CN1157386C - 用于治疗hiv感染的三取代1,3,5-三嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式在制备用于治疗患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的患者的药物中的用途，其中A为CH、CR4或N；n为0、1、2、3或4；R1和R2每一个独立选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基羰基，其中前已述及的C1-12烷基的每一个可任选和独立被取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或者单-或双(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；R3为氢、芳基、C1-6烷基羰基、任选取代的C1-6烷基；并且每一个R4独立为羟基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基或三卤甲氧基；L为-X-R5或-X-Alk-R6；其中R5和R6各独立为2，3-二氢化茚基、吲哚基或苯基；所述2，3-二氢化茚基、吲哚基或苯基中的每一个可被取代；并且X为-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；芳基为任选取代的苯基；Het为任选取代的脂族或芳族杂环基。本发明另外涉及为式(I)化合物亚类的新化合物、它们的制备和含有它们的药用组合物。

Description

用于治疗HIV感染的三取代1，3，5-三嗪衍生物
本发明涉及具有抑制HIV复制性质的三取代1，3，5-三嗪衍生物。本发明另外涉及用于制备它们的方法和含有它们的药用组合物。本发明也涉及所述化合物在制备用于治疗患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的患者的药物中的用途。
在现有技术中公开了取代的1，3，5-三嗪。
例如，Zerkowski等在Chem.Mater.(1994)，6(8)，1250-1257中公开了4-[[4-氨基-6-[(4-碘代苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈并且其被用于研究H-键合复合物的晶体结构。US-2,671,810公开了用作增塑剂、表面活性剂和香料成分的4-氰基-苯胺基取代的1，3，5-三嗪。Brit.701,789公开了制备4-氰基-苯胺基取代的1，3，5-三嗪的方法。
目前已意外地发现式(I)化合物有效抑制所述人免疫缺陷病毒(HIV)的复制，因此可用于治疗HIV感染的个体。
本发明涉及下式的化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式在制备用于治疗患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的药物中的用途：
其中
A为CH、CR4或N；
n为0、1、2、3或4；
R1和R2每一个独立选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基羰基，其中前已述及的C1-12烷基的每一个可任选和单独由一个或两个各独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、单-或双(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或者单-或双(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；
R3为氢、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、以C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和
每一个R4独立为羟基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基或三卤甲氧基；
L为-X-R5或-X-Alk-R6；其中
R5和R6每一个独立为2，3-二氢化茚基、吲哚基或苯基；所述2，3-二氢化茚基、吲哚基或苯基中的每一个可以一个、两个、三个、四个或五个各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代；和
X为-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk为C1-4链烷二基；
芳基为苯基或以一个、两个、三个、四个或五个各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基；Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每一个所述脂族杂环基可任选由氧代基团取代；并且所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每一个所述芳族杂环基可任选由羟基取代。
本发明也涉及治疗患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的温血动物的方法。所述方法包括给予与药用载体混合的治疗有效量的式(I)化合物或者它们的N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式。
本发明的具体实施方案涉及下式化合物
其中
所述变量R1、R2、R3和L如在式(I)中定义；和
A’为CH或N；
R4’为氰基、氨基羰基、硝基或三氟甲基；
条件是
当R4’为氰基，R3为氢，L为其中X为NH和R5为4-氰基苯基或4-碘苯基的-X-R5时，那么NR1R2不为NH2、NH[CH2CH2N(C2H5)2]、N(C2H5)2、NHCH3、NHC2H5或NH(4-氰基-苯基)；
当R4’为三氟甲基，R3为氢，L为其中X为NH和R5为4-三氟甲基苯基的-X-R5时，那么NR1R2不为NH2或N[(CH2)6CH3]2；
当R4’为硝基，R3为氢或甲基，L为其中X为NH或N-CH3和R5为4-氟苯基、2，6-二甲基苯基、4-甲基苯基或4-硝基苯基的-X-R5时，那么NR1R2不为NH芳基、NCH3芳基、N(芳基)2、NH2、NH[CH2CH2N(C2H5)2]、NH[CH2CH2N(CH3)2]、NH[CH2C(＝O)OC2H5]、NH[CH2C(＝O)OH]或N(C2H5)2；
当R4’为硝基，R3为氢，L为其中X为S(O)2或S和R5为苯基或4-氯苯基的-X-R5时，那么R1和R2不为以一个或多个羧基取代的芳基或C1-12烷基；它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式。
如同在前述定义和在下文中使用的，卤代定义为氟代、氯代、溴代和碘代；作为基团或基团的一部分的C1-4烷基包括具有1至4个碳原子的直链和支链的饱和烃基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；作为基团或基团的一部分的C1-6烷基包括如同在C1-4烷基中定义的直链和支链的饱和烃基团以及含有5或6个碳原子的它们的更高的同系物，例如戊基或己基；作为基团或基团的一部分的C1-10烷基包括如同在C1-6烷基中定义的直链和支链的饱和烃基团以及含有7至10个碳原子的它们的更高的同系物，例如庚基、辛基、壬基或癸基；作为基团或基团的一部分的C1-12烷基包括如同在C1-10烷基中定义的直链和支链的饱和烃基团以及含有11或12个碳原子的它们的更高的同系物，例如十一烷基、十二烷基等；作为基团或基团的一部分的C1-4亚烷基定义为具有1至4个碳原子的双二价的直链和支链的烃，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等；作为基团或基团的一部分的C1-4链烷二基包括在C1-4亚烷基下定义的那些基团以及其它的具有1至4个碳原子的二价的直链和支链的烃，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等。
当R5为任选取代2，3-二氢化茚基或吲哚基时，其优选借助所述稠合苯环连接于所述分子的剩余部分上。例如，R5为适宜的4-、5-、6-或7-吲哚基。
如同在上文中使用的那样，当连接于碳原子时，术语(＝O)形成羰基部分。
当任何变量(例如芳基、R3、R4等)在任何成分中出现多于一次时，每一个定义是独立的。
从取代基画入环体系的线表示所述键可连接于任何适宜的环原子。例如，R4能连接于所述苯基或吡啶基环的任何可利用的碳原子上。
如同在上文中提及的药学上可接受的加成盐意指包括式(I)或者(I’)化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸加成盐形式。通过以适当的酸处理所述碱形式，具有碱性质的式(I)或者(I’)化合物能够转化为它们的药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如无机酸如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸，或者包括有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。
术语加成盐也包括式(I)或(I’)化合物能够形成的所述水合物和所述溶剂加成形式。这样形式的实例例如为水合物、醇合物等。
如同在上文中使用的那样，术语式(I)或(I’)化合物的立体化学异构体形式定义为式(I)或(I’)化合物能够具有的所有可能的由相同原子组成的化合物，其通过键的相同顺序连接但是具有不可相互转化的不同的三维结构。除非另外提到或者指明，化合物的化学名称包括其所述化合物可具有的所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。以纯的形式或彼此混合物形式存在的式(I)或(I’)化合物的所有立体化学异构体形式打算包括在本发明范围内。
一些式(I)或(I’)化合物也可以它们的互变异构体形式存在。尽管在所述上式中并不明显指明，这样的形式打算包括在本发明范围内。
无论在下文中何时使用，术语“式(I)化合物”或者“式(I’)化合物”意指也包括它们的N-氧化物、药学上可接受的酸加成盐和所有它们的立体异构体形式。
L适宜为-X-R5，其中R5为苯基或以一个、两个、三个、四个或五个各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基羰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
也适宜的化合物为那些本发明化合物，其中R5和R6为2，3-二氢化茚基或吲哚基，这两个基团以1、2、3、4或5个各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基任选取代；或者R5和R6为以1、2、3、4或5个各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代的苯基，由此至少一个所述取代基相对于-X-或-X-Alk-处于所述邻位；
L具体为2，3，4，5，6-五氯-苯氧基、2，3，5，6-四氟-4-羟基-苯氧基、2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲氧基-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氯-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氟-苯氧基、2-氨基-4，6-二氯-5-甲基-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-氰基-2-甲氧基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，3，4，5，6-五氟-苯胺基、2，3，4-三甲氧基-6-(甲氧基羰基)-苯胺基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲氧基-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-异丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二乙基-苯胺基、2，6-二甲基-苯胺基、2-乙酰基-5-甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基-苯胺基、2-异丙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二乙基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、4-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二氟-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-苄基氨基、2，4-二甲氧基-苄基氨基、吲哚-4-基-氧基或5-乙酰基-7-甲基-2，3-二氢化茚-4-基-氧基；
L更具体为2，3，4，5，6-五氯-苯氧基、2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲氧基-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氟-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-氰基-2-甲氧基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲氧基-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-异丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二乙基-苯胺基、2，6-二甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二乙基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二氟-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-苄基氨基或5-乙酰基-7-甲基-2，3-二氢化茚-4-基-氧基；
L优选为2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-异丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-苄基氨基或5-乙酰基-7-甲基-2，3-二氢化茚-4-基-氧基。
其中L为-X-R5的式(I)或(I’)化合物特别重要。
一组特别的化合物为那些其中R4’为氰基，L为-X-R5和R5不为4-氰基苯基或4-碘代苯基的式(I’)化合物，R5具体为以两个、三个、四个或五个各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
另一组特别的化合物为那些其中R4’为氨基羰基的式(I’)化合物。
特别的化合物也为那些其中A’为CH的式(I’)化合物。
其它特别的化合物还为那些其中L为-X-R5的式(I’)化合物，其中X为-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-或-O-和R5为2，3-二氢化茚基、吲哚基或苯基；所述2，3-二氢化茚基、吲哚基或苯基每一个可以两个、三个、四个或五个各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代。
其它特别的化合物为那些其中R4’为氰基和L为-X-Alk-R6的式(I’)化合物。
适宜的化合物为那些式(I’)化合物，其中R4’为氨基羰基、三氟甲基或氰基和L为2，3，4，5，6-五氯-苯氧基、2，3，5，6-四氟-4-羟基-苯氧基、2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲氧基-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氯-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氟-苯氧基、2-氨基-4，6-二氯-5-甲基-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-氰基-2-甲氧基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，3，4，5，6-五氟-苯胺基、2，3，4-三甲氧基-6-(甲氧基羰基)-苯胺基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲氧基-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-异丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二乙基-苯胺基、2，6-二甲基-苯胺基、2-乙酰基-5-甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基苯胺基、2-异丙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二乙基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、4-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二氟-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-苄基氨基、2，4-二甲氧基-苄基氨基、吲哚-4-基-氧基或5-乙酰基-7-甲基-2，3-二氢化茚-4-基-氧基。
其它适宜的化合物为那些式(I’)化合物，其中R4’为硝基和L为2，3，4，5，6-五氯-苯氧基、2，3，5，6-四氟-4-羟基-苯氧基、2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲氧基-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氯-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氟-苯氧基、2-氨基-4，6-二氯-5-甲基-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-氰基-2-甲氧基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，3，4，5，6-五氟-苯胺基、2，3，4-三甲氧基-6-(甲氧基羰基)-苯胺基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲氧基-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-异丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二乙基-苯胺基、2-乙酰基-5-甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基-苯胺基、2-异丙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二乙基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、4-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二氟-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-苄基氨基、2，4-二甲氧基-苄基氨基、吲哚-4-基-氧基或5-乙酰基-7-甲基-2，3-二氢化茚-4-基-氧基。
重要的那些组的化合物为其中满足一个或多个以下条件的那些组的式(I)或(I’)化合物：
i.R1和R2每一个独立选自氢、芳基或羟基；R1特别为氢和R2特别为氢或羟基；
ii.R3为氢或C1-6烷基；
iii.L包括苯基或以一个、两个、三个、四个或五个取代基，适宜地以两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、三氟甲基、硝基、C1-6烷基羰基和甲酰基；并且更特别地这些取代基选自氟、溴、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基和乙酰基；
iv.R5或R6为吲哚基、2，3-二氢化茚基、苯基、以两个或三个各独立选自C1-6烷基和C1-6烷基羰基的取代基取代的2，3-二氢化茚基，或者以一个、两个、三个、四个或五个取代基，适宜地以两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤代、羟基、C1-4烷基、甲氧基、甲氧基羰基、氰基、氨基、三氟甲基、硝基、甲基羰基和甲酰基；
v.X为-O-、-S-、-NR3、-NH-NH-或-N＝N-；特别为-O-或-NH-；
vi.Alk为亚甲基。
其它重要的化合物为那些其中n为1，A为CH和R4为氰基或氨基羰基，R4更特别为在相对于所述NR3部分的4位取代的氰基的式(I)化合物。
其它仍然重要的化合物为那些式(I)化合物，其中R4为在相对于所述NR3部分的4-位取代的卤素，R1和R2每一个独立选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基羰基，其中前已述及的C1-12烷基的每一个可任选和单独由一个或两个各独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、单-或双(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或者单-或双(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；并且L为2，3，4，5，6-五氯-苯氧基、2，3，5，6-四氟-4-羟基-苯氧基、2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲氧基-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氯-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氟-苯氧基、2-氨基-4，6-二氯-5-甲基-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-氰基-2-甲氧基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，3，4，5，6-五氟-苯胺基、2，3，4-三甲氧基-6-(甲氧基羰基)-苯胺基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲氧基-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-异丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二乙基-苯胺基、2-乙酰基-5-甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基-苯胺基、2-异丙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二乙基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、4-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二氟-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-苄基氨基、2，4-二甲氧基-苄基氨基、吲哚-4-基-氧基或5-乙酰基-7-甲基2，3-二氢化茚-4-基-氧基。
具体的化合物为那些其中R1为氢，R2为氢、芳基或羟基，R3为氢和X为-O-或-NH-的式(I)或(I’)化合物。
其它具体的化合物为那些式(I)或(I’)化合物，其中R5或R6为2，4-二取代的-、2，5-二取代的-、2，6-二取代的-、2，3，6-三取代的-、2，4，6-三取代的-、2，3，4，6-四取代的-、2，4，5，6-四取代的-或2，3，4，5，6-五取代的苯基；特别为2，3，4，5，6-五卤、2，3，5，6-四卤-4-羟基-、2，3，6-三卤-、2，4，5-三卤-、2，4，6-三卤-3，5-二C1-4烷基-、2，4，6-三C1-4烷基-、2，4，6-三C1-4烷氧基-、2，4-二卤-3，5，6-三C1-4烷基-、2，4-二卤-6-C1-4烷基-、2，4-二卤-6-三氟甲基-、2，4-二卤-、2，4-二C1-4烷基-、2，5-二C1-4烷基-、2，6-二卤-4-C1-4烷基-、2，6-二卤-4-C1-4烷基-、2，6-二卤-4-三氟甲基-、2，6-二卤-、2，6-二C1-4烷氧基-、2，6-二C1-4烷基-4-硝基-、2，6-二C1-4烷基-、2-乙酰基-4，6-二卤-、2-乙酰基-4，6-二卤-、2-乙酰基-5-C1-4烷基-、2-氨基-4，6-二卤-5-C1-4烷基-、2-卤-4，6-二C1-4烷基-、2，4-二卤-5-C1-4烷基-、2-卤-6-C1-4烷基-、2，6-二C1-4烷基-、3-氨基-2，4，6-三C1-4烷基-、3-卤-2，4，6-三C1-4烷基-、3-卤-2，6-二C1-4烷基-、4-乙酰基-2，6-二C1-4烷基-、4-氨基-2，6-二C1-4烷基-、4-卤-2，6-二C1-4烷基-、4-卤-2，3，6-三C1-4烷基-、4-氰基-2-C1-4烷氧基-、4-甲酰基-2，6-二C1-4烷基-、4-C1-4烷基-或2，3，4-三C1-4烷氧基-6-(C1-4烷氧基羰基)-苯基；R5或R6更特别为2，3，4，5，6-五氯-、2，3，4，5，6-五氟-、2，3，5，6-四氟-4-羟基-、2，3，6-三氯-、2，4，5-三氯-、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-、2，4，6-三溴-、2，4，6-三氯-、2，4，6-三氟-、2，4，6-三甲基-、2，4，6-三甲氧基-、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-、2，4-二氯-6-甲基-、2，4-二氯-6-三氟甲基、2，4-二氯-、2，4-二氟-、2，4-二甲基-、2，5-二甲基-、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-、2，6-二溴-4-异丙基-、2，6-二溴-4-甲基-、2，6-二氯-4-三氟甲基-、2，6-二氯-4-氟-、2，6-二氯-、2，6-二甲氧基-、2，6-二甲基-4-硝基-、2，6-二甲基-、2，6-二乙基-、2-乙酰基-4，6-二氯-、2-乙酰基-4，6-二氟-、2-乙酰基-5-甲基-、2-氨基-4，6-二氯-5-甲基-、2-溴-4，6-二氟-、2-氯-4，6-二甲基-、2-氯-4-氟-5-甲基-、2-氯-4-氟-、2-氯-6-甲基-、2-乙基-6-甲基-、2-异丙基-6-甲基-、3-氨基-2，4，6-三甲基-、3-溴-2，4，6-三甲基-、3-氯-2，6-二甲基-、4-乙酰基-2，6-二甲基-、4-氨基-2，6-二甲基-、4-溴-2，6-二乙基-、4-溴-2，6-二甲基-、4-溴-2-氯-6-甲基-、4-氯-2，3，6-三甲基-、4-氯-2，6-二甲基-、4-氰基-2-甲氧基-、4-甲酰基-2，6-二甲基-、4-碘代-2，6-二甲基-、4-甲基-或2，3，4-三甲氧基-6-(甲氧基羰基)-苯基。
优选的化合物为那些式(I’)化合物，其中A’为CH，R4’为氰基，X为-O-或-NH-和R5或R6为以两个或三个且各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、甲酰基、硝基或氰基的取代基取代的苯基。
最优选的化合物为
4-[[4-氨基-6-(2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-(羟基氨基)-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-(羟基氨基)-6-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-(羟基氨基)-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-6-(羟基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-(羟基氨基)-6-(2，4，6-三氯苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈三氟乙酸盐(1∶1)；
4-[[4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-(4-硝基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(5-乙酰基-2，3-二氢-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2-氯-4，6-二甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[[2，4-二氯-6-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[[2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式。
按照本领域熟知的方法能够制备式(I)化合物。
任选在适宜的碱例如氢氧化钠、氢化钠、三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺等存在下，在例如1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-丙醇、N-甲基-吡咯烷酮等反应惰性溶剂中，特别能够通过使其中W1为适宜的离去基团例如卤素的式(II)中间体与式(III)氨基衍生物反应制备式(I’)化合物。
在该制备和以下制备中，反应产物可从反应介质中分离，并且如果必要，按照本领域众所周知的方法例如提取、结晶、蒸馏、研磨和层析法进一步纯化。
在R2含有羟基部分的情况中，用保护形式的中间体(III)实施以上的反应是便利的，从而所述羟基部分带有适宜的保护基团P，例如为三烷基甲硅烷基，随后按照本领域已知的方法除去所述保护基团。
使用固相合成技术，也能够便利地制备式(I’)化合物。通常，固相合成包括在合成中使中间体与聚合物载体反应。该载有中间体的聚合物然后能够进行多个合成步骤。在每一个步骤之后，通过使所述树脂过滤并以不同溶剂洗涤多次除去杂质。在每一个步骤，所述树脂能够被裂解以在下一步骤中与不同中间体反应，由此允许合成许多的化合物。在所述方法最后步骤之后，所述树脂以试剂或方法处理以便从所述样品中裂解树脂。
适宜的聚合物载体包括如Rink酰胺树脂(Calbiochem-Novabiochem公司，圣地亚哥，加利福尼亚)。
例如，按照在流程1中描述的方法，制备其中NR1R2为NH2的式(I’)化合物，所述化合物由式(I’-a)表示。
                     流程1
Figure C9980444700251
在流程1中，在哌啶存在下，在适宜的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，Rink酰胺树脂反应得到式(IV-a)的伯胺，然后在适宜的溶剂例如二甲基亚砜中，在碱例如N，N-二异丙基乙基胺存在下，其进一步与其中W1为适宜的离去基团例如卤素的式(V)中间体反应。通过以多种溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜等洗涤数次能够除去杂质。然后生成的与聚合物结合的式(IV-b)中间体进一步与L-H(VI)反应。为促进这个转化，可使用三氟甲磺酸银、六甲基二甲硅烷基叠氮化钠(sodium hexamethyldisilazide)或碳酸铯。最后所述树脂用裂解剂例如在四氢呋喃中的三氟乙酸处理，由此得到其中NR1R2为NH2的式(I’)化合物。
按照本领域已知的基团转化反应，可通过使式(I’)化合物相互转化制备另外的式(I’)化合物。
以上专门用于制备式(I’)化合物或它们的亚类的反应也能够应用于制备式(I)化合物。
如同上文提到的一些中间体可市售得到或可按照本领域已知的方法来制备。其中的一些制备方法在以下得到描述。
通过在适宜的碱例如三乙胺存在下，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、1，4-二氧六环等中，使其中W1为适宜的离去基团例如卤素的式(VII)中间体与式(VIII)的胺衍生物反应，随后在碱例如碳酸钾、氢化钠、N，N-二异丙基乙基胺等存在下，在反应惰性溶剂例如乙腈、1，4-二氧六环等中，使由此得到的式(V)中间体与式(VI)中间体反应能够制备式(II)中间体。
以上反应流程的顺序也可逆转，即首先使式(VII)中间体与式(VI)中间体反应，然后，所生成的式(IX)中间体可进一步与式(VIII)的胺衍生物反应，由此形成式(II)中间体。
Figure C9980444700262
具体的中间体为那些其中R4’如在式(I’)化合物中定义，R3为氢，A’为CH，W1为卤素例如氯和溴并且L如在式(I)化合物中定义的式(II)中间体，条件是R5不为对氰基-苯基、对硝基-苯基、对甲氧基-苯基和对氨基羰基-苯基和R6不为2-(4-羟基苯基)乙基]氨基；更特别地，R3、A’和W1如上定义，R4’为氰基和L为-X-R5或-X-Alk-R6；其中R5和R6各独立为2，3-二氢化茚基、吲哚基或苯基；所述2，3-二氢化茚基、吲哚基或苯基的每一个可以两个、三个、四个或五个取代基取代，每一个取代基独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基。
式(I’)化合物和一些所述中间体在它们的结构中可具有一个或多个立体中心，以R或S构型呈现。
如同在上文描述的方法中制备的式(I’)化合物可被作为立体异构体形式的混合物特别是以对映体的外消旋混合物的形式来合成，该混合物能够按照本领域已知的拆分方法进行相互分离。通过与适宜的手性酸反应，可把式(I)外消旋化合物转化为相应的非对映体盐形式。例如通过选择性或分级结晶随后分离所述非对映体盐形式，并且通过碱从中将所述对映体释放出来。分离式(I)化合物的对映体形式的另一种方法包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构体形式也可衍生于相应纯的适当的立体化学异构体形式的原料，条件是发生所述立体特异性反应。如果优选要求特定的立体异构体，所述化合物将通过立体特异性制备方法来合成。这些方法使用对映体纯的原料更为有利。
式(I)、(I’)化合物和式(II)中间体显示抗逆转录病毒性质，尤其是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，该病毒为在人的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中的病因学剂。所述HIV病毒优选感染人T-4细胞并摧毁它们或者改变它们的正常功能，尤其是免疫系统的协同作用。结果，受到感染的患者具有的T-4细胞数量不断减少，而且该细胞行为异常。因此，所述免疫防御系统不能抵御感染和肿瘤并且所述HIV感染的患者通常由于机会性感染例如肺炎或者由于癌症而死亡。其它与HIV干扰有关的疾病包括血小板减少、卡波西肉瘤和其特征在于进行性脱髓鞘作用、导致痴呆和症状例如进行性构音障碍、共济失调和定向力障碍的中枢神经系统的感染。HIV感染另外也与外周神经病变、进行性全身淋巴结病(PGL)和与AIDS相关的复症(ARC)相关。
本发明化合物也显示抗具有对本领域已知的非核苷类逆转录酶抑制剂获得性抵抗力的HIV-1株的活性。它们也对人α-1酸性糖蛋白具有极少的或不具有结合亲合力。
由于它们的抗逆转录病毒性质，特别是它们的抗HIV性质，尤其是它们的抗HIV-1活性，式(I)或(I’)化合物或者它们的任何亚类、它们的N-氧化物、药学上可接受的盐和立体化学异构体形式被用于治疗HIV感染的个体和用于这些个体的预防。通常，本发明化合物可用于治疗以病毒感染的温血动物，该病毒由所述酶逆转录酶的介导而存在或取决于逆转录酶。以本发明化合物预防或治疗的疾病特别是与HIV和其它致病逆转录病毒有关的疾病包括AIDS、与AIDS有关的复症(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性CNS疾病例如HIV介导的痴呆和多发性硬化症。
本发明化合物或者它们的任何亚类例如式(I’)化合物可由此用作抗以上提到的疾病的药物。作为药物或治疗方法的所述用途包括全身给予HIV感染的患者有效抵抗与HIV和其它致病逆转录病毒尤其是HIV-1有关的疾病的量。
本发明化合物或它们的任何亚类可配制成用于给药目的的多种药用形式。作为适当的组合物，可提到通常用于全身给药药物的所有组合物。为制备本发明药用组合物，将任选以加成盐形式存在的有效量的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体混合成为紧密的混合物，依所要求给药的制剂形式而定，该载体可采用广泛的形式。这些药用组合物以特别适宜于口服、直肠、皮下或经非肠道注射给药的剂型单位存在是合乎需要的。例如在制备以口服剂型存在的组合物中，可使用任何通常的药用介质，例如在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂情况中使用水、二元醇、油类、醇等；或者在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况中使用固体载体例如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂型单位，在这种情况中明显使用固体药用载体。对非肠道组合物而言，尽管可包括其它的成分例如辅助溶解的成分，所述载体通常将包括灭菌水(至少大部分)。例如，可制备其中所述载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖的混合物的注射液。也可制备其中可使用适当的液体载体、悬浮剂等的注射悬浮液。也包括在临用前打算转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适宜于皮下给药的组合物中，所述载体任选包括渗透增强剂和/或适宜的湿润剂，任选与以低比例存在的适宜的任何性质的添加剂混合，该添加剂在皮肤上不产生显著的有害作用。
配制前已述及的以易于给药和均一剂量的剂型单位存在的药用组合物是特别有利的。在此使用的剂型单位指的是适宜用作单位剂量的物理上独立的单位，每单位含有与所要求的药用载体相关的、预先确定量的、计算产生所述要求的治疗效果的活性成分。这样的剂型单位的实例为片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末袋剂、糯米纸囊剂、注射溶液剂或混悬剂等和它们独立的多单位。
在治疗HIV感染中，技术人员能够从这里显示的实验结果中确定每日有效剂量。通常，所预计的每日有效剂量为0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg至10mg/kg体重。在每天中适当的间隔以两次、三次、四次或更多的亚剂量给予所要求剂量是适当的。所述亚剂量可配制为单位剂量形式，例如，每单位剂量形式含有1至1000mg并且特别是含有5至200mg的活性成分。
精确的剂量和给药次数依所使用具体的式(I)化合物、所治疗的具体疾病、所治疗疾病的严重性、具体患者的年龄、体重和一般身体条件以及所述个体可服用的本领域技术人员熟知的其它药物而定。此外，显然可以依患者的反应和/或依开出本发明化合物处方的医师的评价来降低或增加所述每日有效剂量。因此上文所提到的每日有效剂量范围仅仅是指南性的。
抗逆转录病毒化合物和式(I)或(I’)化合物或者它们的任何亚类的组合也能够被用作药物。因此，本发明也涉及作为组合制剂用于在抗HIV治疗中同时、分开或顺序使用的含有(a)式(I)或(I’)化合物或者它们的任何亚类和(b)另一种抗逆转录病毒化合物的产物。所述不同的药物可与药学上可接受的载体一起组合在单一制剂中。所述其它的抗逆转录病毒化合物可为已知的抗逆转录病毒化合物如核苷类逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷，AZT)、去羟肌苷(双脱氧肌苷，ddI)、扎西他滨(双脱氧胞苷，ddC)或拉米夫定(3’-硫代-2’-3’-双脱氧胞苷，3TC)等；非核苷类逆转录酶抑制剂例如舒拉明、膦甲酸钠(膦酰基甲酸三钠盐)、奈韦拉平(11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b：2’，3’-e][1，4]二氮杂-6-酮)、sustiva(efavirenz)、他克林(四氢-氨基吖啶)等；TIBO(四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-2(1H)-酮和硫酮)类型的化合物例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯基乙酰胺)类型的化合物例如α-[(2-硝基-苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；TAT抑制剂例如RO-5-3335等；蛋白酶抑制剂例如indinavir、ritanovir、沙奎那韦等；NMDA受体抑制剂例如戊脒；α-糖苷酶抑制剂例如澳粟精胺等；核糖核酸酶H抑制剂例如葡聚糖(葡聚糖硫酸酯)等；或者免疫调节剂例如左旋咪唑、胸腺喷丁等。
以下实施例打算阐明本发明。
实验部分
A)中间体的制备
实施例A.1
a)将2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.07440mol)和四氢呋喃(100ml)混合并且在氩气氛下冷却至-75℃。加入4-氨基苄腈(0.07440mol)并且在-75℃下将所述溶液搅拌4小时。滴加三乙胺(0.07440mol)并把该反应混合物缓慢温热至室温且搅拌3天。加入1，4-二氧六环(100ml)后，过滤收集生成的沉淀，以四氢呋喃洗涤并干燥，得到12.74g的4-[(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苄腈(中间体1)。
b)将NaH(0.0113mol)、CH3CN(30ml)和2，6-二氯苯酚混合并且在氩气氛下搅拌15分钟。然后加入中间体(1)(0.0113mol)并在室温下把该反应混合物搅拌16小时。以冰水(30ml)骤冷反应混合物并过滤。在所述滤液中形成沉淀并滤出。以H2O和CH3CN洗涤生成的固体，然后干燥，得到0.62g(14％)的4-[[4-氯-6-(2，6-二氯苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(中间体2)。
c)在氩气流下，将N，N-二异丙基乙基胺(0.00714mol)加入到2-氯-6-甲基苯胺(0.00714mol)在1，4-二氧六环(20ml)中的溶液中。加入中间体(1)(0.00714mol)在1，4-二氧六环(5ml)中的溶液。将所述反应混合物搅拌并回流24小时。蒸发溶剂并加入CH2Cl2。以饱和的NaHCO3水溶液洗涤所述有机层，并且滤出生成的沉淀，得到0.56g(21.1％)的4-[[4-氯-6-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(中间体3)。
实施例A.2
a)在氩气氛下，将2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.0266mol)加入到1，4-二氧六环(50ml)中。搅拌该溶液直到其变得均匀，然后加入2，6-二氯苯胺(0.0266mol)和K2CO3(0.0362mol)。在室温下，将所述反应混合物搅拌3天。蒸发溶剂。将水加入到所述残余物中并以CH2Cl2提取水相。以盐水洗涤所分离的有机层，经碳酸钾干燥，过滤并蒸发滤液，得到7.52g(91.2％)的N-(2，6-二氯苯基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体4)。
b)在氩气氛下，将1，4-二氧六环(50ml)、4-氰基-苯胺(0.0243mol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.0243mol)加入到中间体(4)(0.0243mol)中。将该反应混合物搅拌并回流一周。将所述反应物冷却，蒸发溶剂并把残余物溶于乙酸乙酯中。以饱和的NaHCO3水溶液和以盐水洗涤有机相，经碳酸钾干燥，过滤并蒸发溶剂。在CH2Cl2和饱和的NaHCO3的混合物中搅拌残余物，并滤出沉淀，得到2.26g(23.8％)的4-[[4-氯-6-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(中间体5)。
实施例A.3
在反应容器中，以CH2Cl2(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(200ml)洗涤Rink酰胺树脂(15g；Calbiochem-Novabiochem公司，圣地亚哥，加利福尼亚，产品编号01-64-0013)并加入N，N-二甲基甲酰胺∶哌啶(150ml∶50ml)。将该混合物搅拌2小时，以N，N-二甲基甲酰胺、CH2Cl2和二甲基亚砜洗涤。加入中间体(1)(0.06mol)、N，N-二异丙基乙基胺(10.5ml)和二甲基亚砜(200ml)并把该反应混合物搅拌三天，然后以N，N-二甲基甲酰胺和CH2Cl2洗涤，得到树脂结合的中间体(1)。
表1列出其按照以上实施例之一制备的中间体。
表1
Figure C9980444700331
中间体编号   实施例编号     X     Ra     Rb   Rc     Rd 物理数据
  2356789101112131415161718192021222324   A1bA1cA2bA2bA1cA1cA1cA1cA1cA1cA1cA1cA2bA1cA1cA1bA2bA2bA1cA2bA2bA1c     -O--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--S--NH--O--NH--NH--NH-NH--NH--NH--NH-NH-     ClClClCH3CH(CH3)2CH3C2H5C(＝O)CH3CH3CH3C2H5BrClClCH3ClClCF3CH3BrBrCl     HHHHHCH3HHBrCH3HFClHHClCF3ClCH3CH3异丙基Cl   HHHHHHHCH3HBrHHHHClHHHHHHH     ClCH3ClCH3CH3CH3C2H5HCH3CH3CH3FClClCH3ClClClCH3BrBrCl mp295-296℃mp142-143℃mp238-239℃mp247-248℃mp275-276℃mp178-179℃mp283-284℃mp263-264℃mp252-253℃
B.式(I’)化合物的制备
实施例B.1
a)在100℃下，于压力容器中将中间体(8)(0.00137mol)和NH3在1，4-二氧六环(0.5M；0.00548mol)中的混合物加热6天。蒸发溶剂并把残余物溶于CH2Cl2中，以饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0，99/1和98/2)纯化该残余物。收集所要求的部分并蒸发溶剂。从甲苯中重结晶残余物。滤出沉淀并干燥，得到0.29g(61.4％)的4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物9)。
b)作为制备化合物(9)的另一种方法，在95℃下，将在2-丙醇中的NH3(2.0M，60ml)中的中间体(8)(0.0230mol)和在1，4-二氧六环中的NH3(0.5M，20ml)的混合物加热21小时。蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，以1N NaOH、水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发滤液。该残余物以乙腈重结晶，得到5.25g(66.1％)的化合物(9)。
c)将中间体(21)(0.00150mol)和在1，4-二氧六环中的0.5M NH3(0.015mol)力入到压力瓶中。将该反应混合物加热至40℃。5天后，把该反应物冷却至室温。加入在2-丙醇中的2.0M NH3(0.015mol)，并将该反应物恢复到40℃。反应物以乙醚稀释并以冷的1M NaOH提取。将水层提取两次以上并合并有机相。滤出不溶物料并以乙醚洗涤，该溶剂把大部分物料溶于滤液中。将所述滤液与有机相合并并且干燥该溶液，过滤并蒸发溶剂。经硅胶快速层析法纯化残余物，以4∶1的CH2Cl2∶乙醚至100％乙醚洗脱。生成的物料在四氢呋喃/CH3CN中重结晶，滤出沉淀并干燥，得到0.36g(67％)的4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)偶氮基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物69)。
实施例B.2
将O-(三甲基甲硅烷基)-羟基胺(0.0282mol)加入到在1，4-二氧六环(10ml)中的中间体(5)(0.00282mol)中。在室温下，将该反应混合物搅拌两天。蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，以1N HCl洗涤，以饱和的NaHCO3水溶液洗涤和以盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法((I)洗脱梯度：CH2Cl2/CH3OH 98/2至96/4和(II)洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0，99/1和98/2)纯化残余物。收集所要求的部分并蒸发溶剂。残余物从乙腈中重结晶。滤出沉淀并干燥，得到0.32g(29.2％)的4-[[[6-(2，6-二氯苯基氨基)-4-(羟基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物4)。
实施例B.3
将四氢呋喃(10ml)和2，5-二甲基-苯酚(0.00818mol)加入到NaH(0.00859mol)中。在室温下，将该混合物搅拌30分钟。然后加入在四氢呋喃(100ml)中的中间体(1)(0.00818mol)的溶液。将反应混合物搅拌16小时。然后蒸发溶剂并加入在1，4-二氧六环(50ml)中的NH3。将生成的反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，并且，以H2O/CH2Cl2处理生成的残余物，搅拌并过滤。沉淀在所述滤液中形成并滤出，得到0.42g部分1。生成的滤液经K2CO3干燥并浓缩。经快速柱层析法(洗脱液：CH3OH/CH2Cl2 2.5/97.5)纯化残余物。收集所要求的部分并蒸发溶剂，得到2.89g部分2。合并部分1和2并从CH3CN中重结晶。滤出沉淀并干燥，得到1.16g(42.7％)的4-[[4-氨基-6-(2，5-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物2)。
实施例B.4
在氩气下，向反应容器中加入如同在实施例A3中制备的树脂结合的中间体(1)(0.00015mol)、三氟甲磺酸银(0.075g)在二甲基亚砜(1ml)中的溶液、4-溴-2-氯-6-甲基-苯酚(0.0027mol)、二甲基亚砜(3ml)、1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨化钠和二硅烷基胺(1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-硅烷胺，钠盐)(3ml)。在95℃下，将该反应混合物加热12小时。过滤样品，并以N，N-二甲基甲酰胺(3X)、CH2Cl2、N，N-二甲基甲酰胺、CH3OH和CH2Cl2(3X)洗涤树脂。以在CH2Cl2中的10％三氟乙酸将样品裂解两次(5ml，然后3ml)。在N2下蒸发溶剂。经反相HPLC纯化，得到0.0055g的4-[[4-氨基-6-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物33)。
实施例B.5
在氩气下，向烧瓶中加入如同在实施例A3中制备的树脂结合的中间体(1)(0.00015mol)、CsCO3(0.975g)、4-氯-2，6-二甲基苯酚(0.0038mol)、二甲基亚砜(2ml)和1ml的三氟甲磺酸银(0.075g)在二甲基亚砜(1ml)中的溶液。把氩气鼓泡通入反应混合物1分钟。在95℃下，将该烧瓶加热20小时。然后过滤样品，并以N，N-二甲基甲酰胺(2X)、水(3X)、N，N-二甲基甲酰胺(2X)、CH3OH(1X)和CH2Cl2(3X)洗涤。然后以在CH2Cl2(3ml)中的10％三氟乙酸裂解样品，得到0.0043g的4-[[4-氨基-6-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物36)。
实施例B.6
在氩气下，向烧瓶中加入中间体(1)(0.00752mol)、在1，4-二氧六环(20ml)中的N，2，4，6-三甲基-苯胺(0.00752mol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.00752mol)。将反应混合物搅拌并回流20小时且蒸发溶剂。把残余物转移至含有在1，4-二氧六环中的0.5M NH3(0.005mol)和在2-异丙醇中的2.0M NH3(0.040mol)的压力容器中并在115℃下把该混合物加热24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于CH2Cl2中，以1N NaOH和水洗涤，以碳酸钾干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物以乙腈重结晶两次。滤出并干燥，得到1.0g(37％)的4-[[4-氨基-6-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物73)。
实施例B.7
将4，6-二氯-N-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2-胺(0.00651mol)溶于1，4-二氧六环(30ml)中。随后，加入4-氨基-苄腈(0.0066mol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.0066mol)，并且将该透明溶液加热回流4天。把该反应物冷却至室温过夜。以乙酸乙酯稀释该混合物并以冷的1MNaOH处理。分层，并以新的1M NaOH再次提取有机相。以固体NaOH处理合并的水相来维持pH＞10，并以乙酸乙酯(2X)回洗。干燥合并的有机相，过滤并浓缩。分离残余物并经硅胶快速柱层析法(洗脱液：CH2Cl2)纯化。合并所要求的部分，以CH3CN处理，以CH3CN研磨，滤出并干燥，得到0.30g(8.0％)的N，N’-[6-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2，4-二基]双[4-氨基-苄腈](化合物74)。
实施例B.8
在氩气下，向反应容器中加入中间体(1)、1-(2，3-二氢-4-羟基-7-甲基-1H-茚-5-基)-乙酮、Cs2CO3和1，4-二氧六环并在100℃下加热48小时，同时将样品轻微旋转。将样品冷却并加入在异丙醇中的NH3。在100℃下，在密封管中将反应物加热48小时。将反应物冷却，并加入水(3ml)以溶解Cs2CO3，过滤样品且通过HPLC纯化，得到4-[[4-[(5-乙酰基-2，3-二氢-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(化合物84)。
表2和3列出按照以上实施例之一制备的式(I)化合物。
表2
  化合物编号     实施例编号 X     R1     Ra  Rb     Rc   Rd   Re 熔点；盐形式
    12345678910111213141516171819202122232425     B1aB3B3B2B2B1aB1aB1aB1a或B1bB1cB2B1cB1cB1bB1bB1bB1bB1bB1bB2B1aB1aB2B1bB2 -O--O--O--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--NH--S--S--NH-NH-NH-NH-NH--O--O-     HHHOHOHHHHHHOHHHHHHHHHOHHHOHHOH     ClCH3CH3ClCH3CH3ClCH(CH3)2CH3ClCH3C2H5C(＝O)CH3CH3CH3C2H5BrClClClClClClCH3CH3  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH     HHHHHHHHCH3HCH3HHBrCH3HFClHHClHClCH3CH3   HCH3HHHHHHHHHHCH3HBrHHHHHHHHHH   ClHCH3ClCH3CH3CH3CH3CH3ClCH3C2H5HCH3CH3CH3FClClClClClClCH3CH3 278-279℃193-194℃235-236℃235-236℃207-210℃HCl(1∶1)242-244℃HCl(1∶1)130-131℃253-254℃151-152℃144-145℃247-248℃273-274℃255-256℃221-222℃158-159℃222-223℃233-234℃224-225℃293-294℃145-147℃258-259℃246-247℃262-263℃236-237℃221-222℃
    262728293031323334353637383940414243444546474849505152535455565758596061626364656667     B2B1bB1bB2B1aB2B2B4B4B4B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B5B8B8B8B8B8B8   NH-NH-NH--NH--NH--O--NH--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--O--S--S--S--S--S--S--O--NH--O--NH--NH--NH--NH--NH-     OHHHOHHOHOHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH     ClClCH3ClClCH3ClClClCH3CH3CH3ClC(＝O)CH3BrCH3ClClFClOCH3OCH3BrC(＝O)CH3BrBrCH3ClClClClFCH3CH3CH3CH3CH3ClC2H5ClClF  HHHHHHHHHHHHHHHHClClHHHHCH3HCH3HCH3CH3HHHHHHHHHHHHHF     ClCH3HClClHClBrClC(＝O)CH3ClBrClClBrNO2ClHFFHCNClFBrCH3ClClClFClFCH3CH3ICH3CH3BrBrCH3FF   HHClHHClHHHHHHHHHHClHHHHHCH3HCH3HHCH3HHClHHHHNH2HHHHCH3F   ClClCH3CH3ClCH3ClCH3CH3CH3CH3CH3HClBrCH3ClClFClOCH3HBrFBrBrCH3CH3HHHHCH3HCH3CH3HCH3C2H5CH3HF 175-176℃224-226℃230-231℃268-269℃260-261℃174-175℃153-154℃
    686970717273747576777879808182     B8B1cB1bB1bB1bB7B7B1bB1bB5B5B8B8B8   -NH--N＝N--NH--NH--NH--N(CH3)--NH--NH--NH--NH--O--O--O--O--NH-     HHHHHH对氰基苯基对氰基苯基HHHHHHH     OCH3CH3ClCF3BrCH3BrBrBrBrCH3CH3FNH2C(＝O)OCH3   HHHHHHHHHHHHFHH   OCH3CH3CF3ClBrCH3CH3异丙基CH3异丙基NH2C(＝O)HOHClOCH3   HHHHHHHHHHHHFCH3OCH3   OCH3CH3ClClBrCH3BrBrBrBrCH3CH3FClOCH3 315℃152-154℃158-160℃167-169℃251-252℃332-333℃315-316℃238-239℃158-160℃
表3
C.药理学实施例
实施例C.1
迅速、敏感和自动化测试方法用于抗HIV药物的体外评价。HIV-1(野生型IIIB)转化的T4-细胞系即MT-4用作靶细胞系，先前显示(Koyanagi等，Int.J.Cancer， 36，445-451，1985)MT-4对HIV感染是高度敏感的并且允许HIV感染。抑制HIV诱导的致细胞病变效应用作终点。通过就地还原3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)，以分光光度法评价HIV和模拟品感染的细胞的成活力。50％细胞毒浓度(CC50以μM表示)定义为其减少模拟品感染的对照样品的吸收50％的化合物浓度。通过以下公式计算在HIV感染的细胞中由化合物达到的百分比保护率：
Figure C9980444700421
以％表示，
在此(ODT)HIV为采用在HIV感染的细胞中给定浓度的受试化合物测量的光密度；(ODC)HIV为对于对照的、未处理的HIV感染的细胞测量的光密度；(ODC)模拟品为对于对照的、未处理的模拟品感染的细胞测量的光密度；所有光密度值在540nm下测定。按照以上公式达到50％保护率的剂量定义为50％抑制浓度(IC50以μM表示)。CC50对IC50的比率定义为选择性指数(SI)。式(I)化合物显示有效地抑制HIV-1。具体的IC50、CC50和SI值列在下表4中。
表4
  化合物编号  IC50(μM)  CC50(μM)  SI
    12345678910111213141516171819202122232830313334  0.0030.0030.0030.0020.0020.0040.0050.1650.0010.0030.0010.0210.2590.0030.0030.0060.0030.0080.0040.0030.0010.0030.0010.0050.0020.0050.0020.001  ＞2034.933.88.07.840.349.99.344.06.16.330.0＞10037.31.78.153.845.640.611.727.8＞1007.642.863.59.9＞10.04.8  ＞645110750108994187345811518101875633826202244801449＞38611844498137216311603311285372627789＞3333376149106264881980＞47613658
  化合物编号  IC50(μM)   CC50(μM)   SI
  44454647484950515253545556575859606162636465666768697071  0.0050.0070.0310.0750.0190.0760.0590.0020.0030.0170.0040.0040.0050.0150.0030.0020.0030.0050.0030.0030.0140.0010.0960.1110.0150.0650.0030.010 ＞100.152.9＞100.0＞100.08.7＞99.98.11.71.92.557.3＞99.962.6＞100.047.148.545.594.651.648.046.548.5＞99.945.663.9＞99.915.68.2 ＞196077258＞3205＞1340456＞130813985963914213349＞2777713059＞6711162442697515172205491911016561339380824＞10374124173＞15474471860
    353637383940414243   0.0010.0030.0010.007＞100.0050.0020.0330.009   32.17.67.6＞100.0＜10＞10.012.2＞10.043.9   2471221795035＞140841＞18516102＞3034668
  727374757677787980  0.0020.0030.1900.3780.0010.0037.830.00785.5   6.551.77.037.85.947.047.030.0＞85.5   32591616437100118481743164534＞1
  化合物编号   IC50(μM)   CC50(μM)   SI
    818283   2.681.490.473 ＞99.199.659.6 ＞3767126
化合物编号   IC50(μM)   CC50(μM)     SI
 8485   0.0010.413   54.153.7     45129130
D.组合物实施例
以下制剂举例说明典型的适宜于全身给予动物和人体的本发明药用组合物。
如同这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物或它们的药学上可接受的加成盐。
实施例D.1：薄膜包衣片
片芯的制备
将100g A.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物彻底混合，此后以5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯基吡咯烷酮在大约200ml水中的溶液湿润。将湿的粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将其整体彻底混合并压制成片剂，得到10,000片，每片含有10mg的活性成分。
包衣
向10g甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液中加入5g乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml的1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔融并溶于75ml二氯甲烷中。将后者溶液加入到前者溶液中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml浓的着色悬浮液并使其整体匀化。在包衣装置中，以由此得到的混合物给片芯包衣。

Claims (20)

1.下式化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式在制备用于治疗患有人免疫缺陷病毒感染的患者的药物中的用途：
Figure C9980444700021
其中
A’为CH；
R1为氢、羟基或4-氰基苯基；
R2为氢；
R3为氢或C1-6烷基；
R4’为氰基或氨基羰基；
L为-X-R5或-X-Alk-R6；其中
R5和R6每一个独立为2，3-二氢化茚基、吲哚基或苯基；所述2，3-二氢化茚基、吲哚基或苯基中的每一个任选地被一个、两个、三个、四个或五个各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代；和
X为-NR3、-NH-NH-、-N＝N-、-O-或-S-；
Alk为C1-4链烷二基。
2.权利要求1的用途，其中L为-X-R5，其中R5为苯基或以一个、两个、三个、四个或五个各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基羰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
3.权利要求1的用途，其中R5和R6是以两个、三个、四个或五个各独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、三氟甲基、硝基、C1-6烷基羰基和甲酰基的取代基取代的苯基。
4.下式化合物：
其中
所述变量A’、R1、R2、R3、R4’和L如在权利要求1中定义；条件是
当R4’为氰基，R3为氢，L为其中X为NH和R5为4-氰基苯基或4-碘代苯基的-X-R5时，那么NR1R2不为NH2或NH(4-氰基-苯基)；它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式。
5.权利要求4的化合物，其中L为-X-R5，其中R5为苯基或以一个、两个、三个、四个或五个各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基羰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基，X的定义如权利要求4。
6.权利要求4的化合物，其中R4’为氨基羰基或氰基和L为2，3，4，5，6-五氯-苯氧基、2，3，5，6-四氟-4-羟基-苯氧基、2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲氧基-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氯-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氟-苯氧基、2-氨基-4，6-二氯-5-甲基-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-氰基-2-甲氧基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，3，4，5，6-五氟-苯胺基、2，3，4-三甲氧基-6-(甲氧基羰基)-苯胺基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲氧基-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-异丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二乙基-苯胺基、2，6-二甲基-苯胺基、2-乙酰基-5-甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基-苯胺基、2-异丙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二乙基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、4-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二氟-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-苄基氨基、2，4-二甲氧基-苄基氨基、吲哚-4-基-氧基或5-乙酰基-7-甲基-2，3-二氢化茚-4-基-氧基。
7.权利要求4的化合物，其中R4’为氰基，L为-X-R5，-X-R5的定义如权利要求4，条件是R5不为4-氰基苯基或4-碘代苯基。
8.权利要求4的化合物，其中R5和R6是以两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每一个取代基独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、三氟甲基、硝基、C1-6烷基羰基和甲酰基。
9.权利要求4的化合物，其中L为-X-R5，其中X为-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-或-O-和R5为2，3-二氢化茚基、吲哚基或苯基；所述2，3-二氢化茚基、吲哚基或苯基中的每一个任选地被两个、三个、四个或五个各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代，R3的定义如权利要求4。
10.权利要求4的化合物，其中A’为CH，R4’为氰基，X为-O-或-NH-和R5或R6为以两个或三个各独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、甲酰基、硝基或氰基的取代基取代的苯基。
11.权利要求4的化合物，其中所述化合物为：
4-[[4-氨基-6-(2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-(羟基氨基)-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-(羟基氨基)-6-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-(羟基氨基)-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-6-(羟基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-(羟基氨基)-6-(2，4，6-三氯苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈三氟乙酸盐(1∶1)；
4-[[4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-(4-硝基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(5-乙酰基-2，3-二氢-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2-氯-4，6-二甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[[2，4-二氯-6-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[[2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式。
12.权利要求4的化合物在制备用于治疗人类免疫缺损病毒感染的药物中的用途。
13.药用组合物，含有药学上可接受的载体和治疗活性量的权利要求4的化合物。
14.用于制备权利要求13的药用组合物的方法，其特征在于将治疗有效量的权利要求4的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
15.用于制备权利要求4的化合物的方法，其特征在于：
a)在反应惰性溶剂1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-丙醇或N-甲基-吡咯烷酮中和任选在碱氢氧化钠、氢化钠、三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺存在下，使式(II)中间体与式(III)氨基衍生物反应；
Figure C9980444700071
其中W1为卤素，R1、R2、R3、R4’、L和A’如同在权利要求4中定义；
b)通过使用裂解剂裂解式(IV-c)中间体
其中R3、R4’、L和A’如同在权利要求4中定义并且为Rink酰胺树脂的一部分，由此得到式(I’-a)化合物；
或者任选地，按照本领域已知的转化方法，使式(I’)化合物相互转化，并且另外任选地，通过以酸处理将式(I’)化合物转化为治疗活性的非毒性酸加成盐，或者通过以碱处理将式(I’)化合物转化为治疗活性的非毒性碱加成盐，或者相反，通过以碱处理将所述酸加成盐形式转化为所述游离的碱，或者通过以酸处理将所述碱加成盐转化为所述游离的酸；并且，任选地，制备它们的立体化学异构体形式或N-氧化物。
16.权利要求1或4的式(I’)化合物与另一种抗逆转录病毒化合物的组合。
17.权利要求16的组合在制备用于治疗人类免疫缺损病毒感染的药物中的用途。
18.含有(a)权利要求1或4的式(I’)化合物和(b)另一种抗逆转录病毒化合物的产物，其为在抗HIV治疗中作为同时、分开或顺序使用的组合制剂。
19.药用组合物，含有药学上可接受的载体和作为活性成分的(a)权利要求1或4的式(I’)化合物和(b)另一种抗逆转录病毒化合物。
20.式(II)化合物
Figure C9980444700081
其中R4’如在权利要求4中定义，R3为氢，A’为CH，W1为卤素，并且L如在权利要求1中定义，条件是R5不为对氰基-苯基、对硝基-苯基、对甲氧基-苯基和对氨基羰基-苯基，并且-X-Alk-R6不为2-(4-羟基苯基)乙基]氨基。
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