CN1067071C

CN1067071C - 咔啉衍生物

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Publication number: CN1067071C
Application number: CN97194508A
Authority: CN
Inventors: A·波姆布伦
Original assignee: Icos Corp
Current assignee: Icos Corp
Priority date: 1996-05-10
Filing date: 1997-05-05
Publication date: 2001-06-13
Anticipated expiration: 2017-05-05
Also published as: EP0912567B1; CN1218471A; AU711885B2; JP2000513717A; OA10920A; CA2253948C; AU2891097A; DE69711882T2; KR20000010918A; BG102879A; DE69711882D1; EA199800907A1; SK154498A3; EP0912567A1; BR9709230A; ES2175404T3; ATE215950T1; WO1997043287A1; CA2253948A1; IS4864A

Abstract

式(Ⅰ)的咔啉衍生物为环鸟苷3’，5’-一磷酸酯的特异性磷酸二酯酶(cGMP特异PDE)的有效的选择性抑制剂，在其中抑制是有益的各种治疗领域具有可应用性，所述治疗领域包括心血管疾病的治疗。

Description

咔啉衍生物

化学的化合物

本发明涉及一系列的咔啉衍生物、其制备方法、含有它们的药用组合物和它们作为治疗药物的应用。本发明具体涉及在各种治疗领域具有多种用途的环状鸟苷3’,5’-一磷酸酯特异的磷酸二酯酶(cGMP特异PDE)的有效并且选择性的抑制剂，其中该抑制在包括心血管疾病的治疗中是有益的。

因此，本发明首先提供式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物(如水化物)：

其中：

R⁰代表氢或卤素；

R¹选自：

-氢，

-NO₂，

-三氟甲基，

-三氟甲氧基，

-卤素，

-氰基，

含有至少一个选自氧、氮和硫杂原子的5-元或6-元杂环(任选被-C(=O)OR^a或C_1-4烷基取代)，

-任选由-OR^a取代的C_1-6烷基，

-C_1-3烷氧基，

-C(=O)R^a，

-O-C(=O)R^a，

-C(=O)OR^a，

-C_1-4亚烷基C(=O)OR^a，

-O-C_1-4亚烷基-C(=O)OR^a，

-C_1-4亚烷基-O-C_1-4亚烷基-C(=O)OR^a，

-C(=O)NR^aSO₂R^c，

-C(=O)C_1-4亚烷基Het，其中Het代表如上定义的5-元或6-元杂环，

-C_1-4亚烷基NR^aR^b，

-C_2-6亚链烯基NR^aR^b，

-C(=O)NR^aR^b，

-C(=O)NR^aR^c，

-C(=O)NR^aC_1-4亚烷基OR^b，

-C(=O)NR^aC_1-4亚烷基Het，其中Het代表如上定义的5-元或6-元杂环，

-OR^a

-OC_2-4亚烷基NR^aR^b，

-OC_1-4亚烷基-CH(OR^a)CH₂NR^aR^b，

-OC_1-4亚烷基Het，其中Het代表如上定义的5-元或6-元杂环，

-OC_2-4亚烷基-OR^a

-OC_2-4亚烷基-NR^a-C(=O)-OR^b，

-NR^aR^b，

-NR^aC_1-4亚烷基NR^aR^b，

-NR^aC(=O)R^b，

-NR^aC(=O)NR^aR^b，

-N(SO₂C_1-4烷基)₂，

-NR^a(SO₂C_1-4烷基)，

-SO₂NR^aR^b，和

-OSO₂三氟甲基；

R²选自：

-氢，

-卤素，

-OR^a，

-C_1-6烷基，

-NO₂，和

-NR^aR^b，

或R¹和R²一起形成3-或4-元亚烷基或亚链烯基链，任选含有至少一个杂原子；

R³选自：

-氢，

-卤素，

-NO₂，

-三氟甲氧基，

-C_1-6烷基，和

-C(=O)OR^a；

R⁴为氢，

或R³和R⁴一起形成3-或4-元亚烷基或亚链烯基链，任选含有至少一个杂原子；

R^a和R^b相同或不同，独立选自氢和C_1-6烷基；

R^c代表苯基或C_4-6环烷基，其中苯基或C_4-6环烷基可任选被一个或多个卤原子、一个或多个-C(=O)OR^a或一个或多个-OR^a取代；

n为选自1、2和3的整数；

m为选自1和2的整数。

在此所用术语烷基或亚烷基分别包括适当的指定数目的碳原子，并且适当包括直链和支链烷基或亚烷基，一般为甲基、亚甲基、乙基和亚乙基，直链和支链的丙基、亚丙基、丁基和亚丁基。在此所用术语C_2-6亚链烯基含有2-6个碳原子，并且适当包括直链和支链的亚链烯基，特别是亚乙烯基等。

在此所用术语C_4-6环烷基指含有4-6个碳原子的环状基团，即环丁烷、环戊烷和环己烷。

在此所用术语卤素包括氟、氯、溴和碘。

在此所用术语5-元或6-元杂环基团包括5-或6-元杂环烷基和杂芳基，如四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基吡咯烷基、吗啉基、吡啶基、咪唑基、呋喃基和四唑基。

R⁰适合代表氢。或者R⁰可以代表卤素，特别是氟。

R¹可以代表任何上述取代基，或更具体地可以代表-OR^a、-O-C_{2- 4}亚烷基NR^aR^b、-O-C_1-4亚烷基Het和-O-C_2-4亚烷基-OR^a。特别地，R¹代表-O-C_2-4亚烷基NR^aR^b，其中适当的C_2-4亚烷基可以代表亚乙基并且R^a和R^b可以独立代表甲基。

特别适当地R²代表氢。或者，在R¹和R²一起形成任选含有至少一个如上所述的杂原子的3-或4-元亚烷基或亚链烯基的情况下，适合R¹和R²一起形成亚甲二氧基链、亚乙基氧基链、亚乙二氧基链、亚乙烯基氧基链、亚丙基链、亚丁基链或-NR^a亚乙基-O-。适当地R¹和R²一起形成亚甲二氧基、亚丙基或-N(CH₃)-(CH₂)₂-O-。

适合R³和R⁴一起形成任选含有至少一个如上所述的杂原子的3-或4-元亚烷基或亚链烯基链。特别适当地R³和R⁴一起形成亚甲二氧基链、亚乙基氧基链、亚乙二氧基链、亚乙烯基氧基链、亚丙基链、亚丁基链或-NR^a亚乙基-O-。适当地R³和R⁴一起形成亚甲二氧基链、亚乙基氧基链、亚乙二氧基链、亚乙烯基氧基链或亚丙基链。特别是R³和R⁴一起形成亚甲二氧基、亚乙基氧基，最优选亚乙基氧基。

根据本发明的一特定亚组的化合物可以是由式(Ⅰa)代表的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(如其溶剂化物)：其中：R⁵选自-OH、-O-C_1-4亚烷基NR^aR^b和-O-C_1-4亚烷基Het，其中Het与上述定义相同，R⁶代表

其中C代表可以是饱和或部分或完全未饱和并含有碳原子的5-或6-元环，并任选含有一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子，任选由C_1-4烷基取代。

一般而言，R⁵代表-OC_2-4亚烷基NR^aR^b，特别是OCH₂CH₂N(CH₃)₂。或者，R⁵代表-O-C_1-4亚烷基Het，其中Het适当为哌啶基、吡咯烷基(任选由C_1-4烷基，例如甲基取代)、或吗啉基。

特别适当地为R⁶代表特别是

式(Ⅰ)化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以作为对映体或非对映体存在。可以理解本发明包括式(Ⅰ)化合物的独立的异构体的混合物和独立的异构体。

含有碱性中心的式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐为用药学上可接受的酸形成的酸加成盐。其实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或亚硫酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。式(Ⅰ)化合物也可以用碱提供药学上可接受的金属盐，特别是碱金属盐。其实例包括钠盐和钾盐。

本发明的特别的实例包括下列化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物(如水化物)：

(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮

(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-硝基苯基)丙烯-1-酮

(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-

1-酮

(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯-1-

酮

(E)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲基

苯基)丙烯-1-酮

(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯

基]-乙酰胺

(E)-1-1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-

酮

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基

丙烯-1-酮

(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯-1-

酮

(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(4-硝基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯

基]苯基]-乙酰胺

(E)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮

(E)-1-[1-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙

烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]-乙酰胺(E)-4-[3-氧代-3-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-1-[1-(2-氯代苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-溴代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-氯代苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-乙氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]乙酸苯酯(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲酰基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]-3-苯脲(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[(4-双(甲磺酰基)氨基苯基]丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯基]甲磺酰胺(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酰胺](E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基])丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氰基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]脲(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-羟基甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-苄基-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2,4-二氯苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氟代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(1,2-二氢化茚)-5-基-1-丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰基]苯磺酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二氯苯基)-丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二羟基苯基)-丙烯-1-酮(E)-N-甲基-N-[4-(3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]乙酰胺(E)-2,2-二甲基-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]丙酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(E)-(N)-{4-[3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-氟-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯基}-乙酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]异丁酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-氟-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮(E)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-环己基-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酰胺(E)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-氰基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-(4-哌啶-4-羧酸乙酯)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-N-(4-哌啶-4-羧酸)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-3-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯-1-酮(E)-N-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]乙酸乙酯(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-四唑基苯基)丙烯-1-酮(E)-2-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-3-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-1-(4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(E)-N-(1-乙基吡咯烷-2-基-甲基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-3-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基羰基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-2-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯氧基)乙酸乙酯(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基)乙酸(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯氧基)乙酸(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-4-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(5-硝基-2-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-3-氯代-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苄氧基)乙酸(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(5-氨基-2-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-3-氯代-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二溴代-4-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-2-氯代-5-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二异丙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-2-氯代-5-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基-4-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2,6-二氯苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基氨基甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-甲基-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯磺酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基-4-乙酰基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-2-哌啶-1-基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-异丙基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-(S)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-1-[1-(1,2-二氢化茚-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-乙酰基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]-苯甲酸甲酯(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-羟基-5-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-4-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-4-[3-氧代-3-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯基)三氟甲磺酸苯酯(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮(E)-1-[1-(苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-二甲基氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-哌啶-1-基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]-苯甲酸甲酯(E)-4-[3-(1-苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代-丙烯基]-苯甲酸(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]三氟甲磺酸苯酯(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-吡咯烷-1-基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-咪唑-1-基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-[1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-[1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯甲酸(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(1-(S)-甲基吡咯烷-2-基-甲氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(1-(S)-甲基吡咯烷-2-基-甲氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-氟代苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-(R)-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-二氟苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-(乙基甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙烯基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲酰基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-丙基氨基乙基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯基丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-(4-羟基苯基)丙烯-1-酮

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-(4-甲基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-(4-异丙基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-(4-二甲基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]丙烯-1-酮

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-(4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-

哌啶-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-(R)-[2-(4{3-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-

2-基]-3-氧代丙烯基}苯氧基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮

本发明特别的化合物为(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮和其药学上可接受的盐和溶剂化物(如水化物)。

已经证明，本发明的化合物为cGMP特异PDE的有效的和选择性的抑制剂。因此，可以将式(Ⅰ)化合物用于治疗，特别是用于治疗各种cGMP特异PDE抑制有益的疾病。

由于本发明化合物显示的选择性抑制PDE 5的结果，cGMP水平升高，因此可以提高有益的抗血小板、抗嗜中性白细胞、抗血管痉挛、血管舒张、促尿钠排泄和利尿活性剂以及加强内皮衍生的松弛因子(EDRF)、硝基血管舒张剂、前房尿钠排泄因子(ANF)、脑尿钠排泄肽(BNP)、C-型尿钠排泄肽(CNP)和内皮依赖性松弛剂例如缓激肽、乙酰胆碱和5-HT₁。因此式(Ⅰ)化合物在多种疾病的治疗中有可用性，这些疾病包括稳定性、不稳定性和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺高血压，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化，减少的血管开放疾病(如经皮透腔冠状血管成形术后)，外周血管疾病，血管疾病例如Raynaud氏病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，过敏性哮喘，过敏性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍和肠蠕动性紊乱为特征的疾病(如过敏性肠道综合征)。

可以接受在此的参考治疗扩展为预防以及治疗上述疾病。

可以接受可以将式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物以原料形式或以含有它们的药用组合物的形式给予。

因此，本发明的另一方面进一步提供式(Ⅰ)化合物用于治疗稳定性、不稳定性和变异型心绞痛，高血压，肺高血压，慢性阻塞性肺病，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化症，减少的血管开放疾病(如-PTCA后)，外周血管疾病，血管疾病例如Raynaud氏病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，过敏性哮喘，过敏性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍和肠蠕动性紊乱为特征的疾病(如IBS)。

根据本发明的另一方面，提供式(Ⅰ)化合物在生产用于治疗下列疾病的药物中的用途：稳定性、不稳定性和变异型心绞痛，高血压，肺高血压，慢性阻塞性肺病，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化症，减少的血管开放疾病(如-PTCA后)，外周血管疾病，血管疾病例如Raynaud氏病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，过敏性哮喘，过敏性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍和肠蠕动性为特征的疾病(如IBS)。

在另一方面，本发明提供治疗人或非人动物体的下列疾病的方法，包括给予所述动物体治疗有效量的式(1)化合物的方法。这些疾病包括：稳定性、不稳定性和变异型心绞痛，高血压，肺高血压，慢性阻塞性肺病，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化，减少的血管开放疾病(如-PTCA后)，外周血管疾病，血管疾病例如Raynaud氏病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，过敏性哮喘，过敏性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍和肠蠕动性紊乱为特征的疾病(如IBS)。

本发明的化合物可以用任何适当的途径给药，例如口服、口腔、舌下、直肠、阴道、鼻腔、局部或胃肠外(包括静脉、肌内、皮下和冠状内)。一般优选口服给药。

在给予人类药物用于治疗或预防上述疾病时，对于成年病人(体重70kg)，式(Ⅰ)化合物的口服剂量一般为0.5-800mg/天。因此，对于一般的成年病人，单独的片剂或胶囊剂含有0.2-400mg在适当的药学上可接受的溶媒或载体中的活性化合物，以单剂量或多剂量每天给药一次或数次。静脉、口腔或舌下给药的剂量一般每单剂量在0.1-400mg范围。在实践中，临床医师可以决定实际的剂量方案，该方案为单独病人的最适合方案，并且随特定病人的年龄、体重和反应而变化。上述剂量为平均情况下的实例，而在单独情况下可以高于或低于剂量范围更有利，这也在本发明的范围。

对人类而言，式(Ⅰ)化合物可以单独给予，但是通常根据给药途径和标准药学实践以与选择的药用载体的混合物的形式给药。例如，口服、口腔或舌下给药的混合物可以是含有赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂形式，或单独的或与赋形剂混合的胶囊或卵状小体形式，或为含有矫味剂或着色剂的酏剂或悬浮液。此类液体制剂可以用下列药学上可接受的添加剂制备：例如悬浮剂(如甲基纤维素，半-合成甘油三酯如witepsol，或甘油三酯的混合物如杏仁油和PEG-6酯的混合物，或PEG-8和辛酸/capnc甘油三酯的混合物)。也可以肠道外给予化合物，例如静脉、肌内、皮下或冠状内。胃肠外给药时，该化合物最好为无菌溶液的形式，该溶液可以含有其它物质例如盐或单糖例如甘露醇或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。

因此，本发明进一步提供含有式(Ⅰ)化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。

本发明进一步提供制备含有式(Ⅰ)化合物的药用组合物的方法，该方法包括将式(Ⅰ)化合物与药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物的方法。

式(Ⅰ)化合物也可以与其它的用于治疗上述疾病的治疗药物联合给药。因此，另一方面本发明提供式(Ⅰ)化合物与另一种治疗活性药物组合。

上述所指的组合可以方便地以药用制剂的形式应用，因此含有上述定义的组合以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物构成本发明的另一方面。

在组合中使用的已知的治疗药物与式(Ⅰ)化合物的适当的剂量很容易为本领域技术人员接受。

通过本领域已知的任何适当方法或通过构成本发明一部分的下列方法可以制备式(Ⅰ)化合物。在这些方法中，除特别说明外，下列R⁰、R¹、R²、R³和R⁴如在式(Ⅰ)中所定义。

本发明进一步提供制备式(Ⅰ)化合物的方法(A)，该方法包括使式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物反应：其中X代表羟基或卤素。

所述反应适合在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，在适合的有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)中进行数小时例如8小时至2天。

从式(Ⅱ)适当的对映体中制备为单独对映体或从式(Ⅱ)适当的外消旋化合物中制备为外消旋混合物的式(Ⅰ)化合物。通过本领域已知的方法拆分将外消旋混合物分离为组成它们的对映体可以从外消旋物中制备本发明化合物的单独的对映体，所述方法如在手性柱像Hypersil萘基脲上进行-HPLC或分离对映体盐。

通过式(Ⅳ)色胺衍生物和式(Ⅴ)醛之间的Pictet-Spengler环化可以制备式(Ⅱ)化合物：

该反应可以在适当的溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)或芳香烃(如甲苯)中，在酸例如三氟乙酸(TFA)存在下方便地进行。该反应在20℃至回流温度下可以方便地进行，而一步得到式(Ⅱ)化合物。该反应也可以在溶剂例如芳香烃(如甲苯)中，在回流下并任选用Dean-stark装置吸收产生的水下进行。

该反应提供式(Ⅱ)外消旋化合物。用EtOAC∶MeOH作为溶剂，使用分步结晶方法，用N-乙酰基亮氨酸从拆分中可以获得对映体。根据用N-乙酰基-(D)还是用(L)-亮氨酸作原料，可以分离为盐的(R)和(S)对映体。

式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物是商业可得到的或通过在此后的实施例中所述的标准合成技术制备。

从式(Ⅵ)相应醛中，适当地通过Witting反应，然后通过碱水解可以制备式(Ⅲ)化合物：

或者，通过Knoevenhagel反应，用丙二酸从式(Ⅵ)化合物可以制备式(Ⅲ)化合物。

使用合成有机化学领域熟知的技术，从已知的相应的醇、腈或卤化物衍生物可以制备式(Ⅵ)化合物。

根据另一个一般的方法(B)，用适当的互变技术如此后实施例中所述，可以将式(Ⅰ)化合物转化为另一种式(Ⅰ)化合物。

通过从适当的溶剂中结晶或蒸发，可以将本发明的化合物和溶剂分子一起分离。

含有碱性中心的式(Ⅰ)化合物的药学上可接受酸加成盐可以通过常规方法制备。例如，可以用适当的酸(无水或适当的溶液中)处理游离的碱溶液，然后通过过滤或在所述反应溶剂真空下蒸发分离产生的盐。用相似的方法，通过用适当的碱处理式(Ⅰ)化合物溶液可以获得药学上可接受的碱加成盐。用离子交换树脂技术可以形成或互变两种类型的盐。

因此，根据本发明的另一方面，我们提供制备式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物(如水化物)的方法，该方法包括下述的方法(A)或(B)

ⅰ)盐形成；或

ⅱ)溶剂化物(如水化物)形成。

在下列实施例中使用下列缩写：rt(室温)、DMSO(二甲基亚砜)、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、THF(四氢呋喃)、TFA(三氟乙酸)、PTSA(对甲苯磺酸)、AIBN(2,2’-偶氮二异丁腈)和TBDMSCl(叔丁基二甲基甲硅烷氯)。

中间体

1-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用TFA(15ml，2equiv.)处理色胺(15g，94.0mmol)和苯甲醛(10.9g，1.1equiv.)的DCM(800ml)溶液。于室温下，将产生的混合物搅拌1天，然后用饱和的碳酸钠水溶液中和至pH7。过滤并浓缩至干后，将残留物在2-丙醇中重结晶得到为白色结晶的目标化合物(11.0g，47％)。

MP：175-177℃。

中间体2

1-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(15g，94.9mmol)、4-甲氧基苯甲醛(12.9g，1.1equiv.)和TFA(14.6ml，21.1equiv.)制备该产物，得到为棕色粉末的目标化合物(20.9g，80％)。

MP：131℃。

中间体3

1-(4-硝基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(2.0g，12.5mmol)、4-硝基苯甲醛(1.88g，1equiv.)和TFA(1.9ml，2equiv.)制备该产物，得到为黄色粉末的目标化合物(3.1g，86％)。

MP：190℃。

中间体4

1-(4-三氟甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(2.0g，12.5mmol)、4-三氟甲氧基苯甲醛(2.4g，1equiv.)和TFA(1.9ml，2equiv.)制备该产物，得到为白色粉末的目标化合物(1.6g，38％)。

MP：68-69℃。

中间体5

1-(4-氯代苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(5.0g，30mmol)、4-氯代苯甲醛(4.6g，1equiv.)和TFA(4.6ml，2equiv.)制备该产物，得到为白色粉末的目标化合物(4.16g，49％)。

MP：161℃。

中间体6

1-(4-甲基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(1.0g，6.2mmol)、4-甲基苯甲醛(0.74g，1equiv.)和TFA(1ml，2equiv.)制备该产物，得到为白色粉末的目标化合物(1.6g，100％)。

MP：207-209℃。

中间体7

1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(20.0g，120mmo1)、3,4-亚甲二氧基苯甲醛(20.6g，1.1equiv.)和TFA(18ml，2equiv.)制备该产物，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物(22g，60％)。

MP：178℃。

中间体8

4-(2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)苯甲酸甲酯

用与中间体1相同的方法，用色胺(2.8g，17.4mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.87g，1.1equiv.)和TFA(2.7ml，2equiv.)制备该产物，从异丙醇：水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物(0.5g，9％)。

MP：179℃。

中间体9

1-(1,2-二氢化茚)-5-基-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(1.28g，8.0mmo1)、(1,2-二氢化茚)-5-甲醛(1.3g，1.1equiv.)和TFA(1.2ml，2equiv.)制备该产物，得到目标化合物(0.36g，14％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.6(s,1H),7.4(m,1H),6.9-7.2(m,6H),5.1(s,1H),3.3-3.4(m,1H),2.9-3.1(m,1H),2.7-2.9(m,6H),1.9-2.2(q,2H)。

中间体10

1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用两步骤方法制备该产物。将色胺(32.4g，0.2mol)和2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(30.0g，1equiv.)的甲苯(1L)溶液在回流下加热4小时。去除4ml水并蒸发甲苯后，在TFA(31ml，2equiv.)存在下将残留物溶于DCM(1L)中。于室温下将产生的混合物搅拌16小时。然后加入1L饱和的碳酸氢钠水溶液。用DCM萃取后，用硫酸镁干燥，真空蒸发有机溶液。从DCM∶iPr₂O(2∶30)重结晶得到为白色结晶的目标化合物，产率为80％。¹H NMR(CDCl₃)δ7.6(s,1H),7.5-7.6(m,1H),7-7.3(m,5H),6.7-6.75(d,1H),5.1(s,1H),4.5-4.6(t,2H),3.3-3.45(m,1H),3.05-3.2(t,3H),2.7-3(m,2H)。

中间体11

1-(4-异丙基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(5.0g，31.2mmol)、4-异丙基苯甲醛(5.08g，1.1equiv.)和TFA(4.8ml，2equiv.)制备该产物，从异丙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物(5.9g，67％)。

MP：146℃。

中间体12

1-(2,3-苯并呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(2.27g，14.1mmol)、2,3-苯并呋喃-5-甲醛(2.1g，1equiv.，根据Dorn,C.P.等的EP 481671A1的方法制备)和TFA(2.2ml，2equiv.)制备该产物，从环己烷中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物(3.0g，74％)。

MP：134-136℃。

中间体13

1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(4.92g，30.7mmol)、2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-甲醛(5.05g，1.0 equiv.)和TFA(5.0ml，2equiv.)制备该产物，从异丙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物(7.05g，75％)。

MP：144℃。

中间体14

1-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(4.80g，30.0mmol)、3-氟代-4-甲氧基苯甲醛(4.86g，1.05equiv.)和TFA(4.6ml，2equiv)制备该产物，得到为白色结晶的目标化合物(5.2g，59％)。

MP：68℃。

中间体15

1-(3,4-二氟代苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(5.4g，33.5mmol)、3,4-二氟代苯甲醛(5.0g，1.05equiv.)和TFA(5.2ml，2equiv.)制备该产物，得到为白色结晶的目标化合物(7.8g，82％)。

MP：151℃。

中间体16

1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-氟代-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用5-氟代色胺(1.59g，8.9mmol)、3,4-亚甲二氧基苯甲醛(1.47g，1.1equiv.)和TFA(1.4ml，2equiv.)制备该产物，得到为白色结晶的目标化合物(2.34g，85％)。

MP：172℃。

C₁₈H₁₅FN₂O₂计算值：C,69.67；H,4.87；N,6.12。

实测值：C,69.47；H,4.85；N,6.23％

中间体17

1-(2-氯代苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用与中间体1相同的方法，用色胺(1.0g，6.2mmol)、2-氯代苯甲醛(0.7ml，1.0equiv.)和TFA(1.0ml，2equiv.)制备该产物，得到目标化合物(1.2g，69％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.6(s,1H),7.45(d,1H),7.40(d,1H),6.9-7.2(m,6H),5.6(s,1H),3.2-3.0(m,2H),2.9-2.7(m,2H),2.4(s,1H)。

中间体18

(S)-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

用N-乙酰基-(L)-亮氨酸(Sigma)在甲醇中拆分相应的外消旋胺得到(S)-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉，接着从甲醇中重结晶。用饱和的碳酸氢钠水溶液处理重结晶物质在DCM中的悬浮液得到为米色结晶的对映体纯的(S)-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉，产率为55％。MP：173℃。

分析C₁₈H₁₆N₂O₂·0.35H₂O：计算值：C,72.39；H,5.64；N,9.38.实测值：C,72.35；H,5.44；N,9.1％.[α]_D ^19.6=-35(c=0.53,MeOH)。

中间体19

(R)-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

根据中间体18相同的方法，用N-乙酰基-(D)-亮氨酸(Sigma)在甲醇中拆分相应的外消旋胺得到(R)1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉，接着从甲醇中重结晶。用饱和的碳酸氢钠水溶液处理重结晶物质在DCM中的悬浮液得到为白色结晶的对映体纯的(S)-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉，产率为59％。MP：92-94℃.

分析C₁₈H₁₆N₂O₂：计算值：C,73.95；H,5.52；N,9.58.实测值：C,73.72；H,5.52；N,9.52％.[α]_D ²¹=34(c=0.50,MeOH)。

中间体20

(R)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

根据中间体18相同的方法，用N-乙酰基-(D)-亮氨酸(Sigma)在甲醇∶乙酸乙酯中拆分相应的外消旋胺得到(R)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉，接着从甲醇中重结晶。用饱和的碳酸氢钠水溶液处理重结晶物质在DCM中的悬浮液得到为白色结晶的对映体纯的(R)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉，产率为55％。MP：98-99℃。

分析C₁₉H₁₈N₂O·0.15H₂O：计算值：C,77.87；H,6.29；N,9.56.实测值：C,77.83；H,6.33；N,9.44％[α]_D ²¹=42(c=0.50,MeOH)。

中间体21

(S)-1-(4-(2,3-二氢苯并(b)呋喃)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉

根据中间体18相同的方法，用N-乙酰基-(L)-亮氨酸(Sigma)在甲醇∶乙酸乙酯中拆分相应的外消旋胺得到(S)-1-(2,3-二氢苯并呋喃)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉，接着从甲醇中重结晶。用饱和的碳酸氢钠水溶液处理重结晶物质在DCM中的悬浮液得到为黄色结晶的对映体纯的(S)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉，产率为45％。MP：175℃。

分析C₁₉H₁₈N₂O·1.0H₂O：计算值：C,74.0；H,6.54；N,9.08.实测值：C,74.01；H,5.88；N,8.92％.[α]_D ^19.7=-49(c=0.50,MeOH)。

中间体22

(E)-3-(4-脲基苯基)丙烯酸

于100℃，将(E)-3-(4-氨基苯基)丙烯酸(1.0g，5.0mmol)和异氰酸钾(2.0g，5equiv.)的水和乙酸(50ml)混合物的搅拌溶液加热12小时。冷却后，过滤形成的白色固体。过滤，用水和甲醇的混合液洗涤滤饼并于真空干燥得到为白色固体的目标化合物(0.82g，80％)。

MP＞350℃。

中间体23

(E)-3-(4-乙酰基甲基氨基苯基)丙烯酸

于60℃，将N-(4-甲酰基苯基)-N-甲基乙酰胺(1.0g，5.64mmol)丙二酸(1.06g，1.8equiv.)和哌啶(0.1g，催化量)的吡啶(3.5ml)搅拌溶液加热12小时。将产生的混合物倾至HCl(1N)中得到沉淀。过滤得到为白色固体的目标化合物(1.2g，98％)。MP：213-215℃。

分析C₁₂H₁₃NO₃·0.2H₂O：计算值：C,64.68；H,6.06；N,6.29；实测值：C,64.43；H,6.18；N,6.36％.

在碘甲烷(1.2ml，1.5equiv.)和NaH(0.73g，1.5equiv.，60％矿物油中)存在下，从在THF中的N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(2.0g，12.2mmol)中得到为油状物的N-(4-甲酰基苯基)-N-甲基乙酰胺(1.0g，46％)¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ2.0(s,3H),3.4(s,3H),7.4(d,2H),8.0(d,2H)。

中间体24

(E)-3-[4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基]丙烯酸用与中间体23制备相同的方法，但是用4-甲酰基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺作原料得到为白色粉末的目标化合物，产率57％。

MP：205℃。

在二氧化锰(3.0g，22equiv.)存在下，在DCM中将4-羟基甲基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(330mg，1.6mmol)氧化得到4-甲酰基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(158mg，48％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ9.9(s,1H),7.8(s,4H),6.8(s,1H),3.4-3.6(m,4H)3.2(s,3H)。

在Et₃N(0.95ml，1.0equiv.)、EDCl(1.2g，1.0equiv.)和HOBT(0.88g，1.0equiv.)存在下，使4-(羟甲基)苯甲酸(1.0g，6.5mmol)与2-甲氧基乙胺(0.6ml，6.5mmol)偶合得到为油状物的4-羟基甲基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(330mg，14％)。

中间体25

(E)-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯酸

用于中间体23制备相同的方法，但是用4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲醛作原料得到为白色粉末的目标化合物，产率100％。

MP：243℃。

在DMF中，于80℃，用二甲基氨基乙基氯(144g，8equiv.)和碳酸钾(24.9g，1.1equiv.)使4-羟基苯甲醛(20g，164mmol)烷基化16小时得到4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲醛(20.6g，65％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ9.85(s,1H),7.9-7.8(d,2H),7-6.9(d,2H),4.2(t,2H),2.7(t,2H),2.3(s,6H)。

中间体26

(E)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)苯基]丙烯酸

用与中间体23制备相同的方法，但是用4-甲酰基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)苯甲酰胺作原料得到为树胶样固体的目标化合物。

氧化4-羟基甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)苯甲酰胺(0.24g，0.9mmol)和二氧化锰(1.73g，20mmol)得到4-甲酰基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)苯甲酰胺(0.14g，55％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ10(s,1H),7.9(s,4H),6.8(s,1H),3.5(t,5H),2.6(t,2H),2.3(m,5H)。

在Et₃N(0.95ml，1.0equiv.)、EDCl(1.2g，1.0equiv.)和HOBT(0.88g，1.0equiv.)存在下，使4-(羟甲基)苯甲酸(1.0g，6.5mmol)与2-吗啉乙胺(0.85ml，1.0equiv.)偶合得到为无色油状物的4-羟基甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)苯甲酰胺(240mg，14％)。

中间体27

(E)-3-(4-环己基氨基甲酰基苯基)丙烯酸

用与中间体23制备相同的方法，但是用N-环己基-4-甲酰基苯甲酰胺作原料得到为白色粉末的目标化合物，产率54％。

MP：214℃。用二氧化锰(0.2g，22equiv.)氧化N-环己基-4-(羟基甲基)苯甲酰胺(1.0g，4.29mmol)得到为白色粉末的N-环己基-4-甲酰基-苯甲酰胺(0.6g，60％)。MP：163℃。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ10(s,1H),7.95(s,4H),6.6(s,1H),4.1(m,1H)3.9-3.7(m,3H),3.4-3.3(m,1H),2.1-1.9(m,2H)；1.8-1.7(m,2H)。在Et₃N(0.95ml，1.0equiv.)、EDCl(1.2g，1.0equiv.)和HOBT(0.88g，1.0equiv.)存在下，使4-(羟甲基)苯甲酸与环己胺(0.75ml，1mmol)偶合得到为白色结晶的N-环己基-4-(羟基甲基)苯甲酰胺(1.0g，66％)。MP：185℃。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.8-7.7(d,2H),7.5-7.4(d,2H),8.8(s,1H),4.8(s,2H),4.2(m,1H),4.0-3.75(m,2H),3.4-3.3(m,1H),2.7(m,1H),2-1.9(m,2H),1.6(m,1H),1.1(m,1H)。中间体28(E)-3-{4-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基]苯基}丙烯酸用与中间体23制备相同的方法，但是用4-甲酰基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺作原料得到为白色粉末的目标化合物，产率49％。

MP：215℃。

用二氧化锰(0.36g，22equiv.)氧化4-羟基甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺(0.72g，3.0mmol)得到为油状物的4-甲酰基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺(0.36g，50％)(Rf=0.3，DCM∶MeOH)。

在Et₃N(0.95ml，1.0equiv.)、EDCl(1.2g，1.0equiv.)和HOBT(0.88g，1.0equiv.)存在下，使4-(羟甲基)苯甲酸(1.0g，6.5mmol)与四氢呋喃-2-基甲胺(0.67ml，1.0equiv.)偶合得到为无色油状物的4-羟基甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺(0.72g，46％)(Rf=0.6，DCM∶MeOH(9∶1))。

中间体29

(E)-1-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]哌啶-4-羧酸乙酯

用与中间体23制备相同的方法，但是用1-(4-甲酰基苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯作原料得到为白色粉末的目标化合物，产率46％。

MP：165℃。

氧化1-(4-羟基甲基苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯(2.0g，6.8mmol)和二氧化锰(13.1g，22equiv.)得到为油状物的1-(4-甲酰基苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯(960mg，49％)(Rf=0.6，DCM∶MeOH(95∶5))。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ10.0(s,1H),7.9(d,2H),7.5(d,2H),4.5(d,1H),4.1(q,2H),3.6(d,1H),3.1(br s,2H),2.5(m,1H),2.1-1.6(m,4H),1.2(t,3H)。

在Et₃N(0.95ml，1.0equiv.)、EDCl(1.2g，1.0equiv.)和HOBT(0.88g，1.0equiv.)存在下，使4-(羟甲基)苯甲酸(1.0g，6.5mmol)与4-哌啶-4-羧酸乙酯(1ml，6.5mmol)偶合得到为无色油状物的1-(4-羟基甲基苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.9g，100％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.2(s,4H),4.5(s,2H),4.3(br s,1H),4.1(q,2H),3.6(br s,1H),3(t,2H),2.5(m,1H),2.1-1.6(m,4H),1.2(t,3H)。

中间体30

(E)-3-(4-乙氧基羰基甲基苯基)丙烯酸

用与中间体23制备相同的方法，但是用(4-甲酰基苯基)乙酸乙酯作原料得到为黄色胶状物的目标化合物，产率52％。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.8-7.6(m,3H),7.4-7.3(d,2H),6.9-6.8(d,1H),4.1-3.9(q,2H),3.55(s,2H),1.2(t,3H)。

根据Biagi,G,；Livi,O.；Verugi,E.Farmaco-Ed.Sc.(1988,43,597-611)所述方法制备4-(4-甲酰基苯基)乙酸乙酯。

中间体31

(E)-1-[4-(2-羧基乙烯基)苯基]哌啶-4-羧酸乙酯

用与中间体23制备相同的方法，但是用1-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯作原料得到为黄色粉末的目标化合物，产率86％。MP：212℃。分析C₁₇H₂₁NO₄·0.15H₂O：计算值：C,66.71；H,7.01；N,4.58；实测值：C,66.77；H,7.01；N,4.79％.

根据Duckworth,D.M.Hindley,R.；chard,M(EP 68669A1)所述方法制备1-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯。

中间体32

(E)-4-(2-羧基乙烯基)-3-氯代苯甲酸甲酯

用与中间体23制备相同的方法，但是用3-氯代-4-甲酰基苯甲酸甲酯作原料得到为白色粉末的目标化合物，产率58％。

MP：221℃。

于室温下，在Et₃N(100ml，7equiv.)存在下，使4-溴代甲基-3-氯代苯甲酸甲酯(6.0g，26mmol)与对甲苯磺酸银(15.0g，2.0equiv.)在100mlDMSO中反应1小时制备3-氯代-4-甲酰基苯甲酸甲酯(4.0g，81％)。用100ml水骤冷产生的混合物，用2×100ml乙酸乙酯萃取，用50ml水洗涤，用硫酸钠干燥，快速层析，用环己烷∶乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂得到为油状物的目标化合物(2.3g，42％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ.10.5(s,1H), 8.1(s,1H),7.8-7.7(d,1H),7.4-7.3(d,1H),3.8(s,3H)。

在催化量的在四氯化碳中的AIBN存在下，将4-甲基-3-氯代苯甲酸甲酯(5.7g，31mmol)和NBS(6.4g，1.2equiv.)回流12小时，获得为橙色油状物的4-溴代甲基-3-氯代苯甲酸甲酯(6.0g，87％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ8.0(s,1H),7.9-7.8(d,1H),7.45-7.35(d,1H),4.5(s,1H),3.9(s,3H)。

在PTSA存在下，在甲醇中将4-甲基-3-氯代苯甲酸(9.9g，58mmol)回流过夜，得到为橙色油状物的4-甲基-3-氯代苯甲酸甲酯(5.7g，53％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ8.0(d,1H),7.85(dd,1H),7.3(d,1H),4.0(s,3H),2.5(s,3H)。

中间体33

(E)-5-(2-羧基乙烯基)-2-氯代苯甲酸甲酯

用与中间体32制备相同的方法，但是用2-氯代-5-甲酰基苯甲酸甲酯作原料，得到为黄色粉末的目标化合物，产率76％。

MP：194℃。

于室温下，在Et₃N(1.2ml，7equiv.)存在下，使5-溴代甲基-2-氯代苯甲酸甲酯(3.1g，11.7mmol)与对甲苯磺酸银(6.4g，1.75equiv.)在DMSO中反应1小时，得到为胶状物的2-氯代-5-甲酰基苯甲酸甲酯(0.6g，25％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ10(s,1H),8.4(d,1H),7.9(dd,1H),7.7-7.6(d,1H),4.0(s,3H)。

在催化量的在四氯化碳中的AIBN存在下，将5-甲基-2-氯代苯甲酸甲酯(4.78g，25.9mmol)和NBS(5.56，1.2equiv.)回流12小时，获得为胶状物的5-溴代甲基-2-氯代苯甲酸甲酯(3.1g，11.7mmol)，产率为45％。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.9(s,1H),7.4(br s,2H),4.5(s,2H),3.9(s,3H)。

在催化量的PTSA存在下，在甲醇中将3-甲基-4-氯代苯甲酸(5.0g，29mmol)回流过夜，得到为棕色油状物的5-甲基-2-氯代苯甲酸甲酯(4.78g，90％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.6(s,1H),7.5-7.2(d,1H),7.15-7.1(d,1H),3.8(s,3H),2.2(s,3H)。

中间体34

(E)-(3-羟基-4-硝基苯基)丙烯酸

用与中间体23制备相同的方法，但是用3-羟基-4-硝基苯甲醛作原料，得到为白色粉末的目标化合物，产率88％。

MP：237℃。

中间体35

(E)-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)丙烯酸

用与中间体23制备相同的方法，但是用3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛作原料，得到为白色粉末的目标化合物，产率94％。

MP：190℃。

中间体36

(E)-(3-硝基-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙烯酸

用与中间体23制备相同的方法，但是用3-硝基-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛作原料，得到为白色粉末的目标化合物，产率75％。

MP：248℃。

中间体37

(E)-3-(3-硝基-2-哌啶-1-基-苯基)丙烯酸

用与中间体23制备相同的方法，但是用2-氯代-3-硝基苯甲醛作原料，得到为黄色粉末的目标化合物，产率100％。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ10.3(br s,1H),8.1(d,1H),7.65(dd,1H),7.55(dd,1H),7.05(t,41H),6.3(d,1H),2.9(m,2H),1.6(m,6H)。

于室温下，在Et₃N(4ml，7equiv.)存在下，使1-溴代甲基-2-氯代-3-硝基苯(1.0g，3.9mmol)与对甲苯磺酸银(1.94g，1.75equiv.)在DMSO中反应1小时，得到2-氯代-3-硝基苯甲醛(150mg，20％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ10.5(s,1H),8.1(dd,1H),8.0(dd,1H),7.5(t,1H)。

在催化量的在四氯化碳中的AIBN存在下，将2-氯代-3-硝基甲苯(10g，58mmol)和NBS(10.3g，1equiv.)的混合物回流2小时，获得为黄色油状物的1-溴代甲基-2-氯代-3-硝基苯(13.3g，68％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.75(dd,1H),7.65(dd,1H),7.45(m,1H),4.6(s,2H)。

中间体38

(E)-3-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛(根据Kotha,S.；Bindra,V.；Kuki,A.杂环1994,38,5-8所述方法制备)作原料，得到为黄色粉末的目标化合物，产率61％。MP：190℃

分析C₁₂H₁₃NO₅：计算值：C,65.74；H,5.98；N,6.39；实测值：C,65.85；H,6.04；N,6.33％.中间体39

(E)-3-(2-羟基-5-硝基苯基)丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用2-羟基-5-硝基苯甲醛作原料，得到为黄色粉末的目标化合物，产率11％。

MP：265-267℃。

中间体40

(E)-3-[3-(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用三氟甲磺酸3-甲酰基苯酯(根据Kingsbury,W.D.；Pendrak,I.；Leber,J.D.；Boehm,J.C,；Mallet,B.；Sarau,H.M；Foley,J.J.；Schmidt,D.B.；Daines,R.A.J.Med.Chem.1993,36,3308-3320所述方法制备)作原料，得到为粉红色结晶的目标化合物，产率36％。

MP：107℃。

中间体41

(E)-3-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用三氟甲磺酸4-甲酰基苯酯(根据Creary,X.；Benage,B.；Hilton,K.J.Org.Chem.1983,48(17),2887-2891所述方法制备)作原料，得到为白色结晶的目标化合物，产率61％。

MP：194℃。

中间体42

(E)-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲醛(根据Sakaguchi,J.；Nishino,H.；Ogawa,N.；Iwanaga,Y.；Yasuda,S.；Kato,H.；Ito,Y.Chem.Pharm.Bull.1992,40,202-211所述方法制备)作原料，得到为黄色固体的目标化合物，产率60％。

MP：183℃。

中间体43

(E)-3-(4-吡咯烷-1-基苯基)丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用4-吡咯烷-1-基苯基苯甲醛(根据Duckworth,D.M.Hindley,R.；Richard,M.EP 68669A1所述方法制备)作原料，得到为黄色固体的目标化合物，产率65％。

MP：265℃。

中间体44

(E)-3-(4-咪唑-1-基苯基)丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用(4-咪唑-1-基苯基)苯甲醛(根据Sircar,I.；Duell,B.；Bristol,J.A.；Weishaar,R.E.；Evans,D.B..J.Med.Chem.1987,30,1023-1029所述方法制备)作原料，得到为粉红色结晶的目标化合物，产率55％。

MP：326-327℃。

中间体45

(E)-(S)-3-[4-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)苯基]丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用(S)-4-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲醛作原料，得到为米色粉末的目标化合物，产率66％。

MP：251℃。

[α]_D ²¹=-9(c=0.35，吡啶)

在碳酸钾(3.82g，2.8equiv.)存在下，于80℃，将4-羟基苯甲醛(1.22g，10mmol)与(S)-2-氯代甲基-1-甲基吡咯烷盐酸盐(2.55g，1.5equiv.)在DMF中回流12小时，得到为橙色油状物的(S)-4-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲醛(0.96g，44％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ9.9(s,1H),7.85(d,2H),7.0(d,2H),4.1(dd,1H),4.0(dd,1H),3.1(d tr,1H),2.7(m,1H),2.5(s,3H),2.3(m,1H),2(m,1H),1.8(m,3H)。

根据D’Ambra,T.E.；Bacon,E.R.；Edward,R.；Bell,M.R.,Carabateas,R.M.；Eissenstat,M.A.；Kumar,V.；Mallamo.J.P.；Ward,S.J.的EP 444451 A2所述方法制备(S)-2-氯代甲基-1-甲基吡咯烷盐酸盐。

中间体46

(E)-3-[4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯基]丙烯酸

用与中间体23制备相同的方法，但是用4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯甲醛作原料，得到为白色粉末的目标化合物，产率86％。MP：235℃。

分析C₁₄H₁₉NO₃·HCl：计算值：C,58.84；H,7.05；N,4.9；实测值：C,58.49；H,7.08；N,5.05％

将4-羟基苯甲醛(7g，57mmol)、碳酸钾(8.7g，1.1equiv.)和2-氯代丙基二甲基胺盐酸盐(13.6g，1.5equiv.)在DMF中回流12小时，得到为橙色油状物的4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯甲醛(2.1g，18％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ9.7(s,1H),7.65(d,2H),6.85(d,2H),4.5(m,1H),2.5(m,1H),2.3(m,1H),2.1(m,6H),1.2(d,3H)。

中间体47

(E)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(根据Sakai,K.；Suzuki,M.；Nunami,K.；Yoneda,N.；Onoda,Y.Iwasawa,Y.Chem.Pharm.Bull.1980,28,2384-2393所述方法制备)作原料，得到为白色粉末的目标化合物，产率65％。

MP：223-226℃。

中间体48

(E)-3-[4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基]丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯甲醛(根据Mizzoni,R.H.的美国专利3483209所述方法制备)作原料，得到为米色粉末的目标化合物，产率100％。

MP：231℃。

中间体49

(E)-3-[4-(2-吗啉4-基乙氧基)苯基]丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲醛(根据Naruto,S.；Mizuta,H.；Sawayama,T.；Yoshida,T.；Uno,H.；Kawashima,K.；Sohji,Y.；Kadokawa,T.；Nishimura,H.J.Med.Chem.1982,25,1240-1245所述方法制备)作原料，得到为白色粉末的目标化合物，产率96％。

MP：228℃。

中间体50

(E)-3-{4-[2-(乙基甲基氨基)乙氧基]苯基}丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用4-[2-(乙基甲基氨基)乙氧基]苯甲醛作原料，得到为米色粉末的目标化合物，产率73％。MP：206℃。

分析C₁₄H₁₉NO₃·HCl：计算值：C,58.84；H,7.05；N,4.9；实测值：C,59.08；H,7.07；N,5.02％.

将-4-羟基苯甲醛(5g，41mmol)、碳酸钾(6.2g，1.1equiv.)和(2-氯代乙基)乙基甲胺盐酸盐(9.7g，1.5equiv.)在DMF中回流12小时，得到为棕色油状物的4-[2-(乙基甲基氨基)乙氧基]苯甲醛(5.0g，59％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ9.7(s,1H),7.7(d,2H),6.9(d,2H),4.1(t,2H),2.6(t,2H),2(s,6H)。

中间体51

(E)-3-[4-(3-二甲基氨基丙烯基)苯基]丙烯酸

将(E)-3-[4-(3-二甲基氨基丙烯基)苯基]丙烯酸甲酯与氢氧化钠(0.16g，2equiv.)在10ml甲醇中回流4小时制备该产物。真空蒸发溶剂，用5ml盐酸(1N)处理得到为胶状橙色固体的目标化合物(0.4g，85％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.6(d,2H),7.4(d,1H),7.2(d,2H),6.6(d,1H),6.4(d,1H),5.8(m,1H),3.7(d,2H),2.6(s,6H)。

通过下列方法制备(E)-3-[4-(3-二甲基氨基丙烯基)苯基]丙烯酸甲酯：于-78℃，用KHMDS(27ml，1.01equiv.，0.5M于甲苯中)处理在30mlDMF中的溴化(2-二甲基氨基乙基)三苯基磷鎓(7.2g，17.4mmol)1小时。于-40℃，滴加3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯(2.54g，13.3mmol)(根据Syper,L.；Miochowski,J.Synthesis,1984,9,747-752所述方法制备)。于室温下，将产生的混合物搅拌12小时，用水骤冷。用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，并真空蒸发得到残留物，将其经快速层析纯化，用DCM∶MeOH(90∶10)作为洗脱剂。得到为橙色油状物的目标化合物(1.1g，34％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.6(d,1H),7.4(d,2H),7.2(d,2H),6.5(d,1H),6.4(d,1H),5.8(m,1H),3.2(dd,2H),2.1(s,6H)。

中间体52

(E)-3-[4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-二甲基氨基丙烯基)苯基]丙烯酸

将(E)-3-[4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-二甲基氨基丙基)苯基]丙烯酸甲酯(0.8g，2.03mmol)和氢氧化钠(1N)(4ml，2equiv.)在10ml甲醇中回流4小时制备该产物。真空蒸发溶剂，用5mlHCl(1N)处理得到为米色固体的目标化合物(0.4g，60％)。

MP：207℃。

在咪唑(0.84g，2.4equiv.)存在下，使(E)-3-[4-(3-(二甲基氨基-2-羟基丙氧基)苯基]丙烯酸甲酯(1.35g，5.13mmol)与TBDMSCl(0.93g，6.2mmol)在50ml DMF中反应4小时，得到为黄色油状物的(E)-3-[4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-二甲基氨基丙氧基)苯基]丙烯酸甲酯(0.8g，40％)。真空蒸发后，使残留物溶于DCM中，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发，经快速层析纯化，用DCM∶MeOH作为洗脱剂。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.5(d,1H),7.3(d,2H),6.8(d,2H),6.2(d,1H),4.0(m,2H),3.8(m,1H),3.7(s,3H),2.4-2.2(m,2H),2.1(s,6H),0.7(s,9H),0.0(d,6H)

于100℃，使4-(3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基)苯甲醛(2.0g，8.96mmol)在80ml甲苯中与三苯基亚膦基甲基乙酸酯(3.6g，1.2equiv.)反应1天，得到为油状物的(E)-3-[4-(3-(二甲基氨基-2-羟基丙氧基)苯基]丙烯酸甲酯(1.5g，60％mmol)。真空浓缩后，使残留物溶于DCM中，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发，经快速层析纯化，用DCM∶MeOH(95∶5)作为洗脱剂。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.6(d,1H),7.5(d,2H),7.3(d,2H),6.3(d,1H),4.2(m,1H),4.1(m,1H),3.8(m,3H),3.3(s,1H),2.8(dd,1H),2.6(dd,1H),2.4(s,6H)。

使4-环氧甲烷基甲氧基苯甲醛(6g，33.6mmol，根据Baldwin,J.J.；Hirchmann,R.；Lumma,W.C.；Ronticello,G.S.；Sweet,C.S.；Scriabine,A.J.Med.Chem.1977,20,1024-1029所述方法制备)在100ml甲醇中与二甲基胺(34ml，2equiv.)反应，得到为黄色油状物的4-(3-(二甲基氨基-2-羟基丙氧基)苯甲醛(8.2g，61％)。将产生的混合物于回流下搅拌2天。真空蒸发得到残留物，使其溶于DCM中，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ9.7(s,1H),7.6(d,2H),7.0(d,2H),4.(m,3H),3.6(s,1H),2.5(dd,1H),2.3(dd,1H),2.25(s,6H)。

中间体53

(E)-3-[4-(2-(二甲基氨基乙基氨基)苯基]丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用4-[2-(二甲基氨基乙基)氨基]苯甲醛(根据Klaus,M.；Mohr,P.；Weiss,E.EP 331983 A2所述方法制备)作原料，得到为油状物的目标化合物，产率100％。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.5(d,1H),7.2(d,2H),6.5(d,2H),6.1(d,1H),4.6(s,1H),3.0(m,2H),2.5(t,2H),2.2(s,6H).中间体54(E)-3-{4-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙氧基]苯基}丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用4-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙氧基]苯甲醛(根据Hindley,R.M.；Haigh,D.；Cottam,G.P.WO 9207839 A1所述方法制备)作原料，得到为油状物的目标化合物，产率99％。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ12.3(s,1H),7.9(m,4H),7.6(d,2H),7.5(d,1H),7.0(d,2H),6.4(d,1H),4.4(t,2H),4.0(t,2H)。

中间体55

(E)-3-[4-(2-(哌啶-1-基乙氧基)苯基]丙烯酸

用中间体23制备相同的方法，但是用4-(2-(哌啶-1-基乙氧基)苯甲醛(根据Naruto,S.；Mizuta,H.；Sawayama,T.；Yoshida,T.；Uno,H.；Kawashima,K.；Sohji,Y.；Kadokawa,T.；Nishimura,H.J.Med.Chem.1982,25,1240-1245所述方法制备)作原料，得到为白色粉末的目标化合物，产率60％。MP：231℃。中间体56

(E)-3-[4-(2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙氧基)苯基]丙烯酸

用氢氧化钠(2N)(22ml，12equiv.)在二氧六环(100ml)中处理(E)-3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯酸(0.8g，3.6mmol)。于70℃搅拌1小时后，缓慢加入碳酸氢二叔丁酯(1.6g，2equiv.)。经判断该反应于70℃搅拌3小时后完成。过滤白色沉淀，用HCl(1N)将滤液的pH酸化至1。有新的白色固体沉淀出来。过滤并真空干燥得到为白色结晶的目标化合物(0.6g，50％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.8(d,1H),7.65(d,2H),7.0(d,2H),6.4(d,1H),4.25(t,2H),3.7(t,2H),3.1(s,3H),1.5(s,9H)。

于40℃，用氢氧化钠(6.0g，12equiv.)在MeOH/THF中水解(E)-3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯酸甲酯(3.0g，12.0mmol)，得到为白色固体的(E)-3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯酸(1.1g，41％)。MP：245℃。

于-78℃，使膦酰基乙酸三甲酯(4.2，23.0mmol)和正丁基锂(9.0ml，18.0mmol，2.0M于环己烷中)反应，得到为黄色油状物的(E)-3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯酸甲酯(3.0g，70％)，接着于-40℃加入4-(2-甲基氨基乙氧基)苯甲醛(3.2g，18.0mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌16小时，用水骤冷，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥并真空浓缩。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.65(d,1H),7.45(d,2H),6.9(d,2H),6.25(d,1H),4.10(t,2H),3.75(s,3H),2.95(t,2H),2.5(s,3H)。

于-78℃，使4-(2-甲基氨基乙氧基苄腈(7.0g，40.0mmol)与氢化二异丁基铝(40ml，1.5equiv.，1.5M于甲苯中)在甲苯(400ml)中反应，得到为黄色油状物的4-(2-甲基氨基乙氧基)苯甲醛(3.2g，51％)。于-78℃下，搅拌4小时后，用水/甲醇(4ml)混合物处理产生的混合物。于室温下加入20ml水。通过硅藻土过滤产生的悬浮液。用乙醚(3×200ml)洗涤硅藻土。真空浓缩滤液，经硅胶快速层析纯化，用MeOH∶DCM(1∶9)作为洗脱剂。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ9.8(s,1H),7.8(d,2H),7.0(d,2H),4.1(t,2H),2.9(t,2H),2.5(s,3H)。

于70℃，使4-(2-氯代乙氧基苄腈(2.0g，11.0mmol，根据Mizuno，K.；Kimura,Y.；Otsuji,Y.Synthesis,1979,9,688所述方法制备)与甲胺(4.3ml，5equiv.，40％于水中)反应16小时，得到为黄色油状物的4-(2-甲基氨基乙氧基苄腈(0.6g，15％)。用DCM萃取产生的混合物，用硫酸镁干燥，真空浓缩，经硅胶快速层析纯化，用MeOH∶DCM(2∶8)作为洗脱剂得到目标化合物。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ7.6(d,2H),7.0(d,2H),4.1(t,2H),3.0(t,2H),2.5(s,3H)。

实施例1

(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮

向中间体1(0.2g，0.81mmol)和碳酸氢钠(0.08g，1.2equiv.)的10mlDCM溶液中加入(E)-肉桂酰氯(0.2g，1.5equiv.)。于室温下搅拌4小时后，经tlc监测(SiO₂，DCM∶MeOH 98∶2)判断反应完成，用5ml饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷。用DCM萃取该反应混合物，用盐水(5ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。在2×20cm²柱上进行快速层析，用DCM∶MeOH(98∶2)作为洗脱剂，真空去除溶剂，从2-丙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物(0.1g，33％)。MP：130-132℃。

分析C₂₆H₂₂N₂O：计算值：C,82.51；H,5.86；N,7.40；实测值：C,82.24；H,5.93；N,7.36％.

实施例2

(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例1的制备相同的方法，但是用(E)-4-硝基肉桂酰氯作原料，从iPr₂O：2-丙醇(3∶1)中重结晶后得到为黄色粉末的目标化合物，产率47％。MP：230-231℃.

分析C₂₆H₂₁N₃O₃：计算值：C,73.74；H,5.00；N,9.92；实测值：C,73.89；H,5.12；N,9.86％.

实施例3

(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例1的制备相同的方法，但是用(E)-4-三氟甲基肉桂酰氯作原料，从戊烷中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率41％。MP：211℃。

分析C₂₇H₂₁F₃N₂O·0.4H₂O：计算值：C,71.48；H,4.84；N,6.17；实测值：C,71.84；H,4.81；N,6.19％.

实施例4

(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-甲氧基-苯基)丙烯-1-酮

用与实施例1的制备相同的方法，但是用(E)-4-甲氧基肉桂酰氯作原料，从2-丙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率61％。MP：160-163℃。

分析C₂₇H₂₄N₂O₂·0.5(2-propanol)：计算值：C,78,06；H,6.44；N,6.39；实测值：C,78.04；H,6.02；N,5.97％.

实施例5

(E)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4，9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例1的制备相同的方法，但是用中间体2和(E)-4-三氟甲基肉桂酰氯作原料，从戊烷中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率61％。MP：130-135℃。

分析C₂₈H₂₃N₂O₂F₃·0.3H₂O：计算值：C,69 79；H,4.94；N,5.81；实测值：C,69.9；H,4.84；N,5.73％.

实施例6

(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]-乙酰胺

向中间体1(0.2g，0.81mmol)的40ml DCM溶液中加入Et₃N(0.13ml，1.1equiv.)、DCC(0.18g，1.1equiv.)、HOBT(0.12g，1.1equiv.)和(E)-3-(4-乙酰基氨基苯基)丙烯酸(0.18g，1.1equiv.)。于室温下搅拌24小时后，经tlc监测(SiO₂，DCM∶MeOH 95∶5)判断反应完成，用150ml水骤冷。有白色固体沉淀出来，滤除。用DCM萃取该滤液，用盐水(5ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。在2.5×25cm²柱上进行快速层析，用DCM∶MeOH(98∶2)作为洗脱剂，真空去除溶剂，从2-丙醇∶戊烷中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物(0.18g，51％)。MP：177-180℃。

分析C₂₈H₂₅N₃O₂·0.7H₂O：计算值：C,75.05；H,5.94；N,9.38；实测值：C,75.01；H,5.81；N,9.22％.

实施例7

(E)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体2作原料，得到为白色结晶的目标化合物，产率56％。MP：127℃。

分析C₂₇H₂₄N₂O₂·0.5H₂O：计算值：C,77.67；H,6.04；N,6.71；实测值：C,77.91；H,6.0；N,6.73％.

实施例8

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基-丙烯-1-酮

用与实施例1的制备相同的方法，但是用中间体7作原料，从2-丙醇∶iPr₂O(2∶8)中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率38％。MP：236-238℃。

分析C₂₇H₂₄N₂O₂·0.5H₂O：计算值：C,76.76；H,5.25；N,6.63；实测值：C,76.87；H,5.35；N,6.54％.

实施例9

(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例6的制备相同的方法，但是用(E)-4-甲酰基肉桂酸作原料，从丙酮∶甲醇(10∶3)中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率60％。MP：146℃。

分析C₂₇H₂₂N₂O₂·0.4H₂O：计算值：C,78.39：H,5.55；N,6.77；实测值：C,78.33；H,5.54；N,6.67％.

实施例10

(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(4-硝基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]-苯基]乙酰胺

用与实施例6的制备相同的方法，但是用中间体3作原料，从2-丙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率51％。MP：185℃。

分析C₂₈H₂₄N₄O₄·0.6H₂O：计算值：C,68.45；H,5.17；N.11.4；实测值：C,68.37；H,5.06；N,11.26％.

实施例11

(E)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体3作原料，从2-丙醇中重结晶后得到为黄色粉末的目标化合物，产率15％。MP：205-206℃。

分析C₂₆H₂₁N₃O₃·0.2H₂O：计算值：C,73.12；H,5.05；N,9.84；实测值：C,72.95；H,5.15；N,9.81％.

实施例12

(E)-1-[1-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体4作原料，从戊烷中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率44％。MP：119℃。

分析C₂₇H₂₁N₂O₂F₃：计算值：C,70.12；H,4.58；N,6.06；实测值：C,70.02；H,4.58；N,6.02％.

实施例13

(E)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体6作原料，从戊烷中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率50％。MP：125-127℃。

分析C₂₇H₂₄N₂O·0.6H₂O：计算值：C,80.41；H,6.3；N,6.95；实测值：C,80 49；H,6.2；N,7.25％.

实施例14

(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基]乙酰胺

用与实施例6的制备相同的方法，但是用中间体7和(E)-3-(4-乙酰基氨基苯基)丙烯酸作原料，从2-丙醇∶戊烷中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率85％。MP：185℃。

分析C₂₉H₂₅N₃O₄·0.4H₂O：计算值：C,71.56；H,5.34；N,8.63；实测值：C,71.59；H,5.32；N,8.66％.

实施例15

(E)-4-[3-氧代-3-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯甲酸甲酯

向实施例9(0.2g，0.49mmol)的20ml甲醇溶液中加入活化的二氧化锰(0.59g，14equiv.)、氰化钠(0.05g，2equiv.)和乙酸(0.05g，1.7equiv.)。将产生的混合物搅拌5小时。Tlc监测显示产生新化合物(SiO₂，DCM∶MeOH(95∶5)，Rf=0.82)。通过硅藻土柱过滤该混合物，用150mlMeOH∶EtOAc∶CHCl₃(1∶25∶25)混合液洗脱。真空蒸发后，残留物经在2×20cm²柱上快速层析纯化，用DCM作为洗脱剂。蒸发并从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物(0.15g，70％)。MP：222℃。

分析C₂₅H₂₄N₂O₃·0.03H₂O：计算值：C,76.1；H,5.61；N,6.34；实测值：C,76.05；H,5.68；N,6.15％.

实施例16

(E)-1-[1-(2-氯代苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体17作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率27％。MP：220-221℃。

分析C₂₆H₂₁N₂OCl：计算值：C,75.63；H,5.13；N,6.78；实测值：C,75.4；H,5.21；N,6.79％.

实施例17

(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用(E)-(3,4-亚甲二氧基)肉桂酰氯作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率65％。MP：221℃。

分析C₂₇H₂₂N₂O₃·0.3H₂O：计算值：C,75.79；H,5.32；N,6.55；实测值：C,75.76；H,5.37；N,6.53％.

实施例18

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-溴代苯基)-丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体7和(E)-4-溴代肉桂酰氯作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率10％。MP：188-190℃。

分析C₂₇H₂₁N₂O₃Br·0.3H₂O：计算值：C,63.99；H,4.3；N,5.53；实测值：C,63.53；H,4.23；N,5.38％.

实施例19

(E)-1-[1-(4-氯代苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体5作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率72％。MP：213-214℃。

分析C₂₅H₂₁N₂OCl：计算值：C,75.63；H,5.13；N,6.78；实测值：C,75.55；H,5.16；N,6.63％

实施例20

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-乙氧基苯基)-丙烯-1-酮

向中间体7(0.2g，0.68mmol)的40ml DCM溶液中加入Et₃N(0.1ml，1.1equiv.)、EDCl(0.14g，1.1equiv.)、HOBT(0.12g，1.1equiv.)和(E)-4-乙氧基肉桂酸(0.14g，1.1equiv.)。于室温下搅拌48小时后，经tlc监测(SiO₂，DCM∶MeOH(95∶5))判断反应完成，用50ml水骤冷。用DCM萃取该反应混合物，用盐水(5ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。在2.5×25cm²柱上进行快速层析，用DCM∶MeOH(98∶2)作为洗脱剂，真空去除溶剂，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物(0.21g，67％)。MP：199-200℃。

分析C₂₉H₂₆N₂O₄·0.3H₂O：计算值：C,73.8；H,5.68；N,5.94；实测值：C,73.72；H,5.68；N,5.97％.

实施例21

(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]乙酸苯酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-4-乙酰氧基肉桂酸作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率54％。MP：216℃。

分析C₂₉H₂₄N₂O₅：计算值：C,72.49；H,5.03；N,5.83；实测值：C,72.3；H,5.11；N,5.84％.

实施例22

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-羟基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)4-羟基肉桂酸作原料，从乙醇：戊烷中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率57％。MP：175℃。

分析C₂₇H₂₂N₂O₄·0.3H₂O：计算值：C,73.06；H.5.13；N,6.31；实测值：C,73.14；H,5.36：N,6.44％.

实施例23

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲酰基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-4-甲酰基肉桂酸作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率100％。MP：208℃。

分析C₂₈H₂₂N₂O₄·0.3H₂O：计算值：C,73.77；H,5.00；N,6.15；实测值：C,73.77；H,4.96；N,6.05％.

实施例24

(E)-1-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基]-3-苯脲

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-[4-(3-(苯基脲基)苯基]丙烯酸(通过使异氰酸苯酯(1equiv.)、(E)-4-氨基肉桂酸(1equiv.)和Et₃N(1equiv.)在位反应制备)作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率61％。MP：192℃。

分析C₃₄H₂₈N₄O₄·0.22(EtOH∶H₂O)：计算值：C,72.48；H,5.26；N,9.82；实测值：C,72.87；H,5.17；N,9.42％.

实施例25

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-4-氨基肉桂酸作原料，从乙醇∶DCM∶2-丙醇(10∶2∶2)中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率63％。MP：262-265℃。

分析C₂₇H₂₃N₃O₃·0.3H₂O：计算值：C,73.22；H,5.37；N,9.49；实测值：C,72.9；H,5.47；N,9.32％.

实施例26

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-4-硝基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率69％。MP：158℃。

分析C₂₇H₂₁N₃O₅：计算值：C,69.37；H,4.53；N,8.99；实测值：C,69.57；H,4.61；N,8.92％.

实施例27

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[(4-双(甲磺酰基)氨基苯基]丙烯-1-酮

将实施例25(0.2g，0.6mmol)、甲磺酰氯(0.1ml，5equiv.)、Et₃N(0.4ml，5equiv.)的20ml THF溶液回流2小时制备该产物。经tlc监测(SiO₂，DCM∶MeOH(95∶5)，R_f=0.84)判断原料消失并有新化合物形成。蒸发THF后，使残留物溶于DCM(15ml)中，用水(10ml)洗涤。经硫酸镁干燥有机溶液并真空浓缩得到残留物，在2.5×25cm²柱上进行快速层析纯化，用DCM∶MeOH(98∶2)作为洗脱剂，从乙醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物(0.09g，25％)。

MP：276℃。

分析C₂₉H₂₇N₃O₇S₂·0.3H₂O：计算值：C,58.14；H,4.64；N,7.01；实测值：C,57.76；H,4.69；N,6.81％.

实施例28

(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯酸(通过Taylor,E.C.；Young,W.B.；Chaudhari,R.；Patel,H.Heterocycles 1993,36,1897-1908制备)作原料，从甲醇∶水(99∶1)中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率84％。MP：211℃。

分析C₂₉H₂₄N₂O₅·0.3H₂O：计算值：C,71.68；H,5.1；N,5.76；实测值：C,71.76；H,5.02；N,5.68％.

实施例29

(E)-N-[4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯基]甲磺酰胺

用与实施例27制备相同的方法，但是用1 equiv.的甲磺酰氯作原料，从乙醇中重结晶后得到为灰白色粉末的目标化合物，产率10％。MP：203℃

分析C₂₈H₂₅N₃O₅S·0.2H₂O：计算值：C,64.78；H,4.93；N,8.09；实测值：C,64.66；H,5.15；N,7.73％.

实施例30

(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酰胺

向实施例28(0.2g，0.4mmol)的50ml MeOH溶液中通入氨气，于35℃将产生的混合物搅拌2天。真空浓缩该混合物得到残留物，用2×30ml水洗涤。萃取，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到残留物，经径向层析纯化，用DCM∶MeOH(90∶10)作为洗脱剂，并通过制备性层析(20×20-cm板，0.5mm，SiO₂)，用相同的洗脱剂。从甲醇∶水中重结晶后分离为白色结晶的目标化合物(0.025g，13％)。MP：183℃。

分析C₂₈H₂₃N₃O₄：计算值：C,70.07；H,5.17；N,8.76；实测值：C,69.97；H,5.16；N,8.84％.

实施例31

(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸

通过将实施例28(0.5g，1.04mmol)和氢氧化钠(1N)(5.2ml，5equiv.)的50ml甲醇的搅拌溶液回流4小时制备该产物。真空蒸发溶剂后，用10mlHCl(1N)处理残留物。固体沉淀出来，滤除。从甲醇中重结晶得到为白色结晶的目标化合物(0.35g，72％)。MP：254-256℃。

分析C₂₈H₂₂N₂O₅·0.2H₂O：计算值：C,72.09；H,4.75；N,6.01；实测值：C,71.60；H,4.84；N,5.88％.

实施例32

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氰基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-4-氰基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率69％。MP：167℃。

分析C₂₈H₂₁N₃O₃·0.1H₂O：计算值：C,74.85；H,4.76；N,9.35；实测值：C,74.72；H,4.81；N,9.27％.

实施例33

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)4-三氟甲基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率73％。

MP：233℃。

分析C₂₈H₂₁F₃N₂O₃·0.2H₂O：计算值：C,68.07；H,4.37；N,5.67；实测值：C,68.04；H,4.32；N,5.65％.

实施例34

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3,4-亚甲二氧基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率73％。MP：233℃。

分析C₂₈H₂₂N₂O₅：计算值：C,72.09；H,4.75；N,6.01；实测值：C,71.79；H,4.76；N,5.93％.

实施例35

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氯代苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-4-氯代肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率55％。MP：203℃。

分析C₂₇H₂₁N₂O₃Cl：计算值：C,70.97；H,4.63；N,6.13；实测值：C,71.04；H,4.76；N,6.04％.

实施例36

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-4-三氟甲氧基肉桂酸(根据Yagupol’skii,L.M.,Troitskaya,V.I.Zhurnal Obshei Khimii 1960,30,3102-3104所述方法制备)作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率35％。

MP：203-205℃。

分析C₂₈H₂₁F₃N₂O₄：计算值：C,66.4；H,4.18；N,5.53；实测值：C,66.23；H,4.26；N,5.54.

实施例37

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-4-甲基肉桂酸作原料，从乙醇∶DCM(99∶1)中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率67％。MP：240℃。

-分析C₂₈H₂₄N₂O₃·0.7H₂O：计算值：C,74.88；H,5.7；N,6.24；实测值：C,74.83；H,5.45；N,6.35.％.

实施例38

(E)-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基丙烯基]苯基]脲

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体22作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率49％。MP：208℃。

分析C₂₈H₂₄N₄O₄·0.5H₂O：计算值：C,68.7；H,5.15；N,11.44；实测值：C,68.51；H,5.14；N,11.35％.

实施例39

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-羟基甲基苯基)丙烯-1-酮

于室温下，将实施例23(0.3g，0.66mmol)的40ml甲醇溶液与NaBH₄(0.1g，4equiv.)的溶液搅拌2小时制备该产物。蒸发溶剂得到残留物，使其溶于DCM(100ml)中，用水(50ml)洗涤两次。用DCM萃取，经硫酸镁干燥，真空蒸发，经从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物(0.2g，67％)。MP：206℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₄·0.3EtOH：计算值：C,73.66；H,5.58；N,6.01；实测值：C,73.69；H,5.5；N,6.06％.

实施例40

(E)-N-苄基-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酰胺

通过搅拌实施例31(0.2g，0.43mmol)的50ml THF和苄胺(0.5ml，9equiv.)、Et₃N(1ml)以及二苯基磷酰基叠氮化物(0.5ml)的溶液制备该产物。2天后，真空浓缩该反应混合物。将残留物溶于100ml DCM中，用3×50ml水洗涤。经硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到残留物，将其经快速层析纯化，用环己烷和乙醚洗脱。真空蒸发，从乙醇中重结晶得到为白色结晶的目标化合物(0.03g，13％)。MP：203℃。

分析C₃₅H₂₉N₃O₄：计算值：C,75.66；H,5.26；N,7.56；实测值：C,75.5；H,5.22；N,7.55％.

实施例41

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2,4-二氯苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-2,4-二氯肉桂酸作原料，从乙醇∶水中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率66％。MP：194℃。

分析C₂₇H₂₀N₂O₃Cl₂：计算值：C,66.00；H,4.10；N,5.70；实测值：C,65.85：H,4.13；N,5.78％.

实施例42

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-甲氧基-4-羟基肉桂酸作原料，从乙醇∶水(10∶1)中重结晶后得到为灰白色粉末的目标化合物，产率62％。MP：155℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₅：计算值：C,71.78；H,5.16；N,5.98；实测值：C,71.44；H,5.16；N,5.76％.

实施例43

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-羟基-4-甲氧基肉桂酸作原料，从乙醇∶水中重结晶后得到为灰白色粉末的目标化合物，产率47％。MP：213℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₅·0.3H₂O：计算值：C,70.96；H,5.23；N,5.91；实测值：C,71.09；H,5.60；N,5.66％.

实施例44

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氟代苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-4-氟代肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率74％。MP：138-139℃。

分析C₂₇H₂₁F₃N₂O₃：计算值：C,73.62；H,4.81；N,6.36；实测值：C,73.78；H,4.81；N,5.97％.

实施例45

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(1,2-二氢化茚)-5-基-1-丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-(1,2-二氢化茚)-5-基丙烯酸作原料，沉淀后得到为黄色粉末的目标化合物，产率22％。MP：115℃。

分析C₂₀H₂₆N₂O₃·0.6H₂O：计算值：C,76.12；H,5.79；N,5.92；实测值：C,76.13；H,5.79；N,5.72％.

实施例46

(E)-N-[4-[3-氧代-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰基]苯磺酰胺

用与实施例20制备相同的方法，但是用实施例31的产物和苯磺酰胺作原料，从乙醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率20％。MP：134℃。

分析C₂₀H₂₆N₂O₃·0.6H₂O：计算值：C,56.13；H,6.67；N,10.91；实测值：C,55.97；H,6.75；N,10.82％.

实施例47

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二氯苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3,4-二氯肉桂酸作原料，从乙醇∶水(99∶1)中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率45％。MP：212℃。

分析C₂₇H₂₀Cl₂N₂O₃：计算值：C,66.00；H,4.10；N,5.70；实测值：C,65.68；H,4.12；N,5.68％.

实施例48

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法,但是用(E)-3,4-二甲氧基肉桂酸作原料，从乙醇：DCM中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率61％。MP：233℃。

分析C₂₉H₂₆N₂O₅·0.5H₂O：计算值：C,70.86；H,5.54；N,5.70；实测值：C,70.66；H,5.44；N,5.70％.

实施例49

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3,4-二羟基肉桂酸作原料，从乙醇：DMF中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率41％。MP：163-165℃。

分析C₂₇H₂₂N₂O₅·0.3DMF：计算值：C,70.34；H,5.10；N,6.76；实测值：C,70.38；H,5.13；N,6.66％.

实施例50

(E)-N-甲基-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]乙酰胺

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体23作原料，从乙醇∶水(10∶0.6)中重结晶后得到为灰白色粉末的目标化合物，在乙醇∶水中产率86％。MP：165℃。

分析C₃₀H₂₇N₃O₄·0.4H₂O：计算值：C,71.96；H,5.6；N,8.39；实测值：C,71.8；H,5.57；N,8.28％.

实施例51

(E)-2,2-二甲基-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]丙酰胺

通过使实施例25化合物(0.2g，0.46mmol)与2,2-二甲基丙酰氯(0.09ml，1.5equiv.)和氢氧化钠(1N)(0.7ml，1.5equiv.)的乙酸乙酯∶DCM(6∶1)的混合物缩合制备该产物。当原料消失后，加入40ml DCM∶H₂O(2∶1)的混合液。用DCM萃取，用饱和的氯化铵溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，从乙醇∶水(1∶1)中重结晶后得到目标化合物(0.2g，83％)。MP：172-174℃。

分析C₃₂H₃₁N₃O₄·0.1H₂O：计算值：C,71.23；H,6.16；N,7.79；实测值：C,70.99；H,6.02；N,7.84％.

实施例52

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3,5-二甲氧基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物产率61％。MP：178℃。

分析C₂₉H₂₆N₂O₅：计算值：C,72.19；H,5.43；N,5.81；实测值：C,72.3；H,5.48；N,5.63％.

实施例53

(E)-(N)-{4-[3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-氟-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯基}乙酰胺

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体16和(E)-3-(4-乙酰基氨基苯基)丙烯酸作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率72％。MP：179-181℃。

分析C₂₉H₂₄N₃O₄F·0.4H₂O：计算值：C,69.01；H,4.95；N,8.33；实测值：C,68.97；H,4.91：N,8.34％.

实施例54

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率49％。MP：211℃。

分析C₃₀H₂₈N₂O₆：计算值：C,70.3；H,5.51；N,5.47；实测值：C,70.49；H,5.59；N,5.34％.

实施例55

(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]异丁酰胺

用与实施例51制备相同的方法，但是用异丁酰氯作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率85％。MP：171℃。

分析C₃₁H₂₉N₃O₄·0.4(H₂O∶MeOH)：计算值：C,72.61；H,6.02；N,7.99；实测值：C,72.33；H,5.77；N,8.33％.

实施例56

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-氟-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体16作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率71％。MP：227-228℃。

分析C₂₇H₂₁N₂O₃F：计算值：C,73.63；H,4.81；N,6.36；实测值：C,73.72；H,4.77；N,6.43％.

实施例57

(E)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体24作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率43％。MP：170℃。

分析C₂₇H₂₁N₂O₃F·1.3H₂O：计算值：C,68.07；H,5.82；N,7.68；实测值：C,67.98；H,5.8；N,7.7％.

实施例58

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-羟基肉桂酸作原料，从乙醇：水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率54％。MP：248℃。

分析C₂₇H₂₂N₂O₄：计算值：C,73.96；H,5.06：N,6.39；实测值：C,74.04；H,5.1；N,6.37％.

实施例59

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲氧基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-甲氧基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率49％。MP：218℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₄：计算值：C,74.32；H,5.35；N,6.19；实测值：C,74.37；H,5.61；N,6.32％.

实施例60

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-硝基肉桂酸作原料，从乙醇∶水(20∶1)中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率91％。MP：156-158℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₄：计算值：C,69.37；H,4.54；N,8.99；实测值：C,69.12；H,4.77；N,8.81％.

实施例61

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体25作原料，从乙醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率45％。MP：157℃。

分析C₃₁H₃₁N₃O₄：计算值：C,73.07；H,6.13；N,8.25；实测值：C,72.7；H,6.17；N,8.12％.

实施例62

(E)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体26作原料，从乙醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率13％。MP：145℃。

分析C₃₄H₃₄N₄O₅·0.7H₂O：计算值：C,69.07；H,6.03；N,9.48；实测值：C,69.08；H,6.03；N,9.45％.

实施例63

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丙烯-1-酮

向实施例32化合物(0.25g，0.56mmol)的10ml甲苯溶液中顺序加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.30ml，4equiv.)和二丁锡化氧(0.06g，0.4equiv.)。将产生的混合物于回流下搅拌2天。Tlc监测显示形成新化合物(DCM∶MeOH(80∶20)，Rf=0.35)。真空浓缩该反应混合物。将产生的黄色胶状物溶于甲醇中，真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯(25ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)之间。用另外的饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)萃取有机相。用盐酸(1N)将合并的萃取物水溶液酸化至pH2，然后用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩，得到黄色粉末，经快速层析纯化(SiO₂，DCM∶MeOH(90∶10))。从2-丙醇∶iPr₂O(1∶1)中重结晶得到为白色结晶的目标化合物(0.19g，70％)。MP：232-233℃。

分析C₂₈H₂₂N₆O₃·0.4H₂O：计算值：C,67.02；H,4.92；N,16.28；实测值：C,66.83；H,4.53；N,15.96％.

实施例64

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-氨基苯基)丙烯-1-酮

将实施例60的化合物(1.36g，2.9mmol)、SnCl₂.H₂O(2.8g，5equiv.)的乙醇溶液回流过夜。蒸发溶剂后，将残留物溶于50ml NaOH(1N)中。用2×100ml DCM和2×50ml EtOAc萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。快速层析(SiO₂，DCM∶MeOH(95∶5))。从EtOH∶DCM中重结晶得到为淡黄色粉末的目标化合物(0.27g，21％)。MP：139-141℃。

分析C₂₇H₂₃N₃O₃：计算值：C,74.13；H,5.30；N,9.60；实测值：C,73.93；H,5.35；N,9.43％.

实施例65

(E)-N-环己基-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体27作原料，从乙醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率6％。MP：214℃。

分析C₂₈H₂₁N₃O₃·0.1H₂O：计算值：C,72.19；H,6.24；N,7.43；实测值：C,72.28；H,6.19；N,6.93％.

实施例66

(E)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体28作原料，从乙醇∶水(8∶2)中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率61％。MP：168℃。

分析C₃₂H₂₉N₃O₅·0.8H₂O：计算值：C,69.88；H,5.61；N,7.64；实测值：C,69.74；H,5.78；N,7.22％.

实施例67

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-氰基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-氰基肉桂酸作原料，从乙醇∶水(8∶2)中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率46％。MP：228-230℃。

分析C₂₈H₂₁N₃O₃·0.8H₂O：计算值：C,72.81：H,4.93；N,9.10；实测值：C,72.74；H,4.69；N,8.99％.

实施例68

(E)N-(4-哌啶-4-羧酸乙酯)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体29作原料，从iPr₂O中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率28％。MP：144-145℃。

分析C₃₆H₃₅N₃O₆·0.7H₂O：计算值：C,69.93；H,5.93；N,6.8；实测值：C,69.84；H,5.83；N,6.81％.

实施例69

(E)-N-(4-哌啶-4-羧酸)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺

通过回流实施例68化合物(0.21g，0.36mmol)和氢氧化钠(1N)(0.72ml，2equiv.)的20ml甲醇溶液12小时制备该产物。冷却后，将该混合物倾至水(100ml)中，用盐酸(1N)酸化。用DCM(2×50ml)萃取，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到残留物，将其从甲醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物(0.05g，24％)。MP：204-205℃。

分析C₃₄H₃₁N₃O₆·0.4H₂O：计算值：C,68.56；H,5.58；N,7.05；实测值：C,68.58；H,5.12；N,7.06％.

实施例70

(E)-3-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-(2-羧基乙烯基)苯甲酸作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率21％。MP：156-158℃。

分析C₂₈H₂₂N₂O₅·0.8H₂O：计算值：C,69.93；H,4.95；N,5.83；实测值：C,69.94；H,4.62；N,5.65％.

实施例71

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用实施例70的化合物和4-甲基哌嗪作原料，从甲醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率30％。MP：151℃。

分析C₃₃H₃₂N₄O₄·H₂O：计算值：C,69.95；H,6.05；N,9.89；实测值：C,69.63；H,5.93：N.9.99％.

实施例72

(E)-N-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺

用与实施例20制备相同的方法，但是用实施例70的化合物和1-(2-氨基乙基)哌嗪作原料，从iPr₂O中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率23％。MP：138-140℃。

分析C₃₄H₃₅N₅O₄·3.1H₂O：计算值：C,64.46；H,8.55；N,11.05；实测值：C,64.48；H,6.25；N,11.00％.

实施例73

(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]乙酸乙酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体30作原料，从DCM∶戊烷中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率17％。MP：92-95℃。

分析C₃₁H₂₈N₂O₅·0.9H₂O：计算值：C,70.95；H,5.72；N,5.34；实测值：C,71.32；H,6.0；N,4.93％.

实施例74

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-四唑基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例63制备相同的方法，但是用实施例67的化合物作原料，从甲醇∶水中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率5％。MP：280-284℃。

分析C₂₈H₂₂N₆O₃·2.2H₂O：计算值：C,63.43；H,5.02；N,15.85；实测值：C,63.31；H,4.37；N,15.47％.

实施例75

(E)-2-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-2-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯(根据Alabaster,R.J.；Cottrell,I.R；Hands,D.；Humphrey,G.R.；Kennedy,D.J.；Wright,S.H.B.Synthesis 1989,8,598-603所述方法制备)作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率46％。MP：203-204℃。

分析C₂₇H₂₁N₃O₅：计算值：C,72.49；H,5.03；N,5.83；实测值：C,72.59；H,5.1；N,5.67％.

实施例76

(E)-3-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯(根据Baker,S.R.；Jamieson,W.B.；Todd,A.EP 134111 A1所述方法制备)作原料，从甲醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率61％。MP：165-167℃。

分析C₂₉H₂₄N₂O₅：计算值：C,72.49；H,5.03；N,5.83；实测值：C,72.53；H,5.02；N,5.93％.

实施例77

(E)-1-(4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基)哌啶-4-羧酸乙酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体31作原料，从甲醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率45％。MP：175℃。

分析C₃₅H₃₅N₃O₅：计算值：C,72.77；H,6.11；N,7.27；实测值：C,72.99；H,6.16；N,7.03％.

实施例78

(E)-N-(1-乙基吡咯烷-2-基-甲基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺

用与实施例20制备相同的方法，但是用实施例70的化合物和2-吡咯烷-1-基乙胺作原料，从iPr₂O中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率53％。MP：128-130℃。

分析C₃₅H₃₆N₄O₄：计算值：C,72.9；H,6.29；N,9.72；实测值：C,72.9；H,6.42；N,10.01％.

实施例79

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

向实施例58的化合物(0.25g，0.57mmol)的50ml DMF溶液中加入碳酸钾(0.24g，3equiv.)和过量的二甲基氨基二乙基氯(约15 equiv.)。将产生的混合物于60℃加热4小时至原料消失(tlc监测，DCM∶MeOH(90∶10))。形成新化合物(Rf=0.20)。蒸发DMF后，将残留物溶于150mlDCM中，用2×50ml水洗涤，经硫酸钠干燥，从乙醇∶水重结晶得到为黄色结晶的目标化合物(0.06g，22％)。MP：76-78℃。

分析C₃₁H₃₁N₃O₄·0.6H₂O：计算值：C,71.55；H,6.24；N,8.07；实测值：C,71.34；H,6.45；N,7.8％.

实施例80

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3,5-二叔丁基-4-羟基肉桂酸作原料，从环己烷中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率45％。

MP：137℃。

实施例81

(E)-3-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基羰基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体8和(E)-3-(2-羧基-乙烯基)苯甲酸甲酯(根据Baker,S.R.；Jamieson,W.B；Todd,A.EP134111 A1所述方法制备)作原料，从2-丙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率70％。MP：182℃。

分析C₃₀H₂₆N₂O₅：计算值：C,72.86；H,5.3；N,5.66；实测值：C,72.49；H,5.31；N,5.68％.

实施例82

(E)-2-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯甲酸

用与实施例31制备相同的方法，但是用实施例75的化合物作原料，从甲醇中重结晶后得到为灰白色结晶的目标化合物，产率78％。MP：174℃。

分析C₂₈H₂₂N₂O₅：计算值：C,72.09；H,4.75；N,6.01；实测值：C,72.53；H,4.72；N,5.76％.

实施例83

(E)-(4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯氧基)乙酸乙酯

用与实施例79制备相同的方法，但是用实施例22的化合物和溴代乙酸乙酯作原料，从乙醇∶2-丙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率28％。MP：99-98℃。

分析C₃₁H₂₆N₂O₆·2.4H₂O：计算值：C,65.57；H,5.82；N,4.93；实测值：C,65.34；H,5.4；N,5.09％.

实施例84

(E)-(4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基)乙酸

用与实施例31制备相同的方法，但是用实施例73的化合物的乙醇溶液作原料，从iPr₂O∶2-丙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率51％。MP：231℃。

分析C₂₉H₂₄N₂O₅·0.25iPrOH：计算值：C,72.11；H.5.29；N,5.64；实测值：C,71.9；H,5.15；N,5.74％

实施例85

(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯氧基)乙酸

用与实施例31制备相同的方法，但是用实施例83的化合物作原料，从iPr₂O∶2-丙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率45％。MP：158-160℃。

分析C₂₉H₂₄N₂O₆·0.9H₂O：计算值：C,67.93；H,5.07；N,5.46；实测值：C,68.0；H,4.86；N,5.21％.

实施例86

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-4-氯代苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-硝基-4-氯代肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率56％。MP：240℃。

分析C₂₇H₂₀N₃O₅Cl：计算值：C,64.61；H,4.02；N,8.37；实测值：C,64.5；H,3.97；N,8.28％.

实施例87

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(5-硝基-2-氯代苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-5-硝基-2-氯代肉桂酸作原料，从乙醇∶水中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率44％。MP：146℃。

分析C₂₇H₂₀N₃O₅Cl·0.1H₂O：计算值：C,64.38；H,4.04；N,8.34；实测值：C,64.12；H,3.81；N,8.35％.

实施例88

(E)-3-氯代-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体32作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率57％。MP：166℃。

分析C₂₉H₂₃N₂O₅Cl·0.15EtOH：计算值：C,67.43；H,4.62；N,5.37；实测值：C,67.09；H,4.56；N,5.51％.

实施例89

(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苄氧基)乙酸

用与实施例79制备相同的方法，但是用在EtOH中的(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苄氧基)乙酸乙酯作原料，从甲醇∶水中重结晶后得到为灰白色固体的目标化合物，产率40％。MP：162-163℃。

分析C₃₀H₂₆N₂O₆·0.1H₂O：计算值：C,68.17；H,5.13；N,5.49；实测值：C,68.16；H,5.46；N,5.51％.

(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苄氧基)乙酸乙酯

向实施例39化合物(0.7g，1.5mmol)的50ml DMF溶液中加入碳酸钾(0.25g，1.2equiv.)和溴代乙酸乙酯(0.2ml，1.1equiv.)。于60℃加热产生的混合物至原料消失(tlc监测，DCM∶MeOH(95∶5))。形成新化合物(Rf=0.8)。蒸发DMF后，将残留物溶于150ml DCM中，用2×50ml水洗涤，经硫酸钠干燥，经径向层析纯化，用DCM洗脱，得到为白色粉末的目标化合物(0.85g，11％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.8-6.65(m,14H),5.9(s,2H),4.7(s,2H),4.6-4.3(q,2H),4.2-4.0(m,4H),3.6-3.5(m,1H),3.2-2.9(m,2H),1.3-1.2(t,3H)。

实施例90

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(5-氨基-2-氯代苯基)丙烯-1-酮

用与实施例64制备相同的方法，但是用实施例87的化合物作原料，从乙醇∶DCM中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率17％。MP：251-252℃。

分析C₂₇H₂₂ClN₃O₃·0.4H₂O：计算值：C,67.68；H,4.8；N,8.77；实测值：C,67.71；H,4.73；N,8.65％

实施例91

(E)-3-氯代-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸

用与实施例31制备相同的方法，但是用实施例88的化合物作原料，从2-丙醇中重结晶后得到为黄色粉末的目标化合物，产率40％。MP：169℃。

分析C₂₈H₂₁N₂O₅·H₂O：计算值：C,64.8；H,4.47；N,5.40；实测值：C,64.47；H,4.13；N,5.60％.

实施例92

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3，5-二溴代-4-羟基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3,5-二溴代-4-羟基肉桂酸作原料，从乙醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率13％。MP：148-150℃。

分析C₂₇H₂₀N₂O₄Br₂·1.6EtOH：计算值：C,54.14；H,4.45；N,4.18：实测值：C,54.1；H,4.15；N,3.77％.

实施例93

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例79制备相同的方法，但是用实施例22化合物和二甲基氨基丙基氯作原料，从环己烷∶DCM∶戊烷中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率16％。MP：106℃。

分析C₃₂H₃₃N₃O₄·0.3H₂O：计算值：C,72.65；H,6.40；N,7.94；实测值：C,72.74；H,6.56；N,7.63％.

实施例94

(E)-2-氯代-5-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体33作原料，从甲醇∶DCM中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率59％。MP：228℃。

分析C₂₉H₂₃ClN₂O₅·1.05H₂O：计算值：C,65.24；H,4.74；N,5.25；实测值：C,64.91；H,4.27；N,5.13％.

实施例95

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二异丙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例79制备相同的方法，但是用实施例22化合物和二异丙基氨基二乙基氯作原料，从甲醇∶水中重结晶后得到为淡黄色结晶的目标化合物，产率12％。MP：92-93℃。

分析C₃₅H₃₉N₃O₄：计算值：C,74.31；H,6.95；N,7.43；实测值：C,74.34；H,7.16；N,7.10％.

实施例96

(E)-2-氯代-5-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸

用与实施例31制备相同的方法，但是用实施例94的化合物作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率78％。MP：178℃。

分析C₂₈H₂₁N₂O₅·0.7MeOH：计算值：C,65.86；H,4.58；N,5.35；实测值：C,65.73；H,4.44；N,5.51％.

实施例97

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基-4-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体34作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率77％。

MP：172℃。

实施例98

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体35作原料，从甲醇∶水中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率71％。MP：151-152℃。

分析C₂₉H₂₆N₂O₄·0.4H₂O：计算值：C,73.52；H,5.7；N,5.91；实测值：C,73.56；H,5.59；N,6.29％.

实施例99

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例79制备相同的方法，但是用实施例97的化合物和二甲基氨基二乙基氯作原料，从甲醇中重结晶后得到为淡黄色粉末的目标化合物，产率18％。MP：189℃。

分析C₃₁H₃₀N₄O₆·1.5H₂O：计算值：C,64.02；H,5.72；N,9.63；实测值：C,64.18；H,5.41；N,9.21％.

实施例100

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-氨基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例64制备相同的方法，但是用实施例99化合物作原料，从iPr₂O中重结晶后得到为淡黄色粉末的目标化合物，产率17％。MP：143℃。

分析C₃₁H₃₂N₄O₄·0.5H₂O：计算值：C,69.78；H,6.23；N,10.5；实测值：C,69.87；H,5.98；N,10.42％.

实施例101

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体36作原料，从乙醇∶DCM中重结晶后得到为淡黄色结晶的目标化合物，产率45％。MP：172℃。

分析C₂₈H₂₃N₃O₇·0.8H₂O：计算值：C,63.7；H,4.7；N,7.96；实测值：C,63.71；H,4.31；N,7.98％.

实施例102

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-氯-苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-氯代肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率48％。MP：212-213℃。

分析C₂₇H₂₁ClN₂O：计算值：C,70.97；H,4.63；N.6.13实测值：C,70.65；H,4.63；N,6.16％.

实施例103

(E)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯代-5-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体2和(E)-2-氯代-5-硝基肉桂酸作原料，从2-丙醇中重结晶后得到为黄色粉末的目标化合物，产率18％。MP：136-138℃。

分析C₂₇H₂₂ClN₃O₄·0.2H₂O：计算值：C,65.98；H,4.59；N,8.55；实测值：C,65.91；H,4.4；N,8.42％.

实施例104

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2,6-二氯苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-2,6-二氯代肉桂酸作原料，从环己烷中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率41％。MP：118-120℃。

分析C₂₇H₂₀Cl₂N₂O₃·0.2H₂O：计算值：C,65.52；H,4.15：N,5.66；实测值：C,65.74；H,4.62；N,5.29％.

实施例105

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基氨基甲基苯基)丙烯-1-酮

于室温下，将(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基亚氨基甲基苯基)丙烯-1-酮(0.46g，1.1mmol)、NaBH₃CN(0.14g，2.3mmol)和乙酸(0.11ml)的20ml甲醇溶液搅拌1小时。用50ml饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷该反应混合物。用2×30mlDCM萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到残留物，将其经硅胶快速层析纯化，用DCM∶MeOH(97∶3)作为洗脱溶剂。从DCM∶环己烷中重结晶得到为白色粉末的目标化合物(0.05g，10％)。MP：201℃。

分析C₂₉H₂₇Cl₂N₃O₃·0.5H₂O：计算值：C,73.4；H,5.95；N,8.85；实测值：C,73.66；H,5.82；N,8.57％.

将实施例23化合物(0.5g，1.0mmol)的甲醇的搅拌溶液与甲胺(1.6ml，1.5equiv.，33％于乙醇中)回流1小时。真空蒸发得到(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基亚氨基甲基苯基)丙烯-1-酮(0.46g，90％)。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ8.2(d,1H),8.1(s,1H),7.8-7.65(m,3H),7.55-7.5(m,3H),7.4-7.1(m,3H),7.0-6.85(m,2H),6.8-6.6(dd,2H),5.9(s,2H),4.2-4.1(br d,1H), 3.5(s+m,4H),3.05-2.85(m,2H)。

实施例106

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-甲基肉桂酸作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率67％。MP：196℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₃：计算值：C,77.04；H,5.54；N,6.62；实测值：C,76.76；H,5.56；N,6.33％.

实施例107

(E)-N-甲基-(4-[3-氧代-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯磺酰胺

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-4-(N-甲基磺酰胺)肉桂酸作原料，从乙醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率79％。MP：162℃。

分析C₂₈H₂₅N₃O₅·0.4EtOH：计算值：C,64.78；H,5.17；N,7.87；实测值：C,64.46；H,4.82；N,7.76％.

实施例108

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基-4-乙酰基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-3-羟基-4-乙酰基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率87％。MP：217-218℃。

分析C₂₉H₂₄N₂O₅：计算值：C,72.49；H,5.03；N,5.83；实测值：C,72.24；H,5.25；N,5.53％.

实施例109

(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体10和(E)-2-氯-5-硝基肉桂酸作原料，从乙醇∶水(95∶5)中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率62％。MP：154℃。

分析C₂₇H₂₂ClN₃O₄·0.5(H₂O∶MeOH)：计算值：C,66.08；H,4.55；N,8.36；

实测值：C,66.3；H,4.52；N,7.94％.

实施例110

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-羟基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-2-羟基肉桂酸作原料，从乙醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率47％。MP：154℃。

分析C₂₇H₂₂N₂O₄·0.6H₂O：计算值：C,72.18；H,5.2；N,6.24；实测值：C,72.19；H,4.93；N,6.13％.

实施例111

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-2-吡啶-1-基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体37作原料，从甲醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率31％。MP：162-163℃。

分析C₃₂H₃₀N₄O₅·0.2H₂O：计算值：C,65.52；H,5.84；N,9.55；实测值：C,65.9；H,5.49；N,9.59％.

实施例112

(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体10作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率52％。MP：190℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₂：计算值：C,79.98；H,5.75；N,6.66；实测值：C,79.94；H,5.86；N,6.62％.

实施例113

(E)-1-[1-(4-异丙基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体11和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率54％。MP：195℃。

分析C₂₉H₂₇N₃O₃：计算值：C,74.82；H,5.85；N,9.03；实测值：C,74.43；H,5.84；N,9.17％。

实施例114

(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体10和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率35％。MP：174-176℃。

分析C₂₈H₂₃N₃O₄·0.1H₂O：计算值：C,71.97；H.5.0；N,8.99；实测值：C,71.78；H,4.89；N,8.83％.

实施例115

(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体19作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率60％。MP：232-233℃。

分析C₂₇H₂₂N₂O₃·0.2H₂O：计算值：C,76.11；H,5.3；N,6.57；实测值：C,76.2；H,5.27；N,6.77％[α]_D ²¹=-336(c=0.50,MeOH)。

实施例116

(E)-(S)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体18作原料，从iPrOH中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率32％。MP：235-236℃。

分析C₂₇H₂₂N₂O₃·0.1H₂O：计算值：C,76.43；H,5.27；N,6.6；实测值：C,76.26；H,5.21；N,6.61％.[α]_D ²¹=378(c=0.5,MeOH)。

实施例117

(E)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体2和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率63％。MP：227℃。

分析C₂₇H₂₃N₃O₄·0.1EtOH：计算值：C,71.32；H,5.19；N,9.17；实测值：C,70.96；H,5.14；N,9.23％.

实施例118

(E)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体6和(E)-2-氯-5-硝基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色粉末的目标化合物，产率57％。MP：211-213℃。

分析C₂₇H₂₃ClN₃O₃：计算值：C,68.72；H,4.7；N,8.9；实测值：C,68.42；H,4.73；N,8.91％.

实施例119

(E)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺

用与实施例20制备相同的方法，但是用实施例70的化合物和四氢化糠基胺作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率30％。MP：172-173℃。

分析C₃₃H₃₁N₃O₅·0.4H₂O：计算值：C,71.18；H,5.76；N,7.55；实测值：C,71.1；H,5.88；N,7.45％.

实施例120

(E)-1-[1-(1,2-二氢化茚-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体9和四氢化糠基胺作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率51％。MP：223℃。

分析C₂₉H₂₅N₂O·0.4H₂O：计算值：C,81.81；H,6.34；N,6.58；实测值：C,81.87；H,6.34；N,6.5％.

实施例121

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-乙酰基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用3-乙酰基肉桂酸(根据Cleland,G.H.J.Org.Chem.1969,34,744-747所述方法制备)作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色粉末的目标化合物，产率42％。MP：191℃。

分析C₂₉H₂₄ClN₂O₄：计算值：C,74.98；H,5.21；N,6.03；实测值：C,74.85；H,5.28；N,6.1％.

实施例122

(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体10和中间体25作原料，从CH₃CN中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率37％。MP：146℃。

分析C₃₂H₃₃N₃O₃·1.5H₂O：计算值：C,71.89；H,6.79；N,7.86；实测值：C,72.04；H,7.09；N,7.93％.

实施例123

(E)-4-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体2和(E)-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率73％。MP：189℃。

分析C₂₉H₂₆N₂O₄·0.1EtOH：计算值：C,74.44；H,5.69；N,5.95；实测值：C,74.1；H,5.65；N,6 01％.

实施例124

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体38作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率69％。MP：231-232℃。

分析C₂₉H₂₆N₂O₄·0.1EtOH：计算值：C,73.01；H,5.51；N,8.51；实测值：C,72.54；H,5.58；N,8.44％.

实施例125

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-羟基-5-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体39作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率30％。MP：205℃。

分析C₂₇H₂₁N₃O₆·0.6EtOH：计算值：C,65.78；H,5.14；N,7.94；实测值：C,65.52；H,4.98；N,8.04％.

实施例126

(E)-4-[3-氧代-3-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体10和中间体(E)-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色针状的目标化合物，产率88％。MP：186℃。

分析C₃₀H₂₆N₂O₄·0.2H₂O：计算值：C,74.73；H,5.52；N,5.81；实测值：C,75.45；H,5.38；N,6.07％.

实施例127

(E)-4-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸

用与实施例31制备相同的方法，但是用实施例123化合物作原料，从甲醇∶水中重结晶后得到为灰色结晶的目标化合物，产率43％。MP：147-149℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₄：计算值：C,74.32；H,5.35；N,6.19；实测值：C,74.3；H,5.37；N,6.07％.

实施例128

(E)-4-[3-氧代-3-[1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸

用与实施例31制备相同的方法，但是用实施例126化合物作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率53％。MP：222-224℃。

分析C₂₉H₂₄N₂O₄：计算值：C,74.98；H,5.21：N,6.03；实测值：C,75.21；H,5.3；N,6.21％.

实施例129

(E)-1-[1-(苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体12作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率35％。MP：241-242℃。

分析C₂₈H₂₂N₂O₂：计算值：C,80.36；H,5.3；N,6.69；实测值：C,80.44；H,5.3；N,6.89％.

实施例130

(E)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基)三氟甲磺酸苯酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体40作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率38％。MP：169℃。

分析C₂₈H₂₁F₃N₂O₆S·0.2H₂O：计算值：C,58.58；H,3.76；N,4.88；实测值：C,58.84；H,3.71；N,4.3％.

实施例131

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-4-(2-羟基乙氧基)苯基(根据Oku,T.；Kayakiri,H.；Satoh,S.；Abe,Y.；Sawada,Y.；Inoue,T.；Tanaka,H.；EP 622361所述方法制备)作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率57％。MP：136℃。

分析C₂₉H₂₆N₂O₅·1.2EtOH：计算值：C,58.58；H,3.76；N,4.88；实测值：C,58.84；H,3.71；N,4.3％.

实施例132

(E)-1-[1-(苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体12和中间体25作原料，从CH₃CN中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率23％。MP：159℃。

分析C₃₂H₃₁N₃O₃·0.1H₂O：计算值：C,75.75；H,6.2；N,8.28；实测值：C,75.58；H,5.97；N,8.35％.

实施例133

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(2-二甲基氨基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-2-二甲基氨基肉桂酸(根据Suschitzky,H.；Hollywood,F.Synthesis 1982,662-665所述方法制备)作原料，从甲醇∶水中重结晶后得到为黄色粉末的目标化合物，产率51％。MP：172℃。

分析C₂₉H₂₇N₃O₃：计算值：C,74.82；H,5.85；N,9.03；实测值：C,74.75；H,5.85；N,8.9％.

实施例134

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(2-哌啶-1-基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用(E)-2-哌啶-1-基肉桂酸(根据Suschitzky,H.；HoUywood,F.Synthesis 1982,662-665所述方法制备)作原料，从甲醇∶水中重结晶后得到为黄色粉末的目标化合物，产率37％。MP：129℃。

分析C₃₂H₃₁N₃O₃：计算值：C,76.02；H,6.18；N,8.31；实测值：C,75.66；H,6.18；N,8.29％.

实施例135

(E)-4-[3-氧代-3-[1-(苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体12和(E)-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率76％。MP：221℃。

分析C₃₀H₂₄N₂O₄：计算值：C,75.62；H,5.08；N,5.88；实测值：C,75.75；H,5.31；N,5.86％.

实施例136

(E)-4-[3-(1-苯并呋喃-5-基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-氧代-丙烯基]苯甲酸

用与实施例31制备相同的方法，但是用实施例135的化合物作原料，从CH₃CN中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率66％。MP：283℃。

分析C₂₉H₂₂N₂O₄·0.6H₂O：计算值：C,73.59；H,4.94；N,5.92；实测值：C,73.48；H,4.78；N,5.93％.

实施例137

(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基)三氟甲磺酸苯酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体41作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率51％。MP：254℃。

分析C₂₈H₂₁F₃N₂O₆S：计算值：C,58.95；H,3.71；N,4.91：实测值：C,58.79；H,3.8；N,4.77％.

实施例138

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(2-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例79制备相同的方法，但是用实施例110化合物和二甲基氨基二乙基氯作原料，从CH₃CN∶戊烷中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率70％。MP：131℃。

分析C₃₁H₃₁N₃O₄·1.3H₂O：计算值：C,68.95；H,6.35；N,7.88；实测值：C,69.77；H,6.28；N,7.84％.

实施例139

(E)-1-[1-(3氟-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体14作原料，从DCM∶环己烷中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率66％。MP：122℃。

分析C₂₇H₂₃FN₂O₂·0.4CH₂Cl₂：计算值：C,71.47；H,5.21；N,6.08；实测值：C,71.48；H,5.27；N,6.12％.

实施例140

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和中间体25作原料，从CH₃CN中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率85％。MP：187-189℃。

分析C₃₂H₃₃N₃O₃：计算值：C,75.71；H,6.55；N,8.20；实测值：C,75.60；H,6.76；N,8.10％.[α]_D ²¹=-310(c=0.40,CHCl₃)。

实施例141

(E)-1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体13作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率39％。MP：216℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₃·0.6H₂O：计算值：C,75.18；H,5.68；N,6.26；实测值：C.75.17；H,5.41；N,6.4％.

实施例142

(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体10和中间体42作原料，从2-丙醇∶iPr₂O中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率26％。MP：152℃。

分析C₃₄H₃₅N₃O₃·0.5H₂O：计算值：C,75.25；H,6.69；N,7.74；实测值：C,75.31；H.6.6；N,7.69％。

实施例143

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-吡咯烷-1-基苯基]丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体43作原料，从乙醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率73％。MP：154℃。

分析C₃₁H₂₉N₃O₃·0.6H₂O：计算值：C,74.11；H,6.06；N,8.36；实测值：C,74.22；H,5.97；N,7.97％.

实施例144

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率51％。MP：155℃。

分析C₂₈H₂₃N₃O₄：计算值：C,72.25；H,4.98；N,9.03；实测值：C,72.2；H,5.0；N,9.01％.[α]_D ¹⁹=-347(c=0.33,MeOH)。

实施例145

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-[4-咪唑-1-基苯基]丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体44作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率69％。MP：204℃。

分析C₃₀H₂₄N₄O₃·0.6H₂O：计算值：C,72.68；H,5.04；N,11.3：实测值：C,72.67；H,4.85；N,11.34％.

实施例146

(E)-4-[3-[1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯甲酸甲酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体13和(E)-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率35％。MP：136℃。

分析C₃₀H₂₅N₂O₅·0.1H₂O：计算值：C,72.6；H,5.32；N,5.64；实测值：C,72.31；H,5.26；N,5.74％.

实施例147

(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体13和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为淡黄色粉末的目标化合物，产率93％。MP：154℃。

分析C₂₅H₂₃N₃O₅·0.6H₂O：计算值：C,68.31；H,4.95；N,8.54；实测值：C,68.41；H,4.87；N,8.61％.

实施例148

(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体13和中间体25作原料，从CH₃CN中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率65％。

MP：145℃。

实施例149

(E)-1-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基.)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体14和中间体25作原料，从iPr₂O中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率60％。MP：103℃。

分析C₃₁H₃₂FN₃O₃·0.4H₂O：计算值：C,71.49；H,6.35；N,8.07；实测值：C,71.4；H,6.51；N,8.04％.

实施例150

(E)-4-[3-[1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯甲酸

用与实施例31制备相同的方法，但是用实施例146化合物作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率93％。MP：253℃。

分析C₂₉H₂₄N₂O₅·0.7H₂O：计算值：C,70.63；H,5.19；N,5.68；实测值：C,70.78；H,5.09；N,5.72％.

实施例151

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体20作原料，从甲醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率100％。MP：267℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₂：计算值：C,79.98；H,5.75；N,6.66；实测值：C,79.88；H,5.89；N,6.72％.[α]_D ²²=-362(c=0.35,CHCl₃)。

实施例152

(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4，9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体21和中间体25作原料，从CH₃CN中重结晶后得到为米色结晶的目标化合物，产率79％。MP：153℃。

分析C₃₂H₃₃N₃O₃·0.5H₂O：计算值：C,74.39；H,6.63；N,8.13；实测值：C,74.36；H,6.69；N,8.44％.[α]_D ²¹=314(c=0.40,CHCl₃)。

实施例153

(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体10和(E)-4-氨基肉桂酸作原料，从iPrOH中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率43％。MP：183℃。

分析C₃₀H₃₁N₃O₂·1.6H₂O：计算值：C,76.59；H,5.83；9.57；实测值：C,76.62；H,5.82；N,9.59％.

实施例154

(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体21作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率98％。MP：266℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₂·0.2H₂O：计算值：C,79.30；H,5.80；N,6.61；实测值：C,79.24；H,5.92；N,6.48％.[α]_D ²⁰=356(c=0.35,CHCl₃)。

实施例155

(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体21和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，从2-丙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率77％。MP：143℃。

分析C₂₈H₂₃N₃O₄·0.3H₂O：计算值：C,71.42；H,5.05；N,8.92；实测值：C,71.51；H,4.98；N,9.23％.[α]_D ¹⁹=294(c=0.30,CHCl₃)。

实施例156

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(1-(S)-甲基吡咯烷-2-基-甲氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和中间体45作原料，从2-丙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率73％。MP：167℃。

分析C₃₄H₃₅N₃O₃：计算值：C,76.52；H,6.61；N,7.87；实测值：C,76.13；H,6.71；N,7.96％.[α]_D ²⁰=-344(c=0.30,CHCl₃)。

实施例157

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和(E)-3-羟基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率93％。MP：251℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₃·0.8H₂O：计算值：C,74.58；H,5.72；N,6.21；实测值：C,74.58；H,5.65；N,6.17％[α]_D ²¹=-342(c=0.53,CHCl₃)。

实施例158

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和中间体46作原料，从CH₃CN中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率100％。MP：193℃。

分析C₃₃H₃₅N₃O₃·0.45H₂O：计算值：C,74.82；H,6.83；N,7.93；实测值：C,74.85；H,6.76；N,8.21％.

实施例159

(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体1和中间体47作原料，从乙醇中重结晶后得到为淡黄色结晶的目标化合物，产率26％。MP：223-226℃。

分析C₃₂H₃₂N₄O₃·0.4H₂O：计算值：C,72.82；H,6.26；N,10.61；实测值：C,72.77；H,6.31；N,10.52％.

实施例160

(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(1-(S)-甲基吡咯烷-2-基-甲氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体19和中间体45作原料，从iPr₂O中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率83％。MP：164℃。

分析C₃₃H₃₃N₃O₄·0.9H₂O：计算值：C,71.82；H,6.36；N,7.61；实测值：C,72.05；H,6.57；N,7.24％.[α]_D ²¹=-285(c=0.40,CHCl₃)。

实施例161

(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体19和中间体46作原料，从iPr₂O中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率56％。MP：107℃。

分析C₃₂H₃₃N₃O₄·0.7H₂O：计算值：C,71.67；H,6.74；N,7.84：实测值：C,71.6；H,6.53；N,7.97％.

实施例162

(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体19和中间体48作原料，从iPr₂O中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率78％。MP：193℃。

分析C₃₂H₃₃N₃O₄·1.6H₂O：计算值：C,69.57；H,6.6；N,7.61；实测值：C,69.46；H,6.59；N,7.33％.[α]_D ²¹=-266(c=0.40,CHCl₃)。

实施例163

(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-二氟苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体15和(E)-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯作原料，从乙醇∶水中重结晶后得到为黄色粉末的目标化合物，产率100％。MP：200℃。

分析C₂₈H₂₂F₂N₂O₃：计算值：C,71.18；H,4.69；N,5.93；实测值：C,71.21；H,4.77；N,6.03％.

实施例164

(E)-(R)-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和(E)-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)乙酸(按Sharpe,G.I.；Shabolt,R.S.；Brown,G.R.；Ashford,A，；Ross,J.W.J.Med.Chem.1971,14,838-842的方法制备)作原料，从CH₃CN中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率80％。MP：193℃。

分析C₃₄H₃₇N₃O₃·0.6H₂O：计算值：C,74.73；H,7.05；N,7.69；实测值：C,74.53；H,6.91；N,7.68％.[α]_D ²⁰=-311(c=0.30,CHCl₃)。

实施例165

(E)-(R)-1-[1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和中间体48作原料，从CH₃CN中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率79％。MP：193℃。

分析C₃₃H₃₅N₃O₃：计算值：C,75.98；H,6.76；N,8.06；实测值：C,76.24；H,6.76；N,8.21％[α]_D ²⁰=-293(c=0.40,CHCl₃)。

实施例166

(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-二氟苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸

用与实施例31制备相同的方法，但是用实施例163化合物作原料，从甲醇∶水中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率100％。MP：172℃。

分析C₂₇H₂₀F₂N₂O₃：计算值：C,68.06；H,4.65；N,5.88；实测值：C,68.15；H,4.55；N,5.99％.

实施例167

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和(E)4-氨基肉桂酸作原料，从2-丙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率80％。MP：176℃。

分析C₂₈H₂₅N₃O₂·0.23H₂O：计算值：C,76.49；H,5.84；N,9.56；实测值：C,76.21；H,5.61；N,9.96％.[α]_D ²¹=-375.3(c=0.35,CHCl₃)。

实施例168

(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体19和(E)-4-氨基肉桂酸作原料，从2-丙醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率63％。MP：264℃。

分析C₂₇H₂₃N₃O₃·0.6H₂O：计算值：C,72.34；H,5.44；N,9.37；实测值：C,72.06；H,5.48；9.55％.[α]_D ²¹=-266(c=0.3,MeOH)。

实施例169

(R)-(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体19和中间体42作原料，从iPr₂O中重结晶后得到为棕色结晶的目标化合物，产率4％。MP：116℃。

分析C₃₃H₃₃N₃O₄·1.7H₂O：计算值：C,69.99；H,6.48；N,7.42；实测值：C,70.02；H,6.47；N,7.59％

实施例170

(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用1中间体19和(E)-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)丙烯酸(根据Sharpe,C.J.；Shabolt,R.S.；Brown,G.R.；Ashford,A.；Ross,J.W.J.Med.Chem.1971,14(9),836-842所述方法制备)作原料，从iPr₂O中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率67％。MP：94℃。

分析C₃₃H₃₅N₃O₄·0.5H₂O：计算值：C,72.5；H,6.64；N,7.69；实测值：C,72.48；H,6.64；N,7.58％.[α]_D ²¹=-287(c=0.3,CHCl₃)。

实施例171

(E)-1-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体14和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，从DCM∶2-丙醇中重结晶后得到为黄色粉末的目标化合物，产率90％。MP：141℃。

分析C₂₇H₂₂FN₃O₄·0.9CH₂Cl₂：计算值：C,61.16；H,4.38；N,7.67；实测值：C,61.1；H,4.39；N,7.56％.

实施例172

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和(E)-4-三氟甲基肉桂酸作原料，从2-丙醇中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率91％。MP：141℃。

分析C₂₉H₂₃F₃N₂O₂：计算值：C,71.3：H,4.75；N,5.73；实测值：C,71.37；H,4.79；N,5.86％.[α]_D ²⁰=-326(c=0.3,CHCl₃)。

实施例173

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和(E)-3-三氟甲基肉桂酸作原料，从2-丙醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率80％。MP：223℃。

分析C₂₉H₂₃F₃N₂O₂：计算值：C,71.3；H,4.75；N,5.73；实测值：C,71.44；H,4.73；N,5.85％.[α]_D ²⁰=-326(c=0.3,CHCl₃)。

实施例174

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和中间体49作原料，从2-丙醇∶水中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率66％。MP：148℃。

分析C₃₄H₃₅N₃O₄：计算值：C,71.3；H,4.75；N,5.73；实测值：C,71.44；H,4.73；N,5.85％.[α]_D ¹⁹=-288(c=0.3,CHCl₃)。

实施例175

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-(乙基甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和中间体50作原料，从iPr₂O中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率66％。MP：107℃。

分析C₃₃H₃₅N₃O₃·0.8H₂O：计算值：C,73.94；H,6.88；N,7.84；实测值：C,74.09；H,7.15；N,7.48％.[α]_D ²¹=-253(c=0.3,CHCl₃)。

实施例176

(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和中间体51作原料，从EtOH中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率45％。MP：216℃。

分析C₃₃H₃₃N₃O₂·0.2H₂O：计算值：C,78.14；H,6.88；N,7.84；实测值：C,78.03；H,6.74；N,8.21％.[α]_D ¹⁹⁸=-312(c=0.29,CHCl₃)。

实施例177

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮

于0℃，向(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-二甲基氨基-2-羟基-丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(0.4g，0.6mmol)的50ml无水THF溶液中加入氟化四丁基铵(0.6ml，1equiv.，1M于THF中)。于室温下，将产生的混合物搅拌1天。用水骤冷，用DCM萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩为油状物。从iPr₂OH∶水中重结晶后得到为灰白色粉末的目标化合物(0.2g，62％)。MP：138℃。

分析C₃₃H₃₅N₃O₄·0.5H₂O：计算值：C,72.5；H,6.64；N,7.69；实测值：C,72.21：H,6.75；N,7.48％.[α]_D ²⁰=-283(c=0.6,CHCl₃)。

用与实施例20制备相同的方法，用中间体20和中间体52作原料，获得为黄色油状物的(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-二甲基氨基-2-羟基-丙氧基)苯基)丙烯-1-酮，产率89％。¹H NMR(CDCl₃,250 MHz)δ8.1(s,1H),7.5-7.3(m,2H),6.9-7.2(m,7H),6.8-6.5(m,3H),4.5(t,2H),4.2(m,1H),4.0(m,3H),3.8(m,1H),3.3(m,1H),3.0(t,2H),2.7-2.9(m,3H),2.3-2.15(m,2H),2.1(s,6H),0.8(s,9H),0.05(d,6H)。

实施例178

(E)-(R)-1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和(E)-4-甲酰基肉桂酸作原料，从乙醇中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率53％。MP：175℃。

分析C₂₉H₂₄N₂O₃·0.8H₂O：计算值：C,75.24；H,5.57；N,6.05；实测值：C,75.54；H,5.78；N,6.11％.[α]_D ²⁰=-340(c=0.33,CHCl₃)。

实施例179

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-丙基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮

向实施例178化合物(0.5g，1.1mmol)的50ml甲醇溶液中加入丙胺(14ml，1.5equiv.)。于50℃将产生的混合物搅拌4小时。于室温下，加入载于聚合物上的硼氢化物(1.2g，1.2equiv.，2.5mmol/g)，并于50℃将产生的混合物搅拌6小时。真空蒸发后，用2×50ml DCM洗涤残留物。过滤后，用2×50ml水洗涤滤液。经硫酸钠干燥，真空蒸发，从甲醇中重结晶后得到为淡黄色粉末的目标化合物(0.4g 81％)。MP：170℃。

分析C₃₂H₃₃N₃O₂·0.4H₂O：计算值：C,77.05；H,6.83；N,8.42；实测值：C,77.04；H,6.78；N,8.29％.[α]_D ¹⁹=-330(c=0.4,MeOH)。

实施例180

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯基丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和中间体53作原料，从乙醇中重结晶后得到为黄色结晶的目标化合物，产率12％。MP：160℃。

分析C₃₂H₃₄N₄O₂·0.2H₂O：计算值：C,75.33；H,6.8；N,10.98；实测值：C,75.06；H,6.83；N,10.98％.[α]_D ²⁰=-214(c=0.1,MeOH)。

实施例181

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

向(E)-(R)-2-[2-(4-{3-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代-丙烯基}-苯氧基)乙基]异吲哚-1,3-二酮(0.85g，1.4mmol)的50ml MeOH∶THF溶液中加入肼(0.38ml，3equiv.，35％于水中)。于45℃将产生的混合物搅拌4小时。真空蒸发，经快速层析，用DCM∶MeOH(80∶20)作为洗脱剂，得到为黄色粉末的目标化合物(0.17g，26％)。MP：186℃。

分析C₃₀H₂₉N₃O₃·0.3CH₂Cl₂：1计算值：C,72.06；H,5.91；N,8.32；实测值：C,72.12；H,6.08；N,8.67％.[α]_D ²⁰=-285(c=0.29,MeOH)。

用与实施例20制备相同的方法，用中间体20和中间体54作原料，从乙醇中重结晶后得到为胶状固体的(E)-(R)-2-[2-(4-{3-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代-丙烯基}-苯氧基)乙基]异吲哚-1,3-二酮，产率90％。¹H NMR(CDCl₃ 250 MHz)δ8.0-6.7(m,19H),4.5(t,2H),4.2-4.0(m,5H),3.4(m,1H),3.0(t,2H),2.9(m,2H)。

实施例182

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-羟基苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和(E)-4-羟基肉桂酸作原料，从DMF∶MeOH中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率90％。MP：189℃。

分析C₂₈H₂₄N₂O₃·0.5DMF：计算值：C,75.51；H,5.77；N,7.12；实测值：C,75.31；H,5.84；N,6.81％.[α]_D ²⁰=-310(c=0.32,MeOH)。

实施例183

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和中间体47作原料，从DMF∶EtOH中重结晶后得到为淡黄色结晶的目标化合物，产率48％。MP：193℃。

分析C₃₃H₃₄N₄O₂·1.0DMF：计算值：C,73 07；H,6.98；N,11.83；实测值：C,72.67；H,7.05；N,11.55％[α]_D ²⁰=-330(c=0.3,CHCl₃)。

实施例184

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例179制备相同的方法，但是用甲胺作原料，从MeOH∶H₂O中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率52％。MP：129℃。

分析C₃₀H₂₉N₃O₂·1.1H₂O：计算值：C,74.54；H,6.51；N,8.69；实测值：C,74.68；H,6.57；N,8.59％.[α]_D ²¹=-288(c=0.4,CHCl₃)。

实施例185

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4，9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-异丙基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例179制备相同的方法，但是用异丙胺作原料，从MeOH：H₂O中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率47％。MP：158℃。

分析C₃₂H₃₃N₃O₂·0.3H₂O：计算值：C,77.33；H,6.81；N,8.45；实测值：C,77.42；H,6.74；N,8.26％.[α]_D ²¹=-319(c=0.3,MeOH)。

实施例186

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-二甲基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例179制备相同的方法，但是用二甲基胺作原料，从iPrOH∶H₂O中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率34％。MP：153-154℃。

分析C₃₁H₃₁N₃O₂·0.2H₂O：计算值：C,77.38；H,6.58；N,8.73；实测值：C,77.4；H,6.49；N,8.61％[α]_D ²¹=-336(c=0.3,MeOH)。

实施例187

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例79制备相同的方法，但是用实施例182的化合物和二甲基氨基丙基氯作原料，从CH₃CN中重结晶后得到为白色粉末的目标化合物，产率53％。MP：186℃。

分析C₃₃H₃₅N₃O₂·0.6H₂O：计算值：C,74.44；H,6.85；N,7.89；实测值：C,74.36；H,6.63；N,7.98％.[α]_D ²⁰=-326(c=0.3,MeOH)。

实施例188

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和中间体55作原料，从CH₃CN中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率50％。MP：210℃。

分析C₃₅H₃₇N₃O₃：计算值：C,76.75；H,6.81：N,7.67；实测值：C,76.68；H,7.11；N,7.93％.[α]_D ^18.9=-290(c=0.4,CHCl₃)。

实施例189

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体55作原料，从MeOH∶H₂O中重结晶后得到为米色固体的目标化合物，产率32％。MP：102℃。

分析C₃₄H₃₅N₃O₄·0.6MeOH：计算值：C,73.05；H,6.63；N,7.39；实测值：C,73.24；H,6.87；N,7.02％.

实施例190

(E-(R)-[2-(4-{3-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基}苯氧基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯

用与实施例20制备相同的方法，但是用中间体20和中间体56作原料，得到为黄色粉末的目标化合物，产率95％。MP：110℃。

分析C₃₆H₃₉N₃O₅·0.3H₂O：计算值：C,72.17；H,6.66；N,7.01；实测值：C,71.9；H,6.86；N,7.17％.

实施例191

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮

于30℃，用溴化锌(0．63g，5equiv．)处理实施例190化合物(0.33g，O.55mmol)的DCM(30ml)溶液16小时。形成胶状固体。用DCM∶MeOH萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，从iPrOH中重结晶后得到为白色结晶的目标化合物，产率98％。MP：145℃。

分析C₃₁H₃₁N₃O₃·0.2H₂O：计算值：C,74.89；H,6.37；N,8.45；实测值：C,74.90；H,6.70；N,8.49％.[α]_D ²⁰=-337(c=0.4,MeOH)。

实施例192

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮

用与实施例1制备相同的方法，但是用中间体13作原料，从MeOH∶H₂O中重结晶后得到为米色固体的目标化合物，产率32％。MP：102℃。

对cGMP-PDE的抑制作用

根据Wells等(Wells,J.N.,Baird,C.E.,Wu,Y.J.和Hardman,J.G.,Biochim.Biophys.Acta 384,430(1975))所述方法的改良一步测定方法对本发明化合物的cGMP-PDE活性进行测定。该反应培养液含有50mM Tris-HCl，pH为7.5,5mM乙酸镁，250μg/ml 5’-核苷酸酶，1mM EGTA和0.15μM8-[H³]-cGMP。使用的酶为人重组PDE 5(ICOS，Seattle USA)。

在该测定中，将本发明的化合物溶于DMSO中，终浓度为2％。孵育时间为30分钟，孵育时总底物转化不超过30％。

一般用10nM至10μm浓度范围的浓度反应曲线测定待检化合物的IC₅₀值。使用标准方法对其它的PDE酶进行的试验也表明本发明化合物对cGMP特异PDE酶具有高度选择性。

cGMP水平测定

将根据Chamley等(Cell Tissue Res.177,503-522(1977))的方法制备的大鼠主动脉平滑肌细胞(RSMC)在第l0和第25通道交汇处于24孔培养板上。吸尽培养液，用含有适当浓度的受试化合物的PBS(0.5ml)代替。于37℃30分钟后，加入ANF(100nM)刺激颗粒鸟苷酸环化酶10分钟。孵育结束后，吸出培养液，加入65％乙醇(0.25ml)萃取两份提取液。合并两次的醇萃取物，用Speed-vac系统蒸发至干。酰化后，加入闪烁接近免疫测定法(AMERSHAM)测定cGMP。EC₅₀值表示为在饱和浓度时半数刺激的剂量。

生物测定数据

发现本发明的化合物IC₅₀值一般小于500nM，EC₅₀值一般小于5μM。本发明代表性化合物的体外试验数据由下列表中给出：

表1.体外结果

实施例号	IC₅₀nM	EC₅₀μM
实施例号	IC₅₀nM	EC₅₀μM	142528315561140142156164	57255440202181511	0.450.30.310.41.80.11.5＜11.5

165177184180181183182188191

91244259242248

＜1＜133.522＜1＜1＜1

在清醒的自发性高血压大鼠(SHR)中研究了本发明化合物的抗高血压作用，如表2所示。以5mg/kg的剂量经口给予该化合物与5％DMF和95％橄榄油的混合物。从插入冠状动脉的导管测量血压，给药后记录5小时。结果以血压随时间变化下的曲线的面积(AUC0-5小时，mmHg.小时)表示。

表2.体内结果

实施例号	AUC PO(mmHg.H)
实施例号	AUC PO(mmHg.H)	14252628315561112122140142	12872102114869795717610574

156175177181188191

5752100778684

由说明书和权利要求书形成的本申请可以作为任何后续申请的优先权的基础。该后续申请的权利要求可以涉及在此所述的任何新的特征或特征的组合。它们可以为产物、组合物、方法或应用权利要求，并通过非限定性实施例可以包括下列权利要求。

Claims

1．式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物：

其中：

R⁰代表氢或卤素；

R¹选自：

-氢，

-NO₂，

-三氟甲基，

-三氟甲氧基，

-卤素，

-氰基，

-任选由-OR^a取代的C_1-6烷基，

-C_1-3烷氧基，

-C(=O)R^a，

-O-C(=O)R^a，

-C(=O)OR^a，

-C_1-4亚烷基C(=O)OR^a，

-O-C_1-4亚烷基-C(=O)OR^a，

-C_1-4亚烷基-O-C_1-4亚烷基-C(=O)OR^a，

-C(=O)NR^aSO₂R^c，

-C(=O)C_1-4亚烷基Het，其中Het代表如上定义的5-元或6-元杂环基团，

-C_1-4亚烷基NR^aR^b，

-C_2-6亚链烯基NR^aR^b，

-C(=O)NR^aR^b，

-C(=O)NR^aR^c，

-C(=O)NR^aC_1-4亚烷基OR^b，

-C(=O)NR^aC_1-4亚烷基Het，其中Het代表如上定义的5-元或6-元杂环基团，

-OR^a

-OC_2-4亚烷基NR^aR^b，

-OC_1-4亚烷基-CH(OR^a)CH₂NR^aR^b，

-OC_1-4亚烷基Het，其中Het代表如上定义的5-元或6-元杂环，

-OC_2-4亚烷基-OR^a

-OC_2-4亚烷基-NR^a-C(=O)-OR^b，

-NR^aR^b，

-NR^aC_1-4亚烷基NR^aR^b，

-NR^aC(=O)R^b，

-NR^aC(=O)NR^aR^b，

-N(SO₂C_1-4烷基)₂，

-NR^a(SO₂C_1-4烷基)，

-SO₂NR^aR^b，和

-OSO₂三氟甲基；

R²选自：

-氢，

-卤素，

-OR^a，

-C_1-6烷基，

-NO₂，和

-NR^aR^b，

或R¹和R²-起形成3-或4-元亚烷基或亚链烯基链，任选含有至少一个杂原子；

R³选自：

-氢，

-卤素，

-NO₂，

-三氟甲氧基，

-C_1-6烷基，和

-C(=O)OR^a；

R⁴为氢，

R^a和R^b相同或不同，独立选自氢和C_1-6烷基；

n为选自1、2和3的整数；

m为选自1和2的整数。

2．由以下所示的式(Ⅰa)代表的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物：其中：

R¹选自-OH、-OC_2-4亚烷基NR^aR^b和-O-C_1-4亚烷基Het，其中Het代表含有至少一个选自氧、硫和氮的杂原子，任选由C_1-4烷基取代的5-或6-元杂环基团；R²代表其中C代表可以是饱和或部分或完全未饱和并含有碳原子的5-或6-元环，并任选由一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子，任选由C_1-4烷基取代；

R^a和R^b可以相同或不同，独立选自氢和C_1-6烷基。

3．权利要求1的化合物，其中R⁰为氢。

4．权利要求1的化合物，其中R¹选自：

-OR^a，

-O-C_2-4亚烷基NR^aR^b，

-O-C_1-4亚烷基Het，和

-O-C_2-4亚烷基OR^a。

5．权利要求4的化合物，其中R¹为-O-C_2-4亚烷基NR^aR^b。

6．权利要求5的化合物，其中至少R^a和R^b之一为甲基。

7．权利要求1的化合物，其中R²为氢。

8．权利要求1的化合物，其中R¹和R²一起形成亚甲二氧基链、亚乙氧基链、亚乙二氧基链、亚乙烯基氧基链、亚丙基链、亚丁基链或-NR^a亚乙基-O-。

9．权利要求1的化合物，其中R¹和R²一起形成亚甲二氧基、亚丙基或-N(CH₃)亚乙基-O-。

10．权利要求1的化合物，其中R³和R⁴一起形成亚甲二氧基链、亚乙氧基链、亚乙二氧基链、亚乙烯基氧基链、亚丙基链、亚丁基链或-NR^a亚乙基-O-。

11．权利要求1的化合物，其中R³和R⁴一起形成亚甲二氧基、亚乙基氧基。

12．权利要求2的化合物，其中R¹代表-OC_2-4亚烷基NR^aR^b或-O-C_1-4亚烷基Het。

13．权利要求12的化合物，其中Het选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基。

14．权利要求2的化合物，其中R²代表：

15．选自下列基团的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物：(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]乙酰胺(E)-1-1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(4-硝基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]乙酰胺(E)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]乙酰胺(E)-4-[3-氧代-3-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-1-[1-(2-氯代苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-溴代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-氯代苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-p-咔啉-2-基]-3-(4-乙氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]乙酸苯酯(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]3-(4-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲酰基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]-3-苯脲(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[(4-双(甲磺酰基)氨基苯基]丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯基]甲磺酰胺(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酰胺](E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氰基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,3-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]脲(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-羟基甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-苄基-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2,4-二氯苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氟代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(1,2-二氢化茚)-5-基-1-丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰基]苯磺酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二氯苯基)-丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二羟基苯基)-丙烯-1-酮(E)-N-甲基-N-[4-(3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]乙酰胺(E)-2,2-二甲基-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]丙酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(E)-(N)-{4-[3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-氟-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯基}-乙酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]异丁酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-氟-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮(E)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-环己基-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酰胺(E)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-氰基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-(4-哌啶-4-羧酸乙酯)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-N-(4-哌啶-4-羧酸)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-3-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯-1-酮(E)-N-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]乙酸乙酯(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-四唑基苯基)丙烯-1-酮(E)-2-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-3-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基}-丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-1-(4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(E)-N-(1-乙基吡咯烷-2-基-甲基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-3-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基羰基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基}-丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-2-[3-氧代-3-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯氧基)乙酸乙酯(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基)乙酸(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯氧基)乙酸(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-4-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(5-硝基-2-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-3-氯代-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苄氧基)乙酸(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(5-氨基-2-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-3-氯代-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二溴代-4-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-2-氯代-5-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二异丙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-2-氯代-5-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基-4-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2,6-二氯苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基氨基甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-甲基-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯磺酰胺(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基-4-乙酰基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-2-哌啶-1-基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-异丙基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-(S)-1-[1-(3,4-亚-甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(E)-1-[1-(1,2-二氢化茚-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-乙酰基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]-苯甲酸甲酯(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-羟基-5-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-4-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-4-[3-氧代-3-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯基)三氟甲磺酸苯酯(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮(E)-1-[1-(苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-二甲基氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-哌啶-1-基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-丙烯基]-苯甲酸甲酯(E)-4-[3-(1-苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代-丙烯基]-苯甲酸(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]三氟甲磺酸苯酯(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(2-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-吡咯烷-1-基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-咪唑-1-基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-[1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-[1-(2,3-二氢苯并[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯甲酸(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(1-(S)-甲基吡咯烷-2-基-甲氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-羟基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-1-(S)-甲基-吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-二氟苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-(R)-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-二氟苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-(乙基甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙烯基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲酰基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-丙基氨基乙基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-二-甲基氨基乙基氨基)苯基丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二-氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-(4-羟基苯基)丙烯-1-酮

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-(4-甲基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-(4-异丙基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-(4-二甲基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-(E)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]丙烯-1-酮

(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-(4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-1-[1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-

哌啶-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮

(E)-(R)-[2-(4{3-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-

2-基]-3-氧代丙烯基}苯氧基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯191(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基]-

3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮

16．根据权利要求1的化合物，其中该化合物是(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,3,4，9-四氢-β-咔啉-2-基)]-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮和其药学上可接受的盐和溶剂化物。

17．含有权利要求1的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物，

18．权利要求1的化合物的用途，该用途包括该化合物在生产用于治疗或预防性治疗动物体的cGMP-特异PDE抑制具有治疗效果的疾病的药物中的应用。

19．权利要求18的用途，其中所述疾病选自稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，变异型心绞痛、高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化症，减少的血管开放疾病，外周血管疾病，血管疾病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，过敏性哮喘，过敏性鼻炎，青光眼和肠蠕动性为特征的疾病。

20．权利要求18的用途，其中所述疾病为动物的勃起机能的障碍。

21．权利要求18的用途，其中所述动物体为人。

22．权利要求18的途，其中所述用途为用于制备口服治疗用的药物。

23．根据权利要求17的药用组合物，该组合物还包括下列的组合

(a)权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和

(b)第二种治疗活性药物。

24．根据权利要求23的药用组合物，其中所述的组合物为对于治疗下列疾病有效的药用组合物：稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，变异型心绞痛、高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化症，减少的血管开放疾病，外周血管疾病，血管疾病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，过敏性哮喘，过敏性鼻炎，青光眼和肠蠕动性为特征的疾病。

25．权利要求23的药物组合物，其中该组合物是对于治疗动物的勃起机能的障碍有效的药用组合物。

26．制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括使式(Ⅱ)化合物：

与式(Ⅲ)化合物反应：

其中X为羟基或卤素，任选随后进行一个或多个互变步骤形成盐和形成溶剂化物。