CN1137323A - 制备放射性药剂的装置及方法 - Google Patents

Abstract

一种制备放射性药剂的装置和方法，使用辐射屏蔽容器(10)，用于容纳内装制备放射性药剂所必需的非放射性组分的药瓶。这些非放射性组分和加入其中的放射性液体的混合物利用热电元件(94)来加热和冷却。该容器(10)包括由辐射屏蔽材料形成的中空的外部屏蔽构件(12)以及容纳于其中的由高热导率材料形成的药瓶座(54)。该药瓶座(54)包括形成承窝(76)的裙部(60)。承窝(76)的尺寸使其能以紧密传热关系承接安装凸块(88)，而安装凸块(88)本身又以传热接触关系与热电元件(94)连接。当药瓶保持在辐射屏蔽容器(12)中的药瓶座(54)里时，采用热电加热和冷却元件(94)加热及冷却药瓶中的放射性液体和非放射性组分的混合物，从而在药瓶中制备放射性药剂。

Description

制备放射性药剂的装置及方法

                      发明领域

本发明涉及一种快速制备放射性药剂的装置和方法。

                    先有技术描述

锝Tc⁹⁹m-塞士坦米比(Sestamibi)是一种含示踪原子锝的放射性药剂，它由美国马萨诸塞州比勒利卡市的杜邦-马克药剂公司(DuPont-Merck Pharmaceutical Company，Billerica，Massachnsetts)制造，在卡迪奥里特(Cardiolite)的商标下出售。锝Tc⁹⁹m-塞士坦米比现主要用作一种心肌成象剂。

制备含示踪原子锝的放射性药物成象剂时，将一定体积(大约l～3毫升)的从一个发生器得到的无热原高锝酸钠(non-pyrogenic sodium pertechnetate)Tc⁹⁹m溶液注射到一个药瓶中，该药瓶中装有冻干的其它非放射性组分，〔具体地说，是适当量的(2-甲氧基异丁胩)四氟硼酸铜、二水合柠檬酸钠、一水合盐酸半胱氨酸(cysteine hydrochloride monohydrate)、甘露糖醇和二水合氯化亚锡〕。药瓶本身置于一适当的辐射防护屏蔽中，这种防护屏蔽一般是带有配合盖的圆筒罐状构件。示踪说明要求，在注射完毕后，将装有高锝酸钠和冻干的非放射性组分的混合物的药瓶从辐射防护屏蔽中移出，然后在沸水槽中加热至少10分钟。在沸水槽中加热完毕后，将药瓶返回到防护屏蔽中冷却大约15分钟。在使用之前，为保证这样制备的放射性药剂能获得理想的示踪效率，还需要作放射化学纯度分析。

在制备锝Tc⁹⁹m-塞士坦米比放射性药剂过程中的这些时间限制，在一些场合，如紧急场合，可能会限制其实用性。为减少制备时间，提高锝Tc⁹⁹m-塞士坦米比成象剂的实用性，提出了几种替代的制备方法。

Tallifer、Gagnon、Lambert和Leville在一篇题为“示踪程序及Tc-99m甲氧基异丁胩(MIBI)的管内稳定性：实际的根据”的论文中介绍了一种方法，该文载于J Nucl Med 1989；30；865(abs)。该文表明，短到1分钟的沸水浸泡时间也可足以提供锝Tc⁹⁹m-塞士坦米比溶液，该溶液具有可接受的示踪效率以及超过百分之九十的放射化学纯度。然而，该方法仍然需要用大量时间(大约10～25分钟)来加热用于浸泡槽的水至沸腾。这样，由减少实际浸泡时间而获得的时间效益又失去了，因为仍需要时间来加热浸泡槽中的水。

其它提出来的制备锝Tc⁹⁹m-塞士坦米比药剂溶液的方法集中于采用替代热源。几个替代方法叙述将微波炉用作热源。有两篇论文叙述微波加热方法，一篇是Gagnon、Tallifer、Bavaria和Leville的题为“采用微波炉加热的锝-99m-塞士坦米比快速示踪”的论文，该文载于J Nucl Med Technol 1991；19；90-3，另一篇是Hung、Wilson、Brown和Gibbons的题为“锝-99m-2甲氧基异丁胩(锝-99m塞士坦米比)的快速制备及质量控制方法”的论文，该文载于J Nucl Med 1991；32；2162-8。在Wilson、Hung和Gibbons的一篇题为“降低经微波加热过的锝-99m塞士坦米比的温度的简单方法”的通信中，叙述了另一种方法，该信件载于J Nucl Med Technol 1992；20；180，该方法主要涉及快速冷却加热后的锝Tc⁹⁹m-塞士坦米比制剂的技术。

尽管基于微波炉的加热方法看来能克服一些在锝Tc⁹⁹m-塞士坦米比药剂制备中出现的障碍，但这些方法似乎也表现出一些伴随而来的严重缺点，如药瓶破裂(如Hung和Gibbons在题为“采用微波炉时锝-99m塞士坦米比药瓶的破裂”的通信中概述的那样，该信载于J Nucl Med 1992；33；176-8)。基于微波炉的加热技术的其它已被认识到的问题由Wilson、Hung和Gibbons在题为“一种快速制备⁹⁹Tcm-塞士坦米比的替代方法”的论文中提出，该文载于Nucl Med Commun 1993；14；544-9。后一论文提出一种替代加热方法，其中包括采用快速热水装置作为热源以制备锝Tc⁹⁹m-塞士坦米比制剂。

与生命科学反应有关的材料升温所采用的其它热源是公知技术。例如，有一种由马萨诸塞州水城市MJ研究公司(MJ Research，Inc，Watertown，Massachusetts)制造的装置，以“迷你赛克勒(Minicycler^TM)可编程热控制器”的品名出售，它采用一种加热/冷却元件来加热和冷却用于各种生物工艺反应的样品，该元件由热电效应驱动。热电加热/冷却元件的基本工作原理是珀耳帖冷却效应，即当电流通过两种不同材料的接点时吸热或放热。通过该接点的电子吸收或放出能量，该能量的大小等于传输能量以及不同材料导带间的能量差。

将在可编程热控制器装置中加热或冷却的材料一般装载在微型超离心机管中，该微型超离心机管也称为“依朋多夫管(Eppendorf Tubes)”，或装载于其它合适的反应管中。可编程热控制器包括一样品台，上面有许多插孔。将每个装有样品的管插入到其中一个插孔中，然后启动适当的加热和/或冷却程序。在样品台上形成的每一个插孔其结构形状都对应于插入容器的外部结构形状。似乎已考虑在放射性反应中使用可编程热控制器。

由上述内容可以认为，采用热电(珀耳帖效应)加热/冷却元件来精确控制锝Tc⁹⁹m-塞士坦米比成象剂的加热和冷却，从而制备在紧急或其它场合能迅速获取的成象剂的有效剂量，是有利的。

                      发明概要

本发明的目的在于提供一种采用热电加热/冷却元件对药瓶加热和/或冷却的装置和方法，该药瓶装有制备装于其中的放射性药剂所必需的组分。

本发明第一方面的目的在于提供一种辐射屏蔽容器，用于容纳药瓶，该药瓶装有制备放射性药剂所必需的组分，在该药瓶中可对这些组分加热和冷却。该容器包括中空的外部屏蔽构件，该屏蔽构件由辐射屏蔽材料如铅或钨形成；还包括容纳于外部屏蔽构件中的药瓶座。外部屏蔽构件基本上完全包围住药瓶座。药瓶座由具有高热导率的材料如铝或铜制成。药瓶座包括有裙部，该裙部形成承窝。由该裙部形成的承窝所具有的尺寸能够使其以传热关系承接安装凸块。在药瓶座裙部形成的承窝中可安放屏蔽塞，该屏蔽塞也由辐射屏蔽材料形成。

本发明另一方面的目的在于提供一种装置，在该装置中，盛放于药瓶中的制备放射性药剂所必需的组分得到加热和冷却。该装置包括上述容器、热电加热和冷却元件，以及以传热接触关系连接热电加热和冷却元件的安装板。安装板上有安装凸块，该安装凸块的尺寸使其能够以传热关系装入由容器药瓶座裙部所形成的承窝中。

本发明又一方面的目的在于提供一种在药瓶中快速制备放射性药剂的方法。该方法包括将里面装有非放射性组分的药瓶插入药瓶座的步骤，这些非放射性组分是制备放射性药剂所必需的。在一些场合这些非放射性组分可以是冻干形式。药瓶座安放于辐射屏蔽容器中并由其基本包围。药瓶座由具有高热导率的材料制成，并包括裙部，该裙部形成承窝。最好在将药瓶插入辐射屏蔽容器后再将放射性液体加入到药瓶中的非放射性组分里。将裙部安装到凸块上使凸块伸进药瓶座的裙部并与之成传热接触关系，从而以传热关系将药瓶座安放在安装板上的安装凸块上。安装板本身与热电加热和冷却元件成传热接触。通过采用热电加热和冷却元件，当药瓶置于辐射屏蔽容器中的药瓶座里面时，可以对药瓶中放射性液体和(冻干的)非放射性组分的混合物加热或冷却，从而在药瓶中制备放射性药剂。

                   附图的简单说明

参照附图，由下面的详细说明将可更全面地理解本发明，附图是本申请的一部分，其中：

图1是按照本发明第一方面的制备放射性药剂的容器的分解全剖侧视图；

图2A是一个装置的程序式的示意图，该装置采用热电加热和冷却元件来加热和冷却制备放射性药剂所必需的组分，它包括图1中的容器，该容器以全剖的侧视图示于图2A并且为全组装状态；

图2B为示于图2A的容器的平面图；和

图2C为图2A和图2B中的容器的盖沿图2B中剖面线2C-2C截取的正视图。

                   发明的详细说明

在下面整个详细说明中相同标号指所有附图中的相同部件。

图1为按照本发明第一方面的一般以标号10指明的辐射屏蔽容器的分解剖视图。如下面将要介绍的那样，该辐射屏蔽容器10中容纳有一个药瓶V，该药瓶V中装有制备放射性药剂所必需的各种非放射性组分。在一些场合，该非放射性组分可以是冻干形式。通过加热和随后冷却(冻干的)非放射性组分和放射性液体的混合物，制取放射性药剂。在加热和冷却非放射性组分和放射性液体的混合物时，药瓶V由辐射屏蔽容器10支承。混合物的加热和冷却是由图2中标号80所示意指明的装置实现的。药瓶V可以装有制备任何一种放射药剂所必需的组分，例如，这种放射性药剂可以是马萨诸塞州比勒利卡市的杜邦-马克药剂公司制造的、在卡迪奥里特的商标下出售的、含示踪原子锝的放射性药物锝Tc⁹⁹m-塞士坦米比心肌成象剂。也由杜邦-马克药剂公司制造的、在纽罗里特(Neurolite)的商标下出售的放射性药剂，也可用本发明的各个方面加以制备。

容器10包括一外屏蔽构件12，图2A或许能最清楚地将其示出。外屏蔽构件12是一中空的管形构件，由辐射屏蔽材料如铅或钨制成。由于结构刚性和机加工性能方面的原因，最好是钨。然而，在一些采用强放射性液体制备药剂的场合，容器10的屏蔽构件12可由诸如贫化铀这样的材料制作。

屏蔽构件12在邻近第一轴端的内表面周围形成内螺纹14。管形外屏蔽构件12的内表面在其相对的轴端附近有一隔断支架16。由于支架16的存在，屏蔽构件12在其轴向长度的大部分减少了其径向厚度尺寸。下切支架16形成凸肩18。为增大容器10的辐射屏蔽能力，在屏蔽构件12中同心地设置内部屏蔽构件20。内部屏蔽构件20紧密地承接于外部屏蔽构件12中，内部屏蔽构件20最好用铅制成。内部屏蔽构件12安置在支架16的上表面上，由止动环22定位。止动环22安放于槽24中，该槽24形成于构件12的内表面中，一般邻近在其上面设置的螺纹14。

外部屏蔽构件12的开口的第一轴端由盖28封闭。盖28是一大体上圆盘形的构件，从其下表面延伸有环状凸缘30。凸缘30的外表面设有螺纹，如在标号32处，由该螺纹32可将盖28固定到外部屏蔽件12的螺纹14上。孔口34轴向地穿过盖28的中心。到达孔口34，从而到达屏蔽构件12内部的通道可选择性地由可关闭楔形块36提供。楔形块36可在形成于盖28中的燕尾导槽38内滑动。楔形块36有一形成于其内的通道口40。

在楔形块36的底面设有槽42。槽42接受一装有弹簧的锁销44，该锁销44容纳于盖28的圆盘部上设置的孔46中。锁销44限制楔形块36在导槽38中的滑动，并因而将楔形块36保持在盖28上。楔形块36最好用钨制成。

处于关闭位置(如图2B中实线所示)时，楔形块36的孔口40横向地与盖28的孔口34错开。然而，楔形块36可在导槽38中滑到一个位置(如图2B中点划线所示)，在该位置上楔形块36的孔口40与盖28的孔口34对齐。此时如图2B所示，楔形块36的一部分伸出到盖28外面。

外部屏蔽构件12将药瓶座54容纳在内部并基本将其包围。药瓶座54通过机加工或冲压等整体制成，构成材料为诸如铝或铜那样的高热导率材料。在结构方面，药瓶座54包括一底座部56，由该底座部56向上延伸出一杯形接受室58。该接受室58的尺寸使其可紧密地接受药瓶V。为防止药瓶泄漏导致的侵蚀，接受室58的内表面最好电镀镍。裙部60从底座部56的下表面垂下。裙部60内表面的上部62大体上为筒形。然而，裙部60内表面的下延伸部64向外扩张，呈截头圆锥形，其理由将在这里详述。药瓶座54用一层粘合剂68在内凸肩18附近固定到外部屏蔽构件12上。任何在大约120℃的温度下具有热稳定性的粘合剂(如环氧树脂胶)都可用作该粘合剂。

为保证由药瓶座54的接受室58所接受和支承的药瓶V基本上都由辐射屏蔽材料包围，将塞72固定入裙部60内表面的上部筒部62。塞72也用钨制成，虽然也可使用其它适合的辐射屏蔽材料。塞72与裙部60间的连接由粘合剂层74来实现。粘合剂层74最好由形成粘合剂层68的同样材料环氧树脂胶形成。

塞72就位后，由塞72的外部表面以及裙部60内部表面的截头圆锥部64包围的内部空间形成了承窝76，其目的将在以后说明。承窝76有一预定的轴向尺寸78。

图1所示的辐射屏蔽容器10包括了装置的一个元件，该装置用于加热和冷却制备放射性药剂的药瓶。作为本发明第二方面的加热和冷却装置一般由标号80在图2A中标明。除容器10外，加热和冷却装置80还包括安装板84和热电加热和冷却元件94，该元件94以传热接触关系连接于安装板84。

安装板84为具有底座部86的大体上板形构件。安装凸块88从底座部86向上伸出预定距离90。该距离90稍小于或大体等于由药瓶座54裙部60形成的承窝76的轴向尺寸78。承窝76和安装凸块88的尺寸和形状一起形成互相配合关系，以保证承窝76紧密地以传热关系承接凸块88。为提高药瓶座54嵌套到凸块88上的紧密性，凸块的外表面形成斜度以配合药瓶座54裙部60下延伸部64的结构形状。裙部60下延伸部64的扩张形状便于裙部60和凸块88间的安装和拆卸。安装板84最好采用诸如机加工的加工方法用诸如铝那样的高热导率材料制作。

热电加热和冷却元件94以传热接触关系连接于安装板84，如用连线96示意表示的那样。元件94由合适的诸如铝那样的导热材料制作。热电元件94在以微机为基础的控制器98的控制下，对安装板84及安装在其上面的药瓶座54加热和去热。实际上，控制器98用于调整形成元件94的不同材料的接点两端上的电位差。实际上，热电加热和冷却元件94及安装板84可以组合成单个装置，组合的方式可如市场上能买到的热电加热和冷却装置，例如前面提到的由马萨诸塞州水城市MJ研究公司制造的、以“迷你赛克勒可编程热控制器”的品名出售的装置。

在说明了容器10(图1和图2A、2B、2C)与加热和冷却装置80的结构(图2A)之后，现在可以说明按照本发明又一方面的方法，由该方法可在药瓶V中制备放射性药剂。

该方法包括将药瓶V插入药瓶座54中的步骤，在该药瓶V中装有制备放射性药剂所必需的非放射性组分。如所指出的那样，在一些场合这些非放射性组分可以是冻干的。药瓶及药瓶座54本身置放于辐射屏蔽容器10中并基本上由其包围。

最好将药瓶先置于药瓶座中，然后再将放射性液体加入到药瓶V中的组分上。这一步骤是通过用一支受到屏蔽的注射器从放射性核素发生器中抽取预定体积的放射性液体来实现的。一种合适的放射性核素发生器由美国专利5,109,160(Evers)公开，该专利于1992年4月28日授权，并转让给本发明的受让人。使盖28上的楔形块36在导槽38中滑动以露出盖上的孔口34，然后将注射器插入屏蔽构件12内部，通过药瓶V的隔板注入放射性液体。加入放射性液体是为了在非放射性组分以冻干的形式存放于药瓶中的情况下重新构成非放射性组分。应该指出的是，尽管不是最好的，但在将药瓶V插入药瓶座54之前向药瓶V注入放射性液体也落入本发明考虑的范围内。

然后，通过将药瓶座54的裙部60安装于凸块88上，使凸块88伸入药瓶座54的裙部60，并以传热接触关系由裙部60承接，从而将药瓶座54以紧密的嵌套接触关系置于安装板84上的安装凸块88之上。

当药瓶保持在辐射屏蔽容器10中的药瓶座54内时，采用热电加热和冷却元件94，可以选择性地加热或冷却药瓶中的放射性液体和非放射性组分的混合物。从而可在药瓶中制备放射性药剂。加热或冷却药瓶中放射性液体和非放射性组分的混合物可以使用的任何适当的时间-温度曲线应与所制备的特定的放射性药剂相一致。

由于热电加热和冷却元件的可控性及固有的精度，按照本发明的各方面，可以快速制备具有可接受的示踪效率和放射化学纯度的放射性药剂。此外，应该指出的是，采用按照本发明的辐射屏蔽容器10，可以制备放射性药剂并使照射到操作人员身上的辐射低到可以合理地达到的程度(即所谓的“ALARA”)。

                        实例

通过下面制备含示踪原子锝的放射性药剂的例子，可以更全面地理解本发明各方面的使用和实践，该放射性药剂由马萨诸塞州比勒利卡市的杜邦-马克药剂公司制造，在卡迪奥里特的商标下出售。

将一个装有冻干的非放射性活性组分的药瓶置于外部辐射屏蔽构件12中的药瓶座54内，该活性组分具体地说是适当量的(2-甲氧基异丁胩)四氟硼酸铜、二水合柠檬酸钠、一水合盐酸半胱氨酸(cysteine hydrochloride monohydrate)、甘露糖醇和二水合氯化亚锡。用一支无菌的受到屏蔽的注射器，从核素发生器中取出1～3ml的无添加剂、无菌、无热原高锝酸钠(non-pyrogenic sodium pertechnetate)Tc⁹⁹m 〔925-5550Mbq，(15～150mC)〕。将高锝酸钠Tc⁹⁹m液体无菌地加入药瓶。不马上退出针头，而是用它从药瓶中移走相同体积的预留空间量，以保持其中的大气压力。将药瓶中的物质旋动几秒钟。

将外部屏蔽构件10中的药瓶座54安装于安装板84的安装凸块88上。药瓶座54的裙部60承接凸块88，使得凸块88伸进药瓶座54的裙部60中并由其以传热接触关系承接。在程序控制下，药瓶中的物质由热电元件按照下面的时间温度曲线加热和冷却：

1)在1分钟内，将板64的温度从室温(大约20℃)升高到119℃：

2)将板的温度在119℃保持4分钟；

3)在2～3分钟内，将板64的温度从119℃降低到10℃；以及

4)将板的温度在10℃保持1分钟。

采用本发明的装置和方法，可这样制备具有理想纯度和理想示踪效率的放射性药剂。总的制备时间约为10分钟，与采用先有技术的沸水槽技术所需要的制备时间约25分钟相比，具有很大差别。

本技术专业人员根据本发明前面所作的说明，可以作出多种修改。这种修改应该认为落在由权利要求书限定的本发明的范围内。

Claims (5)

1.一种辐射屏蔽容器，用于容纳药瓶，该药瓶中装有制备放射性药剂所必需的组分，在药瓶中可对这些组分加热和冷却，该容器包括：

中空的外部屏蔽构件，由辐射屏蔽材料形成；和

药瓶座，该药瓶座容纳于中空的外部屏蔽构件中并基本上由其包围，该药瓶座由高热导率的材料制成，该药瓶座包括裙部，该裙部形成承窝，该承窝的尺寸使其能以传热关系承接安装凸块。

2.如权利要求1所述的辐射屏蔽容器，它还包括由辐射屏蔽材料形成并安放于裙部内的塞。

3.一种装置，在其内部可对装于药瓶中的制备放射性药剂所必需的组分加热和冷却，该装置包括：

热电加热和冷却元件；

在其上面有安装凸块的安装板，该板以传热接触关系与热电加热和冷却元件相连接；

辐射屏蔽容器，用于容纳药瓶，该药瓶内装有放射性药剂的组分，该容器自身包括：

中空的外部屏蔽构件，由辐射屏蔽材料形成，

药瓶座，该药瓶座容纳于中空的外部屏蔽构件中并基本上由其包围，该药瓶座由高热导率的材料形成，该药瓶座包括裙部，该裙部形成承窝，该承窝的尺寸使其能以传热关系承接安装凸块。

4.如权利要求3所述的装置，它还包括由辐射屏蔽材料形成的安放于裙部内的塞。

5.一种在药瓶中制备放射性药剂的方法，该方法包括以下步骤：

a)将药瓶插入药瓶座，该药瓶中装有制备放射性药剂所必需的非放射性组分，该药瓶座本身置于辐射屏蔽容器中并由该辐射屏蔽容器基本上完全包围，该药瓶座由具有高热导率的材料制成并且包括裙部，该裙部形成承窝；

b)将放射性液体加入到药瓶中的非放射性组分里；

c)通过将药瓶座的裙部安装于凸块上，使凸块伸入药瓶座裙部并与该裙部成传热关系，从而将药瓶座以传热关系置于安装板上的安装凸块上，安装板本身又与热电加热和冷却元件成传热接触；和

d)当药瓶支承在辐射屏蔽容器中的药瓶座里时，采用热电加热和冷却元件加热及冷却药瓶中的放射性液体和非放射性组分的混合物，从而在药瓶中制备放射性药剂。

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