CN1150881C

CN1150881C - 经过改进的用于牙齿再矿化以及防止牙齿发生脱矿质作用的产品及方法

Info

Publication number: CN1150881C
Application number: CNB971981620A
Authority: CN
Inventors: Ae; A·E·温斯顿; N·尤森
Original assignee: Enamelon Inc
Current assignee: Enamelon Inc
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-08-26
Publication date: 2004-05-26
Anticipated expiration: 2017-08-26
Also published as: WO1998013012A1; US6159448A; DE69730336D1; AU713177B2; EP0930867A1; AU4158297A; IL129000A0; CN1231596A; CA2261804A1; JP2000504037A; EP0930867B1; KR100362638B1; DE69730336T2; BR9711416A; KR20000036009A; CA2261804C; EP0930867A4

Abstract

用于使牙齿表面下方的损坏部位再矿化和/或使牙齿中暴露的牙本质小管矿化的经过改进的单一部分和两部分液体产品，如漱口水、口腔洗液、牙膏、凝胶及其类似物，它含有一种阳离子成分、一种阴离子成分和一种用于将该阳离子成分和阴离子成分分开的手段。该阴离子成分含有可溶于水的磷酸盐和氟盐，该阳离子成分含有至少一种部分可溶于水的钙盐和优选地至少一种除钙以外的可溶于水的二价金属盐。采用通过将该阳离子成分和阴离子成分与水和/或唾液混合而形成的混合的含水组合物处理牙齿。该混合的含水组合物的pH值约为4.0-10.0并且除了溶解的钙阳离子和溶解的磷酸根和氟阴离子以外还含有一定量的未溶解的钙盐。采用部分可溶于水的钙盐延迟了该含水组合物中阳离子和阴离子的析出，直到这些离子已经扩散通过牙齿表面、到达牙齿表面下方和/或牙本质，从而可以分别地进行再矿化和/或矿化作用。

Description

经过改进的用于牙齿再矿化以及防止牙齿发生脱矿质作用的产品及方法

本发明涉及经过改进的用于使牙齿表面下方的损坏部位再矿化以及用于使牙本质中暴露的牙本质小管矿化从而防止其发生脱矿质作用的产品及方法。更进一步地说，本发明涉及液体牙粉产品以及采用这种产品来使牙齿表面下方的损坏部位再矿化和/或使暴露的牙本质小管矿化的方法，该产品含有在水中具有不同溶解度的阳离子和阴离子盐。

牙齿中的牙釉和牙本质的主要成分是羟基钙磷灰石形式的磷酸钙。尽管牙齿中的磷酸钙在正常的口腔pH值下高度不溶，但是它们在酸性介质中会相当可溶。因此，当牙齿向由于各种口腔细菌而导致的糖类发生糖酵解而形成的酸暴露时，就会在牙齿表面下方形成龋齿损坏。

由于唾液相对于钙和磷酸根离子是过饱和的，因此唾液有助于保护牙齿，防止发生脱矿质作用，并且会缓慢地向已经被酸脱矿质的牙齿再矿化。人们已经知道氟离子可以提高自身的再矿化过程并且这是氟化物牙膏和洗液防止龋齿的被人们认可的一种机理。但是含氟牙膏和洗液向牙齿再矿化的效果受到钙和磷酸根在唾液中含量不太高的限制。从现有技术可明显看出人们非常需要增加钙和磷酸根离子在口腔中的浓度，从而加快再矿化的过程。但是，由于磷酸钙在唾液pH值下的低溶解度，加入更高的溶解的钙和磷酸根离子量是不容易实现的。

牙釉的再矿化作用已经在实验中实现了，在体内和体外均能做到。某些研究已经集中在唾液和相对羟基磷灰石来说过饱和的合成溶液的再矿化性能上。这些研究构成了US3679360(Rubin)和4097935(Jarcho)中的主题。

一般说来，在上述用于再矿化实验的Rubin和Jarcho专利中所用的过饱和溶液或料浆已经由单一一种形式的磷酸钙制得。当采用一种这样的过饱和溶液冲洗龋齿损坏部位时，钙和磷酸根离子会以析出的羟基磷灰石形式使损坏部位再矿化。但是采用这些溶液是不太现实的，其原因有下列几种。首先在这些过饱和溶液中可以用于再矿化作用的钙和磷酸根离子的量太低。据报道大约需要10000单位体积的常规过饱和溶液来形成一个单位体积的矿物质。因此通过这种方法来再矿化需要很大体积的溶液和大量的使用次数。由于这些溶液不能保持其过饱状态，因此这些不饱和溶液本身也受到限制。当羟基磷灰石析出至溶液不再过饱和的时候，必须导入新的过饱和溶液或者停止再矿化过程。

采用单一的磷酸钙料浆的另一个问题是由于羟基磷灰石从溶液中析出，溶液的pH值会发生变化。除非将旧的溶液移走，不再与牙齿发生接触，否则该溶液会变得酸性或碱性太高并且会损坏牙齿组织。

US4080440(Digiulio等人)公开了一种在低pH值(2.5-4.0)下相对稳定的钙和磷酸根离子的溶液，在这些条件下，磷酸钙盐的溶解度较高。在该溶液渗透到失去矿质的牙釉中以后，当pH升高时，由于磷酸钙盐的析出而再矿化。在这种相对稳定的溶液中可以含有氟离子。采用相对稳定的溶液的一个明显缺陷时，相对低的pH会使牙釉脱去矿质和/或损坏其它组织。

US4177258、4183915和4348381(Gaffar等人)公开了一种含有过饱和浓度的钙离子、磷酸根离子和氟离子源的再矿化溶液，它是通过一种抗核化剂，如四亚甲基磷酸二胺、四亚甲基磷酸乙二胺、和2-磷丁烷-三羧酸-1，2，4，或其可溶解于水的盐而稳定的。优选的是将这种溶液调整到该溶液可以最有效地使牙齿表面下的损坏再矿化的中性pH值范围。虽然抗核化剂可以使该溶液稳定，但是仍会发现该过饱和浓度的平衡难以保持并且避免羟基磷灰石的析出和溶液pH值的变化。

US4083955(Grabenstetter等人)和4397837(Raaf等人)公开了一种用于使失去矿质的牙釉再矿化的方法，它是通过对牙齿表面连续用分开的含有钙离子和磷酸根离子的溶液进行处理。在这种方法中，氟离子可以存在于该磷酸盐溶液中。首先采用哪种离子溶液来处理牙齿是不太重要的。通过连续向牙齿表面涂覆钙和磷酸根离子，高浓度的离子可以溶液形式渗透到损坏部位中，当来自第二次处理溶液的离子扩散时，离子会在这些部位作为磷酸钙盐而析出。虽然从表面上看是成功的，但是这种方法涉及多次连续涂覆，这样不太方便，而且还费时。

US4606912(Rudy等人)公开了一种制造透明的漱口水溶液的方法，该水溶液通过形成含有钙离子源和用于钙离子的螯合剂的水溶液并且使至少50％的钙离子发生螯合作用以及随后向该水溶液中加入磷酸根离子源而使牙齿损坏部位再矿化。虽然有一些效果，但是加入螯合剂并且必须对螯合剂的量进行控制使得该想法不切实际。

采用已知的再矿化技术的另一个问题是，再矿化过程会在损坏部位完全矿化之前终止，这是由于再矿化后的牙齿材料会聚集在牙齿外层表面上。这种聚集会在再矿化速度太快时发生并且防止矿物质扩散到该损坏部位更深的区域，从而不能使牙齿完全再矿化。

US5037639、5268167、5437857、5427768和5460803(Tung)涉及采用无定型钙化合物，如无定型磷酸钙(ACP)、无定型磷酸氟化钙(ACPF)和无定型碳酸磷酸钙(ACCP)用于使牙齿再矿化。无定型化合物或形成无定型化合物的溶液当涂覆到牙齿组织上或其中时能防止和/或修复牙齿缺陷，如龋齿、暴露的牙根以及牙齿过敏。据称这些化合物具有高溶解度、快速形成速度以及快速转变速度(形成磷灰石)。

再矿化过程通过使无定型化合物与牙齿组织接触而实现。这一点可以直接做到，例如直接将无定型化合物放在牙齿上，也可以通过一种载体而间接做到，例如将该无定型化合物在一种载体，如凝胶、口香糖或牙膏中导入并且将该载体施加到牙齿组织上。一旦与牙齿发生接触，无定型的磷酸钙化合物将会在损坏部位重结晶成不太可溶的磷灰石并且改善牙齿。但是在无定型的磷酸钙化合物稳定的条件下，所释放的钙和磷酸根的量相当低，因此再矿化过程低于人们所希望的。

上述Tung的专利还指出采用一种两部分溶液，其中一部分含有磷酸盐，另一部位含有钙盐，其中第一部分或第二部分还含有碳酸盐。此外Tung的专利还指出通过在水中溶解含有钙盐、磷酸盐和碳酸盐的固体粉末而形成溶液。而后将这些溶液施加到牙齿组织上。Tung的专利还指出采用含有钙盐和磷酸盐的混合物但不含碳酸盐的固体粉末，该粉末可以直接施加在牙齿上或分散在凝胶、口香糖或其它不含水的介质中，如与牙齿接触的牙膏中。这些专利指出这些粉末很容易溶解于唾液中，而后作为无定型磷酸钙化合物析出。但是Tung的专利没有公开由不含碳酸盐的固体粉末形成水溶液的pH值。

人们一直需要有效的再矿化/矿化产品和方法，这些产品和方法不需要采用碳酸盐来达到稳定、再矿化和/或矿化。人们还一直需要提供能够直接在牙齿表面下方形成羟基磷灰石而不是首先形成一种无定型磷酸钙作为中间产物的再矿化/矿化产品和方法。此外，人们一直需要提供一种一个部分的稳定的再矿化组合物形式的再矿化产品，该产品不会由于pH或温度的升高而产生不利影响，或者它能够有效地使牙齿再矿化。最后，人们一直需要一种采用稳定的单一部分的再矿化产品使牙釉再矿化的方法，该产品不需要过量的钙和磷酸盐或者不需要太长、频繁或连续的暴露时间。

在悬而未决的、共同转让的美国专利申请08/512473(1995年8月8日提出)、08/465875(1995年6月6日提出)、08/512286(1995年8月8日提出)和08/512287(1995年8月8日提出)中公开了能够克服上述多种问题的单一部分或两部分再矿化/矿化产品。

专利申请08/512473公开了用来使牙齿表面下的损坏部位再矿化的单一部分和两部分产品及其使用方法。该单一部分和两部分的产品至少含有一种可溶于水的钙盐，至少一种其中二价金属不是钙的可溶于水的二价金属盐和至少一种可溶于水的磷酸盐。在该两部分产品中，钙和二价金属盐放置在第一种单独的组分中，而将磷酸盐放置在第二种单独的组分中。该两部分产品还可以含有一种分散手段，用来使第一和第二种组分由产物中同时分散，从而使第一种和第二种组分分散开来，同时与要治疗的牙齿进行接触。通过将用于单一部分和两部分产品中的盐混合而形成的水溶液具有约4.0-7.0的pH值。

专利申请08/465875公开了用于使牙釉补充矿质的一种两部分产品及其使用方法，其中该产品含有第一种单独的组分和第二种单独的组分，其中第一种组分含有一种可溶于水的钙盐，第二种组分至少含有一种可溶于水的磷酸盐和至少一种可溶于水的氟盐。该产品还可以含有一种用于使第一和第二种组分同时由该产品分散开来的手段。该产品的第一和第二种组分各具有一个pH值，从而当将两种组分混合以形成混合水溶液时，溶液的pH值约为4.5-10.0。

专利申请08/512286涉及用来使牙齿表面下的损坏部位再矿化的一种口香糖产品及其使用方法，其中该产品含有可溶于水的阳离子部分、可溶于水的阴离子部分和口香糖基料，该阳离子部分由至少一种可溶于水的钙盐和至少一种其中二价金属不是钙的可溶于水的无毒的二价金属盐组成；该阴离子部分含有至少一种可溶于水的磷酸盐。该阴离子部分和阳离子部分分散在该产品中，从而使得在水和/或唾液的存在下咀嚼该产品时可以使阴离子和阳离子部分同时释放到水和/或唾液中，由此形成混合的水溶液。该阴离子和阳离子部分在由于水和/或唾液中时各具有一个pH值，从而使得混合的水溶液具有约4.0-7.0的pH值。

专利申请08/512287涉及用于使牙表面下方损坏部位再矿化的单一部分的无水产品及其使用方法，其中该产品含有至少一种可溶于水的钙盐、至少一种可溶于水的磷酸盐、一种稳定剂或亲水、但不含水的可溶于水的载体以及任选地至少一种可溶于水的氟盐。当将这些组分与水或唾液混合形成含有水的混合溶液时、该溶液的pH值约为4.5-10.0。

在上述申请中所公开的单一部分的和两部分产品中，阳离子和阴离子组分相互分开，直到使用该产品。此外，阳离子和阴离子同时输送到要治疗的牙齿表面。这些因素与水溶液的pH值以及在某些情况下使用至少一种可溶于水的二价金属盐有助于使阳离子和阴离子在沉析之前有足够的时间扩散通过牙齿表面进入表面下方。

为了进行牙釉或牙本质矿化或再矿化过程，唾液中的钙和磷酸根离子的浓度必须在使溶液饱和、形成羟基钙磷灰石、磷酸八钙、磷酸二钙二水合物或其它形式的不溶于水的磷酸钙所需的浓度之上。在pH超过约6.5时，这些要求可以通过在正常的人体唾液中的钙和磷酸的量而达到。但是由于钙和磷酸根离子在正常的人体唾液中的浓度仅仅是中等的，即使在pH高于6.5的情况下，通过正常唾液而产生的矿化的速度也非常低，即使当采用氟离子来加快该过程时。但是当pH值超过约7时，增加钙和磷酸根离子的浓度使之远远超出在唾液中的常规存在范围将会明显增高再矿化过程。由于磷酸钙盐在pH高于约7条件下的高度不可溶解性，就会发生过分快的析出，这使得离子没有时间渗透到牙齿中。

在pH低于约7时，只有当钙和磷酸根离子在唾液中的浓度超过形成磷酸二钙二水合物所需的饱和溶液的浓度时，才会发生明显的再矿化过程。在这些pH条件下，已经证实通过增加唾液中的过饱和程度，可以加速再矿化过程。由于磷酸二钙的溶解度随着pH的降低而增加，已经发现当采用pH为4.5-7.0并且含有过饱和数量的钙和磷酸根离子的溶液向损坏部位再矿化时，用来使该过程达到最高点所需的最佳钙离子浓度随着pH的降低而增加。在pH低于约4.0时磷酸二钙二水合物成为由过饱和溶液形成的稳定的析出相。在这些pH条件下，使该溶液饱和需要非常大量的钙和磷酸根。在这些条件下，采用非常高浓度的钙和磷酸根的一个真正的危险之处在于该溶液会欠饱和并且要治疗的牙齿会发生脱矿质过程。

还发现同时提供非常高的钙和磷酸根离子浓度会使钙盐在离子渗透到牙齿中之前发生过早析出或者，从而堵塞牙釉和牙本质中的孔隙入孔并且由此而阻碍进一步地再矿化过程。

因此，在控制不合对宜的析出过程方面明显存在问题，溶解的钙离子或明显磷酸根离子的浓度需要进行限制。这一点又会对将要进行的矿化或再矿化过程的最大速度产生不利的限制。

此外，采用非常高的钙和氟离子浓度将会导致氟离子在这些离子渗透到牙齿中之前发生过早沉析。如前所述，氟离子可以提高自身的再矿化过程。但是通常需要存在足量的氟离子。钙阳离子和氟离子析出形成氟化钙，这是一种在水中基本不溶的盐。形成氟化钙不是人们所需要的，这是因为它降低了在再矿化过程中可用的游离氟阴离子的量。因此人们需要提供一种再矿化产品，其中用来治疗牙齿的溶液含有足量的溶解的氟阴离子，从而提高牙齿表面下方损坏部位的再矿化过程。

尽管在上述未决的、共同转让的专利申请中所公开的再矿化产品是稳定的，但是人们一直需要提供一种可以使阳离子和阴离子，特别是氟阴离子的过早析出的危险降至最小的产品。

因此，本发明的一个主要目的在于提供用于再矿化并且防止人类牙齿脱矿质的产品和方法，其中该产品和方法能够有效地将钙离子、磷酸离子和氟离子导入牙齿表面以下。

本发明进一步的目在于提供用于再矿化并且防止人类牙齿脱矿质的产品和方法，其中钙、磷酸根和氟离子的析出，在这些离子扩散到牙齿下表面中之前基本的得以避免，但不会降低在牙齿表面下方的再矿化过程的速度。

本发明的另一个目的在于提供用于再矿化并且防止人类牙齿脱矿质的产品和方法，这些产品和方法不需要过量的溶液或者过分长或频繁的暴露时间。

本发明的另一个目的在于提供用于再矿化并且防止人类牙齿脱矿质的产品，其中这些产品消费者很容易使用并且在气味或外观与常规的牙齿装饰物不存在明显不同。

本发明的另一个目的在于提供一种改进的产品及其制备方法，其中该产品可以保存在单个容器、基体或基质中并且能够为牙齿中损坏部位再矿化以及使正常的牙齿矿化以防止在其中形成龋齿损坏。

本发明的进一步的目的在于提供能够直接在牙齿表面下方表面中形成羟基磷灰石的再矿化/矿化产品和方法，而不是首先形成无定型的磷酸钙作为中间产物。

本发明的另一个目的在于提供两部分的用于再矿化/矿化的产品和及其使用方法，其中该产品在第一部分含有钙盐，而在第二部分含有磷酸盐，在将该产品导入口腔中之前，第一部分与第二部分一直分开，但在口腔中，该产品会同时将来自用于口腔的产品的第一种和第二种部分分散开。

本发明的另一个目的在于提供具有在上述目的中所说的特性的产品，这些产品可以是牙膏、凝胶、专业凝胶、乳液、漱口液、口腔洗液及其类似物形式。

本发明的进一步的目的在于提供采用具有在上述目的中所说的特性的产品的再矿化/矿化的方法。

本发明的另一个目的在于提供具有在上述目的中所说的特性的经过改进的产品和方法，其中该产品中的活性成分是氟。

由下列描述可以更容易看出本发明的这些和其它一些目的。

本发明提供能够克服上述问题并且达到上述目的的有效的再矿化/矿化液体产品和方法。

更进一步地说，本发明提供了用于向牙齿表面下方的损坏部位再矿化和/或使牙齿中暴露的牙本质小管矿化的液体产品，该产品含有：

(a)含有至少一种部分可溶于水的钙盐的阳离子成分；

(b)含有至少一种可溶于水的磷酸盐和至少一种可以溶于水的氟盐的阴离子成分；以及

(c)用于分开成分(a)和(b)的分离手段，

其中成分(a)和(b)在水中具有一个pH值，它使得通过将成分(a)和(b)与水和/或唾液混合而形成的混合水溶液具有约4.0-10.0的pH值；

并且其中该产品含有一定量这种钙盐，使得在混合的含水组合物中，第一部分钙盐作为溶解的钙阳离子存在，而第二部分钙盐作为不溶解的钙盐存在，该含水组合物还含有由磷酸盐释放的磷酸根阴离子以及由氟盐释放的氟阴离子。

在本发明中，当将混合的含水组合物施加到牙齿上时，该含水组合物中的钙阳离子和磷酸根及其氟阴离子不会立刻析出，而是扩散通过牙齿表面，到达牙齿表面下方和/或牙本质上，然后这些离子在失去矿质的表面下方损坏处和/或在暴露的牙本质小管上结合形成不可溶解的析出物。

本发明是基于下列发现，即通过在阳离子成分中使用至少一种在约4.0-10.0pH下部分可溶于水的钙盐而达到使钙阳离子和磷酸根及氟阴离子延迟析出，直到这些离子扩散通过牙齿表面、到达牙齿表面下方和/或牙本质。通过在本发明的产品的阳离子成分中采用部分可溶于水的钙盐，在用于治疗牙齿的混合含水组合物中的钙阳离子和磷酸根及氟阴离子能够保持可溶，其时间足以使阳离子和阴离子扩散通过牙齿表面、到达牙齿表面下方和/或牙本质，如上所说，这些离子在这些地方发生反应，在失去矿质的损坏部处和/或暴露的牙本质小管上形成不可溶解的析出物。

本发明还基于下列发现，即在本发明的产品中使用至少一种部分可溶于水的钙盐可以可以使要治疗的牙齿吸收获得比采用可溶于水的钙盐更多的游离氟阴离子。

因此，在本发明中采用部分可溶于水的钙盐的一个重要优点在于在低浓度的钙阳离子不是不溶解磷酸根阴离子或氟阴离子的任何时候，这些阳离子和阴离子均可用于再矿化和/或矿化过程中。

在本发明中采用部分可溶于水的钙盐所导致的另一个优点在于可以将高浓度的未溶解的钙盐加入到牙粉配方中，而不会有在任何时候将过量浓度的钙阳离子释放到唾液中的危险。

在本发明中采用部分可溶于水的钙盐所导致的另一个优点在于当在混合含水组合物中的钙阳离子用完(即析出)时，未溶解的钙盐可以向该组合物中释放出另外的钙阳离子，从而保持再矿化和/矿化过程的速度。

在本发明中采用部分可溶于水的钙盐的另一个特别重要的优点在于在用来治疗牙齿的含水组合物中，该钙盐释放出数量足以促进再矿化作用但不足以析出氟化物的钙阳离子。因此，在施加该组合物过程中，可以为牙齿的吸收保持最大含量的氟阴离子。

因此，在本发明中采用部分可溶于水的钙盐提供了在整个再矿化和/或矿化过程中确保接近最佳钙阳离子量的实用途径。

如上所说，本发明的产品采用部分可溶于水的钙盐、可溶于水的磷酸盐和氟化试剂的组合物对牙齿再矿化和/矿化。氟本身是一种已知的再矿化试剂。在本发明中提供钙和磷酸盐可以提高氟的效率。由于在用牙膏刷牙或用口腔洗液冲洗时暴露时间较短，可以认为在没有活性氟的情况下这些产品不会发生明显的再矿化作用。

与如上所说现有的产品相比，本发明的产品提供了明显经过改进的再矿化和/或矿化作用。

此外，本发明的方法克服了前面所说的现有方法的缺点，表现在本发明的方法可以进行表面下方的再矿化作用，而不是表面再矿化的作用。由于龋齿是由于牙釉的表面下方的脱矿质作用而开始的，因此在牙齿发生任何永久的结构损坏之前，表面下方的再矿化作用终止并修复了龋齿损坏。

此外，本发明的方法不需要准备牙釉表面、做牙套、或除去腐坏的产物。

此外，消费者可以较方便地使用本发明的方法，而不必实质上改变他们的牙齿护理上的习惯。

如上所述，本发明提供了用于使牙齿表面下方损坏部位再矿化和/或使牙齿中暴露的牙本质小管矿化的液体产品及其使用方法。

用于本文中时，术语“液体”是指具有类似溶液、浓缩液、浆料、凝胶、乳液或其类似物稠度的材料。

本发明的产品由阳离子成分，阴离子成分和用于将阳离子和阴离子成分公开的分离手段组成。该阳离子成分含有至少一种部分可溶于水的钙盐以及优选地至少一种无毒的可溶于水的不是钙的二价金属的盐。该阴离子分成含有至少一种可溶于水的磷酸盐和至少一种可溶于水的氟盐。该分离手段可以是液体介质形式，在该介质中，阳离子和阴离子成分不可溶解，或者它可以是物理挡板的形式。

用于本文中时，针对钙盐成分所说的术语“部分可溶于水的”是指钙盐的溶解度超过磷酸二钙二水合物在pH约为7.0、温度约为25℃的水溶液中的溶解度，但是低于在这种水溶液中释放约1400ppm以上钙离子的溶解度。在pH约为7.0、温度约25℃的水溶液中，磷酸二钙二水合物通常释放出约40ppm的钙阳离子。因此用于本发明中的钙盐通常其溶解度使得该盐能够在约25℃的温度下在pH约为7.0的水溶液中释放出约40ppm以上但不超过1400ppm钙阳离子。优选地，用于本发明的中的钙盐在这种水溶液中的溶解度使得该盐能够释放出约100ppm至低于约1400ppm钙阳离子。

用于本文中时，针对磷酸盐、氟、适用于本发明中的二价金属盐的术语“可溶于水的”是指这些盐的溶解度均能向温度约为25℃、pH约为7.0的水溶液中至少释放约1400ppm的离子。

在优选的实施方案中，本发明的产品含有水、由溶解于水中的钙盐释放的一定浓度的溶解的钙阳离子以及一定浓度的未溶解形式的这种钙盐。优选地，本发明的产品中的阳离子和阴离子成分均是含水的，其中阳离子成分含有不超过约0.14％，更优地为不超过约0.08％，最优选地为约0.01-0.05％重量由钙盐释放的溶解的钙阳离子和至少约0.05％，更优选地为至少约0.20％，最优选地为约0.20-0.30％重量未溶解形式的钙盐。

本发明的产品可以是单一部分的产品形式，也可以两部分的产品形式。优选地本发明的产品是两部分产品的形式。

本发明的单一部分的产品含有悬浮在不含水的亲水液体载体介质(作为分离手段)中的阳离子和阴离子成分。在将该单一部分的产品与水和/或唾液混合时，液体载体介质向水和/唾液中释放阳离子和阴离子成分，从而形成混合的含水组合物。在优选的实施方案中，该液体载体介质同时将阴离子和阳离子成分释放到水和/或唾液中。

本发明的两部分产品含有第一种和第二种独立的部分，其中，第一种独立的部分含有阳离子成分，第二种独立的部分含有阴离子成分。分开手段将第一种和第二种独立的部分彼此分开。在本发明的两部分产品，阴离子和阳离子成分均是液体形式的。阴离子和阳离子成分可以均是含水的，或者均是不含水的，也可以是一种成分是含水的，而另一种成分是不含水的。如前所述，在本发明的产品的优选实施方案中，阴离子和阳离子成分均是含水的。

如果阳离子和阴离子成分这两部分产品中均是含水的，则分离手段是一种物理挡板，用于将第一种和第二种独立的部分彼此分开。如果阳离子和阴离子成分中的一种或两种是不含水的，则该分离手段可以是一种固体物理挡板或者是由阳离子和阴离子成分的相互不溶性形成的非固体挡板。本发明的两部分产品还含有用于将来自该产品的阴离子和阳离子成分分散开的分散手段。在优选的实施方案中，该分散手段能够同时将来自该产品的阴离子和阳离子成分分散开来。当在本发明范围内的产品准备使用时，阳离子和阴离子成分与水和/或唾液混合在一起，形成前面所说的混合含水组合物。只有当将这些成分导入口腔中或者就在将它们导入到口腔之前，使阴离子和阳离子成分混合。

本发明的产品中的阳离子和阴离子成分其每一种在水中的pH值必须使混合的含水组合物具有约4.0-10.0，优选地大于约4.0至7.0，更优选地为约4.5-6.5，最优选地为约5.00-5.75的pH值。

在本发明的产品中存在部分可溶于水的钙盐，其量使得在混合的含水组合物中，第一部分钙盐作为溶解的钙阳离子存在并且第二部分钙盐作为未溶解的钙盐存在。优选地，混合的含水组合物含有约100ppm至不超过约1400ppm，更优选地为约100ppm至不超过800ppm，最优选地为约100-500ppm溶解的钙阳离子。此外，该混合的含水组合物优选地含有至少约500ppm，更优选地为至少约2000ppm，最优选为约2000-3000ppm未溶解的钙盐。

如果该产品是两部分产品并且其中的阳离子的成分是含水的，则这种含水的阳离子成分还含有溶解的钙阳离子和未溶解的钙盐。溶解的钙阳离子在该含水的阳离子的成分中的量优选地不超过约0.14％，更优选地为不超过0.08％，最优选地为约0.01％-0.05％重量阳离子成分。此外，未溶解的钙盐在该含水的阳离子成分中的量优选地至少为约0.05％，更优选地为至少约0.20％，最优选地为约0.20-0.30％重量阳离子成分。

磷酸盐和氟盐在本发明的产品中的量分别使得混合的含水组合物还含有溶解的磷酸根阴离子和氟阴离子。在本发明的其中该阴离子成分是含水的两部分产品中，这种含水的阴离子成分还含有溶解的磷酸根阴离子和溶解的氟阴离子。

该混合的含水组合物优选地含有至少约100ppm，更优选地为约500-4000ppm磷酸根阴离子，以及优选地约100-5000ppm，更优选地为约850-2000ppm氟阴离子。

如上所说，本发明的产品还含有至少一种无毒的、可溶于水的除钙以外的二价金属盐。如果使用的话，该二价金属盐会释放出二价金属阳离子，这种阳离子有助于混合的含水溶液对于钙阳离子和磷酸根及氟阴离子的快速沉析保持稳定。然后再矿化的阳离子和阴离子可以扩散通过牙齿表面，到达失去矿质的牙齿表面下方的损坏部位和/或暴露的牙本质小管，而形成与牙表面粘连的沉淀的危险达到降低。结果当采用有效量的二价金属阳离子时，牙齿表面下方的损坏可以更有效地再矿化或脱敏和/或可以更有效地使暴露的牙本质小管矿化。

当采用时，二价金属盐优选地存在于本发明的产品中，其量使得混合的含水组合物含有至少约100ppm，更优选地为约500-4000ppm二价金属阳离子(由二价金属盐释放)。

本发明的产品优选地含有0.05-15.0％重量，更优选地为约0.10-10.0％重量钙盐，约0.05-15.0％重量，更优选地为约0.10-10.0％重量磷酸盐，以及约0.01-5.0％重量，更优选地为约0.02-2.0％重量氟盐。在优选的实施方案中，本发明的产品还含有至少0.001％重量，优选地为约0.0001％重量-2.0％重量，最优选地为约0.01-1.0％重量以前所说的二价金属盐。

本发明的产品含有优选地为0.01∶1-100∶1摩尔比的钙盐与磷酸盐。更优选地，钙盐的浓度与磷酸盐的浓度在本发明的产品中基本上相同。钙盐的浓度始终超过这类盐的溶解度，而磷酸盐的浓度可以高达甚至超过其溶解度。

适用于本发明的部分可溶于水的钙盐的非限制性的例子包括硫酸钙、无水硫酸钙、硫酸钙半水合物、硫酸钙二水合物、马来酸钙、酒石酸钙、丙二酸钙、琥珀酸钙及其混合物。其中优选的是硫酸钙。

本发明的产品中的部分可溶于水的钙盐成分可以当场制备，例如通过制备一种酸如酒石酸与可溶于水的钙盐如硝酸钙的混合物并且在需要时调整其pH值。

在本发明中，可以采用作为“共离子效应”而为人们已知的原理来控制用于本发明中的部分可溶于水的钙盐的溶解度并且使钙释放和稳定性达到最佳。为了实现共离子效应，可以向该产品或者本发明的其中盐的阴离子与用于该特殊产品或溶液中的钙盐中所存在的阴离子相同的溶液中加入一种盐。在本发明中，优选地是采用钠、钾和铵盐来实现共离子效应。但是也可以加入一种阴离子，该阴离子是另一种功能性成分的一部分。举例来说，在硫酸钙基配方中采用硫酸镁至少可以提供某些所需的硫酸根阴离子。

举例来说，适用于本发明中的可溶于水的无机磷酸盐包括正磷酸的碱金属盐和铵盐，如正磷酸钾、正磷酸钠或正磷酸铵，磷酸一钾、磷酸二钾、磷酸三钾、磷酸一钠、磷酸二钠和磷酸三钠。

适用于本发明中的氟盐包括碱金属氟盐，如氟化钠、氟化钾、氟化锂或氟化铵、氟化锡、氟化铟、氟化锆、氟化铜、氟化镍、氟化钯、氟锆酸盐、如氟锆酸钠、氟锆酸钾或氟锆酸铵或氟锆酸锡、氟硅酸盐、氟硼酸盐以及氟锡酸盐。

有机氟化物，如已知的氟化胺也适用于本发明的产品中。

可以采用可溶于水的碱金属一氟磷酸盐，如一氟磷酸钠、一氟磷酸锂和一氟磷酸钾，其中一氟磷酸钠是优选的。此外，可以采用其它可溶于水的一氟磷酸盐，例如包括一氟磷酸铵、一氟磷酸铝及其类似物。如果采用一氟磷酸盐作为两相系统中的氟源，这些盐可以与钙阳离子一起存在于第一相中，这没有脱离本发明。但是由于会形成不太可溶的氟化钙从而可能会损失氟，这一点不是太合适。

可用于本发明的产品中的二价金属盐可以是任何使钙、磷酸根和氟离子稳定从而使得这些离子在扩散到牙齿中之前不会快速或过早沉析的可溶于水的无毒二价金属化合物。但是，实践中已经发现至少一种选自镁、锶、锡和锌的成分是稳定该系统最有效的二价金属，其中镁是优选的。

举例来说，适用的镁化合物包括乙酸镁、硫酸铵镁、苯甲酸镁、溴化镁、硼酸镁、柠檬酸镁、氯化镁、葡糖酸镁、甘油磷酸镁、氢氧化镁、碘化镁、氧化镁、丙酸镁、D-乳酸镁、DL-乳酸镁、正磷酸镁、苯酚磺酸镁、焦磷酸镁、硫酸镁、硝酸镁和酒酸镁。优选的镁化合物是氯化镁、乙酸镁和氧化镁。

举例来说，适用的锶化合物包括乙酸锶、硫酸铵锶、苯甲酸锶、溴化锶、硼酸锶、辛酸锶、碳酸锶、柠檬酸锶、氯化锶、葡糖酸锶、甘油磷酸锶、氢氧化锶、碘化锶、氧化锶、丙酸锶、D-乳酸锶、DL-乳酸锶、焦磷酸锶、硫酸锶、硝酸锶和酒石酸锶。优选的锶化合物是氯化锶、乙酸锶和硝酸锶。

举例来说，适用的锡化合物包括乙酸亚锡、硫酸铵亚锡、苯甲酸亚锡、溴化亚锡、硼酸亚锡、碳酸亚锡、柠檬酸亚锡、氯化亚锡、葡糖酸亚锡、甘油磷酸亚锡、氢氧化亚锡、碘化亚锡、氧化亚锡、丙酸亚锡、D-乳酸亚锡、DL-乳酸亚锡、正磷酸亚锡、焦磷酸亚锡、硫酸亚锡、硝酸亚锡和酒石酸亚锡。优选的锡化合物是氯化亚锡。

举例来说，适用的锌化合物包括乙酸锌、硫酸铵锌、苯甲酸锌、溴化锌、硼酸锌、柠檬酸锌、氯化锌、葡糖酸锌、甘油磷酸锌、氢氧化锌、碘化锌、氧化锌、丙酸锌、D-乳酸锌、DL-乳酸锌、焦磷酸锌、硫酸锌、硝酸锌和酒石酸锌。优选的锌化合物是氯化锌、硫酸锌和硝酸锌。

如上所说，用于本发明的单一部分的产品中的分离手段优选地是无水亲水液体载体介质，术语“液体”如本文中前面所定义。这种无水亲水液体载体介质包括任何一种常用于这类牙齿产品如牙膏、凝胶、乳液、漱口水和洗液中的载体介质。适用的无水载体介质的例子包括无水溶剂，如乙二醇、甘油和丙二醇。优选地，该无水亲水液体载体介质是分子量约为400的聚环氧乙烷(也以名称“Carbowax 400”而为人们已知)。

如上所说，在本发明的两部分产品中，阴离子和阳离子成分可以均是含水的或无水的，也可以是一种成分是含水的，而另一种成分是无水的。

在本发明的两部分产品中，如果阳离子或阴离子成分中的一种或两种是含水的，则可以通过将来自该产品的阳离子和阴离子成分分散并且将两种成分简单地混合在一起而形成混合的含水组合物。如果没有一种成分是含水的，则可以将两种分散的成分与口腔中的唾液和/或水或由外部提供的水混合而形成混合的含水组合物。

尽管在本发明优选的是采用完全含水的组合物来施加到牙齿上，但也可以与水和/或唾液结合使用无水的溶剂，以形成一种含水/无水的介质。合适的无水溶剂包括乙二醇、甘油和丙二醇。适用于本发明中的溶剂系统是能够安全用于口腔中的系统。

如前所说，通过将阳离子和阴离子成分与水和/或唾液混合而形成的混合的含水组合物的pH约为4.0-10.0，优选地为大于4.0至7.0，更优选地为约4.5-6.5，最优选的为约5.0-5.75。在处于该范围内的pH下，有足够的钙阳离子、磷酸根阴离子和氟阴离子保持可溶，并且保持一段使牙齿表面下方损坏部位再矿化和/或使牙釉暴露的牙本质小管矿化的时间。如果混合的含水组合物的pH低于约3，将会很快地发生脱矿质作用。pH低于约2.5则从安全角度看不太合适。

通过本领域内已知的方法可以将混合的含水组合物的pH调节到所需的pH值。通过加入任何一种可以安全用于口腔中并且在所用的数量下能产生所需的pH值的酸，可以降低pH值。合适的酸的例子包括乙酸、磷酸、柠檬酸和马来酸。

本发明中的混合的含水组合物以及由其形成的不可溶解的析出物必须均具有可接受的毒性(即处于用于再矿化/矿化过程中的量的特定的离子必须是无毒的)并且均能与口腔环境相容。

本发明还提供了向在至少一个牙齿的表面下方形成的一个或多个损坏部位和/或至少一个牙齿的牙本质部分中的一个或多个暴露的牙本质小管再矿化的方法。从广义上说，本发明的方法包括下列步骤：

(1)提供上述混合的含水组合物；以及

(2)将混合的含水组合物施加到牙齿上并且持续一段足以使钙阳离子，硫酸根阴离子和氟阴离子扩散通过牙齿表面到达牙齿表面下方和/或牙本质部分的时间，其中阳离子和阴离子在表面下方析出，从而在损坏部位形成不可溶解的盐，由此而向损坏部位再矿化，和/或在牙本质部分析出，在暴露的牙本质小管上形成不可溶解的盐，从而使暴露的牙本质小管矿化。

优选地是将混合的含水组合物施加到牙齿上至少为约10秒钟，更优选地为至少约30秒钟，最优选地为至少约1分钟。阳离子和阴离子推迟一段足以使这些离子扩散到牙本质和/或表面下方的损坏部位上的时间而析出至少部分源于使用本发明的部分可溶于水的钙盐。采用二价金属盐进一步促进了这种延迟析出过程。

混合的含水组合物的pH值在将其导入到口腔中或开始配制以后保持相当的稳定。在某些条件下，氟磷酸钙在该pH值下会很容易析出，但是出人们意料的是，尽管立刻会发生某些沉析并且甚至在施加到牙齿上之前发展到较低的程度，但是实质是更大量的钙、磷酸根和氟离子会留在溶液中，扩散到牙齿中并且使失去矿质的牙釉再矿化。如前所说，这种延迟的析出至少部分原因在于在本发明中使用部分可溶于水的钙盐，二价金属盐也起到重要的作用。

一般，部分可溶于水的钙盐使得在混合的含水组合物中溶解的钙阳离子的量造成在混合的含水组合物中溶解的和阴离子的浓度至少为该产品中氟盐在氟阴离子重量的75％，这一段时间为形成混合的含水组合物之后不到约1分钟。

当含水的阴离子成分是含水的并且含有氟盐作为溶解的氟阴离子时，已经发现本发明的混合的含水组合物其氟阴离子的浓度至少为该含水阴离子成分中氟阴离子浓度的75％，这一段时间为形成混合的含水混合物之后不到约1分钟。换句话说，在阴离子含水成分中的氟阴离子至少由约75％重量可用于在混合的含水组合物中吸收。这是由本发明的产品和方法提供的一个重要优点。

因此，在本发明的产品中使用部分可溶于水的钙盐使得有更大量的游离氟阴离子存在于该混合的含水组合物中并且可用于吸收。

如前所说，在本发明中使用部分可溶于水的钙盐提供了这样一个优点，即当混合的含水组合物中的钙阳离子析出时，未溶解的钙盐向该组合物中释放出另外的钙阳离子，从而保持再矿化和/或矿化过程的速度。

当采用本发明的两部分含水产品时，将第一和第二部分混合与将所获得的混合的含水组合物施加到牙齿上的时间应不超过1分钟，并且优选地为低于1分钟。采用牙膏、凝胶及其类似物，可以在刷牙的同时在牙齿表面上实现混合。本发明的一个重要特点在于混合阴离子和阳离子成分并且快速及时地将所获得的混合的组合物施加到牙齿上，从而使这些离子扩散通过牙齿表面，到达牙齿的牙本质和/或表面下方。这些离子将会在牙本质和/或牙齿表面下方的牙釉上析出磷酸钙、氟化钙和氟钙磷灰石。但是在发生这类沉析之前，必须将混合的含水组合物快速施加到牙齿上。

在本发明中形成的再矿化-矿化析出物是带有掺入的氟离子的磷酸钙或羟基磷灰石(牙釉的天然成分)。由于在用于本发明的混合的含水组合物中存在氟离子，因而再矿化的牙釉比原来的牙釉更耐脱矿质作用。因此根据本发明采用混合的含水组合物不仅使牙釉再矿化，而且使得这种牙釉比原来的牙釉更加耐随后的脱矿质作用。

在优选的实施方案中，本发明的产品是牙膏、凝胶、专业凝胶、乳液、漱口液、或洗液形式。更优选地，本发明的产品是两部分含水产品的形式，其中阴离子和阳离子成分均是含水的。

在本发明范围内的两部分含水产品可以用下列方式制备。将至少一种以约0.05-15.0％重量浓度的部分可溶于水的钙盐在含水介质中混合，从而形成含水钙阳离子和未溶解的钙盐的阳离子含水组合物。向该阳离子含水组合物中加入至少一种除钙盐以外的可溶于水的二价金属盐，其浓度大于约0.001％重量，优选地为约0.001-2.0％重量。将至少一种浓度为约0.05-15.0％重量的可溶于水的磷酸盐溶解在一种含水介质中，从而形成一种阴离子含水组合物。将至少一种可溶于水的氟盐加入到阴离子含水组合物中，其浓度为约0.01-5.0％重量。对每一种组合物的pH值进行调节，从而在混合时，最终的混合的含水组合物中的pH值约为4.0-10.0。而后将两种含水组合物混合，以产生含有过量未溶解的钙盐的稳定的过饱和或接近过饱和的氟磷酸钙含水组合物。

除了上述活性阴离子和阳离子盐以外，在本发明范围内的牙膏、凝胶和乳液产品优选地还含有约0.5-65％，优选地为约5-40％重量磨料，约0.2-5％重量发泡剂，约0.1-5％重量粘合剂，约0-50％重量润湿剂，余量为水和微量成分。还可以采用约1.0-10.0％重量无机增稠剂，如水合氧化硅。

适用于本发明中的磨料例如包括二氧化硅干凝胶。其它常规的牙膏磨料也适用于本发明的产品中，例如β-相焦磷酸钙、磷酸二钙二水合物、无水磷酸钙、碳酸钙、硅酸锆和热固型聚合树脂。二氧化硅干凝胶和不可溶的偏磷酸盐，如偏磷酸钠也是适用的。还可以采用磨料的混合物。优选的是二氧化硅干凝胶磨料。

适用于本发明中的发泡剂包括在整个使用过程中比较稳定并且形成气泡的那些发泡剂。优选地，可以采用非皂类阴离子或非离子有机合成洗涤剂。这些试剂的例子包括在烷基基团中具有10-18个碳原子的烷基硫酸盐中可溶于水的盐，如月桂基硫酸钠；具有10-18碳原子的脂肪酸的磺化一甘油酯中可溶于水的盐，如一甘油酯磺酸钠；牛磺酸的C₁₀-C₁₈脂肪酸酰胺的盐，如N-甲基牛磺酸钠；异硫羰酸的C₁₀-C₁₈脂肪酸酯的盐；以及具有2-6个碳原子并且其中酰基基团含有12-16个碳原子的饱和一氨基羧酸的基本上饱和的脂肪酰基酰胺，如N-月桂基肌氨酸钠。也可以采用两种或多种发泡剂的混合物。

可以加入一种粘合材料，以使本发明的产品增稠并且具有合适的稠度。合适的增稠剂例如包括纤维素醚的可溶于水的盐，如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素。也可以采用天然树胶，例如刺梧桐树胶、阿拉伯胶、角叉胶和黄蓍胶。也可以采用硅酸镁铝胶、二氧化硅气溶胶、二氧化硅干凝胶、沉积二氧化硅、或其它的细分的二氧化硅作为增稠剂的一部分，用于进一步改善的结构。优选的增稠剂是黄原胶。

为了防止这类产品硬化，在本发明的牙膏或凝胶方案中还可以包含某些润湿材料。例如合适的润湿剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇和其它可食用的多元醇，及其混合物。

在本发明的范围中的牙膏或凝胶产品还可以含有芳香剂，如冬青油、薄荷油、黄樟油和丁子香油。

本发明的牙膏或凝胶产品还可以含有甜味剂，如糖精、葡萄糖、果糖环己烷氨基磺酸钠和天冬氨酸。也可以考虑将糖与甜味剂如蔗糖的混合物用于本发明中。

还可以以透明的或半透明的凝胶形式制造本发明的牙粉产品。这一点可以通过将用水润湿的系统的折射率与磨料和无机增稠剂(如果采用的话)相匹配而实现。

专用凝胶可以以与牙粉相似的方式配制但是它具有较高的氟含量。由于这些产品不是用来清洗的而是仅仅作为氟应用的，因此在其配方中不必含有磨料和其它清洗试剂。

本发明的范围内的其它产品包括漱口水和洗液。漱口水和洗液通常含有乙醇和芳香材料的水溶液。乙醇提供了抗菌作用，溶解了芳香材料并且提供了良好的口腔感觉。但是，现在比较流行的是无醇漱口液。任选地，漱口液和洗液还可以含有其它的抗菌试剂和润湿剂，如使口腔产生湿润感觉的甘油和山梨醇。

除了上面所说的阴离子和阳离子活性成分以外，优选的漱口液和洗液含有约0-30％，优选地为约0-20％重量乙醇，约30-90％重量水，约0-20％重量甘油或其它润湿剂，约0-0.1％重量抗菌剂，约0-0.2％重量可溶的氟源，约0.01-0.5％重量甜味剂，约0.01-2.0％重量芳香剂以及约0.1-1％重量乳化剂-表面活性剂。

本发明还提供了两部分包装的产品，它包括：

(i)第一种独立的部分，它含有液体形式的上述阳离子成分；

(ii)第二种独立的部分，它含有液体形式的上述阴离子成分；

(iii)一种分配容器，它含有第一个独立的室和第二个独立的室，每一个均具有一个出口端，其中第一室存放第一种独立的部分，第二室存放第二种独立的部分；

(iv)用于关闭第一室和第二室的关闭机构，以及

(v)用于同时将来自该产品的液态阳离子成分和液态阴离子成分分散开来的分散装置。

可以采用多种包装方法，从而分别包含或存放这两种成分并且将其有效地分散到口腔中。

因此可以将牙膏、凝胶、乳液或其类似物的两种成分同时由分开的可以压扁的管子中挤出，所说的管子优选地由塑料、塑料和金属的夹层材料制成。为了方便起见以及为了有助于同时挤出等量的成分，可以通过连接或粘接而将这些管子保持在一起，优选地是沿着这些管子相应的腹部侧面。

在另一种实施方案中，可以将两个管子设计成具有相邻的，优选的是平坦的侧壁部分。在上述实施方案中，管嘴通常充分靠近，从而可以同时将足量的牙膏或凝胶成分直接分散在牙刷上，将这些管子独立地盖上盖。

另外，另一种包装方法涉及将浆料或凝胶的每一种成分装入相同的可以压扁的复合管分开的腔室中，这些管通过一个公用口而相连。这种复合管具有用一种分离装置隔开的腔室以及该管子的头部结构的相应部分，该分离装置沿着基本上与直径方向相反的侧壁部分牢固连接。该分离装置在管子的制造过程中可以粘连或焊接到管子的侧壁和头部结构上。优选地该分离装置具有伸入管子口部中的突出部分，直到其边缘基本上与口腔边缘齐平。因此分离装置与侧壁一起形成两个独立的腔室，这些腔室具有相同的容积，分别用于存放阳离子和阴离子成分。

在另一种包装方法中，两个管子是同心的。内管与外管平行放置。管嘴在相同的位置平行。突出物或其类似物插入内外管之间，从而使包括在外管中的成分经过外管嘴与内管嘴之间的空间。这种管中管的空间(这可以在外管上螺旋或者仅仅通过压力来保持)可以但不一定非要配有内部突出，从而与内管中相配合，由此防止两种成分在管嘴处发生过早相互混合。

上述所有方案中的管子通常均从底部填料并且随后通过常规的技术而封结在一起。

另一种包装方案是加压容器，该容器配有两个腔室和两个开口。该腔室的内部压力通过在每个腔室底部的加压气体如氮气而保持。通过一种机械致动器的操作使阀开动，通过开口释放出腔室中的内容物，从而将浆料或凝胶成分排放到刷子上。

以与浆料或凝胶相似的方式保存漱口水、洗液或类似的液体，使得在存放过程中每一种成分彼此分开保存，以防止过早反应。在分散时，这些成分在口腔中混合并反应，从而使牙釉再矿化。

因此可以将液体成分各自保存在双腔分散器的独立的腔室中。该分散器通常包括一个封闭系统，该系统例如包括一个倾斜的顶部、至少两个由该顶部上表面向上延伸的倾倒出口和一个用于固定到该顶部上的盖子。该盖子配有封闭装置，例如悬挂的冲头以封闭该空间。每一个倾倒出口优选地除了该出口中的产品出口以外还配有排放口。这些出口可以在该顶部上靠近设置，所有这些出口均有助于对倾倒进行控制。已经证明透明的容器是最令人满意的。透明有助于人们准确地和可以控制地由双腔分散器分散相对等同的体积。透明壁的容器还可以起到观察保留在分散器中的液体数量的窗口作用。可以将这些容器的壁刻上克度或者经过校准以有助于分散混合含水组合物准确的再矿化量。

下列实施例有来说明本发明，在这些实施例以及其它一些地方，除非另有说明，否则份和百分比均以重量计。

下列实施例表明本发明的产品增加了牙齿的硬度并且与仅仅含有氟的常规牙膏相比，它更有效地促进了氟吸收。

在下列实施例中采用下列测试方法。从整个牙齿上取下人体牙釉切片，将每个小片放在塑料棒上，使每个切片的一个表面暴露在外。通过用脱矿质的Carbopol凝胶处理表面达约72小时，从而在该切片的暴露表面上形成约50-100微米深的人造损坏。在该处理完成以后，测定切片的表面硬度。

而后用测试产品处理这些切片(每个试验为8片)，以此作为体外多循环方案的一部分，该方案模拟了口腔中的条件。该方案的循环包括在标准的脱矿质溶液中进行30分钟脱矿质过程、用稀释的或未稀释的试验产品处理5分钟、在整个人体唾液中进行60分钟再矿化作用。将这些样品与其表面上的唾液层一起保存并且在冷室中存放过夜，这是第五个循环。整个试验要进行3天，总共15个循环。实施例1-7和对比实施例A和B

在实施例1-7和对比实施例A和B中，将在本发明范围中的两部分牙膏产品(实施例1-7)的再矿化性能与在本发明范围以外的单一部分的牙膏产品(对比实施例A和B)进行比较。

在实施例1和对比实施例A中，采用未稀释的产品来模拟在没有唾液稀释的情况下刷牙时所发生的过程。在实施例1中将两份试验牙粉(由于它不合有香料并且具有较低的增稠剂量，因而它是一部分配方)放置在一起，以形成混合物。立刻将牙釉切片浸没在该混合物中并且开始搅拌。对比实施例A采用在组成上与市售含有氟化钠的牙膏相似但比较稀以有助于在处理过程中进行混合的产品。在对比实施例A中，将切片浸没在单一部分的产品中并且开始混合。

在实施例2-7和对比实施例B中，采用在人体唾液中稀释的产品来模拟在用口腔中存在的唾液稀释产品以后进行刷牙的条件。因此在处理循环中，用于实施例2-5中的两部分牙膏分别以一份制剂对两份唾液的比例分别稀释并且在浸没牙釉样品之前立刻混合在一起。这样可以防止牙膏成分发生过早反应。用于对比实施例B中的产品是Crest牙膏，该牙膏含有氟化钠。对比B产品也以一份制剂对两份唾液的比例稀释，并且将牙釉样品浸没在所稀释的溶液中。

用于实施例1-7中的产品的配方示于表1中。在表1中所说的重量百分比是以两部分的重量之和为基础的。用于对比实施例A中的产品配方示于表2中，其中所说的重量百分比是以单一部分的产品的总重量为基础的。如上所说，用于对比实施例B中的产品是Crest牙膏，该牙膏含有氟化钠。

在下表中，下列术语具有下列含义：

“Carbowax”-聚乙二醇的商品名，也作为“PEG 8”为人们已知。用于实施例中的Carbowax产品的平均分子量为400。

“Tween 20”-聚环氧乙烷-20-单月桂酸山梨醇酯的商品名。

“Zeodent 113”-含有水合氧化硅的磨料。

“Zeodent 165”-含有水合氧化硅的无机增稠剂。

“TISAB”-调节pH、提供离子强度调整并且消除由于存在微量金属而造成的干扰的一种缓冲溶液。TISAB溶液含有乙酸钠、氯化钠、乙酸和1，2-环己烷四乙酸二胺。

表1

实施例1-7：配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分(A) 1 2 3 4 5 6 7

硫酸钙 0.85 0.85 0.85 0.85 0.85 1.04 0.85

氯化镁 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40 0.49 0.40

水 5.00 4.99 19.99 19.99 19.99 24.37 45.20

马来酸 0.85 0 0 0 0 1.04 0.85

氯化铵 1.75 0 0 0 0 2.14 2.25

氢氧化钠 0.40 0 0 0 0 0.49 0.45

甘油 19.40 21.80 6.60 19.10 6.60 6.10 0

山梨醇 12.49 12.50 12.50 0 12.50 13.23 0

PEG 8 0 1.00 1.00 1.00 1.00 0 0

羟苯甲酸甲酯 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0 0

羟苯甲酸丙酯 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0 0

CMC 0.50 0.15 0.35 0.35 0.35 0.61 0

糖精 0.30 0.25 0.25 0.25 0.25 0.37 0

Zeodent 113 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 0 0

Zeodent 165 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 0 0

表1(续)

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分(B) 1 2 3 4 5 6 7

水 21.01 20.00 20.00 20.00 19.50 25.13 48.46

氟化钠 0.24 0.25 0.25 0.25 0.25 0.29 0.24

磷酸一铵 1.10 0 0 0 0 1.33 0

磷酸一钾 0 0 0 2.45 1.20 0 1.30

磷酸二铵 0 2.80 2.80 0 1.40 0 0

甘油 5.00 5.00 5.00 17.15 5.00 6.03 0

山梨醇 12.50 10.55 10.55 0 12.50 15.06 0

PEG 8 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.20 0

CMC 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.36 0

糖精钠 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.60 0

Zeodent 113 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 0 0

Zeodent 165 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 0 0

马来酸 0 1.25 1.25 0 0 0 0

月桂基硫酸钠 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0 0

总量 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00

表2

对比实施例A：配方

成分浓度(重量份)

水 20.58

氟化钠 0.24

磷酸一铵 0.20

磷酸一钾 0.82

甘油 17.56

山梨醇 43.28

糖精钠 0.22

CMC 0.60

月桂基硫酸钠 1.50

香料 1.00

在下表3中给出了在实施例1-7的配方中的部分(A)中的溶解的钙阳离子和未溶解的钙盐的各自浓度。表3中的重量百分比是以该产品的两部分的总重量为基础的。

表3

实施例1-7

部分(A)：溶解的和未溶解的钙含量

浓度

(基于部分A的重量)

实施例编号溶解的钙未溶解的钙

1 0.01％ 0.01％

2 0.01％ 0.24％

3 0.035％ 0.215％

4 0.015％ 0.235％

5 0.035％ 0.215％

6 0.04％ 0.26％

7 0.04％ 0.21％

测定用于实施例1-7和对比实施例A和B中产品的平均硬度增加量和平均氟吸收量。其结果示于下表4中。

表4

实施例1-7和对比实施例A和B：

平均硬度增加和氟吸收

实施例编号平均硬度增加平均氟吸收

1 42％ 8307ppm

A 18％ 4020ppm

2 10.7％ 6213ppm

3 9.83％ 6248ppm

4 11.9％ 6127ppm

5 10.75％ 5794ppm

6 17.97％ 4470ppm

7 17.78％ 5219ppm

B 2.72％ 3971ppm

在表4中的结果表明本发明的产品比对比产品可以更有效地使损坏部位再矿化。表4中的结果还表明在对比实施例1-7中，当在洗刷过程中将两部分产品混合时，通过部分可溶于水的硫酸钙而释放的钙阳离子的量足以促进再矿化作用，但是不足以析出氟化物。因此可以使保留的氟阴离子在产品使用过程中最大数量地被牙齿吸收。

实施例8和对比实施例C和D

实施例8和对比实施例C和D说明采用部分可溶于水的钙盐与其它钙盐相比的优点。

如前所说，在本发明的产品中，溶解的钙阳离子在牙膏含钙部分中的浓度由于采用部分可溶于水的钙盐而受到限制。在这些条件下，当将两部分制剂混合时，由于形成不可溶解的氟化钙而导致游离氟的损失降到最小。但是，当牙膏被稀释时，由于未溶解的钙盐的进一步溶解，钙阳离子的有效量得以保持。实施例8和对比实施例C和D表明当将两部分产品在水中混合从而达到在用唾液稀释以后在口腔中常见的浓度(即约1份完整的牙膏对三份唾液)时，游离的氟离子浓度是如何保留在溶液中的。

在下表5中，示出了用于实施例8和对比实施例C和D中的产品的配方。在实施例8和对比实施例C和D中所说的成分的重量百分比是以两部分的总重量为基础的。

表5

实施例8和对比实施例D和E：

配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分(A) 8 D E

硫酸钙 0.85 0 0

硝酸钙 0 1.50 0

乳酸钙 0 0 1.95

甘油 22.14 21.49 21.04

山梨醇 12.50 12.50 12.50

Carbowax 1.00 1.00 1.00

CMC 0.15 0.15 0.15

水 5.00 5.00 5.00

羟苯甲酸甲酯 0.03 0.03 0.03

羟苯甲酸丙酯 0.03 0.03 0.03

糖精 0.30 0.30 0.30

Zeodent 113 7.00 7.00 7.00

Zeodent 165 1.00 1.00 1.00

表5(续

实施例8和对比实施例D和E：

配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分B 8 D E

甘油 5.00 5.00 5.00

山梨醇 9.81 9.81 9.81

Carbowax 1.00 1.00 1.00

CMC 0.35 0.35 0.35

水 20.50 20.50 20.50

氟化钠 0.24 0.24 0.24

磷酸一铵 2.80 2.80 2.80

马来酸 1.50 1.50 1.50

月桂基硫酸钠 0.50 0.50 0.50

糖精 0.30 0.30 0.30

Zeodent 113 7.00 7.00 7.00

Zeodent 165 1.00 1.00 1.00

总量 100.00 100.00 100.00

在实施例8中，具估计部分A含有约1000ppm溶解的钙阳离子和约2400ppm未溶液的钙盐，该ppm是以两部分的总重量为基础的。在以一份牙膏对三份唾液的比例稀释两部分时，大约有600ppm溶解的钙阳离子(基于部分A和B的总重量)存在并且可用于再矿化和/或矿化过程。

在实施例8和对比实施例C和D中，将5克部分A和5克部分B放在烧杯中。采用高速搅拌器，将完整的配方(即部分A和部分B一起)与30毫升蒸馏水混合60秒钟整。然后将形成的组合物过滤通过0.45微米过滤器并且通过将1毫升溶液稀释至100毫升水/TISAB(50比50)并且将氟电极反应与氟标准电极进行比较而分析溶解的氟离子(即游离的氟)下表6中表示了游离的氟含量，它用基于部分A和B总重量的百万之一份(ppm)表示。

表6

实施例8和对比实施例C和D：

游离氟含量

实施例编号游离氟含量

8 1040ppm

C 720ppm

D 440ppm

表6中的结果表明当采用硫酸钙(部分可溶液于水的盐)时只有非常少的氟损失掉。但是，当采用更易于溶解的乳酸钙和硝酸钙时，可以看到氟被大量损失掉。

实施例9和10

当一开始用牙膏刷牙时，在口腔中只有非常少量的唾液，甚至没有唾液。相当大的一部分人存在唾液量少的问题。因此在某些情况下，两部分配方的混合可以在无唾液稀释的情况下发生。在这些非常特殊的情况下(此时氟和钙更容易反应)，人们更需要保持较高的游离氟含量。在本发明优选的实施方案中，将二价金属盐，如镁、锡、锌或锶加入到牙粉的含钙部分中。这样在将两部分牙粉混合在一起时可以防止氟从该混合物中过早失去。

实施例9和10均在本发明的范围内。但是实施例9含有氯化镁，而实施例10没有氯化镁。实施例9和10中产品的完整配方示于下表7中。表7中所说的重量百分比是以两部分的总重量为基础的。

表7

实施例9和实施例10：

配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分(A) 9 10

硫酸钙 2.85 2.85

硝酸钙 0 0

氯化镁 0.4 0

甘油 5 5

山梨醇 10 10

Carbowax 1 1

CMC 0.5 0.5

水 18.9 19.3

羟苯甲酸甲酯 0.03 0.03

羟苯甲酸丙酯 0.02 0.02

糖精 0.3 0.3

Zeodent 113 7 7

Zeodent 165 2.5 2.5

香料 0.5 0.5

Tween 0.5 0.5

SLS 0.5 0.5

表7(续)

实施例9和实施例10：

配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分B 9 10

甘油 5 5

山梨醇 9.81 9.81

Carbowax 1 1

CMC 0.5 0.5

水 19.69 19.69

氟化钠 0.25 0.25

磷酸一铵 2.45 2.45

糖精钠 0.3 0.3

Zeodent 113 7 7

Zeodent 165 2.5 2.5

香料 0.5 0.5

Tween 0.5 0.5

SLS 0.5 0.5

总量 100 100

在实施例9和10中，将各个配方中的5克部分A与5克部分B放在烧杯中。不加入水，将完整的配方混合30秒钟。而后加入30毫升蒸馏水并且将该混合物搅拌60秒钟整。将所形成的组合物过滤通过0.45微米过滤器并且通过将1毫升溶液稀释在100亳升水/TISAB(50比50)中并且将氟电极反应与氟标准电极比较而测定溶解的氟(即游离的氟)。下表8给出了所测得的游离氟的浓度，它用份游离的氟/一百万份完整的牙膏配方表示。

表8

实施例9和10：游离的氟含量

实施例编号游离的氟(ppm)

9 1066

10 647

实施例9和10表示向牙膏中的含钙部分加入二价金属阳离子，如镁从而防止氟阴离子在混合时发生损失的优点。

混合前溶解的钙阳离子在完整的实施例9牙膏配方中的含量通过制备不含Zeodent成分(即水合氧化硅)、CMC、香料或表面活性剂的部分A组合物，混合过夜而后将所得到的溶液过滤以除去未溶解的硫酸钙而估算获得。而后通过将5毫升该组合物用100毫升含有2毫升4M氯化钾离子强度调节剂的水稀释并且将钙电极反应与标准电极比较而测定钙阳离子的量。实施例9中溶解的钙阳离子的浓度用份钙/百万份完整的牙膏配方表示，其估算值约为630ppm。未溶解的钙盐在该配方中的量约7800ppm。在实施例10中，可以看到类似的溶解的和未溶解的钙阳离子的量。

实施例11-14和对比实施例E-J

实施例11-14和对比实施例E-J表示采用部分可溶的钙盐如何对钙浓度的进行控制。这一点可通过直接加入部分可溶的钙盐或者通过将可溶的钙盐与一种可以与其形成部分可溶的盐的酸如马来酸或酒石酸组合在一起而实现。该组合的最终结果是形成部分可溶的钙盐。

表9中给出了在实施例11-14中制得的产品的完整配方和pH值。表10给出了在对比实施例E-J中制得的产品的完整配方以及pH值。表9和10中所说的重量百分比是基于两部分的总重量。pH值采用在水中的10％溶液来测定。

表9

实施例11-14：配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分A 11 12 13 14

硫酸钙 2.85 0 0 0.85

硝酸钙 0 1.5 1.5 0

氯化镁 0.4 0.4 0.4 0.2

马来酸 0 0.95 0 0

酒石酸 0 0 1.05 0

氢氧化钠 0 0.575 0.575 0

甘油 5 5 5 10

山梨醇 2.5 10 10 15

Carbowax 0 1 1 1

CMC 0.5 0.5 0.5 0.5

水 30.4 18.725 18.625 11.15

羟苯甲酸甲酯 0.03 0.03 0.03 0.025

羟苯甲酸丙酯 0.02 0.02 0.02 0.025

糖精 0.3 0.3 0.3 0.25

Zeodent 113 4 7 7 7

Zeodent 165 2.5 2.5 2.5 2.5

香料 0.5 0.5 0.5 0.5

Tween 0.5 0.5 0.5 0.5

SLS 0.5 0.5 0.5 0.5

pH 7.09 6.15 6.60 6.95

表9(续)

实施例11-14：配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分B 11 12 13 14

甘油 5 5 5 10

山梨醇 2.5 9.81 9.81 15

Carbowax 0 1 1 1

CMC 0.5 0.5 0.5 0.5

水 32.2 19.69 19.69 9.55

氟化钠 0.25 0.25 0.25 0.25

磷酸一铵 1.25 2.45 2.45 2.45

糖精钠 0.3 0.3 0.3 0.25

Zeodent 113 4 7 7 7

Zeodent 165 2.5 2.5 2.5 2.5

香料 0.5 0.5 0.5 0.5

Tween 0.5 0.5 0.5 0.5

SLS 0.5 0.5 0.5 0.5

总量 100 100 100 100

pH 5.59 5.38 5.38 5.36

pH(A+B) 5.58 5.56 5.48 5.45

表10

对比实施例E-J：配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分A E F G H I J

硝酸钙 1 0 1.5 1.5 0 0

氯化镁 0.4 0.4 0.4 0.4 0.2 0.2

丙二酸 0 0 0.75 0 0 0

琥珀酸 0 0 0 0.85 0 0

氢氧化钠 0 0 0.6 0.55 0 0

乳酸钙 0 1 0 0 0 1.95

甘油 5 5 5 5 10 10

山梨醇 2.5 2.5 10 10 15 15

Carbowax 0 0 1 1 1 1

CMC 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

水 32.25 32.25 18.9 18.85 1.5 10.05

羟苯甲酸甲酯 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.025

羟苯甲酸丙酯 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.025

糖精 0.3 0.3 0.3 0.3 0.25 0.25

Zeodent 113 4 4 7 7 7 7

Zeodent 165 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5

香料 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

Tween 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

SLS 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.

pH 6.70 6.73 6.83 6.05 6.81 6.85

表10(续)

对比实施例E-J：配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分B E F G H I J

甘油 5 5 5 5 10 10

山梨醇 2.5 2.5 9.81 9.81 15 15

Carbowax 0 0 1 1 1 1

CMC 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

水 32.2 32.2 19.69 19.69 9.55 9.55

氟化钠 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25

磷酸一铵 1.25 1.25 2.45 2.45 2.45 2.45

糖精钠 0.3 0.3 0.3 0.3 0.25 0.25

Zeodent 113 4 4 7 7 7 7

Zeodent 165 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5

香料 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

Tween 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

SLS 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

总量 100 100 100 100 100 100

pH 5.59 5.59 5.38 5.38 5.36 5.36

pH(A+B) 5.6 5.68 5.83 5.68 5.4 5.52

通过制备没有Zeodent(水合氧化硅)、CMC、香料或表面活性剂的产品以及将所获得的溶液过滤以除去未溶解的或析出的钙盐而估算溶解的钙阳离子在每一种产品中的浓度。而后通过将5毫升溶液稀释成100毫升在含有2毫升4M氯化钾离子强度调节剂的水/TISAB中的溶液并且将钙电极反应与标准比较比较而测定钙阳离子的浓度。而后计算溶解的钙离子的浓度，作为份钙阳离子/百万份完整的牙膏配方。配方中的游离氟阴离子的浓度采用与实施例8中所说相同的方法测定。溶解的钙阳离子和未溶解的钙盐在实施例11-14和对比实施例E-J产品中的浓度示于表11中，而游离的氟含量和％氟损耗示于表12中。在表11中所说的ppm以及在表12中所说的ppm和重量百分比是以两部分的总重量为基础。

表11

实施例11-14和对比实施例E-J：

部分A或溶解的/未溶解的钙含量

实施例编号溶解的钙阳离子未溶解的钙阳离子

(ppm) (ppm)

11 510 7872

12 552 1990

13 83 2459

14 452 2048

E 1488 207

F 1123 176

G 852 1690

H 1743 709

I 2253 199

J 1893 639

表12

实施例11-14和E-J；游离的氟含量

实施例编号游离的氟(ppm) ％损失的氟

11 1088 4

12 940 17

13 1182 0

14 1219 0

E 459 59

F 829 27

G 876 22

H 754 33

I 374 67

J 655 42

表12中的结果表明，如果钙阳离子在牙膏含钙部分(即部分A)的液体部分中的浓度以这种方式限定为不超过约700ppm/50份重量部分A(即不超过约0.14％重量部分A)，则在将牙膏的两部分混合以后，80％重量以上的氟离子保持游离状。与其相反的是，对于那些钙阳离子在牙膏含钙部分的液体部分中的浓度超过约700ppm/50份重量部分A(即超过约0.14％重量部分A)的配方游离氟离子的量下降到不合适的水平。

因此，在本发明范围内的配方每一种损失低于25％的氟含量，而对比实施例E、F、H、I和J中的配方失去25％以上。采用部分可溶于水的丙二酸钙作为其钙源的对比J配方也损失不到25％的氟含量。

实施例15-18

实施例15-18表示在本发明范围内的其它一些两部分产品。下表13中表示了实施例15-18中产品的完整配方。表13中所说的所说的重量百分比是基于两部分的总重量。

表13

实施例15-18：配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分A 15 16 17 18

硫酸钙 0.4 0 0 0.7

硝酸钙 0 0 3 0

氯化镁 0.1 0.2 0.4 0.4

马来酸 0 0 1.9 0

丙二酸钙 0 2.5 0 0

氢氧化钠 0 0 1.15 0

甘油 12 25 6 5

山梨醇 12 0 15 16

Carbowax 1 0 2 2

CMC 0.5 0.5 0.5 0.5

水 11.65 12.14 9 14

羟苯甲酸甲酯 0.02 0.02 0.02 0.02

羟苯甲酸丙酯 0.03 0.04 0.03 0.03

糖精 0.3 0.4 0.5 0.5

Zeodent 113 8 6 7 7

Zeodent 165 2.5 2 2.3 2.65

香料 0.5 0.4 0.5 0.5

Tween 0.5 0.5 0.3 0.3

SLS 0.5 0.3 0.4 0.4

表13(续)

实施例15-18：配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分B 15 16 17 18

甘油 12 25 5 5

山梨醇 12 0 20 18

Carbowax 1 0 2 2

CMC 0.5 0.5 0.5 0.5

水 10.5 12.15 9.45 9.64

氟化钠 0.25 0.25 0.25 0

一氟磷酸钠 0 0 0 0.76

磷酸一铵 2.45 2 1.5 0

糖精钠 0 0 0 2.8

Zeodent 113 0.3 0.3 0.3 0.3

Zeodent 165 7 6 7 7

香料 2.5 2 2.5 2.5

Tween 0.5 0.5 0.5 0.5

SLS 0.5 0.5 0.5 0.5

总量 0.5 0.8 0.5 0.5

100 100 100 100

采用与前面实施例11-14和对比实施例E-J相同的方法测定溶解的钙阳离子和未溶解的钙盐在实施例15和16产品中的浓度。

实施例15的产品含有约0.05％重量溶解的钙阳离子和约0.065％重量未溶解的钙盐(以硫酸钙的形式)。

在实施例16中，钙源是丙二酸钙。虽然对比实施例G也含有丙二酸钙(丙二酸加硝酸钙)，这种钙源提供了部分A，其中0.14％以上的钙阳离子处于溶解状态。在实施例16中，部分A中溶解的钙阳离子通过降低水含量、去除山梨醇以及增加甘油量而变成低于0.14％重量。

在实施例17中制得的配方是另一种以马来酸钙为基础的配方，但其磷酸盐含量较低。

在实施例18中，氟源是单氟磷酸钠。

实施例19-22

实施例19-22说明了采用混合水/无水系统的本发明范围内的产品。在配方的部分A中，将钙盐悬浮在无水介质，即Carbowax 400(分子量为400的聚环氧乙烷)中。这些产品用Carbowax 8000(分子量为8000的聚环氧乙烷)增稠，在某些情况下则用Aerosil 200VS氧化硅增稠。每一种配方的部分B均是含水的。完整的配方以两部分制得并且无隔板地包装。产品的无水部分在产品的含水部分的外面以条状形式提供。由于含氟部分存在于无水基料中并且未溶解的钙实际上不会由不含水的一侧扩散到含水的一侧并且基本上没有氟扩散到不含水的部分中，因而可以不需要隔板。因此该产品一直保持稳定，直到使用。在实施例19-22中制得的产品的特定配方示于下表14中。表14中所说的重量百分比是以两部分的总重量为基础的。

表14

实施例19-22：配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分A 19 20 21 22

Carbowax 8000 0.80 1.20 0.70 0.80

Aerosil 200VS 0.20 0.00 0.00 0.20

Carbowax 400 5.60 6.25 4.35 5.75

硫酸钙 2.80 0.00 2.10 0.00

马来酸钙 0.00 2.00 0.00 0.00

丙二酸钙 0.00 0.00 0.00 3.00

氯化镁 0.40 0.40 0.20 0.10

香料 0.15 0.10 0.10 0.10

糖精 0.05 0.05 0.04 0.04

二氧化钛 0.00 0.00 0.01 0.01

染料痕量痕量痕量痕量

表14(续)

实施例19-22：配方

成分实施例编号

浓度(重量份)

部分B

硝酸钾 0.00 0.00 5.00 0.00

硫酸钾 0.00 0.00 1.00 0.00

水 37.30 25.85 21.15 24.75

氟化钠 0.25 0.25 0.25 0.25

磷酸一铵 2.25 5.40 0.00 0.00

磷酸一钾 0.00 0.00 5.60 0.00

磷酸二钾 0.00 0.00 0.00 3.00

磷酸三钾 0.00 0.00 0.00 3.00

甘油 9.00 25.00 25.00 25.00

山梨醇 18.00 10.00 10.00 10.00

PEG 8 1.80 2.00 2.00 2.00

糖精钠 0.60 0.60 0.60 0.60

CMC 0.90 0.90 0.90 0.90

Zeodent 113 12.40 12.30 13.30 13.00

Zeodent 165 4.50 4.50 4.50 4.50

二氧化钛 0.20 0.20 0.20 0.00

月桂基硫酸钠 1.00 1.00 1.00 1.00

香料 0.90 1.00 1.00 1.00

Tween 0.90 1.00 1.00 1.00

总量 100.00 100.00 100.00 100.00

如表14中所示，将硝酸钾作为脱敏剂加入到实施例21配方的部分B中，还加入1％硫酸钾以抑制硫酸钙的溶解度并且当两部分在口腔中混合时保持该配方的稳定性。

可以认为当将实施例19-22产品中的部分A和B混合时，钙的溶解度足以促进再矿化作用，但不足以析出过量的氟。

实施例23和对比实施例K

实施例23和对比实施例K说明了“共离子作用”原理对钙盐溶解度的影响。

在实施例23和对比实施例K中，制备两种牙膏产品。每一种牙膏含有硫酸钙作为钙源。此外，每一种牙膏含有浓度为约5％的被FGA认可的脱敏剂氟化钾。氟化钾显示出可以增加两种产品中的钙盐的溶解度。在实施例23的牙膏中含有硫酸钠(1％重量)，而在对比实施例K的牙膏中则没有。

根据前面在实施例8中所说的方法测定两种牙膏产品中的游离氟。对比实施例K的牙膏的游离氟测定结果表明有645ppm氟，这说明游离氟损失了约43％。但是实施例23牙膏的游离氟测定结果表明游离氟含量为936ppm，这表明游离氟仅损失了约17％。因此，在实施例23中存在普通的硫酸根离子可以降低硫酸钙的溶解度。

因此，上述实施例表明本发明的产品可以使牙齿表面下方的损坏部位再矿化并且使暴露的牙本质小管矿化而不会过早析出钙，磷酸根和氟离子并且不会析出过量的游离氟离子。

Claims

1.用于使牙齿表面下方的损坏部位再矿化和/或使牙齿中暴露的牙本质小管矿化的液体产品，该产品含有：

(a)含有至少一种部分可溶于水的钙盐的阳离子成分，所述部分可溶于水的钙盐选自硫酸钙、无水硫酸钙、硫酸钙半水合物和硫酸钙二水合物；

(c)用于分开成分(a)和(b)的分离手段，

其中成分(a)和(b)在水中具有的pH值使得通过将成分(a)和(b)与水和/或唾液混合而形成的混合水溶液具有4.0-10.0的pH值；

并且其中该产品含有这种钙盐的量使得在混合的含水组合物中，第一部分钙盐作为溶解的钙阳离子存在，而第二部分钙盐作为不溶解的钙盐存在，该含水组合物还含有由磷酸盐释放的磷酸根阴离子以及由氟盐释放的氟阴离子。

2.根据权利要求1的产品，其中所说的产品包括一定量的所说的钙盐，使得所说的混合的含水组合物含有100ppm至不超过1400ppm溶解的钙阳离子和至少500ppm未溶解的钙盐。

3.根据权利要求2的产品，其中所说的产品包括一定量的所说的钙盐，使得所说的混合的含水组合物含有100ppm至800ppm溶解的钙阳离子和至少2000ppm未溶解的钙盐。

4.根据权利要求1的产品，其中所说的钙盐在所说的产品中的量使得所说的混合的含水组合物含有100ppm至不超过1400ppm溶解的钙阳离子和至少500ppm未溶解的钙盐；并且其中所说的磷酸盐存在于产品中，其量使得所说的混合的含水组合物含有至少100ppm磷酸根阴离子；并且其中所说的氟盐存在于产品中，其量使得所说的混合的含水组合物含有100-5000ppm氟阴离子。

5.根据权利要求1的产品，其中在所说的产品中的所说的钙盐使得所说的混合的含水组合物含有溶解的钙阳离子，其量使得所说的混合的含水组合物中所说的溶解的氟阴离子浓度等于至少在所说的产品中至少一种氟盐中氟阴离子的75％，时间为形成所说的混合的含水组合物之后不到1分钟。

6.根据权利要求1的产品，其中所说的阳离子成分还含有至少一种无毒的、可溶于水的除钙以外的二价金属盐，所说的二价金属选自镁、锡、锶和锌。

7.根据权利要求6的产品，其中在所说的产品中的所说的钙盐使得所说的混合的含水组合物含有100ppm至不超过1400ppm溶解的钙阳离子和至少500ppm未溶解的钙盐；并且其中所说的磷酸盐存在于产品中，其量使得所说的混合的含水组合物含有至少100ppm磷酸根阴离子；并且其中所说的氟盐存在于产品中，其量使得所说的混合的含水组合物含有100-5000ppm氟阴离子；并且其中所说的二价金属盐存在于产品中，其量使得所说的混合的含水组合物含有至少100ppm二价金属阳离子。

8.根据权利要求1的产品，其中所说的成分(a)和(b)在水中的pH值使得所说的混合的含水组合物具有大于4.0至7.0的pH值。

9.根据权利要求1的产品，其中所说的钙盐是硫酸钙。

10.根据权利要求1的产品，其中所说的阳离子成分还包括除钙以外的金属的可溶于水的盐，其中所说的金属盐包括与所说的钙盐的阴离子相同的阴离子。

11.根据权利要求1的产品，其中所说的产品是牙膏、凝胶、专业凝胶、牙齿乳液、漱口液或口腔洗液。

12.根据权利要求1的产品，其中所说的产品是一种两部分产品，它包括：

(A)含有所说的阳离子成分的第一种独立的部分，其中所说的阳离子成分是一种液体；

(B)含有所说的阴离子成分的第二种独立的部分。其中所说的阴离子成分是一种液体；

(C)作为所说的分开手段的物理挡板，用于将第一种和第二种独立的部分彼此分开；以及

(D)用于将来自所说的两部分产品的阴离子和阳离子液体成分同时分散开的分散手段；

其中所说的混合的含水组合物是通过将来自所说的产品的阳离子和阴离子液体成分分散并且将所说的分散的阴离子和阳离子液体成分与水和/或唾液混合而形成的。

13.根据权利要求12的产品，其中所说的阳离子和阴离子液体成分中有一种或两种均是含水的。

14.根据权利要求13的产品，其中所说的阳离子液体成分是含水的并且包括不超过0.14％重量由所说的钙盐释放的溶解的钙阳离子和至少0.05％重量所说的未溶解的钙盐。

15.根据权利要求14的产品，其中所说的阳离子液体成分是含水的并且包括不超过0.08％重量溶解的钙阳离子和至少0.20％重量所说的未溶解的钙盐。

16.根据权利要求14的产品，其中所说的阳离子液体成分是含水的并且包括0.01-0.05％重量溶解的钙阳离子和0.20-0.30％重量所说的未溶解的钙盐。

17.根据权利要求14的产品，其中所说的阳离子含水成分还包括由至少一种除钙以外的二价金属的盐释放的二价金属阳离子，所述的二价金属选自镁、锡、锶和锌。

18.根据权利要求14的产品，其中所说的阴离子液体成分是含水的并且包括由所说的磷酸盐释放的溶解的磷酸根阴离子和由所说的氟盐释放的第一种浓度的溶解的氟阴离子。

19.根据权利要求18的产品，其中所说产品的所说的钙盐使得所说的混合的含水组合物具有一个所说的溶解的钙阳离子的浓度，该浓度使得所说的混合的含水组合物具有第二所说的溶解的氟阴离子浓度，该浓度至少是所说的溶解的氟阴离子第一种浓度的75％，时间是开始形成所说的混合含水组合物之后不到1分钟。

20.根据权利要求18的产品，其中所说的阳离子成分是含水的，所说的阳离子含水成分和所说的阴离子含水成分每一种均具有一个pH值，它使得所说的混合的含水组合物具有大于4.0至7.0的pH值。

21.根据权利要求12的产品，其中所说的钙盐是硫酸钙。

22.根据权利要求12的产品，其中所说的分散手段可以同时将来自所说的产品的阴离子和阳离子液体成分分散开。

23.根据权利要求1的产品，其中所说的产品是单一部分的产品，它包括作为所说的分离手段的无水、亲水液体载体介质，所说的阴离子和阳离子成分悬浮于所说的液体载体介质中，其中在所说的产品与水和/或唾液混合时，所说的液体载体介质可以将所说的阴离子和阳离子成分释放到所说的水和/唾液中，从而形成所说的混合含水组合物。

24.根据权利要求23的产品，其中所说的液体载体介质可以同时将所说的阴离子和阳离子成分释放到所说的水和/唾液中。

25.根据权利要求23的产品，其中所说的液体载体介质包括分子量为400的聚环氧乙烷。

26.根据权利要求23的产品，其中所说的阳离子成分还包括一种无毒、可溶于水的除钙以外的二价金属盐，所述二价金属选自镁、锡、锶和锌。

27.根据权利要求26的产品，其中所说的钙盐是硫酸钙。

28.两部分包装的产品，它包括：

(i)第一种独立的部分，它包括一种阳离子液体成分，该成分含有至少一种可部分溶解的钙盐，所述部分可溶于水的钙盐选自硫酸钙、无水硫酸钙、硫酸钙半水合物和硫酸钙二水合物；

(ii)第二种独立的部分，它包括一种阴离子液体成分，该成分含有至少一种可溶于水的磷酸盐和至少一种可溶于水的氟盐；其中所说的阳离子和阴离子液体成分在水中的pH使得通过将所说的阳离子和阴离子成分与水和/唾液混合而形成的混合含水组合物具有4.0-10.0的pH值；并且其中所说的产品含有一定量的所说的钙盐，使得在所说的混合含水组合物中，第一部分所说的钙盐作为溶解的钙阳离子存在而第二部分所说的钙盐作为未溶解的钙盐存在，所说的含水组合物还包括由所说的磷酸盐释放的磷酸根阴离子和由所说的氟盐释放的氟阴离子；

(iii)一种分散容器，它含有第一个独立的室和第二个独立的室，每一个均具有一个出口端，其中第一室存放第一种独立的部分，第二室存放第二种独立的部分；

(iv)用于关闭第一室和第二室的关闭机构，以及

(v)用于同时将来自该产品的阳离子液体成分和阴离子液体成分分散开来的分散装置。