CN1072863A - 用于改进药物局部传递的强化的皮肤渗透体系 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及局部涂敷的药物组合物，包括
a)一种安全及有效量的药物活性物和
b)大约0.05—5％的非离子型聚丙烯酰胺，其分 子量为大约1,000,000—30,000,000。

Description

本发明涉及便于药物局部投药的组合物，尤其涉及具有增强药物渗透皮肤的一些组合物。
由于皮肤面积大且易接触，长期以来一直认为是条认可的投药途径，无论要求皮肤的，局部的或全身的作用皆如是。
投药于局部的途径的优点包括：避免不经肠胃处理的危险和不便;避免了口服处理并发的可变化的吸收和代谢;有投药的连续性，可容许使用具有生物半存留期短的药学活性试剂;有效地降低全身性投药时对肠胃刺激;以及可对惯常采用全身性处理的皮肤表征疾病进行处理。
然而，皮肤的非渗透性是众所周知的，它可用作屏障，阻止病原体和有毒的化学物进入，并防止生理流体的外溢。这种非渗透性是皮肤发育方面正常生理变化的结果。表皮中的典型细胞在基层内形成。细胞从表皮基层迁移至脱落并在角质层的外层排弃通常要经大约30天。当细胞自基层向外迁移，它逐渐角质化，直至相对地不可渗透。其结果是角质层，一种特别薄的具有显著屏障特性的表层（10微米）。在角质层中细胞的细胞膜趋向于主要是极性脂，诸如脂酰基鞘氨醇，甾醇和脂肪酸，而角质层细胞的胞质则保持极性和水状。尽管细胞为密集堆积的，大约15%的角质层是胞间的，并且通常是脂质基的。一般可以看出，在非常短的期限内，渗透是通过毛囊和皮脂机构发生，长期限渗透则穿过细胞（非极性途径）发生。迄今为止，许多类药物穿越表皮脂类屏障的渗透量很少，于是通过局部投药途径传递临床有效剂量的多种药物的企图是失败了。
药物内部传递的一个途径是经皮投药。药物的经皮投药可用在许多情况中，以便所投的药物在全身循环系统中达到治疗水准，以及更加局部化的内部药剂量。通过经皮投药可得到药物的这种治疗水准的同时，出现了超过其他投药途径的几个优点。以单一连续敷用的方式在长时期内将控制在治疗水准（但低于毒性水准）的药物持续地全身释放通常是药物经皮投药的一个优点。由不希望有的外来物或微生物造成的，与药物的肠胃外投药常常相关的对内部组织潜在的伤害，以药物的经皮投药即可避免。许多药物的口服投药是不合要求或不可行的，因为药物在胃肠道的苛刻环境会分解，自胃肠道缺乏有效的吸收，或在胃肠道内造成胃肠紊乱或组织损伤。口服引入的药的第一步代谢可以增大为达到治疗水准所要求的剂量，从而也增大了由原药或代谢物造成的不希望有的副作用。通过口服投药方式，想使药物以均匀的最佳的全身药量长时期维持通常很困难。以经皮投药则可减少或避免这些问题。
尽管皮传投药有些基本的潜在的优点，如此投药的药物却相当少。皮肤对大多数药物的传送是个难以克服的屏障。提供一种组合物常常是必要的，该组合物含有强化皮肤渗透的赋形剂，以便提供足够的药物经皮传渗透，在内部目标组织上使药物达到治疗水准。用于药物的大量的强化皮肤渗透的赋形剂已被公开，包括下列资料：美国专利3536816，1970年10月27日，授予kellner，美国专利4006218，1977年2月1日授予Sipos;美国专利4124720，1978年11月7日授予Wenmaekers;美国专利4126681，1978年11月21日授予Reller;美国专利4299826，1981年11月10日授予Luedders;美国专利4305936，1981年12月15日授予Klein;美国专利4309414，1982年1月5日授予Inagi，Muramatsu和Nahai;美国专利4338306，1982年7月6日授予Kitao和Nishimura;美国专利4442090，1984年4月10日授予Kakeya，Kitao和Nishimura;美国专利4485033，1984年11月27日授予Kitao和Nishimura;美国专利4537776，1985年8月27日授予Cooper;美国专利4552872，1985年11月12日授予Cooper，Loomans和Fawzi;美国专利4557934，1985年12月10日授予Cooper;美国专利4573995，1986年3月4日授予Chen，Chun和Enscore;美国专利4626539，1986年12月2日授予Aungst和Diluocio;美国专利4637930，1987年1月20日授予Konno，Kawata，Aruga，Sonobe和Mitomi;美国专利4695465，1987年9月22日授予Kigasawa，Ohtiani，Tanaka和Hayashida;The  Procter  &  Gamble  Company的欧洲专利申请0043738，发明人Wickett，Cooper  &  Loomans，1982年6月13日公布;The  Procter  &  Gamble  Company的欧洲专利申请0095813，发明人Cooper，1983年12月7日公布;Key  Pharmaceuticals  Inc.的PCT国际专利申请WO87/03490，发明人Bodor和Loftson，1987年6月18日公布;Washitake，M.，T.Anmo，I.Tanaka，T.Arita  &  M.Nakano的“Percutaneous  Absorption  of  Drugs  from  oily  Vehicles”，Journal  of  pharmaceutical  Sciences.Vol.64，No.3（1975年3月），PP.397-401;Shahi，V.，&J.L.Zatz的“Effect  of  Formulation  Factors  on  Penetration  of  Hydrocortisone  through  Mouse  Skin”，Journal  of  PharmaceuticalSciences，Vol.67，No.6（1978年6月），PP.789-792;Cooper，E.R.，的“Increased  Skin  Permeability  for  Lipophilic  Molecules”，Journal  of  Pharmaceutical  Sciences，Vol.73，No.8（1984年8月），PP.1153-1156;Aungst，B.J.，N.J.Rogers和E.Shefter的“Enhancement  of  Naloxone  Penetration  through  Human  skin  In  Vitro  Using  Fatty  Acids，Fatty  Alcohols，Surfactants，Sulfoxides  and  Amides”，International  Journal  of  Pharmaceutics.Vol.33（1986），PP.225-234;Green，P.G.，和J.Hadgraft，“Facilitated  Transfer  of  Cationic  Drugs  Across  a  Lipoidal  Membrane  by  Oleic  Acid  and  Lauric  Acid”，Interna  tional  Journal  of  Pharmaceutics，Vol.37（1987年7月），pp.251-255。
本发明的一个目的是提供一种新组合物，它能增强药物对皮肤的渗透。
本发明的另个目的是提供这样的组合物，它能提供足够的皮肤渗透增益，使药物在内部目标组织内达到治疗水准。
本发明的又一目的是提供这样的组合物，它对皮肤刺激小，尤其在要求PH值低的组合物方面。
本发明还有一个目的是提供的组合物具有良好的稳定性和润肤性。
本发明涉及局部涂敷时对皮肤具有强化渗透力的药剂组合物，包括：
（a）一种安全和有效剂量的药物活性物，和
（b）大约0.05%-20%的一种非离子型聚丙烯酰胺，其分子量为大约1，000，000-30，000，000。
本文中所有浓度和比率皆以组合物总重量计算，所有测量皆在25℃，除非另有指明。
本发明涉及的组合物包括某种特定的、非离子型聚合物，可将其局部涂敷到皮肤上并产生改善药物穿过皮肤的皮传渗透作用。这些组合物还具有高度的溶剂容限，亦即高含量的溶剂，诸如乙醇和其他水溶性成分，这些成分对加溶可能包括于组合物中的活性物会有必要。
药物活性物
本发明的组合物包括一种安全的有效剂量的药物活性物。术语“安全的有效剂量”在此用来指药物的一个量，在正常的医疗处治范围内该数量高达足以充分而又正确地改变所治疗的病状而又低达足以避免严重的副作用（效益/危险于合理的比率）。药物的安全有效量可以改变，取决于下列因素：特定的药物，组合物使药物渗透过皮肤的能力，涂敷组合物的量，所治疗的特殊症状，待治疗病员的体质条件和年龄，病况的严重程度，疗程，并行治疗的性质等等因素。
在本发明组合物中的药物化合物的存在量最好是组合物重量的大约0.1-20%，较佳为大约0.1-10%，最佳为大约0.1-5%。也可使用药物活性物的混合物。
本发明组合物中可用的药物活性物包括抗痤疮药。用于本发明的优选抗痤疮药包括：溶角蛋白剂，诸如水杨酸，硫黄，乳酸，乙醇酸，丙酮酸，尿素，间苯二酚和N-乙酰半胱氨酸;视黄酸，如视黄酸及其衍生物（例如其顺式和反式衍生物）;抗菌素和抗微生物剂，诸如过氧化苯甲酰，羟甲辛吡酮，红霉素，四环素，三氯生，壬二酸及其衍生物，苯氧基乙醇和苯氧基丙醇，乙酸乙酯，氯林肯霉素和氯甲烯土霉素;如类黄酮的sebostats;羟基酸;胆汁酸盐，诸如鲨胆甾醇硫酸酯及其衍生物，其脱氧胆酸酯和胆酸酯。
本发明组合物中可用的药物活性物包括非甾族消炎药（NSAIDS）。NSAIDS可选自下列范畴：丙酸衍生物;乙酸衍生物;灭酸衍生物（Fenamic  acid）;联苯羧酸衍生物，以及oxicams。所有这些NSAIDS都充分公开在US4985459中，发明人Sunshine等人，1991年1月15颁布，此处结合参照。最优选的是丙酸的NSAIDS类，包括（并不限于）如下：阿司匹林，朴热息痛，异丁苯丙酸，萘普生，苯噁丙酸，氟联苯丙酸、非诺洛芬，芬布芬，酮洛芬，茚酮苯丙酸，吡丙芬，卡布洛芬，噁丙嗪，双吡苯丙酸，咪洛芬，苯噁硫丙酸，噻丙吩，烯氨苯丙酸，苯噻丙酸，氟联苯丙酸，和氯己苯酰丙酸。也可使用甾体消炎药，包括氢化可的松等。
本发明组合物中可用的药物活性物包括抗组胺药类。本发明组合物中容纳的优选抗组胺药类包括下列物质的可药用盐氯苯吡胺（扑尔敏），吡咯吡胺，苯海拉明，苯吡甲醇胺，甲氧苄二胺，抗敏胺，普罗麦嗪，赛庚啶，哌吡庚啶，氯苯苄咯，氯苯吡醇胺，苄吡二胺，丁苯哌丁醇，右扑尔敏，溴抗感明，氯环嗪，二苯甲氧甲哌啶，抗感明，苄苯醇胺，以及它们的混合物。
本发明组合物中可用的药物活性物包括镇咳药类。本发明组合物中容纳的优选镇咳药包括下面物质的可药用盐：右甲吗喃，可待因，咳美芬和咳必清。
本发明组合物中可用的药物活性物包括止痒药类。本发明组合物容纳的优选止痒药类包括甲吡咯嗪和异丁嗪的可药用盐。
本发明组合物中可用的药物活性物包括抗碱能药。本发明组合物容纳的优选抗胆碱能药包括下列物质的可药用盐：天仙子碱，阿托品，后马托品，左旋多巴，双环胺，天仙子胺，开马君，盐酸苯海索和二乙异丙嗪。
本发明组合物中可用的药物活性物包括止吐和止恶心药类。本发明组合物容纳的优选止吐和止恶心药类包括下列物质的可药用盐：苯甲嗪，氯苯甲嗪，氯丙嗪，氯苯丁嗪，灭吐灵，氯拉嗪和三甲氧苯酰胺。
本发明组合物中可用的药物活性物包括减食欲药。本发明组合物中容纳的优选减食欲药类包括下列物质的可药用盐：苄甲苯丙胺，苯叔丁胺，氯苯丁胺，氟苯丙胺，二乙胺苯丙酮和苯双甲吗啉。
本发明组合物中可用的药物活性物包括中枢兴奋药。本发明组合物内容纳的优选中枢兴奋药包括下列物质的可药用盐：苯丙胺，甲基苯丙胺，右旋苯丙胺和哌醋甲酯。
本发明组合物中可用的药物活性物包括抗心律失常药。本发明组合物中容纳的优选抗心律失常药包括下列物质的可药用盐：心得安，普鲁卡因酰胺，双异丙吡胺，奎尼丁，哌茴苯胺，哌氟酰胺，慢心利和室安卡因。本发明组合物中容纳的其他优选抗心律失常药包括奎尼丁衍生物的可药用盐，公开在US4716171中，发明人Jarreau和Koenig，1987年12月29日颁布，此处将其全文结合参照。包括在这类中特别优选的化合物包括下列物质的可药用盐：3S-羟基-10，11-二氢奎尼丁，3R-羟基-10，11-二氢奎尼丁，3R-羟基-O-乙酰基-10，11-二氢奎尼丁，以及3S-羟基-0-乙酰基-10，11-二氢奎尼丁，特别优选3S-羟基-10，11-二氢奎尼丁。
本发明组合物中可用的药物活性物包括β-肾上腺素能阻滞剂药类。本发明组合物容纳的优选β-肾上腺素能阻滞剂药类包括下列物质的可药用盐：美多心安，醋丁酰心安，环丙甲氧心安，柳胺心定和噻吗心安。本发明组合物包容的更佳的β-肾上腺素能阻滞剂药类包括酒石酸美多心安，盐酸醋丁酰心安，盐酸环丙甲氧心安，盐酸柳胺心定和马来酸噻吗心安。
本发明组合物中可用的药物活性物包括强心药。本发明组合物容纳的优选强心药类包括milrinone，氨吡酮和杜丁胺的可药用盐。本发明组合物容纳的其他优选强心药包括14-氨基类固醇衍生物的可药用盐，其中一些公开在US4325879，4552868和4584289中，发明人Jarreau和Koenig，分别于1982年4月20日，1985年11月12日和1986年4月22日颁布，此处将其全文结合参照。
本发明组合物中可用的药物活性物包括降压药类。本发明组合物包容的优选降压药类包括下列物质的可药用盐：埃那拉普利尔，可乐宁，肼苯哒嗪，敏乐定（也是毛发生长刺激药），胍环定，胍乙啶，氯苯醋胺脒，美加明，甲基多巴乙酯，优降宁，苯氧苄胺和哌唑嗪。
本发明组合物中可用的药物活性物包括利尿剂。本发明组合物中包容的优选利尿剂药类包括氨氯吡咪和双氢克尿噻的可药用盐。本发明组合物中包容的较佳利尿剂药包括盐酸氨氯吡咪。
本发明组合物中可用的药物活性物包括血管扩张药。本发明组合物包容的优选血管扩张药类包括下列物质的可药用盐：硫氮草酮，乙胺碘呋酮，苯氧丙酚胺，布福宁，苄唑啉和戊脉安。
本发明组合物中可用的药物活性物包括血管收缩药。本发明组合物包容的优选血管收缩剂药包括二氢麦角胺，麦角胺和二氢麦角新碱的可药用盐。
本发明组合物中可用的药物活性包括抗溃疡药类。本发明组合物包容的优选抗溃疡药包括呋喃硝胺和甲氰咪胍的可药用盐。
本发明组合物中可用的药物活性物包括麻醉药。本发明组合物包容的，优选麻酸药包括下列物质的可药用盐：利多卡因，丁哌卡因，氯普鲁卡因，地布卡因，衣铁卡因，甲哌卡因，丁卡因，达卡罗宁，己卡因，普鲁卡因，可卡因，氯胺酮，丙吗卡因和苯酚。
本发明组合物中可用的药物活性物包括抗抑郁药。本发明组合物中包容的优选抗抑郁药包括下列物质的可药用盐：丙咪嗪，去甲丙咪嗪，阿米替林，去甲替林，普罗替林，多虑平，麦普替林，苯乙肼，反苯环丙胺，氯哌三唑酮和三甲丙咪嗪。
本发明组合物中可用的药物活性物包括安定药和镇静药。本发明组合物中包容的优选安定药和镇静药包括下列物质的可药用盐：利眠宁，胃多康，苯喹酰胺，氟胺安定，羟嗪，克塞平和丙嗪。
本发明组合物中可用的药物活性物包括抗精神病药。本发明组合物包容的优选抗精神病药包括下列物质的可药用盐：氯丙硫蒽，氟奋乃静，氟哌啶醇，吗啉吲酮，甲硫哒嗪，和三氟拉嗪。
本发明组合物中可用的药物活性物包括抗微生物药（抗菌，抗真菌，抗原生物和抗病毒药类）。本发明组合物包容的优选抗微生物药包括下列物质的可药用盐：β-内酰胺药，喹诺酮药，ciprofloxacin、norfloxacin、四环素，红霉素，丁胺卡那霉素，二氯苯氧氯酚，强力霉素，卷曲霉素，洗必太，氯四环素，氧四环素，氯林可霉素，乙胺丁醇，灭滴灵，戊烷脒，庆大霉素，卡那霉素，林可霉素，甲烯土霉素，乌洛托品，二甲胺四环素，新霉素，乙基紫苏霉素，巴龙霉素，链霉素，妥布霉素，霉康唑和金刚烷胺。本发明组合物包容的优选抗微生物药包括：盐酸四环素，红霉素丙酸酯十二烷基硫酸盐，硬脂酸红霉素，硫酸丁胺卡那霉素，盐酸强力霉素，硫酸卷曲霉素，葡萄糖酸洗必太，盐酸洗必太，盐酸氯四环素，盐酸氧四环素，盐酸氯林霉素，盐酸乙胺丁醇，盐酸灭滴灵，盐酸戊烷脒，硫酸庆大霉素，硫酸卡那霉素，盐酸林可霉素，盐酸甲烯土霉素，马尿酸乌洛托品，扁桃酸乌洛托品，盐酸二甲胺四环素，硫酸新霉素，硫酸乙基紫苏霉素，硫酸巴龙霉素，硫酸链霉素，硫酸妥布霉素，盐酸霉康唑，盐酸金刚烷胺，硫酸金刚烷胺，二氯苯氧氯酚，羟甲辛吡酮，对氯间二甲酚，制霉菌素，发癣退和克霉唑。
本发明组合物中可用的药物活性物包括抗肿瘤药。本发明组合物包容的优选抗肿瘤药包括下列物质的可药用盐：争光霉素，柔红霉素，阿霉素，氮芥，甲苄肼，阿的平，三苯氧胺，长春碱和长春新碱。
本发明组合物中可用的药物活性物包括抗疟病药。本发明组合物包容的优选抗疟药包括氯奎宁，羟氯喹，伯氨喹和奎宁的可药用盐。
本发明组合物中可用的药物活性物包括肌肉松弛药。本发明组合包容的优选肌肉松弛药包括下列物质的可药用盐：桂麻黄碱，胺苯环庚烯，黄酮哌酯，邻甲苯海拉明，罂栗碱，甲苯凡林，idaverine羟苄羟麻黄碱，苯乙哌啶，硝苯呋喃因和azumolene。
本发明组合物中可用的药物活性物包括解痉药。本发明组合物包容的优选解痉药包括US3856825中公开的那些化合物的可药用盐，该专利发明人是Wright，Burch和Goldenburg，于1974年12月24日颁布，此处结合其全文参照。
本发明组合物中可用的药物活性物包括止泻药。本发明组合物包容的优选止泻药是氯苯哌酰胺的可药用盐。
本发明组合物中可用的药物活性物包括骨活性剂药。本发明组合物包容的优选骨活性药包括二膦酸酯药物化合物和膦酰烷基膦酸酯药物化合物（也包括其药物前体的酯）的可药用盐。这种化合物业已公开，例如US3683080，Francis，1972年8月8日颁布，US4304734，Jary，Rihakova和Zobacova，1981年12月8日颁布;US4687768，Benedict和Johnson，1987年8月18日颁布;US4711880，Stahl和Schmitz，1987年12月8日颁布，US4719203，Bosies和Gall，1988年1月12日颁布;共同待批的美国专利申请，系列号808584，Benedict和Perkins，1985年12月13日申请;945069，Ebetino，Buckingham和Mcosker，1986年12月19日申请;945068，Ebetino和Bendict，1986年12月19日申请;069666，Ebetino于1987年7月6日申请;EPO申请0001584，Blum，Hempel和Worm，1979年5月2日出版，EPO，0039033，1981年4月11日出版，EPO0186405，Benedict和Perkins，1986年7月2日出版，EPO0243173，Oku，Todo，Kasahara，Nakamura，Kayakiri和Hashimoto，1987年10月28日出版，所有这些全文在此结合参照。
本发明中也可使用防晒褐肤剂，包括二羟基丙酮，吲哚衍生物等。也可将这些防晒褐肤剂与惯用的遮晒剂以及创伤愈合剂结合使用;遮晒剂举例如“化妆品科学与技术”一书第Ⅷ章P189公开的那些物质，作者Segarin等人，此处结合参照;创伤愈合剂如肽衍生物，干酵母，泛醇，伊敏（Iamin）和激动素。
其他的可用皮肤活性剂包括皮肤漂白剂（或浅色剂）包括（并非限制）氢醌，抗坏血酸，曲酸和偏亚硫酸氢钠。
非离子型聚丙烯酰胺
用在本发明中的非离子聚合物是聚丙烯酰胺和取代的聚丙烯酰胺，支链或非支链皆可。这些聚合物是非离子水分散型聚合物，它们可由包括丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺的各种各样的单体形成，这些单体可被一个或两个烷基（最好C1-C5）取代或不取代。优选的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺中的酰胺氮未取代，或用一个或两个C1-C5烷基取代（优选甲基，乙基或丙基），它们包括，例如丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N-甲基丙烯酰胺，N-甲基甲基丙烯酰胺，N，N-二甲基甲基丙烯酰胺，N-异丙基丙烯酰胺，N-异丙基甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺。这些单体多公开在US4963348中，发明人Bolich，Jr.等人，1990年10月16日授予，此处结合其全文参照。这些共聚物可任选地使用诸如二链烯基化合物的常规中性交联剂形成。于阳离子聚合物中使用这种交联剂的情况公开在US4628078和4599379中，发明人和颁布日期分别是Glover等人于1986年12月9日和Flesher等人于1986年7月8日，两者皆在此结合参照。这些非离子共聚物的分子量大于大约1，000，000，较佳大于大约1，500，000，最高至大约30，000，000的范围。作为由反相乳液聚合合成的结果，这些非离子聚丙烯酰胺最好预分散在诸如矿物油等的水不溶混溶剂中，其含有高HLB表面活性剂（HLB为大约7-10），表面活性剂有助于促进聚丙烯酰胺在水中的分散度。本文所用最优选的非离子聚合物的CTFA命名为：聚丙烯酰胺，异石蜡烃和聚乙二醇单十二醚（laureth-7），以Sepigel在Seppic公司有售。
这些非离子聚丙烯酰胺的存在量为大约0.05-20%，较佳为大约0.05-5%，最佳为大约0.1-10%。
赋形剂
和本发明组合物同时使用的是可药用的载体（或赋形剂）组分。此处所用术语“可药用载体组分”意指相容的固态或液态填料稀释剂，它适合于对人体或较低等动物投药。此处所用术语“相容的”意指这些组分能与下列物混杂：本发明组合物的药物化合物、二醇和脂肪酸，以及彼此也能混杂;其条件是在常规使用情况下显著降低本发明组合物药效的相互作用不能存在。当然，可药用的载体组分的纯度必须足够高，毒性必须足够低，以便使其适于对待治疗的人体或较低等动物投药。
以可药用载体组分使用的某些实例物质是：聚乙二醇，甘油，乙醇，水，抗氧化剂，表面活性剂，螯合剂，防腐剂，增稠剂，以及药物配方中所用相容性非毒性的其他物质。
这些组合物也可含有一种或多种湿润剂/增湿剂，它们之中的许多物质也可用作药物活性物。可以采用许多湿润剂/增湿剂，其存在量为大约1-30%，较佳为大约2-8%，最佳为大约3-5%。这些物质包括：多羟基醇，诸如山梨醇，甘油，己三醇，丙二醇，己二醇等;聚乙二醇;糖和淀粉;糖和淀粉的衍生物（如烷氧基化的葡萄糖）;D-泛醇;透明质酸;乳酰胺单乙醇胺;乙酰胺单乙醇胺;以及其混合物。
用在本发明组合物中的优选湿润剂/增湿剂是C3-C6的二醇和三醇。特别优选三醇，甘油。本发明组合物也可含有能够改进组合物物理和/或治疗作用的任选的可药用组分。这种任选组分包括，例如另外的溶剂，乳化剂，胶凝剂，芳香剂，防腐剂和稳定剂。然而这些任选物质不得过分干扰药物活性物的经皮输送。用在本发明组合物中的任选组分公开在下列专利文献中，此处结合参照，EPO43738，Wickett等人，1982年1月13日出版，US4552872，Cooper等人，1985年11月12日颁布。
本文最优选的组合物是凝胶型组合物。
其他任选物质是溶剂或共溶剂物质。这种溶剂物质包括，例如短链的醇和醚。优选的任选溶剂物质包括聚乙二醇，二丙二醇，乙二醇单乙醚，乙醇，异丙醇和二甲基异山梨醇。在本发明组合物中也将水用作溶剂或共溶剂，如水用在饱和体系中最好形成胶体或乳剂。
最优选的组合物PH值为大约5以下，较佳为大约4以下，最佳为大约3以下。
在叙述本发明具体实施方案的同时，显而易见，本领域技术人员了解，对本文所公开的组合物作各种改变和改进并不背离本发明的精神实质和范围。在权利要求书中复盖了本发明范围内的所有这些改进。
实验方法
常规测试药物的经皮渗透并比较各种赋形剂的情况，所用装置及程序表达如下。
剃去人尸所有毛发并洗涤皮肤后在大腿切取全厚度的皮肤。然后用10%甘油浸没皮肤样品并冷冻贮藏。甘油防止生成冰晶，因冰晶能损伤角质化细胞和/或细胞间脂类基质。快速融开皮肤后将它在有1%的抗菌-抗真菌液的Hank平衡盐溶液中调理24小时。随后用蒸馏水洗涤该皮肤。将一单块的皮肤供体用于每一个实验，且所用的每块部分的选择是基于整体的角质层（目测）。所选的大小为手术刀切成的1cm2面积。
以放置在温度调整搅拌单元中的玻璃扩散容器进行实验。置皮肤小块于容器中并加入受体相。受体相是有1%的抗菌-抗真菌溶液的50%的Hank平衡盐溶液，每个扩散容器中有0.79cm2的裸露面积和5ml的受体容积。将充足的配方药（750μl）涂敷到皮肤表面以保证充足剂量的条件，用塑料罩或多聚物薄膜（parafilm）将扩散容器盖住，防止产品挥发。在每次取样时移出受体相并进行药物含量分析。每次取样的同时要补充受体相，以便保持浸透条件，最好重复3-6次操作，取样间隔时间在1，2，4和6小时。
在1和6小时之间的五小时间隔期间，以每小时药物渗透所测皮肤面积的量来确定渗透速率（流通量）。通常在1小时内达到稳态。渗透速率通常表达成每小时每cm2皮肤的μg药物。
下列实施例进一步说明和详述本发明范围内的实施方案。给出的实施例仅为说明的目的，并非构成对本发明的限制，对其可作许多改变并不背离本发明精神和范围。
以化学或CTFA命名来鉴别各成分。
实施例Ⅰ
将下列配剂结合来制备抗痤疮组合物。
配剂  重量百分比
纯净水  52.395
乙醇SDA40  40.000
聚丙烯酰胺和C13-C14异石蜡
烃和Laureth-7  4.000
水杨酸  2.000
甘油  1.000
库拉索芦荟凝胶  0.500
薄荷醇  0.100
EDTA二钠  0.005
将乙醇加到一个适当大小的容器内。使用有三叶螺旋桨的Lightnin混合器，将水杨酸加到乙醇中，以低速（100rpm）混和，直至水杨酸溶解。将薄荷醇加到乙醇中混至溶解。将水加到另个合适大小的容器。将库拉索芦荟凝胶和EDTA二钠加到水中以低速（100rpm）混至全溶。然后将水相加到醇相中混至变清。加入甘油，混合至清。以中速（300rpm）混合的同时加入聚丙烯酰胺，C13-C14异石蜡烃和Laureth-7形成凝胶。所得凝胶以中速搅拌至均匀。
实施例Ⅱ
利用实施例Ⅰ所述常规混合方法将下列配剂结合来制备抗痤疮和/或镇痛组合物。
配剂  重量百分比
纯净水  55.0
布洛芬  2.0
乙醇SDA  40  40.0
聚丙烯酰胺和C13-C14异石蜡
烃和  Laureth-7  3.0
该组合物显示了布洛芬活性物的皮肤渗透性以及改善的皮肤感觉和残留物特性，以及优良的润湿性、润肤性、按摩透皮吸收特性。
实施例Ⅲ
利用实施例Ⅰ所述的常规混合技术将下列配剂结合，制备用于皮肤病失调的溶角蛋白剂组合物。
配剂  重量百分比
水  86.5
尿素  10.0
苄醇  0.5
聚丙烯酰胺和C13-C14异石蜡
烃和  Laureth-7  3.0
该组合物显示了尿素活性物对皮肤的渗透，以及改进的皮肤感觉和残留物特性，以及优异的吸湿性，润肤性，按摩透皮吸收特性。
实施例Ⅳ
利用实施例Ⅰ的常规混合技术将下列配剂结合来制备防晒褐肤组合物。
配剂  重量百分比
水  91.5
苄醇  0.5
聚丙烯酰胺和C13-C14异链
烷烃和Laureth-7  3.0
二羟基丙酮  3.0
甘油  2.0
该组合物显示出二羟基丙酮改善的渗透皮肤情况，以及改进皮肤感觉及残留物特性，以及优异的吸湿性，润肤性，按摩透皮吸收的特性。

Claims (20)

1、一种增进渗透皮肤的局部用度的组合物，包括：(a)一种安全及有效量的药物活性剂，其特征在于(b)大约0.05-5%的非离子聚丙烯酰胺，其分子量为大约1，000，000-30，000，000。
2、根据权利要求1的组合物，其中聚丙烯酰胺包括的单体选自丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，它们未被取代，或用至少一个C1-C5烷基取代。
3、根据权利要求1的组合物，其中所说药物活性物选自抗痤疮药，非甾体消炎药，甾体消炎药，防晒褐肤剂，遮晒剂，创伤愈合剂，皮肤漂白及浅色剂，抗组胺药，镇咳药，止痒药，抗胆碱能药，止吐和止恶心药，减食欲药，中枢兴奋药，抗心律失常药，β-肾上腺素能阻滞药，强心药，降压药，利尿剂，血管扩张药，血管收缩剂，抗溃疡药，麻醉药，抗忧郁药，安定药和镇静药，抗精神病药，抗微生物药，抗肿瘤药，抗疟疾药，肌肉松驰药，解痉药，止泻药，骨活性药及其混合物。
4、根据权利要求3的组合物，其中聚丙烯酰胺包括的单体选自丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N-甲基丙烯酰胺，N-甲基甲基丙烯酰胺，N，N-二甲基甲基丙烯酰胺，N-异丙基丙烯酰胺，N-异丙基甲基丙烯酰胺，以及N，N-二甲基丙烯酰胺。
5、根据权利要求4的组合物，其中聚丙烯酰胺的分子量是大于大约1，500，000。
6、根据权利要求4的组合物，其中所说药物活性物是抗痤疮活性剂，选自水杨酸，硫黄，间苯二酚，N-乙酰半胱氨酸，羟甲辛吡酮，视黄酸及其衍生物，过氧化苯甲酰，红霉素，四环素，壬二酸及其衍生物，苯氧基乙醇和苯氧基丙醇，乙酸乙酯，氯林霉素和氯甲烯土霉素，类黄酮，乳酸，乙醇酸，丙酮酸，尿素，鲨胆甾醇硫酸酯及其衍生物，脱氧胆酸酯和胆酸酯，及其混合物。
7、根据权利要求4的组合物，其中所说的抗组胺药选自马来酸氯苯吡胺，丹宁酸氯苯吡胺，盐酸吡咯吡胺，草酸吡咯吡胺，盐酸苯海拉明，抗坏血酸苯海拉明，柠檬酸苯海拉明，琥珀酸苯吡甲醇胺，马来酸甲氧苄二胺，盐酸甲氧苄二胺，丹宁酸甲氧苄二胺，酒石酸抗敏胺，盐酸普罗麦嗪，盐酸赛庚啶，马来酸哌吡瘐啶，富马酸氯苯苄咯，马来酸氯苯吡醇胺，盐酸氯苯吡醇胺，盐酸苄吡二胺，柠檬酸苄吡二胺，马来酸右扑尔敏，马来酸溴抗感明，盐酸氯环嗪，及其混合物。
8、根据权利要求4的组合物，其中所说镇咳药选自氢溴酸右甲吗喃，柠檬酸咳必清，磷酸可待因，可待因N-氧化物盐酸盐，及其混合物。
9、根据权利要求4的组合物，其中所说抗胆碱能药选自氢溴酸天仙子碱，盐酸天仙子碱，硫酸阿托品，粘酸阿托品，氢溴酸后马托品，盐酸后马托品，及其混合物。
10、根据权利要求4的组合物，其中所说止吐或止恶心药选自盐酸苯甲嗪，盐酸氯苯甲嗪，盐酸氯丙嗪，马来酸氯丙嗪，及其混合物。
11、根据权利要求4的组合物，其中所说减食欲药选自盐酸苄甲苯丙胺，盐酸苯叔丁胺，盐酸氯苯丁胺，盐酸氟苯丙胺，及其混合物。
12、根据权利要求4的组合物，其中所说抗微生物药物选自β-内酰胺药，喹诺酮药，ciprofloxaacin，norfloxacin，四环素，红霉素，丁安卡那霉素，二氯苯氧氯酚，强力霉素，卷曲霉素，洗必太，氯四环素，氧四环素，氯林可霉素，乙胺丁醇，灭滴录，戊烷脒，庆大霉素，卡那霉素，林可霉素，甲烯土霉素，乌洛托品，二甲胺四环素，新霉素，乙基紫苏霉素，巴龙霉素，链霉素，妥布霉素，霉康唑，金刚烷胺，其可药用的盐，及其混合物。
13、根据权利要求4的组合物，其中所说抗心律失常药选自盐酸心得安，盐酸普鲁卡因酰胺，硫酸哌茴苯胺，葡萄糖酸哌茴苯胺，及其混合物。
14、根据权利要求4的组合物，其中所说降压药选自因那拉普马来酸盐（enalapril），盐酸可乐宁，盐酸肼苯哒嗪，硫酸肼苯哒嗪，及其混合物。
15、根据权利要求4的组合物，其中所说麻醉药或止痒药选自盐酸利多卡因，盐酸丁哌卡因，盐酸氯普鲁卡因，盐酸地布卡因，盐酸衣铁卡因，盐酸甲哌卡因，盐酸丁卡因，盐酸达克罗宁，盐酸己卡因，及其混合物。
16、根据权利要求4的组合物，其中所说骨活性剂药类选自6-氨基-1-羟基-己烷-1，1-二膦酸，3-氨基-1-羟基-丙烷-1，1-二膦酸，八氢-1-吡啶-6，6-二膦酸，2（2′-哌啶基）-乙烷-1，1-二膦酸，2-（3′-哌啶基）-乙烷-1，1-二膦酸，2（2′-哌啶基）-1-羟基-乙烷-1，1-二膦酸，2（3′-哌啶基）-1-羟基-乙烷-1，1-二膦酸，N（2′-（3′-甲基）-亚哌啶基）-氨基-甲烷二膦酸，N-（2′-（1′，3′-二亚吖嗪基））-氨基甲烷二膦酸，N-（2-（3-甲基亚哌啶基））-氨基甲烷-膦酰基甲基膦酸，或其酯，及其混合物。
17、根据权利要求4的组合物，其中所说非甾体消炎药选自丙酸衍生物，乙酸衍生物，非纳米酸衍生物，联苯羧酸衍生物，oxicams及其混合物。
18、根据权利要求17的组合物，其中所说非甾体消炎药是丙酸衍生物，选自阿司匹林，朴热息痛，布洛芬  萘普生，苯噁丙酸，氟联苯丙酸，非诺洛芬，芬布芬，酮洛芬，茚酮苯丙酸，吡丙芬，卡布洛芬，噁丙嗪，双吡苯丙酸，咪咯芬，苯噁硫丙酸，噻丙吩，烯氨苯丙酸，苯噻丙酸，氟联苯丙酸，氯己苯酰丙酸，及其混合物。
19、根据权利要求1的组合物，其中所说药物活性物是防晒褐肤剂，选自二羟基丙酮，吲哚衍生物及其混合物。
20、根据权利要求19的组合物，其中进一步包括遮晒剂。
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