CN1132820C - 药物的结晶改良体 - Google Patents

药物的结晶改良体 Download PDF

Info

Publication number
CN1132820C
CN1132820C CN988000113A CN98800011A CN1132820C CN 1132820 C CN1132820 C CN 1132820C CN 988000113 A CN988000113 A CN 988000113A CN 98800011 A CN98800011 A CN 98800011A CN 1132820 C CN1132820 C CN 1132820C
Authority
CN
China
Prior art keywords
weak
modification
medium
difluorobenzyl
triazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN988000113A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1217716A (zh
Inventor
R·波特曼
U·C·霍夫梅尔
A·布克哈德
W·谢尔
M·司泽拉吉维茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4209650&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1132820(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1217716A publication Critical patent/CN1217716A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1132820C publication Critical patent/CN1132820C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Abstract

本发明涉及新的如下式所示的化合物1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良体A和A′，它的用途以及含有该结晶改良体的药物制剂。

Description

药物的结晶改良体
发明背景
下式所示的化合物1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺：已在欧洲专利申请公开No.0 199 262 A2(EP 199262)中有所描述，例如实施例4。该化合物显示出有价值的药理学特性；因此可将它用作例如抗癫痫药。化合物1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺是按照EP199262中的方法、以2，6-二氟苄基叠氮化物为起始反应物并通过形成1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸而制得，该方法类似于实施例2。
EP199262中没有记载任何关于获得可能的结晶改良体的内容。若按照实施例4所述的方法并结合实施例2，制备的1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺粗产物最终是以乙醇重结晶。然而，EP 199262中并未明确这种重结晶是要特别采用或需在特定条件下进行。现惊奇地发现，通过对具体选择的反应条件进行选择，例如选择适宜的重结晶溶剂和重结晶时间，可制备特征如下的不同结晶改良体(同质多晶)。
发明详述
所得1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺可以新的结晶改良体-A、A’、B和C形式获得。这些结晶改良体的区别在于：它们的热力学稳定性、如IR和拉曼光谱吸收图谱等物理学参数、X-射线结构分析以及它们的制备方法。
本发明涉及新的A和A’结晶改良体、它们的制备方法以及在含有该结晶改良体的药物制剂中的应用。
与A相比，改良体A’在其晶格中有缺陷。这可通过例如X-射线分析的方法对它们进行测定，例如通过对谱线间距的减小以及其他基本相同的谱线或谱带进行分析。
1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的新结晶改良体A在242℃(239-245℃)下熔化。
在FT红外(FT-IR)光谱(KBr压片-透射法)中，改良体A或A’在许多谱带的形状和相对强度上与改良体B和C明显不同。其特有的在改良体B和C的FT-IR光谱中不曾存在的特征是：3412cm-1和3092cm-1处的谱带[参见：附图1]。在4000-600cm-1范围内，由改良体A测得下列特征谱带：3412、3189、3092、1634、1560、1473、1397、1325、1300、1284、1235、1125、1053、1036、1014、885、840、799、781、723、688和640cm-1。可使用例如IFS 88(Bruker)仪器来记录各改良体的FT-IR光谱。
在FT拉曼光谱(粉末-反射法180°)中，改良体A或A’在许多谱带的形状和相对强度上与改良体B和C明显不同。其特有的在改良体B和C的拉曼光谱中不曾存在的特征是：1080cm-1处的谱带[参见：附图2]。在3400-300cm-1范围内，由改良体A测得下列特征谱带：3093、2972、1628、1614、1558、1465、1446、1393、1279、1245、1147、1080、1061、1036、1014、840、724、691、667、550、499、437和368cm-1。可使用例如RFS 100(Bruker)仪器来记录各改良体的FT拉曼光谱。
新改良体A在其X-射线粉末图谱中具有面间距(d值)为：10.5，5.14，4.84，4.55，4.34，4.07，3.51，3.48，3.25，3.19，3.15，3.07，2.81的特征谱线[参见附表1]。该测量可以以例如透射几何学的方式、使用由Enraf-Nonius，Delft(荷兰)生产的FR 552纪尼叶照相机并利用铜Kα1射线(波长＝1.54060)来完成。记录在X-射线胶片上的图谱可用Johannsson，Taby(瑞典)生产的LS-18线性扫描器进行测量并用Scanpi软件(P.E.werner，Stockholm大学)进行计算。
新改良体A的特征在于其由差示扫描量热法测得的热分析图。在该图的230-260℃范围间显示一个吸热峰。该峰值温度为239-245℃并且该吸热信号为209J/g+/-10J/g。测量是利用Perkin Elmer DSC 7、在一个封闭盘内并以20K/分钟的加热速度来完成。标准样品量约为4mg。作为不同于改良体B和C的典型区别特征是：改良体A的热分析图中没有其他热信号。
改良体A’的结晶具有与改良体A相同的晶体结构。但它与改良体A在X-射线粉末图谱中的区别是：其特征谱线对之间的线间距微微减小。它们是具有下列面间距的谱线对：3.68和3.64、3.51和3.48、3.19和3.15。
在FT-IR(KBr压片一透射法)光谱中，改良体B在许多谱带的形状和相对强度上与改良体A、A’和C明显不同，其特征在于1678cm- 1处的谱带[参见：附图1]，这在改良体A和C的相应图谱中未发现。在4000-600cm-1之间，由改良体B获得下列特征谱带：3404，3199，3125，1678，1635，1560，1475，1393，1357，1322，1286，1237，1051，1036，1028，889，837，800，719，667和645cm-1.可使用如IFS 85(Bruker)仪来记录各改良体的FT-IR光谱。
在FT-拉曼光谱(粉末-反射法180°)中，改良体B在许多谱带的形状和相对强度上与改良体A、A′和C明显不同，其特征在于1678cm- 1和1086cm-1处的谱带[参见：附图2]，这在改良体A和C的拉曼图谱中并不存在。在3400-300cm-1之间，由改良体B获得下列特征谱带：3166，3089，2970，1678，1628，1614，1559，1464，1441，1391，1275，1244，1147，1086，1062，1036，1014，839，773，724，690，668，595，549，500，493，430和365cm-1.
可使用如RFS 100(Bruker)仪来记录各改良体的FT-拉曼光谱。
改良体B在其X-射线粉末图谱中具有面间距(d值)为：11.0，8.3，5.18，4.88，4.80，4.42，4.33，4.19，4.12，3.81，3.50，3.41，3.36，3.32，3.28，3.24，3.05，2.83的特征谱线[参见：附表1]。
在差示扫描量热法测得的热分析图中，改良体B除在230-260℃范围内有一个吸热信号(峰值温度239-245℃)外，在205℃(180-220℃)处还有一个弱的热信号并且该信号成为不同于改良体A或A’和C的典型区别特征。
在FT-IR(KBr压片-透射法)光谱中，改良体C在许多谱带的形状和相对强度上与改良体A、A’和B明显不同。其特征在于3137cm-1处的谱带[参见：附图1]，这在改良体A和B的相应图谱中并未发现。
在4000-600cm-1之间，由改良体C获得下列特征谱带：C：3396，3287，3137，1657，1631，1602，1559，1475，1392，1323，1287，1237，1122，1104，1047，1035，1012， 876，839，797，773，729和653cm-1.可使用如IFS 85(Bruker)仪器来记录各改良体的FT-IR光谱。
在FT-拉曼光谱(粉末-反射法180°)中，改良体C在许多谱带的形状和相对强度上与改良体A或A’和B明显不同。其特有的在改良体A和B的拉曼光谱中不曾存在的特征是：3137和1602cm-1处的谱带[参见：附图2]。在3400-300cm-1之间，由改良体C获得下列特征谱带：3137，3080，3012，2971，1673，1629，1602， 1561，1436，1271，1248，1105，1065，1035，1013，839，800，767，726，690，672，593，549，500，492，435和370cm-1。可使用例如RFS100(Bruker)仪来记录各改良体的FT拉曼光谱。
改良体C在其X-射线粉末图谱中具有面间距(d值)为：9.0，4.73，4.65，3.75，3.54，3.42，3.25的特征谱线[参见附表1]。在差示扫描量热法测得的热分析图中，改良体C除在230-260℃范围内有一个吸热信号(峰值温度为239-245℃)外，其在180℃区域内还有一个不
同于改良体A或A’和B的很宽并较弱的放热信号。
表1：改良体A、B和C(X-射线粉末图谱)的特征
         改良体A：        改良体B：         改良体C：
     d[]      强度      d[]      强度      d[]      强度
    10.9     弱     11.0     中等     9.0     中等
    10.5     中等     8.3     中等     7.0     弱
    6.6     弱     8.1     很弱     5.49     弱
    5.63     弱     5.68     很弱     5.11     很弱
    5.25     弱     5.18     很强     4.80     弱
    5.14     中等     5.11     弱     4.73     强
    4.94     弱     4.88     中等     4.65     很强
    4.84     很强     4.80     强     4.47     很弱
    4.55     强     4.71     很弱     4.19     很弱
    4,42     很弱     4.61     弱     4.11     很弱
    4.34     中等     4.45     弱     3.98     很弱
    4.23     很弱     4.42     强     3.83     很弱
    4.16     弱     4.33     很强     3.75     强
    4.07     中等     4.19     中等     3.73     弱
    4.01     弱     4.12     强     3.54     中等
    3.68     很弱     4.09     弱     3.50     弱
    3.64     很弱     3.99     很弱     3.42     强
    3.60     弱     3.95     很弱     3.25     中等
    3.56     弱     3.84     弱     2.88     很弱
    3.51     中等     3.81     中等     2.80     很弱
    3.48     中等     3.65     弱     2.74     很弱
    3.38     很弱     3.61     很弱     2.67     很弱
    3.25     强     3.58     很弱     2.64     弱
    3.19     中等     3.54     弱
    3.15     中等     3.50     中等
    3.11     弱     3.47     很弱
    3.07     中等     3.41     中等
    2.93     很弱     3.36     很强
    2.87     很弱     3.32     强
    2.81     中等     3.28     中等
    2.76     弱     3.24     中等
    2.73     很弱     3.10     弱
    2.68     弱     3.07     弱
    2.62     很弱     3.05     中等
    2.53     弱     2.93     弱
    2.43     弱     2.88     弱
    2.40     很弱     2.87     很弱
    2.83     中等
    2.66     弱
    2.63     很弱
    2.55     弱
    2.50     弱
    2.46     弱
    2.44     弱
    2.37     弱
    2.35     弱
单晶X-射线分析：
改良体A、B和C的晶体质量和单位晶胞将通过韦森堡和徘循照相进行鉴定。用四轴Nonius CAD-4衍射仪测量强度。用SHELXS-97解析晶体结构并以SHELXL-97软件进行精确化。改良体A空间群：Pan21-斜方晶的晶胞大小：a＝24.756(5)    b＝23.069(4)    c＝5.386(1)v＝3075.93     Z＝12             Dx＝1.543gcm-3V/分子式：        Vz＝256.339011个特征反射；其中有2479个反射具有I＞2σ(I)的显著性。精确了557个参数。通过差示傅里叶图确定并按各向同性方式精算出所有H原子的位置。可靠性指数R1：3.65％(所有9011反射的wR2：11.34％)。改良体B空间群：P-1-三斜晶的晶胞大小：a＝5.326(1)      b＝11.976(2)     c＝17.355(3)α＝107.22(3)°          β＝92.17(3)°               γ＝102.11(3)°v＝1027.93     Z＝4               Dx＝1.539gcm-3V/分子式          Vz＝257.034934个特征反射；其中有834个具有I＞2σ(I)的显著性。精确了232个参数。通过差示傅里叶图确定并按各向同性方式精算出所有H原子的位置。可靠性指数R1：4.20％(所有4934反射的wR2：7.93％)改良体C空间群：P21/C-单斜晶的晶胞大小：
a＝10.982(2)     b＝5，350(1)        c＝17.945(3)
                   β＝91.59(1)°
v＝1053.93      Z＝4                  Dx＝1.501gcm-3
V/分子式：         Vz＝263.533073个特征反射；其中有1071个具有I＞2σ(I)的显著性。精确了187个参数。通过差示傅里叶图确定并按各向同性方式精算出所有H原子位置。可靠性指数R1：5.02％(所有3073反射的wR2：14.55％)
改良体A、A’、B和C具有有价值的药理学特性：尤其可将它们用于癫痫的治疗。
与改良体B和C相比，改良体A和A’具有突出的优越性。例如在综合热力学分析如热显微术、X-射线粉末衍射法、差示扫描量热法(DSC)、溶解性试验及其他实验中，改良体A或A’均令人惊奇地具有显著的优于改良体B和C的热力学稳定性。仅在特定条件下才能够制得的改良体C是三种改良体中最不稳定的。改良体C的晶体甚至在室温这样低的条件下、于数周内即可转变为改良体B。改良体C可随试验条件而转变为改良体A或A’或改良体B。保证较长时期内药物制剂的高度的和可重现的稳定性对于药物来说是极其重要的。通过掺入1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良体A或A’的晶体满足了这些先决条件，这归功于它们较高的热力学稳定性。在固体药物剂型中尤其明显。
恒定的稳定性也使活性组分具有可重现的生物利用度。若活性组分出现转化则容易引起不利的生物利用度波动。因此，药物活性组分或它们的基本适宜药物应用的多晶型均应是具有良好稳定性并且不存在上述缺陷的物质。改良体A和A’符合这些先决条件。
此外，改良体A和A’还具有例如在水或胃液中的缓慢溶解速率(所谓“缓释作用”)。该作用常适用于需缓慢或延迟释放的长期疗法。
本发明涉及1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良体A，其特征在于其在红外图谱(KBr压片-透射法)中具有下列吸收：3092cm-1和3412cm-1谱带。
本发明涉及1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良体A，其特征在于：由X-射线粉末图谱法测定的具有10.5，5.14，4.84，4.55，4.34，4.07，3.51，3.48，3.25，3.19，3.15，3.07和2.81，面间距(d值)的特征谱线。
本发明涉及1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良体A，其特征在于具有如表1所示面间距(d值)的特征谱线。
本发明涉及1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良体A，其特征在于：在230-260℃之间的吸热峰、239-245℃的峰值温度以及209J/g+/-10J/g吸热信号。
此外，本发明涉及与改良体A相比具有晶格缺陷的结晶改良体A’。
本发明涉及与改良体A相比谱线对之间的线间距减小并且这些谱线对具有3.68和3.64、3.51和3.48、3.19和3.15的面间距的改良体A’。
本发明涉及1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的基本纯的改良体A或A’。术语“基本纯”是指以改良体A或A’计的纯度＞95％，优选＞98％，最佳＞99％。
本发明涉及含有1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良体A或A’的药物制剂。本发明特别涉及适于治疗癫痫及其继发病症的药物制剂。本发明还涉及1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良体A和A’在制备药物制剂中的应用，尤其是在制备治疗癫痫及其继发病症药物制剂中的应用。
新的1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良体A或A’可以以例如含有有效治疗量活性组分的药物制剂形式来使用，如果需要可结合无机或有机的、固体或液体的、适宜肠胃内(如口服)或肠胃外给药的可药用载体。此外，新的1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良体A或A’可以采用肠胃外给药或输注溶液的制剂形式给药。上述药物制剂可以经灭菌处理和/或包含例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、渗透压调节用盐和/或缓冲剂的赋形剂。本发明药物制剂含有约0.1-100％、优选约1-50％的冻干品至约100％的活性组分。
本发明还涉及1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良体A或A’的用途，尤其是在药物制剂中的用途。所用剂量将取决于多种因素，例如给药方式、物种、患者年龄和/或个体状况。口服给药情况下的每日给药剂量介于约0.25-10mg/kg，并且对于体重约为70Kg的温血物种而言优选介于约20-50mg范围内。
改良体A和A’的制备可通过例如下列实施方式来完成。1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的制备
实施例1：
在一封闭容器中将1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(约62重量份)、甲醇(475.2重量份)和无水氨(29.4重量份)的悬浮液搅拌约24小时。将该悬浮液冷却至20℃并继续搅拌约2小时。经过滤、甲醇洗涤(240重量份)和在40-60℃下的真空干燥分离出产物。产量：57.2％重量份＝98％的改良体A。
起始化合物可通过例如下列方法制备：
在60-66℃下将1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(167.2重量份)、甲醇(552重量份)和96％的硫酸(35.7重量份)的混合物搅拌约5小时。将该悬浮液冷却至20℃并继续搅拌约2小时。经过滤和甲醇洗涤(198重量份)可分离出产物。通过在40-60℃下的真空干燥得到160重量份的产物。
实施例2
在外部温度为95-100℃和搅拌的条件下将1N氢氧化钠溶液(0.11ml)加至4-氰基-1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑(2.20g)和水(44ml)的混合物中。90分钟后将该悬浮液冷却至10℃并通过过滤、水洗和60℃下的真空干燥分离出产物。按此方法得到1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺：产率为99.2％的改良体A。
起始反应物可通过例如下列方法制备：
4-氰基-1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑
在约80℃下将2，6-二氟苄基叠氮化物(34.2g)、2-氯丙烯腈(17.73g)和水(125ml)的混合物搅拌24小时。将外部温度升至约130℃以将过量的2-氯丙烯腈蒸除。将该半固体混合物冷却至约40℃并向悬浮液中加入环己烷(50ml)，然后将该混合物冷却至20℃并继续搅拌约2小时。通过过滤、依次以环己烷(75ml)和水(50ml)洗涤可分离出产物。用水(100ml)与该湿产物混合，过滤悬浮液并以水(50ml)洗涤并经60℃下的真空干燥制得产物。产量：38.04＝86％。1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的重结晶实施 例
实施例3：
在搅拌和50-55℃下将1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(75.0g)溶解在甲酸中。将上述溶液在约20℃下、以1小时的时间加入到搅拌的甲醇(375ml)中以形成一悬浮液。当在20℃的搅拌持续约2小时后，经过滤、甲醇(750ml)洗涤及60℃下的真空干燥制得产物。产量：69.6g＝92.8％的改良体A。
实施例4：
在搅拌和58-63℃下将1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(22.86kg)溶于甲酸中。在20-25℃下将该溶液用约2小时加入到搅拌的甲醇(131.9L)中，然后以甲酸(7.6kg)洗涤。形成悬浮液。在约20℃下至少继续搅拌3小时后，经过滤和甲醇(187.5L)洗涤分离出产物。通过在约60℃下的真空干燥得到产率为93-94％的改良体A产物。
实施例5：
在搅拌和约80℃下将1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(纯的活性组分，4.0g)溶于96％的乙醇中。然后将该溶液在20℃下过滤到吸滤瓶(1L)(玻璃吸滤器：孔径10-20μm)中得到一悬浮液。经在约20℃下5分钟以及0℃下15分钟的搅拌后可过滤(约0-20℃)得到产物。该含溶剂产物(9.6g)不需进一步干燥即可进行试验。得到改良体A’制剂实施例1：
每剂量单位分别含有100、200或400mg的1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良体A或A’和下列组分的膜包衣片剂：
芯材                     mg           mg            mg
活性组分                100.00        200.00        400.00
无水、胶体二氧化硅      0.88          1.75          3.5
微晶纤维素              36.62         73.25         146.50
羟丙基甲基纤维素        5.00          10.00         20.00
乳糖                    20.00         40.00         80.00
硬脂酸镁                2.00          4.00          8.00
玉米淀粉                10.00         20.00         40.00
羧甲基纤维素钠          5.00          10.00         20.00
十二烷基硫酸钠          0.50          1.00          2.00
包衣膜                  mg            mg            mg
羟丙基甲基纤维素        3.22          6.43          12.87
红氧化铁                0.04          0.09          0.18
聚乙二醇8000            0.58          1.16          2.32
絮片体
滑石                    2.33          4.66          9.31
二氧化钛                0.83          1.66          3.32
将活性组分和去离子水一起制粒。然后将研碎的乳糖、玉米淀粉、Avicel PH 102、纤维素-HP-M-603和十二烷基硫酸钠加入到上述混合物中并与去离子水进一步制粒。
将所得湿材干燥并磨碎。加入其余组分后将匀质的混合物压制以制得具有上述活性组分含量的片剂内芯。
将片剂内芯用由适宜组分组成的包膜物进行包衣，后者是溶解或悬浮于水或少量含有5％异丙醇的乙醇中。
附图说明附图1是改良体A、B和C的KBr压片的FT-IR光谱图示。附图2是改良体A、B和C的粉末的FT-拉曼光谱图示。在两个附图中，改良体A用符号*表示，改良体B用符号**表示而改良体C以符号***表示。

Claims (5)

1.下式所示的1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良体A：
其特征在于其熔点为239-245℃，并且
(a)其X-射线粉末图谱具有下列面间距(d值)特征谱线：10.9(弱)、10.5(中等)、6.6(弱)、5.63(弱)、5.25(弱)、5.14(中等)、4.94(弱)、4.84(很强)、4.55(强)、4.42(很弱)、4.34(中等)、4.23(很弱)、4.16(弱)、4.07(中等)、4.01(弱)、3.68(很弱)、3.64(很弱)、3.60(弱)、3.56(弱)、3.51(中等)、3.48(中等)、3.38(很弱)、3.25(强)、3.19(中等)、3.15(中等)、3.11(弱)、3.07(中等)、2.93(很弱)、2.87(很弱)、2.81(中等)、2.76(弱)、2.73(很弱)、2.68(弱)、2.62(很弱)、2.53(弱)、2.43(弱)、2.40(很弱)；
(b)其FT-IR光谱(KBr压片-透射法)具有下列吸收：3412、3189、3092、1634、1560、1473、1397、1325、1300、1284、1235、1125、1053、1036、1014、885、840、799、781、723、688和640cm-1；
(c)其FT-拉曼光谱(粉末-反射法180°)具有下列吸收：3093、2972、1628、1614、1558、1465、1446、1393、1279、1245、1147、1080、1061、1036、1014、840、724、691、667、550、499、437和368cm-1；
(d)在230-260℃范围内的吸热峰、239-245℃的峰值温度、和209J/g+/-10J/g的吸热信号。
2.化合物1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良体A’，其特征在于：除在其晶格中存在缺陷，并且，在面间距为3.68和3.64、3.51和3.48、3.19和3.15的谱线对之间存在比权利要求1的改良体A减小的线间距；其他均与权利要求1中的改良体A相同。
3.权利要求1或2任一项中的改良体A或A’，其纯度大于95％。
4.药物制剂，该制剂含有权利要求1-3任一项中的1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良体A或A’以及可药用赋形剂和添加剂。
5.权利要求1-3任一项中的1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良体A或A’用于制备治疗癫痫及其继发病症的药物制剂的用途。
CN988000113A 1997-06-10 1998-06-08 药物的结晶改良体 Expired - Lifetime CN1132820C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH140497 1997-06-10
CH1404/97 1997-06-10
CH1404/1997 1997-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1217716A CN1217716A (zh) 1999-05-26
CN1132820C true CN1132820C (zh) 2003-12-31

Family

ID=4209650

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988056755A Expired - Lifetime CN1159300C (zh) 1997-06-10 1998-06-08 1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的结晶改良体及其用作抗癫痫药的用途
CN988000113A Expired - Lifetime CN1132820C (zh) 1997-06-10 1998-06-08 药物的结晶改良体
CNB2004100473675A Expired - Lifetime CN1298708C (zh) 1997-06-10 1998-06-08 1－（2，6－二氟苄基）－1h－1，2，3－三唑－4－甲酰胺的结晶改良体及其用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988056755A Expired - Lifetime CN1159300C (zh) 1997-06-10 1998-06-08 1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的结晶改良体及其用作抗癫痫药的用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100473675A Expired - Lifetime CN1298708C (zh) 1997-06-10 1998-06-08 1－（2，6－二氟苄基）－1h－1，2，3－三唑－4－甲酰胺的结晶改良体及其用途

Country Status (37)

Country Link
US (6) US6740669B1 (zh)
EP (2) EP0994864B1 (zh)
JP (2) JP3672574B2 (zh)
KR (2) KR100425656B1 (zh)
CN (3) CN1159300C (zh)
AR (4) AR012945A1 (zh)
AT (2) ATE237599T1 (zh)
AU (2) AU725528B2 (zh)
BR (2) BR9804946A (zh)
CA (3) CA2256013C (zh)
CO (2) CO4940452A1 (zh)
CY (1) CY2007014I2 (zh)
CZ (2) CZ292260B6 (zh)
DE (3) DE69811500T2 (zh)
DK (2) DK0994864T3 (zh)
ES (2) ES2192779T3 (zh)
FR (1) FR07C0037I2 (zh)
HK (3) HK1028241A1 (zh)
HU (2) HU225153B1 (zh)
ID (2) ID21014A (zh)
IL (2) IL125732A (zh)
LU (1) LU91345I2 (zh)
MY (2) MY125854A (zh)
NL (1) NL300284I2 (zh)
NO (2) NO329315B1 (zh)
NZ (2) NZ331371A (zh)
PE (2) PE80999A1 (zh)
PL (2) PL192114B1 (zh)
PT (1) PT994864E (zh)
RU (2) RU2194041C2 (zh)
SI (2) SI0994863T1 (zh)
SK (2) SK283685B6 (zh)
TR (2) TR199801631T1 (zh)
TW (2) TW526195B (zh)
UY (1) UY25844A1 (zh)
WO (2) WO1998056772A1 (zh)
ZA (2) ZA984967B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW526195B (en) * 1997-06-10 2003-04-01 Novartis Ag Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use
ATE390425T1 (de) * 2002-05-31 2008-04-15 Schering Corp Xanthin-phosphodiesterase-v-hemmer polymorphe
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7875284B2 (en) * 2006-03-10 2011-01-25 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US20090069390A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched rufinamide
NZ591725A (en) 2008-10-13 2012-09-28 Cipla Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF RUFINAMIDE which is also known as 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
CN101768124B (zh) * 2008-12-30 2012-01-04 北京本草天源药物研究院 一种药物晶体及其制备方法和用途
IT1395736B1 (it) * 2009-08-04 2012-10-19 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di rufinamide
WO2011028288A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Tactical Therapeutics, Inc Novel compositions and processes for preparing 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles and triazole orotate formulations
EP2465853A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-20 Laboratorios Lesvi, S.L. Polymorph of rufinamide and process for obtaining it
WO2011135105A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Laboratorios Lesvi, S.L. Improved process for preparing rufinamide intermediate
ITMI20110718A1 (it) * 2011-04-29 2012-10-30 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di rufinamide
US10206874B2 (en) 2012-07-20 2019-02-19 Hetero Research Foundation Rufinamide solid dispersion
WO2021099481A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 Medichem, S.A. Solid composition containing rufinamide

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992378A (en) 1973-12-26 1976-11-16 Eli Lilly And Company Fluoralkyl quinoxadinediones
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
GB1511195A (en) 1976-10-18 1978-05-17 Ici America Inc Triazole derivatives
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4346097A (en) * 1980-09-30 1982-08-24 Warner-Lambert Company Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives
FI834666A (fi) 1982-12-23 1984-06-24 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar.
US4789680A (en) * 1982-12-23 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Aralkyltriazole compounds
US4511572A (en) * 1983-03-18 1985-04-16 The University Of Kentucky Research Foundation Triazoline anticonvulsant drugs
PH22568A (en) * 1985-04-18 1988-10-17 Ciba Geigy Ag Fluorinated benzyl triazoles and pharmaceutical compositions containing the same
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
JPH02214504A (ja) 1989-02-15 1990-08-27 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性キノキサリン化合物の晶析法
JPH04506967A (ja) 1989-07-27 1992-12-03 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー 高血圧症治療用腎選択性生成物
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
DE69132340T2 (de) 1990-11-06 2001-02-08 Yamanouchi Pharma Co Ltd Kondensiertes pyrazinderivat
JP2753911B2 (ja) 1991-12-06 1998-05-20 キッセイ薬品工業株式会社 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法
DE4217952A1 (de) 1992-05-30 1993-12-02 Basf Ag Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5631373A (en) 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9419318D0 (en) 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
BR9607295A (pt) 1995-02-22 1997-11-25 Hoechst Japan Piretanida amorfa polimorfos de piretanida processo para a sua preparação e seu uso
DE69712342T2 (de) * 1996-07-11 2002-11-14 Novartis Ag Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 4-cyan-1,2,3-triazolen
TW526195B (en) * 1997-06-10 2003-04-01 Novartis Ag Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use

Also Published As

Publication number Publication date
US20040167186A1 (en) 2004-08-26
DE122007000051I2 (de) 2009-02-19
RU2198167C2 (ru) 2003-02-10
FR07C0037I1 (zh) 2007-08-17
DE69813560D1 (de) 2003-05-22
CZ292260B6 (cs) 2003-08-13
MY125854A (en) 2006-08-30
US6455556B2 (en) 2002-09-24
HUP0002113A3 (en) 2002-09-30
IL125733A0 (en) 1999-04-11
PL330764A1 (en) 1999-05-24
BR9804946A (pt) 1999-08-24
CO4940448A1 (es) 2000-07-24
ZA984966B (en) 1999-01-11
AR012946A1 (es) 2000-11-22
KR19990087836A (ko) 1999-12-27
PT994864E (pt) 2003-07-31
PE79799A1 (es) 1999-09-03
CZ253398A3 (cs) 1999-04-14
WO1998056772A1 (en) 1998-12-17
EP0994863B1 (en) 2003-02-19
CA2614926C (en) 2010-02-09
NZ331371A (en) 2000-08-25
NO329314B1 (no) 2010-09-27
TW403740B (en) 2000-09-01
AU8437198A (en) 1998-12-30
CY2007014I1 (el) 2009-11-04
AU725528B2 (en) 2000-10-12
PL330798A1 (en) 1999-06-07
NL300284I1 (nl) 2007-10-01
NO983667D0 (no) 1998-08-11
DK0994864T3 (da) 2003-07-21
NO983667L (no) 1998-12-17
ID27660A (id) 2001-04-19
CO4940452A1 (es) 2000-07-24
ATE232852T1 (de) 2003-03-15
DK0994863T3 (da) 2003-05-26
NL300284I2 (nl) 2007-11-01
SK109398A3 (en) 1998-12-02
CZ292481B6 (cs) 2003-09-17
UY25844A1 (es) 2001-08-27
US7750028B2 (en) 2010-07-06
CA2256013A1 (en) 1998-12-17
SK283685B6 (sk) 2003-12-02
AR061005A2 (es) 2008-07-30
IL125732A (en) 2002-12-01
ZA984967B (en) 1999-01-11
TR199801631T1 (xx) 1999-06-21
EP0994864B1 (en) 2003-04-16
DE122007000051I1 (de) 2007-11-08
ID21014A (id) 1999-04-08
TW526195B (en) 2003-04-01
HUP0000798A3 (en) 2000-10-30
CN1259127A (zh) 2000-07-05
US6740669B1 (en) 2004-05-25
SI0994864T1 (en) 2003-10-31
KR100425656B1 (ko) 2004-05-17
IL125732A0 (en) 1999-04-11
JP2000516258A (ja) 2000-12-05
CA2256015C (en) 2008-06-03
HU226107B1 (en) 2008-04-28
EP0994864A1 (en) 2000-04-26
HK1028031A1 (en) 2001-02-02
SK283734B6 (sk) 2003-12-02
WO1998056773A1 (en) 1998-12-17
HUP0000798A2 (hu) 2000-10-30
NO983666L (no) 1998-12-17
HUP0002113A2 (hu) 2001-02-28
JP3672574B2 (ja) 2005-07-20
PE80999A1 (es) 1999-09-06
JP2000516259A (ja) 2000-12-05
CA2614926A1 (en) 1998-12-17
DE69811500T2 (de) 2004-04-01
CY2007014I2 (el) 2009-11-04
CN1217716A (zh) 1999-05-26
AR012945A1 (es) 2000-11-22
CZ253498A3 (cs) 1999-04-14
US20060116520A1 (en) 2006-06-01
EP0994863A1 (en) 2000-04-26
CN1298708C (zh) 2007-02-07
SK109498A3 (en) 1998-12-02
HU225153B1 (en) 2006-07-28
NO983666D0 (no) 1998-08-11
DE69811500D1 (de) 2003-03-27
CN1572789A (zh) 2005-02-02
AU725517B2 (en) 2000-10-12
KR100409168B1 (ko) 2004-01-31
SI0994863T1 (en) 2003-08-31
ES2197485T3 (es) 2004-01-01
BR9804947A (pt) 1999-08-24
NZ331370A (en) 2000-08-25
FR07C0037I2 (zh) 2008-05-16
IL125733A (en) 2002-12-01
DE69813560T2 (de) 2004-02-05
US8076362B2 (en) 2011-12-13
US20030125568A1 (en) 2003-07-03
AU8437298A (en) 1998-12-30
NO329315B1 (no) 2010-09-27
US20010037029A1 (en) 2001-11-01
LU91345I2 (fr) 2007-09-04
HK1028242A1 (en) 2001-02-09
RU2194041C2 (ru) 2002-12-10
PL192114B1 (pl) 2006-08-31
ES2192779T3 (es) 2003-10-16
CA2256015A1 (en) 1998-12-17
CN1159300C (zh) 2004-07-28
KR19990087835A (ko) 1999-12-27
US20100310655A1 (en) 2010-12-09
MY120156A (en) 2005-09-30
TR199801630T1 (xx) 1999-06-21
JP3672575B2 (ja) 2005-07-20
LU91345I9 (zh) 2018-12-31
CA2256013C (en) 2007-10-16
HK1028241A1 (en) 2001-02-09
PL191943B1 (pl) 2006-07-31
ATE237599T1 (de) 2003-05-15
AR061004A2 (es) 2008-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1132820C (zh) 药物的结晶改良体
CA1341176C (en) Macrocylic compounds
TW589310B (en) Crystalline antifungal polymorph
CA2389553C (en) Heteroaryl-diazabicycloalkanes
BG98248A (bg) Хинуклидинови производни
CN105492027A (zh) 具有毒蕈碱受体拮抗体和β2肾上腺素能受体激动剂两种活性的2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物的盐
JPS601161A (ja) Ｎ−ホルミル、ｎ−ヒドロキシメチル−３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤
JPS6296460A (ja) 診断用放射性化合物、その製法及びキツト
US5399340A (en) Use of amide complex compounds
DE3710730A1 (de) Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
CN112638430B (zh) 放射性标记的大麻素受体2配体
US3998953A (en) 1,3,7-Trisubstitued xanthine peripheral vasodilators
US6140334A (en) Polymorphic form of doxazosin mesylate (form III)
CN1058020A (zh) 诺贝拉斯丁柠檬酸盐
CN113773273B (zh) 苯并异噻唑类化合物及其制备方法和用途
CN113603616B (zh) 一种丹皮酚衍生物及其制备方法、制剂与应用
EP0476944B1 (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US3907775A (en) 15{40 ,16{40 -Lower alkoxymethylidene-digitoxins
WO2024066984A1 (zh) 三并环类衍生物、药物组合物以及应用
EP0189679A1 (en) Novel crystalline form of 1-benzhydryl-4-allylpiperazine dihydrochloride and method for the production thereof
CN116947779A (zh) 一种环状小分子化合物及其制备方法与应用
CA1210001A (en) Semicarbazides, the preparation and use thereof
CN113979931A (zh) 一种吡啶3-胺衍生物及其制备方法和应用
JPS635077A (ja) 生理学的に認容性の錯化合物、その製法及びこれを含有する放射線診断及び放射線治療用薬剤
WO1990012004A1 (en) New naphthalene compounds and method of producing the same

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NOVARTIS CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel

Patentee after: Novartis Ag

Address before: Basel

Patentee before: Novartis AG

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20031231

CX01 Expiry of patent term