至室温并浓缩。残渣用200mL50％NH4OH稀释，并用EtOAc萃取。合并的提取液用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。残渣用硅胶层析(用2.5％MeOH的CH2Cl2，然后用5％MeOH的CH2Cl2洗脱)，得油状产物V(15.1g，收率81％)。

Claims (21)

1、一种治疗尿失禁而避免伴随产生的不良作用的方法，此法包括对需要这种治疗的人给以有效治疗量的从实质上不含其R对映体的(S)-奥昔布宁和(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药物可接受的盐中选择的一个化合物。
2、按照权利要求1的治疗尿失禁而避免伴随产生的不良作用的方法，此法包括对需要这种治疗的人给以有效治疗量的实质上不含其R对映体的(S)-奥昔布宁或其药物可接受的盐。
3、按照权利要求2的方法，其中(S)-奥昔布宁是以吸入给药或是非肠道、透皮、直肠或口服给药。
4、按照权利要求3的方法，其中(S)-奥昔布宁和其药物可以接受的盐的给药量为每天从约1mg至约100mg。
5、按照权利要求2的方法，其中(S)-奥昔布宁或其药物可接受的盐为口服给药。
6、按照权利要求2的方法，其中(S)-奥昔布宁或其药物可接受的盐为透皮给药。
7、按照权利要求1的治疗尿失禁而避免伴随产生的不良作用的方法，此法包括对需要这种治疗的人给以有效治疗量的实质上不含其(R)对映体的(S)-去乙基奥昔布宁或其药物可接受的盐。
8、权利要求7的方法，其中(S)-去乙基奥昔布宁为经吸入给药或是经非肠道、透皮、直肠或口服给药。
9、权利要求8的方法，其中(S)-去乙基奥昔布宁或其药物可接受的盐的给药量为每天从约1mg至约100mg。
10、按照权利要求7的方法，其中(S)-去乙基奥昔布宁或其药物可接受的盐为口服给药。
11、按照权利要求7的方法，其中(S)-去乙基奥昔布宁或其药物可接受的盐为透皮给药。
12、一种片剂或胶囊剂的药物单剂量剂型，该剂型包含治疗有效量的从实质上不含(R)立体导构体的(S)-奥昔布宁和(S)-去乙基奥昔布宁或其药物可接受的盐中所选择的一种化合物；以及药物可接受的载体。
13、按照权利要求12的药物单剂量剂型，含有从0.5至25mg的(S)-奥昔布宁。
14、按照权利要求12的药物单剂量剂型，含有从0.5至25mg的(S)-去乙基奥昔布宁。
15、一种透皮给药装置的药物剂量剂型，该剂型包含治疗有效量的从实质上不含(R)立体导构体的(S)-奥昔布宁和(S)-去乙基奥昔布宁或其药物可接受的盐中所选择的一种化合物，以及药物可接受的载体。
16、按照权利要求15的药物剂量剂型，其中所述的药物可接受载体包括渗透促进剂。
17、一种制备去乙基奥昔布宁的方法，包括的步骤为：
(a)α-环己基-α羟基苯乙酸甲酯与4-[N-乙基(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-丁炔-1-醇在无水碱存在下反应，生成α-环己基-α-羟基苯乙酸4-[N-乙基-(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-丁炔基酯；和
(b)上述α-环己基-α-羟基苯乙酸4-[N-乙基-(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-丁炔基酯顺序地与碳酰氯酯和甲醇反应，生成α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(乙氨基)-2-丁炔基酯。
18、按照权利要求17的方法，包括附加的N-乙基-4-甲氧基苯甲胺与2-丙炔-1-醇和甲醛或甲醛的等同物在铜(I)盐存在下反应，生成4-[N-乙基-(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-丁炔-1-醇的反应步骤。
19、按照权利要求18的方法包括：
(a)N-乙基-4-甲氧基苯甲胺与2-丙炔-1-醇和多聚甲醛在一种惰性溶剂中在氯化亚铜存在下反应，生成4-[N-乙基-(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-丁炔-1-醇；
(b)α-环己基-α-羟基苯乙酸甲酯与上述4[N-乙基-(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-丁炔-1-醇在甲醇钠存在下在甲苯中反应，生成α-环己-α-羟基苯乙酸4-[N-乙基-(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-丁炔基酯；和
(c)上述α-环己基-α-羟基苯乙酸4-[N-乙基-(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-丁炔基酯顺序与在二氯乙烷中的α-氯乙基-碳酰氯酯接着与甲醇反应生成α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(乙氨基)-2-丁炔基酯(去乙基奥昔布宁)。
20、按照权利要求17的方法，其中所述的去乙基奥昔布宁富含单一的对映体。
21、按照权利要求20的方法，其中所述的去乙基奥昔布宁为S-去乙基奥昔布宁。
CNB961928891A 1995-01-31 1996-01-25 用(s)-奥昔布宁和(s)-去乙基奥昔布宁治疗尿失禁 Expired - Fee Related CN1151786C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/381,542 US5532278A (en) 1995-01-31 1995-01-31 Methods and compositions for treating urinary incontinence using optically pure (S)-oxybutynin
US08/381,542 1995-01-31
US08/480,194 1995-06-07
US08/480,194 US5677346A (en) 1995-01-31 1995-06-07 Treating urinary incontinence using (S)-desethyloxybutynin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1179714A true CN1179714A (zh) 1998-04-22
CN1151786C CN1151786C (zh) 2004-06-02

Family

ID=27009434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB961928891A Expired - Fee Related CN1151786C (zh) 1995-01-31 1996-01-25 用(s)-奥昔布宁和(s)-去乙基奥昔布宁治疗尿失禁

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5677346A (zh)
EP (1) EP0806948B1 (zh)
JP (1) JPH11511730A (zh)
KR (1) KR100390271B1 (zh)
CN (1) CN1151786C (zh)
AT (1) ATE196252T1 (zh)
AU (1) AU706741B2 (zh)
BR (1) BR9607001A (zh)
CA (1) CA2211400C (zh)
CZ (1) CZ290093B6 (zh)
DE (1) DE69610290T2 (zh)
DK (1) DK0806948T3 (zh)
ES (1) ES2150663T3 (zh)
FI (1) FI973163A (zh)
GR (1) GR3034974T3 (zh)
HK (1) HK1017986A1 (zh)
HU (1) HUP9800794A3 (zh)
NO (1) NO315927B1 (zh)
NZ (1) NZ303372A (zh)
PL (1) PL182768B1 (zh)
PT (1) PT806948E (zh)
RU (1) RU2181589C2 (zh)
SK (1) SK283313B6 (zh)
UA (1) UA45387C2 (zh)
WO (1) WO1996023492A1 (zh)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736577A (en) * 1995-01-31 1998-04-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using optically pure (S)-oxybutynin
US6171298B1 (en) 1996-05-03 2001-01-09 Situs Corporation Intravesical infuser
KR20010029519A (ko) * 1996-09-19 2001-04-06 이곤 이 버그 요실금 치료 방법
US6123961A (en) * 1996-09-25 2000-09-26 Bridge Pharma, Inc. Treating urinary incontinence with (R)-desethyloxybutynin and (R)-oxybutynin
US6130242A (en) * 1997-12-31 2000-10-10 Sepracor Inc. S-procyclidine for treating urinary incontinence
US6183461B1 (en) 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
US6013830A (en) * 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
EP1039882B1 (en) * 1998-08-27 2010-11-10 Pfizer Health AB Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release
CA2371923A1 (en) 1999-05-20 2000-11-30 Thomas P. Jerussi Methods for treatment of asthma using s-oxybutynin
US6432446B2 (en) * 2000-02-03 2002-08-13 Bridge Pharma, Inc. Non-arrhythmogenic metabolite of oxybutynin
US6521724B2 (en) 2000-03-10 2003-02-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymerization process
US6436428B1 (en) 2000-03-21 2002-08-20 Enhance Pharmaceuticals, Inc. Device and method for treating urinary incontinence in females
US7029694B2 (en) 2000-04-26 2006-04-18 Watson Laboratories, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
MXPA02010542A (es) * 2000-04-26 2003-10-14 Watson Pharmaceuticals Inc Minimizacion de experiencias adversas asociadas con la terapia con oxibutinina.
US7179483B2 (en) 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US20030124177A1 (en) * 2000-04-26 2003-07-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
ATE483459T1 (de) * 2000-06-07 2010-10-15 Watson Pharmaceuticals Inc Behandlung von überaktivität glatter muskulatur mit (r)-oxybutynin und (r)-desethyloxybutynin
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
ATE485837T1 (de) * 2000-08-03 2010-11-15 Antares Pharma Ipl Ag Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen verabreichung von wirkstoffen, die ausreichende therapeutische spiegel garantiert
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
DE10060550C1 (de) * 2000-12-06 2002-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten
DE10103262A1 (de) * 2001-01-25 2002-08-01 Axel Schmidt-Dossi Arzneimittel gegen Blasenfunktionsstörung
JP4396808B2 (ja) * 2001-02-08 2010-01-13 小野薬品工業株式会社 Ｌｐａ受容体調節剤からなる泌尿器疾患治療剤
NZ528377A (en) * 2001-03-27 2005-05-27 Galen Chemicals Ltd Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
US20030027856A1 (en) * 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
BR0206300A (pt) * 2001-11-05 2008-04-08 Upjohn Co composição farmacêutica para tratar distúrbio urinário em um mamìfero e uso
US20030185882A1 (en) * 2001-11-06 2003-10-02 Vergez Juan A. Pharmaceutical compositions containing oxybutynin
US7921999B1 (en) * 2001-12-20 2011-04-12 Watson Laboratories, Inc. Peelable pouch for transdermal patch and method for packaging
AU2002241721A1 (en) * 2001-12-21 2003-09-02 Bridge Pharma, Inc. A non-arrhythmogenic metabolite of oxybutynin
EP1426049B1 (en) * 2002-12-02 2005-05-18 Schwarz Pharma Ag Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease
MXPA06003316A (es) 2003-10-10 2006-06-08 Antares Pharma Ipl Ag Formulacion farmaceutica transdermica para minimizar los residuos en la piel.
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
WO2007124250A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
US8067399B2 (en) 2005-05-27 2011-11-29 Antares Pharma Ipl Ag Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
US8415390B2 (en) 2008-05-30 2013-04-09 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
US9119777B2 (en) 2008-05-30 2015-09-01 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
EP2152232A4 (en) * 2007-05-30 2010-06-09 Microdose Therapeutx Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR OXYBUTYNINE ADMINISTRATION
US8920392B2 (en) 2009-05-05 2014-12-30 Watson Laboratories, Inc. Method for treating overactive bladders and a device for storage and administration of topical oxybutynin compositions
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
KR20130135239A (ko) 2010-08-03 2013-12-10 앨씨알엑스, 인크. 과민성 방광 치료를 위한 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제의 약학적 배합제
SG11201404776PA (en) 2012-02-09 2014-09-26 Altherx Inc Combination of muscarinic receptor antagonists and beta- 3 adrenoceptor agonists for treating overactive bladder
JP2012176958A (ja) * 2012-04-20 2012-09-13 Watson Pharmaceuticals Inc （ｒ）−オキシブチニンおよび（ｒ）−デスエチルオキシブチニンによる平滑筋機能亢進の処置
US20160151321A1 (en) 2012-11-13 2016-06-02 Dinesh C. Patel Methods for the treatment of sialorrhea
US20140135392A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-15 NeuRx Pharmaceuticals LLC Methods for the treatment of sialorrhea
CN104116760A (zh) * 2014-07-14 2014-10-29 玉庆花 一种治疗遗尿的口服液
MX2017007054A (es) 2014-12-03 2018-05-02 Velicept Therapeutics Inc Composiciones y métodos para usar solabegron de liberación modificada para sintomas del tracto urinario inferior.
FI3365321T3 (fi) 2015-10-23 2024-01-02 B3Ar Therapeutics Inc Solabegron-Zwitterioni ja sen käyttöjä

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL124473C (zh) * 1960-07-26
BE902605A (fr) * 1985-06-06 1985-09-30 Therabel Res S A N V Composition pharmaceutique utilisable dans le traitement des maladies des voies urinaires, son procede de preparation et methode d'utilisation de cette composition.
PT100502A (pt) * 1991-05-20 1993-08-31 Alza Corp Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol
JP3066515B2 (ja) * 1992-11-11 2000-07-17 久光製薬株式会社 尿失禁治療用経皮投与製剤
KR960704579A (ko) * 1993-09-29 1996-10-09 에드워드 엘. 만델 옥시부티닌용 모노글리세리드/락테이트 에스테르 투과 촉진제(Monoglyceride/lactate Ester Permeation Enhancer for Oxybutynin)

Also Published As

Publication number Publication date
RU2181589C2 (ru) 2002-04-27
JPH11511730A (ja) 1999-10-12
AU706741B2 (en) 1999-06-24
SK283313B6 (sk) 2003-05-02
DE69610290D1 (de) 2000-10-19
NO315927B1 (no) 2003-11-17
KR100390271B1 (ko) 2003-10-04
UA45387C2 (uk) 2002-04-15
PL182768B1 (pl) 2002-02-28
FI973163A (fi) 1997-09-30
ES2150663T3 (es) 2000-12-01
BR9607001A (pt) 1997-10-28
NO973516D0 (no) 1997-07-30
NZ303372A (en) 1999-01-28
HUP9800794A2 (hu) 1998-07-28
MX9705820A (es) 1997-10-31
CZ290093B6 (cs) 2002-05-15
PT806948E (pt) 2001-02-28
HK1017986A1 (en) 1999-12-10
EP0806948B1 (en) 2000-09-13
ATE196252T1 (de) 2000-09-15
SK103597A3 (en) 1999-03-12
DK0806948T3 (da) 2000-12-18
DE69610290T2 (de) 2001-03-29
GR3034974T3 (en) 2001-02-28
CZ242197A3 (en) 1997-12-17
NO973516L (no) 1997-08-07
US5677346A (en) 1997-10-14
AU4966496A (en) 1996-08-21
EP0806948A1 (en) 1997-11-19
HUP9800794A3 (en) 1999-05-28
FI973163A0 (fi) 1997-07-30
WO1996023492A1 (en) 1996-08-08
PL321498A1 (en) 1997-12-08
CN1151786C (zh) 2004-06-02
CA2211400C (en) 2007-01-23
CA2211400A1 (en) 1996-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1151786C (zh) 用(s)-奥昔布宁和(s)-去乙基奥昔布宁治疗尿失禁
US5532278A (en) Methods and compositions for treating urinary incontinence using optically pure (S)-oxybutynin
US5736577A (en) Methods and compositions for treating urinary incontinence using optically pure (S)-oxybutynin
JP2000515525A (ja) 尿と胃腸の疾患の治療におけるｓ（―）―トルテロジン
EP1286591B1 (en) Treating smooth muscle hyperactivity with (r)-oxybutynin and (r)- desethyloxybutynin
Eichelbaum Side effects and toxic reactions of chiral drugs: a clinical perspective
CN1411375A (zh) 利用吉吡隆生物活性代谢物治疗心理障碍的方法
CN1223575A (zh) 用(s)－奥昔布宁和(s)－去乙基奥昔布宁治疗尿失禁
Wei et al. Stereoselective disposition of hydroxychloroquine and its metabolites in rats
CN1809574A (zh) 喹啉3－氨基苯并二氢吡喃衍生物
CN1843343A (zh) 美索巴莫分散片
US6207681B1 (en) Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (R)-trihexyphenidyl
MXPA97005820A (en) The use of (s) -oxibutinin and (s) -desetiloxibutinin in the preparation of compositions for the treatment of urinary incontinence, the compositions obtained and the procedure for preparing desetiloxibitin
KR100476550B1 (ko) (s)-옥시부티닌과(s)-데스에틸옥시부티닌을이용한요실금치료
CN1810243A (zh) 一种降血压药物组合物
WO1998001125A2 (en) Dextrorotatory isomers of oxybutynin and desethyloxybutynin in the treatment of gastrointestinal hyperactivity
CN1714791A (zh) 吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用
CN1490002A (zh) 依那普利滴丸及其制备方法
CN1486689A (zh) 盐酸普萘洛尔滴丸及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee