CN1113895C - 生长激素促分泌素 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药物学可接受的盐，其中取代基如说明书所定义，它为生长激素促分泌素，并增加内源生长激素水平。本发明的化合物可用于治疗和预防骨质疏松症，充血性心衰，与年龄相关的虚弱，肥胖；加速骨折修复，减少重大手术后蛋白质代谢反应，减少由于慢性疾病导致的恶病质和蛋白质丧失，加速损伤愈合，或加速烧伤病人或经历了重大外科手术的病人的恢复，增加肌肉强度，灵活性，保持皮肤厚度，代谢体内平衡和肾体内平衡。本发明的化合物还可用于与下列化合物结合使用来治疗骨质疏松症：二磷酸酯化合物，如alendronate；雌激素、premarin，及任选孕甾酮；一种雌激素兴奋剂或拮抗剂；或降钙素，及其有用的药物组合物。而且，本发明还涉及可用来增加人类或其它动物生长激素的内源性产生或释放的药物组合物，它包含有效量的本发明的化合物和选自GHRP-6、Hexarelin、GHRP-1、生长激素释放因子(GRF)、IGF-1，IGF-2或B-HT920的生长激素促分泌素。本发明还涉及可用于制备式(I)化合物的中间体。

Description

生长激素促分泌素
本发明涉及为生长激素促分泌素的并可用于治疗和预防骨质疏松症的二肽化合物。
发明背景
由垂体分泌的生长激素(GH)刺激能够生长的身体的所有组织的生长。此外，已知生长激素对身体的代谢过程具有下面的基本的作用：
1.增加几乎身体所有细胞的蛋白质合成比例；
2.降低身体细胞的碳水化合物的利用比例；
3.增加游离脂肪酸的动员以及脂肪酸用于提供能量的作用。
生长激素不足导致各种医学上的疾病。在幼儿，它导致侏儒。在成人，所需GH不足的后果包括瘦弱身体重量的深度降低和整个身体脂肪伴随性增加，尤其在躯干部分。降低的骨架和心脏肌肉重量以及肌肉强度导致运动机能的明显下降。骨密度也降低。施用外源生长激素已表明改变许多代谢变化。治疗的其它好处包括LDL胆固醇降低和心理状况改善。
在需要增加生长激素水平时，通常通过提供外源生长激素或通过施用刺激生长激素产生和/或释放的物质来解决该问题。在每一种情况下，化合物的肽性质使得必需通过注射来施用。最初生长激素的来源是胴体的垂体提取物。这导致产品昂贵，并具有这样的危险，即与垂体来源相关的疾病可被传染至生长激素的受体(如Jacob-Creutzfeld疾病)。最近，已可获得不再带有任何疾病传染的重组生长激素，但仍然非常昂贵且必须通过注射或鼻口喷雾给药。
大多数GH不足是由于GH释放缺陷造成的，而少数是由垂体GH合成缺陷造成的。因此，另一个使血清GH水平正常化的方法是由促生长激素刺激它释放。可通过刺激或抑制脑和下丘脑中各种神经递质系统来实现增加GH的分泌。因此，正研究开发刺激垂体GH分泌的合成生长激素释放物质，它可能比昂贵和不便的GH替代疗法具有一些优点。通过沿着生理调节途径起作用，最为希望的药剂将刺激搏动性的GH分泌，并且与外源GH施用的不希望的副作用相关的过量GH水平将通过完整的负反馈回路来避免。
GH分泌的生理和药物刺激因素包括精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、加压素、胰岛素诱导血糖过少以及如睡觉和运动等活动通过以某一方式作用于下丘脑，也许降低生长激素抑制素分泌或增加已知的促分泌的生长激素释放因子(GHRF)或未知的内源生长激素释放激素或所有这些的分泌来间接导致生长激素从垂体释放。
已开发出刺激内源生长激素释放的其它化合物，如与GRF相关的类似的肽化合物或U.S.专利4,411,890的肽。这些肽虽然相对小于生长激素，但仍对各种蛋白酶敏感。对于大多数肽，它们的口服生物利用率低。WO94/13696涉及促进生长激素释放的一些螺哌啶和类似物。优选化合物为下面所示通式结构。
WO94/11012涉及促进生长激素释放的一些二肽。这些二肽具有下面的通式其中L为
Figure C9619938800181
WO94/11012和WO94/13696的化合物被报道与甲状旁腺激素或二膦酸酯结合可用于治疗骨质疏松症。
发明概述
本发明提供下式化合物：所述化合物的外消旋非对映体混合物和光学异构体以及其药物上可接受的盐和其前药，其中e为0或1；n和w各独立地为0，1或2，前提是w和n不能同时都为0；Y为氧或硫；R1为氢、-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)环烷基；其中R1定义中的烷基和环烷基任选被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1，2或3氟取代；Y1为O，S(O)m，-C(O)NX6-、-CH＝CH-、-C≡C--N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；
q为0，1，2，3或4；
t为0，1，2或3；所述(CH2)q基团和(CH2)t基团均可任选被羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基、1，2或3个氟，或1或2个(C1-C4)烷基取代；R2为氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定义中的烷基或环烷基任选被羟基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3，CN或1，2或3个卤素取代；R3为A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)环烷基取代；其中R3定义中的烷基任选被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1，2，3，4或5个卤素，或1，2或3个OX3取代；X1为O、S(O)m、-N(X2)C(O)-，-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2＝CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4为氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，或R4与R3和与它们相连的碳原子连在一起，形成(C5-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、具有1至4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和或全部饱和的4至8元环，或为由部分饱和或全部饱和的5或6元环组成的二环系，其与任选具有1-4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和、全部不饱和或全部饱和的5或6元环稠合；X4为氢或(C1-C6)烷基或X4与R4和与X4相连的氮原子和与R4相连的碳原子连在一起，形成五至七元环；R6为键或其中a和b独立地为0，1，2或3；X5和X5a各自独立地选自氢、三氟甲基、A1和任选取代的(C1-C6)烷基；X5和X5a定义中的任选取代的(C1-C6)烷基为任选被选自A1、OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)环烷基、-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代；或关联X5或X5a的碳原子与关联R7和R8的氮原子形成一个或两个亚烷基桥，其中每一亚烷基桥包含1-5个碳原子，前提是当形成一个亚烷基桥时，X5或X5a不可都在该碳原子上，R7或R8不可都在该氮原子上，另一前提是当形成两个亚烷基桥时，X5和X5a不可在该碳原子上，R7和R8不可在该氮原子上；或X5与X5a和与它们相连的碳原子连在一起，并形成部分饱和或全部饱和的3至7元环，或具有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和或全部饱和的4至8元环；或X5与X5a和与它们相连的碳原子连在一起，并形成由任选具有1或2个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和或全部饱和的5元或6元环组成的二环系，其与任选具有1至4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和，全部饱和或全部不饱和5或6元环稠合；Z1为键、O或N-X2，前提是当a和b都为0时，Z1不为N-X2或O；R7和R8独立地为氢或任意取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8的定义中的任意取代的(C1-C6)烷基为任意独立地被A1、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1至5个卤素、1至3个羟基、1至3个-O-C(O)(C1-C10)烷基或1至3个(C1-C6)烷氧基取代；或R7和R8可连在一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L为C(X2)(X2)、S(O)m或N(X2)；每种情况下A1独立地为(C5-C7)环烯基、苯基或任选具有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、全部饱和或全部不饱和的4至8元环，由任选具有1至4个独立地选自氮，硫和氧的杂原子的部分饱和，全部不饱和或全部饱和的5或6元环组成的二环系，其与任选具有1至4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和、全部饱和或全部不饱和5或6元环稠合；如果A1为双环系，在每种情况下A1独立地为在一个或任选两个环中被任意取代，取代基多达三个，每个取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N (X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基或四唑基，前提是如果A1为任选被亚甲二氧基取代，那么它仅可被一个亚甲二氧基取代；其中X11为氢或任意取代的(C1-C6)烷基；X11中任意取代的(C1-C6)烷基为任意独立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S (O)m(C1-C6)烷基、1至5个卤素、1至3个羟基、1至3个(C1-C10)链烷醇氧基或1至3个(C1-C6)烷氧基取代；X12为氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃或噻吩基，前提是当X12不为氢时，X12为任意被一个至3个独立选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代或X11和X12连在一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；L1为C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；每种情况下，r独立地为1，2或3；每种情况下，X2独立地为氢，任意取代的(C1-C6)烷基、或任意取代的(C3-C7)环烷基，其中X2定义中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)环烷基为任意独立地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1至5个卤素或1至3个OX3取代；每种情况下，X3独立地为氢或(C1-C6)烷基；X6独立地为氢、任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烷基、任意取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)卤代环烷基，其中X6定义中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)环烷基任选独立地被1或2个(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4烷氧基、羧基、CONH2、-S (O)m(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基醇羧酸酯或1H-四唑-5-基取代；或当在一个原子上具有两个X6基团时，两个X6均独立地为(C1-C6)烷基，两个(C1-C6)烷基基团可任选和与两个X6基团相连的原子连在一起，形成任选具有氧、硫或NX7的4至9元环；X7为氢或任选被羟基取代的(C1-C6)烷基；每种情况下m独立地为0，1或2；前提是：当它与C(O)X6、C(O)X12、SO2X6或SO2X12形式中的C(O)或SO2相连时，X6和X12不能为氢；和当R6为键时，L为N(X2)，-(CH2)r-L-(CH2)r定义中的每个r独立地为2或3。
称为“A组”的优选化合物包含上面所示的具有式I的那些化合物，其中X4为氢；R4为氢或甲基；R7为氢或(C1-C3)烷基；R8为氢或任选被一个或两个羟基取代的(C1-C3)烷基；R6为
Figure C9619938800231
其中Z1为键，a为0或1；X5和X5a各自独立地为氢、三氟甲基、苯基、任意取代的(C1-C6)烷基；其中任意取代的(C1-C6)烷基为任意被OX2、咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、(C5-C7)环烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、-N(X2)(X2)或-C(O)N(X2)(X2)取代；或X5和X7连在一起形成(C1-C5)亚烷基桥，“A基团”没有定义的其它取代基如上面式(I)所定义。
在“A组”化合物中优选的称为“B组”的那组化合物，包含那些具有上面所示式I的“A组”化合物，其中b为0；X5和X5a各自独立地为氢、(C1-C3)烷基或羟基(C1-C3)烷基；R3选自1-吲哚基-CH2-、2-吲哚基-CH2-、3-吲哚基-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-(C1-C4)烷基-、2-吡啶基-(C1-C4)烷基-、3-吡啶基-(C1-C4)烷基、4-吡啶基-(C1-C4)烷基、苯基-CH2-S-CH2-、噻吩基-(C1-C4)烷基、苯基-(C0-C3)烷基-O-CH2-、苯基-CH2-O-苯基-CH2-和3-苯并噻吩基-CH2-；其中R3定义的基团的芳基部分任选被一个至三个取代基取代，每个取代基独立地选自亚甲二氧基、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3。
在“B组”化合物中优选的称为“C组”那组的化合物包含具有上面所示的式I的“B组”化合物，其中R4为氢；a为0；n为1或2；w为0或1；X5和X5a各自独立地为氢、甲基或羟甲基，前提是当X5为氢，那么X5a不为氢；R7和R8各为氢；和R3为苯基-CH2-O-CH2-、苯基-CH2-S-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2-；其中R3定义的基团的芳基部分任选被一至三个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、甲基、OCH3、OCF2H、OCF3和CF3。
在“C组”化合物中优选的称为“D组”的那组化合物包含具有上面所示的式I的“C组”的那些化合物，其中R1为-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)环烷基或(C1-C10)烷基；其中R1定义中的A1任选被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、甲基、OCH3、OCF2H、OCF3和CF3；R1定义中的环烷基和烷基任选被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1至3个氟取代；Y为O；R2为氢，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、苯基或(C1-C8)烷基取代，其中(C1-C8)烷基任选被羟基、-CF3或1至3个卤素取代。
在“D组”化合物中优选的称为“E组”的那组化合物包含“D组”的那些化合物，其中w为0，n为1。
在“D组”化合物中优选的称为“F组”的另一组化合物为具有上面所示式I的“D组”的那些化合物，其中e为0；n和w各为1；R1为-(CH2)t-A1；其中R1定义中的A1为任选被1至3个取代基取代的苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，其中各取代基独立地选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；t为0、1或2；和R3为苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2-，其中芳基部分任选被一至三个取代基取代，其中各取代基独立地选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3或OCF2H。
在“F组”化合物中优选的称为“G组”的那组化合物包含具有如上所示的式I的“F组”的那些化合物，其中X5和X5a均为甲基；R1为-CH2-苯基、-CH2-4-氟-苯基、-CH2-吡啶基或-CH2-噻唑基，R2为氢、甲基、乙基、叔丁基或-CH2CF3。
在“G组”化合物中优选的称为“G1组”的那组化合物包含具有下式的“G组”的那些化合物
Figure C9619938800251
所述化合物的外消旋非对映体混合物和旋光异构体，其中R1为-CH2-苯基，R2为甲基，R3为-(CH2)3-苯基；R1为-CH2-苯基，R2为甲基，R3为3-吲哚基-CH2-；R1为-CH2-苯基，R2为乙基，R3为3-吲哚基-CH2-；R1为-CH2-4-氟-苯基，R2为甲基，R3为3-吲哚基-CH2-；R1为-CH2-苯基，R2为甲基，R3为-CH2-O-CH2-苯基；R1为-CH2-苯基，R2为乙基，R3为-CH2-O-CH2-苯基；R1为-CH2-苯基，R2-CH2-CF3，R3为-CH2-O-CH2-苯基；R1为-CH2-4-氟-苯基，R2为甲基，R3为-CH2-O-CH2-苯基；R1为-CH2-苯基，R2为叔丁基，R3为-CH2-O-CH2-苯基；或R1为-CH2-苯基，R2为甲基，R3为-CH2-O-CH2-3，4-二氟-苯基。
在“G1组”化合物中，优选2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(3，4-二氟-苄基-氧甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的非对映体混合物，分离的3a-(R)和3a-(S)异构体为优选的非对映体混合物。
在“G组”化合物中优选的称为“H组”的那组化合物包含具有如上所示式I的“G组”的那些化合物，其中R1为-CH2-苯基和R3为苯基-(CH2)3-。
在“H组”化合物中优选2-氨基-N-[1-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]-异丁酰胺的非对映体混合物，分离的3a-(R)和3a-(S)异构体为优选的非对映体混合物。
在“G组”化合物中优选的称为“I组”的那组化合物包含“G组”的那些化合物，其中R1为-CH2-苯基或-CH2-4-氟-苯基，R3为3-吲哚基-CH2-。
在“I组”化合物中优选2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的非对映体混合物，分离的3a-(R)和3a-(S)异构体为优选的对映体混合物。
在“I组”化合物中还优选2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]异丁酰胺的非对映体混合物，分离的3a-(R)和3a-(S)异构体是优选的非对映体混合物。
在“I组”化合物中还优选2-氨基-N-[2-[3a-(R，S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的非对映体混合物，分离的3a-(R)和3a-(S)异构体是优选的非对映体混合物。
在“G组”化合物中优选的称为“J组”的那组化合物包含“G组”的那些化合物，其中R1为-CH2-苯基或-CH2-4-氟-苯基，R3为苯基-CH2-O-CH2-。
在“J组”化合物中优选2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的非对映体混合物，分离的3a-(R)和3a-(S)异构体是优选的非对映体混合物，3a-(R)异构体优于3a-(S)异构体，3a-(R)异构体的L-酒石酸盐是优选的盐。
在“J组”化合物中还优选2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的非对映体混合物，分离的3a-(R)和3a-(S)异构体是优选的非对映体混合物。
在“J组”化合物中还优选2-氨基-N-{2-[3a-(R，S)-苄基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基}-异丁酰胺的非对映体混合物，分离的3a-(R)和3a-(S)异构体是优选的非对映体混合物，3a-(R)异构体优于3a-(S)异构体。
在“J组”化合物中还优选2-氨基-N-{1-(R)-苄氧甲基-2-[3a-(R，S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺非对映体混合物，分离的3a-(R)和3a-(S)异构体是优选的非对映体混合物。
在“J组”化合物中还优选2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺非对映体混合物，分离的3a-(R)和3a-(S)异构体是优选的非对映体混合物。
在“D组”化合物中优选的称为“K组”的那组化合物包含“D组”的那些化合物，其中e为1；n为1；w为1；R1为-(CH2)t-A1；其中R1定义中的A1为任选被一至三个取代基取代的苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，其中各取代基独立地选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；t为0，1或2；和R3为苯基-CH2-O-CH2、苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2-，其中芳基部分任选被一至三个取代基取代，其中各取代基独立地选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3或OCF2H。
在“K组”化合物中优选的称为“L组”的那组化合物为“K组”的那些化合物，其中X5和X5a各自为甲基；R1为-CH2-苯基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-吡啶基或-CH2-噻唑基，R2为氢、甲基、乙基、叔丁基或-CH2CF3。
在“L组”中优选的称为“L1组”的那组化合物为“L组”的那些化合物，其中R1为-CH2-苯基；R2为氢或甲基，R3为-CH2-O-CH2-苯基。
在“J组”中优选2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺非对映体混合物，分离的3a-(R)和3a-(S)异构体是优选的非对映体混合物，3a-(R)异构体优于3a-(S)异构体。
在“A组”化合物中优选的称为“M组”的另一组化合物包含“A组”的那些化合物，其具有上面所示的式I，其中b为0；X5和X5a各自独立地为氢、(C1-C3)烷基或羟基(C1-C3)烷基；R3选自1-吲哚基-CH2-、2-吲哚基-CH2-、3-吲哚基-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-(C1-C4)烷基、2-吡啶基-(C1-C4)烷基、3-吡啶基-(C1-C4)烷基-、4-吡啶基-(C1-C4)烷基、苯基-CH2-S-CH2-、噻吩基-(C1-C4)烷基、苯基-(C0-C3)烷基-O-CH2-、苯基-CH2-O-苯基-CH2-、3-苯并噻吩基-CH2-、噻吩基-CH2-O-CH2-、噻唑基-CH2-O-CH2-、吡啶基-CH2-O-CH2-、嘧啶基-CH2-O-CH2-和苯基-O-CH2-CH2；其中用于定义R3基团的芳基部分任选被一至三个取代基取代，各取代基独立地选自亚甲二氧基、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3。
在“M组”化合物中优选的称为“M1组”的那组化合物包含“M组”的具有上面所示式I的那些化合物，其中R4为氢；a为0；n为1；w为1；e为0；X5和X5a各自独立地为氢、甲基或羟甲基，前提是当X5为氢，那么X5a不为氢；R7和R8各自为氢；Y为氧；R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2CF3、CF3或-CH2-环丙基，R1为CH2-A1；其中R1定义中的A1为任选被一至三个取代基取代的苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，各取代基独立地选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；R3为苯基-CH2-O-CH2、苯基-(CH2)3-、3-吲哚基-CH2-、噻吩基-CH2-O-CH2-、噻唑基-CH2-O-CH2-、吡啶基-CH2-O-CH2、嘧啶基-CH2-O-CH2或苯基-O-CH2-CH2，其中芳基部分任选被一至三个取代基取代，各取代基独立地选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
在“M1组”化合物中优选的称为“N组”的那组化合物包含具有上面所示式I的“M1组”的那些化合物，其中X5和X5a各自为甲基；R2为甲基、乙基或-CH2CF3；A1为任选被一至三个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；R3为苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或噻吩基-CH2-O-CH2-，其中芳基部分任选被一至三个取代基取代，各取代基独立地选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
在“M1组”化合物中优选的称为“O组”的另一组化合物包含具有上面所示式I的“M1组”的那些化合物，其中X5和X5a各自为甲基；R2为甲基，乙基或CH2CF3；A1为任选被一至二个取代基取代的2-吡啶基或3-吡啶基，各取代基独立地选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；R3为苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或噻吩基-CH2-O-CH2-，其中芳基部分任选被一至三个取代基取代，各取代基独立地选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
在“M1组”化合物中优选的称为“P组”的另一组化合物包含具有上面所示式I的“M1组”的那些化合物，其中X5和X5a各自为甲基；R2为甲基、乙基或CH2CF3；A1为任选被一至三个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；R3为2-吡啶基-CH2-O-CH2-，或3-吡啶基-CH2-O-CH2-，其中芳基部分任选被一至二个取代基取代，各取代基独立地选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
在“O组”化合物中优选的称为“Q组”的那组化合物包含具有下式的“O组”的那些化合物
Figure C9619938800301
所述化合物的外消旋非对映体混合物和旋光异构体，其中R2为甲基；A1为2-吡啶基；和R3为-CH2-O-CH2-苯基；R2为CH2CF3；A1为2-吡啶基；和R3为-CH2-O-CH2-3-氯-苯基；R2为CH2CF3；A1为2-吡啶基；和R3为-CH2-O-CH2-4-氯-苯基；R2为CH2CF3；A1为2-吡啶基；和R3为-CH2-O-CH2-2，4-二氯-苯基；R2为CH2CF3；A1为2-吡啶基；和R3为-CH2-O-CH2-3-氯-噻吩；或R2为CH2CF3；A1为2-吡啶基；和R3为-CH2-O-CH2-2，4-二氟-苯基；
在“Q组”化合物中优选2-氨基-N-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的非对映体混合物，非对映体混合物中分离的3a-(R)和3a-(S)异构体是优选的。
在“Q组”化合物中优选2-氨基-N-{1-(R)-(3-氯-苄氧-甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非对映体混合物，非对映体混合物中分离的3a-(R)和3a-(S)异构体是优选的。
在“Q组”化合物中优选2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-苄氧-甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6)-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非对映体混合物，在非对映混合物中的分离的3a-(R)和3a-(S)异构体是优选的。
在“Q组”化合物中优选2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氯-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非对映体混合物，非对映体混合物中分离的3a-(R)和3a-(S)异构体是优选的。
在“Q组”化合物中优选2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非对映体混合物，非对映体混合物中分离的3a-(R)和3a-(S)异构体为优选的。
在“Q组”化合物中优选2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非对映体混合物，在非对映体混合物中分离的3a-(R)和3a-(S)异构体为优选的。
含有可用于合成式(I)化合物的中间体的一组化合物为下式化合物所述化合物的外消旋—非对映体混合物和旋光异构体及其药物上可接受的盐，其中e为0或1；n和w各自独立地为0，1或2，前提是w和n不能同时为0；R1为氢、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，
-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，
-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，
-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，
-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，
-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，
-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)环烷基；其中R1定义中的烷基和环烷基任选被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1-3个氟取代；Y1为O，S(O)m、-C(O)NX6、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q为0，1，2，3或4；t为0，1，2或3；所述(CH2)q基团和(CH2)t基团可各自任选被1至3个氟、1或2个(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、或1H-四唑-5-基取代；R2为氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定义中的烷基和环烷基任选被羟基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)X6、CF3、CN或1-3个卤素取代；每种情况下A1独立地为(C5-C7)环烯基、苯基或任选具有1至4个独立选自氧，硫和氮的杂原子的部分饱和、全部饱和或全部不饱和4至8元环，或由部分饱和、全部不饱和或全部饱和的5或6元环组成的二环系，其与任选具有1至4个独立地选自氮，硫和氧的杂原子的部分饱和、全部饱和或全部不饱和的5或6元环稠合；如果A1为二环系，每种情况下A1独立地为在一或任选两个环中任选被取代，其中取代基多达三个，每取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代苯基，亚甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-N(X6)CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，前提是如果A1任选被亚甲二氧基取代，它仅可被一个亚甲二氧基取代；其中X11为氢或任意取代的(C1-C6)烷基；用于定义X11的任意取代的(C1-C6)烷基为任选独立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1至5个卤素、1至3个羟基、1至3个(C1-C10)链烷醇氧基或1至3个(C1-C6)烷氧基取代；X12为氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，前提是当X12不为氢时，X12任选被1至3个独立选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或X11和X12连在一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；L1为C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；r在每种情况下独立地为1，2或3。每种情况下X2独立地为氢、任意被取代的(C1-C6)烷基，或任意被取代的(C3-C7)环烷基，其中X2定义中的任意被取代的(C1-C6)烷基和任意被取代的(C3-C7)环烷基为任选独立地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1至5个卤素或1-3个OX3取代；X3每种情况下独立地为氢或(C1-C6)烷基；X6每种情况下独立地为氢、任意被取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烷基、任意被取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)卤代环烷基，其中X6定义中的任意被取代的(C1-C6)烷基和任意被取代的(C3-C7)环烷基任选独立地被羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1或2个(C1-C4)烷基取代；或当在一个碳原子上具有两个X6基团时，则两个X6为(C1-C6)烷基，两个(C1-C6)烷基基团可任选与和两个X6基团相连的原子连在一起形成任选具有氧、硫或NX7的4至9元环；X7为氢或任选被羟基取代的(C1-C6)烷基；m在每种情况下独立地为0，1或2；前提是当以C(O)X6、C(O)X12，SO2X6或SO2X12形式与C(O)或SO2相连时，X6和X12不能为氢；及当R2为氢时，则R1不为-CH＝CH-苯基。
在前面的式(II)的组中优选的称为“组AA”的一组中间体化合物包含那些化合物，其中w为0或1；n为1；R1为氢，-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)t-A1或(C1-C10)烷基，其中(C1-C10)烷基和(C3-C7)环烷基任选被1至3个氟取代，R1定义中的A1任选被1至3个独立选自F、Cl、Me、甲氧基、CF3、OCF3和OCF2H的取代基取代；R2为氢、(C1-C8)烷基、(C0-C3)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基或(C1-C3)烷基-苯基，其中烷基和苯基任选被1至3个独立选自F、CF3、OH和甲氧基的取代基取代。
在“AA组”化合物中优选的称为“BB组”的一组化合物包含“AA组”的那些化合物，其中w为1；e为0；R1为-CH2-吡啶基、-CH2-噻唑基、或任选被1至3个独立选自氟和氯的取代基取代的-CH2-苯基；和R2为氢、(C1-C4)烷基或苯基，其中R2定义中的(C1-C4)烷基或苯基任选被1-3个独立选自氟，羟基或甲氧基的取代基取代。
在“BB组”化合物中优选的化合物为化合物的非对映体混合物，其中R1为-CH2-苯基和R2为甲基或氢；非对映体混合物的分离的3a-(R)和3a-(S)异构体为优选的。
可用于合成式(I)化合物的另一组中间体化合物具有下式所述化合物的外消旋-非对映体混合物和旋光异构体，其中Z100为甲基、BOC、CBZ、CF3C(O)-、FMOC、TROC、三苯甲游基、甲苯磺酰基、CH3C(O)-或任选被甲氧基、二甲氧基或硝基任意取代的苄基；e为0或1；n和w各自独立地为0，1或2，前提是w和n不能同时为0；R1为氢、-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(Z6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)环烷基；其中R1定义中的烷基和环烷基任选被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1-3个氟取代；Y1为O，S(O)m、-C(O)NX6、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(X6)(C(O)、-C(O)NX6、-C(O)O、-OC(O)N(X6)或-OC(O)；q为0，1，2，3或4；t为0，1，2或3；所述(CH2)q基团和(CH2)t基团可各自任选被羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基、1-3个氟或1或2个(C1-C4)烷基取代；R2为氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定义中的烷基和环烷基任选被羟基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1，-C(O)(X6)、CF3、CN或1至3个卤素取代；A1每种情况下独立地为(C5-C7)环烯基，苯基或任选具有1至4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、全部饱和或全部不饱和的4至8元环，或由任选具有1至4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和、全部不饱和或全部饱和的5或6元环组成的二环系，其与任选具有1至4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和、全部饱和或全部不饱和的5或6元环稠合；如果A1为二环系，A1每种情况下在一个或任选两个环中任选被独立地取代，取代基可多达三个，每个取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N (X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，前提是如果A1任选被亚甲二氧基取代，那么它仅可被一个亚甲二氧基取代；其中X11为氢或任意取代的(C1-C6)烷基；用于定义X11的任选取代的(C1-C6)烷基为任选独立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5个卤素、1-3个羟基，1至3个(C1-C10)链烷醇氧基或1-3个(C1-C6)烷氧基取代，X12为氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，前提是当X12不为氢时，X12任选被1至3个独立地选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或X11和X12连在一起形成-(CH2)r-L′-(CH2)r-；L′为C(X2)(X2)、O、S(O)m、或N(X2)；r每种情况下独立地为1，2或3；X2每种情况下独立地为氢、任意取代的(C1-C6)烷基，或任意取代的(C3-C7)环烷基，其中X2定义中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)环烷基任选独立地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1至5个卤素或1至3个OX3取代；X3每种情况下独立地为氢或(C1-C6)烷基；X6每种情况下独立地为氢，任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烷基、任意取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)卤代环烷基，其中X6定义中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)环烷基任选独立地被羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1或2个(C1-C4)烷基取代；或其中在一个原子上具有两个X6基团时，两个X6均为(C1-C6)烷基，两个(C1-C6)烷基可任选与和两个X6基团相连的原子连在一起形成任选具有氧、硫或NX7的4至9元环；X7为氢或任选被羟基取代的(C1-C6)烷基；m每种情况下独立地为0，1或2；前提是当以C(O)X6、C(O)X12、SO2X6或SO2X12的形式与C(O)或SO2相连时，X6和X12不能为氢；当R2为氢时，则R1不为-CH＝CH-苯基；当R2为H，R1为-CH2-CH＝CH-Ph时，则Z100不为BOC；当R2为H，R1为，则Z100不为BOC；当R2为H，R1为-CH2-C(CH3)＝CH2则Z100不为BOC；和当R2为苯基，R1为-CH3时，则Z100不为CH3C(O)-。
在式(III)的上组化合物中优选的称为“CC组”的一组化合物为那些化合物，其中w为0或1；n为1；Z100为BOC，甲基、苄基或CBZ；R1为氢、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)t-A1或(C1-C10)烷基，其中(C1-C10)烷基和(C3-C7)环烷基任选被1至3个氟取代，R1定义中的A1任选被1至3个独立选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H的取代基取代；R2为氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基或-(C1-C3)烷基苯基，其中烷基和苯基任选被1至3个独立地选自F、CF3、OH和OMe的取代基取代。
在“CC组”化合物中优选的称为“DD组”的一组化合物包含“CC组”的那些化合物，其中Z100为BOC；w为1；e为0；R1为任选被1至3个独立选自氟和氯的取代基取代的-CH2-吡啶基，-CH2-噻唑基或-CH2-苯基；R2为氢、(C1-C4)烷基或苯基，其中R2定义中的(C1-C4)烷基或苯基基团任选被1至3个独立选自氟、羟基和甲氧基的取代基取代。
在“DD组”化合物中优选的化合物为其中R1为-CH2-苯基和R2为甲基或氢的化合物的非对映体混合物；在非对映体混合物中优选分离的3a-(R)和3a-(S)异构体。
可用于合成式(I)化合物的另一组化合物包含下式的那些化合物所述化合物的外消旋-非对映体混合物和旋光异构体，其中Z100为t-BOC、CBZ、CF3C(O)-、FMOC、TROC、三苯甲游基、甲苯磺酰基或任选被甲氧基，二甲氧基或硝基取代的任意取代的苄基；e为0或1；n和w各自独立地为0，1或2，前提是w和n不能同时为0；Y为氧或硫；R1为氢-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)环烷基；其中R1定义中的烷基和环烷基任选被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1-3个氟取代；Y1为O、S(O)m、-C(O)NX6、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)、-C(O)NX6、-C(O)O、-OC(O)N(X6)或-OC(O)；q为0，1，2，3或4；t为0，1，2或3；所述(CH2)q基团和(CH2)t基团可各自任选被羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基、1至3个氟或1或2个(C1-C4)烷基取代；R2为氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定义中的烷基和环烷基任选被羟基、-C(O)X6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1，-C(O)(X6)、CF3、CN或1至3个卤素取代；R3为A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)环烷基；其中R3定义中的烷基任选被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5个卤素或1-3个OX3取代；X1为O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2＝CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4为氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，或R4与R3及与它们相连的碳原子连在一起，形成(C5-C7)环烷基，(C5-C7)环烯基、具有1-4个独立地选自氧，硫和氮的杂原子的部分饱和或全部饱和的4-8元环，或由部分饱和或全部饱和的5或6元环组成的二环系，其与任选具有1-4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和、全部不饱和或全部饱和的5或6元环稠合；X4为氢或(C1-C6)烷基，或X4与R4及与X4相连的氮原子和与R4相连的碳原子连在一起，形成五至七元环；R6为键或为其中a和b独立地为0，1，2或3；X5和X5a各自独立地选自氢、三氟甲基、A1和任意取代的(C1-C6)烷基；X5和X5a定义中任意取代的(C1-C6)烷基任选被选自A1、-OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)环烷基、-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代，或关联X5和X5a的碳与关联Z200和R8的氮原子形成亚烷基桥，其中亚烷基桥包含1-5个碳原子，前提是X5或X5a不可都在碳原子上，Z200或R8不可都在氮原子上；或X5与X5a及和它们相连的碳原子连在一起并形成部分饱和或全部饱和的3-7元环，或具有1至4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和或全部饱和的4-8元环；或X5与X5a和与它们相连的碳原子连在一起并形成由任选具有1或2个独立选自氮、硫和氧的部分饱和或全部饱和的5或6元环组成的二环系，其与任选具有1至4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和、全部饱和或全部不饱和的5或6元环稠合；Z为键，O或N-X2，前提是当a和b为0时，那么Z1不为N-X2或O；R8为氢或任意取代的(C1-C6)烷基；其中R8中任意取代的(C1-C6)烷基任选独立地被A1，-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个-O-C(O)(C1-C10)烷基或1-3个(C1-C6)烷氧基；或A1每种情况下独立地为(C5-C7)环烯基、苯基、任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和，全部饱和或全部不饱和4-8元环或由任选具有1-4个独立选自氮、硫、氧的杂原子的部分饱和，全部不饱和或全部饱和的5或6元环组成的二环系，其与任选具有1-4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和，全部饱和或全部不饱和5或6元环稠合；如果A1为二环系，A1每种情况下在一个或任选两个环中任选被独立地取代，取代基多达三个，每个取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，前提是如果A1任选被亚甲二氧基取代，那么它仅可被一个亚甲二氧基取代；其中X11为氢或任意取代的(C1-C6)烷基；用于定义X11的任意取代的(C1-C6)烷基任选独立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个(C1-C10)链烷醇氧基或1-3个(C1-C6)烷氧基取代；X12为氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，前提是当X12不为氢时，则X12任选被一至三个独立选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或X11和X12连在一起形成-(CH2)r-L′-(CH2)r-；L′为C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；r每种情况下独立地为1，2或3；X2每种情况下独立地为氢、任意取代的(C1-C6)烷基或任意取代的(C3-C7)环烷基，其中X2定义中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)环烷基任选独立地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1至5个卤素或1-3个-OX3取代；X3每种情况下独立地为氢或(C1-C6)烷基；X6每种情况下独立地为氢、任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烷基、任意取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)卤代环烷基，其中X6的定义中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)环烷基任选独立地被羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1或2个(C1-C4)烷基取代；或当在一个原子上具有两个X6基团时，两个X6为(C1-C6)烷基，两个(C1-C6)烷基可任选与和两个X6基团相连的原子连在一起，形成任选具有氧、硫或NX7的4-9元环；X7为氢或任选被羟基取代的(C1-C6)烷基；和m每种情况下独立地为0，1或2；前提是当以C(O)X6、C(O)X12、SO2X6和SO2X12的形式与C(O)或SO2相连时，X6和X12不能为氢；和当R6为键时，则L为N(X2)，-(CH2)r-L-(CH2)r定义中的每个r为2或3。
在前面式(IV)化合物中优选的化合物为那些化合物，其中e为0；Y为0；R1为-CH2-苯基；R2为甲基或氢；n为1；w为1；R3为-CH2-O-CH2-苯基；R4为氢；X4为氢；R6为-C(CH3)2-；Z200为BOC，R8为氢。
本发明还提供：
一种在人类或其它动物中增加内源生长激素水平的方法，它包括对人类或其它动物施用有效量的式I化合物；
可用于在人类或其它动物中增加生长激素的内源性产生或释放的药物组合物，它包含惰性载体和有效量的式I化合物。
可用于在人类或其它动物中增加生长激素的内源性产生或释放的药物组合物，它包含惰性载体，有效量的式I化合物及其它生长激素促分泌素，如GHRP-6，Hexarelin，GHRP-1，IGF-1，IGF-2，B-HT920或生长激素释放因子(GRF)或其类似物；
一种治疗或预防骨质疏松症的方法，它包括对需要这种治疗或预防的人类或其它动物施用可有效治疗或预防骨质疏松症的量的式I化合物；
一种治疗或预防骨质疏松症的方法，它包括对患有骨质疏松症的人类或其它动物结合施用二磷酸酯化合物，如alendronate和式I化合物，其中尤其优选的二磷酸酯化合物是ibandronate；
一种治疗或预防骨质疏松症的方法，它包括对患有骨质疏松症的人类或其它动物结合施用雌激素或Premarin_和式I化合物和任选的孕酮；
一种在IGF-1缺乏的人类或其它动物中增加IGF-1水平的方法，包括对患有IGF-1缺乏的人类或其它动物施用式I化合物；
一种治疗骨质疏松症的方法，包括对患有骨质疏松症的人类或其它动物结合施用雌激素兴奋剂或拮抗剂，如他莫昔芬，屈洛昔芬，雷洛昔芬和艾杜昔芬及式I化合物。
一种特别优选的治疗骨质疏松症的方法，包括对患有骨质疏松症的人类或其它动物结合施用雌激素兴奋剂或拮抗剂，如顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；
(一)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；
顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；
顺-1-[6′-吡咯烷酮乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；
1-(4′-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢化异喹啉；
顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；或
1-(4′-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化异喹啉和式I化合物；
一种治疗骨质疏松症的方法，包括对患有骨质疏松症的人类或其它动物结合施用降钙素和式I化合物；
一种增加肌肉重量的方法，该方法包括对需要这种治疗的人类或其它动物施用能有效促进内源生长激素释放的量的式I化合物；和
一种促进生长激素不足幼儿生长的方法，包括对生长激素不足幼儿施用能有效促进内源生长激素释放的量的式I化合物。
本发明进一步提供一种用于治疗或预防可通过生长激素治疗或预防的疾病或紊乱的方法，包括对需要这种治疗或预防的人类或其它动物施用能有效促进内源生长激素释放的量的式I化合物。
另一方面，本发明提供用于治疗或预防充血性心力衰竭、老年性虚弱和肥胖的方法。包括对需要这种治疗或预防的人类或其它动物施用能有效促进内源生长激素释放的量的式I化合物；对于急性方法，优选的是要治疗或预防的疾病或紊乱是充血性心脏病或与年龄相关的虚弱。
另一方面，本发明提供用于加速骨折修复、重大手术后降低蛋白质降解反应、减少由于慢性疾病(如AIDS和癌症)造成的恶病质和蛋白质丧失、加速损伤愈合和加速烫伤病人或经历了重大外科手术的病人的恢复的方法，包括对需要这种治疗的人类或其它动物施用能有效促进内源生长激素释放的量的式I化合物；对于急性方法，优选的使用方法是加速骨折修复或用于加速经历了重大外科手术的病人的恢复。
在另一方面，本发明提供用于提高肌肉强度，灵活性，保持皮肤厚度，代谢的体内平衡和肾体内平衡的方法，包括对需要这种治疗的人类或其它动物施用能有效促进内源生长激素的释放的量的有效量的权利要求1的化合物。
这些化合物可促进生长激素在各种生理条件能保持稳定的释放，并可经肠胃外、鼻内或通过口服途径给药。发明详述
普通技术人员应理解当其相互结合或与化合物中的杂原子结合时，本发明所列的一些取代基可能具有降低的化学稳定性。具有降低的化学稳定性的这些化合物不是优选的。
通常，可通过包括化学领域已知的用于制备化合物的方法来制备式I化合物。提供的一些用于制备式I化合物的方法作为本发明的进一步特征，并通过下面的反应方案来说明。
在上面的结构式及整个本申请中，下面术语除非另有说明外具有所指定的含义：
烷基包括直链或支链构型可任选包含双键或三键的指定长度的那些烷基。该烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、烯丙基、乙炔基、丙烯基、丁间二烯基、己烯基等。
当定义C0-烷基出现在定义中时，它指一个共价键。
上述的烷氧基包括直链或支链构型可任选包含双键或三键的指定长度的那些烷氧基。该烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、烯丙氧基、2-丙炔氧基、异丁烯氧基、己烯氧基等。
术语“卤素”或“卤”包括卤原子氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”包括被一个或多个如上定义的卤原子取代的如上所定义的烷基。
术语“卤代环烷基”包括被一个或多个如上定义的卤原子取代的环烷基。
术语“芳基”包括苯基，萘基和具有1-4个杂原子的芳香5和6元环或具有1-4个为氮、硫或氧的杂原子的稠合5或6元二环。该杂环芳环的实例为吡啶、噻吩、呋喃、苯并噻吩、四唑、吲哚、N-甲基吲哚、二氢吲哚、吲唑、N-甲酰基吲哚、苯并咪唑、噻唑、嘧啶和噻二唑。
化学领域的普通技术人员应理解本发明所列的含杂原子取代基的一些组合定义了在生理条件下较不稳定的化合物(如含缩醛或胺醛键的那些)。因此，这些化合物不是优选的。
“前药”的含义指为药物前体的化合物，它在给药后，借助于一些化学或生理过程在体内释放出药物(如被置于生理pH下的前药被转化成所需的药物形式)。典型的前药在裂解时释放相应的游离酸，本发明化合物的这些可水解的成酯基团包括但不局限于羧酸取代基(如R1为-(CH2)qC(O)2X6，其中X6为氢，或R2或A1包含羧酸)，其中游离氢被(C1-C4)烷基、(C2-C12)链烷醇氧甲基、(C4-C9)1-(链烷醇氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(链烷醇氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧等)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆内酯基、r-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基，吡咯烷代或吗啉代(C2-C3)烷基。
其他典型的释放式I的醇的前药，其中羟基取代基的游离氢(如R1含羟基)被(C1-C6)链烷醇氧甲基、1-((C1-C6)链烷醇氧)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)链烷醇氧)乙基、((C1-C6)烷氧基羰基氧甲基、N-(C1-C6)烷氧基-羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)链烷醇基、α-氨基(C1-C4)链烷醇、芳基乙酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基取代，其中所述α-氨基酰基部分独立地为在蛋白质中发现的任何天然产生的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(来自碳水化合物的半缩醛的羟基的除去的基团)。
可通过在约0℃-100℃的温度下，在惰性溶剂，如DMF中，在存在碱，如碳酸钾时，将羧酸与适宜的烷基卤结合约1-约24小时来制备本发明的前药，其中式(I)的羧酸的羧基被酯代替。另一方面，在约20℃-120℃的温度下，在存在催化量的酸，如浓硫酸时，优选在回流下让酸与作为溶剂的适宜的醇结合约1小时至约24小时。另一种方法是在惰性溶剂如THF中，让酸反应，通过物理(如DeanStark trap或化学(如分子筛)方法伴随性除去产生的水。
可通过在约0℃-100℃的温度下，在惰性溶剂，如DMF中，在存在碱，如硫酸钾时，让醇与适宜的烷基溴或碘结合约1至约24小时来制备本发明的前药，其中醇官能团被衍生为醚。根据US4,997,984中描述的方法，可通过在惰性溶剂如THF中，在存在催化量的酸时，让醇与双-(链烷醇基氨基)甲烷反应而获得链烷醇基氨基甲醚。另一方面，这些化合物可通过Hoffman等在有机化学杂志1994，59，p.3530中描述的方法来制备。
上面定义的某些术语可在上面的式子中出现多次，在这种情况下，各术语应相互独立地定义。
在说明书和所附权利要求中，所使用的下面的缩写具有下面的含义：
BOC：    叔丁氧羰基
BOP：    苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻
CBZ：    苄氧羰基
CDI：    N，N1-羰基二咪唑
CH2Cl2 二氯甲烷
CHCl3   氯仿
DCC      二环己基碳化二亚胺
DMF      二甲基甲酰胺
EDC      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐
         酸盐
EtOAc    乙酸乙酯
FMOC     9-芴基甲氧基羰基
h        小时
Hex      己烷
HOAT     1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT     羟基苯并三唑水合物
HPLC     高效液相色谱
MHI      兆赫兹
MS       质谱
NMR      核磁共振
PTH      甲状旁腺素
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱
TRH      促甲状腺激素释放激素
TROC     2，2，2-三氯乙氧羰基
如上面式I结构中的星号所示，本发明化合物均具有至少一个不对称中心。取决于分子中各取代基的性质，在分子中可存在其它的不对称中心。每一个这种不对称中心将产生两个旋光异构体，应理解所有这些旋光异构体，如分离的，纯化或部分纯化的旋光异构体，其外消旋混合物或非对映体混合物将包括在本发明的范围内。在星号表示的不对称中心的情况下，已发现更具活性的绝对立体化学和由此较为优选的异构体示于式IA中。这个优选的绝对构型也适合于式I。
Figure C9619938800491
其中R4取代基为氢时，不对称中心的空间构型相当于D-氨基酸中的空间构型。在大多数情况下，虽然这将根据用于进行R-或S-立体化学排布的R3和R4的值变化，但它仍被称为R-构型。
本发明化合物通常以其药物学可接受的酸加成盐的形式被分离，如使用无机和有机酸产生的盐。这些酸的实例为盐酸，硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。此外，一些包含酸性官能团，如羧基的化合物可以它们的无机盐形式分离，其中平衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁等，以及选自有机碱。
通过称取约1当量的式(I)化合物，并让它与约1当量的所需盐的适宜的相应的酸接触来形成药物学可接受的盐。本领域普通技术人员已熟知生产及分离产生的盐的方法。
式I的生长激素释放化合物在体外可用作了解生长激素的分泌是如何在垂体水平进行调节的独特的手段。这包括在评价许多被认为或已知影响生长激素分泌的因素中的应用，这些因素为例如年龄，性别，营养因素，糖，氨基酸，脂肪酸以及禁食和非禁食状态。此外，本发明化合物可用于评价其它激素如何调节生长激素释放活性。例如，已经确认了生长激素抑制素抑制生长激素释放。
式I化合物可被施用于动物，包括人类以在体内释放生长激素。该化合物可用于治疗与GH缺乏有关的症状；刺激生长或增加用来产肉的动物的饲养效率以提高胴体的质量；增加奶牛的产奶量；促进骨或损伤愈合及改善重要的器官机能。本发明化合物通过诱导内源GH的分泌将改变身体的组成并改变其它GH依赖性代谢，免疫或发育过程。例如，本发明的化合物可被施用到小鸡，火鸡，家禽动物(如羊、猪、马、牛等)，宠物(如狗)中或可用于水产养殖中以加速生长和提高蛋白质/脂肪比例。此外，这些化合物可作为诊断工具施用于人体内以直接确定垂体能否释放生长激素。例如，式I化合物可施用于幼儿体内。在施用之前和之后分析血清样品中的生长激素。这些样品中的每一个中的生长激素的量的比较将是直接确定病人垂体释放生长激素能力的途径。
因此，本发明在其范围内包括药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式I化合物和药物学可接受的载体。任选地，药物组合物除至少一种式I化合物外可进一步包含一种合成代谢剂或显示不同活性的其它化合物，如抗生素生长许可剂(permittant)或治疗骨质疏松症的药物或具有其它药物学活性的物质，其中该组合增加了效果并减少了副作用。
促进生长和合成代谢的药剂包括，但不局限于TRH、PTH、二乙基己烯雌酚、雌激素、β-兴奋剂、茶碱、促蛋白合成甾类、脑啡肽、E系列前列腺素、其公开内容被本文引作参考的US专利号3,239,345公开的化合物，如玉米赤霉醇；其公开内容被本文引作参考的US专利号4,036,979公开的化合物，如Sulbenox；和其公开内容被本文引作参考的美国专利号4,411,890公开的肽。
本发明的生长激素促分泌素与其它生长激素促分泌素，如其公开内容被本文引作参考的US专利号4,411,890和WO89/07110，WO89/07111所公开的生长激素释放肽GHRD-6和GHRP-1，和B-HT920以及hexarelin和如WO93/04081所描述的新近发现的GHRP-2或生长激素释放激素(GHRH，也称为GRF)和其类似物或生长激素和其类似物或促生长因子，包括IGF-1和IGF-2或μ-肾上腺素能兴奋剂，如氯压定或5-羟色胺5HTID兴奋剂，如Sumitriptan或抑制促生长素抑制素或它的释放的物质，如毒扁豆碱和吡啶斯的明可用于增加哺乳动物中的内源GH水平。本发明GH促分泌素与GRF结合导致内源生长激素的协同增加。
本领域普通技术人员熟知生长激素的已知和可能的用途是不同的和多种多样的[参见“人生长激素”，Strobel和Thomas，药物学综述， 46，p.1-34(1994)；T.Rosen等激素研究，1995；43，p.93-99；M.Degerblad等，欧洲内分泌学杂志，1995，133：p.180-188；J.O.Jorgensen，欧洲内分泌学杂志，1994，130：p.224-228；K.C.Copeland等，临床内分泌学和代谢杂志，Vol.78 No.5.p.1040-1047；J.A.Aloi等，临床内分泌学和代谢杂志，Vol.79 No.4，p.943-949；F.Cordido等代谢临床实验(1995)，44(6)，p.745-748；K.M.Fairhall等内分泌学杂志(1995)，145(3)，p.417-426；RM.Frieboes等，神经内分泌学(1995)，61(5)，p.584-589；和M.Uovera等国际癌症杂志，(1995)，61(1)，pp.138-141]。因此，为刺激内源生长激素释放的目的而施用本发明化合物可具有生长激素本身相同的效果和应用。生长激素这些不同用途可总结如下：在老年人中刺激生长激素释放；治疗生长激素缺乏的成年人；防止糖皮质激素的代谢副作用，治疗骨质疏松症，刺激免疫系统，加速损伤愈合，加速骨折修复，治疗生长迟缓，如PCT公开WO95/28173和WO95/28174所公开的治疗充血性心力衰竭(一个用于分析生长激素促分泌素在治疗充血性心力衰竭中的效力的方法的实例公开在R.Yang等循环系统Vol.92，No.2，p.262，1995)，治疗急性或慢性肾衰或功能不全，治疗生理性个子矮小，包括生长激素缺乏少儿，治疗与慢性疾病相关的个子矮小，治疗肥胖，治疗与Prader-Willi症和Turmer’s症相关的个子矮小；加速烧伤病人或重大手术后，如胃肠手术后的恢复和缩短住院期；治疗子宫生长迟缓，骨骼发育不良，肾上腺皮质机能亢进和库欣综合症；在抑郁病人中代替生长激素；治疗软骨病，Noonans症，睡眠紊乱，阿尔兹海默氏症，延迟的创伤愈合，和生理性缺乏；治疗肺机能异常和依赖换气装置的疾病；减弱重大手术后蛋白质代谢反应；治疗吸收障碍综合症，降低由于慢性疾病(如癌症或AIDS)造成的恶病质和蛋白质丧失；加快病人体重恢复和TPN(全部胃肠外营养)的蛋白质增加；治疗包括胰岛细胞增殖症的高胰岛素血；对诱导排卵及预防和治疗胃和十二指肠溃疡的辅助治疗；刺激胸腺发育和预防与年龄相关的胸腺机能的退化；对慢性血液透析病人的辅助治剂；治疗免疫抑制病人和增加接种后的抗体应答；提高肌肉力量，增加肌肉质量，灵活性，保持皮肤厚度，代谢体内平衡，虚弱老年人中的肾体内平衡；刺激成骨细胞，骨的重建及软骨生长；治疗神经性疾病，如外界和药物诱导的神经病，Guillian-Barre综合症，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化，脑血管病和脱髓鞘疾病；刺激宠物的免疫系统并治疗宠物的老年性疾病；促进家禽生长；并刺激羊的羊毛生长。
本领域普通技术人员应理解目前正在使用许多化合物以治疗上面所举的疾病或治疗学上的症状。这些治疗剂(其中一些也已在上面提到过)与生长促进剂的结合显示出各种这些治疗剂的在合成方面和所需的特性。在这些结合中，治疗剂和本发明的生长激素促分泌素可独立和顺序地被施用或共同施用，剂量为当这些化合物和促分泌素单独使用时有效的剂量水平的百分之一至一倍。对抑制骨吸收，预防骨质疏松症，降低骨折，加快骨折的愈合，刺激骨的形成并增加骨矿物质密度的结合治疗可通过将二磷酸酯与本发明的生长激素促分泌素结合来实现，参见PCT公开WO95/11029讨论使用二磷酸酯和GH促分泌素的结合治疗。已讨论了用于这些用途的二磷酸酯的应用，例如由Hamdy，N.A.T.的二磷酸酯在代谢性骨疾病中的作用，内分泌代谢趋势，1993，4，p.19-25。具有这些用途的二磷酸酯包括但不局限于alendronate、tiludronate，二甲基-APD，rise-dronate、羟乙二磷酸盐，YM-175，氯甲双磷酸盐，帛米酸盐和BM-210995 libandronate)。按照它们的效力，将日剂量水平为0.1mg-5g的二磷酸酯，和日剂量水平为0.01mg/kg-20mg/kg体重的本发明生长激素促分泌素施予病人以获得对骨质疏松症的有效治疗。
本发明的化合物可与哺乳动物雌激素兴奋剂/拮抗剂结合。任何雌激素兴奋剂/拮抗剂可被用作本发明的第二个化合物。术语雌激素兴奋剂/拮抗剂指与雌激素受体结合，抑制骨破碎和防止骨丧失的化合物。尤其是，雌激素兴奋剂被本文定义为能与哺乳动物组织中的雌激素受体位点结合，并在一个或多个组织中模拟雌激素作用的化合物。雌激素桔抗剂被本文定义为能与哺乳动物组织中的雌激素受体位点结合并在一个或多个组织中阻断雌激素作用的化合物。这些活性可由本领域普通技术人员根据标准的分析法很容易地确定，其中分析法包括雌激素受体结合分析法，标准骨组织形态和密度计法(参见Eriksen E.F.等，骨组织形态学，Raven Press，NewYork，1994，p.1-74；Grier S.J.等，Dual-能量X-射线吸收度法在动物中的应用，Inv.Radiol.1996，31(1)：50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，骨质疏松症的评价：临床实践中的双重能量X-射线吸收度法，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，p1-296)。下面描述并引用了各种这样的化合物，然而，本领域普通技术人员应知晓其它的雌激素兴奋剂/拮抗剂。优选的雌激素兴奋剂/拮抗剂为屈洛昔芬：(苯酚，3-[1-[4[2-(二甲基氨基)乙氧基]-苯基]-2-苯基-丁烯基]-，(E)-)和公开在U.S.专利5,047,431的相关化合物(其公开内容被本文引作参考)。
另一优选的雌激素兴奋剂/拮抗剂为他莫昔芬：(乙胺，2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))和公开在U.S专利4,536,516的相关化合物(其公开内容被本文引作参考)。另一个相关化合物为公开在U.S.专利4,623,660中的4-羟基他莫昔芬(其公开内容被本文引作参考)。
另一个优选的雌激素兴奋剂/拮抗剂为雷洛昔芬：(甲酮，[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-(2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]盐酸盐)及公开在US专利4,418,068的相关化合物(其公开内容被本文引作参考)。
另一个优选的雌激素兴奋剂/拮抗剂为艾杜昔芬：吡咯烷酮，1-[-[4-[[1-4碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]和公开在U.S.专利4,839,155(其公开内容被本文引作参考)的相关化合物。
其它优选的雌激素兴奋剂/拮抗剂包括如常常选定的U.S.专利号5,552,412描述的化合物，其公开内容被本文引作参考。本文描述的尤其优选的化合物为：
顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；
(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；
顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；
顺-1-[6′-吡咯烷酮乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；
1-(4′-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢化异喹啉；
顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；和
1-(4′-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化异喹啉。
其它雌激素兴奋剂/桔抗剂描述在U.S.专利4,133,814(其公开内容被本文引作参考)。U.S.专利4,133,814公开了2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物的衍生物。
下面段落提供了用于各种抗吸收剂的优选剂量范围。
要使用的抗吸收剂的量通过其作为骨损失抑制剂的活性来确定。这一活性通过各化合物的药物动力学和其在使用如上面所述的方法抑制骨损失中的最少的最大有效剂量来确定。
通常，用于本发明的活性，如治疗骨质疏松症的雌激素兴奋剂/拮抗剂的有效剂量(当与本发明式I化合物结合使用时)为0.01-200mg/kg/天，优选0.5-100mg/kg/天。
尤其是，用于屈洛昔芬的有效剂量为0.1-40mg/kg/天，优选0.1-5mg/kg/天。
尤其是，用于雷洛昔芬的有效剂量为0.1-100mg/kg/天，优选0.1-100mg/kg/天。
尤其是，用于他莫昔芬的有效剂量为0.1-100mg/kg/天，优选0.1-5/mg/kg/天。
尤其是，用
顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；
(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；
顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；
顺-1-[6′-吡咯烷酮乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；
1-(4′-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢化异喹啉；
顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；或
1-(4′-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化异喹啉有效剂量为0.0001-100mg/kg/天，优选0.001-10mg/kg/天。
尤其是，4-羟基他莫昔芬的有效剂量为0.0001-100mg/kg/天，优选0.001-10mg/kg/天。使用下面方法鉴定具有刺激GH从培养的大鼠垂体细胞分泌的能力化合物。此试验还用来与标准进行比较来确定剂量水平。从6周龄雄性Wistar大鼠的垂体中分离细胞。断头后，将垂体前叶放入冷的不含钙或镁的无菌Hank’s平衡盐溶液(HBSS)中。将组织很细地切碎，接着在HBSS中使用10U/ml细菌蛋白酶(EC3.4.24.4，Sigma P-6141)进行两次机械辅助的酶促分散过程。在约37℃，5％CO2气氛中将组织-酶混合物在为30rpm的旋转器中搅拌约30分钟，在约15分钟和约30分钟后，使用10ml移液管进行人工研磨。将该混合物以200×g离心约5分钟。将马血清加入上清中以中和过量的蛋白酶。将沉淀重新悬浮于新鲜的蛋白酶中，再在前面的条件下搅拌约30分钟，并人工研磨，最终至可通过23号针。再次加入马血清，接着混合来自两次消化的细胞，沉淀(200×g，约5分钟)，洗涤，重新悬浮于培养基中并计数。将细胞以6.0-6.5×104细胞/cm2放置于48孔Costar平皿中，并在分析GH分泌之前，在Dulbecoo改良的Zagle培养基(D-MEM)中培养3-4天，其中该D-MEM补充有4.5g/l葡萄糖，10％马血清，2.5％胎牛血清，1％非必需氨基酸，100U/ml制霉菌素和50mg/ml硫酸庆大霉素。
在分析之前，将培养孔漂洗两遍，接着在释放培养基(用25mMHepes缓冲的D-MEM，pH7.4，并包含0.5％牛血清白蛋白，37℃)中平衡约30分钟，将试验化合物溶解于DMSO中，接着稀释至预加热的释放培养基中。将分析进行四份。通过向各培养孔中加入0.5ml释放培养基(具赋形剂或试验化合物)来开始试验。在约37℃下，保温约15分钟，接着通过除去培养基将其中止，该培养基以2000×g离心约15分钟以除去细胞物质。通过标准放射免疫方法，使用大鼠生长激素对照制备物(NIDDK-rGH-RP-2)和从Dr.A.ParloW(Harbor-UCLA医学中心，Torrence，CA)获得的猴子中提取的大鼠生长激素抗血清(NIDDK-抗-rGH-S-5)来确定上清中的大鼠生长激素的浓度。通过氯胺T法将另外的大鼠生长激素(1.5U/mg，#G2414，Scripps Labs，San Diego，CA)碘化至约30μCi/μg的比活以用作示踪物。通过将羊抗血清加入至猴IgG(Organon Teknika，Durham，NC)和聚乙二醇MW 10,000-20,000至4.3％的最终浓度来获得免疫复合物；通过离心完成回收。此分析具有基础水平上的0.08-2.5μg大鼠生长激素/管的操作范围。活性化合物通常以大于1.4倍的量刺激生长激素的释放。参考文献：Cheng，K.，Chan，W.-S.，Barreto，Jr.，A.，Convey，E.M.，Smith，R.G.1989。在静脉给药试验化合物后，大鼠中外源刺激的生长激素释放的分析在化合物试验之前，让二十一天龄的雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratory，Wilmington，MA)在局部动物园环境中(24℃，12小时光照，12小时黑暗周期)适应约1周。使所有大鼠能随意获得水及丸状市售饲料(Agway Country Food，SyracuseNY)。该实验按照实验动物的饲养和应用NIH指南来进行。
在实验那天时，将试验化合物溶解在含1％乙醇，1mM乙酸和0.1％牛血清白蛋白的赋形剂盐溶液中。每个化合物被测试n＝3次。称重大鼠并通过腹膜内注射戊巴比妥钠(Nembutol，50mg/kg体重)进行麻醉。在进行麻醉14分钟后，通过插入尾尖取得血样，并将血收集至微离心管中(基线血样，约100μl)。在进行麻醉15分钟后，将试验化合物通过静脉注射至尾静脉中，总注射体积为1ml/kg体重。在给予化合物5，10和15分钟后从尾部取出另一血样。将血样保存于冰中直至离心分离血清(10℃下，1430×g离心10分钟)。将血清贮存于-80℃，直至通过如上面和下面描述的放射免疫分析法来确定血清生长激素。在口服给药后狗中外源刺激的生长激素释放的分析
在实验那天时，称取适宜剂量的试验化合物并溶解在水中。对于每个剂量方案，以0.5ml/kg的体积通过注射器将剂量施用于4只狗中。通过直接静脉穿刺在注射前及注射后0.08，0.17，0.25，0.5，0.75，1，2，4，6和8小时后，使用2ml含肝素锂的Vacutainers从颈静脉收集血样(2ml)。将制备的血浆贮存于-20℃下直至分析时。狗生长激素的测定
通过标准的放射免疫方法，使用狗生长激素(用于碘化的抗原和参考制备物AFP-1983B)和从Dr.A.Parlow(Harbor-UCLAMedical Center，Torrence，CA)获得的从猴(AFP-21452578)提取的狗生长激素抗血清确定狗生长激素的浓度。通过将狗生长激素氯胺T碘化至20-40μCi/μg比活来制备示踪物。通过将羊抗血清加入猴IgG(Organon Teknika，Durham，NC)和聚乙二醇(MW为10,000-20,000)中至最终浓度为4.3％来获得免疫复合物；通过离心完成回收。此分析的操作范围为0.08-2.5μg狗GH/管。
本发明化合物可通过口服，胃肠外(如肌肉内，腹膜内，静脉内或皮下注射，或植入)，鼻内，阴道内，直肠，舌下或皮肤给药途径给药，并可与药物学可接受载体一起制成药剂以提供适宜于各给途径的制剂形式。
用于口服给药的固体制剂形式包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体制剂形式中，活性化合物与至少一种惰性药物学可接受载体混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。通常，这些剂型还可包括除这些惰性稀释剂外的另外的物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在为胶囊剂，片剂和丸剂时，剂型还可包含缓冲剂。片剂和丸剂还可另外制备成具有肠溶衣的。
用于口服给药的液体剂型包括药物学可接受的乳液，溶液，悬浮液，糖浆，包含本领域常用的惰性稀释剂例如水的酏剂。除这些惰性稀释剂外，组合物还可包括佐剂，如湿润剂，乳化剂和悬浮剂，和甜化剂，调味剂和香味剂。
根据本发明的用于胃肠外给药的制剂包括无菌含水或不含水的溶液剂，悬浮剂或乳剂。不含水的溶剂或赋形剂的实例为丙二醇，聚乙二醇，植物油，如橄榄油和玉米油，明胶和可注射的有机酯，如油酸乙酯。这些剂型还可包含助剂，如保存剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。可通过例如通过细菌滞留滤器过滤，通过加入杀菌剂至组合物中，通过紫外照射组合物，或通过加热组合物将它们进行灭菌。它们还可被生产成在使用前立即可溶于无菌水或其它一些无菌可注射介质中的无菌固体组合物的形式。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为除活性物质外可包含赋形剂如柯卡脂或栓剂蜡的栓剂。
用于鼻内或舌下给药的组合物也可用本领域熟知的标准赋形剂制备
本发明组合物中的活性成分的剂量可以变化；然而，活性成分的量必须为获得适宜剂量的量。选择的剂量取决于所需的治疗效果，给药途径和治疗的期限。通常，对人和其它动物，如哺乳动物施用0.0001-100mg/kg体重/日的剂量水平以获得有效的生长激素的释放。
优选剂量范围为0.01-5.0mg/kg体重/日，它可以单剂或分成多剂的方式施用。
本发明式I化合物的制备可用依次或会聚合成方法来进行。以依次方式制备式I化合物的详细的合成途径用下面所示的反应路线来表示。
许多被保护的氨基酸衍生物是可商业购得的，其中保护基团Prt，Z100和Z200为例如BOC、CBZ、苄基、乙氧羰基、CF3C(O)-、FMOC、TROC、三苯甲游基或甲苯磺酰基。其它被保护的氨基酸衍生物可通过文献方法来制备。一些3-氧代-2-羧基吡咯烷和4-氧代-3-羧基哌啶可商业购得，许多其它相关的吡咯烷和4-取代的哌啶在文献中为已知。
下面说明的许多路线描述了包含保护基Prt、Z100或Z200的化合物。苄氧羰基可通过许多方法除去，包括在质子溶剂如甲醇中，在存在钯或铂催化剂时用氢催化氢化。优选的催化剂为位于碳上的氢氧化钯或位于碳上的钯。可采用1-1000psi的氢压力；优选压力为10-70psi。另外，可通过转移氢化除去苄氧羰基。
使用强酸，如三氟乙酸或盐酸，在存在或不存在共溶剂，如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或甲醇时，在约-30至70℃的温度下完成BOC保护基团的除去，优选在约-5至约35℃下进行。
可通过许多方法除去胺的苄基酯，包括在质子溶剂如甲醇中，在存在钯催化剂时用氢催化氢化。可采用1-1000psi的氢压力，优选氢压力为10-70psi。T.Greene在有机合成的保护基团，John Wiley和Sons.NeW York，1981中讨论了加上和除去这些和其它保护基团。
Figure C9619938800591
路线1：在许多情况下，被保护的氨基酸衍生物可商业购得，其中保护基团Prt为例如BOC、FMOC或CBZ基团。其它氨基酸可通过文献方法制备。
如路线1所示，式2的胺与式I被保护的氨基酸(其中Prt为适宜的保护基团)的偶联在惰性溶剂，如三氯甲烷或DMF中，在存在HOBT或HOAT时，通过偶联剂如EDC或DCC很方便地进行。在其中胺以盐酸盐的形式存在的情况下，优选向反应混合物中加入-或二当量的适宜的碱，如三乙胺。另外，可在惰性溶剂如甲醇中，使用偶联剂，如BOP来进行偶联。该偶联反应通常在约-30°至约80℃的温度下进行，优选-10°至约25℃。对于用于偶联肽的其它条件的讨论，参见Houben-Weyl，Vol.XV，第II部分，E.Wunsch编，George Theime Verlag，1974，Stuttgart。通过硅胶色谱，采用闪蒸色谱(W.C.Still，M.Kahn和A.Mitra，有机化学杂志43 29231978)，通过结晶或研制完成不需要的副产物的分离和中间体的纯化。
如上所述，可通过除去保护基团Prt将式3化合物转化为式4的中间体。如上所述可将式4中间体与式5氨基酸偶联，产生式6中间体。对胺6去保护产生式7化合物
                        路线2
Figure C9619938800611
路线2：另外，如路线2所示，可通过会聚途径制备式7化合物。可通过在适宜溶剂，如DMF中，用碱，如碳酸钾，接着用烷基卤，如碘甲烷处理氨基酸1，其中Prt为适宜保护基团，而制得式8的中间体的酯。胺去保护，将8转化为9。另外，式9的许多氨基酸可商业购得。通过将9与氨基酸5偶联产生中间体10。通过本领域已知的许多方法可将中间体10的酯转化为中间体的酸11；例如在约-20°至120℃的温度下，在质子溶剂，如甲醇水溶液或THF水溶液中，用氢氧化锂可将其甲酯和乙酯水解，优选约0°-50℃。此外，可通过许多还原方法完成苄基的除去，包括在质子溶剂如甲醇中，在存在铂或钯催化剂时进行氢化作用。接着可将酸11偶联至胺2上以产生式6中间体，通过除去保护基团Z200可实现6转化为7。
Figure C9619938800621
路线3：通过许多本领域已知的方法可将式6的酯转化为式13的中间体酸；例如在约-20°至120℃，优选约0-50℃下，在质子溶剂，如甲醇水溶液或THF水溶液中，用氢氧化锂可将其甲酯和乙酯水解。此外，可通过许多还原方法完成苄基的除去，包括在质子溶剂，如甲醇中，在存在铂或钯催化剂时进行氢化作用。将酸13偶联至胺16产生式14中间体。通过除去保护基团Z200可实现14转化为15。
                   路线4 路线4：如路线4所示，在惰性溶剂如二氯甲烷中，在存在偶联剂如EDC时，可通过用羟基琥珀酰亚胺处理式5的酸来制备式17的酯。在存在碱，如二异丙基乙胺时，在溶剂如二噁烷，THF或DMF中，用式1的氨基酸处酯17产生11。
                        路线5
Figure C9619938800631
路线5：如路线5所示，在存在二(三甲基甲硅烷基)酰胺时，用肉桂酰溴将式18的二苯基噁嗪酮烷基化产生19，接着通过除去保护基团(Prt)和用PdCl2催化剂氢化将19转化为所需的(D)-2-氨基-5-苯基戊酸。
                         路线6 路线6：如路线6所示，在溶剂，如DMF中，将式21的酯用碱，如氢化钠处理，接着用烷基卤22处理产生式23化合物。在溶剂，如回流乙醇中，将式23化合物用式24的肼，如肼或甲基肼处理，接着浓缩并在回流温度或接近回流温度下，加热甲苯中的残余物产生式25的化合物。另外，在存在乙酸钠时，在回流乙醇中，可将23用肼盐处理产生25。将胺去保护产生式28化合物。可通过在回流甲苯或苯中将25用Lawesson’s试剂处理形成式26的硫代酰胺。除去保护基团，将26转化为27。
                        路线7
Figure C9619938800641
路线7：在溶剂如回流乙醇中，将式21化合物用式24肼处理，接着浓缩并在回流温度或接近回流温度下加热甲苯中的残余物产生式29化合物。另外，在存在乙酸钠时，在回流乙醇中可将21用肼盐处理产生29。在溶剂如DMF中，可将式29的酰胺用碱，如氢代钠处理，接着用烷基卤处理产生25。将胺去保护产生式28的化合物。
                          路线8 路线8：将具有手性胺如α-甲基苄基胺的式30的酮酯与适宜的醛如甲醛反应，或将具有手性胺如α-甲基苄基胺的式31的乙烯基酮酯与适宜的醛如甲醛反应，借助于双Mannich反应得到式32化合物。将式32与肼反应产生式33的手性化合物。用氢和适宜催化剂如钯将氮去保护产生式34化合物。
                       路线9
Figure C9619938800661
路线9：将式81化合物用还原剂，如硼氢化钠处理并将氮保护起来产生式82化合物。将醇保护起来产生83。将酯皂化产生式84化合物。将84与亚硫酰氯反应，接着用重氮甲烷处理产生式85的所需的酸。酯化85产生式86化合物，将其O-去保护产生87。氧化87产生式88的酮。将88与肼反应，接着氮去保护产生式44化合物。
                          路线10
Figure C9619938800671
路线10：在溶剂，如DMF中，将式35化合物用碱，如氢化钠处理，接着用二乙基碳酸盐处理产生式36的乙酯。胺去保护，将36转化为37。
                          路线11 路线11：在溶剂，如DMF中，将式38的丙二酸酯用碱，如氢化钠处理，并随后在适宜溶剂，如甲醇中用氢和催化剂，如钯将苄基氢解产生式39的酯。胺去保护产生式40化合物。
                            路线12
Figure C9619938800681
路线12：在适宜溶剂，如苯中将式41的酮用仲胺，如哌啶处理，并除去水产生式42的烯胺。在适宜溶剂，如苯或THF中，使用适宜碱，如LDA或NaN(SiMe3)2，用α-卤代酯，如溴乙酸乙酯将烯胺烷基化产生式43的酮酯。与式24的肼反应产生式44化合物。将氮去保护产生式45化合物。
                         路线13 路线13：在适宜溶剂，如叔丁醇中，将式37的酮酯用碘鎓盐，如三氟乙酸二苯基碘鎓处理产生式46的酮酯。将46与肼反应产生式47化合物。氮去保护产生式48化合物，参见合成，(9)，1984 p.709的详细描述。
                      路线14 路线14：将式37的酮酯用链烯，如丙烯腈处理产生式49的酮酯。将49与肼反应产生式50化合物。氮去保护产生式51化合物。
                     路线15
Figure C9619938800711
路线15：在适宜溶剂，如DMF中，将式37的酮酯用烯丙基溴和适宜碱，如氢化钠处理，产生式52的酮酯。将52与肼反应产生式53化合物。在适宜溶剂，如二氯甲烷中将53臭氧分解，接着用还原剂，如二甲亚砜处理，产生式54的醛。将54氧化，产生式55的羧酸。将55进行库尔提斯重排，接着将中间体异氰酸酯水解，产生式56的伯胺，将式56的化合物用异氰酸酯或氨基甲酸酯处理，产生式57的脲。将氮去保护，产生式58化合物。
                      路线16 路线16：将式54的化合物用伯胺处理，产生式59的亚胺。将式59的化合物还原，产生式60化合物。将式60的化合物用酰化剂处理，产生式61化合物。将氮去保护，产生式62的化合物。
                         路线17 路线17：将式54的化合物用还原剂，如氢硼化钠处理，产生式63的化合物。将63与酰化剂，如异氰酸酯或氨基甲酸酯反应，产生式64的化合物。将氮去保护，产生式65的化合物。
                         路线18
Figure C9619938800741
路线18：将式63的化合物用膦，如三苯基膦和偶氮二化合物，如二乙基偶氮羧酸酯及羟吲哚处理，产生式66的化合物。将氮去保护，产生式67的化合物。
                         路线19 路线19：在适宜溶剂，如苯中，将式37的酮酯用手性二醇和酸催化剂处理，除去水，产生式68的手性缩酮。在存在碱，如LDA时，将68用烷基卤烷基化，接着将缩酮进行酸催化水解，产生式69的手性酮酯。将69与肼反应，产生式70的手性化合物。将氮去保护，产生式71的化合物。
                         路线20
Figure C9619938800751
路线20：将式37的酮酯用手性氨基酸酯，如缬氨酸叔丁酯处理，产生式72的手性烯胺。在存在碱，如LDA时，将72用烷基卤进行烷基化，接着将烯胺进行酸催化水解，产生式69的手性酮酯。将69与肼反应，产生式70的手性化合物。将氮去保护，产生式71的化合物。
                          路线21 路线21：将25的氮去保护，产生式28的化合物。用手性酸形成28的盐，产生式73的非对映体盐的混合物。将非对映体盐结晶，产生式70的手性化合物的酸加成盐。用碱将盐70分解，释放式71的手性化合物。
                          路线22 路线22：在存在适宜催化剂，如四(三苯基膦)化钯时将式25的化合物用乙酸烯丙酯进行烷基化，产生式74的化合物。将氮去保护，产生式75的化合物，参见Tetrahedron(50)p.515，1994的详细讨论。
Figure C9619938800772
Figure C9619938800781
路线23：在存在碱，如氢化钠时，将式76的酮二酯用烷基卤处理，接着进行酸催化水解和脱羧，随后用甲基碘和适宜的碱酯化，产生式77的化合物。将式77的化合物与适宜的醛，如甲醛和苄基胺反应，产生式78的化合物。将式78的化合物与肼反应，产生式79的手性化合物。将氮去保护，产生式80的化合物。
                       路线24 路线24：在惰性溶剂，如二氯甲烷或DMF中，通过偶联剂，如EDC或DCC，在存在HOBT时，将式23的胺用式11的酸处理，产生式89的化合物。将式89的化合物与肼反应，产生式6的化合物。将氮去保护，产生式7的化合物。
                         路线25 路线25：在存在适宜碱，如氢化钠时，将式90的羟基乙酰乙酸酯用烷基卤处理，产生式91的化合物。将91与肼反应，产生式92的化合物。将92的羰基氧进行O烷基化，产生93，将93转化为卤代94。用氰离子替代卤素X，产生腈95。将95还原产生伯胺96，在存在甲醛时将96去保护并环化，产生28。
                       路线26
Figure C9619938800801
路线26：在存在适宜碱，如氢化钠时，将β-酮被保护的氨基戊酸酯，如97用烷基卤处理，产生式98的化合物。将式98的化合物与肼反应，产生式99的化合物。将式99的化合物去保护，产生式100的伯胺。在存在甲醛时，将式100的化合物环化，产生式28的化合物。
                       路线27
Figure C9619938800811
路线27：在存在EDC和HOAT时，在适宜的溶剂中将式23a的胺用酸，如1，处理，产生式23b的酮酯。在存在乙酸钠时，在回流乙醇中，可将酮酯23b用肼盐处理，产生式23c的肼，在适宜条件下去保护，产生式4的胺。如上所述，可将式4的中间体偶联至式5的氨基酸上，产生式6的中间体。将胺6去保护，产生式7化合物。
提供下面的实施例目的仅在进一步说明，而不是限制所公开的发明。一般实验方法：
在柱层析中采用Amico硅胶30μM，孔大小为60_。在Buchi510仪器上测定熔点并且未进行校正。25℃下，在Varian XL-300，Bruker AC-300，Varian Unity 400或Bruker AC-250上记录质子和碳NMR谱。化学位移表示为以三甲基硅烷为标准的磁场下移每百万中的份数来表示。在Hewlett-Packard 5989A分光计上，使用铵作为化学电离作用的来源来获得粒子束质谱。为了最初的样品溶解，采用氯仿或甲醇。在Kratos Concept-1S高分辨分光计上，使用铯离子轰击溶解在二硫代赤藓糖醇与二硫代苏糖醇之比为1∶5的混合物中或在硫代甘油中的样品来获得液体第二离子质谱(LSIMS)。为了最初的样品溶解，采用氯仿或甲醇，报道的数据为针对碘化铯校准的3-20次扫描的和。使用E.Merck Kisselgel 60 F 254硅胶平板，通过用15％乙醇磷钼酸染色并在热平板上加热使之肉眼可见(在用所述溶剂洗脱后)。一般方法A(使用EDC的肽偶联)：将0.2-0.5M的伯胺(1.0当量)二氯甲烷溶液(或伯胺盐酸盐及1.0-1.3当量三乙胺)顺序地用1.0-1.2当量羧酸偶联配偶体，1.5-1.8当量羟基苯并三唑水合物(HOBT)或HOAT及1.0-1.2当量(化学计量等于羧酸的量)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)处理，并将混合物在冰浴上搅拌过夜(让冰浴升温，这样反应混合物通常在约0-20℃下放置约4-6小时，剩下的时间放置在约20-25℃下。如所述的，将混合物用乙酸乙酯或其它溶剂稀释，所得混合物用1NNaOH洗涤两次，用1N HCl洗涤两次(如果产物不是碱性)，盐水洗涤1次，用Na2SO4干燥，并浓缩产生如所述被纯化的粗产物。在偶联至伯胺或后面的盐酸盐中，羧酸组分被用作二环己基胺盐，在这种情况下不采用三乙胺。实施例1
2-氨基-N-{1(R)-苄氧甲基-2-[3a-(R)-(4-氟苄 基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐和
2-氨基-N-{1(R)-苄氧甲基-2-[3a-(S)-(4-氟苄基) -2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶 -5-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐 A.4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1叔丁基酯3-乙基酯
室温下，将8.00g(38.5mmol)4-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐，9.23g(42.4mmol)碳酸氢二叔丁酯和3.89g(38.5mmol)三乙胺的150ml THF溶液的混合物搅拌约72小时。将混合物浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用10％HCl水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤3次，MgSO4干燥，并浓缩产生10.0g 1A的白色固体。MS(Cl，NH3)272(MH+)B. 3-(R，S)-(4-氟苄基)-4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔 丁基酯3-乙酯
向2.00g(7.4mmol)1A的10ml DMF溶液中加入282mg(7.4mmol)氢化钠(60％油分散体)，在室温下，将混合物搅拌约15分钟，将1.39g(7.4mmol)4-氟苄基溴的7ml DMF溶液加入到搅拌着的溶液中，室温下将混合物搅拌约72小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤1次，用盐水洗涤4次，MgSO4干燥，并浓缩产生2.8g 1B。MS(Cl，NH3)380(MH+)。C. 3a-(R，S)-(4-氟苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7 -六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。
将2.54g(6.7mmol)1B和309mg(6.7mmol)甲基肼混合物的100ml乙醇溶液回流加热约8小时。将混合物浓缩，残余物溶解在100ml甲苯中，回流加热约17小时。将混合物浓缩，通过硅胶色谱，使用(18∶82体积/体积乙酸乙酯∶己烷)-(75∶25体积/体积乙酸乙酯∶己烷)的洗脱梯度纯化残余物，产生1.0g 1C的清亮无色油状物。MS(Cl，NH3)362(NH+)。D. 3a-(R，S)-(4-氟苄基)-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢- 吡唑[4，3-c]吡啶-3-酮三氟乙酸酯
在约0℃下，向1.00g(2.8mmol)1C中加入10ml三氟乙酸，将混合物搅拌约1小时。加入乙酸乙酯，浓缩混合物，产生1.0g 1D。MS(Cl，NH3)263(MH+)。E. (R)-3-苄氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨 基)-丙酸
向1.83g(6.2mmol)N-t-BOC-O-苄基-D-丝氨酸的35ml DMF溶液中加入1.02g(7.4mmol)碳酸钾，接着加入0.92g(6.5mmol)碘甲烷。氮气氛，在约24℃下，将混合物搅拌过夜。将反应混合物用200ml水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用水洗涤五次，用盐水洗涤一次，MgSO4干燥并浓缩。在约0℃下，将粗的(R)-3-苄氧基-2-叔丁氧羰基-氨基-丙酸甲酯溶解在15ml冷的三氟乙酸中，将混合物搅拌约2小时。浓缩混合物，残余物用1N NaOH稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相萃取物用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，产生0.84g(4.02mmol)的得到的(R)-2-氨基-3-苄氧基丙酸甲酯，它被偶联至0.81g(4.02mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸上，产生1.80g(R)-3-苄氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸甲酯，将粗产物溶解在20ml 4∶1的THF：水中，并将335mg(7.98mmol)氢氧化锂水合物的1ml水溶液加入到该溶液中，室温下将混合物搅拌过夜。浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯稀释，用HCl水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相萃取物，用盐水洗涤一次，MgSO4干燥并浓缩，产生1.60g 1E的在静置时固化的油状物。1H NMR
(CDCl3 300MHz)δ7.30(m，5H)，7.10(d，1H)，5.07(bs，1H)，4.68(m，1H)，4.53(q，
2H)4.09(m，1H)，3.68(m，1H)，1.3-1.5(m，15H).F. (1-{1(R)-苄氧甲基-2-[3a-(R，S)-(4-氟-苄基)-2- 甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5- 基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-氨基甲酸叔丁 酯
根据一般方法A中所示方法，将193mg(0.51mmol)1D与196mg(0.51mmol)1E偶联，产生非对映体混合物。通过硅胶色谱，使用1∶1V/V乙酸乙酯∶己烷)-100％乙酸乙酯的洗脱梯度纯化残余物，产生60mg非极性1F异构体1和100mg强极性1F异构体2。两个异构体为MS(Cl，NH3)624(NH+)。G. 2-氨基-N-{1(R)-苄氧甲基-2-[3a-(R)-4-氟-苄 基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐。
向60mg(0.1mmol)1F异构体1的10ml乙醇溶液中加入4ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约2小时。将混合物浓缩，残余物从乙醇/己烷中沉淀下来，产生50mg 1G异构体1，为白色粉末。MS(Cl，NH3)524(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.32(m，5H)，7.12(m，2H)，6.91(m，2H)，5.15(m，1H)，4.54，(s，2H)，3.78(m，2H)3.02(m，7H)，2.66(m，2H)，1.57(s，6H).H. 2-氨基-N-{1(R)-苄氧甲基-2-[3a-(S)-(4-氟-苄 基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5-基-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐
向100mg(0.16mmol)1F异构体2的10ml乙醇溶液中加入4ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约2小时。将混合物浓缩，从乙醇/己烷中沉淀残余物，产生60mg 1H异构体2的白色粉末。MS(Cl，NH3)524(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.32(m，5H)，7.08(m，2H)，6.95(m，2H)，6.80(m，2H)，5.30(m，1H)，4.61(m，3H)，3.80(m，2H)，2.58(m，3H)，1.58(s，6H).实施例2
2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3 -氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1 (R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸 盐A. (R)-2-氨基-3-[(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯
向4.92g(16.2mmol)N-α-t-BOC-D-色氨酸的100mlDMF溶液中加入2.46g(17.8mmol)碳酸钾，接着加入2.41g(17.0mmol)碘甲烷，氮气氛中，24℃下将混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用500ml水洗涤五次，盐水洗涤一次，MgSO4干燥并浓缩，产生4.67g白色固体。在约0℃下，向粗的(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯中加入15ml冷三氟乙酸，将混合物搅拌约2小时。将混合物浓缩，残余物用1N NaOH稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，产生定量产率的(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的橙色油状物。B. (R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H -吲哚-3-基)丙酸甲酯根据方法A，将来自2A的1.55g(7.1mmol)粗产物偶联至1.44g(7.1mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸上，产生一油状物，该油状物通过硅胶色谱，使用梯度为10％，20％，30％，40％和50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。回收了1.32g(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯。C. (R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H -吲哚-3-基)丙酸
向1.03g(2.64mmol)2B的10ml THF溶液中加入381mg(9.1mmol)的氢氧化锂水合物的2ml水溶液，室温下，将混合物搅拌过夜。蒸发除去过量的THF，将碱性混合物水溶液用乙酸乙酯萃取三次，并接着用稀释的乙酸或盐酸酸化至pH4。将产物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸发产生1.03g 2C的橙色泡沫体。                          MS(Cl，NH3)390(MH+).1H NMR(CDCl3 300MHz)δ7.61(d，1H)，7.48(d，1H)，7.27(t，1H)，7.10(t，1H)，4.81(bs，1H)，3.35(m，1H)，1.49(s，6H)，1.32(s，9H).D. {1-[2-[3a-(R，S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代- 2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶5-基]-1-(R)- (1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基 -乙基}-氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法A所示方法，将193mg(0.51mmol)1D与200mg(0.51mmol)2C偶联，通过硅胶色谱，使用(1∶1V/V乙酸乙酯∶己烷)-100％乙酸乙酯的洗脱梯度纯化残余物，产生230mg 2D。MS(Cl，NH3)633(MH+)。E. 2-氨基-N-[2-[3a-(R，S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3 -氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1 (R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸 盐
向230mg(0.36mmol)2D的10ml乙醇溶液中加入4ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约2小时。将混合物浓缩，从乙醇/己烷中沉淀残余物，产生130mg 2E的白色粉末。
          MS(Cl，NH3)533(MH+).1 HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.79(d，1H)，7.48(m，1H)，7.33(m，2H)，7.19-6.77(m，7H)，6.54(m，1H)，5.17(m，1H)，4.02(m，1H)，3.11-2.68(m，6H)，2.47(m，2H)，2.03(m，2H)，1.59(m，6H).
实施例3
2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氢代- 2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1R-(1H- 吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺A. 4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
约0℃下，在约30分钟内，向7.00g(36.2mmol)4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯和8.82g(72.3mmol)的4.4-二甲基氨基吡啶混合物的200ml二氯甲烷溶液中加入7.88g(36.2mmol)碳酸氢二叔丁酯的150ml二氯甲烷溶液。将混合物加热至室温，并接着搅拌约17小时。将混合物浓缩，残余物用氯仿稀释，用10％HCl水溶液，饱和硫酸氢钠水溶液和盐水各洗涤三次，MgSO4干燥并浓缩，产生9.18g清亮黄色油状物。B. 3-(R，S)-苄基-4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯3 -甲酯
向5.00g(19.4mmol)3A的10ml DMF溶液中加入745mg(7.4mmol)氢化钠(60％油状分散体)，室温下，将混合物在室温下搅拌约15分钟。用套管将3.32g(19.4mmol)苄基溴的15ml DMF溶液加入到搅拌溶液中，并在室温下，将混合物搅拌约42小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤1次，用盐水洗涤四次，MgSO4干燥并浓缩，产生6.0g 3B的黄色油状物。MS(Cl，NH3)348(MH+)。C. 3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢- 吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯
将4.00g(11.5mmol)3B和530mg(11.5mmol)甲基肼混合物的100ml乙醇溶液回流加热约8小时。将混合物浓缩，残余物溶解在100ml甲苯中，回流加热约17小时。将混合物溶液浓缩，通过硅胶色谱，使用(15∶85V/V乙酸乙酯∶己烷)-(75∶25V/V乙酸乙酯∶己烷)的洗脱梯度纯化残余物，产生2.6g清亮无色油状物。MS(Cl，NH3)344(MH+)。D. 3a-(R，S)-苄基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑并 [4，3-C]吡唑-3-酮
在约0℃下，向2.60g(7.6mmol)3C中加入20ml三氟乙酸，并将混合物搅拌约2.5小时。加入乙酸乙酯，将溶液用6N NaOH洗涤，MgSO4干燥并浓缩，产生1.8g 3D。MS(Cl，NH3)244(MH+)。E. {1-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6， 7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1R-(1H-吲哚-3- 基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲 酸叔丁酯
根据一般方法A所述方法，将125mg(4.6mmol)3C与1.75g(0.51mmol)2C偶联，通过硅胶色谱，使用(6∶4V/V乙酸乙酯∶己烷)-7％甲醇的乙酸乙酯溶液的洗脱梯度纯化残余物，产生150mg3E。F. 2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1R-(1H-吲哚 -3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐
向150mg(0.24mmol)3E的15ml乙醇溶液中加入5ml浓HCl，并在室温下将混合物搅拌约3小时。将混合物浓缩，从乙醇/己烷中结晶残余物，产生100mg 3F。
MS(Cl，NH3)515(MH+).1HNMR(CD3OD)：δ7.20-6.91(m，9H)，6.56(m，1)，5.17(m，1H)，4.05(m，1H)，2.96(s，3H)，2.62(m.1H)，2.38(m，1H)，2.06(m，2H)，1.61(m，8H).实施例4
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄 基氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐及 2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a， 4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基 -2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A. {1-(2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4， 6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基- 2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法A所述方法，将1.12g(4.6mmol)3C与1.75g(0.51mmol)1E偶联，产生非对映体体混合物。通过硅胶色谱，使用(1∶1V/V乙酸乙酯∶己烷)-100％乙酸乙酯的洗脱梯度纯化残余物，产生350mg极性较小的4A异构体1和250mg极性较强的4A异构体2。对于两种异构体为MS(Cl，NH3)606(MH+)B. 2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3， 3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-苄氧甲 基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐
向250mg(0.41mmol)4A异构体的15ml乙醇溶液加入5ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约5小时。将混合物浓缩，从乙醇/己烷中沉淀残余物，真空干燥，产生130mg 4B异构体1。
                                                 MS(Cl，NH3)506(MH+).1HNMR(CD3OD)：δ7.33(m，5H)，7.14(m，5H)，5.22(m，1H)，4.57(m，3H)，3.80(m，2H)3.14(m，1H)，3.04(s，3H)，2.96(m，2H)，2.61(m，2H)，1.63(m，7H).C. 2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3， 3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲 基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐
向250mg(0.41mmol)4A异构体2的15ml乙醇溶液中加入5ml浓HCl，室温下将混合物搅拌约5小时。将混合物浓缩，从乙醇/己烷中沉淀残余物，真空干燥，产生120mg 4C异构体2。MS(Cl，NH3)506(MH+).
1HNMR(CD3OD)：δ7.31(m，5H)，7.13(m，5H)，6.78(m，1H)，5.28(m，1H)，4.62
(m，3H)，3.81(M，2H)，3.14(m，1H)，2.62(m，3H)，1.58(m，7H).D. 2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3， 3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲 基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺甲磺酸盐
将饱和的碳酸氢钠水溶液加入至3.60g(6.6mmol)4B异构体1中，将混合物用乙酸乙酯萃取。MgSO4干燥有机层并浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，冷却至约0℃，并加入0.43ml(6.6mmol)甲磺酸，将混合物搅拌约0.5小时。将己烷(200ml)加入到溶液中，将混合物搅拌约1小时，过滤，产生3.40g白色固体。将固体从乙酸乙酯水溶液中重结晶，产生2.55g 4D异构体1的白色晶状固体。MS(Cl，NH3)506(MH+)。实施例5
2-氨基-N-[1-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基- (R)-丁基]异丁酰胺盐酸盐和
2-氨基-N-[1-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基- (R)-丁基]异丁酰胺盐酸盐
A. 2-氧代-5，6-二苯基-3-(3-苯基-烯丙基)-吗啉-4 -羧酸叔丁酯
向约-78℃的13.8g(70.0mmol)肉桂酰溴和4.94g(14.0mmol)叔丁基-(2S，3R)-(+)-6-氧代-2，3-二苯基-4-吗啉羧酸酯的350ml无水THF溶液中加入28ml(28mmol)1M双三甲基甲硅烷基酰胺钠的THF溶液。在约-78℃下，将混合物搅拌约1.5小时然后倾入750ml乙酸乙酯。将混合物用盐水洗涤两次，MgSO4干燥并浓缩，产生黄色油状物。将油状物在150ml己烷中搅拌过夜，接着通过过滤收集沉淀的固体，产生3.2g 5A的白色固体。B. 5(S)，6(R)-二苯基-3(R)-(3-苯基烯丙基)-吗啉-2-酮约0℃下，向2.97g(6.33mmol)5A中加入20ml三氟乙酸，将混合物搅拌约2小时并接着浓缩。将残余物溶解在水中，用NaOH水溶液碱化，直至维持pH10。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩，产生橙色油状物。该橙色油状物通过硅胶色谱纯化(10∶90V/V乙酸乙酯∶己烷)，产生880mg 5B白色固体。C. 2-(R)-氨基-5-苯基-戊酸
在45psi下，将440mg(1.19mmol)5B和120mg氯化钯的20ml乙醇和10ml THF的混合物氢化约16小时。将混合物通过藻硅土过滤并浓缩，残余物用乙醚研制，产生240mg 5C的白色固体。D. 2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1 -基酯
向5.0g(24.6mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸的13.5ml二氯甲烷的浆状物中加入3.40g(29.6mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和5.65g(29.6mol)EDC。室温下，将浆状物搅拌约17小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水饱和碳酸氢钠和盐水各洗涤两次。MgSO4干燥并浓缩，硅胶色谱纯化产物(1∶1V/V乙酸乙酯∶己烷)，产生5.2g部分D的标题化合物的白色固体。E. (R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯 基-戊酸
将203mg(1.05mmol)5D，378mg(1.26mmol)5C和434mg(3.36mmol)二异丙基乙胺混合物的2ml DMF溶液搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释并用1N HCl萃取2次，用乙酸乙酯萃取水相一次。将收集的有机萃取物用水洗涤三次，用盐水洗涤一次。MgSO4干燥混合物并浓缩。通过硅胶色谱，使用80％氯仿的己烷溶液，接着使用100％氯仿，随后使用10％甲醇的氯仿溶液纯化残余物，产生127mg5E。F. {1-[1-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6， 7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基 氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法A所述方法，将130mg(0.53mmol)3C与200mg(0.53mmol)5E偶联，产生非对映体混合物。通过硅胶色谱，使用(1∶1V/V乙酸乙酯∶己烷)-100％乙酸乙酯的洗脱梯度纯化残余物，产生40mg极性较小的5F异构体1和40mg极性较大的5F异构体2。对于两种异构体为MS(Cl，NH3)604(MH+)。G. 2-氨基-N-[1-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3， 3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基- (R)-丁基]-异丁酰胺盐酸盐
向40mg(0.07mmol)5F异构体1的10ml乙醇溶液中加入4ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约4小时。浓缩混合物，从二氯甲烷/己烷中沉淀残余物，真空干燥，产生30mg 5G异构体1。MS(Cl，NH3)504(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.19(m，10H)，4.37(m，1H)，3.02(m，6H)，2.67(m，4H)，1.83(m，4H)，1.62(s，6H)，1.28(m，1H).H. 2-氨基-N-[1-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3， 3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基- (R)-丁基]-异丁酰胺盐酸盐
向40mg(0.07mmol)5F异构体2的10ml乙醇溶液中加入4ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约4小时。将混合物浓缩，从二氯甲烷/己烷中沉淀残余物，真空干燥，产生30mg 5H异构体2。MS(Cl，
NH3)504(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)7.25(m，9H)，6.88(m，1H)，3.04(s，3
H)，2.71(m，4H)，2.48(m，2H)，1.75(m，4H)，1.62(m，6H)，1.28(m，1H).实施例6
2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代- 2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)- 苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A. {1-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4， 6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基- 2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法A所述方法，将200mg(0.82mmol)3C与320mg(0.82mmol)1E偶联，产生非对映体混合物。通过硅胶色谱，使用(1∶1V/V乙酸乙酯∶己烷)-10％甲醇的乙酸乙酯溶液的洗脱梯度纯化残余物，产生170mg 6A。B. 2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄 氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐
向170mg(0.28mmol)6A的20ml乙醇溶液中加入5ml浓HCl，室温下将混合物搅拌约2.5小时，浓缩混合物，从乙醇/己烷中沉淀残余物，产生70g 6B。MS(Cl，NH3)506(MH+).1HNMR(CD3OD)：δ7.32(m，5H)；7.16.(m.5H)，5.22(m，1H)，4.67(m，1H)，4.55(m，2H)，3.79m，2H)，3.12(m，2H)，3.00(m，6H)，2.71(m，3H)，1.56(m，8H).实施例7
2-氨基-N-[2-(3a-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a， 4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(1H-吲哚-3 -基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A. 3a-(R，S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢 -吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯
向555mg(1.60mmol)3B的27ml乙醇溶液中加入240mg(1.60mmol)乙基肼草酸，将混合物回流加热约4小时。浓缩混合物，通过硅胶色谱，使用(10∶1V/V己烷∶乙酸乙酯)-(3∶7V/V己烷∶乙酸乙酯)的洗脱梯度纯化残余物，产生357mg 7A。MS(Cl，NH3)358(MH+)。B. 3a-(R，S)-苄基-2-乙基-2，3a，4，5，6，7-六氢吡唑并[4，3 -C]吡啶-3-酮
向350mg(0.98mmol)7A的3ml乙醇溶液中加入1.5ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约2小时。浓缩混合物，产生257mg 7B。MS(Cl，NH3)258(MH+)。C. {1-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6， 7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚- 3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基]}-氨 基甲酸叔丁酯
根据一般方法A所述方法，将82mg(0.28mmol)7B与100mg(0.26mmol)2C偶联，通过硅胶色谱，使用100％二氯甲烷-2％甲醇的二氯甲烷溶液的洗脱梯度纯化残余物，产生110mg 7C。MS(Cl，NH3)629(MH+)。D， 2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H- 吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐
向100mg(0.15mmol)7C的2ml乙醇溶液中加入1ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约2小时。将混合物浓缩，产生72mg 7D的无色泡沫体。MS(Cl，NH3)529(MH+)。实施例8
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-乙基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄 氧甲基-2-氧代-乙基]异丁酰胺盐酸盐和 2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄 氧甲基-2-氧代-乙基]异丁酰胺盐酸盐A. {1-[2-(3a-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢 -吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代- 乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基]}-氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法A所述方法，将85mg(0.29mmol)7B与100mg(0.26mmol)1E偶联，产生非对映体混合物。通过硅胶色谱，使用100％二氯甲烷-2％甲醇的二氯甲烷溶液的洗脱梯度纯化残余物，产生6mg极性较小的8A异构体1和11mg极性较大的8A异构体2。对于两种异构体为MS(Cl，NH3)620(MH+)。B. 2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3， 3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲 基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐
向5.7mg(0.009mmol)8A异构体1的1ml乙醇溶液中加入0.4ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约3小时。将混合物浓缩，产生4.7mg 8B异构体1。MS(Cl，NH3)520(MH+)1HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.41-7.05(m，10H)，5.20(m，1H)，4.61(m，1H)，4.52(s，2H)，3.71(m，1H)，3.60(m，1H)，2.61(m，3H)，1.39(m，9H).C. 2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3， 3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲 基-2-氧代-乙基]异丁酰胺盐酸盐
向10mg(0.016mmol)8A异构体2的1ml乙醇溶液中加入0.4ml浓HCl，室温下将混合物搅拌约3小时。将混合物浓缩，产生8mg 8C异构体2。                          MS(Cl，NH3)520(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.43-7.00(m，10H)，6.81(m，1H)，5.32(m，1H)，4.63(m，2H)，4.53(m，1H)，3.72(m，1H)，1.37(m，9H).实施例9
2-氨基-N-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢 -吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代- 乙基]-异丁酰胺盐酸盐A. 2-苄基-3-羟基-2，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-C]啶-5 -羧酸叔丁酯
将800mg(3.11mmol)3B和495mg(3.11mmol)苄基肼二盐酸盐及423mg(3.11mmol)乙酸钠三水合物混合物的15ml乙醇溶液回流加热约17小时。将混合物浓缩，将残余物溶解在100ml甲苯中，回流加热约48小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩，通过硅胶色谱，使用100％乙酸乙酯，接着通过5％甲醇的二氯甲烷溶液纯化残余物，产生530mg 9A的浅棕色固体。MS(Cl，NH3)330(MH+)。B. 2-苄基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-C]吡啶-3-醇
向411mg(1.24mmol)3E的30ml乙醇溶液中加入10ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约30分钟。将混合物浓缩，从甲醇/乙酸乙酯中将残余物重结晶，产生353mg 9B。MS(Cl，NH3)230(MH+)。C. {1-[2-(2-苄基-3-羟基-2，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3- C]吡啶-5-基)-1-R-苄氧甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基] -1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法A所述的方法，将100mg(0.38mmol)9B与145mg(0.38mmol)1E偶联，通过硅胶色谱(95∶5V/V甲醇∶二氯甲烷)纯化残余物，产生42mg 9C的白色固体。MS(Cl，NH3)592(MH+)。D. 2-氨基-N-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢 -吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氢代- 乙基]-异丁酰胺盐酸盐
向42mg(0.07mmol)9D的20ml乙醇溶液中加入6ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约30分钟。将混合物用浓乙醇稀释，从甲醇/乙酸乙酯中沉淀残余物，产生35mg 9D的白色固体。MS(Cl，NH3)492(MH+)1HNMR(CD3OD)：(部分)7.41-7.16(m，10H)，5.19(m，3H)，4.48(m，4
H)，3.88(m，1H)，3.74(m，2H)，2.68(m，2H)，1.58(m，6H).实施例10
2-氨基-N-{2-[3a-(R)-苄基-3-氧代-2-(2，2，2- 三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]- 1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐和 2-氨基-N-{2-[3a-(S)-苄基-3-氧代-2-(2，2，2- 三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]- 1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A. 3a-(R，S)-苄基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2， 3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯
将840mg(2.42mmol)3B和276mg(2.42mmol)2，2，2-三氟乙基肼(70％水中)混合物的20ml乙醇溶液回热加热约5小时并浓缩。将残余物溶解在40ml甲苯中并回流加热约17小时。将混合物浓缩，通过硅胶色谱(9∶1V/V己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，产生703mg 10A的黄色油状物。MS(Cl，NH3)412(MH+)。B. 3a-(R，S)-苄基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3a，4，6，7-六氢 吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮
在约0℃下，向600mg(1.46mmol)10A中加入3ml冷的三氟乙酸，将混合物搅拌约3小时，搅拌下让溶液至室温。将混合物浓缩，将残余物溶解在水中，用5N NaOH将溶液碱化至pH11，并接着用碳酸钾饱和。将溶液用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩，产生345mg 10B的不透明油状物。MS(Cl，NH3)312(MH+)。C. [1-{2-(3a-(R，S)-苄基-3-氢代-2-(2，2，2-三氟乙 基)-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R) -苄氧甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基 甲酸叔丁酯
根据一般方法A所述方法，将137mg(0.44mmol)10B与167mg(0.44mmol)1E偶联，产生非对映体混合物。通过硅胶色谱，使用100％二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷溶液的洗脱梯度纯化残余物，产生128mg极性极小的10C异构体1和63mg极性较大的10C异构体2。对于两种异构体为MS(Cl，NH3)，674(MH+)。D. 2-氨基-N-{2-[3a-(R)-苄基-3-氧代-2-(2，2，2-三 氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]- 1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐
向120mg(0.18mmol)10C异构体1的3.5ml乙醇溶液中加入1.5ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约2小时。将混合物浓缩，产生94mg 10D异构体1的灰白色粉末。
         MS(Cl，NH3)574(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.31(m，5H)，7.18(m，5H)，5.21(m，1H)，4.57(m，3H)，4.26(m，1H)，4.08(m，1H)，3.79(m，2H)，3.09(m，4H)，2.65(m，2H)，1.63(m，6H).E. 2-氨基-N-{2-(3a-(S)-苄基-3-氧代-2-(2，2，2-三 氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]- 1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐
向53mg(0.079mmol)10C异构体2的3.5ml乙醇溶液中加入1.5ml浓HCl，室温下，将混合物搅拌约2小时。将混合物浓缩，产生41mg 10E异构体2的淡黄色固体。MS(Cl，NH3)574(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.33(m，5H)，7.15(m，4H)，6.81(m，1H)，5.30(m，1H)，4.67(m，4H)，4.15(m，2H)，3.77(m，2 H)，3.09(m，3H)，2.64(m，3H)，1.58(m，6H).实施例11
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-叔丁基-3-氧代- 2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)- 苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺甲磺酸盐和 2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代- 2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)- 苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺甲磺酸盐A. 3a-(R，S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六 氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯
向2.07g(5.95mmol)14B的40ml乙醇溶液中加入0.97g(7.7mmol)叔丁基肼盐酸盐和0.63g(7.7mmol)乙酸钠，在约70℃下加热混合物约17小时。将混合物冷却，将溶液从沉淀滗析出来，并浓缩。将残余物溶解在80ml甲苯中，回流加热约6小时。将混合物浓缩，通过硅胶色谱(9∶1V/V己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，产生1.7g11A。MS(Cl，NH3)386(MH+)。B. 3a-(R，S)-苄基-2-叔丁基-2，3a，4，5，6，7-六氢吡唑并[4， 3-C]吡啶-3-酮
向535mg(1.39mmol)11A的20ml二氟甲烷溶液甲加入225μl甲磺酸，室温下，将混合物搅拌约1.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH洗涤两次，盐水洗涤一次，Na2SO4干燥并浓缩，产生246mg 11B。MS(Cl，NH3)286(MH+)。C. {1-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4， 6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2 -氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法A所述方法，将246mg(0.86mmol)11B与328mg 14F偶联，产生非对映体混合物。通过硅胶色谱(6∶4V/V己烷/乙酸乙酯纯化残余物，产生250mg极性较小的11C异构体1和90mg极性较大的11C异构体2。对于两种异构体为MS(Cl，NH3)648(MH+)。D. 2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄 氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺甲磺酸盐
在约0℃下向210mg(0.32mmol)11C异构体1的15ml二氯甲烷溶液中加入28μl(0.44mmol)甲磺酸。除去水浴，将混合物搅拌约3小时。用15ml乙醚稀释，过滤收集沉淀的固体，产生100mg11D异构体1 。MS(Cl，NH3)548(MH+).1H NMR(CD3OD)：(部分)δ7.33(m，5H)，7.27-7.07(m，5H)，5.21(m，1H)，4.54(m，3H)，3.86(m，3H)，3.10(m，4H)，2.61(s，3H)，1.62(m，6H)，1.18(s，9H).E. 2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄 氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺甲磺酸盐
在约0℃下向85mg(0.13mmol)11C异构体2的10ml二氯甲烷溶液中加入21μl(0.32mmol)甲磺酸。除去冰浴，将混合物搅拌约3小时，用20ml乙醚稀释，过滤收集沉淀的固体，产生46mg 11E异构体2。MS(Cl，NH3)548(MH+).1H NMR(CD3OD)：(部分)δ8.28(br d，1H)，7.32(m，5H)，7.18(m，4H)，6.84(m，1H)，5.31(m，1H)，4.60(m，3H)，3.70(m，3H)，3.18-2.92(m，3H)，2.68(s，3H)，1.57(m，6H)，1.13(s，9H).实施例12
2-氨基-N-[1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(2- 甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7- 六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰 胺二盐酸盐A. 4-氧代-3-(R，S)-吡啶-2-基甲基-哌啶-1，3-二羧酸1 -叔丁酯3-甲酯
在约0℃下，向2.00g(7.8mmol)3A的32ml THF溶液中加入468mg(11.7mmol)氢化钠(60％油分散体)，将混合物搅拌约30分钟。将762mg(60mmol)2-吡啶甲基氯的5ml THF溶液在约5分钟内加至搅拌溶液中，接着加入432mg(2.6mmol)碘化钾。除去冰浴，将混合物回流加热约17小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱，使用(6∶4V/V乙醚∶己烷)，接着用(6∶4V/V乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物，产生1.2g 12A。MS(Cl，NH3)349(MH+)。B. 2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4， 6，7)-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯
将1.20g(3.45mmol)12A和159mg(3.45mmol)甲基肼混合物的20ml乙醇溶液回流加热约6.5小时。将混合物浓缩，并将残余物溶解在25ml甲苯中，回流加热约17小时。将混合物浓缩，通过硅胶色谱(65∶35V/V乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物，产生450mg 12B。MS(Cl，NH3)345(MH+)。C. 2-甲基-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢 -吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮二盐酸盐
室温下，将450mg(1.30mmol)12B的2ml 4M HCl/二噁烷的混合物搅拌约4.5小时。将混合物浓缩，产生450mg 12C。MS(Cl，NH3)245(MH+)。D. {1-[1-(1-(R)-H-吲哚-3-基甲基)-2-(2-甲基-3- 氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑 并[ 4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基 -乙基}-氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法A，将108mg(0.31mmol)12C与122mg(0.31mmol)2C偶联，通过硅胶色谱(95∶5V/V乙酸乙酯∶甲醇)纯化残余物，产生118mg 12D。MS(Cl，NH3)616(MH+)。E. 2-氨基-N-[1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(2-甲 基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六 氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]-异丁酰胺 二盐酸盐
室温下将110mg(0.18mmol)12D在1ml 4M HCl/二噁烷中的混合物搅拌约17小时。将混合物浓缩，产生51mg 12E。MS(Cl，NH3)516(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ8.91-8.52(m，2H)，8.04(m，2H)，7.76-7.50(m，3H)，6.82(m，1H)，4.62(m，1H)，3.36(s，3H)，1.63(s，6H)实施例13
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代- 3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4， 3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺二盐酸盐A. {1-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S) -吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶 -5-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲 酸叔丁酯
根据一般方法A，将86mg(0.27mmol)12C与103g(0.27mmol)1E偶联，通过硅胶色谱(95∶5V/V乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物，产生82mg 13A。B. 2-氨基-N-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代- 3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7，-六氢-吡唑并 [4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺二盐酸盐
室温下，将75mg(0.12mmol)13A在1ml 4M HCl/二噁烷的混合物搅拌约17小时。将混合物浓缩，产生80mg 13B。
MS(Cl，NH3)507(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ8.78(m，1H)，8.46(m，1H)，8.13-7.82(m，2H).7.32(m，5H)，4.57(m，3H)，3.96(m，1H)，3.82(m，2H)，1.63(m，6H).实施例14
2-氢基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H -吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺A. 4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
在约0℃下，在约90分钟内向100.0g(516.4mmol)4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯和63g(516，4mmol)4，4-二甲基氨基吡啶混合物的1L二氯甲烷溶液中加入113.0g(516.4mmol)二叔丁基二羧酸酯的100ml二氯甲烷溶液。将混合物缓慢加热至室温，并搅拌约19小时。将混合物用10％HCl水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤三次，MgSO4干燥并浓缩，产生130.5g 14A无定形固体。
                1HNMR(CDCl3)：δ4.03(br，2H)；3.74(s，3H)，3.56(t，2H)，2.36(t，2H)，1.42(s，9H).B. 3-(R)-苄基-4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲 酯
在约0℃下，约45分钟内，向搅拌的11.7g(293mmol)氢化钠(用100ml己烷将60％油状分散液洗涤两次)的100ml DMF的悬浮液中加入65.4g(254mmol)14A的150ml DMF溶液。除去冰浴，室温下，将混合物搅拌约45分钟。将混合物再冷却至约0℃，并将35.2ml(296mmol)苄基溴的200ml DMF溶液滴加至搅拌溶液中，室温下，将混合物搅拌约23小时。向溶液中小心加入55ml水，并将混合物搅拌约30分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机萃取物用水洗涤五次，MgSO4干燥并浓缩，产生98g黄色油状物。从己烷中将油状物重结晶，产生71g 14B的白色固体。
                                       MS(Cl，NH3)348(MH+).1HNMR(CDCl3)：(部分)δ7.23(m，3H)，7.13(m，2H)，4.58(br m，1H)，4.18(br，1H)，3.63(s，3H)，3.28-2.96(m，4H)，2.72(m，1H)，2.43(m，1H)，1.44(s，9H).C. 3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡 唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯
氮气氛下，将47.0g(135mmol)14B，38.9g(270mmol)甲基肼硫酸盐和44.3g(540mmol)乙酸钠混合物的900ml乙醇溶液回流加热约17小时。将混合物浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤三次，盐水洗涤一次，MgSO4干燥并浓缩，产生黄色油状物。将油状物在750ml己烷中搅拌约3小时，产生41.17g 14C的白色固体。                                                     MS(Cl，NH3)344(MH+).1HNMR(CDCl3).(部分)δ7.19(m，3H)，7.05(m，2H)，4.61(br m，2H)，3.24(m，1H)，3.09(s，3H)，3.01(m，1H)，2.62(m，4H)，1.52(s，9H).D. 3a-(R，S)-苄基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑并 [4，3-C]吡啶-3-酮盐酸盐
在约0℃，向24.55g(71.5mmol)14C的800ml乙醚溶液中通入无水HCl鼓泡12分钟。搅拌混合物约3小时，其间形成白色沉淀。过滤收集沉淀的固体，得到19.2g 14D。MS(Cl，NH3)244(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.25(m，3H)，7.05(m，2H)，3.77(m，2H)，3.51(d，1H)，3.25(m，1H)，3.17(m，3H)，3.03(s，3H)，2.81(m，1H).E. 2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸2，5-二氧代-吡啶-1-基 酯在约0℃下，向搅拌的100.0g(492mmol)BOC-α-甲基丙氨酸和94.0g(492mmol)EDC的2l二氯甲烷溶液中分批加入56.63g(492mmol)N-羟基琥珀酰亚胺，接着将反应升温至室温。将混合物搅拌约24小时，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤两次，Na2SO4干燥并浓缩，产生124.0g 14E白色固体。1HNMR(CDCl3)：δ4.96(br，1H)，2.82(s，4H)，1.66(s，6H)，1.48(s，9H).F. 3-(R)-苄氢基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰基 氨基)-丙酸
在约45℃下，将50.5g(168mmol)14E，33.5g(168mmol)N-t-BOC-O-苄基-D-丝氨酸和51.05g(505mmol)三乙胺混合物的400ml二噁烷溶液和100ml水加热约16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用乙酸酸化至pH2。分离各层，有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，产生650g 14F的白色固体。
                              1HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.55(d，1H)，7.29(m，5H)，4.52(m，1H)，4.48(s，2H)，3.84(d of d，1H)，3.69(d of d，1H)，1.42(s，6H)，1.38(s，9H).G. 3a-(R)-苄基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑并[4，3 -C]吡啶-3-酮L-酒石酸盐
在约70℃，氮气氛下，将5.00g(20.6mmol)14D的游离碱和3.09g(20.6mmol)L-酒石酸混合物的80ml丙酮溶液和3.2ml水回流加热约70小时，在此期间反应混合物变为稠的悬浮液，并加入另外20ml丙酮，将反应混合物缓慢冷却至室温并过滤。将收集的固体用丙酮洗涤，真空干燥，产生7.03g 14G的白色固体。H. 3a-(R)-苄基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑并[4，3 -C]吡啶-3-酮
在约0℃下，向5.00g(12.7mmol)14G的80ml二氯甲烷悬浮液中加入1.72ml(25.4mmol)氢氧化铵，并将混合物搅拌约15分钟。过滤冷溶液，立即用于下一步骤中。I. {1[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7- 六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3- 基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲 酸叔丁酯
在约0℃下，氮气氛中，将4.83g(12.7mmol)14F，来自14G的溶液，2.60g(19.1mmol)HOAT，和2.45g(12.8mmol)EDC的混合物搅拌约1小时，并接着升温至室温，搅拌约16小时。过滤混合物，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，MgSO4干燥并浓缩，产生7.35g 14I白色固体。J. 2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3， 3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H- 吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺
在约0℃下，向755mg(1.25mmol)14I的7ml二氯甲烷溶液中加入3.5ml冷三氟乙酸，并在约0℃下，将混合物搅拌约1小时。将混合物升温至室温，并搅拌约2小时。将混合物浓缩，并用甲苯共蒸发两次。将残余物溶解在氯仿中，并用饱和硫酸氢钠水溶液洗涤两次，水和盐水洗涤一次。MgSO4干燥混合物并浓缩，产生594mg 14J的油状物。实施例15
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代- 2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[ 4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙 基]-异丁酰胺盐酸盐A. 2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡 啶-5-羧酸叔丁酯
将3.00g(11.66mmol)3A和537mg(11.66mmol)甲基肼的100ml乙醇混合物回流加热约17小时。浓缩混合物，并将残余物溶解在100ml甲苯中，回流加热约17小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤两次，MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱，使用100％乙酸乙酯-5％甲醇的二氯甲烷溶液的洗脱梯度纯化残余物，产生2.28g 15A的白色固体。                         1HNMR(CD3OD)：δ4.20(s，2H)，3.67(t，2H)，3.43(s，3H)，2.58(t，2H)，1.48(s，9H).B. 2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮 盐酸盐
室温下，向510mg(2.01mmol)15A的30ml乙醇溶液中加入10ml浓HCl，并将混合物搅拌约35分钟。将混合物浓缩，从甲醇/乙酸乙酯中结晶出残余物，产生425mg 15B的黄色固体。
                      1HNMR(CD3OD)：δ4.27(S，2H)，3.71(S，3H)，3.56(T，2H)，3.05(T，2H).C. {1-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4， 6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基氨基 甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法A所述方法，将100mg(0.53mmol)15B与202mg(0.53mmol)1E偶联，通过硅胶色谱(95∶5V/V二氯甲烷∶甲醇)纯化残余物，产生54mg 15C的白色固体。MS(Cl，NH3)516(MH+)。D. 2-氨基-N-[1-R-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙 基]-异丁酰胺盐酸盐
向54mg(0.10mmol)15C的30ml乙醇溶液中加入10ml浓HCl，并将混合物室温下搅拌约40分钟。浓缩混合物，从甲醇/乙酸乙酯中沉淀残余物，产生50mg 15D。
                    MS(Cl，NH3)416(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.28(m，5H)，5.18(m 1H)，4.69-4.38(m，4H)，3.88(m，1H)，3.73(m，2H)，3.68(s，2H)，3.61(m，1H)，2.67(m，1H)，1.57(s，6H)实施例16
2-氨基-N-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢 -吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1(R)-(1H-吲哚-3-基甲 基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A. 2-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡 啶-5-羧酸叔丁酯
将800mg(3.11mmol)3A和495mg(3.11mmol)苄基肼二盐酸盐的15ml乙醇混合物回流加热约17小时。将混合物浓缩，残余物溶解在100ml甲苯中，回流加热约48小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤二次，Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱，使用100％乙酸乙酯-5％甲醇的二氯甲烷溶液的洗脱梯度纯化残余物，产生530mg 16A的褐色固体。MS(Cl，NH3)330(MH+)。B. 2-苄基-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮 盐酸盐
室温下，向411g(1.24mmol)16A的30ml乙醇溶液中加入10ml浓HCl，并将混合物搅拌约30分钟。将混合物浓缩，从甲醇/乙酸乙酯中结晶出残余物，产生353mg 16B的黄色固体。
                                                  MS(Cl，NH3)230(MH+)1HNMR(CD3OD)：δ7.26-7.40(m，5H)，5.22(s，2H)，4.12(s，2H)，3.53(t，2H)，3.00(t，2H)C. (R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H -吲哚-3-基)丙酸。
向搅拌的30.6g(0.15mol)D-色氨酸，30.4g(0.30mol)N-甲基吗啉的450ml(4∶1)的二噁烷∶水的溶液中加入45.0g(0.15mol)14E，将混合物搅拌约72小时。蒸发除去过量的二噁烷，向混合物中加入水和乙酸乙酯，用浓HCl将溶液的pH调节至3，分离各层。用水和盐水洗涤有机层，MgSO4干燥并浓缩。从乙酸乙酯/己烷中结晶出残余物，产生37.0g非白色固体。D. {1-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并 [4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2- 氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法A中所述方法，将100mg(0.38mmol)16B与202mg(0.53mmol)16C偶联，通过硅胶色谱(95∶5V/V二氯甲烷∶甲醇)纯化残余物，产生45mg 16D的白色固体。MS(Cl，NH3)601(MH+)。E. 2-氨基-N-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3，4a，4，6，7-六氢 -吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲 基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐
室温下，向45mg(0.07mmol)16D的60ml乙醇溶液中加入20ml浓HCl，并将混合物搅拌35分钟。将混合物浓缩，从甲醇/乙酸乙酯中沉淀残余物，产生30mg 16E。
     1HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.40(m，4H)，7.25(m，3H)，7.11(m，2H)，6.96(m，2H)，6.81(m，1H)，5.38-4.93(m，3H)，4.46(m，1H)，4.22(m，1H)，3.96(m，1H)，3.69(m，1H)，3.18(m，1H)，2.28(m，1H)，1.57(m，6H)，1.38(m，1H).实施例17
2-氨基-N-[1-苄氧甲基-2-(2，3a-二甲基-3-氧代- 2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙 基]-异丁酰胺盐酸盐A. 3-甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-(R，S) 甲酯
室温下，向2.00g(7.77mmol)3A的30ml DMF溶液中加入308mg(7.77mmol)氢化钠(60％油状分散体)，并将混合物搅拌约25分钟。向搅拌的溶液中加入0.50ml(7.77mmol)碘化甲烷，室温下，将混合物搅拌约17小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤一次，用盐水洗涤四次。MgSO4干燥并浓缩，通过硅胶色谱(7∶3V/V乙烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，产生1.75g 17A的清亮油状物。MS(Cl，NH3)272(MH+)。B. 2，3a-(R，S)-二甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑 并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯
将1.62g(9.50mmol)17A和435mg(9.50mmol)甲基肼混合物的30ml乙醇溶液回流加热约4小时。将混合物浓缩，残余物溶解在50ml甲苯中，并回流加热约14小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤两次，Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(7∶3V/V己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，产生1.00g 17B的白色固体。MS(Cl，NH3)268(MH+)。C. 2.3a-(R，S)-二甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑并[4，3- C]吡啶-3-酮盐酸盐
室温下，向1.00g(3.74mmol)17B的40ml乙醇溶液中加入8ml浓HCl，并将混合物搅拌约35分钟。将混合物浓缩，从甲醇/乙酸乙酯中结晶出残余物，产生850mg 17C的白色固体。MS(Cl，NH3)168(MH+)。D. {1-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2，3a-(R，S)-二甲基-3-氧 代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧 代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法A中所述方法，将150mg(0.74mmol)17C与514mg(1.35mmol)1E偶联，通过硅胶色谱(85∶15V/V己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，产生185mg 17D的白色固体。E. 2-氨基-N-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2，3a-(R，S)-二甲基 -3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基) -2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐
室温下，向173mg(0.33mmol)17B的40ml乙醇溶液中加入15ml浓HCl，并将混合物搅拌约1小时。将混合物浓缩，将残余物用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，通过硅胶色谱，使用100％乙酸乙酯-10％二乙胺的乙酸乙酯溶液的洗脱梯度纯化残余物。将残余物溶解在乙醇中，用HCl水溶液酸化。将混合物浓缩，从甲醇/乙酸乙酯中结晶出残余物，产生65mg 17E的白色固体。
                MS(Cl，NH3)502(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ7.32(m，5H)，5.14(m，1H)，4.53(m，3H)，3.71(m，3H)，2.97(m，1H)，2.83(m，1H)，2.57(m，1H)，1.98(m，2H)，1.61(m，6H)，1.38(s，3H).实施例18
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7 -六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2- 氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐和
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7 -六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2- 氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A. 3-苄基-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯
在约0℃下，向200mg(0.58mmol)中加入5ml冷三氟乙酸，并将混合物搅拌约1小时。将混合物浓缩，残余物与乙酸乙酯和己烷共蒸发。向残余物中加入2N NaOH，使之成为碱性，混合物用氯仿萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并浓缩，产生定量产率的18A。B. 3-(R，S)-苄基-1-[3-苄氧基-2-(R)-(2-叔丁氧羰基 氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酰基]-4-氧代-哌啶-3-羧酸 甲酯
根据一般方法A中所述的方法，将1.77g(7.16mmol)18A与3.04g(8.0mmol)14F偶联，产生非对映体混合物。通过硅胶色谱(7∶3V/V己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，产生820mg极性较小的18B异构体1和极性较大的18B异构体2。对于两个异构体为MS(Cl，NH3)611(MH+)。C. {1-[2-(3a-(R，S)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢- 吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氢甲基-2-氢代-乙 基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向820mg(1.32mmol)18B异构体1的13ml乙醇溶液中加入342mg(2.63mmol)硫酸肼和431mg(5.26mmol)乙酸钠，将混合物回流加热约17小时。将混合物浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩，通过硅胶色谱，使用75％乙酸乙酯的己烷溶液-100％乙酸乙酯的洗脱梯度纯化残余物，产生550mg 18C异构体1。
向1.14g(1.86mmol)18B异构体2的20ml乙醇溶液中加入485mg(3.73mmol)硫酸肼和613mg(7.48mmol)乙酸钠，将混合物回流加热约17小时。将混合物浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(75∶25V/V乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，产生710mg 18C异构体2。D. 2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7 -六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2- 氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐
室温下，向200mg(0.34mmol)18C异构体1的12ml乙醇溶液中加入6ml浓HCl，并将混合物搅拌约2.5小时。将混合物浓缩，并与乙醇共蒸发三次，产生20mg 18D异构体1。MS(Cl，NH3)492(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ8.42(br d.1H)，7.35(m，5H)，7.18(m，5H)，5.23(m，2H)，4.91(m，1H)，4.54(m，4H)，3.80(m，2H)，3.63(m，1H)，3.12(m，1H)，3.07(m，3H)，2.61(m，3H)，1.62(m，6H)，1.39(m，1H).E. 2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7 -六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2- 氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐
室温下，向200mg(0.34mmol)18C异构体2的20ml乙醇溶液中加入10ml浓HCl，并将混合物搅拌约2.5小时。将混合物浓缩，并与乙醇共蒸发三次，产生30mg 18E异构体2。
                         MS(Cl，NH3)492(MH+).1HNMR(CD3OD)：(部分)δ8.29(br d，1H)，7.30(m，5H)，7.11(m，4H)，6.88(m，1H)，5.29(m，1H)，4.92(m，1H)，4.62(m，3H)，3.91-3.70(m，3H)，3.22-2.95(m.3H)，2.66(m，3H)，1.57(m，6H)，1.30(m，1H)，0.89(m，1H).实施例19
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代- 3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4， 3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺二盐酸盐A. 4-氧代-3-(R，S)-噻唑-4-基甲基-哌啶-1，3-二羧酸1 -叔丁酯3-乙酯
在约0℃下，向300mg(1.10mmol)1A的5ml THF溶液中加入67mg(1.66mmol)氢化钠(60％油状分散体)，并将混合物搅拌约30分钟。将204mg(1.21mmol)4-氯甲基噻唑(Hsiao，C.N.；合成通讯20.p.3507(1990))的5ml THF溶液加入到冷溶液中，接着加入87mg(0.53mmol)碘化钾，并将混合物回流加热约17小时。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4将合并的有机萃取物干燥并浓缩，通过硅胶色谱(7∶3V/V己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，产生90mg标题化合物。MS(Cl，NH3)648(MH+)。B. 2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3，3a，4， 6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯
向90mg(0.24mmol)19A的2ml乙醇溶液中加入11.2mg(0.24mmol)甲基肼，并将混合物回流加热约17小时。另外加入33.6mg(0.72mmol)甲基肼，将混合物回流加热约7小时。将混合物浓缩，残余物溶解在3ml甲苯中，并回流加热约17小时。将混合物浓缩，通过硅胶色谱(6∶4V/V己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，产生44mg 19B。MS(Cl，NH3)648(MH+)。C. 2-甲基-3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢 -吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮二盐酸盐
室温下，将44mg(0.10mmol)19B在1ml 4M HCl的二噁烷溶液中的混合物搅拌约4小时。将混合物浓缩并与二氯甲烷共蒸发，产生40mg 19C。MS(Cl，NH3)251(MH+)。D. {1-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S) -噻唑-4-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶 -5-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲 酸叔丁酯
根据一般方法A中所述方法，将40mg(0.12mmol)的19C与39mg(0.12mmol)14F偶联，通过硅胶色谱(9∶1V/V乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物，产生40mg 19D。MS(Cl，NH3)613(MH+)。E. 2-氨基-N-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代- 3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4， 3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺二盐酸盐
室温下，将40mg(0.06mmol)19D在1ml 4MHCl的二噁烷溶液中的混合物搅拌约5小时。将混合物浓缩，并与二氯甲烷共蒸发，产生40mg 19E。MS(Cl，NH3)513(MH+)。实施例20
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2， 3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1(R)-(1H- 吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺L-酒石酸盐
在约0℃下，向4.6g实施例14的标题化合物的20ml甲醇溶液中加入1.36g L-酒石酸的20ml甲醇溶液。将混合物升温至室温，搅拌约40分钟并真空浓缩。将残余物用220ml乙酸乙酯稀释，回流加热约1.5小时，并接着在72℃下搅拌约18小时。将混合物冷却至室温，并过滤，产生5.78g标题化合物的无色结晶固体。实施例21
3-苄基-3-甲氧羰基甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯A. 3-苄基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在约120℃下，在DMF(2.0ml)中将β-酮酯(4480mg，12.9mmol)和LiCl(1100mg，25.8mmol)的混合物加热约17小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将合并的萃取液干燥并真空浓缩。在SiO2上，使用20％乙酸乙酯/己烷对粗产物进行色谱纯化，产生1320mg所需产品的黄色油状物。
                                 1H NMR(250MHz，CDCl3)：d：7.4(m，5H)，4.2(m，1H)，3.4(m，1H)，3.3(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.7(m，1H)，2.55(m，4H)，1.5(s，9H)；MS(APCI)：190(M+1-BOC).B. 3-苄基-3-甲氧基羰基甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁 酯
将上面来自实施例21步骤A的产物(1320mg，4.56mmol)，吡咯烷酮(972mg，13mmol)和对甲苯磺酸(33mg)的苯(30ml)溶液通过3_分子筛回流约17小时。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物溶解在苯(10ml)中，并冷却至冷0℃。滴加溴乙酸甲酯(1530mg，10mmol)。让反应混合物缓慢升至室温，接着回流加热约17小时，在此期间加入H2O(5ml)。在回流另外约2小时后，让混合物冷却至室温，并用EtOAC(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥并真空浓缩。在SiO2-胶上，使用15％乙酸乙酯/己烷对粗残余物进行纯化，产生280mg产物。
                                  1H NMR(250MHz，CDCl3)：d 7.35(m，5H)，4.5(m，1H)，3.8(s，3H)，3.4(dd，1H)，3.1(m，1H)，2.85(m，4H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，1.5(s，9H)；MS(APCI)：362(M+1).实施例22
6-氧代-1-苯基-环己烷-1，3-二羧酸3-叔丁酯1-甲酯
氮气氛下，将二苯基汞(890mg，2.5mmol)的CHCl3(4ml)溶液加热至约40℃。以小份分批加入四乙酸铅(1110mg，2.5mmol)，在约40℃下，将黄绿色溶液搅拌约0.5小时。接着加入β-酮酯(520mg，2.0mmol)，接着加入吡啶(0.2ml，2.5mmol)。在约40℃下放置约5小时后，真空浓缩反应混合物，残余物溶解在乙醚(100ml)中并过滤。滤液用3N H2SO4洗涤(3×)，干燥并浓缩，产生616mg黄色固体。在SiO2胶上，使用25％乙酸乙酯/己烷进行闪烁色谱，产生368mg所需产物。                                          1H NMR(400MHz.CDCl3)：d 7.15(m，5H)，4.4(s，2H)，3.7(s，5H)，2.6(s，2H)，1.5(s，9H)；MS(APCI)：334(M+1)实施例23
(D)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苄氧基)-丙酸盐酸盐A. (D)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，4-二氯-苄氧基)-丙酸
在约0℃下，在大约10分钟内向搅拌的BOC-D-丝氨酸(8.2g，40mmol)的DMF(75ml)溶液中加入NaH(60％分散体，3.2g，80mmol)。在约0℃下，将反应混合物搅拌约1.75小时，接着室温下搅拌0.25小时。在冷却至约0℃后，滴加2，4-二氯甲苯(5.56ml，40mmol)的DMF(5ml)溶液。让反应混合物升至约23℃，并搅拌约17小时，接着在二异丙基醚和10％ HCl间分配。水溶液用二异丙基醚萃取(2×)。将合并的萃取物用饱和盐溶液洗涤，干燥并浓缩，产生14.75g不需进一步纯化即可使用的粗产物。
                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 7.6-7.2(m，3H)，5.4(d，1H)，4.6(s，2H)，4.0(d，1H)，3.8(dd，2H)，1.1(s，9H)；MS(APCI)：264，266(M+1，M+2).B. (D)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苄氧基)-丙酸盐酸盐
在4M HCl/二噁烷(100ml)中，将来自上面实施例23步骤A的产物(14.7g，40mmol)搅拌约17小时。真空浓缩反应混合物，产生12g淡黄色固体(100％)。MS(APCI)：265(M+1)。实施例24
用类似物实施例3C-3F中描述的方法，使用实施例21的标题化合物作为起始原料合成具有下面所示通式的实施例24化合物，其中R1为-CH2-苯基，R2为甲基。分离R，R和S，R非对映体(*表明在上面结构中的C-3碳的其它立体异构体中心)。质谱(M+1)＝520；质谱法＝粒子轰击。实施例25和26
具有下面所示通式的实施例25和26，其中对于实施例25和26，R1为苯基，R2为甲基，在实施例25为R，R异构体，在实施例26为S，R异构体。以类似于实施例3C-3F中所描述的方式，使用实施例22的标题化合物作为起始原料合成实施例25和26化合物，接着通过色谱分离两个单独的异构体。各样品的质谱(M+1)＝493，质谱法＝粒子轰击。实施例27-159
列于下表的实施例27-159根据下面说明的路线制备，即以类似于实施例3E和3F中描述的方法，将适宜的取代的式I的吡唑啉酮-哌啶(在下面路线中)与(D)-OBnSer衍生物II(在下面路线中)偶联。根据实施例3B和3C中描述的方法，从适宜的烷基化试剂和烷基肼开始，类似地制备式I的吡唑啉酮-哌啶；以类似于实施例23A，实施例23B和实施例5F中描述的方法中的三个步骤制备(D)-OB-nSer衍生物(II)
Figure C9619938801161
实施  异构体 R2   R1＝-CH2-A1  Ar                  MS     MS例号                                                           法27      d1    H    2-吡啶基        苯基                 493    PB28      d1    H    4-噻唑基        苯基                 499    PB29      d2    H    4-噻唑基        苯基                 499    PB30      d1    H    5-噻唑基        苯基                 499    APCI31      d1    Me   苯基            2，4-di-Cl-Ph        574.5  APCI32      d1    Me   苯基            2，4-di-F-Ph         542    PB33      d1    Me   苯基            [2，3-O-CH2-O]苯基  550.2  PB34      d1    Me   苯基            2-CF3-Ph            575    PB35      d1    Me   苯基            2-Me-Ph              520    PB36      d1    Me   苯基            2-吡啶基             507    PB37      d1    Me   苯基            3，4-di-F-Ph         542    PB38      d1，2 Me   苯基            3，5-di-CF3-Ph      642    PB39      d1    Me   苯基            3，5-di-Cl-Ph        576    APCI40      d2    Me   苯基            3-CF3-Ph             575       APCI41      d1    Me   苯基            3-Cl-Ph               540       APCI42      d1    Me   苯基            3-Cl-噻吩             546，548  APCI43      d1    Me   苯基            3-F-4-Cl-Ph           560       APCI44      d1    Me   苯基            3-Me-Ph               520       PB45      d1    Me   苯基            4-Cl-Ph               540       PB46      d1    Me   苯基            4-吡啶基              507       PB47      d1    Me   苯基            4-噻唑基              513       PB48      d1    Me   苯基            5-噻唑基              513       APCI49      d1，2 Me   苯基            苯并异噁唑基          547       PB50      d1    Me   苯基            4-嘧啶基              508       PB51      d1，2 Me   4-Ph-Ph         4-噻唑基              589       APCI52      d1，2 Me   4-Ph-Ph         2-吡啶基              583       APCI53      d1    Me   4-F-Ph          苯基                  524       PB54      d2    Me   4-F-Ph          苯基                  524       PB55      d1    Me   4-F-Ph          3-Cl-Ph               558       PB56      d2    Me   4-F-Ph          3-Cl-Ph               558       PB57      d1    Me   4-F-Ph          3，4-di-F-Ph          560       APCI58      d2    Me   4-F-Ph          3，4-di-F-Ph          560       APCI59      d1，2 Me   4-F-Ph          2-吡啶基              525       APCI60      d1，2 Me   4-F-Ph          2-CF3-Ph              592       APCI61      d1    Me   4-CF3-Ph        4-Cl-Ph               609       APCI62      d1，2 Me   4-CF3-Ph        4-Cl-Ph               609       APCI63      d1，2 Me   3-吡啶基        苯基                  508       PB64      d1    Me   3-苯基          3-吡啶基              508       PB65      d1    Me   2-喹啉基        苯基                  594       PB66      d2    Me   2-喹啉基        苯基                  594       PB67      d1    Me   2-吡啶基        苯基                  506       PB68      d2    Me   2-吡啶基        苯基                  506       PB69      d1，2 Me   2-吡啶基        3-F-4-Cl-Ph           559，561  APCI70      d1    Me   2-吡啶基        3-Cl-噻吩             547，549  APCI71      d1    Me   2-吡啶基        3-CF3-Ph             575       PB72      d1，2 Me   2，4-di-F-Ph    3，4-di-F-Ph          579       APCI73      d1，2 Me   2，4-di-F-Ph    2-吡啶基              544       PB74      d1    Me   4-噻唑基        苯基                  513       APCI75      d2    Me   4-噻唑基        苯基                  513       PB76      d1    Me         5-噻唑基        苯基                 513      PB77      d1    Et         2-吡啶基        苯基                 521      PB78      d1，2 Et         苯基            4-噻唑基             541      APCI79      d1    Et         苯基            3，5-di-CF3-Ph      656      PB80      d1，2 Et         苯基            3，4-di-F-Ph         556      PB81      d1    Et         2，4-di-F-Ph    2，4-di-F-Ph         593      APCI82      d2    Et         2，4-di-F-Ph    2，4-di-F-Ph         593      APCI83      d1    Et         2，4-di-F-Ph    2-CF3-Ph            625      APCI84      d2    Et         2，4-di-F-Ph    2-CF3-Ph            625      APCI85      d1    Et         2，4-di-F-Ph    3，4-di-F-Ph         593      APCI86      d2    Et         2，4-di-F-Ph    3，4-di-F-Ph         593      APCI87      d1    Et         2-吡啶基        3，4-di-F-Ph         607      PB88      d2    Et         2-吡啶基        3，4-di-F-Ph         607      PB89      d1    Et         4-CF3-Ph       2，4-di-F-Ph         625      APCI90      d2    Et         4-CF3-Ph       2，4-di-F-Ph         625      APCI91      d1    Et         4-CF3-Ph       3-Cl-Ph              623      APCI92      d1    Et         4-CF3-Ph       4-Cl-Ph              623      APCI93      d2    Et         4-CF3-Ph       4-Cl-Ph              623      APCI94      d1    Et         4-CH3-Ph       3-Cl-Ph              568      APCI95      d2    Et         4-CH3-Ph       3-Cl-Ph              568      APCI96      d1    Et         4-Cl-Ph         3，4-di-F-Ph         590      PB97      d2    Et         4-Cl-Ph         3，4-di-F-Ph         590      PB98      d1    Et         4-Cl-Ph         3-5-di-Cl-Ph         622      PB99      d2    Et         4-Cl-Ph         3-5-di-Cl-Ph         622      PB100     d1    Et         4-Cl-Ph         3-Cl-Ph              589      PB101     d2    Et         4-Cl-Ph         3-Cl-Ph              589      PB102     d1    Et         4-F-Ph          3，4-di-F-Ph         574      PB103     d2    Et         4-F-Ph          3，4-di-F-Ph         574      PB104     d1    Et         4-F-Ph          3-Cl-Ph              572      APCI105     d2    Et         4-F-Ph          3-Cl-Ph              572      APCI106     d1，2 Et         4-Me-Ph         2-CF3-Ph            602      APCI107     d1，2 Et         4-Me-Ph         3，4-di-F-Ph         570      APCI108     d1，2 CF3CH2  苯基            4-噻唑基             595      APCI109     d1    CF3CH2  苯基            3-CF3-Ph            642.3    APCI110     d1    CF3CH2  苯基            3，5-di-Cl-Ph        643      APCI111     d2    CF3CH2  苯基            3，5-d-Cl-Ph         644      APCI112     d1    CF3CH2   苯基             3，4-di-F-Ph      610.2      APCI113     d2    CF3CH2   苯基             3，4-di-F-Ph      610.2      APCI114     d1    CF3CH2   苯基             3，5-di-Cl-Ph     643        APCI115     d2    CF3CH2   苯基             3，5-di-Cl-Ph     644        APCI116     d1    CF3CH2   苯基             3-CF3-Ph         642.3      APCI117     d1    CF3CH2   苯基             3，4-di-F-Ph      610.2      APCI118     d2    CF3CH2   苯基             3，4-di-F-Ph      610.2      APCI119     d1，2 CF3CH2   苯基             4-噻唑基          595        APCI120     d1，2 CF3CH2   2，4-di-Cl-Ph    2-吡啶基          643        APCI121     d1，2 CF3CH2   2，4-di-Cl-Ph    4-噻唑基          649        APCI122     d1    CF3CH2   2，4-F-Ph        2-CF3-Ph         679        APCI123     d2    CF3CH2   2，4-F-Ph        2-CF3-Ph         679        APCI124     d1    CF3CH2   2，4-F-Ph        3，4-di-F-Ph      647        APCI125     d2    CF3CH2   2，4-F-Ph        3，4-di-F-Ph      647        APCI126     d1，2 CF3CH2   2，4-F-Ph        4-噻唑基          617        PB127     d1    CF3CH2   2-吡啶基         2，4-di-Cl-Ph     643        APCI128     d2    CF3CH2   2-吡啶基         2，4-di-Cl-Ph     643        APCI129     d1    CF3CH2   2-吡啶基         2，4-di-F-Ph      611        PB130     d2    CF3CH2   2-吡啶基         2，4-di-F-Ph      611        PB131     d1    CF3CH2   2-吡啶基         2-CF3-4-F-Ph     661        APCI132     d1    CF3CH2   2-吡啶基         2-CF3-Ph         643        PB133     d2    CF3CH2   2-吡啶基         2-CF3-Ph         643        PB134     d1    CF3CH2   2-吡啶基         3，4-di-F-Ph      611        PB135     d2    CF3CH2   2-吡啶基         3，4-di-F-Ph      611        PB136     d1    CF3CH2   2-吡啶基         3，5-di-Cl-Ph     643        APCI137     d1    CF3CH2   2-吡啶基         3-Cl-Ph           609        PB138     d1    CF3CH2   2-吡啶基         3-Cl-噻吩         615，617   APCI139     d1，2 CF3CH2   2-吡啶基         3-F-4-Cl-Ph       627，629   APCI140     d1    CF3CH2   2-吡啶基         3-OCF3-Ph        659        APCI141     d1    CF3CH2   2-吡啶基         4-Cl-Ph           609        PB142     d2    CF3CH2   2-吡啶基         4-Cl-Ph           609        PB143     d1，2 CF3CH2   3-吡啶基         2，4-di-F-Ph      612        APCI144     d1，2 CF3CH2   3-吡啶基         2-CF3-Ph         644        APCI145     d1，2 CF3CH2   3-吡啶基         4-Cl-Ph           610        APCI146     d1    CF3CH2   4-CH3-Ph         3-Cl-Ph           622        APCI147     d2    CF3CH2   4-CH3-Ph         3-Cl-Ph           622        APCI148      d1       CF3CH2   4-Cl-Ph        3，4-di-F-Ph     644      PB149      d2       CF3CH2   4-Cl-Ph        3，4-di-F-Ph     644      PB150      d1       CF3CH2   4-Cl-Ph        3，5-di-Cl-Ph    675      PB151      d2       CF3CH2   4-Cl-Ph        3，5-di-Cl-Ph    675      PB152      d2       CF3CH2   4-Cl-Ph        3-Cl-Ph          642      PB153      d1       CF3CH2   4-Cl-Ph        3-Cl-Ph          642      PB154      d1       CF3CH2   4-F-Ph         3，4-di-F-Ph     628      PB155      d2       CF3CH2   4-F-Ph         3，4-di-F-Ph     628      PB156      d1       CF3CH2   4-F-Ph         3-Cl-Ph          626      PB157      d2       CF3CH2   4-F-Ph         3-Cl-Ph          626      PB158      d1，2    CF3CH2   4-Me-Ph        2-CF3-Ph        656      APCI159      d1，2    CF3CH2   4-Me-Ph        3，4-di-F-Ph     624      APCI注意：在上表中，异构体定义指在吡唑啉酮-哌啶基团的C-3位置(在结构中以“*”表示)的立体化学；d1和d2指经色谱分离的异构体；d1，2指异构体混合物，在上表所用的缩写为：Ph为苯基；PB为粒子轰击；和APCI为常压化学电离。下面是上表所示化合物的NMR数据。
实施例37：1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：d 7.2(m，5H)，5.2(t，1H)，4.6(m，3H)，3.8(d，2H)，3.1(d，1H)，3.0(s，3H)，2.6(dd，2H)，1.6(s，6H)
实施例67&68：1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：d 8.85(s，1H)，8.6(t，1H)，8.1(d，1H)，8.0(t，1H)，7.35(s，5H)，5.15(s，1H)，4.5(bs，3H)，3.85(m，2H)，3.65(m，2H)，3.2(s，3H)，2.75(m，2H)，1.65(s，6H).
实施例128：1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：d8.8(s，1H)，8.6(s，1H)，8.5(t，1H)，7.96(t，1H)，7.9(d，1H)，7.45(d，1H)，7.33(d，1H)，5.2(s，1H)，4.6(s，3H)，4.4(m，1H)，4.2(m，2H)，3.9(m，4H)，3.5(m)，3.2(m，2H)，2.8(dd，2H)，1.6(s，6H).
实施例129&130：1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：d8.76(s，1H)，8.50(t，1H)，7.92(dt，2H)，7.43(q，1H)，6.90(t，1H)，5.20(m，1H)，4.90(m)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.7-3.4(m)，3.30(s，2H)，3.20(m，1H)，2，80(dd，2H)，1.60(s，6H).
实施例137：1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：d 8.7(1，1H)，8.45(t，1H)，7.9(t，2H)，7.25(m，4H)，5.2(m，1H)，4.95(d，1H)，4.6(s，2H)，4.3(m，1H)，3.8(t，2H)，3.5(dd，2H)，2.8(m，1H)，2.8(dd，2H)，1.6(s，6H).
实施例138：1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：d 8.8(dd，1H)，8.6(s，1H)，8.5(t，1H)，7.95(t，1H)，7.9(s，1H)，7.3(s，1H)，7.0(s，1H)，5.2(s，1H)，4.85(s，3H)，4.4(m，1H)，4.18(m，1H)，3.8(m，2H)，3.5(dd，2H)，3.2(d，2H)，2.8(dd，2H)，1.6(s，6H).
实施例141&142：1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：d 8.75(m，1H)，8.5(m，1H)，7.9(m，2H)，7.3(s，2H)，5.2(m，1H)，4.65(m，1H)，4.55(s，2H)，4.35(m，1H)，4.20(m，1H)，3.8(t，1H)，3.5(dd，2H)，3.15(d，1H)，2.8(dd，2H)，1.6(s，2H).实施例160-179
根据下面所示路线，以类似于实施例3E和3F中描述的方法，通过将适宜的取代的吡唑啉酮-哌啶(I)(在路线中)与(D)-Trp衍生物(III)(参见实施例2C)偶联来制备示于下表的实施例160-179。
Figure C9619938801221
实施
例号   异构体  R2      R1＝-CH2-A1  MS     MS法
160     d1     Me       4-CF3-Ph        584    APCI
161     d1，2  Me       4-CF3-Ph        584    APCI
162     d1     Me       4-F-Ph           533    PB
163     d2     Me       4-F-Ph           533    PB
164      d1     Me        4-Ph-Ph          591    APCI
165      d1，2  Et        2，4-di-Cl-Ph    597    APCI
166      d1，2  Et        2，4-F-Ph        566    APCI
167      d1     Et        4-CF3-Ph        598    APCI
168      d1，2  Et        4-CF3-Ph        598    APCI
169      d1     Et        4-Cl-Ph          563    PB
170      d2     Et        4-Cl-Ph          563    PB
171      d1，2  Et        4-F-Ph           547    APCI
172      d1，2  Et        4-Me-Ph          543    APCI
173      d1，2  CF3CH2  2，4-di-Cl-Ph    651.5  APCI
174      d1，2  CF3CH2  2，4-di-F-Ph     620    APCI
175      d1     CF3CH2  4-Cl-Ph          617    PB
176      d2     CF3CH2  4-Cl-Ph          617    PB
177      d1     CF3CH2  4-F-Ph           601    APCI
178      d2     CF3CH2  4-F-Ph           601    APCI
179      d1，2  CF3CH2  4-Me-Ph          597    APCI注意：在上表中，异构体定义指吡唑啉酮-哌啶基团的C-3位置(在结构中用“*”表示)的立体化学；d1和d2指色谱分离的异构体；d1，2指异构体混合物。实施例180-183
根据下面所示路线，以类似于实施例3E和3F中描述的方法，通过将适宜的取代的吡唑啉酮-哌啶I与酸中间体IV偶联来制备示于下表的实施例180-183。
Figure C9619938801241
使用实施例5F中描述的建立的方法，通过将氨基酸用来自实施例5D的产物处理来制备酸中间体(IV)。
Figure C9619938801242
实施例号  异构体  R2     R1＝-CH2-A1   Ar             MS     法180   d1，2   Me      苯基              (CH2)2Ph      504    PB181   d1，2   Me      苯基              SCH2Ph        559    PB182   d1      Me      苯基              2-萘基         527    APCI183   d1，2   Me      苯基              CH2O-(4-F-Ph) 524    PB注意：在上表中，异构体定义指吡唑啉酮-哌啶基团的C-3位置(在结构中有“*”表示)的立体化学；d1和d2指色谱分离的异构体；d1，2指异构体混合物。

Claims (102)

1.下式化合物
Figure C9619938800021
所述化合物的外消旋非对映体混合物和旋光异构体和其药物学可接受的盐，
其中：e为0，n为1，w为1，Y为氧；
R1为氢、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基苯基、-(C1-C4)烷基吡啶基、-(C1-C4)烷基噻唑基或-(C1-C4)烷基异喹啉基，其中R1中的苯基选择性地被1或2个相同或不同的卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或苯基取代；
R2为-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基苯基或-(C1-C4)烷基-CF3；
R3为(C1-C4)烷基吲哚基、-(C1-C4)烷基苯基、-(C1-C4)烷基萘基、-(C1-C4)烷基-O-苯基、被1或2个卤素取代的-(C1-C4)烷基-O-苯基、或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基-Ar，其中Ar是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、苯并异噁唑基或嘧啶基，所述Ar可以选择性地被1或2个相同或不同的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或C1-C4烷基取代；而
R6是-C(X5)(X5)-，其中X5是-(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中
X5是-(C1-C3)烷基；而
R3选自1-吲哚基-CH2-，2-吲哚基-CH2-，3-吲哚基-CH2-，1-萘基-CH2-，2-萘基-CH2-，苯基-(C1-C4)烷基和苯基-(C1-C3)烷基-O-CH2-。
3.根据权利要求2的化合物，其中
X5是甲基；而
R3是苯基-CH2-O-CH2-，1-萘基-CH2-，2-萘基-CH2-，苯基-(CH2)3-，或3-吲哚基-CH2-。
4.根据权利要求3的化合物，其中
R1是-(C1-C4)烷基-苯基，-(C1-C4)烷基-吡啶基，或-(C1-C4)烷基-噻唑基，其中R1中的苯基可以被1或2个氟或氯取代；而
R2是-(C1-C4)烷基或-CH2CF3。
5.根据权利要求4的化合物，其中
R3是苯基-CH2-O-CH2-，苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2-。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1为-CH2-苯基、-CH2-4-氟-苯基、-CH2-吡啶基或-CH2-噻唑基而R2为甲基、乙基、叔丁基或-CH2CF3。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1为-CH2-苯基，R3为苯基-(CH2)3-。
8.根据权利要求7的化合物的非对映体混合物，其中所述化合物为2-氨基-N-[1-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]-异丁酰胺；
9.根据权利要求8的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[1-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]-异丁酰胺。
10.根据权利要求8的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[1-(3a)-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基]-4-苯基-(R)-丁基]-异丁酰胺。
11.根据权利要求6的化合物，其中R1为CH2-苯基或-CH2-4-氟-苯基，R3为3-吲哚基-CH2-。
12.根据权利要求11的化合物的非对映体混合物，其中所述化合物为2-氨基-N[2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-]-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
13.根据权利要求12的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
14.根据权利要求12的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
15.根据权利要求11的化合物的非对映体混合物，其中所述化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
16.根据权利要求15的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
17.根据权利要求15的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
18.根据权利要求11的化合物的非对映体混合物，其中所述化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基)-异丁酰胺。
19.根据权利要求18的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基)-异丁酰胺。
20.根据权利要求18的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-[3a-(S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
21.根据权利6的化合物，其中R1为-CH2-苯基或-CH2-4-氟-苯基，R3为苯基-CH2-O-CH2-。
22.根据权利要求21的化合物的非对映体混合物，其中所述化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
23.根据权利要求22的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
24.根据权利要求23的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺L-酒石酸盐。
25.根据权利要求22的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲氧-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
26.根据权利要求21的化合物的非对映体混合物，其中所述化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
27.根据权利要求26的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
28.根据权利要求26的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
29.根据权利要求21的化合物的非对映体混合物，其中所述化合物为2-氨基-N-{2-[3a-(R，S)-苄基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基}-异丁酰胺。
30.根据权利要求29的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{2-[3a-(R)-苄基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基}-异丁酰胺。
31.根据权利要求29的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{2-[3a-(S)-苄基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基}-异丁酰胺。
32.根据权利要求21的化合物的非对映体混合物，其中所述化合物为2-氨基-N-{1-(R)-苄氧甲基-2-[3a-(R，S)-(4-氟苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺。
33.根据权利要求32的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-苄氧甲基-2-[3a-(R)-(4-氟苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺。
34.根据权利要求32的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-苄氧甲基-2-[3a-(S)-(4-氟苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺。
35.根据权利要求21的化合物的非对映体混合物，其中所述化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
36.根据权利要求35的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
37.根据权利要求35的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
38.根据权利要求21的化合物的非对映体混合物，其中所述化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
39.根据权利要求38的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
40.根据权利要求38的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
41.权利要求1的化合物，其中
X5是-(C1-C3)烷基；而
R3是噻吩基-CH2-O-CH2-，或苯基-CH2-O-CH2-；
其中噻吩基或苯基可被-个或多个取代基选择性取代，每个取代基独立选自F和Cl，
或者R3是苯基-O-CH2-CH2-。
42.下式化合物
Figure C9619938800071
所述化合物的外消旋非对映体混合物和其药物学可接受的盐，其中
e为0，n为1，w为1；
R1为氢、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-苯基、-(C1-C4)烷基吡啶基、-(C1-C4)烷基噻唑基或-(C1-C4)烷基异喹啉基，其中R1中的苯基选择性地被1或2个相同或不同的卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或苯基取代；
R2为-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基苯基或-(C1-C4)烷基-CF3。
43.根据权利要求42的化合物，其中
R1中的苯基可以被1或2个取代基取代，取代基选自F和Cl；而
R2为(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷基-苯基。
44.根据权利要求43的化合物，其中R1为选择性地被1或2个独立选自F和Cl的取代基取代的-CH2-吡啶基、-CH2-噻唑基或-CH2-苯基；而R2为(C1-C4)烷基。
45.根据权利要求44的化合物，其中R1为-CH2-苯基，R2为甲基。
46.根据权利要求45的化合物，其中化合物为3a-(R)对映体。
47.根据权利要求45的化合物，其中化合物为3a-(S)对映体。
48.下式化合物
所述化合物的外消旋非对映体混合物和旋光异构体，其中
e为0，n为1，w为1；
Z100为t-BOC；
R1和R2如权利要求42所述。
49.根据权利要求48的化合物，其中R1为-CH2-苯基，R2为甲基或氢。
50.根据权利要求49的化合物，其中化合物为3a-(R)对映体。
51.根据权利要求49的化合物，其中化合物为3a-(9)对映体。
52.下式化合物
Figure C9619938800091
所述化合物的外消旋非对映体混合物，其中Z200为t-BOC，
e为0，n为1，w为1，x4为H，R8为H，Y为氧，R4为H；
R1、R2、R3和R6如权利要求1所述。
53.根据权利要求52的化合物，其中R1为-CH2-苯基；R2为甲基；R3为-CH2-O-CH2-苯基；R6为-C(CH3)2-。
54.根据权利要求53的化合物，其中
X5为甲基，
R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或-CH2CF3；
R1为-(C1-C4)烷基-苯基，-(C1-C4)烷基-吡啶基或-(C1-C4)烷基-噻唑基，其中R1中的苯基可以被1或2个氟或氯取代。
55.权利要求54的化合物，其中
R2为甲基、乙基或-CH2CF3；
R1为-CH2-苯基，其中苯基选择性地被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自F和Cl；
R3为苯基-CH2-O-CH2，或噻吩基-CH2-O-CH2-，
其中苯基或噻吩基选择性地被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自F和Cl。
56.权利要求54的化合物，其中
R2为甲基、乙基或-CH3CF3；
R1为-(C1-C4)烷基-2-吡啶基或-(C1-C4)烷基-3-吡啶基；而
R3为苯基-CH2-O-CH2，或噻吩基-CH2-O-CH2-，
其中苯基或噻吩基选择性地被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自F和Cl。
57.根据权利要求56的化合物，具有下面通式：
所述化合物的外消旋非对映体混合物及旋光异构体，其中
R2为甲基；A1为2-吡啶基；R3为-CH2-O-CH2-苯基；
R2为CH2CF3；A1为2-吡啶基；R3-CH2-O-CH2-3-氯-苯基；
R2为CH2CF3；A1为2-吡啶基；R3-CH2-O-CH2-4-氯-苯基；
R2为CH2CF3；A1为2-吡啶基；R3-CH2-O-CH2-2，4-二氯-苯基；
R2为OCH2CF3；A1为2-吡啶基；R3为-CH2-O-CH2-3-氯-噻吩；或
R2为CH2CF3；A1为2-吡啶基；R3为-CH2-O-CH2-2，4-二氟-苯基；
58.根据权利要求57的化合物的非对映体混合物，其中化合物为2-氨基-N-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
59.根据权利要求58的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
60.根据权利要求58的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[1-(R)-苄氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
61.根据权利要求57的化合物的非对映体混合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(3-氯-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-(氧代-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
62.根据权利要求61的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(3-氯-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
63.根据权利要求61的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(3-氯-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
64.根据权利要求57的化合物的非对映体混合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
65.根据权利要求64的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
66.根据权利要求64的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
67.根据权利要求57的化合物的非对映体混合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氯-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
68.根据权利要求67的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氯-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
69.根据权利要求67的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氯-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
70.根据权利要求57的化合物的非对映体混合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，5，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-6-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
71.根据权利要求70的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，5，7-六氢-吡唑并[3，4-C]吡啶-6-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺
72.根据权利要求70的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，5，7-六氢-吡唑并[3，4-C]吡啶-6-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
73.根据权利要求57的化合物的非对映体混合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
74.根据权利要求73的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
75.根据权利要求73的化合物，其中化合物为2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
76.根据权利要求6的化合物，具有下式：
Figure C9619938800131
所述化合物的外消旋对映体混合物和旋光异构体，其中
R1为-CH2-苯基，R2为甲基，R3为-(CH2)3-苯基；
R1为-CH2-苯基，R2为甲基，R3为3-吲哚基-CH2-；
R1为-CH2-苯基，R2为乙基，R3为3-吲哚基-CH2-；
R1为-CH2-4-氟-苯基，R2为甲基，R3为3-吲哚基-CH2-；
R1为-CH2-苯基，R2为甲基，R3为-CH2-O-CH2-苯基；
R1为-CH2-苯基，R2为乙基，R3为-CH2-O-CH2-苯基；
R1为-CH2-苯基，R2为-CH2CF3，R3为-CH2-O-CH2-苯基；
R1为-CH2-4-氟-苯基，R2为甲基，R3为-CH2-O-CH2-苯基；
R1为-CH2-苯基，R2为叔丁基，R3为-CH2-O-CH2-苯基；或
R1为-CH2-苯基，R2为甲基，R3为-CH2-O-CH2-3，4-二氟-苯基。
77.根据权利要求76的化合物的非对映体混合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(3，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
78.根据权利要求77的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(3，4二氟-苄氧甲基)-2-氧代-乙基)-2-甲基-丙酰胺。
79.根据权利要求77的化合物，其中化合物为2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(3，4二氟-苄氧甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
80.一种可用于增加人类或其它动物生长激素的内源性产生或释放的药物组合物，包含惰性载体和有效量的权利要求1的化合物。
81.一种可用于增加人类或其它动物生长激素的内源性产生或释放的药物组合物，包含惰性载体，有效量的权利要求1的化合物和一种选自GHRP-6、Hexarelin、GHRP-1，生长激素释放因子(GRF)，IGF-1，IGF-2和B-HT920或其类似物的生长激素促分泌素。
82.权利要求1的化合物用于制备增加人类或其它动物中的内源生长激素水平的药物的用途。
83.权利要求1的化合物用于制备治疗或预防骨质疏松症的药物的用途。
84.权利要求1的化合物用于制备治疗或预防可通过生长激素治疗或预防的疾病或紊乱的药物的用途。
85.根据权利要求84的用途，其中疾病或紊乱为充血性心衰竭，与年龄相关的虚弱或肥胖。
86.权利要求1的化合物用于制备加速骨折修复，减弱重大手术后的蛋白质分解代谢反应，减少由于慢性疾病导致的恶病质和蛋白质丧失，加速损伤愈合，或加快烧伤病人或经历了重大外科手术的病人的恢复的药物的用途。
87.权利要求1的化合物用于制备改善肌肉强度，灵活性，保持皮肤厚度，代谢体内平衡或肾体内平衡的药物的用途。
88.二磷酸酯化合物与权利要求1的化合物相结合用于制备治疗或预防骨质疏松症的药物的用途。
89.根据权利要求88的用途，其中二磷酸酯为阿仑膦酸钠。
90.雌激素或Premarin_与权利要求1的化合物并选择性地与孕甾酮相结合用于制备治疗或预防骨质疏松症的药物的用途。
91.降钙素与权利要求1的化合物相结合用于制备治疗骨质疏松症的药物的用途。
92.权利要求1的化合物用于制备增加IGF-1缺乏的人类或其它动物的IGF-1水平的药物的用途。
93.雌激素兴奋剂或拮抗剂与权利要求1的化合物相结合用于制备治疗骨质疏松症的药物的用途。
94.根据权利要求93的用途，其中雌激素兴奋剂或拮抗剂为他莫昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬或艾杜昔芬。
95.根据权利要求85的用途，其中所述疾病或紊乱为充血性心衰。
96.根据权利要求85的用途，其中疾病或紊乱为与年龄相关的虚弱。
97.根据权利要求86的用途，其中该用途用于加快经历了重大外科手术的病人的恢复。
98.根据权利要求86的用途，其中该用途用于加快骨折修复。
99.权利要求1的化合物用于制备增加肌肉重量的药物的用途。
100.根据权利要求88的用途，其中二磷酸酯化合物为伊拜膦酸盐。
101.根据权利要求93的用途，其中雌激素兴奋剂或拮抗剂为顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；
(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；顺-1-[6′-吡咯烷酮乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；1-(4′-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；或1-(4′-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-六氢化异喹啉。
102.权利要求1的化合物用于制备促进生长激素缺乏幼儿的生长的药物的用途。
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