CN1102573C - 具有类视色素拮抗剂或类视色素反相激动剂类型生物活性的芳基或杂芳基取代的3,4－二氢蒽和芳基或杂芳基取代的苯并[1,2－g]－色－3－烯、苯并[1,2 －g]－硫色－3－烯以及苯并[1,2－g]－1,2－二氢喹啉衍生物 - Google Patents

具有类视色素拮抗剂或类视色素反相激动剂类型生物活性的芳基或杂芳基取代的3,4－二氢蒽和芳基或杂芳基取代的苯并[1,2－g]－色－3－烯、苯并[1,2 －g]－硫色－3－烯以及苯并[1,2－g]－1,2－二氢喹啉衍生物 Download PDF

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Abstract

式1化合物具有类视色素、类视色素拮抗剂和/或类视色素反相激动剂样生物活性，其中各符号同本申请说明中的定义。

Description

具有类视色素拮抗剂或类视色素反相激动剂类型生物活性的芳基或杂芳基取代的3，4-二氢蒽和芳基或杂芳基取代的苯并[1，2-g]-色-3- 烯、苯并[1，2-g]-硫色-3-烯以及苯并[1，2-g]-1，2-二氢喹啉类衍生物
                      本发明的背景
1.发明领域
本发明涉及具有类视色素样、类视色素拮抗剂和/或类视色素反相激动剂样生物活性的新颖化合物。更具体地说，本发明涉及与类视色素受体结合并具有类视色素样、类视色素拮抗剂或类视色素反相激动剂样生物活性的芳基或杂芳基取代的3，4-二氢蒽和芳基或杂芳基取代的苯并〔1，2-g〕-色-3-烯、苯并〔1，2-g〕-硫色-3-烯以及苯并〔1，2-g〕-1，2-二氢喹啉类衍生物。
2.背景技术
具有类视色素样活性的化合物在本技术领域中是熟知的，并在多篇美国和其他国家专利以及科技出版物中已有叙述。类视色素样活性可用作为治疗或减轻哺乳类动物(包括人)许多疾病的症状和病情，这在先有技术中通常是已知的并已被人们所认可。换句话说，在先有技术中通常已经认可了以下意见：具有作为活性成分的类视色素样化合物的药用组合物可以用作为细胞增殖和分化的调节剂，尤其是可以用作为治疗与皮肤有关的疾病，包括皮炎的光化性角化病、砷角化病、炎症和非炎性痤疮、牛皮癣、鳞癣和其他角质化以及皮肤过度增生疾病、湿疹、变应性皮炎、毛囊角化病、扁平苔癣、预防和转变糖皮质激素损害(类固醇失去)，作为表面抗菌剂、抗皮肤色素沉着剂，治疗和转变年龄对皮肤的影响以及光线对皮肤的损害。类视色素化合物还可以用于预防和治疗癌和癌前期病况，包括癌前期和恶性过度增生疾病，例如乳房、皮肤、前列腺、子宫颈、子宫、结肠、膀胱、食管、胃、肺、喉、口腔、血液和淋巴系统的癌，组织变形，发育不良，瘤形成，粘膜白斑病和粘膜的乳头状瘤以及治疗卡波齐氏肉瘤。此外，类视色素化合物可以用作为治疗眼科疾病的药物，所述眼科疾病包括(但不限于)增生的玻璃体视网膜病(PVR)、视网膜脱离、眼干燥和其他的角膜疾病，以及治疗和预防各种心血管疾病，包括(但不限于)与脂质代谢有关的疾病如脂质代谢障碍，预防血管形成术后狭窄，以及作为提高循环组织血浆酶原活化剂(TPA)水平的药物。类视色素化合物的其他用途包括预防和治疗与人乳头状瘤病毒(HPV)有关的疾病，包括疣和生殖器疣，各种炎症疾病如肺纤维化、回肠炎、结肠炎和Krohn氏疾病，神经变性疾病如阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和中风，不合适的垂体功能，包括不能充分生成生长激素，调整细胞凋落现象，包括诱导和抑制T-细胞活性凋落现象，恢复头发生长，包括用本发明化合物与其他药物(如米诺地尔)合并治疗，治疗与免疫系统有关的疾病，包括用本发明化合物作为免疫抑制剂和免疫调节剂，调节器官移植排斥反应和促进伤口愈合，包括调节Chelosis。
欧洲专利申请0210929(1987年2月4日公布)叙述了多环化合物，据信它们具有类视色素样或有关的生物活性。美国专利4,980,369、5,006,550、5,015,658、5,045,551、5,089,509、5,134,159、5,162,546、5,234,926、5,248,777、5,264,578、5,272,156、5,278,318、5,324,744、5,346,895、5,346,915、5,348,972、5,348,975、5,380,877、5,399,561和5,407,937(象本申请一样受让给同一受让人)以及本申请引用的其他专利和出版物叙述或涉及了具有类视色素样生物活性的苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和1，2，3，4-四氢喹啉类衍生物。
美国专利5,130,335、5,324,840、5,344,959、5,451,605、5,455,265、5,470,999、5,475,022、5,475,113、5,489,584、5,514,825、5,543,534(受让给同一受让人)和本申请引用的其他专利与出版物叙述或涉及了具有类视色素样生物活性的5，6，7，8-四氢萘或萘类衍生物。
此外，一些共同未决申请和最新颁布的专利(受让给本申请的受让人)涉及具有类视色素样活性的另一些化合物。
虽然含有类视色素化合物的药用组合物具有确定的用途(这已从查得的该题目的大量文献通过上面引用的专利和出版物中说明)，但是在治疗剂量下类视色素也引起许多不希望的副作用，包括头疼、畸形发生、粘膜与皮肤毒性、肌与骨骼毒性、脂质代谢障碍、皮肤刺激、头疼和对肝毒性。这些副作用限制了作为治疗疾病的类视色素的接受性和应用。
在哺乳动物(以及其他生物体)中有二个主要类型的类视色素受体存在，这在现有技术中现在是一般的知识。这二个主要类型或种类的受体分别以RAR和RXR表示。在每一类型中存在三个亚型；在RAR中，亚型以RARα、RARβ和RARγ表示，在RXR中，亚型以RXRα、RXRβ和RXRγ表示。在先有技术中现已确定，二个主要的类视色素受体类型和几个亚型在哺乳动物生物体的不同组织和器官中的分布不是均匀的。而且，在现有技术中已经认可，类视色素许多不希望的副作用是由一个或多个RAR受体亚型所介导。因此，在类视色素受体上具有激动剂样活性的化合物中，对一个主要类型或种类受体的专一性或选择性，以及对一类受体中一个或多个亚型受体的专一性或选择性被认为是合乎需要的药理性质。一些化合物与一个或多个RAR受体亚型结合，但是并不触发由相同受体的激动剂所触发的反应。与生物受体结合但不触发激动剂样反应的化合物通常被称为拮抗剂。因此，在类视色素受体上化合物的作用可以属于没有任何作用的范围(无活性化合物，既不是激动剂，也不是拮抗剂)，该化合物可以对所有受体亚型诱发激动剂样反应(泛激动剂，pan-agonist)，或者如果化合物结合但不活化某一受体亚型或几个亚型，但是在另一受体亚型或几个亚型中诱发激动剂样反应，那么该化合物可以是某些受体亚型的部分激动剂和/或部分拮抗剂。泛拮抗剂(pan antagonist)是指与所有已知的类视色素受体结合但在任一受体中不诱发激动剂样反应的化合物。
对于某些受体(包括上述类视色素受体)，近来出现了二个正式的模式。在该模式中，假设在无活性受体和在没有配体存在下能够与G蛋白联结的自发激活的受体(激动剂)之间存在着平衡。在该模式中所谓的“反相激动剂”向无活性受体移动该平衡，结果产生了全面的抑制作用。中立的拮抗剂不影响该受体平衡，但是能够与二个激动剂(配体)和反相激动剂竞争该受体。
近来发现并已在未决申请(如本申请一样，受让给同一受让人)中叙述，化合物的上述类视色素拮抗剂和/或反相激动剂样活性也是有用的特性，因为该拮抗剂或反相激动剂样化合物可以用来抑制类视色素化合物的某些不希望的副作用，可以用作为类视色素超剂量或中毒的解毒剂，并且还适用于其他药学应用。更具体地说到关于这方面公开的科技文献和专利，公开的PCT申请WO 94/14777叙述了某些杂环羧酸类衍生物，它们与类视色素受体RAR结合，并且据信可用于治疗某些疾病或病症，例如痤疮、牛皮癣、类风湿性关节炎和病毒感染。在下述论文中公开了类似的情况，它们报道了在类视色素的一个或多个RAR受体亚型上具有拮抗剂样活性的化合物：Yoshimura等，J.Med.Chem.1995，38，3163- 3173，Kaneko等，Med.Chem.Res.(1991)1：220- 225；Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA Vol 89，pp 7129-7133August 1992 Cell Biology；Eckhardt等，Toxicology Letters，70(1994)299- 308；Keidel等，Molecular and Cellular Biology，Vol14，No.1，Jan.1994，p287- 298；和Eyrolles等，J.Med.Chem.1994，37，1508-1517。
                               发明概述
本发明涉及下述式1化合物，
Figure C9718051100081
                     式1其中X1为-C(R1)2-、- C(R1)2-C(R1)2-、-S-、-O-、- NR1-、-C(R1)2-O-、-C(R1)2- S-或-C(R1)2-NR1-；
R1独立地为氢或C1-6烷基；
R2是任选的，并且定义为C1-6烷基、F、Cl、Br、I、CF3、氟取代的C1-6烷基、OH、SH、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
m为0或1或2的整数；
n为0～2的整数；
o为0～3的整数；
R3为氢、C1-6烷基、F、Cl、Br或I；
R4为(R5)p- 苯基、(R5)p-萘基或(R5)p-杂芳基，这里杂芳基为有1～3个选自氧、硫和氮杂原子的五元或六元杂环；
p为0～5的整数；
R5为任选的，并且定义为独立的F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、N(R8)COR8、NR8CON(R8)2、OH 、OCOR8、OR8、CN、COOH、COOR8、C1- 10烷基、氟取代的C1-10的烷基、有1～3个双键的C2-10烯基、有1～3个三键的C2-10炔基，或为(三烷基)甲硅烷基或(三烷基)甲硅烷氧基，这里烷基独立地为C1- 6烷基；
Y为苯基或萘基，或为杂芳基，杂芳基系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基，所述苯基、萘基和杂芳基可以任选由1个或2个R2基团取代，或者Y为- (CR3＝CR3)r-；
r为1～3的整数；
A为(CH2)q，这里q为0～5，或为C3-6支链烷基，C3- 6环烷基，有1或2个双键的C2-6烯基，有1或2个三键的C2-6炔基，条件是当Y为-(CR3＝CR3)r- 时，A为(CH2)q，并且q为0；
B为氢，COOH或其药学上适用的盐，COOR8，CONR9R10，- CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，C HO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或Si(C1-6烷基)3，这里R7为C1-5烷基、环烷基或烯基，R8为C1-10烷基或(三甲基甲硅烷基)烷基，这里烷基有1-10个碳，或为C5-10环烷基，或者R8为苯基或低级烷基苯基，R9和R10独立地为氢、C1-10烷基，或C5-10环烷基，或苯基或低级烷基苯基，R11为低级烷基，苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，以及R13为二价C2-5烷基。
第二方面，本发明涉及应用式1化合物治疗与皮肤有关的疾病，包括(但不限于)光化性角化病、砷角化病、炎症和非炎性痤疮、牛皮癣、鳞癣以及皮肤的其他角质化和过度增生疾病、湿疹、变性皮炎、毛囊角化病、扁平苔癣、预防和转变糖皮质激素损害(类固醇失去)，作为表面抗菌剂、抗皮肤色素沉着剂，治疗和转变年龄对皮肤的影响以及光线对皮肤的损害。本发明化合物也可以用于预防和治疗癌和癌前期病况，包括癌前期和恶性的过度增生疾病，例如乳房、皮肤、前列腺、子宫颈、子宫、结肠、膀胱、食管、胃、肺、喉、口腔、血液和淋巴系统的癌，组织变形，发育不良，瘤形成，粘膜白斑病和粘膜的乳头状瘤以及治疗卡波齐氏肉瘤。此外，本发明化合物可以用作为治疗眼科疾病的药物，所述眼科疾病包括(但不限于)增生的玻璃体视网膜病(PVR)、视网膜脱离、眼干燥和其他的角膜疾病，治疗和预防各种心血管疾病，包括(但不限于)与脂质代谢有关的疾病如脂质代谢障碍，预防血管形成后再狭窄，以及作为提高循环组织血浆酶原活化剂(TPA)水平的药物。类视色素化合物的其他用途包括预防和治疗与人乳头状瘤病毒(HPV)有关的疾病，包括疣和生殖器疣，各种炎症疾病如肺纤维化、回肠炎、结肠炎和Krohn氏疾病，神经变性疾病如阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和中风，不合适的垂体功能，包括不能充分生成生长激素，调整细胞凋落现象，包括诱导和抑制T-细胞活性凋落现象，恢复头发生长，包括用本发明化合物与其他药物(如米诺地尔)合并治疗，治疗与免疫系统有关的疾病，包括用本发明化合物作为免疫抑制剂和免疫调节剂，调节器官移植排斥反应和促进伤口愈合，包括调节Chelosis。
另外，作为一个或多个类视色素受体亚型拮抗剂或反相激动剂的本发明化合物，可用于避免为了治疗或预防某些疾病或病况而施用的类视色素药物的某些不希望有的副作用。为此，将本发明的类视色素拮抗剂和/或反相激动剂化合物与类视色素化合物共同施用。本发明的类视色素拮抗剂和反相激动剂化合物还可以用于治疗由于类视色素药物或维生素A过量或中毒而产生的急性或慢性中毒。
本发明还涉及含有式1化合物的药用组合物，式1化合物与药学上适用的赋形剂一起组成混合物，该组合物适于供哺乳动物(包括人)施用，以便治疗或减轻以上所述病症，可以与类视色素药物共同施用，以便消除或减轻类视色素药物的副作用，或治疗类视色素药物或维生素A过量或中毒。
                        生物活性，给药方式
类视色素样或类视色素拮抗剂和反相激动剂样生物活性的测试
测定维生素A酸活性的经典方法包括测定维生素A酸对鸟氨酸脱羧酶的作用。维生素A酸与减少细胞增生之间关系的最初工作是由Verma和Boutwell(Cancer Research，1977，37，2196-2201)完成的。该参考资料揭示了鸟氨酸脱羧酶(ODC)活性增加聚胺生物合成的先例。另外文献资料已经确认，聚胺合成的增加可能与细胞增生有关系。因此，如果能够抑制ODC活性，那么就可以控制细胞增生。虽然所有ODC活性增加的情况是未知的，但是已知12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)可诱导ODC活性。维生素A酸抑制TPA诱导ODC活性。基本上按Cancer Research，1662-1670，1975所述的测定方法，可以用于表明本发明化合物抑制TPA诱导ODC的情况。“IC60”是指在ODC试验中引起60％抑制的试验化合物浓度。同样，例如“IC80”是指在ODC试验中引起80％抑制的试验化合物浓度。
下面叙述另外的试验，测定本发明化合物结合和/或活化各种类视色素受体亚型的能力。在下述试验中，如果一化合物结合一给定受体亚型并通过该亚型激活报告基因的转录，那么将该化合物看作是所述受体亚型的激动剂。相反，如果在下面所述的共转染试验中化合物不引起明显的受体调节的报告基因转录激活作用，但仍与受体结合的Kd值小于约1微摩尔，那么将该化合物看作是一已知受体亚型的拮抗剂。在下面叙述的试验中测试了化合物与受体RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和RXRγ结合的能力，并且可测试通过所述受体亚型该化合物有无活化报告基因转录的能力。
特别是嵌合受体反式激活试验，详细的叙述见美国专利5,455,265，该试验是以Feigner P.L.和Holm M.(1989)公布的资料(Focus，112)为基础的，将它们收编在本申请中作参考，该试验可测试在RARα、RARβ、RARγ、RXRα受体亚型中的激动剂样活性。
在公开的PCT申请WO 93/11755(尤其是p30～33和p37～41)(1993，6，24公布)中叙述了全受体反式激活试验和配体结合试验，它们可分别测定本发明化合物的拮抗剂/激动剂样活性，或测定本发明化合物与几种类视色素受体亚型结合的能力，将该资料收编在本申请中作参考。下面叙述全受体反式激活试验。
                   全受体反式激活试验
按Heyman等(Cell 68，397-406(1992))的磷酸钙方法，用RAR受体质粒MTV-TREp-LUC(50ng)与一个RAR表达载体(10ng)一起在自动的96孔规格培养皿中使CV1细胞(5,000细胞/孔)转染。对于RXRα和RXRγ反式激活试验，基本上按Heyman等(文献同上)和Allegretto等(J.Biol.Chem.268，26625-26633)所述方法，应用RXR-应答的报告质粒CRBPII-tk-LUC(50ng)与合适的RXR表达载体(10ng)。对于RXRβ反式激活试验，按以上文献所述方法，应用RXR-应答的报告质粒CPRE-tk-LUC(50mg)与RXRβ表达载体(10mg)。所述报告质粒分别含有从人CRBPII得到的DRI成分和从启动子得到的DRI成分(见Mangelsdorf等，The Retinoids：Biology，Chemisty and Medicine，p319-349，Raven Press Ltd.，纽约，Heyman等，文献同上)(1，8)。在转染中，应用β-半乳糖甙酶(50ng)表达载体作为内部调控，以使转染效果正常。转染细胞6小时，一式三份，接着与类视色素一起保温36小时，抽提物测试荧光素酶和β-半乳糖甙酶活性。全受体反式激活的详细试验方法见上面引用的Heyman等和Allegretto等的报道。如同在嵌合受体反式激活试验一样，本试验得到的结果以EC50表示。将以下文献收编在本申请中作参考：Heyman等，Cell 68，397-406，Allegretto等，J.Biol.Chem.268，26625-26633，以及Mangelsdorf等，The Retinoids：Biology，Chemistry and Medicine，p319-349，Raven Press Ltd.，纽约。配体结合试验的结果以Kd表示(见Cheng等，Biochemical Pharmacology Vol.22，p3099-3108，将其收编在本申请作为参考)。
表1说明本发明某些举例化合物对RAR受体中某些亚型的配体结合试验的结果。
                     表1
                 配体结合试验
化合物                Kd(毫微摩尔，nM)
No.             RARα                  RARβ                 RARγ
2               13              4              7
4               15              6              11
12              17              12             33
反相激动剂是能够抑制未配位受体的基础受体活性的配体。近来已经表明，维生素A酸受体(RAR)在调节基础基因转录活性中，可应答类视色素反相激动剂。此外，与类视色素反相激动剂有关的生物作用不同于类视色素激动剂或拮抗剂。例如，RAR反相激动剂(不是RAR中立拮抗剂)可引起血清分化的培养的人角质化细胞中蛋白MRP-8的抑制，该抑制作用取决于剂量。MRP-8是细胞分化的特定标记物，它可在牛皮癣患者的表皮非常容易地检出，但在正常人皮肤中未检出。因此，类视色素反相激动剂可以提供治疗各种疾病(如牛皮癣)独特的方法。
类视色素反相激动剂的活性可以按Klein等(J.Biol.Chem.271，22692-22696(1996))所述方法进行测定，将该文献收编在本申请中作参考。
在所述试验中，如果单纯疱疹病毒(HSV)VP-16的活性功能区与RARγ的N-末端融合，那么类视色素反相激动剂可以抑制RARγ-VP-16嵌合受体的基础活性。如Nagpal等(EMBO J.12，2349-2360(1933))所述，CV-1细胞可与RARγ-VP-16、ER-RXRα嵌合受体和ERE-tk-Luc嵌合报告基因共同转染，结果产生基础水平的荧光素酶活性，将该文献收编在本申请中作参考。在所述细胞中，类视色素反相激动剂可以抑制基础荧光素酶活性，其抑制作用取决于剂量，并且测定了IC50。在该试验中，化合物2的IC50为1.0nM。
                             给药的方式
取决于所需治疗的病情、需要治疗的特定部位、需施用药物的量以及许多其他方面的考虑，可以全身地或局部地给予本发明化合物。
在皮肤病的治疗中，虽然在某些情况下(如治严重的囊性痤疮或牛皮癣)可以应用口服给药，但是通常优选局部给药。可以应用任一普通的局部制剂如溶液剂、混悬液剂、凝胶剂、软膏剂或油膏剂等。在药用制剂的先有技术(如Remington’s Pharmaceutical Science，17版，Mack Publishing  Company，Easton，宾夕法尼亚)中已详细地叙述了该局部制剂的制备方法。为了局部应用，所述化合物还可以粉剂或喷雾剂(尤其是气溶胶剂)给药。如果需全身给药，那么可以适用于口服的粉剂、小丸剂、片剂等或以糖浆剂或酏剂给药。对于静脉或腹膜内给药，那么可以将所述化合物制成能够经注射给药的溶液剂或混悬液剂。在某些情况下，配制所述化合物经注射给药是有益的。在某些情况下，将所述化合物配制成栓剂或存储在皮肤下的缓释制剂或肌内注射剂是有益的。
为了另外的目的，可以将其他药物加到所述局部制剂中，例如可以加入治疗皮肤干燥药物，保护皮肤抗光线的药物、治疗皮肤病的药物、预防感染的药物、减少刺激、炎症的药物等。
皮肤病的治疗或任一其他已知的或发现对维生素A酸样化合物治疗敏感的适应症的治疗，通过施用治疗上有效剂量的一个或多个本发明化合物均会有效。治疗药物的浓度是达到具体病情减轻或阻止病情发展的药物浓度。在某些情况下本发明化合物可以有效地用于预防特定疾病的发作。
有效的治疗或预防的药物浓度将随情况而改变，在某些例子中可随所需治疗病情的严重程度和患者对治疗的敏感性而改变。因此，没有单一的无变化的应用浓度，需根据要治疗疾病的特殊性改变。通过给药途径试验可以得到所需的浓度。但是，可以预计，在例如痤疮或类似皮肤病的治疗中，每毫升含有0.01～1.0毫克药物的制剂可以组成治疗上有效的浓度。如果是全身给药，在本发明化合物有效治疗的许多疾病中，每公斤体重按0.01～5毫克给药预期可得到有效的治疗结果。
当利用本发明化合物的拮抗剂和/或反相激动剂特性时，可以将本发明部分或泛类视色素拮抗剂和/或类视色素反相激动剂化合物与类视色素激动剂共同给予哺乳动物(包括人)施用，通过药理学的选择性或特定部位输送，可以有效地预防某些类视色素激动剂不良的作用。本发明的拮抗剂和/或反相激动剂化合物还可用于治疗维生素A过量、急性或慢性中毒，它们是由于过量摄取维生素A补充物或是由于摄入含有高含量维生素A的某些鱼或动物肝脏所引起的。此外，本发明的拮抗剂和/或反相激动剂化合物还可用于治疗由类视色素药物所引起的急性或慢性中毒。在先有技术中已知，维生素A过多综合症(头疼、皮肤脱皮、骨毒性、脂质代谢障碍)观察到的毒性与其他类视色素化合物观察到的毒性是类似或相同的，这给人们启示是共同的生物学原因，即是由于RAR激活。由于本发明的拮抗剂或反相激动剂化合物可阻断或减弱RAR激活，因此它们适用于治疗上述中毒。
一般说来，哺乳动物的治疗应用，本发明的拮抗剂和/或反相激动剂化合物作为维生素A的解毒剂，或者作为类视色素中毒的解毒剂可以经肠给药或局部给药，类视色素中毒是在致病因素(维生素A、维生素A前体或其他类视色素化合物)的摄取停止之后由于先前过量或长期接触所引起的。另外，在下述情况下可以将本发明的拮抗剂和/或反相激动剂化合物与类视色素药物共同施用：其中该类视色素药物可提供治疗上的好处，以及共同施用的拮抗剂和/或反相激动剂化合物可减轻或消除该类视色素药物的一种或多种不希望有的副作用。对于该类型的应用，可以将拮抗剂和/或反相激动剂化合物经特定部位给药，例如局部应用霜剂或洗剂，而共同施用的类视色素药物可以经肠给予。作为治疗应用，可以将本发明的拮抗剂化合物、类视色素激动剂化合物并用于药用组合物中，并应用在先有技术中本身已熟知的药学上适用的赋形剂和载体制成例如片剂、小丸剂、胶囊剂、溶液剂、混悬液剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、油膏剂、洗剂等。对于局部给药，本发明的拮抗剂和/或反相激动剂化合物还可以作为粉剂或喷雾剂(尤其是气溶胶)给药。如果是全身给药，那么可以将其作为粉剂、小丸剂、片剂等给药或作为适用于口服的糖浆剂或酏剂给药。对于静脉或腹膜内给药，可以将所述化合物配制成能经注射给药的溶液剂或混悬液剂。在某些情况下，配制所述化合物经注射给药是有益的。在某些情况下，配制所述化合物为栓剂或存储在皮肤下的缓释制剂或肌肉注射剂是有益的。
像本发明的类视色素化合物激动剂一样，拮抗剂和/或反相激动剂化合物还可以治疗上有效剂量给药。治疗浓度是能有效减轻特定病情或阻止其发展的浓度。为了阻止类视色素引起的毒性或副作用，在共同施用本发明化合物时，可以按预防的方式应用本发明的拮抗剂和/或反相激动剂化合物，以便预防特定病况(如皮肤刺激性)的出现。
有效的治疗或预防浓度可随情况而改变，并且在某些情况下可以随需治疗的病情的严重程度以及患者对治疗的敏感性而改变。因此，没有单一的无变化的应用浓度，需根据类视色素化合物的慢性或急性毒性或需治疗的有关疾病的具体情况而改变。通过给药途径试验可以得到所需的浓度。但是，可以预计，对于总的应用，每毫升含有0.01～1.0毫克有效化合物的制剂可构成治疗上有效的浓度。如果是全身给药，每公斤体重按0.01～5毫克预期可得到有效的治疗结果。
                   一般实施说明和合成方法
定义
术语烷基是指并包括任一和所有的正烷基、支链烷基和环烷基基团。术语烯基是指并包括有一个或多个位置不饱和的正烯基、支链烯基和环烯基。同样，术语炔基是指并包括有一个或多个三键的正炔基和支链炔基。
低级烷基，在低级正烷基情况下是指有1～6个碳的以上广泛定义的烷基，对于低级支链烷基和低级环烷基是指有3～6个碳。同样定义低级烯基，对于低级正烯基是指有2～6个碳，对于低级支链烯基和低级环状烯基是指有3～6个碳。同样定义低级炔基，对于低级正炔基是指有2～6个碳，对于低级支链炔基是指有4～6个碳。
这里应用的术语“酯”是指并包括用于有机化学经典定义术语中的任一化合物。它包括有机酯和无机酯。如果式1中的B为-COOH，那么该术语包括由该功能团与醇类或硫醇类(优选有1～6个碳的脂肪醇)反应所得到的产物。如果所述酯是由其中B为-CH2OH的化合物得到的，那么该术语包括从能形成酯的有机酸(包括含磷酸和含硫酸)得到的化合物，或者为式-CH2OCOR11的化合物，其中R11为任一取代或未取代的脂肪族、芳香族、杂芳族或脂芳族基团(优选在脂肪族部分有1～6个碳)。
除非在本申请中另有说明，否则优选的酯是指从有10个或10个以下碳原子的饱和脂肪醇或酸，或是从有5～10个碳原子的环状或饱和的脂环族醇得到的。特别优选的脂肪族酯是从低级烷基酸与醇得到的。苯基或低级烷基苯基酯也是优选的。
酰胺具有与有机化学中经典定义一致的意义。它包括未饱和的酰胺和所有的脂肪族和芳香族单与二取代的酰胺。除非在本申请中另有说明，否则优选的酰胺是指从有10个或少于10个碳原子的饱和脂肪族基，或是从有5～10个碳原子的环状或饱和的脂环族基在得到的单或二取代的酰胺。特别优选的酰胺是从取代或未取代的低级烷基胺得到的酰胺。从取代或未取代的苯基或低级烷基苯基胺得到的单或二取代的酰胺也是优选的。未取代的酰胺也是优选的。
醛缩醇和酮缩醇包括式-CK基，其中K为(-OR)2。这里R为低级烷基。K可以是-OR7O-，其中R7为有2-5个碳原子的低级直链或支链的烷基。
药学上适用的盐可以用本发明中具有能形成盐的官能度(例如酸性官能度)的任一化合物制备。药学上适用的盐可以是任一盐，该盐保有母体化合物的活性，并且该盐对施用的对象不会产生任何有害的或不适当的作用。
药学上适用的盐可以从有机或无机碱制得。所述盐可以是一价或多价离子。特别重要的是无机离子如钠、钾、钙和镁。有机盐可以用胺制得，尤其是铵盐如一、二或三烷基胺类或乙醇胺类。还可以用咖啡碱、氨基丁三醇和类似的分子生成。如果分子中有形成酸加成盐的充分碱性的氮，那么它可以与任一无机或有机酸或烷基化剂(如碘甲烷)形成酸加成盐。优选与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐。也可以应用任一各种简单有机酸如一、二或三元酸。
一些本发明化合物可能具有反式和顺式(E和Z)异构体。此外，本发明化合物可以含有一个或多个手性中心，因此可以有对映异构体和非对映异构体形式存在。本发明的范围意图包括所有的异构体本身以及顺式和反式异构体的混合物。也包括非对映异构体的混合物和对映异构体(旋光异构体)的外消旋混合物。在本申请中，如果不特别指出化合物(或不对称碳)的构型(顺式、反式，或R或S)，那么就是指所述各种异构体的混合物，或这些异构体的单一异构体。同样，如果在本申请的化学结构式中给不对称碳画出了表示价键的直线，那么意指R和S两种构型以及它们的混合物。
用于命名本发明化合物以及用于合成路线中制备本发明化合物的中间体，3，4-二氢蒽、苯并〔1，2-g〕-色-3-烯、苯并〔1，2-g〕-硫色-3-烯、苯并〔1，2-g〕-1，2-二氢喹啉和3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴-1(2H)萘酮用数字标记的方法说明如下：
Figure C9718051100171
3，4-二氢蒽、                    苯并[1，2-g]-色-3-烯、                   苯并[1，2-g]-硫色-3-烯、苯并[1，2-g]-1，2-二氢喹啉        3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴-1(2H)萘酮
一般来讲，在合成步骤中，制备本发明3，4-二氢蒽类化合物通常首先涉及经多步骤制得已包括所需R1、R2、R3和R4取代基的3，4-二氢萘衍生物，并在3，4-二氢萘母核的6或7位有醛官能团。为了制备本发明的苯并〔1，2-g〕-色-3-烯、苯并〔1，2-g〕-硫色-3-烯和苯并〔1，2-g〕-1，2-二氢喹啉类衍生物，首先的方法(通常经多步合成)涉及制备已包括本发明化合物所需R1、R2、R3和R4取代基的色-3-烯、硫色-3-烯或1，2-二氢喹啉衍生物，并且在色-3-烯、硫色-3-烯或1，2-二氢喹啉母核的6或7位有醛官能团。然后使该醛与芳基或杂芳基膦酸酯进行Horner Emmons或Wittig或类似的反应，该芳基或杂芳基膦酸酯带有能够与3，4-二氢萘、色-3-烯、硫色-3-烯或1，2-二氢喹啉中间体的芳香族碳环进行环合的支链。经环合反应就生成了本发明化合物3，4-二氢蒽、苯并〔1，2-g〕-色-3-烯、苯并〔1，2-g〕-硫色-3-烯和苯并〔1，2-g〕-1，2-二氢喹啉类化合物的“C”环。
下面提供与具体实施说明和具体实施例的叙述有关的以上概述合成方法的详情。
合成本发明化合物应用的合成方法还可以包括转变式1中标示的-A-B基团。一般来讲，所述转变涉及实用有机化学家技术范围内的反应。在这方面，下面简洁地叙述熟知的、已发表的一般原理和合成的方法。
于酸性催化剂如氯化氢或亚硫酰氯存在下使羧酸在合适的醇中进行回流从而将该羧酸酯化。另一方法是，于二环己基碳二亚胺(DCC)和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)存在下使所述羧酸与合适的醇缩合。得到酯并按常规方法进行纯化。按March(“Advanced OrganicChemistry”，第2版，McGraw-Hill Book Company，p810)所述方法容易地制得醛缩醇和酮缩醇。按已知方法如McOmie(ProtectiveGroups in Organic Chemistry，Plenum Press，London and NewYork，1973)和Greene(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons Ltd.1981)所述方法可以将醇、醛和酮通过分别生成醚和酯、醛缩醇或酮缩醇进行保护。
为了增加本发明化合物(或其前体)的q值，在使3，4-二氢萘、色-3-烯、硫色-3-烯或1，2-二氢喹啉母核上的醛(这里所述化合物从商业途径买不到的)在Horner Emmons或类似反应中进行偶合或键合之前，将芳香族或杂芳族羧酸在Arndt-Eistert条件或其他同系化方法过程中经连续处理进行同系化。另外，不是羧酸的衍生物也可以用合适的方法进行同系化。然后按前段概述的一般方法可以将同系化了的酸进行酯化，并转变成适合Horner Emmons或Wittig反应的膦酸酯的磷鎓盐。
其中A为具有1个或多个双键烯基的前面所示本发明的式1化合物(或其前体)可以通过下法制备：例如按实用有机化学家熟知的合成流程制备，例如按Wittig和类似的反应制备，或从α-卤素-芳烷基-羧酸、酯或类似的甲醛中通过消化卤素引入双键而制得。其中A基团具有三键(炔)的本发明化合物或其前体可以按下法制备：使相应的芳香族甲基酮与强碱(如二异丙基氨基锂)反应，与二乙基氯磷酸酯反应，然后再加入二异丙基氨基锂。
从本发明化合物衍生的酸和盐可以容易地由相应的酯得到。用碱金属碱进行碱性皂化作用可得到所述酸。例如，将本发明的酯溶于极性溶剂(如链烷醇)中，最好在惰性气流下于室温与约3摩尔过量的碱(如氢氧化锂或氢氧化钾)进行皂化作用。将溶液搅拌15～20小时，冷却，酸化，通过一般的方法可得到水解产物。
按本技术领域已知合适的酰胺化方法，从相应的酯或羧酸可以得到酰胺。制备所述酰胺的一个方法是将酸转变成酰氯，然后使该酰氯与氢氧化铵或合适的胺反应。例如，将所述酯与醇的碱溶液(如乙醇氢氧化钾，约10％摩尔过量)于室温反应约30分钟。除去溶剂，残留物溶于有机溶剂(如乙醚)中，用二烷基甲酰胺处理，然后再用10倍过量的草酰氯处理。反应在适度减低的温度(约-10℃～+10℃)下进行。然后将最后提到的溶液于减低的温度下搅拌1～4小时，最好搅拌2小时。除去溶剂，使得到的残留物溶于惰性有机溶剂(如苯)中，冷至约0℃，并用浓氢氧化铵处理。得到的混合物于减低的温度下搅拌1～4小时，按一般方法得到所述产物。
醇可以按下法制备：用亚硫酰氯或其他方法使相应的酸转变为酰氯(J.March、“Advanced Organic Chemistry”，2版，McGraw-Hill Book Company)，然后酰氯用硼氢化钠还原(March，同上，p1124)，得到相应的醇。另外，可以在减低的温度下用氢化铝锂使酯还原。在Williamson反应条件下(March，同上，p357)用合适的烷基卤使所述醇烷基化，得到相应的醚。使醇与合适的酸于酸催化剂或二环己基碳二亚胺和二甲氨基吡啶存在下反应，可以将所述醇转变为酯。
于二氯甲烷中用温和的氧化剂如重铬酸吡啶或(Corey，E.J.，Schmidt，G.，Tet.Lett.，399，1979)，或于二氯甲烷中用二甲基亚砜/草酰氯(Omura，K.，Swern，D.，Tetrahedron，1978，34，1651)，可以从相应的伯醇制得醛。
酮可以从合适的醛制得：使合适的醛与烷基格利雅试剂或类似的试剂反应，随后进行氧化反应。
醛缩醇或酮缩醇可以从相应的醛或酮按March所述方法(同上，p810)制得。
其中B为氢的本发明化合物或其前体可以从相应的卤代芳香族或杂芳族化合物(这里卤素最好为碘)制备。具体的实施方案
涉及式1中的符号Y，优选的本发明化合物是其中Y为苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。更优选的化合物是其中Y为苯基。就Y(苯基)和Y(吡啶基)上的取代作用而论，优选的化合物是其中苯基为1，4位(对位)取代，以及其中吡啶环为2，5位取代(在“吡啶”命名原则中2，5位取代相当于在“菸酸”命名原则中6-位取代)。在本发明目前优选的化合物中，Y基团上没有R2取代基。
优选化合物的A-B基团是(CH2)qCOOH或(CH2)q-COOR8，这里R8的定义同上。更优选的q为0，并且R8为低级烷基。
本发明化合物3，4-二氢蒽或苯并〔1，2-g〕-色-3-烯、苯并〔1，2-g〕硫色-3-烯和苯并〔1，2-g〕-1，2-二氢喹啉的芳香族碳环部分(B和C环)(作为适用的)较好的是仅被-Y(R2)m-A-B基团取代。换句话说，在优选的化合物中在稠合环系统的芳香族碳环部分上没有R2取代基(除氢以外)。同样，在本发明优选的化合物中没有R2取代基(除氢以外)。
式1中标示的X1，优选-C(R1)2-C(R1)2-、-C(R1)2-O-、-C(R1)2-S-或-C(R1)2-NR1-，并且R1优选氢或甲基。作为适用，-Y(R2)m-A-B基团最好与3，4-二氢蒽母核的8位相连，与苯并〔1，2-g〕-色-3-烯、苯并〔1，2-g〕-硫色-3-烯和苯并〔1，2-g〕-1，2-二氢喹啉母核的7位相连。
关于式1化合物中的取代基R4，优选的化合物是其中R4为苯基、R5-取代的苯基、吡啶基、R5-取代的吡啶基、噻吩基、R5-取代的噻吩基、呋喃基、(R5)p-呋喃基、噻唑基或(R5)p-噻唑基。更优选的化合物是其中R4为苯基、4-甲基苯基、3-吡啶基，尤其是6-甲基-3-吡啶基、2-噻吩基，特别是5-甲基-2-噻吩基。
关于式2和式3化合物，作为适用的本发明最优选的化合物列在下面表2中。
Figure C9718051100211
式2式3
                               表2
化合物编号    式   X1 *     R4 *   R8 *
    1     2   --  4-甲基苯基   Et
    2     2   --  4-甲基苯基   H
    3     2   --  5-甲基(2-噻吩基)   Et
    4     2   --  5-甲基(2-噻吩基)   H
    5     2   --  6-甲基(3-吡啶基)   Et
    6     2   --  6-甲基(3-吡啶基)   H
    7     3   S  4-甲基苯基   Et
    8     3   S  4-甲基苯基   H
    9     3   O  4-甲基苯基   Et
    10     3   O  4-甲基苯基   H
    11     3   O  5-甲基(2-噻吩基)   Et
    12     3   O  5-甲基(2-噻吩基)   H
    13     3   S  5-甲基(2-噻吩基)   Et
    14     3   S  5-甲基(2-噻吩基)   H
在本发明的式1化合物中，一组特别的化合物是其中各基团定义如下的化合物：
X1为-C(R1)2-O-或-C(R1)2-S-；
R1为甲基；
R2是任选的，并且定义为C1-6烷基、F、Cl、Br、I、CF3、氟取代的C1-6烷基、OH、SH、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
n为0～2的整数；
o为0～3的整数；
R3为氢、C1-6烷基、F、Cl、Br或I；
R4为(R5)p-苯基、(R5)p-萘基或(R5)p-杂芳基，这里杂芳基为吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基；
p为0～5的整数；
R5为任选的，并且定义为独立的F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、N(R8)COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、COOH、COOR8、C1-10烷基或氟取代的C1-10烷基；
Y为苯基；
A为(CH2)q，这里q为0～5，或为C3-6支链烷基，C3-6环烷基，有1或2个双键的C2-6烯基，有1或2个三键的C2-6炔基，并且
B为氢，COOH或其药学上适用的盐，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或Si(C1-6烷基)3，这里R7为C1-5烷基、环烷基或烯基，R8为C1-10烷基或(三甲基甲硅烷基)烷基，这里烷基有1-10个碳，或为C5-10环烷基，或者R8为苯基或C1-6烷基苯基，R9和R10独立地为氢、C1-10烷基，C5-10环烷基，或苯基或C1-6烷基苯基，R11为C1-6烷基，苯基或C1-6烷基苯基，R12为C1-6烷基，并且R13为二价的C2-5烷基。
在上述化合物中，特别地，没有任选的R2，R3为氢，A为(CH2)q，这里q为0，B为COOH或其药学上适用的盐，COOR8或CONR9R10。
在上述化合物中，特别地，X1为硫。
在上述化合物中，特别地，R4为4-甲基苯基。
在上述化合物中，特别地，Y代表的苯基环由A-B和三环基团于1，4-位取代，并且这里B为COOH或其药学上适用的盐，或COOR8，这里R8为甲基或乙基。
在上述化合物中，特别地，R4为5-甲基(2-噻吩基)。
在上述化合物中，特别地，Y代表的苯基环由A-B和三环基团于1，4-位取代，并且这里B为COOH或其药学上适用的盐，或COOR8，这里R8为甲基或乙基。
在上述化合物中，特别地，X1为氧。
在上述化合物中，特别地，R4为4-甲基苯基。
在上述化合物中，特别地，Y代表的苯基环由A-B和三环基团于1，4-位取代，并且这里B为COOH或其药学上适用的盐，或COOR8，这里R8为甲基或乙基。
在上述化合物中，特别地，R4为5-甲基(2-噻吩基)。
在上述化合物中，特别地，Y代表的苯基环由A-B和三环基团于1，4-位取代，并且这里B为COOH或其药学上适用的盐，或COOR8，这里R8为甲基或乙基。
本发明化合物可以按列在标题“一般的实施方案和合成方法”下的一般方法进行制备。对于某些类本发明化合物和某些具体的实例化合物，下面所示化学合成路线代表了目前优选的合成路线。但是合成化学家容易懂得，这里列出的所述具体实施说明条件对式1所示任一化合物和所有化合物均是一般法则。
Figure C9718051100241
                         反应流程1
参照反应流程1叙述合成方法，结果得到本发明化合物，关于式1，其中X1为-C(R1)2-C(R1)2-，Y基团为苯基、萘基或杂芳基。换句话说，反应流程1叙述了制备本发明化合物3，4-二氢蒽类衍生物合成路线的实例。该反应流程说明了其中Y基团与3，4-二氢蒽母核的8位偶合，并且4位带有二个(成对的)甲基取代基的优选实施例的合成路线。然而，熟悉本技术领域的专业人员容易明白，反应流程1的合成步骤在先有技术范围内可以容易地改变，得到本发明其他的3，4-二氢蒽类化合物。反应流程1所示合成路线的起始原料为6或7-溴(或类似卤素)取代的1-(2H)-萘酮类。具体地说，对于反应流程1中举例的合成路线，起始原料为3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴-1(2H)-萘酮(化合物A)。化合物A可以按照文献(Johnson等，J.Med.Chem.1995，38，4764-4767)和专利(美国专利5,543,534)制得，将文献和专利收编在本申请中作参考。反应流程1中起始原料的另一实例是3，4-二氢-4，4-二甲基-6-溴-1(2H)萘酮。使其经历在反应流程中所示反应，结果得到本发明化合物3，4-二氢蒽类，其中Y基团与3，4-二氢蒽母核的7位偶合。按照文献Mathur等，Tetrahedron，41，1509，1516(1985)和美国专利5,543,534，还可以制得3，4-二氢-4，4-二甲基-6-溴-1(2H)萘酮。
按照反应流程1，使3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴-1(2H)萘酮(化合物A)与格利雅试剂式R4-Mg-X2(其中R4同式1定义的芳基或杂芳基，X2为卤素，优选溴)反应。格利雅反应(或类似反应)的产物是叔醇(在该反应流程中未示出)，用酸处理使叔醇脱水，得到1-芳基或1-杂芳基-7-溴-3，4-二氢萘衍生物(式4)。用于合成本发明优选化合物的格利雅试剂的实例是由4-溴甲苯与镁得到。得到式4所示1-芳基或1-杂芳基-7-溴-3，4-二氢萘衍生物的另一方法是使式R4-X2的杂芳基卤(这里R4和X2的定义同上，X2优选溴)与化合物A于强碱如正丁基锂存在下反应。该反应合适的试剂有例如2-甲基-5-溴吡啶。作为另一方法，使化合物A与式R4-Li(R4定义同上)的锂(或其他合适金属)盐反应，R4-Li可以由杂芳基化合物(如2-甲基噻吩)与正丁基锂反应制得。
反应流程1的下一步反应，使式4的1-芳基或1-杂芳基-7-溴-3，4-二氢萘类衍生物与二甲基甲酰胺(DMF)于叔丁基锂存在下反应，得到1-芳基或1-杂芳基-3，4-二氢萘-7-醛(式5)。式5的醛类化合物还可以按下法制得：首先将式4化合物的7-溴官能团转变成羧酸酯或羧酸，得到式6 1-芳基或1-杂芳基-3，4-二氢萘-7-羧酸酯(或酸，在反应流程中未表示出)。例如，像反应流程所示，于氯化双(三苯基膦)钯和1，3-双(二苯基膦)丙烷存在下，使式4化合物与一氧化碳和甲醇反应，得到羧酸甲酯衍生物。再将式6化合物用合适的还原剂如氢化二异丁基铝(DiBAl-H)还原得到1-芳基或1-杂芳基-3，4-二氢萘-7-醛(式5)。
使醛(式5)于强碱如正丁基锂存在下在己烷中与1-芳基或1-杂芳基1-二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙烷衍生物(式7)经历Horner Emmons类型反应。用于制备本发明几个优选化合物的膦酸酯化合物的实例有乙基4-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)苯甲酸酯。按照EPO申请0210929(Shroot等，1987，2，4公布)的方法，可以制得乙基4-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)苯甲酸，将其收编在本申请中作参考。按照Shroot等所述，试剂乙基4-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)苯甲酸酯可以制备如下：以乙基4-溴苯甲酸酯为起始原料，使其与丙烯醛的二甲醇缩醛反应，产物经氢化、溴化(用N-溴琥珀酰亚胺)，最后与亚磷酸三乙酯反应。
其他式7膦酸酯的实例有乙基2-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)吡啶-5-羧酸酯、乙基2-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)吡啶-6-羧酸酯、乙基2-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)噻吩-4-羧酸酯、乙基2-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)噻吩-5-羧酸酯、乙基2-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)呋喃-4-羧酸酯、乙基2-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)呋喃-5-羧酸酯。通过适当的改变Shroot等所述方法可以得到式7所示上述膦酸酯和类似的膦酸酯试剂。
1-芳基或1-杂芳基-3，4-二氢萘-7-醛(式5)与1-芳基或1-杂芳基1-二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙烷衍生物(式7)之间进行Horner Emmons反应的产物为二取代的乙烯化合物(式8)。熟悉本技术领域的专业人员明白，代替Horner Emmons反应，还可以应用合适的磷鎓衍生物进行Wittig反应，得到式8化合物。
将二取代的乙烯化合物(式8)进行环合，例如在中性溶剂(如二氯甲烷)中于SnCl4或其他合适的Friedel Crafts类型反应催化剂存在下进行加热，生成本申请的3，4-二氢蒽类衍生物(式9)的“C环”。通过合成有机化学家熟知的方法如皂化、酯化、形成酰胺和同系物化反应，可以将式9化合物进一步转变成本发明化合物。所述反应简述如上，本发明化合物的进一步合成在反应流程1中以转变为“同系物和衍生物”表示。
Figure C9718051100271
反应流程2
反应流程2列示了下述本发明化合物的合成，对于式1，其中X1基团为-C(R1)2-O-、-C(R1)2-S-或-C(R1)2-NR1-，其中Y基团为苯基、萘基或杂芳基，并且R1基团同式1中定义。换句话说，反应流程2列示了本发明化合物苯并〔1，2-g〕-色-3-烯、苯并〔1，2-g〕-硫色-3-烯和苯并〔1，2-g〕-1，2-二氢喹啉类衍生物优选的合成路线。如反应流程1所示，本反应流程涉及优选实例的合成路线，其中Y基团与三环稠合环的8位偶合。在所述优选的实例中，三环稠合环的2位带有2个(成对的)甲基取代基。不过，熟悉本技术领域的专业人员容易明白，为了得到本发明苯并〔1，2-g〕-色-3-烯、苯并〔1，2-g〕-硫色-3-烯和苯并〔1，2-g〕-1，2-二氢喹啉类其他化合物，反应流程2的合成步骤在先有技术范围内可以容易地改变。
在反应流程2所示步骤中，6-溴苯并二氢吡喃-4-酮、6-溴二氢苯并噻喃-4-酮和6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉类衍生物用作为起始原料。具体地说，如本申请“具体实施例”部分详细所述，使苯硫酚与3，3-二甲基丙烯酸反应，然后使生成的加成物进行环合，可以得到2，2-二甲基-6-溴-二氢苯并噻喃-4-酮。按照Buckle等(J.Med.Chem.1990，33，3028)所述方法可以得到2，2-二甲基-6-溴苯并二氢吡喃-4-酮，将其收编在本申请中作参考。按照化学文献(Helv.Chim.Acta.(1990)，73，1515～1573)，使2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉用N-溴琥珀酰亚胺进行溴化，可以得到2，2-二甲基-6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉。
按照反应流程2，在强碱如叔丁基锂或正丁基锂存在下，使6-溴苯并二氢吡喃-4-酮、6-溴二氢苯并噻喃-4-酮或6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮衍生物(式10)与R4-X2试剂(其中X2为卤素，优选溴)反应。R4和X2定义同反应流程1。在与R4-X2反应中使首先生成的叔醇中间体进行酸催化脱水之后，得到4-芳基或4-杂芳基6-溴色-3-烯、4-芳基或4-杂芳基6-溴硫色-3-烯或4-芳基或4-杂芳基6-溴1，2-二氢喹啉衍生物(式11)。为了得到式11的4-芳基或4-杂芳基衍生物，还可以应用式R4-Mg-X2格利雅试剂或芳基或杂芳基的其他金属盐，尤其是芳基或杂芳基化合物的锂盐R4-Li。按照反应流程1中所述相同或基本相同的反应程序，可以将4-芳基或4-杂芳基6-溴色-3-烯、4-芳基或4-杂芳基6-溴硫色-3-烯或4-芳基或4-杂芳基6-溴-1，2-二氢喹啉衍生物(式11)转变成本发明化合物芳基或杂芳基取代的苯并〔1，2-g〕-色-3-烯、苯并〔1，2-g〕-硫色-3-烯和苯并〔1，2-g〕-1，2-二氢喹啉。反应的程序见反应流程2，它们应用的具体实例是“具体实施例”部分。二取代的乙烯化合物式13通常无需分离成纯的形式。相反，使式13化合物不经纯化进行环合反应，可得到式14化合物，进一步将式14化合物转变成本发明范围内的同系物或衍生物。
关于式1，其中X1基团为-C(R1)2-的本发明化合物可以按类似于反应流程1所示合成步骤，用6-溴-二氢茚-1-酮为起始原料制得，或从其合适的取代衍生物制得。在所述合成流程中，与7-溴-3，4-二氢-4，4-二甲基萘-1(2H)-酮(化合物A)相似，应用6-溴-二氢茚-1-酮作为起始原料。按照化学文献(见Smith等，Org.Prep.Proced.Int.，1978，10，123-131)，可以制得6-溴-3，3-二甲基-二氢茚-1-酮。
关于式1，其中X1为O、S或NR1的本发明化合物，基本上可以按照前面反应流程1所示反应步骤，从化合物5-溴-苯并呋喃-3(2H)-酮、5-溴-苯并噻吩-3(2H)-酮和5-溴-茚-3(2H)-酮或它们合适的取代衍生物制得。按照化学文献，可以制得所述化合物。对于5-溴-苯并呋喃-3(2H)-酮，参见Ellingboe等，J.Med.Chem.(1992)35，p1176，对于5-溴-苯并噻吩-3(2H)-酮，参见Pummerel等，Chem.Ber.42(1909)2279。5-溴-茚-3(2H)-酮可以从5-溴-茚-2，3-二酮(Patrick等，Tet.Letts.(1984)25，3099)经LiAlH4还原，然后用二氧化锰(MnO2)进行氧化制得。5-溴-苯并呋喃-3(2H)-酮                 5-溴-苯并噻吩-3(2H)-酮                5-溴-吲哚-3(2H)-酮反应流程3
反应流程3提供了制备其中Y为(CR3＝CR3)r-，r为2的本发明式1化合物的实例，不过为了得到其中r为1或3的其他本发明化合物，熟悉本技术领域的专业人员能够容易地改变该反应流程中所示的步骤。按照反应流程3，乙基4-氧丁酸酯的二甲醇缩醛是起始原料。该起始原料可以按文献(Smith等，J.Am.Chem.Soc.113(6)1991，p2071-2073)制备。用N-溴琥珀酰亚胺使乙基4-氧丁酸酯的二甲醇缩醛进行溴化，并将生成的2-溴-4-氧丁酸酯的二甲醇缩醛与亚磷酸三乙酯反应，得到乙基2-二乙基磷酰基-2-氧-丁酸酯的二甲醇缩醛。于强碱如正丁基锂存在下，使乙基2-二乙基磷酰基-2-氧-丁酸酯的二甲醇缩醛与式15醛进行Horner Emmons类型反应。在式15中，R4和R1同式1中的定义。因此，式15醛是1-芳基或1-杂芳基1，2，3，4-四氢萘或4-芳基或4-杂芳基色-3-烯、4-芳基或4-杂芳基硫色-3-烯、或4-芳基或4-杂芳基1，2-二氢喹啉的醛衍生物。用于该反应流程中所述醛的更具体的实例是在反应流程1中列示的醛式5，以及在反应流程2中列示的醛式12。HornerEmmons缩合反应的产物为戊烯酸衍生物(式16)，再经下一步环合得到芳基或杂芳基取代的3，4-二氢蒽或者芳基或杂芳基取代的苯并〔1，2-g〕-色-3-烯、苯并〔1，2-g〕-硫色-3-烯和苯并〔1，2-g〕-1，2-二氢喹啉类化合物的乙基羧酸酯衍生物(式17)。使式17化合物的乙基羧酸酯官能团用合适的还原剂如氢化二异丁基铝(DiBAlH)还原，得到芳基或杂芳基取代的3，4-二氢蒽醛、芳基或杂芳基取代的苯并〔1，2-g〕-色-3-烯醛、苯并〔1，2-g〕-硫色-3-烯醛和苯并〔1，2-g〕-1，2-二氢喹啉醛类化合物(式18)。然后使式18的醛与乙基-二乙基膦酰基-3-甲基2(E)丁烯酸酯(它可按Corey等，J.Org.Chem.(1974)39，p821所述方法制得)再次进行Horner Emmons反应。Horner Emmons反应的产物为属于本发明范围内的式19戊二烯酸衍生物。如以上所述，将式19化合物进一步转变成仍属于本发明范围内的同系物或衍生物。
                      反应流程4
反应流程4是制备本发明化合物的又一合成路线，关于式1，其中Y基团为芳基或杂芳基，其具体定义见式1。根据反应流程4，使1-芳基或1-杂芳基1，2，3，4-四氢萘化合物的醛类衍生物或4-芳基或者4-杂芳基色-3-烯、4-芳基或者4-杂芳基硫色-3-烯或4-芳基或者4-杂芳基1，2-二氢喹啉化合物的醛类衍生物(式15)，于强碱如正丁基锂存在下与Wittig试剂溴化〔2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基〕三苯基磷鎓反应。用于该反应流程中醛的具体实例是与反应流程1有关的式5醛和与反应流程2有关的式12醛。Wittig试剂溴化〔2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基〕-三苯基磷鎓可从AldrichChemical Company Inc.购得。Wittig反应的产物为二取代的乙烯化合物(式20)。应用卤素取代的芳基或杂芳基化合物式X2-Y-A-B(其中X2为卤素，优选溴或碘)，将芳基或杂芳基取代基“Y”引入到Heck反应的分子中。A和B的定义见式1，Y同式1中定义的芳基或杂芳基。式X2-Y-A-B试剂的实例为乙基4-溴苯甲酸酯、乙基2-溴吡啶-5-羧酸酯、乙基2-溴吡啶-6-羧酸酯、乙基-2-溴噻吩-4-羧酸酯、乙基-2-溴噻吩-5-羧酸酯、乙基2-溴呋喃-4-羧酸酯和乙基2-溴呋喃-5-羧酸酯。Heck反应在先有技术中是熟知的，并且通常在碱性溶剂(如三乙胺)中于膦催化剂(如三(2-甲基苯基)膦或三-O-甲苯基膦)和醋酸钯(II)催化剂存在下进行。Heck反应的产物是二取代的乙烯化化合物(式21)，再按如反应流程1和2中所述类似反应于Friedel Crafts反应条件(如在SnCl4存在)下进行环合，得到属于本发明范围内的式22化合物。用先有技术中熟知的反应，可以将属于本发明范围内的式22化合物进一步转变成本发明化合物。这在反应流程中以转变成同系物或衍生物而象征性地标明。
                      具体的实施例1-(甲苯-4-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴-萘(化合物B)
向金属镁(650mg，27mmol)和THF(20ml)的混合物中加入4-溴甲苯(5.3g，31mmol)的THF(40ml)溶液。混合物在室温下搅拌2小时并加热至70℃保持30分钟。冷至室温后，加入3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴-1(2H)-萘酮(化合物A)(2.1g，8mmol)的THF(5ml)溶液并加热至70℃保持24小时。将混合物冷至室温，加入水使反应终止。混合物用乙醚∶乙酸乙酯(1∶1，100ml)稀释，并用饱和NH4Cl(15ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥。在减压下除去溶剂得到粗产物，为油状物。将产物溶于THF(20ml)中。向该溶液中加入对甲苯磺酸(pTSA)(35mg)，将混合物回流16小时。混合物冷至室温，用乙酸乙酯(160ml)稀释，用10％NaHCO3(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经MgSO4干燥并蒸发除去溶剂。通过硅胶层析纯化得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ1.33(s，6H)，2.34(d，J＝4.8Hz，2H)，2.42(s，3H)，
6.00(t，J＝4.8Hz，1H)，7.17(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20-7.30(m，5H)，7.34
(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H).1-(甲苯-4-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-7-萘甲醛(化合物C)
向冷的(-78℃)、搅拌的1-(甲苯-4-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴-萘(化合物B 1g，3.2mmol)在THF(17ml)的溶液中加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M溶液，3ml，5.1mmol)。10分钟后加入无水二甲基甲酰胺(DMF)(600mg，8mmol)，用冰水浴代替干冰冷却。将混合物逐渐温至室温，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(15ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，并在减压下除去溶剂。粗品经硅胶层析纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ1.38(s，6H)，2.39(d，J＝4.9Hz，2H)，2.43(s，3H)，
6.06(t，J＝4.9Hz，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.50-7.60(m，2H)，7.76(dd，
J＝1.8，8.0Hz，1H)，9.87(s，1H).4-〔1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-{1(甲苯-4-基)3，4 -二氢-4，4-二甲基萘-7-基}-(E)-乙烯基〕-苯甲酸乙基 酯(化合物E)
向冷的(-78℃)4-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)苯甲酸乙基酯(化合物D，350mg，0.9mmol，可按照EPO申请号0210929(1987，2，4公布)所述方法得到)在THF(9ml)的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M溶液，0.7ml，1.1mmol)。将混合物搅拌1.5小时。向该溶液中加入1-(甲苯-4-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-7-萘甲醛(化合物C，200mg，0.72mmol)的THF(1ml)溶液，并将混合物逐渐温至室温(4h)。加入水(5ml)使反应终止，用乙酸乙酯(3×25m)萃取。有机层用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥并蒸馏除去溶剂。粗品经硅胶层析纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
1HNMR(CDCl3)：δ1.37(s，6H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)，2.35(d，
J＝4.6Hz，2H)，2.39(s，3H)，3.03(d，J＝5.9Hz，2H)，3.13(s，6H)，4.29(t，
J＝5.9Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，5.98(t，J＝4.6Hz，1H)，6.73(s，
1H)，7.13(s，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40
(brs，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，8.02(d，J＝8.3Hz，2H).4-〔1(甲苯-4-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-蒽-8-基〕 -苯甲酸乙基酯(化合物1)
向冷的(-50℃)4-〔1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-{1(甲苯-4-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-萘-7-基}-(E)-乙烯基〕-苯甲酸乙基酯(化合物E，19mg，0.04mmol)在二氯甲烷(3ml)的溶液中加入SnCl4(2mg在0.1ml二氯甲烷中)。15分钟后加入水(2ml)使反应终止，用乙醚(60ml)萃取。有机层用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，经MgSO4干燥，通过蒸馏除去溶剂。产物经硅胶层析纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.47(s，6H)，2.42(d，
J＝4.9Hz，2H)，2.45(s，3H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，6.08(t，J＝4.9Hz，
1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34 d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.69
(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.87(d，
J＝8.4Hz，1H)，7.90(brs，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H).4-〔1(甲苯-4-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-蒽-8-基〕 -苯甲酸(化合物2)
向4-〔1(甲苯-4-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-蒽-8-基〕-苯甲酸乙基酯(化合物1，35mg，0.08mmol)在THF(1.5ml)和MeOH(1.5ml)的脱气溶液中加入LiOH(1M水溶液，0.3ml，0.3mmol)。混合物在室温下搅拌16小时，用乙醚(60ml)稀释。混合物用10％HCl酸化至pH4，分离出产物，为不溶于乙醚的白色固体。
1HNMR(DMSO-D6)：δ1.11(s，6H)，2.38(s，3H)，2.39(d，J＝4.5Hz，
2H)，6.07(t，J＝4.5Hz，1H)，7.25-7.33(m，4H)，7.51(s，1H)，7.84(dd，
J＝1.6，8.6Hz，1H)，7.90-8.05(m，6H)，8.15(s，1H).1-(5-甲基-噻吩-2-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴 -萘(化合物F)
向冷的(-78℃)2-甲基噻吩(800mg，8.1mmol)在THF(10ml)的溶液中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，5ml)。将混合物搅拌1.5小时，并转移至含有3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴-1(2H)萘酮(化合物A，1.63g，6.5mmol)和THF(15ml)的冷(-78℃)烧瓶中。混合物逐渐温至0℃。反应混合物用乙醚∶乙酸乙酯(1∶1，80ml)稀释，用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发除去溶液。将粗品溶于二氯乙烷(20ml)中，并加入pTSA(40mg)。混合物在室温下搅拌16小时，并在50℃搅拌4小时。反应混合物用乙醚(150ml)稀释，用10％NaHCO3水溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤，并经MgSO4干燥。通过硅胶层析纯化得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ1.26(s，6H)，2.31(d，J＝4.9Hz，2H)，2.52(s，3H)，
6.15(t，J＝4.9Hz，1H)，6.72(d，J＝3.3Hz，1H)，6.83(d，J＝3.3Hz，1H)，
7.21(d，J＝8.3H，1H)，7.34(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝2.0Hz，
1H).1(5-甲基-噻吩-2-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-7-萘 甲醛(化合物G)
向冷的(-78℃)1-(5-甲基-噻吩-2-基)-3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴-萘(化合物F，1.35g，4.1mmol)在THF(20ml)的溶液中加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M溶液，3.5ml，5.95mmol)。将反应液搅拌15分钟，并加入DMF(600mg，5.8mmol)，用冰水浴代替干冰冷却。混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用乙醚(70ml)稀释，用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，并经MgSO4干燥。通过蒸馏除去溶剂。产物经硅胶层析纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
1HNMR(CDCl3)：δ1.35(s，6H)，2.35(d，J＝4.8Hz，2H)，2.52(s，3H)，
6.20(t，J＝4.8Hz，1H)，6.73(d，J＝3.5Hz，1H)，6.86(d，J＝3.5Hz，1H)，
7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.94(d，J＝1.8Hz，
1H)，9.93(s，1H).4-〔1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-{1-(5-甲基-噻吩-2 -基)3，4-二氢-4，4-二甲基-萘-7-基}-(E)-乙烯-1 -基〕-苯甲酸乙基酯(化合物H)
向冷的(-78℃)乙基4-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)苯甲酸酯(化合物D，1.4g，3.6mmol)在THF(20ml)的溶液中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，2.5ml，4mmol)。将混合物在-78℃搅拌20分钟，在-10℃搅拌10分钟。再将反应混合物冷却至-78℃，并向其中加入1(5-甲基-噻吩-2-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-7-萘甲醛(化合物G，650mg，2.3mmol)的THF(4ml)溶液。混合物在-10℃搅拌2小时，并用乙醚(100ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，通过蒸馏除去溶剂，得到顺式和反式(E和Z)异构体混合物。粗产物经硅胶层析纯化，得到标题化合物，为油状物(纯度约90％)。
1HNMR(CDCl3)：δ1.33(s，6H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，2,32(d，
J＝4.9Hz，2H)，2.49(s，3H)，3.06(d，J＝5.7Hz，2H)，3.16(s，6H)，4.32(t，
J＝5.7Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，6.13(t，J＝4.9Hz，1H)，6.70(d，
J＝3.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.85(d，J＝3.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.43(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，3H)，8.02(d，
J＝8.3Hz，2H).4-〔1(5-甲基-噻吩-2-基)3，4-二氢-4，4-二甲基- 蒽-8-基〕-苯甲酸乙基酯(化合物3)
向冷的(-50℃)4-〔1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-{1(5-甲基-噻吩-2-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-萘-7-基}-(E)-乙烯基〕-苯甲酸乙基酯(化合物H，130mg，0.25mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中加入SnCl4(22mg，在0.1ml二氯甲烷中)。15分钟后，通过依次加入固体NaHCO3(100mg)，10％NaHCO3水溶液(5ml)使反应终止，得到的混合物用乙醚(60ml)萃取。有机层用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，经MgSO4干燥，并通过蒸馏除去溶剂。产物经硅胶层析纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.44(s，6H)，2.40(d，
J＝4.8Hz，2H)，2.56(s，3H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，6.25(t，J＝4.8Hz，
1H)，6.77(d，J＝3.4Hz，1H)，6.96(d，J＝3.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.7，
8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.95(brs，1H)，7.99(brs，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H).4-〔1(5-甲基-噻吩-2-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-蒽 -8-基〕-苯甲酸(化合物4)
向搅拌的4-〔1-(5-甲基-噻吩-2-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-蒽-8-基}-苯甲酸乙基酯(化合物3，33mg，0.07mmol)在THF(2ml)和MeOH(2ml)的溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M溶液，0.2ml，0.2mmol)。16小时后，向反应混合物中加入水(2ml)，通过蒸馏除去约50％有机溶剂，用水(5ml)进一步稀释混合物。反应混合物用乙醚(10ml)洗涤，将水层酸化至pH4并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机层用水(5ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，并通过蒸馏除去溶剂。产物用丙酮重结晶，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ1.44(s，6H)，2.40(d，J＝4.9Hz，2H)，2.56(s，3H)，
6.24(t，J＝4.9Hz，1H)，6.79(d，J＝3.4Hz，1H)，6.96(d，J＝3.4Hz，1H)，
7.23(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)，7.79(brs，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88
(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.01(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，2H).1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-4，4-二甲基-7- 溴-萘(化合物I)
向冷的(-78℃)6-甲基-3-溴吡啶(890mg，5.2mmol)在THF(15ml)的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M溶液，3.5ml，5.6mmol)并搅拌1小时。在-78℃将混合物加到含有3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴-1(2H)-萘酮(化合物A，1.35g，5.4mmol)和THF(5ml)的烧瓶中。将反应混合物逐渐温至室温并搅拌16小时。随后将其用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，并经MgSO4干燥。通过蒸馏除去溶剂，粗品溶于甲苯(25ml)中，并加入pTSA(530mg，2.8mmol)。将混合物于90℃加热36小时。随后将其用乙酸乙酯(100ml)稀释，用10％NaHCO3(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，并通过蒸发除去溶剂。用乙酸乙酯和己烷混合液(1∶9)重结晶得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ1.31(s，6H)，2.34(d，J＝4.7Hz，2H)，2.60(s，3H)，
6.02(t，J＝4.7Hz，1H)，7.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，7.51(d，J＝2.3，
8.3Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H).1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-4，4-二甲基-7- 萘甲酸乙基酯(化合物J)
将一氧化碳气体成泡吹过1-(6-甲基-吡啶-3-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴-萘(化合物I，250mg，0.75mmol)，Et3N(5ml)、MeOH(10ml)、DMSO(10ml)、Pd(PPh3)2Cl2(70mg，0.1mmol)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(206mg，0.5mmol)的混合物5分钟。在一氧化碳气流(一氧化碳气球)下混合物加热至50℃并保持16小时。随后蒸馏除去溶剂，加入水(15ml)，混合物用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，并通过蒸发除去溶剂。粗品经硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ1.33(s，6H)，2.35(d，J＝4.9Hz，2H)，2.59(s，3H)，
3.80(s，3H)，6.03(t，J＝4.9Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，
J＝8.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.2，8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89
(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.2Hz，1H).16(6-甲基-吡啶-3-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-萘甲醛(化合物K)
向冷的(-78℃)1-(6-甲基-吡啶-3-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-7-萘甲酸甲基酯(化合物J，200mg，0.65mmol)在二氯甲烷(4ml)的溶液中加入DiBAl-H的二氯甲烷溶液(1M溶液，2ml，2mmol)。将混合物搅拌2小时。加入KOH水溶液(100mg在2ml水中)使反应终止，形成胶状沉淀。混合物转移到分液漏斗中，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，并通过蒸发除去溶剂。将粗产物溶于二氯甲烷(10ml)中，加入MnO2(650mg，7.5mmol)，并将混合物搅拌6小时。过滤出固体并除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ1.38(s，6H)，2.41(d，J＝4.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，
6.09(t，J＝4.7Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝1.8Hz，1H)，
7.51-7.59(m，3H)，7.77(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，8.49(d，J＝1.8Hz，1H)，
9.86(s，1H).4-〔1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-4，4-二甲基 -蒽-8-基〕-苯甲酸乙基酯(化合物5)
按照制备4-〔1-(5-甲基-噻吩-2-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-蒽-8-基〕-苯甲酸乙基酯(化合物3)所述的方法制备该化合物，由1(2-甲基-吡啶-5-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-萘甲醛(化合物K)与4-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)苯甲酸乙基酯(化合物D)反应，通过中间体4-〔1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-{1-(甲苯-4-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-萘-7-基}-(E)-乙烯-1-基〕-苯甲酸乙基酯用SnCl4的二氯甲烷溶液进行环合，得到标题化合物。4-〔1(6-甲基-吡啶-5-基)-3，4-二氢-4，4-二甲基- 蒽-8-基〕-苯甲酸(化合物6)
按照制备4-〔1(5-甲基-噻吩-2-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-蒽-8-基〕-苯甲酸(化合物4)所述的方法，将4-〔1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-4，4-二甲基-蒽-8-基〕-苯甲酸乙基酯(化合物5)用LiOH进行皂化，得到标题化合物。3-甲基-3-(4-溴-苯硫基)丁酸(化合物L)
在具有特氟隆塞控制的有螺丝帽的厚壁管中将4-溴苯硫酚(9.5g，50mmol)、3，3-二甲基丙烯酸(5g，50mmol)和哌啶的混合物加热(110℃)。加热30分钟后反应混合物变成稠状液体。继续加热23小时。然后混合物冷至室温，并溶于乙酸乙酯(200ml)中。混合物用10％HCl水溶液、水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，并经MgSO4干燥。除去溶剂。粗品用己烷重结晶，得到标题化合物，为无色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ1.42(s，6H)，2.55(s，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，
7.49(d，J＝8.6Hz，2H).2，2-二甲基-6-溴-二氢苯并噻喃-4-酮(化合物M)
向3-甲基-3-(4-溴-苯硫基)丁酸(化合物L，9.1g，33.4mmol)在苯(125ml)的溶液中加入草酰氯(7.4g，59mmol)。混合物于室温搅拌5小时，随后用冰冷的5％NaOH(100ml)、冰冷的水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，并通过蒸馏除去溶剂。将残留的无色油状物溶于二氯甲烷(50ml)中，冷至0℃，并加入SnCl4(14.7g，57mmol)。混合物于室温搅拌14小时，并倒入冰中。混合物用乙酸乙酯萃取，用10％NaOH、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，通过蒸馏除去溶剂。粗品经硅胶层析纯化，于室温放置过夜后，过滤收集结晶产物。
1HNMR(CDCl3)：δ1.46(s，6H)，2.87(s，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，
7.50(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝2.2Hz，1H).2，2-二甲基-4(甲苯-4-基)-6-溴-硫色-3-烯(化合物N)
向冷的(-78℃)4-溴甲苯(720mg，4.2mmol)在THF(8ml)的溶液中加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，0.5ml，0.85mmol)。在搅拌下将混合物温热至室温30分钟。向含有2，2-二甲基-6-溴-二氢苯并噻喃-4-酮(化合物M，140mg，0.4mmol)和THF(2ml)的烧瓶中加入该混合物，并于室温搅拌16小时。加入NH4Cl水溶液使反应终止，所得的混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并通过蒸发除去溶剂。经硅胶层析分离出产物。将该物质溶于二氯甲烷(5ml)中，加入pTSA(5mg)并加热至50℃保持3小时。该混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用10％NaHCO3(5ml)、盐水(5ml)洗涤，经MgSO4干燥，并通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为油状物。
1HNMR(CDCl3)：δ1.46(s，6H)，2.40(s，3H)，5.84(s，1H)，7.12-7.29
(m，7H).2，2-二甲基-4(甲苯-4-基)-硫色-3-烯-6-醛(化合物O)
向冷的(-78℃)2，2-二甲基-4-(甲苯-4-基)-6-溴-硫色-3-烯(化合物N，280mg，0.81mmol)在THF(5ml)的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M溶液，0.66ml)。混合物逐渐温至-10℃25分钟，再冷却至-78℃。向该溶液中加入DMF(80mg，1.1mmol)并于室温搅拌5小时。加入水(10ml)，乙酸乙酯(100ml)使反应终止，有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥，并通过蒸馏除去溶剂。粗品不需要进一步纯化即可用于下一步反应中。4-〔2，2-二甲基-4-(甲苯-4-基)-6，7-苯并硫色-3- 烯-7-基〕苯甲酸乙基酯(化合物7)
向冷的(-78℃)4-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)苯甲酸乙基酯(化合物D，536mg，1.4mmol)在THF(5ml)的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M溶液，1.2ml)，并于-78℃和-10℃间搅拌1小时。混合物冷却至-78℃，向其中加入2，2-二甲基-4(甲苯-4-基)-硫色-3-烯-6-醛(化合物O，在前述反应中得到)的THF(1ml)溶液。反应混合物于室温搅拌1小时，用乙酸乙酯(60ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤，干燥，并通过蒸发除去溶剂。粗品经柱层析纯化得到E和Z异构体的混合物。将E和Z异构体混合物溶于二氯甲烷(4ml)中，并冷却至-78℃。向冷溶液中加入SnCl4(110mg，0.42mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物于-78℃和-30℃间搅拌30分钟，然后加入乙醇(0.2ml)终止反应，用乙酸乙酯(30ml)稀释，用盐水洗涤，干燥并通过蒸馏除去溶剂。粗品经柱层析纯化得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：d1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.53(s，6H)，2.44(s，3H)，
4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，6.02(s，1H)，7.21-7.31(m，4H)，7.59(s，1H)，
7.69-7.75(m，3H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，2H)，8.11(d，J＝8.3
Hz，2H).4-〔2，2-二甲基-4-(甲苯-4-基)-6，7-苯并硫色-3- 烯-7-基〕苯甲酸(化合物8)
向用氩气吹洗的4-〔2，2-二甲基-4-(甲苯-4-基)-6，7-苯并硫色-3-烯-7-基〕苯甲酸乙基酯(化合物7，12mg，0.03mmol)、THF(2ml)和MeOH(1ml)的溶液中加入LiOH的水溶液(1M溶液，0.2ml)，并吹洗(用氩气)2分钟。混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用10％盐酸酸化至pH4，用乙酸乙酯(35ml)萃取，用盐水洗涤，干燥并通过蒸馏除去溶剂。得到标题化合物，为灰白色固体。
1HNMR(丙酮-D6)：d1.50(s，6H)，2.39(s，3H)，6.08(s，1H)，7.26(s，
4H)，7.84-7.96(m，5H)，8.12(d，J＝8.3Hz，3H).2，2-二甲基-4(甲苯-4-基)-6-溴-色-3-烯(化合物P)
向冷的(-78℃)4-溴甲苯(1.71g，10mmol)在THF(16ml)的溶液中加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，3ml)。将混合物温至室温并搅拌15分钟，然后再冷却至-78℃。向该溶液中加入2，2-二甲基-6-溴-苯并二氢吡喃-4-酮(750mg，3mmol)的THF(4ml)溶液，并搅拌30分钟。2，2-二甲基-6-溴-苯并二氢吡喃-4-酮可按照Bickle等，J.Med.Chem.1990，33，p3028中的方法制得。加入水(5ml)使反应终止，用乙酸乙酯(10ml)萃取，用盐水洗涤，干燥并通过蒸发除去溶剂。粗品经层析纯化得到2，2-二甲基-4-甲苯基-4-羟基-6-溴-苯并二氢吡喃，为油状物。将该产物溶于二氯甲烷(25ml)中，并加入pTSA(25mg)，混合物搅拌12小时。然后混合物用乙酸乙酯(125ml)稀释，用10％NaHCO3(10ml)，盐水洗涤，干燥，并通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。
1HNMR(CDCl3)：δ1.48(s，6H)，2.41(s，3H)，5.61(s，1H)，6.76(d，
J＝8.3Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(s，4H)，7.26(dd，J＝2.4，
8.3Hz，1H).2，2-二甲基-4(甲苯-4-基)-色-3-烯-6-醛(化合物Q)
向冷的(-78℃)2，2-二甲基-4-(甲苯-4-基)-6-溴-色-3-烯(化合物P，480mg，1.45mmol)在THF(10ml)的溶液中加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M溶液，1.1ml)，混合物搅拌30分钟。加入DMF(200mg，2.9mmol)，将混合物温至室温并搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯(150ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤，干燥并通过蒸发除去溶剂。经硅胶柱层析纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
1HNMR(CDCl3)：δ1.54(s，6H)，2.41(s，3H)，5.66(s，1H)，6.98(d，
J＝8.3Hz，1H)，7.24(s，4H)，7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.0，
8.3Hz，1H)，9.77(s，1H).4-〔2，2-二甲基-4-(甲苯-4-基)苯并〔1，2-g〕-色- 3-烯-7-基〕苯甲酸乙基酯(化合物9)
向冷的(-78℃)4-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)苯甲酸乙基酯(化合物D，1.4g，3.6mmol)在THF(9ml)的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M溶液，2.8ml)。将混合物逐渐温至室温30分钟，并搅拌5分钟。在室温下向该混合物中加入2，2-二甲基-4(甲苯-4-基)-色-3-烯-6-醛(化合物Q，260mg，0.93mmol)的THF(1ml)溶液，混合物搅拌5小时。该反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤，干燥并通过蒸发除去溶剂。残留物经硅胶快速层析，得到E和Z烯属化合物，将其溶于二氯甲烷(5ml)中，并冷却至-50℃。向该烯属化合物中加入SnCl4的二氯甲烷溶液(150mg在0.7ml中)。反应混合物逐渐温至-10℃3小时，然后加入甲醇和水终止反应。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释。有机层用盐水洗涤并干燥。在减压下除去溶剂，残留物通过硅胶层析纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.55(s，6H)，2.45(s，3H)，
4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，5.85(s，1H)，7.24-7.38(m，5H)，7.53(s，1H)，
7.65-7.78(m，4H)，7.88(s，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，2H).4-〔2，2-二甲基-4-(甲苯-4-基)-苯并〔1，2-g〕-色 -3-烯-7-基〕苯甲酸(化合物10)
应用制备4-〔1(5-甲基-噻吩-2-基)3，4-二氢-4，4-二甲基-蒽-8-基〕-苯甲酸(化合物4)的方法，用LiOH的水溶液(0.2ml，0.2mmol)使4-〔2，2-二甲基-4-(甲苯-4-基)-苯并〔1，2-g〕-色-3-烯-7-基〕苯甲酸乙基酯(化合物9，10mg，0.02mmol)转变成标题化合物。得到标题化合物，为灰白色固体。
1HNMR(Acetone-D6)：d1.52(s，6H)，2.41(s，3H)，5.96(s，1H)，
7.27-7.38(m，4H)，7.60(s，1H)，7.78-7.86(m，3H)，7.90(d，J＝8.2Hz，
2H)，8.10(d，J＝8.2Hz，2H)，8.11(s，1H).2，2-二甲基-4(5-甲基-噻吩-2-基)-6-溴-色-3-烯(化合物R)
向冷的(-78℃)2-甲基噻吩(820mg，8.3mmol)在THF(16ml)的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，4.4ml，8.5mmol)。将混合物温至室温，并搅拌15分钟。向冷至-78℃并含有2，2-二甲基-6-溴-苯并二氢吡喃-4-酮(1.08g，4.2mmol)的THF(4ml)溶液的烧瓶中加入上述溶液。将混合物搅拌并逐渐温至室温8小时，然后于室温搅拌另外的4小时。混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用10％HCl、盐水(20ml)洗涤，干燥，并通过蒸发除去溶剂。产物经硅胶柱层析纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
1HNMR(CDCl3)：δ1.46(s，6H)，2.52(s，3H)，5.75(s，1H)，6.73(brs，
1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.5，
8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝2.4Hz，1H).2，2-二甲基-4(5-甲基-噻吩-2-基)-色-3-烯-6-醛(化合物S)
向冷的(-78℃)2，2-二甲基-4(5-甲基-噻吩-2-基)-6-溴-色-3-烯(化合物R，1.2g，3.6mmol)在THF(10ml)的溶液中加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M溶液，2.3ml)。30分钟后，加入DMF(465mg，5mmol)，将混合物温至室温并搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤，干燥并通过蒸发除去溶剂。经硅胶柱层析纯化得到标题化合物，为无色油状物。
1HNMR(CDCl3)：δ1.51(s，6H)，2.52(s，3H)，5.80(s，1H)，6.75(d，
J＝2.7Hz，1H)，6.91(d，J＝2.7Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73
(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，9.83(s，1H).4-〔2，2-二甲基-4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并〔1，2 -g〕-色-3-烯-7-基〕苯甲酸乙基酯(化合物11)
向冷的(-78℃)4-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)苯甲酸乙基酯(化合物D，690mg，1.75mmol)在THF(8ml)的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M溶液，1.1ml)。混合物逐渐温至室温30分钟，并搅拌5分钟。混合物再冷却至-78℃，并向该反应混合物中加入2，2-二甲基-4(5-甲基-噻吩-2-基)-色-3-烯-6-醛(化合物S，300mg，1.1mmol)的THF(1ml)溶液。混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤，干燥并通过蒸发除去溶剂。该物质经硅胶快速层析，得到E和Z烯属化合物，将其溶于二氯甲烷(5ml)中并冷却至-78℃。向该烯属化合物中加入SnCl4的二氯甲烷溶液(52mg在0.2ml中)。所得的混合物搅拌30分钟，加入甲醇，水使反应终止，并用乙酸乙酯(100ml)稀释。有机层用盐水洗涤并干燥。在减压下除去溶剂，并经硅胶层析纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.53(s，6H)，2.56(s，3H)，
4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，5.99(s，1H)，6.79(d，J＝3.5Hz，1H)，7.00(d，
J＝3.5Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.68(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.72-7.79(m，
3H)，7.93(s，1H)，7.97(s，1H)，8.14(d，J＝8.5Hz，2H).4-〔2，2-二甲基-4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并〔1，2 -g〕-色-3-烯-7-基〕苯甲酸(化合物12)
向4-〔2，2-二甲基-4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并〔1，2-g〕-色-3-烯-7-基〕苯甲酸乙基酯(化合物11，18mg，0.03mmol)在甲醇(0.5ml)和THF(1ml)的溶液中加入LiOH的水溶液(1M溶液，0.3ml)。反应混合物搅拌20小时，在减压下除去溶剂，残留物溶于水(5ml)中，用乙醚(10ml)洗涤，将水层酸化至pH5。水层用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体。
1HNMR(CH3COCH3)：δ1.50(s，6H)，2.52(s，3H)，6.11(s，1H)，6.85
(brs，1H)，7.07(d，J＝3.3Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.80-7.90(m，2H)，7.91
(d，J＝8.4，2H)，8.01(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(s，1H).2，2-二甲基-4(2-甲基-噻吩-5-基)-6-溴-硫色-3- 烯(化合物T)
向冷的(-78℃)2-甲基噻吩(1.2g，12.2mmol)在THF(8ml)的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，8.5ml)。在搅拌下混合物温至室温30分钟。再将混合物冷却至-78℃，并加入2，2-二甲基-6-溴-二氢苯并噻喃-4-酮(化合物M，1.4g，5.2mmol)的THF(10ml)溶液。混合物于室温搅拌16小时。然后反应混合物用乙醚(125ml)稀释，用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥并通过蒸发除去溶剂。产物经柱层析分离，并溶于二氯甲烷(5ml)中。向该溶液中加入p-TSA(5mg)，混合物于室温搅拌5分钟。加入10％NaHCO3(3ml)使反应终止，用盐水(5ml)洗涤，干燥并通过蒸馏除去溶剂。残留的粗品经柱层析纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物。
1HNMR(CDCl3)：d1.44(s，6H)，2.51(s，3H)，6.00(s，1H)，6.72(d，
J＝1.1Hz，1H)，6.79(d，J＝1.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29
(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H).2，2-二甲基-4(2-甲基-噻吩-5-基)-硫色-3-烯-6- 醛(化合物U)
向冷的(-78℃)2，2-二甲基-4(2-甲基-噻吩-5-基)-6-溴-硫色-3-烯(化合物T，430mg，1.2mmol)在THF(12ml)的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M溶液，1ml)。混合物逐渐温至室温1小时，并再冷却至-78℃。向该溶液中加入DMF(220mg，3mmol)，混合物于室温搅拌16小时。加入水(10ml)和乙酸乙酯(100ml)使反应终止。有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并通过蒸馏除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色油状物。
1HNMR(CDCl3)：d1.47(s，6H)，2.51(s，3H)，6.03(s，1H)，6.72(d，
J＝2.5Hz，1H)，6.80(d，J＝2.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68
(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝1.7Hz，1H)，9.88(s，1H).4-〔2，2-二甲基-4-(2-甲基-噻吩-5-基)-6，7-苯并 硫色-3-烯-7-基〕苯甲酸乙基酯(化合物13)
向冷的(-78℃)4-(二乙氧基磷酰基-3，3-二甲氧基丙基)苯甲酸乙基酯(化合物D，500mg，1.29mmol)在THF(2.5ml)的溶液中加入新鲜制备的二异丙基氨基锂的THF溶液(1.5mmol)。混合物温至-5℃1小时40分钟。将反应混合物再冷却至-78℃，并加入2，2-二甲基-4(2-甲基-噻吩-5-基)-硫色-3-烯-6-醛(化合物U，180mg，0.58mmol)的THF(2ml)溶液，反应混合物逐渐温至-10℃2小时。然后加入水(5ml)和乙酸乙酯(70ml)使反应终止。有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并通过蒸馏除去溶剂。经柱层析分离出产物E和Z异构体。将需要的E(较少的)异构体(45mg)溶于二氯甲烷(5ml)中，并冷却至-78℃。向该溶液中滴加SnCl4(110mg，0.42mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物逐渐温至-30℃30分钟。加入乙醇(0.5ml)，水(5ml)和乙酸乙酯(75ml)使反应终止。有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并通过蒸馏除去溶剂。经柱层析后分离出标题化合物。为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：d1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.55(s，6H)，2.55(s，3H)，
4.42(q，J＝7.1HZ，2H)，6.19(s，1H)，6.75(d，J＝1.9Hz，1H)，6.90(d，
J＝1.9Hz，1H)，7.70-7.85(m，4H)，7.87(s，1H)，7.97(s，1H)，8.00(s，
1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H).4-〔2，2-二甲基-4-(2-甲基-噻吩-5-基)-苯并〔1，2 -g〕-硫色-3-烯-7-基〕苯甲酸(化合物14)
向脱气的4-〔2，2-二甲基-4-(2-甲基-噻吩-5-基)-苯并(1，2-g)-硫色-3-烯-7-基〕苯甲酸乙基酯(化合物13，28mg，0.06mmol)在THF(2ml)和MeOH(1ml)的溶液中加入LiOH(1M水溶液，0.2ml)，混合物搅拌16小时。将反应液酸化至pH4，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体。
1HNMR(CDCl1)：d1.52(s，6H)，2.55(s，3H)，6.19(s，1H)，6.74(d，
J＝1.9Hz，1H)，6.90(d，J＝1.9Hz，1H)，7.71-7.85(m，4H)，7.88(s，1H)，
7.97(s，1H)，8.00(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H).

Claims (16)

1.下式化合物，
Figure C9718051100021
其中X1为-S-、-O-、-C(R1)2-O-或-C(R1)2-S-；
R1独立地为氢或C1-6烷基；
R2是任选的，并且定义为C1-6烷基、F、Cl、Br、I、CF3、氟取代的C1-6烷基、OH、SH、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
m为0或整数1或2；
n为0～2的整数；
o为0～3的整数；
R3为氢、C1-6烷基、F、Cl、Br或I；
R4为苯基、(R5)p-苯基、萘基、(R5)p-萘基、吡啶基、(R5)p-吡啶基、噻吩基、(R5)p-噻吩基、呋喃基、(R5)p-呋喃基、噻唑基或(R5)p-噻唑基；
p为0～5的整数；
R5为任选的，并且定义为独立的F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、N(R8)COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、COOH、COOR8、C1-10烷基、氟取代的C1-10烷基、有1～3个双键的C2-10烯基、有1～3个三键的C2-10炔基，或为(三烷基)甲硅烷基或(三烷基)甲硅烷氧基，这里烷基独立地为C1-6烷基；
Y为苯基或萘基，或为杂芳基，该杂芳基系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基，所述苯基、萘基和杂芳基可以任选由1个或2个R2基团取代，或者Y为-(CR3＝CR3)r-；
r为1～3的整数；
A为(CH2)q，这里q为0～5，或为C3-6支链烷基，C3-6环烷基，有1或2个双键的C2-6烯基，有1或2个三键的C2-6炔基，条件是当Y为-(CR3＝CR3)r-时，A为(CH2)q，并且q为0；
B为氢，COOH或其药学上适用的盐，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或Si(C1-6烷基)3，这里R7为C1-5烷基、环烷基或烯基，R8为C1-10烷基或(三甲基甲硅烷基)烷基，这里烷基有1-10个碳，或为C5-10环烷基，或者R8为苯基或C1-6烷基苯基，R9和R10独立地为氢、C1-10烷基，或C5-10环烷基，或苯基或C1-6烷基苯基，R11为C1-6烷基，苯基或C1-6烷基苯基，R12为C1-6烷基，以及R13为二价C2-5烷基。
2.权利要求1所述化合物，其中Y为苯基或萘基。
3.权利要求1所述化合物，其中Y选自吡啶基、呋喃基或噻吩基。
4.权利要求1所述化合物，其中Y为-(CR3＝CR3)r-。
5.权利要求1所述化合物，其中X1为-C(R1)2-O-。
6.权利要求1所述化合物，其中X1为-C(R1)2-S-。
7.权利要求1所述化合物，其中A为(CH2)q，B为COOH或其药学上适用的盐，COOR8或CONR9R10。
8.权利要求1所述化合物，其中R1为甲基。
9.权利要求2所述化合物，其中X1为-C(R1)2-O-或-C(R1)2-S-。
10.权利要求9所述化合物，其中R1为甲基。
11.权利要求1所述化合物，其中
X1为-C(R1)2-O-或-C(R1)2-S-；
R1为甲基；
R2是任选的，并且定义为C1-6烷基、F、Cl、Br、I、CF3、氟取代的C1-6烷基、OH、SH、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
n为0～2的整数；
o为0～3的整数；
R3为氢、C1-6烷基、F、Cl、Br或I；
R4为(R5)p-苯基、(R5)p-萘基或(R5)p-杂芳基，这里杂芳基为吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基；
p为0～5的整数；
R5为任选的，并且定义为独立的F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、N(R8)COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、COOH、COOR8、C1-10烷基或氟取代的C1-10烷基；
Y为苯基；
A为(CH2)q，这里q为0～5，或为C3-6支链烷基，C3-6环烷基，有1或2个双键的C2-6烯基，有1或2个三键的C2-6炔基，并且
B为氢，COOH或其药学上适用的盐，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或Si(C1-6烷基)3，这里R7为C1-5烷基、环烷基或烯基，R8为C1-10烷基或(三甲基甲硅烷基)烷基，这里烷基有1-10个碳，或为C5-10环烷基，或者R8为苯基或C1-6烷基苯基，R9和R10独立地为氢、C1-10烷基，C5-10环烷基，或苯基或C1-6烷基苯基，R11为C1-6烷基，苯基或C1-6烷基苯基，R12为C1-6烷基，并且R13为二价的C2-5烷基。
12.权利要求11所述化合物，其中没有任选的R2，R3为氢，A为(CH2)q，这里q为0，B为COOH或其药学上适用的盐，COOR8或CONR9R10。
13.权利要求12所述化合物，其中R4为4-甲基苯基。
14.权利要求13所述化合物，其中Y代表的苯基环由A-B和三环基团于1，4-位取代，并且这里B为COOH或其药学上适用的盐，或COOR8，这里R8为甲基或乙基。
15.权利要求12所述化合物，其中R4为5-甲基(2-噻吩基)。
16.权利要求15所述化合物，其中Y代表的苯基环由A-B和三环基团于1，4-位取代，并且这里B为COOH或其药学上适用的盐，或COOR8，这里R8为甲基或乙基。
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