CN1067073C - 非环式核苷衍生物 - Google Patents

非环式核苷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1067073C
CN1067073C CN97192183A CN97192183A CN1067073C CN 1067073 C CN1067073 C CN 1067073C CN 97192183 A CN97192183 A CN 97192183A CN 97192183 A CN97192183 A CN 97192183A CN 1067073 C CN1067073 C CN 1067073C
Authority
CN
China
Prior art keywords
butyl
guanine
oxygen base
compound
valyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN97192183A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1210537A (zh
Inventor
P·恩格哈德特
M·黑格堡
周晓雄
B·林德波尔格
N·G·约翰逊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medivir AB
Original Assignee
Medivir AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9600614A external-priority patent/SE9600614D0/xx
Priority claimed from SE9600613A external-priority patent/SE9600613D0/xx
Application filed by Medivir AB filed Critical Medivir AB
Publication of CN1210537A publication Critical patent/CN1210537A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1067073C publication Critical patent/CN1067073C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

式(Ⅰ)的化合物及其可药用盐可用作抗疱疹和逆病毒感染的生物利用率增加的抗病毒剂，式(Ⅰ)中，R1和R2中的一个是-C(O)CH(CH(CH3)2)NH2或-C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2；R1和R2中的另一个是-C(＝O)C3-C21饱和或单不饱和的、任选取代的烷基；和R3是OH或H。

Description

非环式核苷衍生物
技术领域
本发明涉及抗病毒领域，具体地说涉及可用于抗疱疹和逆病毒感染的非环式(acyclic)核苷衍生物。本发明提供了新的化合物、包含这些化合物的药物组合物、用它们治疗或预防病毒感染的方法、它们的制备方法以及新的中间体。
发明背景
许多非环式核苷的实际应用受到它们相对和缓的药物动力学的限制。许多药物前体方法已经被开发，试图想改善非环式核苷一般情况下的生物利用率。这些方法之一包括在无环侧链上的一个或多个羟基基团的酯衍生物，特别是脂族酯的制备。
欧洲专利EP 165 289描述了有前景的抗疱疹药剂9-[4-羟基-(2-羟甲基)丁基]鸟嘌呤，或者称作H2G。欧洲专利EP 186 640公开了6-脱氧H2G。欧洲专利EP 343 133公开了这些化合物，尤其是R-(-)对映体还具有抗逆病毒例如HIV感染的活性。H2G的各种衍生物，例如膦酸酯、在非环侧链上的羟基基团的脂族酯(例如，二乙酸酯和二丙酸酯)和醚公开在EP 343 133中。该专利也公开了制备这些衍生物的方法，包括将非环侧链缩合到典型的6-卤代的嘌呤部分的N-9位置上，或者，另一种可选择的方式，嘧啶或呋咱并-[3,4-d]嘧啶部分的咪唑环关闭(closure)或咪唑部分的嘧啶环关闭，其中非环侧链总是分别存在于前体嘧啶或咪唑部分。在这些方法中的每一个范围最宽的描述中，非环侧链预先被衍生，而单独的实例也表明H2G和乙酸酐或丙酸酐及DMF的一步二酰化。
Harnden等人(J.Med.Chem.32,1738(1989))调查了许多非环式核苷9-[4-羟基-(3-羟甲基)丁基]鸟嘌呤，或者称作潘昔洛韦(penciclovir)的短链脂族酯和它的6-脱氧类似物。发牧昔洛韦(famciclovir)，一种市售的抗病毒药剂，是6-脱氧潘昔洛韦的二乙酰基衍生物。
Benjamin等人(Pharm.Res.4No.2,120(1987))公开了9-[(1,3-二羟基-2-丙氧基)-甲基]鸟嘌呤，或者称作更昔洛韦(ganciclovir)的短链脂族酯。二丙酸酯据称是优选的酯。
Lake-Bakaar等人在Antimicrob.Agents Chemother,33No.1，110-112(1989)中公开了H2G的二乙酸酯和二丙酸酯的衍生物，以及6-脱氧H2G的单乙酸酯和二乙酸酯衍生物。H2G的二乙酸酯和二丙酸酯衍生物被报道在生物利用率方面相对于H2G仅能产生很小的改善。
公开于1994年10月27日的国际专利申请WO 94/24134公开了更昔洛韦6-脱氧N-7类似物的脂族酯药物前体，包括二新戊酰、二戊酰、单戊酰、单油酰和单硬脂酰酯。
公开于1993年4月15日的国际专利申请WO 93/07163和公开于1994年10月13日的国际专利申请WO 94/22887都公开了衍生于单不饱和C18或C20脂肪酸的核苷类似物的单酯衍生物。公开于1993年6月1日的美国专利No.5,216,142也公开了核苷类似物的长链脂肪酸单酯的衍生物。
提供非环式核苷的药物前体的第二种方法包括在非环侧链上的一种或多种羟基基团的氨基酸酯的制备。欧洲专利EP 99 493公开了阿昔洛韦(acyclovir)的氨基酸酯，公开于1989年3月22日的欧洲专利申请EP 308 065公开了阿昔洛韦的缬氨酸和异亮氨酸酯。
公开于1990年6月27日的欧洲专利申请EP 375 329公开了更昔洛韦的氨基酸酯衍生物，包括二缬氨酸、二异亮氨酸、二甘氨酸和二丙氨酸酯衍生物。公开于1995年4月13日的国际专利申请WO95/09855公开了潘昔洛韦的氨基酸酯衍生物，包括单缬氨酸和二缬氨酸酯衍生物。
公开于1996年2月1日的DE 19526163和公开于1996年8月6日的美国专利No.5,543,414公开了更昔洛韦的非手性氨基酸酯。
公开于1996年1月31日的欧洲专利申请EP 694 547公开了更昔洛韦的单-L-缬氨酸酯及其从二-缬氨酰-更昔洛韦的制备。
公开于1995年5月24日的欧洲专利申请EP 654 473公开了9-[1',2'-双羟甲基)-环丙-1'基]甲基鸟嘌呤的各种双氨基酸酯衍生物。
公开于1995年8月24日的国际专利申请WO 95/22330公开了非环式核苷9-[3,3-二羟甲基]-4-羟基-丁-1-基]鸟嘌呤的脂族酯、氨基酸酯和混合的乙酸酯/缬氨酸酯。该参考文献公开了当用一种乙酸酯替代三缬氨酸酯衍生物的一种缬氨酸酯时，生物利用率减少。
发明简述
我们已经发现具有一种氨基酸酯和一种脂肪酸酯特定组合的H2G二酯衍生物能提供相对于母体化合物(H2G)显著改善了的口服生物利用率。因此，根据本发明的第一方面，本发明提供了式Ⅰ的新的化合物和它的可药用盐：
其中，a)R1是-C(O)CH(CH(CH3)2)NH2或-C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2,R2是-C(O)C3-C21饱和或单不饱和的、任选取代的烷基；或
b)R1是-C(O)C3-C21饱和或单不饱和的、任选取代的烷基，和R2是-C(O)CH(CH(CH3)2)NH2或-C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2；和
R3是OH或H。
本发明的混合的脂肪酸和氨基酸酯在口服生物利用率方面的有利效果与相应的脂肪酸酯的口服生物利用率相比特别令人意想不到。根据鼠的H2G尿回收测试(表1A)或血浆药物测试(表1B)的结果，H2G的单或二脂肪酸酯在口服生物利用率方面相对于母体化合物H2G没有提供任何改善。事实上，二硬脂酸酯衍生物具有比母体化合物显著低的生物利用率，这表明硬脂酸酯可能不利于改善H2G的口服生物利用率。已经有报道，将在一些其它非环式核苷类似物上的一个或两个羟基转化成相应的缬氨酸或二缬氨酸酯可改善生物利用率。H2G转化成相应的单或二缬氨酰酯衍生物在生物利用率方面相对于母体化合物产生相似的改善，考虑到H2G的脂肪酸衍生物显示出不利于改善生物利用率，因此H2G的混合氨基酸/脂肪酸二酯衍生物分别根据尿回收和血浆药物进行测试，会令人意想不到地提供相对于H2G缬氨酸二酯衍生物改善了的或相当的口服生物利用率。
表1A
    R1基团     R2基团     生物利用率*
    氢氢硬脂酰缬氨酰缬氨酰缬氨酰     氢硬脂酰硬脂酰氢缬氨酰硬脂酰     8％12％1％29％36％56％
*详情参看下述生物实施例1
表1B
    R1基团     R2基团     生物利用率*
    氢氢硬脂酰缬氨酰缬氨酰缬氨酰     氢硬脂酰硬脂酰氢缬氨酰硬脂酰     3.8％1.9％0％31.3％35.0％29％
*详情参看下述生物实施例2
本发明也提供了包含与可药用载体或稀释剂结合的式Ⅰ化合物及其可药用盐的药物组合物。本发明的另一方面包括用于治疗的式Ⅰ化合物及其可药用盐，以及这些化合物和盐在制备用于治疗或预防人或动物病毒感染的药物方面的用途。
本发明的化合物能有效地抗病毒，尤其是抗疱疹感染，例如由水痘带状疱疹病毒、1型和2型的单纯性疱疹病毒、爱泼斯坦-巴氏(Epstein-Barr)病毒、6型(HHV-6)和8型(HHV-8)疱疹病毒引起的感染。这些化合物特别可用于抗水痘带状疱疹病毒感染，例如，老年人的带状疱疹，包括疱疹后神经痛或年轻人的水痘，这些疾病的持续时间和严重性几天就可以减少。适于用这些化合物进行治疗的爱泼斯坦-巴氏病毒感染包括传染性的单核细胞增多/腺热，该病以前是不能治疗的，能在青少年中引起数月的形式机能不全。
本发明的化合物也有对抵抗某些逆病毒感染的活性，特别是对SIV、HIV-1和HIV-2，也有抵抗与反式激活病毒有关的感染的活性。
因此，本发明的另一方面提供了预防或治疗人或动物病毒感染的方法，包括将有效量的式Ⅰ化合物或它的可药用盐施用给人或动物。
R3基团较好地是羟基或它的互变异构体=O，因此本发明的化合物的碱基部分是天然存在的鸟嘌呤，例如，倘若侧链在活体内断裂。另一种可选择的方式是，R3可以是氢，由此限定了通常更可溶的6-脱氧衍生物，该衍生物能在活体内被氧化(例如，通过黄嘌呤氧化酶)成鸟嘌呤形式。
式Ⅰ的化合物可以以外消旋的形式存在，外消旋形式是2R和2S异构体的混合物。但是优选地，式Ⅰ的混合物至少具有70％，优选至少90％，例如，大于95％的R形式。最优选地，式Ⅰ的化合物是对映体纯的R形式。
R1/R2基团的氨基酸优选从一种L-氨基酸衍生而来。
R1/R2基团的脂肪酸优选地总体上具有偶数的碳原子数，具体地说是，癸酰基(C10)、十二酰基(C12)、肉豆蔻酰基(C14)、棕榈酰基(C16)、硬脂酰基(C18)或二十酰基(C20)。其它很有用的R1/R2基团包括丁酰基、己酰基、辛酰基或二十二酰基(C22)。另外很有用的R1/R2基团包括从下列物质衍生来的那些：肉豆蔻脑酸、myristelaidic、棕榈油酸、palmitelaidic、正-6-硬脂酸、油酸、反油酸、gandoic、芥酸或巴西烯酸。单不饱和脂肪酸酯典型地在反式构型内，优选在ω-6、ω-9或ω-11位置，该位置取决于它们的链长，具有双键。优选地，R1/R2基团从脂肪酸衍生而来，该脂肪酸包括C9-C17饱和或n∶9单不饱和的烷基。
饱和或不饱和的脂肪酸或R1/R2可任选地被高达5个相似或不同的取代基取代，该取代基独立地选自例如羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、氨基、卤代、氰基、叠氮基、氧代、巯基和硝基，以及类似基团。
最优选的式Ⅰ化合物是那些其中R1是-C(O)CH(CH(CH3)2)NH2或-C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2,R2是-C(O)C9-C17饱和的烷基的化合物。
本文使用的术语“低级烷基”是指含1到7个碳原子的直链或支链烷基基团，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丙基、正己基和类似基团。
本文使用的术语“N-保护基团”或“N-保护的”是指为了保护氨基酸或肽的N-端位或为了保护氨基基团以防止在合成过程中发生不需要的反应的那些基团。通常使用的N-保护基团公开在Greene的“有机合成中的保护基团”("Protective Groups in OrganicSynthesis",John Wiley & Sons，纽约，1981)中，该文献引入本文作为参考。N-保护基团包括酰基基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔-丁基乙酰基、2-氯代乙酰基、2-溴代乙酰基、三氟代乙酰基、三氯代乙酰基、邻苯二甲酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、α-氯代丁酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-溴代苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和类似基团；磺酰基团，例如，苯磺酰基、对-甲苯磺酰基和类似基团；氨基甲酸酯生成基团，例如，苄基氧基羰基、对-氯代苄基氧基羰基、对-甲氧基苄基氧基羰基、对-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、对-溴代苄基氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄基氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄基氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2,2,2-三氯代乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴酰基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯基硫代羰基和类似基团；烷基基团，例如苄基、三苯基甲基、苄基氧基甲基和类似基团；和甲硅烷基基团，例如，三甲基甲硅烷基和类似基团。优选的N-保护基团包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(BOC)和苄基氧基羰基(Cbz)。
本文使用的术语“活性酯衍生物”是指例如酰基氯的酰基卤和活性酯，包括但不限于，甲酸和乙酸衍生的酐、从烷氧基羰基卤化物衍生来的酐，例如异丁基氧基羰基氯和类似物，N-羟基琥珀酰亚胺衍生的酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺衍生的酯、N-羟基苯并三唑衍生的酯、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酰胺(dicarboxamide)衍生的酯、2,4,5-三氯苯基衍生的酯等。
优选的式Ⅰ化合物包括下列化合物及其可药用盐：
(R)-9-[2-(丁酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(-R)-9-[2-(4-乙酰基丁酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(己酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(辛酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(癸酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(十二酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(十四酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(十六酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(二十酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(二十二酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-((9-十四烯酰基)氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-((9-十六烯酰基)氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)-丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-((6-十八烯酰基)氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-((9-十八烯酰基)氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-((11-二十酰基)氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-((13-二十二烯酰基)氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(丁酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(4-乙酰基丁酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(己酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(辛酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(癸酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(十二酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(十四酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(十六酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(十八酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(二十酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(二十酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(二十二酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(_R)-2-氨基-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-((9-十四烯酰基)氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-((9-十六烯酰基)氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-((6-十八烯酰基)氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-((9-十八烯酰基)氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-((11-二十烯酰基)氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]嘌呤，或
(R)-2-氨基-9-[2-((13-二十二烯酰基)氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]嘌呤。
进一步优选的化合物包括下列化合物及其可药用盐：
(R)-9-[2-(丁酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(4-乙酰基丁酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(己酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(辛酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(癸酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(十二酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(十四酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(十六酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(十八酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(二十酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(二十酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(二十二酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-((9-十四烯酰基)氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-((9-十六烯酰基)氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-((6-十八烯酰基)氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-((9-十八烯酰基)氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-((11-二十酰基)氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-((13-二十二烯酰基)氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(丁酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(4-乙酰基丁酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(己酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(辛酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(癸酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(十二酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(十四酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(十六酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(十八酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(二十酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-(二十二酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-((9-十四烯酰基)氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-((9-十六烯酰基)氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-((6-十八烯酰基)氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-((9-十八烯酰基)氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)-丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-((1l-二十烯酰基)氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，或
(R)-2-氨基-9-[2-((13-二十二烯酰基)氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤。
其它优选的式Ⅰ化合物包括下列化合物及其可药用盐：
(R)-9-[4-(丁酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(4-乙酰基丁酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(己酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(辛酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(癸酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(十二酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(十四酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(十六酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(十八酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(二十酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(二十二酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-((9-十四烯酰基)氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-((9-十六烯酰基)氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-((6-十八烯酰基)氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
-(R)-9-[4-((9-十八烯酰基)氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-((11-二十烯酰基)氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-((13-二十二烯酰基)氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(丁酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(4-乙酰基丁酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(己酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(辛酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(癸酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(十二酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(十四酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(十六酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(十八酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(二十酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(二十二酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-((9-十四酰基)氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-((9-十六酰基)氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-((6-十八酰基)氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-((9-十八酰基)氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-((11-二十烯酰基)氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-((13-二十二烯酰基)氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤。
式Ⅰ的化合物能生成盐，这些盐成为本发明的又一方面。式Ⅰ化合物的合适的可药用盐包括有机酸，尤其是羧酸的盐，包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、羟乙磺酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、palmoate、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、pivolate、樟脑酸盐、十一烷酸盐和琥珀酸盐，有机磺酸盐例如，甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对-氯苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐；和无机酸的盐例如，氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸和磺酸。氢氯酸盐是适宜的。
式Ⅰ的化合物可以以水合物的形式分离。本发明的化合物可以以晶体的形式，优选以均相晶体的形式分离，因此本发明的另一方面提供了基本上纯的晶体形式的式Ⅰ化合物，这些化合物包括＞70％，优选＞90％的均相晶体材料，例如＞95％的均相晶体材料。
本发明化合物特别适用于口服施药，但是也可以通过下列方式施药：直肠、阴道、鼻、局部、皮肤或胃肠外例如，肌内、静脉内或硬膜上。这些化合物可以单独施药，例如在胶囊内，但是通常与可药用载体或稀释剂结合施药。本发明延伸到制备药物组合物的方法，该药物组合物包括与可药用载体或媒介结合的式Ⅰ化合物和它的可药用盐。
口服制剂适宜制成单位剂量形式，例如胶囊或片剂，使用常规载体或粘结剂例如，硬脂酸镁、白垩、淀粉、乳糖、石蜡、树胶或明胶。脂质体或合成或天然聚合物例如，HPMC或PVP，可以用来提供持续释放的制剂。另一种可选择的方式是，制剂可以以鼻或眼滴剂、糖浆、胶状物或乳膏的形式存在，包括通常存在于常规媒介物例如水、盐水、乙醇、植物油或甘油中的溶液、悬浮液、乳液、水包油或油包水制剂，其中的常规媒介物任选含有赋香剂和/或防腐剂和/或乳化剂。
本发明化合物可以以日剂量范围通常为0.1到200mg/kg/日，优选为0.5到100mg/kg/日，更优选为10到50mg/kg/日例如，10到25mg/kg/日来施药。对一个普通成年人，典型的剂量比例大约为50到500mg，例如300mg，对疱疹感染每天1或2次，对HIV感染每天2到10次该剂量。
尽管在抗病毒治疗方面很谨慎，但是本发明化合物能结合其它抗病毒试剂施药，其它抗病毒试剂，例如针对疱疹适应症的阿昔洛韦、外昔洛韦(valcycolvir)、潘昔洛韦、发牧昔洛韦、更昔洛韦和它的药物前体、cidofovir、膦甲酸盐等，针对逆病毒适应症，AZT、ddI、ddC、d4T、3TC、膦甲酸盐、ritonavir、indinavir、saquinavir、delaviridine、Vertex VX 478、Agouron Ag1343等。
本发明化合物可从头制备或通过H2G母体化合物的酯化来制备，H2G母体化合物例如通过公开在欧洲专利EP343133中的合成方法来制备，该专利引入本文作为参考。
制备H2G的典型反应流程描述如下：
步骤1的缩合典型地在碱催化剂例如，NaOH或Na2CO3存在下，在溶剂例如DMF中来完成。步骤2包括一个还原反应，该反应可在溶剂例如叔-BuOH中用LiBH4/四氢呋喃来完成。步骤3中，用氨基取代氯可以通过通氨气来进行。步骤4使用了能常规在固体支持剂上被固定的腺苷脱氨酶。将反应混合物冷却，使未反应的异构母体保留在溶液中，由此增加纯度。
R3为氢的本发明化合物的起始原料可以如欧洲专利EP 186 640中所述的方法制备，该专利的内容引入本文作为参考。这些起始原料可以用下面描述的对H2G的方法酰化，任选地在用如下限定的常规N-保护基团尤其是BOC(叔-BuO-CO-)、Z(BnO-CO-)或Ph3C-保护嘌呤2-氨基基团之后进行。
本发明化合物可以用如下流程A和B中描述的方法从H2G制备。A．直接酰化方法流程A
流程A描述了其中R1从氨基酸衍生和R2从脂肪酸衍生的化合物的制备，但是反流程应用于其中R1从脂肪酸衍生和R2从氨基酸酯衍生的化合物。上述流程A具体描述的变量中，G是鸟嘌呤或6-脱氧鸟嘌呤，PG是任选的N-保护基团或氢，R1 *是缬氨酸或异亮氨酸侧链，R2 *是脂肪酸链。H2G描述如上为起始原料，但是该过程可以任选地在R3或嘌呤的2-位上用常规的N-保护基团(未表示出)来保护。H2G(衍生物)在第一步骤中，如下进一步所述，与活性R1α-氨基酸衍生物在溶剂如二甲基甲酰胺或吡啶中反应，以得到单酰化的产物。R1α-氨基酸可以适合于用N-BOC或N-CBz或类似N-保护的反应。在控制的条件下，第一步酰化可在H2G侧链上的侧链4-羟基基团上有效地进行。这些控制的条件可以通过如下方式得到，例如，调节反应物的浓度或加入的速度，尤其是酰化试剂，降低温度或选择溶剂。反应能用TLC跟踪以检测控制的条件。
纯化后，R1酰化的化合物被进一步在侧链2-CH2OH上用合适的活性脂肪酸衍生物用与第一酯化步骤相似的方法酰化，以得到二酰化产物。然后将该二酯产物在催化剂存在下，用例如三氟乙酸、HCl(aq.)/二噁烷或氢化作用进行常规解保护处理，以得到所需的式Ⅰ化合物。该化合物可以是盐的形式，这取决于保护条件。
用在各种酰化作用中的活化R1/R2酸衍生物可以包括，例如酸卤化物、酸酐、活化的酸酯或在偶合试剂存在下的酸，例如二环己基碳化二亚胺，其中每一种情况中的“酸”代表相应的R1/R2氨基酸或R1/R2脂肪酸。活化酸的衍生物的代表包括酸的氯化物、甲酸或乙酸衍生的混合酐、从烷氧基羰基卤化物例如异丁基氧基羰基氯化物和类似物衍生的酐、N-羟基琥珀酰胺衍生的酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺衍生的酯、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酰胺衍生的酯、2,4,5-三氯苯酚衍生的酯等。B．侧链4-羟基基团的保护：
Figure 9719218300241
其中G、PG、R1 *和R2 *如流程A中所述。
流程B已经根据其中R1从氨基酸衍生和R2从脂肪酸酯衍生的化合物的制备进行了例证，但是反流程应用于其中R2从氨基酸酯衍生和R1从脂肪酸衍生的化合物。该流程取决于H2G侧链4-羟基基团用大保护基团的区域选择保护。在上述流程B中，该保护基团描述为叔-丁基二苯基甲硅烷基，但是其它区域选择保护基团例如，三苯甲游基、9-(9-苯基)呫吨基、1,1-双(4-甲基苯基)-1'-芘基甲基也可是合适的。将得到的产物在侧链2-羟基甲基基团上用与上述流程A类似的反应物和方法进行酰化，但是其中活性酸衍生物是R2脂肪酸，例如肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、反油酸的氯化物和类似物。由此得到的单酰化化合物经适当的解保护处理以除去侧链4-羟基保护基团，该基团能用这样的反应物用高度选择的方法被除去，这取决于区域选择保护基团如HF/吡啶和类似基团以及反应条件的调节，换言之，如上详述的反应物浓度、添加速度、温度和溶剂等。然后，将游离的侧链4-羟基基团用活性α-氨基酸用与上述流程A类似的方法酰化。
引入氨基酸酯R1/R2，例如在本文流程A、B、C或D中的附加技术包括描述在国际专利申请No．WO 94/29311中的2-氧杂-4-氮杂-环链烷烃-1,3-二酮方法。
引入氨基酸酯R1/R2，例如在本文流程A、B、C或D中的附加技术包括描述在“制备型生物转化法”(PreparativeBiotransformations)1.11.8(Ed S M Roberts,J Wiley和Son,NY,1995)中的用一种脂肪酶例如SP 435固定念珠菌属antarcticus(NovoNordisk)、猪胰脂肪酶或念珠菌属多皱脂肪酶的酶促途径。为避免在其它酰基基团或嘌呤2-胺上的N-保护和解保护步骤，酶酰化特别方便。
另一种对于其中R3是氢的式Ⅰ化合物的可选择的途径是用一种活性基团例如卤素在6位活化相应的式Ⅰ鸟嘌呤化合物(其中氨基酸酯部分R1/R2任选用常规的N-保护基团例如BOC保护)。由此，然后将活化的6-嘌呤还原成嘌呤，例如用钯催化剂，并且解保护为所需的6-脱氧H2G二酯。
因此，本发明的另一方面提供了式Ⅰ化合物的制备方法，该方法包括：
a)任选在式Ⅰ化合物的嘌呤2和/或6位进行N-保护，式Ⅰ中，R1和R2都是氢；
b)用下述之一在侧链4-羟基基团上区域选择酰化式Ⅰ化合物：
ⅰ)任选N-保护的缬氨酸或异亮氨酸基团，
ⅱ)任选取代的、饱和或单不饱和的C3-C21COOH衍生物，或
ⅲ)区域选择保护基团；
c)用下述物质在侧链2-羟基甲基基团上酰化：
ⅰ)任选N-保护的缬氨酸或异亮氨酸衍生物，或
ⅱ)任选取代的、饱和或单不饱和的C3-C21COOH衍生物；
d)用下述物质在R1上替代区域选择保护基团，如果有的话：
ⅰ)任选N-保护的缬氨酸或异亮氨酸衍生物；或
ⅱ)任选取代的、饱和或单不饱和的C3-C21COOH衍生物；和
e)如必要，解保护得到的化合物。
上述流程A和B使用了选择性酰化分段加入氨基酸和脂肪酸酯。制备式Ⅰ化合物的另一种可选择的方法从两个酰基基团相同的二酰化H2G开始，并且使用酰基基团之一的选择性去除以得到单酰基的中间体，然后该中间体用第二个不同的酰基基团用与上述流程A和B相同的方法酰化。
因此，本发明的另一个目的是提供制备式Ⅰ化合物的方法，如上所述，该方法包括：
A)相应于式Ⅰ的二酰化化合物的单脱酰作用，式Ⅰ中R1和R2都是缬氨酸酯或异亮氨酸酯(任选N-保护)或R1和R2都是-C(=O)C3-C21饱和或单不饱和的任选取代的烷基；和
B)然后用相应的缬氨酰、异亮氨酰或-C(=O)C3-C21饱和或单不饱和任选取代的烷基来酰化自由的侧链4-羟基或侧链2-羟基甲基基团；和
C)如果必要，进行解保护。
这种可选择的方法具有的优点是二酰化的H2G衍生物的制备很容易且需要很少的或不需要纯化步骤。二酰化的H2G衍生物的仅一种酰基基团的选择性去除能通过调节反应条件，尤其是温度、反应物添加速度和碱的选择来获得。
因此，适于这种可选择的合成路线的化合物如下式：
Figure 9719218300271
其中R1和R2是缬氨酰或异亮氨酰(任选N-保护)或-C(=O)C3-C21饱和或单不饱和任选取代的烷基；R3是OH或H。
为了在这种可选择的路线中方便合成，R1和R2优选开始时一致，最优选都是相同的氨基酸酯。这样的二氨基酸酯通常在它的制备过程中进行N-保护，可以直接用在选择性脱酰作用步骤中的条件下。另一种可选择的方式，这样的N-保护的二-氨基酰化的H2G衍生物可以被解保护且任选的再保护，如下所述。未保护的二-氨基酰基H2G衍生物因此包括下列化合物之一：
(R)-9-[2-(L-异亮氨酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(L-缬氨酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(L-异亮氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，和
(R)-2-氨基-9-[4-(L-缬氨酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤。
这些未保护的H2G二酰化的衍生物能按上述方法直接进行一种酰基基团(典型地为侧链4-位酰基)的选择性脱酰作用，然后进行自由的4-羟基的酶酰化作用。另一种可选择的方式是，未保护的H2G二酰化的衍生物能按流程A和B中描述的方法进行再保护，然后进行选择性脱酰作用，接着用脂肪酸酯进行常规酰化。很方便地，这样的再保护步骤用不同的N-保护基团进行，该基团具有的特性适于接下来进行的酰化。例如，很方便地使用亲油的N-保护基团，例如当制备二-氨基酸H2G衍生物时所用的Fmoc，因为亲油性质的保护基团有助于分离酰化产物。另一方面，当用脂肪酸进行酰化时，亲油性质的Fmoc较少使用，因此，很方便地用一种可替代的N-保护基团例如BOC再保护二酰化的H2G。
也很显然的是，式Ⅰ化合物的制备能用如上限定在本发明第一个方法方面中的步骤bⅰ)、ⅱ)或ⅲ)的新的单酰化的中间体来开始。这些化合物具有下式：
Figure 9719218300281
其中，R1和R2中的一个是：
ⅰ)-C(O)CH(CH(CH3)2)NH2或-C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2，
ⅱ)-C(=O)C3-C21饱和或单不饱和的、任选取代的烷基；或
ⅲ)区域选择的保护基团；
R1和R2的另一个是氢；和
R3是OH或H；
很有用的化合物包括：
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(三苯甲游基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(9-(9-苯基)呫吨基氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(1,1-双(4-甲基苯基)-1'-芘基甲基氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(癸酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(十二酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(十四酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(十六酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(十八酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(二十酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(二十二酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-羟基-2-(癸酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-羟基-2-(十二酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-羟基-2-(十四酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-羟基-2-(十六酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-羟基-2-(十八酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-羟基-2-(二十酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-羟基-2-(二十二酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-羟基甲基]-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-羟基-2-(L-异亮氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-羟基-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-羟基甲基]-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[2-羟基甲基]-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]嘌呤，
(R)-2-氨基-9-[4-羟基-2-(L-异亮氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤，和
(R)-2-氨基-9-[4-羟基-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]嘌呤。
从如上限定在本发明第一个方法方面中的步骤c中得到的区域选择保护的侧链4-羟基中间体也是新的化合物。很有用的化合物包括：
(R)-9-[2-癸酰氧基甲基-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-十二酰氧基甲基-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-十四酰氧基甲基-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-十六酰氧基甲基-4-(叔-丁基二苯基氯硅烷)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-十八酰氧基甲基-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-二十酰氧基甲基-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-二十二酰氧基甲基-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)丁基]鸟嘌呤。
其中R3为-OH的本发明式Ⅰ化合物的另一种可选择的制备方法显示在流程C中。
流程C
Figure 9719218300311
根据流程C，丙二酸酯1(R4和R5是低级烷基或类似基团)在从约0.5到约2.0摩尔当量的碱(例如，叔-丁醇钾或乙醇钠或NaH或KH和类似的碱)的存在下，在惰性溶剂(例如，DMF或THF或二噁烷或二氧杂环戊烷或N-甲基吡咯烷酮和类似溶剂)中，在温度从约-40℃到约190℃下，通过与从约0.5到约2.0摩尔当量的缩醛2(R6和R7是低级烷基或苄基及类似基团或R6和R7都是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-且X1是离去基团(例如，Cl、Br或I或磺酸根例如甲磺酸根、甲苯磺酸根(triflate)、对-甲苯磺酸根、苯磺酸根等))反应进行酰化，以提供酰化的丙二酸酯3。
用还原剂(例如，LiBH4或Ca(BH4)2或NaBH4或LiAlH4和类似试剂)在惰性溶剂(例如，THF或甲基叔-丁基醚或叔-BuOH和类似溶剂)中，在温度从约-20℃到约100℃下，带有从约0.5到约4.0摩尔当量的酯3变成醇的还原反应提供二醇4.4通过与从约1.0到约20.0摩尔当量的乙烯酯5(R8是C3-C21饱和或单不饱和的任选取代的烷基)在脂肪酶(例如，脂肪酶PS-30或脂肪酶PPL或脂肪酶CCL和类似脂肪酶)或磷脂酶(例如磷脂酶D和类似磷脂酶)的存在下的酯化反应提供所需的立体异构的酯6。该反应能在没有溶剂的条件下或在惰性溶剂(例如，甲基叔丁基醚或甲苯或己烷和类似溶剂)的存在下完成。该反应在温度从约-20℃到约80℃下完成。
6的醇取代基通过与卤化剂(例如，在丙酮中的NBS/P(Ph)3或NCS/P(Ph)3或POCl3或NCS/P(Ph)3/Nal或类似物质)在惰性溶剂(例如，二氯甲烷或甲苯或乙酸乙酯和类似溶剂)中反应或通过与从约0.8摩尔当量到约2.0摩尔当量的磺酰基卤化物(例如，苯磺酰氯、甲苯磺酰氯或甲磺酰氯和类似物质)在从约1.0到约4.0摩尔当量的碱(例如，三乙胺或碳酸钾或吡啶或二甲基氨基吡啶或乙基二异丙胺和类似的碱)的存在下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷或甲苯或乙酸乙酯或吡啶或甲基叔丁基醚和类似溶剂)中，在温度从约-25℃到约100℃下反应转化为离去基团(例如，卤素或磺酸根)，以提供酯7(X2是卤素或磺酸根离去基团)。
7与从约0.9到约2.0摩尔当量的2-氨基-4-氯代嘌呤8在从约1.0到约6.0摩尔当量的碱(例如，碳酸钾或NaH或KOH或二异丙酰胺锂和类似碱)的存在下，在惰性溶剂(例如，DMF或THF或乙腈或N-甲基吡咯烷酮或乙醇或类似溶剂)中，在温度从约-25℃到约140℃下的反应提供取代的嘌呤9.
另一种可选择的方式是，醇6与2-氨基-4-氯代嘌呤8的Mitsunobu偶合提供9。
9与从约2.0到约20摩尔当量的一种醇R9OH(R9是一种醇保护基团例如苄基和类似基团)在从约1.0到约6.0摩尔当量的碱(例如，叔丁醇钾或碳酸钾或NaH或KH或二异丙基酰胺锂和类似碱)的存在下，在惰性溶剂(例如，THF或DMF和类似溶剂)中，在温度从约-25℃到约150℃下的反应提供醇10。
10的醇保护基团R9的去除(例如，通过在惰性溶剂如乙醇或苄醇或甲醇或THF或类似溶剂中，在氢化催化剂如Pd/C或Pd(OH)2和类似催化剂的存在下催化氢化)提供取代的嘌呤11。
11通过与a)从约0.8到约2.0摩尔当量的R10COOH和偶合剂(例如，DCC/DMAP)和类似物质在惰性溶剂(例如，THF或DMF和类似溶剂)中反应或与b)从约0.8到约2.0摩尔当量的R10COOH的一种活性衍生物(例如，酰基氯或N-羟基琥珀酰亚胺酯或R10C(O)OC(O)R10和类似物质)在从约0到约3.0摩尔当量的碱(例如，吡啶或三乙胺或乙基二异丙胺或DBU或碳酸钾和类似碱)的存在下，在惰性溶剂(例如，二氯甲烷或THF或吡啶或乙腈或DMF和类似溶剂)中，在温度从约-25℃到约100℃下反应提供酯12.
12的缩醛取代基被解保护且得到的醛通过12在惰性溶剂(例如，THF/H2O或二氯甲烷/H2O或乙酸乙酯/H2O或乙醇/H2O或甲醇/H2O和类似溶剂)的存在下，在温度从约-25℃到约100℃下，首先与从约0.1到约10.0摩尔当量的一种酸(例如，甲苯磺酸(triflic acid)或HCl或二氯甲烷或乙酸或硫酸或类似的酸)反应。在温度从约-25℃到约100℃下，向粗反应混合物中加入从约0.1到约10.0摩尔当量的碱(例如，碳酸氢钠或碳酸钾或三乙胺或吡啶或KOH和类似的碱)、附加的惰性溶剂(例如，THF和或二氯甲烷或乙酸乙酯或甲基叔-丁基醚或异propoanol和类似的溶剂)和从约0.3到约5.0摩尔当量的一种醛还原剂(例如，硼氢化钠或RaNi/H2和类似物质)，以提供醇13。
在惰性溶剂(例如，THF或二噁烷或二氧杂环戊烷或DMF或二氯甲烷和类似溶剂)中，在温度从约25℃到约100℃下，13与从约0.8到约3.0摩尔当量的N-保护氨基酸P1NHCH(R11)COOH或它的活性衍生物(P1是N-保护基团，R11是异丙基或异丁基)的反应提供醇14。14的N-保护提供其中R3是-OH的本发明式Ⅰ化合物。
另一种可选择的方式，化合物13能与从P1NHCH(R11)COOH衍生的对称的醛(即，P1NHCH(R11)C(O)O-C(O)CH(R11)NHP1)反应，以提供其中R3为OH的1。
其中R3为-OH的化合物的另一种可选择的制备方法显示在流程D中。
流程D
丙二酸酯1(R4和R5是低级烷基或苄基和类似基团)用从约0.5到约2.0摩尔当量的醚15，其中X1是离去基团(例如，Cl、Br或I或磺酸酯例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、苯磺酸酯和类似物质)，R12是-CH(Ph)2、-C(Ph)3、或-Si(叔-Bu)(Me)2和类似基团(Ph=苯基)，在从约0.5到约2.0摩尔当量的碱(例如，叔-丁醇钾或乙醇钠或NaH或KH和类似的碱)的存在下，在惰性溶剂(例如，DMF或THF或二噁烷或二氧杂环戊烷或N-甲基吡咯烷酮和类似溶剂)中，在温度从约-40℃到约190℃下烷基化，以提供烷基化的二丙酸酯16。
用还原剂(例如，LiBH4或Ca(BH4)2或NaBH4或LiAlH4和类似试剂)在惰性溶剂(例如，THF或甲基叔-丁基醚或乙醇或叔-丁醇和类似溶剂)中，在温度从约-20℃到约100℃下，带有从约0.5到约4.0摩尔当量的酯的16变成醇的还原反应提供二醇17.17通过与从约1.0到约20.0摩尔当量的乙烯酯5(R8是C3-C21饱和或单不饱和的任选取代的烷基)在脂肪酶(例如，脂肪酶PS-30或脂肪酶PPL或脂肪酶CCL和类似脂肪酶)或磷脂酶(例如磷脂酶D和类似磷脂酶)的存在下的酯化反应提供所需的立体异构的酯18。该反应能在没有溶剂的条件下下或在惰性溶剂(例如，甲基叔-丁基醚或甲苯或己烷和类似溶剂)的存在下完成。该反应在温度从约-20℃到约80℃下完成。
18的醇取代基通过与卤化剂(例如，在丙酮中的NBS/P(Ph)3或NCS/P(Ph)3或POCl3或NCS/P(Ph)3/Nal或类似物质)在惰性溶剂(例如，二氯甲烷或甲苯或乙酸乙酯和类似溶剂)中反应或通过与从约0.8摩尔当量到约2.0摩尔当量的磺酰基卤化物(例如，苯磺酰氯、甲苯磺酰氯或甲磺酰氯和类似物质)在从约1.0到约4.0摩尔当量的碱(例如，三乙胺或碳酸钾或吡啶或甲基叔丁基醚和类似的碱)的存在下，在温度从约-25℃到约100℃下反应转化为离去基团(例如，卤素或磺酸酯)，以提供酯19(X2是卤素或磺酸酯离去基团)。
19与从约0.9到约2.0摩尔当量的2-氨基-4-氯代嘌呤8在从约1.0到约6.0摩尔当量的碱(例如，碳酸钾或NaH或KH或NaOH或KOH或二异丙酰胺锂和类似碱)的存在下，在惰性溶剂(例如，DMF或THF或乙腈或N-甲基吡咯烷酮或乙醇或类似溶剂)中，在温度从约-25℃到约140℃下的反应提供取代的嘌呤20。
另一种可选择的方式是，醇18与2-氨基-4-氯代嘌呤8的Mitsunobu偶合提供20.
20与从约2.0到约20.0摩尔当量的一种醇R9OH(R9是一种醇保护基团例如苄基和类似基团)在从约1.0到约6.0摩尔当量的碱(例如，叔-丁醇钾或碳酸钾或NaH或KH或二异丙基酰胺锂和类似碱)的存在下，在惰性溶剂(例如，THF或DMF和类似溶剂)中，在温度从约-25℃到约150℃下的反应提供醇21。
21的醇保护基团R9的去除(例如，通过在惰性溶剂如乙醇或苄醇或甲醇或THF或类似溶剂中，在氢化催化剂如Pd/C或Pd(OH)2和类似催化剂的存在下催化氢化)提供取代的鸟嘌呤22。
23的醚取代基通过与a)一种还原剂(例如，HCO2H和Pd/C和类似试剂)，其中R12是-CH(Ph)2或-C(Ph)3，或与b)解甲硅烷基化试剂(例如，Bu4NF和类似物质)，其中R12是-Si(叔-Bu)(Me)2和类似基团反应而解保护以提供13。
醇13能如流程C中的方案被转化成1。
另一种可选择的方式包括醇4或17用乙烯酯CH2=CH-OC(O)R10(即，在流程C和D中R8=R10)的酶酯化以直接被包含在所需的最终产物Ⅰ的羧酸酯6或18中。该方式允许消除被包括在从9到12或从20到23的过程中的酯水解和再酯化。
流程C和D的方法的特征在于非环侧链的每一个羟基基团都通过用不同的羟基保护基团或母体基团使之有区别。这种情况允许用氨基酸或脂肪酸基团每一个羟基基团进行选择性酰化。
流程C和D已经根据其中R1从氨基酸衍生，R2从脂肪酸衍生的本发明实施方案进行了说明和解释。但是，很显然，反流程分别会应用与其中R1从脂肪酸衍生和R2从氨基酸衍生的化合物。本发明的详细说明
现在仅根据下列非限制性实施例、对比实施例和附图，用实施例的方式说明本发明，附图中：
图1说明用本发明化合物或用另一种可选择的H2G药物前体衍生物给cynomolgus猴子施药中，作为时间函数的血浆中H2G水平，在生物实施例3中进一步说明。
图2说明用本发明化合物的各种剂量或本技术领域中的抗病毒剂给被单纯性疱疹感染的鼠施药中，作为时间函数的存活率，在生物实施例4中进一步说明。
实施例1
(R)-9-[2-(硬脂酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
该实施例说明制备流程A的应用。
a)(R)-9-[4-(N-叔-丁氧基羰基-L-缬氨酰氧基)-2-(羟基甲基)丁基]鸟嘌呤
在加热条件下，在DMF(300ml)中溶解H2G(5g，19.7mmol)，然后冷却到室温，在加入N-叔-丁氧基-L-缬氨酸(5.58g，25.7mmol)、DMAP(0.314g，2.57mmol)和DCC(6.52g，31.6mmol)之前。该混合物在室温下搅拌24h，然后过滤。产物在硅胶柱上进行色谱分析并用CH2Cl2/MeOH淋洗，得到2.4g所需的中间体产物。
 1H-NMR(250MH-z,DMSO-d6):δ0.95(d,6H),1.47(s,9H),1.5-1.8(m,2H),1.96-2.20(m,2H),3.40(m,2H),3.91(t,1H),4.05(m,2H),4.21(t,2H),4.89(t,1H),6.6(br s,2H),7.27(d,1H),7.75(s,1H),10.7(br s,1H)。
b)(R)-9-[4-(N-叔-丁氧基羰基-L-缬氨酰氧基)-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
将从步骤a)得到的产物(185mg,0.41mmol)溶解在吡啶(5ml)中，该溶液在冰浴中冷却，然后加入硬脂酰氯(179μl,0.531mmol)。将溶液保持在冰浴中2小时，然后在室温下保持1小时。然后将溶液蒸发并过硅胶柱。用二氯甲烷/甲醇淋洗，得到143mg所需的中间体产物。
c)(R)-9-[2-(硬脂酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
将从步骤b)中得到的产物(138mg,0.192mmol)在冰浴中冷却，并加入三氟乙酸(5ml)。溶液在冰浴中保持45分钟，然后蒸发以得到一种油状物。加入水(0.5到1ml)并蒸发两次。残余物再溶解在水(5ml)中，过滤并冷却干燥，得到148mg所需的产物，为双三氟乙酸盐。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6):δ0.97(t,3H),1.05(dd,6H),1.34(br s,28H),1.59(m,2H),1.80(m,2H),2.25(m,1H),2.36(t,2H),2.50(m,1H),3.98-4.18(m,5H),4.35(t,2H),6.6(br s,2H),8.0(br s,1H), 8.4(br s,3H),10.9(br s,1H).
实施例2(R)-9-[2-(肉豆蔻酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤标题化合物用肉豆蔻酰氯而不是步骤b)中的硬脂酰氯，用与实施例1类似的方法得到，为双三氟乙酸盐。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6):δ0.97(t,3H),1.05(dd,6H),1.34(br s,20H),1.57(m,2H),1.78(m,2H),2.24(m,1H),2.35(t,2H),2.51(m,1H),3.97-4.20(m,5H),4.36(t,2H),6.8(br s,2H),8.2(br s,1H),8.5(br s,3H),11.1(br s,1H)。
实施例3(R)-9-[2-(油酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
标题化合物用油酰氯而不是步骤b)中的硬脂酰氯，用与实施例1类似的方法制得，为双三氟乙酸盐
1H NMR(250MHz,DMSO-d6):δ0.96(t,3H),1.05(dd,6H),1.35(bt s,2OH),1.59(m,2H),1.76(m,2H),2.09(m,4H),2.24(m,1H),2.35(t,2H),2.50(m,1H),3.97-4.17(m,5H),4.35(t,2H),5.43(t,2H),6.7(br s,2H),8.0(br s,1H),8.5(br s,3H),11.1(br s,1H)。
实施例4(R)-9-[2-(丁酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
a)(R)-9-[4-(N-叔-丁氧基羰基-L-缬氨酰氧基)-2-(丁酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
在二氯甲烷(10ml)中溶解DCC(110mg，0.53mmol)，然后加入丁酸(82mg，0.93mmol)。在室温下保持4小时后，将该混合物过滤并蒸发滤液。将残余物溶解在吡啶(5ml)中并加入(R)-9-[4-(N-叔-丁氧基羰基-L-缬氨酰氧基)-2-羟基甲基丁基]鸟嘌呤(200mg，0.44mmol)(实施例1，步骤a)。将该混合物在室温下搅拌12小时。根据TLC，反应未完成，用上述方法制得更多的醛。加入该醛并将该混合物再搅拌20小时。蒸发该反应混合物并先在硅胶柱上过柱然后在氧化铝柱上过柱，都用二氯甲烷/甲醇淋洗，得到79mg中间体产物。
b)(R)-9-[2-(丁酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
将从步骤a)得到的中间体产物用与实施例1步骤3类似的方法解保护，得到84mg所需的产物，为双三氟乙酸盐。
1H NMR(250MHz,D2O):δ0.88(t,3H),1.06(dd,6H),1.53(m,2H),1.93(q,2H),2.25(t,2H),2.36(m,1H),2.60(m,1H),4.06(d,1H),4.14-4.30(m,2H),4.43(m,4H),8.99(br s,1H)。
实施例5(R)-9-[2-(癸酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
标题化合物用癸酰氯而不是步骤b中的硬脂酰氯，用与实施例1类似的方法制得，为双三氟乙酸盐
1H NMR(250MHz,D2O):δ0.90(m,3H),1.01(d,6H),1.28(brs,12H),1.5(m,2H),1.8(m,2H),2.3(m,3H),2.5(m,1H),4.0-4.4(m,7H),8.1(br s,1H)。
实施例6(R)-9-[2-(二十二酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
标题化合物不是用步骤b)而是用实施例1步骤a)中的DMAP/DCC条件结合用二十二酸替代N-叔-丁氧基-L-缬氨酸，用DMF与二氯甲烷的混合物作溶剂，用与实施例1类似的方法制得。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6):δ0.97(t,3H),1.05(dd,6H),1.34(br s,36H),1.58(m,2H),1.77(m,2H),2.24(m,1H),2.35(t,2H),2.50(m,1H),3.97-4.17(m,5H),4.35(t,2H),6.7(br s,2H),8.1(br s,1H),8.4(br s,3H),11.0(br s,1H)。
实施例7(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
该实施例说明制备流程B的应用。
a)(R)-9-[2-(羟基甲基)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丁基]鸟嘌呤
将H2G(2g，8mmol)与干燥的DMF共蒸发两次，然后悬浮在干燥的DMF(120ml)和吡啶(1ml)中。在0℃下，向该悬浮液中逐滴加入在二氯甲烷(20ml)中的叔丁基二苯基氯硅烷(2.1ml,8.2mmol)，30分钟加完。滴加完后，反应混合物变为澄清溶液。反应继续在0℃保持2小时，然后保持在4℃并放置过夜。将甲醇(5ml)加入到反应中。20分钟后，在室温下将反应混合物蒸发至体积很小，倒入碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取两次。有机相用硫酸钠干燥并在真空下蒸发。产物用甲醇/二氯甲烷，逐步增加MeOH浓度的系统作淋洗液，用硅胶柱色谱法分离。产物用7％的在CH2Cl2中的MeOH淋洗，得到1.89g。
b)(R)-9-[2-(硬脂酰氧基甲基)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丁基]鸟嘌呤
将(R)-9-[2-羟基甲基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丁基]鸟嘌呤(2.31g，5mmol)与干燥的吡啶共蒸发两次，并溶解在比啶(20ml)中。在-5℃下，向该溶液中逐滴加入在二氯甲烷(2ml)中的硬脂酰氯(1.86ml，5.5mmol，工业级)。将反应在相同室温下保持1小时，然后在5℃下保持2小时。反应用TLC跟踪。由于反应未完成，在-5℃下加入附加的硬脂酰氯(0.29ml)。在5℃保持30分钟后，加入甲醇(3ml)并搅拌反应混合物20分钟。然后将该反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机相干燥，产物用硅胶色谱法纯化，用3.5％的在CH2Cl2中的MeOH并逐步增加MeOH的淋洗液淋洗。(产率2.7g)。
c)(R)-9-[(4-羟基-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
将(R)-9-[2-(硬脂酰氧基甲基)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丁基]鸟嘌呤(2.7g，3.56mmol)溶解在干燥的THF(30ml)中，并加入氟化氢-吡啶(1.5ml)。反应保持在4℃，并放置过夜，并用TLC跟踪。反应达到约80％的转化率。加入附加的HF-吡啶(0.75ml)。4小时后，TLC显示起始原料已经消失。不升高温度在真空下将反应混合物在真空下浓缩并加入更多的吡啶(5ml)，再蒸发。产物用硅胶柱色谱法分离。(产率1.26g)。
d)(R)-9-[4-(N-BOC-L-异亮氨酰氧基)-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
将(R)-9-[4-羟基-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤(135mg，0.26mmol)和N-BOC-L-异亮氨酸(180mg，0.78mmol)与干燥的DMF共蒸发两次，并溶解在相同的溶剂(3.5ml)中。向该溶液中加入1,3-二环己基碳化二亚胺(160mg,0.78mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4.8mg,0.039mmol)。反应18小时后，该反应混合物通过硅藻土过滤并用常规的方法后处理。产物通过硅胶柱色谱法分离，用5％在CH2Cl2中的MeOH淋洗(产率160mg)。e)(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
将从步骤b)得到的(R)-9-[4-(N-BOC-L-异亮氨酰氧基)-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤(150mg,0.205mmol)用0℃下用三氟乙酸(3ml)处理20分钟。该溶液在真空下蒸发。残余物与甲苯共蒸发两次，并在真空下保持几个小时。将该残余物溶在MeOH(2ml)中并蒸发，得到三氟乙酸盐，为玻璃状产物(产率191mg)。
1H NMR(DMSO-d6+D2O ):δ8.35(s,1H,碱)，4.21(t,2H,H-4),4.10(d,2H),3.96(d,2H),3.90(d,1H,异亮氨酸)，2.48(m,1H,H-2),2.15(2H,硬脂酰)，1.85(m,1H,异亮氨酸)，1.68(m,2H)，1.48(m,4H),1.68(m,28H),0.81(m,9H)。
实施例8(R)-9-[2-(癸酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
标题化合物用癸酰氯而不是步骤b)中的硬脂酰氯，用与实施例7类似的方法得到，为双三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6):δ11.1(s,1H,NH),8.35(s,br,3H),8.28(s,1H,碱)，6.75(s,2H,NH2)，4.23(t,2H)，4.07(d,2H)，4.05(m,3H)，2.4(m,1H)，2.21(t,2H)，1.83(m,1H)，1.66(m,2H)，1.45(m,2H)，1.39(m,2H)，1.22(s,12H)，0.84(m,9H)。
实施例9(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(肉豆蔻酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
标题化合物用N-BOC-L-异亮氨酸而不是步骤a)中的N-BOC-缬氨酸以及用步骤b)中的肉豆蔻酰氯，用与实施例1类似的方法得到，为双三氟乙酸盐。
 1H NMR(DMSO-d6):δ10.99(s,1H)，8.34(br s,3H)，8.15(s,1H)，6.67(br s,2H)，4.23(t,2H)，4.05(d,2H)，3.97(m,3H)，2.48(m,1H)，2.20(t,2H)，1.85(m,1H)，1.65(m,2H)，1.41(m,4H)，1.23(s,2OH)，0.85(m,9H)。
实施例10(R)-9-[2-(4-乙酰基丁酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
标题化合物不是用实施例1的步骤b)而是用步骤a)中的DCC/DMAP条件结合用4-乙酰基丁酸而不是N-叔-Boc-L-缬氨酸，用与实施例1类似的方法得到，为双三氟乙酸盐。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6):δ1.05(dd,6H)，1.77(m,4H)，2.19(s,3H)，2.24(m,1H)，2.36(t,2H)，2.44-2.60(m,3H)，3.95-4.20(m,5H)，4.36(m,2H)，6.8(br s,2H)，8.3(br s,1H)，8.3(br s,3H)，8.5(br s,3H)，11.1(br s,1H)。实施例11(R)-9-[2-十二酰氧基甲基-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
标题化合物用十二酰氯而不是步骤b)中的硬脂酰氯，用与实施例1类似的方法得到，为双三氟乙酸盐。
实施例12(R)-9-[2-棕榈酰氧基甲基-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
标题化合物用棕榈酰氯而不是步骤b)中的硬脂酰氯，用与实施例1类似的方法得到，为双三氟乙酸盐。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6):δ0.97(t,3H)，1.05(m,6H)，1.35(brs,1H)，1.58(m,2H)，1.78(m,2H)，2.25(m,1H)，2.35(t,2H)，2.51(m,1H)，3.97-4.18(m,5H)，4.35(t,2H)，6.7(br s,2H)，8.1(br s,1H)，8.5(br s,3H)，11.0(br s,1H)。
实施例13(R)-2-氨基-9-(2-硬脂酰氧基甲基-4-(L-缬氨酰氧基)丁基)嘌呤
该实施例说明R1基团的脱氧作用。
a)(R)-2-氨基-9-(2-硬脂酰氧基甲基-4-(N-叔丁氧基羰基-L-缬氨酰氧基)丁基)-6-氯代嘌呤：
向从实施例1步骤2得到的(R)-9-(2-硬脂酰氧基甲基-4-(N-叔丁氧基羰基-L-缬氨酰氧基)丁基)鸟嘌呤(646mg,0.9mmol)的乙腈溶液中加入四甲基氯化铵(427mg,2.7mmol)、N,N-二乙基苯胺(0.716ml,4.5mmol)和磷酰氯(0.417ml,4.5mmol)。反应保持回流并TLC跟踪反应进程。3小时后，将反应混合物在真空下蒸发并将残余物溶解在二氯甲烷中，然后倒入冷的碳酸氢钠水溶液中。有机相蒸发并用硅胶柱色谱法纯化。产率：251mg。
1H-NMR(CDCl3):δ7.76(1H,H-8)，5.43(br,2H,NH2)，4.45-4.00(m,7H)，2.53(m,1H)，2.28(t,2H)，2.12(m,1H)，1.75(m,2H)，1.59(m,2H)，1.43(9H)，1.25(m,28H)，0.96(d,3H)，0.87(m，6H)。
b)(R)-2-氨基-9-(2-硬脂酰氧基甲基-4-(N-叔-丁氧基羰基-L-缬氨酰氧基)丁基)嘌呤：
向(R)-2-氨基-9-(2-硬脂酰氧基甲基-4-(N-叔-丁氧基羰基-L-缬氨酰氧基)丁基)-6-氯代嘌呤(240mg,0.33mmol)的甲醇/乙酸乙酯(6ml,3∶1V/V)溶液中加入甲酸铵(105mg,1.65mmol)和10％的钯/碳(15mg)。反应保持回流1小时并再加入甲酸铵(70mg)。一个多小时后，TLC显示反应完全，该混合物通过硅藻土过滤并用乙醇大范围洗涤。蒸发滤液并用硅胶柱纯化。产率：193mg.
 1H-NMR(CDCl3):δ8.69(s,1H,H-6)，7.74(s,1H,H-8)，5.18(br s,2H,NH2)，4.45-4.01(m,7H)，2.55(m,1H)，2.28(t,2H)，2.10(m,1H)，1.75(m,2H)，1.60(m,2H)，1.43(s,9H)，1.25(s,28H)，0.96(d,3H)，0.87(m，6H).
c)(R)-2-氨基-9-(2-硬脂酰氧基甲基-4-(L-缬氨酰氧基)丁基)嘌呤：
将(R)-2-氨基-9-(2-硬脂酰氧基甲基-4-(N-叔-丁氧基羰基-L-缬氨酰氧基)丁基)嘌呤(180mg,0.26mmol)用三氟乙酸(5ml)在0℃下处理40分钟。然后在真空下蒸发并与甲苯和乙醇连续地共蒸发。残余物冷冻干燥并放置过夜，得到195mg所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.78(s,1H,H-6)，8.32(br,3H)，8.29(s,1H,H-8)，4.27(t,2H)，4.13(d,2H)，3.98(t,2H,2H)，3.89(m,1H)，2.47(m,1H)，2.18(m,3H)，1.43(m,2H)，1.23(28H)，0.93(m,
实施例14(R)-9-[4-羟基-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤的另一种可选择的制备
a)4,4-二乙氧基-2-乙氧基羰基-丁酸乙酯的制备
将叔-丁醇钾(141.8g,1.11当量)溶解在干燥DMF(1L)中。加入丙二酸二乙酯(266ml,1.54当量)，5分钟加完。加入溴代乙醛二乙缩醛(172ml,1.14mol)，5分钟加完。将该混合物加热至l20℃(内部温度)，并在120℃下搅拌5小时。使该混合物冷却到室温，倒入水(5L)中并用甲基叔丁基醚(MTBE,3×600ml)萃取。有机相用MgSO4干燥、过滤、浓缩并蒸馏(0.5mm,95-140℃)，得到所需的二酯(244g,78％)，为无色油状物。
 1H NMR(CDCl3):δ1.19(t,6H)，1.28(t,6H)，2.22(dd,2H)，3.49(m,2H)，3.51(t,1H)，3.65(m,2H)，4.20(qd,4H)，4.54(t,1H)。b)4,4-二乙氧基-2-(羟基甲基)丁醇
Figure 9719218300472
将LiBH4(市售溶液，2M于THF中，22.5ml)和实施例14步骤a)的产物(5g于15mlTHF中，18.1mmol)合并并温热至60℃，并在60℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并将反应容器放置在冷水浴中。然后将三乙醇胺(5.97ml，1当量)加入，以这样的速度：使反应混合物的温度维持在20-25℃之间。加入盐水(17.5ml)，以这样的速度：使气体的放出被控制，并将该混合物在室温下搅拌45分钟。分相，有机相用盐水(2×15ml)洗涤。合并的盐水洗涤液用MTBE(甲基叔丁基醚，3×20ml)萃取。蒸发合并的有机相并将残余物溶解在MTBE(50ml)中，并用盐水(25ml)洗涤。盐水相用MTBE(3×25ml)反萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需的二醇(3.36g,15.5mmol,97％)，为无色油状物。
 1H NMR(CDCl3):δ1.22(t,6H)，1.73(dd,2H)，1.92(m,1H)，2.67(bs,2H)，3.52(m,2H)，3.69(m,2H)，3.72(m,4H)，4.62(t,1H).c)(2R)-2-乙酸基甲基-4,4-二乙氧基丁醇的制备
Figure 9719218300481
向10ml单颈圆底烧瓶中加入实施例14步骤b)的产物(3.84g,20mmol)，然后加入乙酸乙烯酯(2.6g,30mmo1)，最后加入脂肪酶PS30(69mg，购于(Amano,Lombard,Illinois))。将该混合物在环境温度下搅拌16小时。反应进程用TLC(2/1己烷-EtOAc；涂有Ce2(SO4)3并在热盘上碳化；二醇的Rf为0.1，单乙酸酯的Rf为0.3，双乙酸酯的Rf为0.75)密切跟踪。将反应混合物用CH2Cl2稀释并通过微米滤纸过滤。滤纸用附加的CH2Cl2洗涤。然后将滤液在真空下浓缩，得到所需的产物。
d)(2S)-2-乙酸基甲基-4,4-二乙氧基丁基甲苯磺酸酯的制备
向100ml装有磁力搅拌棒和N2隔板的单颈圆底烧瓶中加入实施例14步骤c)的粗产物(4.62g,19mmol)、干燥CH2Cl2(20ml)和Et3N(5.62ml,40mmol)。向该溶液中加入甲苯磺酰氯(4.76g,25mmol)。将得到的混合物在环境温度下搅拌4小时。加入H2O(0.27g,15mmol)并剧烈搅拌4小时。将反应混合物用80ml EtOAc和50mlH2O稀释，并分开水相。向有机相中加入75ml 5％的KH2PO4水溶液。混合且分相后，去除水相。有机相用50ml饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到恒定重量为7.40g的所需产物。
1H NMR(CDCl3):δ1.17(t,6H)；1.62(m,2H)；1.94(s,3H)；2.19(m,1H)；2.45(s,3H)；3.42(m,2H)；3.6(m,2H)；4.03(m,4H)；4.51(t,1H)；7.36(d,2H)；7.79(d,2H)。
e)下式的制备
Figure 9719218300492
向50ml单颈圆底烧瓶中加入实施例14步骤d)的产物(3.88g,10mmol)、无水DMF(20ml)、2-氨基-4-氯代嘌呤(2.125g,12.5mmol)和K2CO3(4.83g)。将得到的悬浮液在40℃、N2保护下搅拌20小时。在旋转蒸发仪上将该混合物浓缩至去除大部分DMF。将残余物用EtOAc(50ml)和H2O(50ml)稀释。将反应混合物转移到分液漏斗中，振摇并分开水相。水相用EtOAc(25ml)萃取。合并有机相并用5％的KH2PO4(75ml)洗涤。有机相分开并用H2O(75ml)和盐水(75ml)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩，得到3.95g的粗产物。该粗产物用40ml甲基叔丁基醚使成浆液。搅拌该混合物并在4℃下放置过夜，过滤该混合物。浓缩滤液，得到3.35g的产物，为油状物(根据HPLC分析，含2.6g所需的产物)。
 300MHz 1H NMR(CDCl3):δ1.19(m,6H)；1.69(2H)；1.79(s,1H)；2.03(s,3H)；2.52(m,1H)；3.48(m,2H)；3.62(m,2H)；4.04(m,2H)；4.16(m,2H)；4.61(t,1H)；5.12(bs,2H)；7.81(s,1H)。f)下式的制备
Figure 9719218300501
(Bn=苄基)
向500ml单颈圆底烧瓶中加入苯甲醇(136ml)，冷却至0℃，然后逐份加入KO-叔-Bu(36g,321mmol)。将温度温热至40℃，将该混合物搅拌20分钟。在0℃下向该混合物中加入溶解在25ml无水THF和苯甲醇(30ml)中的实施例14步骤e)的粗产物(24.7g,64.2mmol)。将温度经2小时缓慢温热至8℃。将该反应混合物倒入500ml冰浴中并500mlMTBE萃取。有机相用250ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到193g所需产物的苯甲醇溶液。HPLC分析显示该溶液含25.96g所需的产物。
300MHz 1H NMR(CDCl3):δ1.22(m,6H)；1.55(2H)；2.18(m,1H)；3.15(m,1H)；3.40(m,1H)；3.51(m,2H)；3.70(m,2H)；4.25(m,2H)；4.63(t,1H)；4.90(bs,2H)；5.25(m,1H)；5.58(s,2H)；7.35(m,3H)；7.51(m,2H)；7.72(s,1H).MS=(M+H)+=416(CI)g)下式的制备
向100ml单颈圆底烧瓶中加入溶解在无水EtOH(20ml)中的实施例14步骤f)的粗产物(9.65g的苯甲醇溶液，含1.30g,3.13mmol的实施例14步骤f的产物)。向该溶液中加入在5ml无水EtOH中的0.45g 10％的Pd/C浆液。将反应烧瓶抽真空并用H2瓶通H2三次。将反应烧瓶用1atm．的H2加压并将该混合物搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫板过滤去除Pd/C。挥发物在真空下去除。残余物与25ml的乙酸异丙酯混合然后在真空下浓缩。残余物用EtOH(10ml)稀释，用所需的产物作晶种，加热至回流然后加入CH3CN(2ml)和MTBE(35ml)。将混合物搅拌30分钟。过滤沉淀并干燥至恒定重量为600mg的所需产物。
300MHz 1H NMR(d6-DMSO):δ1.16(m,6H)；1.45(m,1H)；1.16(m,1H)；2.16(m,1H)；3.45(m,2H)；3.40(m,1H)；3.62(m,2H)；4.02(m,2H)；4.53(t,1H)；4.85(t,1H)；6.55(bs,1H)；7.75(s,1H)。MS=(M+H)+=416(CI)。h)下式的制备
Figure 9719218300521
向25ml单颈圆底烧瓶中加入实施例14步骤g)的产物(0.650g，2.0mmol)、吡啶(4ml)和CH2Cl2(2ml)、DMAP(10mg)。将该混合物冷却至-5℃并加入溶解在CH2Cl2(0.5ml)中的硬脂酰氯(790mg，2.6mmol)，5分钟加完。将得到的混合物在-5℃下搅拌16小时。加入无水EtOH(0.138g，3.0mmol)并将该混合物再搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩。向残余物中加入甲苯(30ml)，然后将该混合物在真空下浓缩。再向残余物中加入甲苯(30ml)，然后将该混合物在真空下浓缩。向残余物中加入1％的KH2PO4(25ml)并用CH2Cl2(60ml)萃取该混合物。有机相分开并用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩至恒定重量为1.65g。粗产物在40g SiO2上进行色谱分析，用95/5的CH2Cl2-EtOH淋洗，得到367mg的所需产物。
300MHz 1H NMR(CDCl3):δ0.89(t,3H)；1.26(m,30H)；1.65(m,3H)；2.32(m,1H)；3.45(m,1H)；3.60(m,2H)；4.08(m,2H)；4.60(m,1H)；6.0(br,2H)；7.53(s,1H)。
ⅰ)下式的制备向25ml单颈圆底烧瓶中加入溶解在THF(1.7ml)中的实施例14步骤h)的产物(0.234g,0.394mmol)。向该溶液中加入在180mg H2O中的甲苯磺酸(0.108g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和的NaHCO3溶液(10ml)、THF(5ml)、CH2Cl2(2ml)和NaBH4(0.10g)。将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入5％的KH2PO4(30ml)溶液。用2×15ml的CH2Cl2萃取该混合物。合并有机相并用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩至恒定重量为207mg。该物质从EtOH(8ml)和CH3CN(0.5ml)中重结晶，得到173mg的所需产物。
300MHz 1H NMR(d6-DMSO):δ0.82(t,3H)；1.19(m,3OH)；1.41(m,4H)；2.19(t,2H)；2.32(m,1H)；3.40(m,2H)；3.9(m,4H)；4.49(m,1H)；6.4(bs,2H)；7.61(m,1.5H)；9.55(m,0.5H)。
实施例15(R)-9-[4-(N-叔-丁基氧基羰基-L-缬氨酰氧基)-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤另一种可选择的制备
将(R)-9-[2-(硬脂酰氧基甲基)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)丁基]鸟嘌呤(45g)和THF(950ml)合并在2L烧瓶中。然后加入Boc-L-缬氨酸(3.22g,0.25eq)，然后再加入四丁基氟化铵(1M在THF中，89.05ml)，10分钟加完。将澄清的反应混合物在室温下搅拌2小时并用TLC(90/10 CH2Cl2/MeOH)跟踪反应进程50分钟。
向反应混合物中加入在THF(25ml)中的Boc-L-缬氨酸(35.43g,2.75eq)、DCC(36.67g,2.75eq)和二甲基氨基吡啶(1.1g,0.15eq)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。DCU被过滤掉并用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液，将残余物溶解在2升CH2Cl2中并用2L的1/2饱和的碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。干燥和蒸发后，得到大约100g的粗产物。该物质通过用3％的MeOH/CH2Cl2到5％的MeOH/CH2Cl2的硅胶柱色谱法(6000ml二氧化硅)纯化，得到38.22mg所需产物。实施例16(R)-9-[2-(硬脂酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤的另一种可选择的制备
a)将(R)-9-[2-羟基甲基)-4-(叔-丁基二苯基甲硅
烷基氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
H2G(450.0g，1.78mol)和N,N-二甲基甲酰胺(6.4kg)加入到Bucci蒸发器中并将该混合物温热至将固体溶解。将该溶液在不大于90℃真空下浓缩至干。得到的粉末转移到22升带有搅拌器、添加漏斗和温度探测器的烧瓶中。加入N,N-二甲基甲酰胺(1.7kg)，然后加入吡啶(3.53kg)。得到的悬浮液在氮气下冷却至-10℃并在逐滴加入叔丁基氯代二苯基硅烷(684g，2.49mmol)的同时在-5±5℃下搅拌。将得到的混合物在-5±5℃下搅拌直至反应完全(通过TLC(10∶1二氯甲烷/甲醇)和HPLC(4.6×250mm Zorbax RxC8(5微米)跟踪；在1.5ml/min下60∶40乙腈-aq．NH4OAc(0.05M)；在254 nm UV检测)。加入水(16kg)并将该混合物搅拌30分钟至使产物沉淀，然后将该混合物冷却至0℃，保持30分钟。固体通过过滤分离，结块产物用冷水洗涤并用空气抽干，得到灰白色的固体粗产物。将粗产物溶解在吡啶(3kg)中并在60℃真空下浓缩至去除水。干燥的固体残余物用甲醇(10kg)在60℃下经1-2小时制成浆液，趁热过滤。滤液在真空下浓缩并将该固体残余物用乙酸异丙酯(7kg)回流30分钟。将该混合物冷却至20℃并过滤。滤饼在50℃真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(555g)。
b)(R)-9-[2-(硬脂酰氧基甲基)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)丁基]鸟嘌呤
将实施例16步骤a)的产物(555g，1.113mol)加入到50升Buchi蒸发器中。逐滴加入吡啶(2.7kg)以溶解固体并将该化合物在60℃真空下蒸馏至干。将残余物溶解在新鲜的吡啶(2.7kg)中并转移到22升带有搅拌器、添加漏斗和温度检测器的烧瓶中。将溶液在氮气下冷却至-5℃。加入硬脂酰氯(440g，1.45mol)的二氯甲烷(1.5kg)的溶液以维持温度低于0℃。加入4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(15g,0.12mol)并将该混合物在-5-0℃下搅拌2-4小时直至转化完全(通过TLC(10∶1二氯甲烷/甲醇)和HPLC(4.6×250mmZorbax RxC8(5微米)跟踪；在1.5ml/min下60∶40乙腈-aq.NH4OAc(0.05M)；在254 nm UV的检测)。反应结束时，加入乙腈(8.7kg)并将该混合物搅拌不少于15分钟至使产物沉淀。浆液经2小时冷却至0℃并通过过滤分离固体，滤饼用乙腈(2kg)洗涤。得到所需的产物为白色固体(775g)。
c)(R)-9-[4-羟基-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
在反应器中制备实施例16步骤b)的产物(765g,0.29mol)的四氢呋喃(10kg)溶液。加入四(正丁基)氟化铵的四氢呋喃(1.7kg的1M溶液，1.7mol)的溶液，并将得到的澄清溶液在20±5℃下搅拌4小时。加入水(32kg)并将得到的浆液搅拌1小时，然后经30分钟冷却至0℃。沉淀通过过滤分离且滤饼连续地用水(10kg)。和乙腈(5kg)洗涤。在25℃真空下干燥后，得到702g的粗产物。将粗产物溶解在回流的THF(4.2kg)和水(160g)中，然后冷却至40℃并用二氯甲烷(14.5kg)处理。将该混合物经1小时冷却至25±5℃，然后经1小时冷却至5±5℃使沉淀完全。细粉末通过过滤分离并在40℃真空下干燥，得到所需的产物(416g)。
d)(R)-9-[4-(N-Cbz-L-缬氨酰氧基)-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
在装有机械搅拌器、温度计和添加漏斗的2升烧瓶中制备在干燥THF(750ml)中的N-Cbz-L-缬氨酸(169g,0.67mol)溶液。加入二环己基碳化二亚胺(69.3g,0.34mol)在THF(250ml)中的溶液，5分钟加完，得到的浆液在20±5℃下搅拌2小时。过滤浆液并用THF(300ml)洗涤滤饼。将滤液和洗涤液加入装有搅拌器和温度计的3升烧瓶中。加入固体形式的实施例16步骤c)的产物，并用THF(250ml)淋洗。加入4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(2.73g,0.022mol)，并将白色浆液在20±5℃下搅拌。在15分钟内，固体全部溶解并且反应在1小时内完成(通过HPLC：4.6×250mm Zorbax RxC8跟踪；在1ml/min下85∶15乙腈-aq.HClO4(0.05M)；UV在254nm的检测；起始原料淋洗4.1分钟，产物淋洗5.9分钟。)。反应通过加入水(5ml)猝熄，并将该溶液在真空下浓缩至得到淡黄色半固体。该半固体用甲醇(1.5升)处理并温热至回流30分钟。将该溶液冷却至25℃并经过滤去除沉淀。在真空下浓缩滤液，得到粘性的淡黄色油状物。加入乙腈(1L)并将得到的悬浮液在20±5℃下搅拌90分钟。粗产物固体经过滤分离，用乙腈(2×100ml)洗涤并用空气过夜干燥，得到所需的产物为蜡状、粘性固体(122g)。该固体经从乙酸乙酯(500ml)中结晶出来而进一步纯化，并在30℃真空下干燥，得到所需的产物为白色、蜡状固体(104g)。
e)(R)-9-[4-(L-缬氨酰氧基)-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
将实施例16步骤d)的产物(77g)在温热(40℃)乙醇(2.3L)中的溶液加入到装有5％Pd-C(15.4g)氢化反应器中。将该混合物在40psi氢气下，在40℃下搅拌4小时，抽真空并再氢化4-10小时。经过滤去除催化剂并将滤液在真空下浓缩至得到白色固体。该固体用乙醇(385ml)在25℃下搅拌1小时，然后冷却至0℃并过滤。滤饼用空气干燥，然后在35℃真空下干燥，得到标题化合物为白色粉末(46g)。
实施例17(R)-9-[2-(L-缬氨酰氧基甲基)-4-(硬脂酰氧基)丁基]鸟嘌呤
a)(R)-9-[2-羟基甲基-4-(硬脂酰氧基)丁基]鸟嘌呤。
将H2G(506mg；2.0mmol)溶解在干燥N，N-二甲基甲酰胺(40ml)与吡啶(400mg；5.06mmol)和4-二甲基氨基吡啶(60mg；0.49mmol)中。加入硬脂酰氯(1500mg；4.95mol)，并将该混合物保持室温，放置过夜。大部分溶剂在真空下蒸发，残余物与70ml乙酸乙酯和70ml水一起搅拌，将固体过滤掉，用乙酸乙酯和水洗涤，干燥后得到680mg粗产物。经硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇15∶1)纯化得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.86(t,3H)；1.25(s,28H)；1.51(qui,2H)；1.62(m,2H)；2.06(m,1H)；2.23(t,2H)；3.34(d,2H)；3.96(ABX,2H)；4.07(dd,2H)；6.30(br s,2H)；7.62(s,1H)；10.45(s,1H)。
13C NMR(DMSO-d6)δ:13.8(C18)；22.0(C17)；24.4(C3)；27.7(C3')；28.4-28.8(C4-6,C15)；28.9(C7-14)；31.2(C16)；33.5(C2)；38.0(C2')；44.0(C1')；60.6/61.8(C4',C2”)；116.5(guaC5)；137.7(guaC7)；151.4(guaC4)；153.5(guaC2)；156.7(guaC6)；172.7(COO)。
b)(R)-9-[2-(N-Boc-L-缬氨酰氧基甲基)-4-(硬脂酰氧基)丁基]鸟嘌呤。
将N-Boc-L-缬氨酸(528mg；2.1mmol)和N,N'-二环己基碳化二亚胺(250mg；1.21mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，将二环己基过滤去除并用少量的二氯甲烷萃取，滤液在真空下蒸发至很小的体积。加入(R)-9-[2-羟基甲基-4-(硬脂酰氧基)丁基]鸟嘌呤(340mg；0.654mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.205mmol)和干燥的N,N'-二甲基甲酰胺(l5ml)并将该混合物在50℃N2下搅拌4小时。将溶剂在真空下蒸发至很小的体积。硅胶柱色谱然后用氧化铝进行色谱分析(乙酸乙酯∶甲醇∶水15∶2∶1作为淋洗液)得到纯的标题化合物185g(39％)，为白色固体。
1H NMR(CHCl3):δ0.85-1.0(m,9H)18-CH3,CH(CH3)2；1.25(s,28H)4-17-CH2；1.44(s,9H)t-Bu；1.60(qui,2H)3-CH2；1.74(qua,2H)3'-CH2；2.14(m,1H)2'-CH；2.29(t,2H)2-CH2；2.41(m,1H)CH(CH3)2；4.1-4.3(m,6H)Cl'-CH2,C2”-CH2,C4-CH2；5.4(d,1H)αCH；6.6(br s,2H)guaNH2；7.73(s,1H)guaH8；12.4(br s).
13C NMR(CHCl3)δ:13.9(C18)；17.5/18.9(2 Val CH3)；22.4(C17)；24.7(C3)；28.1(C3')；28.9-29.3(C4-6,C15)；29.4(C7-14)；30.7(ValβC)；31.7(C16)；34.0(C2)；35.9(C2')；43.9(Cl')；58.7(ValcC)；61.4/63.6(C4',C2”)；79.9(CMe3)；116.4(guaC5)；137.9(guaC7)；151.7(guaC4)；153.7(guaC2)；155.7(CONH)；158.8(guaC6)；172.1(CHCOO)；173.5(CH2COO).
c)(R)-9-[2-(L-缬氨酰氧基甲基)-4-(硬脂酰氧基)
丁基]鸟嘌呤
将冷的三氟乙酸(2.0g)加入到(R)-9-[2-(N-Boc-L-缬氨酰氧基甲基)-4-(硬脂酰氧基)丁基]鸟嘌呤(180mg,0.25mmol)中并将该溶液在室温下保持1小时，蒸发至很小的体积，用二噁烷重复地冷冻干燥，直至得到白色无定形粉末。为三氟乙酸盐的该标题化合物的产率是定量的。
  1H NMR(DMSO-d6):δ0. 87(t,3H)18-CH3,0.98(dd,6H)CH(CH3)2；1.25(s,28H)4-17-CH2；1.50(qui,2H)3-CH2；1.68(qua,2H)3'-CH2；2.19(m,1H)2'-CH；2.26(t,2H)2-CH2；2.40(m,1H)CH(CH3)2；3.9-4.25(m,7H)Cl'-CH2,C2”-CH2,C4-CH2,αCH；6.5(br s,2H)guaNH2；7.79(s,1H)guaH8；8.37(br s,3H)NH3 +；10.73(br s,1H)guaNH.
13C NMR(DMSO-d6)δ:14.2(C18)；17.9/18.3(2 Val CH3)；22.3(C17)；24.6(C3)；27.7(C3')；28.7-29.1(C4-6,C15)；29.2(C7-14)；29.5(Val βC)；31.5(C16)；33.7(C2)；35.0(C2')；44.1(Cl')；57.6(ValαC)；61.6/65.2(C4',C2”)；116.1(guaC5)；116.3(qua,J290Hz,CF3)；137.9(guaC7)；151.5(guaC4)；154.0(guaC2)；156.7(guaC6)；158.3(qua,J 15Hz,CF3COO)；169.1(CHCOO)；173.1(CH2COO)。
实施例18(R)-9-[2-羟基甲基-4-(硬脂酰氧基)丁基]鸟嘌呤的另一种可选择的制备
将在干燥DMF(200ml)中的H2G(7.60g，30mmol)加热。过滤该溶液以去除固体杂质，冷却至20℃(H2G结晶)并在该温度下，在加入吡啶(9.0g,114mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.46g,3.75mmol)然后缓慢加入硬脂酰氯(20.0g,66mmol)的过程中搅拌。继续在室温下搅拌过夜。然后将大部分溶剂在真空下蒸发掉，残余物与200ml乙酸乙酯和200ml水一起搅拌并将固体过滤掉，用乙酸乙酯和水洗涤并干燥，得到粗产物。另一种可选择的方式是重结晶，将粗产物与100ml的乙酸乙酯∶甲醇∶水(15∶2∶1)短暂加热至几乎沸腾，将该悬浮液缓慢冷却至30℃并过滤，得到在溶液中的大部分2”异构体(该2”异构体可在低温下结晶)。萃取过程多重复一次，在真空下干燥后，得到6.57g(42％)的几乎不含异构体的产物。
实施例19晶状(R)-9-[2-硬脂酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤的制备
将实施例16步骤c)的产物(20.07g,32.5mmol)溶解在正在加热的无水乙醇(400ml)中，过滤并进一步用乙醇(117.5ml)稀释。向该溶液中加入水(HPLC级，103.5ml)，并将该混合物冷却至35-40℃。混合物冷却后，以稳定的速度加入水(HPLC级，931.5ml)，16小时加完，同时充分地搅拌。所有的水全部加完后，在室温下持续搅拌4小时。经滤纸过滤得到沉淀并将其在室温真空下干燥，得到标题化合物，为白色自由流动的晶状粉末(19.43g,97％),m pt 169-170℃。
实施例209-R-(4-羟基-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基)鸟嘌呤
a)向9-(R)-(4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)丁基)鸟嘌呤(695mg,1.5mmol)在DMF(30ml)中的溶液中加入N-Boc-L-缬氨酸(488mg,2.25mmol)、4-二甲基氨基吡啶(30mg,0.25mmol)和DCC(556mg,2.7mmol)。16小时后，向该反应中加入N-Boc-L-缬氨酸(244mg)和DCC(278mg)，并再保持5小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤并倒入碳酸氢钠水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有机相蒸发并通过硅胶柱色谱法纯化，得到950mgN-保护的单氨基酰基中间体。
b)将上述中间体(520mg,0.78mmol)溶解在THF(15ml)中。向该溶液中加入在吡啶中的氟化氢(70％/30％,0.34ml)。两天后，将该溶液蒸发并与甲苯共蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化，得到311mg保护的单氨基酰基化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.41(s,1H)，7.59(1H)，6.26(br s,2H)，4.32(t,1H)，3.95(m,5H)，3.46(m,2H)，2.41(m,1H)，2.06(m,1H)，1.45(m,2H)，1.39(s,9H)，0.90(d,6H)。
c)将步骤b)的产物(95mg,0.21mmol)用三氟乙酸(4ml)和二氯甲烷(6ml)的混合物处理1小时。将该溶液蒸发并冷冻干燥，得到125mg未保护的单氨基酰基产物。
1H-NMR(D2O):δ8.88(s,1H)，4.32(m,4H)，3.96(d,1H)，3.68(m,2H)，2.63(m,1H)，2.22(m,1H)，1.73(m,2H)，1.00(m,6H)。
实施例21(R)-9-(2-羟基甲基-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基)鸟嘌呤
a)向(R)-9-(2-羟基甲基-4-羟基丁基)鸟嘌呤(2.53g,10mmol)在DMF(250ml)中的溶液中加入N-Boc-L-异亮氨酸(2.77g,12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(61mg,0.6mmol)和DCC(3.7g,18mmol)。在0℃反应16小时后，加入N-Boc-L-异亮氨酸(1.3g)和DCC(1.8g)，并将该反应在室温下保持过夜。将该反应混合物通过硅藻土过滤，滤液蒸发并通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.25g N-保护的单氨基酰基中间体。
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.56(s,1H)，7.62(s,1H)，6.43(s,2H)，4.75(t,1H)，4.15-3.80(m,5H)，3.25(m,2H)，2.05(m,1H)，1.80-1.05(m,14H)，0.88(m,6H)。
b)将步骤a)的中间体(100mg,0.21mmol)用三氟乙酸(3ml)处理并在0℃保持30分钟。将该溶液蒸发并冷冻干燥，得到未保护的单氨基酰基标题产物，产率定量。
 1H-NMR(DMSO-d6+D2O):δ8.72(s,1H)，4.15(m,4H)，3.90(d,1H)，3.42(m,2H)，2.09(m,1H)，1.83(m,1H)，1.61(m,2H)，1.15(m,H)，0.77(d,3H)，0.71(t,3H)。
实施例22(R)-9-(2-羟基甲基-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基)鸟嘌呤
用与实施例1步骤c)类似的方法，用三氟乙酸对实施例1步骤a)的产物解保护。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6):δ1.04(dd,6H)，1.55-1.88(m,2H)，2.21(m,2H)，3.48(m,2H)，4.00(m,1H)，4.13(m,2H)，4.34(t,2H)，6.9(br s,2H)，8.21(s,1H)，8.5(br s,3H)，11.1(brs,1H)。
实施例23(R)-9-[2-(L-缬氨酰氧基甲基)-4-(缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
a)(R)-9-[4-(N-Boc-L-缬氨酰氧基)-2-(N-Boc-L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
应用描述在实施例1步骤a)的技术，但是用分别为2.7当量、0.28当量和3.2当量的N-Boc-L-缬氨酸、DMAP和DCC，得到标题化合物。
1H-NMR(250MHz,CHCl3):δ0.95(m,12H)，1.42(br s,18H)，1.8(m,2H)，2.14(m,2H)，2.47(m,1H)，4.0-4.4(m,8H)，6.5(br s,2H)，7.67(s,1H)。
b)(R)-9-[4-(L-缬氨酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
该标题化合物用与实施例1步骤c)类似的方法，通过对实施例20步骤a)的中间体解保护得到，为三-三氟乙酸盐。
1H NMR(250MHz,D2O):δ1.0(m,12H)，1.89(m,2H)，2.29(m,2H)，2.62(m,1H)，4.02(dd,2H)，4.38(m,6H)，4.89(br s,ca.10H)，8.98(s,1H)。
实施例24(R)-9-[4-羟基-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
该标题化合物根据实施例7步骤a)到c)的方法制备。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H)，7.62(s,1H)，6.39(s,2H)，4.50(t,1H)，3.93(m,4H)，3.42(m,2H)，2.45(m,1H)，2.23(t,2H)，1.48(m,4H)，1.22(s,28H)，0.89(t,3H)。
实施例25(R)-9-[2-羟基甲基-4-(硬脂酰氧基)丁基]鸟嘌呤该标题化合物用实施例17步骤a)的方法制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:0.86(t,3H)；1.25(s,28H)；1.51(qui,2H)；1.62(m,2H)；2.06(m,1H)；2.23(t,2H)；3.34(d,2H)；3.96(ABX,2H)；4.07(dd,2H)；6.30(br s,2H)；7.62(s,1H)；10.45(s,1H)。
实施例26(R)-9-[2-(硬脂酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤的另一种可选择的制备
a)(R)-9-[4-N-苄基氧基羰基-L-缬氨酰氧基)-2-(羟基甲基)丁基]鸟嘌呤
将干燥的H2G(252mg,1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(122mg,1mmol)和N-Cbz-L-缬氨酰对-硝基苯基酯(408mg,1.1mmol)溶解在干燥的二甲基甲酰胺(16ml)中。在23℃下搅拌30小时后，去除有机溶剂并小心地将残余物过柱(硅胶，2％-7％的甲醇/二氯甲烷)，得到需要的化合物，为白色固体(151mg,31％)。
b)(R)-9-[4-N-苄基氧基羰基-L-缬氨酰氧基)-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤
在-5℃氮气气氛下将硬脂酰氯(394mg,1.3mmol)在干燥二氯甲烷(2ml)中的溶液逐滴缓慢加入步骤a)的产物(243mg,1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(20mg)于干燥吡啶(5ml)的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌12小时。加入甲醇(5ml)并将反应搅拌1小时。去除溶剂后，残余物用乙腈研制并过柱(硅胶，0-5％的甲醇/二氯甲烷)，得到需要的化合物(542mg,72％)。
c)(R)-9-[2-硬脂酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤
将步骤b)的产物(490mg,1mmol)溶解在甲醇(30ml)中并加入5％的Pd/C(100mg)。氢气瓶装在反应容器的顶部。在23℃下6小时后，TLC显示没有起始原料的存在。将反应混合物将0.45微米的尼龙膜过滤除去催化剂并去除溶剂，得到所需的化合物，为白色固体(350mg,99％)，该产物的光谱和分析数据与实施例16相同。实施例27(R)-9-(4-羟基-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基)鸟嘌呤的另一种可选择的制备
将实施例23步骤b)的(R)-9-(4-(L-缬氨酰氧基)-2-(L-缬氨酰氧基甲基)丁基)鸟嘌呤在室温下溶解在0.1N的NaOH水溶液(6.3ml,0.63mmol)中。每隔一段时间，取一份等分试样并用0.5N的三氟乙酸中和。将该等分试样蒸发并用HPLC分析，以跟踪反应进程。4小时后，向溶液中加入0.5N的三氟乙酸溶液(1.26ml,0.63mmol)并蒸发该反应混合物。得到的产物用HPLC(YMC,50×4.6mm，乙腈中的成分0.1％TFA+0-50％0.1％的TFA,20分钟，UV在245nm检测)纯化。产率：13.6％。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.81(s,1H)，4.36(m,4H)，4.01(d,1H)，3.74(m,2H)，2.64(m,1H)，2.25(m,1H)，1.73(m,2H)，1.03(dd,6H)。
实施例28(R)-9-(2-羟基甲基-4-(L-缬氨酰氧基)丁基)鸟嘌呤的另一种可选择的制备
将实施例27的反应溶液用HPLC分离，得到产率为29.2％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.38(s,3H)，8.26(s,1H)，6.83(brs,2H)，4.23(m,2H)，4.06(m,2H)，3.91(m,1H)，3.40(m,2H)，2.19(m,2H)，1.8-1.40(m,2H)，0.95(dd,6H)。
实施例29(R)-9-[2-硬脂酰氧基甲基-4-(L-缬氨酰氧基)]丁基鸟嘌呤单氢氯化物
将实施例16步骤d)的产物(360mg,0.479mmol)溶解在甲醇(10ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中。向该溶液中加入10％Pd/C(100mg)和1N HCl(520微升)。将该反应混合物在室温和1atm．H2下搅拌2小时。过滤该反应混合物并将溶剂从滤液中蒸发，得到所需的产物，为晶状固体(300mg)。制剂实施例A片剂制剂
将下列成分经0.15mm的筛网筛选并干混合：
10g    (R)-9-[2-(硬脂酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰
       氧基)丁基]鸟嘌呤
40g    乳糖
49g    晶状纤维素
1g     硬脂酸镁
使用压片机将该混合物压成含250mg活性成分的片剂。制剂实施例B包有肠溶衣的片剂
在片剂涂层器中，将制剂实施例A的片剂喷射涂上含下列成分的溶液：
120g       乙基纤维素
30g        丙二醇
10g         单油酸脱水山梨酯
加1000ml    蒸馏水制剂实施例C控制释放制剂
将下列成分
50g    (R)-9-[2-(硬脂酰氧基甲基)-4-(L-缬氨
       酰氧基)丁基]鸟嘌呤
12g    羟基丙基甲基纤维素(Methocell K15)
4.5g   乳糖干混合并用povidone含水浆液使成颗粒。加入硬脂酸镁(0.5g)并将该混合物在压片机中压成含500mg活性试剂的直径为13mm的片剂。制剂实施例D软胶囊
250g    (R)-9-[2-(硬脂酰氧基甲基)-4-(L-缬氨
        酰氧基)丁基]鸟嘌呤
100g    卵磷脂
100g    花生油
将本发明化合物分散到卵磷脂和花生油中并填充到软明胶胶囊中。生物实施例1鼠内的生物利用率测试
将本发明化合物在鼠标本上的生物利用率与母体化合物H2G和其它的H2G衍生物相比。用本发明化合物和参比化合物每口服(通过导管到胃)施药给三个单独称重的动物，以给出在含水的(实施例4、5，对比实施例1-3、5、8)花生油(对比实施例4、9、10)或丙二醇(实施例1-3、6-12、17，对比实施例6、7)媒介中的0.1mmol/kg的可溶的药物前体，该药物前体取决于测试化合物成分的溶解性。这些动物在施药5小时前至施药约17小时后被断食，并关在代谢笼里。收集施药后的24小时的尿液并冷冻起来，直至用来分析。在尿液中用Stahle & Oberg(Antimicrob Agents Chemother,36 No 2,339-342(1992))的HPLC/UV测试来分析H2G，变更如下：熔化的样品在蒸馏水中以1∶1000稀释并在3000rpm下通过amicon滤纸离心过滤10分钟。复制30μl的样品用HPLC柱进行色谱分析；Zorbax SB-C18；75×4.6mm；3.5微米；流动相0.05M NH4PO4，3-4％甲醇，pH3.3-3.5；0.5ml/min；254nm，H2G在MeOH4％和pH3.33下的停留时间～12.5min。，对生物利用率进行计算作为H2G的回收率，该H2G回收率是从至少三个动物平均后的每一个动物中测量的，并且表达为平均24小时尿液中H2G回收率的百分数，该回收率是从用在Ringer缓冲媒介中的0.1mmol/kgH2G分别进行颈静脉注射的一组4个单独称重的鼠中得到并如上分析。
对比实施例1(H2G)与用于实施例1到12制备的操作相同。对比实施例2(单Val-H2G)和3(二Val-H2G)的制备说明在实施例21和23中。对比实施例4(二硬脂酰基H2G)通过在与实施例1步骤2相当的酯化条件下，对未保护的H2G进行二次酯化来制备。对比实施例5和8(Val/Ac H2G)用类似于实施例4的方法，用乙酸酐和相关的单缬氨酸H2G制备。对比实施例6(Ala/硬脂酰基H2G)用与实施例6类似的方法，用在步骤4中的N-叔-Boc-L-丙氨酸来制备。对比实施例7(Gly/癸酰基)用类似于实施例5的方法，但是用由N-叔-Boc-L-甘氨酸制备的步骤1的中间体来制备。对比实施例9和10的制备分别说明在实施例24和25中。结果列在下一页的表2中：
表2
化合物     R1   R2 生物利用率
对比实施例1对比实施例2对比实施例3实施例1对比实施例4实施例2实施例3实施例4对比实施例5实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9实施例10实施例11实施例12实施例17对比实施例6对比实施例7对比实施例8对比实施例9对比实施例10     氢缬氨酰缬氨酰缬氨酰硬脂酰缬氨酰缬氨酰缬氨酰缬氨酰缬氨酰缬氨酰异亮氨酰异亮氨酰异亮氨酰缬氨酰缬氨酰缬氨酰硬脂酰丙氨酰甘氨酰乙酰氢硬脂酰     氢氢缬氨酰硬脂酰硬脂酰肉豆蔻酰油酰丁酰乙酰癸酰二十二酰硬脂酰癸酰肉豆蔻酰4-乙酰丁酰十二酰棕榈酰缬氨酰硬脂酰癸酰缬氨酰硬脂酰氢 8％29％36％56％1％57％51％45％11％48％48％53％57％49％52％46％58％52％23％25％7％12％7％
本发明化合物的生物利用率与对比实施例相比表明，R1/R2的脂肪酸和R1/R2的氨基酸的特殊组合物的生物利用率显著大于相应的二氨基酸酯或二脂肪酸酯。例如，在这种标本中，实施例1的化合物显示出比相应对比实施例3的二缬氨酸酯好过55％的生物利用率。实施例4的化合物显示出比相应的二缬氨酸酯好过25％的生物利用率。
也很明显看出，例如从对比实施例5、6和7中，只有本发明的特定脂肪酸与特定氨基酸组合才能产生显著的和令人意想不到的药物动力学参数的增加。生物实施例2鼠的血浆浓度
用雄性Sprague Dawley衍生鼠做血浆浓度测试。动物在给药前过夜断食，但是允许任意喝水。要施药的每一种化合物制成在丙二醇中的浓度相应为10mg H2G/ml的溶液/悬浮液，并在室温下振摇8小时。鼠的组(每一组至少4个鼠)接受每一种化合物的10mg/kg(1ml/kg)的口服剂量；该剂量通过管饲法施药。施药后选择时间点(施药后0.25,0.5,1,1.5,2,4,6,9,12,15和24小时)，从每一个动物的尾部静脉获得加有肝素的血液样品(0.4ml/样品)。该血液样品立即放在冰浴中冷却。在收集2小时内，通过离心作用使血浆从红细胞中分离并冰冻直至用于分析。用乙腈沉淀从血浆蛋白中分离有用的成分。冷冻干燥后，重构，血浆浓度用带有荧光检测的反相HPLC测定。H2G和其它测试化合物的口服吸收通过从给不同鼠组别施口服剂量的药而得到的曲线下的H2G面积与给不同鼠组别注射10mg/kg H2G静脉剂量得到的曲线下的H2G面积相比较来测定。结果列在前述的表1B中。生物实施例3猴的生物利用率
实施例1和对比实施例3的化合物(参见上述生物实施例1)通过管饲法经口施药给cynomolgus猴。溶液包括：
实施例1          150mg溶解在6.0ml丙二醇中，相应于
                 25mg/kg或0.0295mmol/kg。
对比实施例3      164mg溶解在7.0ml水中，相应于
                 23.4mg/kg或0.0295mmol/kg。
在30分钟，1、2、3、4、6、10和24小时时取得血液样品。血浆通过在2500rpm转速下的离心作用分离，且使样品在未冰冻等待测试前在54℃下失活20分钟。血浆H2G的水平通过上述实施例30中的HPLC/UV测试来跟踪。
图1说明血浆H2G的回收率是时间的函数。虽然从单个动物实验中不能得出统计的显著结论，但是很显然，接受本发明化合物的动物比接受另一种可选择的H2G药物前体的动物在某种程度上更快和更多地接受H2G。生物实施例4抗病毒活性
单纯性疱疹病毒-1(HSV-1)感染作为动物标本的鼠，以测定在活体内的抗病毒效果。对用HSV-1半致死量1000倍接种的鼠施予包含目前市场上的抗疱疹药阿昔洛韦的制剂(21和83mg/kg在2％的丙二醇无菌水媒介中，每日三次，经口)或实施例29的化合物(21和83mg/kg在2％丙二醇无菌水媒介中，每日三次，经口)，在接种后5小时开始，进行5天。确定动物的每日死亡数。结果表示在图2中，该图是存活率对时间的曲线。在图中，本发明化合物用实施例29表示，阿昔洛韦用ACV表示。所给剂量的本发明化合物与等量的阿昔洛韦相比，从HSV-1感染中存活的鼠的百分比显著增加。
上述仅仅是对本发明的说明，并不应该理解为将本发明限制于本文公开的内容。对于本领域技术人员很显然的变化和改变都应理解为属于本发明的范围和实质内，正如所附的权利要求书中限定的。

Claims (14)

1．式Ⅰ的化合物及其可药用盐：
Figure 9719218300021
其中，a)R1是-C(O)CH(CH(CH3)2)NH2或-C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2,R2是-C(O)C3-C21饱和或单不饱和的、任选取代的烷基；或
b)R1是-C(O)C3-C21饱和或单不饱和的、任选取代的烷基，R2是-C(O)CH(CH(CH3)2)NH2或-C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2；和
R3是OH或H。
2．根据权利要求1的化合物，其中R1是-C(O)CH(CH(CH3)2)NH2或-C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2,R2是-C(O)C3-C21饱和或单不饱和的、任选取代的烷基。
3．根据权利要求1的化合物，其中-C(=O)烷基包括C9到C17饱和或n∶9单不饱和的烷基。
4．根据权利要求1的化合物，其中R3是羟基。
5．根据权利要求1的化合物，该化合物选自下列化合物或其可药用盐：
(R)-9-[2-(硬脂酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(肉豆蔻酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(油酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(丁酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(癸酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(二十二酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(硬脂酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(癸酰氧基甲基)-4-(L-异亮氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[4-(L-异亮氨酰氧基)-2-(肉豆蔻酰氧基甲基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-(4-乙酰基丁酰氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-十二酰氧基甲基-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-9-[2-棕榈酰氧基甲基-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤，
(R)-2-氨基-9-(2-硬脂酰氧基甲基-4-(L-缬氨酰氧基)丁基)嘌呤，
(R)-9-[2-(L-缬氨酰氧基甲基)-4-(硬脂酰氧基)丁基]鸟嘌呤。
6．根据权利要求1的化合物，该化合物是(R)-9-[2-(硬脂酰基氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤。
7．根据权利要求1的化合物，该化合物是(R)-9-[2-(硬脂酰基氧基甲基)-4-(L-缬氨酰氧基)丁基]鸟嘌呤或其可药用盐。
8．包含权利要求1的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
9．权利要求8的药物组合物，其中所述的化合物是权利要求5的化合物。
10．权利要求8的药物组合物，其中所述的化合物是权利要求6的化合物。
11．权利要求1的化合物用于制备治疗或预防病毒感染的药物的用途。
12．根据权利要求11的用途，其中所述的病毒感染是疱疹感染，包括水痘带状病毒、1和2型的单纯性疱疹病毒、爱泼斯坦-巴氏病毒或6型(HHV-6)和8型(HHV-8)疱疹病毒。
13．根据权利要求11的用途，其中所述的病毒感染是逆病毒感染，包括SIV、HIV-1和HIV-2。
14．制备权利要求1限定的化合物的方法，该方法包括：
a)任选在式Ⅰ化合物的嘌呤2和/或6位进行N-保护，式Ⅰ中中，R1和R2各自是氢；
b)用下述之一在侧链4-羟基基团上区域选择酰化式Ⅰ化合物：
ⅰ)任选N-保护的缬氨酸或异亮氨酸基团，
ⅱ)任选取代的、饱和或单不饱和的C3-C21COOH衍生物，或
ⅲ)区域选择保护基团；
c)用下述物质在侧链2-羟基甲基基团上酰化：
ⅰ)任选N-保护的缬氨酸或异亮氨酸基团，或
ⅱ)任选取代的、饱和或单不饱和的C3-C21COOH衍生物；
d)用下述物质在R1上替代区域选择保护基团，如果有的话：
ⅰ)任选N-保护的缬氨酸或异亮氨酸基团；或
ⅱ)任选取代的、饱和或单不饱和的C3-C21COOH衍生物；和
e)如必要，解保护得到的化合物。
CN97192183A 1996-02-16 1997-02-14 非环式核苷衍生物 Expired - Fee Related CN1067073C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE96006143 1996-02-16
SE9600614-3 1996-02-16
SE9600613-5 1996-02-16
SE9600614A SE9600614D0 (sv) 1996-02-16 1996-02-16 Antiviral compounds
SE96006135 1996-02-16
SE9600613A SE9600613D0 (sv) 1996-02-16 1996-02-16 Acyclic nucleoside derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1210537A CN1210537A (zh) 1999-03-10
CN1067073C true CN1067073C (zh) 2001-06-13

Family

ID=26662518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97192183A Expired - Fee Related CN1067073C (zh) 1996-02-16 1997-02-14 非环式核苷衍生物

Country Status (26)

Country Link
US (5) US5869493A (zh)
EP (2) EP0880521B1 (zh)
JP (2) JP4171069B2 (zh)
KR (1) KR100464692B1 (zh)
CN (1) CN1067073C (zh)
AR (1) AR005827A1 (zh)
AT (2) ATE231507T1 (zh)
AU (1) AU715062B2 (zh)
BG (1) BG64179B1 (zh)
CA (1) CA2243826C (zh)
CZ (1) CZ292169B6 (zh)
DE (2) DE69718619T2 (zh)
DK (1) DK0888348T3 (zh)
EA (2) EA001404B1 (zh)
ES (2) ES2189942T3 (zh)
HK (1) HK1015773A1 (zh)
HU (1) HU229865B1 (zh)
IL (1) IL124760A (zh)
MY (1) MY123083A (zh)
NO (1) NO322930B1 (zh)
NZ (1) NZ330472A (zh)
PL (1) PL184892B1 (zh)
SK (1) SK284613B6 (zh)
TR (1) TR199801318T2 (zh)
TW (1) TW533213B (zh)
WO (2) WO1997030052A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) * 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US6703394B2 (en) 1996-02-16 2004-03-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
US5869493A (en) * 1996-02-16 1999-02-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
CA2271135A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Medivir Ab Nucleosides
CA2572577C (en) * 1997-02-10 2011-04-05 Medivir Ab Synthesis of acyclic nucleoside derivatives
US6184376B1 (en) * 1997-02-10 2001-02-06 Mediver Ab Synthesis of acyclic nucleoside derivatives
PL338643A1 (en) * 1997-08-15 2000-11-06 Medivir Ab Nucleosidic analoques such as antiviral ones comprising inhibitors of retrovirus revertase and dna polymerase of b type viral hepatic (hbv)
WO1999032490A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of lobucavir and methods of use
TW200510415A (en) * 2003-04-30 2005-03-16 Teva Pharma Process for the preparation of famciclovir
EA011039B1 (ru) 2004-12-30 2008-12-30 Медивир Аб Приемлемые для лечения вич соединения
WO2006082588A2 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 Pharmalight Inc. Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients
CN101033238B (zh) * 2006-03-06 2011-02-16 中国科学院上海药物研究所 嘌呤类化合物双氨基酸酯的制备方法和用途
ZA200702234B (en) * 2006-03-21 2008-07-30 Cipla Ltd Preparation of ester of purine derivatives
CA2717788A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Eastern Virginia Medical School Substituted nucleoside derivatives with antiviral and antimicrobial properties
CA2700227A1 (en) * 2007-09-21 2009-04-02 Epiphany Biosciences, Inc. Valomaciclovir polymorphs
WO2011022712A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Epiphany Biosciences, Inc. Method of treating infectious mononucleosis with acylic nucleoside derivatives
SI2691530T1 (en) 2011-06-10 2018-08-31 Oregon Health & Science University CMV glycoproteins and recombinant vectors
KR101763127B1 (ko) 2015-06-23 2017-08-01 (주)농협아그로 끈끈이 엠보싱 트랩 테이프

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995022330A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
FR2040177A1 (en) 1969-01-31 1971-01-22 Robugen Gmbh 2-deoxyribosyl-uracil derivs
US3817982A (en) 1971-12-29 1974-06-18 Syntex Inc 2{40 ,3{40 -unsaturated nucleosides and method of making
US4247544A (en) 1979-07-02 1981-01-27 The Regents Of The University Of California C-5 Substituted uracil nucleosides
US4267171A (en) 1979-07-02 1981-05-12 The Regents Of The University Of California C-5 Substituted cytosine nucleosides
JPS57146798A (en) 1981-03-06 1982-09-10 Yamasa Shoyu Co Ltd Hexosyl nucleoside derivative
NL8202626A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Stichting Rega V Z W Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine.
IL73682A (en) * 1983-12-20 1991-08-16 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation
SE8406538D0 (sv) * 1984-12-21 1984-12-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of purine
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
EP0286825A3 (en) 1987-03-18 1989-04-12 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Use of 3'-fluro-3' deoxythymidine for the manufacture of a medicament for the treatment of virus infections
SE8701605D0 (sv) 1987-04-16 1987-04-16 Astra Ab Novel medicinal compounds
AP160A (en) * 1987-08-15 1991-11-18 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic acyclic nucleosides.
CA1321994C (en) * 1987-10-28 1993-09-07 Reid Von Borstel Acylated uridine and cytidine and uses thereof
SE8704298D0 (sv) 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
SE8801729D0 (sv) 1988-05-06 1988-05-06 Astra Ab Purine derivatives for use in therapy
US5284837A (en) 1988-05-06 1994-02-08 Medivir Ab Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
JP2788084B2 (ja) * 1988-12-19 1998-08-20 ザ ウエルカム フアウンデーシヨン リミテツド 抗ウイルス化合物
FI95384C (fi) 1989-04-06 1996-01-25 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
US5216142A (en) * 1989-04-17 1993-06-01 Efamol Holdings Plc Anti-virals
US5674869A (en) * 1990-07-07 1997-10-07 Beecham Group Plc Pharmaceutical treatment
SE9003151D0 (sv) 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
GB2260319B (en) * 1991-10-07 1995-12-06 Norsk Hydro As Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity
US5874578A (en) 1992-07-13 1999-02-23 Bristol-Myers Squibb Process for preparing guanine-containing antiviral agents and purinyl salts useful in such process
GB9307043D0 (en) * 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
DE4311801A1 (de) * 1993-04-09 1994-10-13 Hoechst Ag Neue Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung
GB9320316D0 (en) * 1993-10-01 1993-11-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
TW282470B (zh) * 1993-11-18 1996-08-01 Ajinomoto Kk
US5521161A (en) 1993-12-20 1996-05-28 Compagnie De Developpment Aguettant S.A. Method of treating HIV in humans by administration of ddI and hydroxycarbamide
PE32296A1 (es) * 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables
US5543414A (en) * 1994-07-28 1996-08-06 Syntex (Usa) Inc. Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives
JP3906488B2 (ja) 1995-02-21 2007-04-18 味の素株式会社 プリン誘導体の製造方法
US5700936A (en) * 1996-01-26 1997-12-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate
US5756736A (en) * 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
AU1543797A (en) * 1996-01-26 1997-08-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing purine derivatives
US5840890A (en) * 1996-01-26 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
WO1997027194A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing purine derivatives
US5869493A (en) * 1996-02-16 1999-02-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
US6703394B2 (en) * 1996-02-16 2004-03-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
EP0827960A1 (en) 1996-09-10 1998-03-11 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing purine derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995022330A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU1818297A (en) 1997-09-02
EA002809B1 (ru) 2002-10-31
NO322930B1 (no) 2006-12-18
CA2243826C (en) 2005-12-27
SK98598A3 (en) 1998-12-02
SK284613B6 (sk) 2005-07-01
MY123083A (en) 2006-05-31
DE69718619T2 (de) 2003-08-21
BG102647A (en) 1999-04-30
KR19990082571A (ko) 1999-11-25
PL184892B1 (pl) 2003-01-31
WO1997030051A1 (en) 1997-08-21
EP0880521A1 (en) 1998-12-02
WO1997030052A1 (en) 1997-08-21
PL328335A1 (en) 1999-01-18
EA200000787A1 (ru) 2001-04-23
EP0888348B1 (en) 2003-01-22
EA001404B1 (ru) 2001-02-26
DE69718619D1 (de) 2003-02-27
IL124760A0 (en) 1999-01-26
DE69718626D1 (de) 2003-02-27
JP2000504720A (ja) 2000-04-18
AU1818397A (en) 1997-09-02
DK0888348T3 (da) 2003-04-14
BG64179B1 (bg) 2004-03-31
JP2000504721A (ja) 2000-04-18
NZ330472A (en) 2000-02-28
TR199801318T2 (xx) 1998-10-21
CN1210537A (zh) 1999-03-10
EA199800729A1 (ru) 1999-02-25
CZ232298A3 (cs) 1998-10-14
EP0888348A1 (en) 1999-01-07
JP4171069B2 (ja) 2008-10-22
US6255312B1 (en) 2001-07-03
TW533213B (en) 2003-05-21
ATE231507T1 (de) 2003-02-15
CA2243826A1 (en) 1997-08-21
AU715062B2 (en) 2000-01-13
CZ292169B6 (cs) 2003-08-13
NO983216D0 (no) 1998-07-13
HUP9900680A3 (en) 2001-02-28
US8124609B2 (en) 2012-02-28
AU713916B2 (en) 1999-12-16
EP0880521B1 (en) 2003-01-22
HK1015773A1 (en) 1999-10-22
IL124760A (en) 2003-09-17
HU229865B1 (en) 2014-10-28
ATE231508T1 (de) 2003-02-15
US5869493A (en) 1999-02-09
DE69718626T2 (de) 2003-09-11
US20090076041A1 (en) 2009-03-19
ES2189941T3 (es) 2003-07-16
KR100464692B1 (ko) 2005-06-21
NO983216L (no) 1998-10-13
HUP9900680A2 (hu) 1999-06-28
US6576763B1 (en) 2003-06-10
AR005827A1 (es) 1999-07-14
ES2189942T3 (es) 2003-07-16
US20120123119A1 (en) 2012-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1067073C (zh) 非环式核苷衍生物
CN1249074C (zh) 2－氨基羰基－9h－嘌呤衍生物
CN1040761C (zh) 含乙基膦酸酯侧链的稠合含氮杂环衍生物含有它们的药物组合物及其应用
CN1038935C (zh) 取代的联苯吡啶酮化合物及其盐的制备方法
CN1193018C (zh) 杂环衍生物及其医药用途
CN1149215C (zh) 苯基黄嘌呤衍生物
CN1218943C (zh) 4－嘧啶基－n－酰基－l－苯基丙氨酸类化合物
CN1072219C (zh) 二氮杂䓬酮、其生产和用途
CN1432020A (zh) 嘌呤衍生物
CN1085556A (zh) 抗偏头痛的吲哚-3-基烷基哌嗪的4-嘧啶基和吡啶基衍生物
CN1284076A (zh) 2－芳基－8－氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、及其中间体
CN1106003A (zh) 微粒体甘油三酯转移蛋白的抑制剂和方法
CN1330637A (zh) 用于治疗炎性疾病的化合物
CN1049215C (zh) 新的苯并喹唑啉胸苷酸合成酶抑制剂的制法
CN1062730A (zh) N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物及其药物组合物和制备方法
CN86105664A (zh) 7-氧杂二环庚烷取代的二酰胺及其同种类的前列腺素类似物
CN1061224A (zh) 吲哚和苯并咪唑取代的咪唑以及苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1571786A (zh) 烷基醚衍生物或其盐
CN1918160A (zh) 用作趋化因子受体活性调节剂的新颖三环螺环衍生物
CN1083059A (zh) 3-哌啶甲基羧酸酯取代的吲哚
CN1197871C (zh) 5’－脱氧胞苷衍生物
CN1124734A (zh) 噻嗪-或硫氮杂䓬衍生物
CN1231472C (zh) 嘧啶无环核苷衍生物、其制备方法及其用途
CN1286845C (zh) 用作逆转录病毒的逆转录酶及dna聚合酶抑制剂的抗病毒药的核苷类似物
CN1377353A (zh) 具有磷酸二酯酶iv抑制活性的嘌呤衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20010613

Termination date: 20150214

EXPY Termination of patent right or utility model