CN1066964C - 微胶囊,制造方法和其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有平均大小为分数级微米至1，000微米，具有生物降解膜包裹气体芯的微胶囊。该膜包含一种或多种生物降解的水不溶性类脂或其混合物和可有可无的类脂与最高75%重的生物降解的聚合物的混合物包裹用空气或气体填充的芯。所披露的微胶囊是非结合的，干燥和即刻分散的，当为在生理上可接受的载体中的悬浮液时可用作治疗活性剂的输送载体和/或人或动物体器官回声造影反差剂。本发明的微胶囊由如下方法制造；其中油包水乳化液从包含溶解的一，二，三-甘油酯优选三棕榈精或三硬脂精和可有可无的治疗活性物质的有机溶液和含表面活性剂的水溶液制造，非强制性地蒸发部分溶剂，加入再分散剂并冷冻干燥混合物。冷冻干燥的混合物然后再分散于水载体中将微胶囊与废物分开，半球和球状微胶囊被干燥。

Description

微胶囊，制造方法和其应用
技术领域
本发明涉及平均大小为分数级微米至1,000微米，具有生物降解膜包裹空气或气体填空的芯的微胶囊。被披露的微胶囊是非结合的、干燥的和即刻可分散的。本发明涉及制造微胶囊的方法和其用于输送治疗和/或诊断活性物质方面的用途。当悬浮于药理上可接受的载体时，微胶囊可用作治疗活性剂和或人或动物体器官的回声造影的反差剂的输送载体。本发明也涉及用微胶囊制造超声波反差剂的方法。
背景技术
通过固定目标和/或受控释放输送治疗和诊断剂得到的优点的认识激起了很多载体体系的大量研究和发展。其范围为从一般目的的受控或连续释放体系至特别设计为适于特定应用的体系。根据所包含活性物质的类型和性质，大量用于输送抗生素，维生素，蛋白质，等等的体系已被开发。大量不同的载体材料，从藻酸盐或琼脂粒和磷脂涂料或脂质体到非常尖端的聚合材料，都已知或最近用于活性物质的胶囊化。然而，许多已知体系太专一，即限于单一物质或至多单一类型物质，因此在考虑不同的活性物质时帮助很小。被特定地选择以传送特定的物质，许多已知输送载体没有提供在修饰其释放特性或生物降解方面的足够灵活性。载体的性质和/或活性成份与非活性成份的比例的任何改变都不可避免地需要额外的实验。
进一步地，目前已知的体系不适于本身生产可携带不同活性成份的漂浮微粒或漂浮片。它们既不提供不同功能的普通偶合，或在相同微球囊中不同活性物质的掺杂，如治疗活性成份在外层包裹膜上而诊断活性成份在芯中的掺杂；它们也不提供可以合适的医药以合适的量填充的自身生物降解的微胶囊。
EP-A-0458745(Sintetica)披露了由界面沉积的生物降解膜界定的空气或气体填充的微气球。这些微气球在体腔和血流的回波造影中可用作非常有效的声波反射剂。为了制备微气球，将成膜的聚合物溶于易挥发的有机溶剂的混合物中，产生的有机溶液与水相载体混合产生水包油乳化液。该乳化液然后处理，例如通过蒸发或不溶化，使聚合物沉淀和沉积在微滴的水/溶液界面形成膜。在微气球中的有机溶剂最后被抽空，并通过冻干悬浮液，微气球中的溶剂被空气或气体置换。为了增加其疏水性，从生物降解聚合物制造的微气球可含有高达20％脂肪，腊和高分子量烃。
US-A-4684479(D’Arrigo)披露了稳定化的气泡悬浮液，用于包括心脏回声检查的不同应用的超声波回声检测。悬浮液通过在空气(发泡)存在下剧烈振摇表面活性剂与水或矿物油的混合物而制备。表面活性剂的混合物包括(a)脂肪酸单甘油酯，(b)芳香酸(象苯甲酸，苯乙酸，邻苯二甲酸，水杨酸，等)与甾醇(象胆甾醇，麦角甾醇，羊毛甾醇，植物甾醇，等)的酯，(c)选自甾醇类，萜烯类，胆汁酸和胆汁酸的碱金属盐的一种组份；和可有可无的，(d)脂肪酸的甾醇酯，和(e)由甘油和二和三甘油酯(例如二月桂精、三月桂精、二棕榈精、三棕榈精、二硬脂精、三硬脂精、二肉豆蔻精、三肉豆蔻精，等等)组成的小类的组员。
WO-A-93/02712(Danbiosyst)披露了通过从围绕固体或液体芯的水溶性淀粉微生物形成壳并随后除去芯制备的固体微球或空心(气体或蒸汽填充的)淀粉糊精微胶囊。该芯可以是挥发性油如全氟己烷。微胶囊可以通过油-水-油双乳液接着化学或热硬化而制造。该微胶囊可被用于心脏回声检查。
发明提要
概括地，本发明涉及平均大小为分数级微米至1,000微米(1mm)具有生物降解类脂膜包裹空气或气体芯的固体微胶囊。该类脂膜包含一种或多种生物降解的水不溶的，在室温固体，类脂或选自一，二或三甘油酯，脂肪酸，脂肪酸酯，甾醇，腊和其混合物的可生物降解的水不溶性类脂的混合物。一-，二-，三-肉豆蔻精，-棕榈精和硬脂精特别有用，然而，三棕榈精和三硬脂精是优选的。当悬浮于生理上可接受的载体中时，非结合的，干燥的和可即刻分散的微胶囊可用作治疗活性物质的输送载体和/或作为超声波反差剂。非强制性地，类脂膜可含有高达75％重的生物降解的聚合物。
包含在药用液体载体中的有效量的本发明微胶囊的悬浮液与常用添加剂和稳定化剂的用作治疗和/或反差剂的可注射的组合物也被披露。
本发明的微胶囊通过从包含，溶解的，一-，二-，三-甘油酯或其混合物和非强制性地含表面活性剂的水溶液的有机溶液制造水包油乳化液；非强制性地蒸发部分溶剂，加入再分散剂并冷冻得到的混合物而制造。
通过将微胶囊(微气球)悬浮于生理上可接受的载体相而制造超声波反差剂的方法也被披露。
附图的主要说明
附图1是从三棕榈精生产的微胶囊的SEM照片。
附图2是通过蒸发有机溶剂得到的三棕榈精沉积的SEM照片。
附图3是作为壁厚的函数的微胶囊回声性的变化的图解表示。
附图4是作为微胶囊壁厚和浓度函数的回波深度信号衰减的变化图。
本发明的详细描述
本发明是基于意外发现当一种或多种生物降解的，室温不溶于水的固体类脂被用于包裹包含空气或气体的芯时可以得到平均大小为分数级微米至1,000微米的特别有用的固体微胶囊。有用的生物降解类脂是固体，不溶于水的一-，二-或三-甘油酯，脂肪酸，脂肪酸酯，甾醇如胆甾醇，腊和其混合物。一-，二-和三-甘油酯主要包括一-，二-和三-月桂精化合物以及相应的一肉豆蔻精，-棕榈精，-硬脂精，-花生精和山萮精衍生物。一-，二-和三-肉豆蔻精，-棕榈精，-硬脂精和混合的三甘油精如二棕榈酰基单油酰基甘油酯是特别有用的；然而，三棕榈精和三硬脂精是优选的。当从脂肪酸或脂肪酸与甘油酯和/或甾醇的混合物制造时，脂肪酸包括所有在室温为固体的具有12个碳原子或更多的脂肪酸(优选饱和的)。这些脂肪酸包括，例如，月桂酸，花生酸，山萮酸，棕榈酸，硬脂酸，癸二酸，肉豆蔻酸，蜡酸，蜂花酸和芥酸，脂肪酸酯优选地，脂肪酸和其酯以与其它甘油酯混合的形式使用。
甾醇优选地以与其它甘油酯和/或脂肪酸混合的形式使用，并选自胆甾醇，植物甾醇，羊毛甾醇，麦角甾醇，等等和甾醇与上述脂肪酸的酯；然而，胆甾醇是优选的。微胶囊和其一般性质方面的最好结果用三甘油酯如三棕榈精，三硬脂精或上述三甘油酯的混合物得到。较低产率和具有轻微附聚倾向的微胶囊当用二甘油酯时被得到。用一甘油酯得到最低产率。这类行为的确切解释不清楚，然而，假定疏水程度是其原因，它可以解释如下事实：最佳微胶囊或微气球从理想的疏水材料得到，而当疏水性减少或表面活性增加时，所得微胶囊的质量和数量降低。这可能就是为什么当三甘油酯的量增加时在用一-，二-和三甘油酯的混合物(例如一-，二-和三棕榈精的混合物)的实验中产率稳步改进的原因。更疏水的三甘油酯(类脂)的含量越高，则微气球的产率越好，生产工艺也越平稳。
很强制性地，生物降解的水不溶性类脂可与高达75％重的生物降解聚合物混合。生物降解聚合物量的极限为75％重，令人吃惊地发现甘油酯/聚合物混合物和生物降解性不是组成的线性函数，即生物降解性不随存在于混合物中聚合物的量直接按比例增加或减少，但与聚合物相比，更由甘油酯的生物降解性决定或影响。即甘油酯的是等于或大于25％重量时，含25％重或更多甘油酯的混合物具有与聚合物相比，更接近类脂的生物降解性。然而，具有75％重或更多聚合物的混合物具有更接近纯聚合物的生物降解性。这意味着少于25％甘油酯的混合物在生物降解性方面将表面得几乎象纯的聚合物。然而，当类脂的量接近25％时，混合物的性质改变了，而进一步增加类脂的量通过影响类脂与聚合物的生物降解性比率而对混合物的生物降解性具有更大影响，即，考虑存在的聚合物的量，使得混合物比可被预料的更具生物降解性。这清楚地证明混合物的生物降解性不是单个生物降解性的简单加和，而是由超量存在的组份调节的，然而以这类方式，甘油酯的影响是主要的。对于具有多于75％重的聚合物的组合物，生物降解性迅速接近纯聚合物。
当根据本发明制备时，含甘油酯的具有平均大小在0.1μm至1，000μm之间的空心微胶囊通过将一种或多种溶于有机溶剂中的构成微胶囊外壳的固体成份分散于水载体相，以产生一水包油乳液而制备。乳化液水相可含有有效量的被用于稳定化乳液的表面活性剂。表面活性剂如聚乙烯醇(PVA)，聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物，磷脂如磷脂酸，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇和其混合物，脱水山梨醇醚，脱水山梨醇酯，聚环氧乙烷脱水山梨醇酯，乙氧基化饱和的甘油酯和部分脂肪酸甘油酯或多甘油酯，等等，但聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物(例如Pluronic_，或Synperonic_)和磷脂是优选的。只有当最终产物的大小或颗粒分布是重要的时表面活性剂的存在才是强制性的。如果微胶囊被用于口服给药制剂时，由于最终颗粒大小实际上是无关紧要的，因此没有表面活性剂(稳定化剂)是必需的。然而，如果制剂用于非胃肠给药，则在水相中存在表面活性剂是重要的。在低于-30℃的温度冷冻之前，一定量的再分散剂被加到在水相中的有机溶液的微滴的乳液中。冷冻的乳液然后进行减压实行冻干，即通过升华从液滴中除去有机溶剂和从载体相除去水。被假定为在相对慢的溶剂除去过程中，膜成份向外迁移到液滴的外围直到它们到达冻结的水界面，此处其进一步运动受阻引起在溶剂/冰界面的分子组织密度沉积的形成，它在溶剂和冰的接合点即在溶剂与冰的两相之间区域得到半晶状结构。在此方法中，膜成份聚集到至少部分非无定形的，明显强度的致密结构，和减少的孔度中，它可以解释本微胶囊的不寻常的有利性质。
任何普通再分散剂都可被应用；然而选自清蛋白，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙二醇(PEG)和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物(例如Pluronic_,或Synperonic_)的再分散剂是优选的。当微胶囊为非结合的，干燥和即刻分散的粉末形式时，被加入预防颗粒结块的再分散剂是特别有用的。用于长期贮存或从疏水的三甘油酯材料如三棕榈精或三硬脂精生产的本发明的微胶囊制剂进一步包含一种或多种再分散剂。
根据本发明制造的空心微胶囊的孔隙度通常很低，一些时候该微胶囊没有任何孔。孔隙度似乎是类脂浓度或微胶囊壁厚的函数。当有孔时，本发明微胶囊具有孔大小在20至2000nm的范围。
如已提过的，当本发明的微胶囊从一种或多种生物降解的水不溶性类脂与生物降解的聚合物的混合物制备时，最高达75％重的聚合物将被使用。从生物降解的类脂制造的微胶囊将根据给药方式，在体内持续约1小时至几小时，而生物降解的聚合物可持续几天或几周。因而，在给药后被控制半衰期的微胶囊可通过在制造期间调节类脂和生物降解的聚合物的各自比例而定制。聚合物的确切量将取决于应用并将直接关系到所需生物降解性的程度。例如，对某些持久释放的应用，生物降解聚合物的量可以是30％至60％重之间的任何值，在某些情况下高达75％重。然而，如果本发明的微胶囊被用于器官和组织的回声成像，根据从身体的所需清晰率，生物降解的聚合物的量可在1-50％重之间，优选地在0.5-10％重之间，或低达0.1％重。明显地，对于某些应用，如肝或脾的造影或心脏回声检查，造影可用含有由纯甘油酯例如纯三硬脂精和纯三棕榈精，或纯的混合的三甘油酯象二棕榈酰基单油酰基甘油酯或甘油酯/脂肪酸/甾醇混合物制造的微胶囊的微胶囊(微气球)的水悬浮液进行。
用于回声检查，典型地具有相对薄壁例如50-500nm厚的微胶囊由于其生物降解性非常迅速而特别有利，即体内的类脂外壳的间隙在相对短的时间例如最大24小时内出现。对于已知的微气球，这是非常迅速的，因而在生物体内的响应方面，本发明的超声波反差剂可以与含有其中微气泡被液体/气体界面连接，即没有明确的材料外壳的含水气体微气泡悬浮液的反差剂比较。在这类悬浮液中，气体液体界面通过表面活性剂典型地为磷脂，分散于液体载体内稳定化。因此本发明的微胶囊提供唯一带有用的微气球和控制的″生命圈″的反差剂。其中微气球具有用于将其输送到所希望的位置的所需稳定性和足够的生物降解性，使回声成像时，它们从体内的消除是迅速的。
当微胶囊从一种或多种水不溶性类脂与生物降解的聚合物的混合物制造时，所用聚合物选自部分酯化的聚氨基酸，聚乳酸和聚乙醇酸和其共聚物，交酯和内酯的共聚物，多肽，聚-(原)酯，聚谷氨酸，聚于冬氨酸，和其共聚物，聚-β-氨基酮类，聚磷腈(polyphosphazenes)，聚酸酐，聚羟基-丁酸酯，聚酰胺，聚二噁烷酮，聚(DL-交酯-CO-δ-己内酯)，聚(DL-交酯-CO-δ-戊内酯)和聚烷基(氰基)丙烯酸酯，然而，聚交酯和聚乙醇酸酯和其共聚物是优选的。当希望将聚合物的一些特定性质给予所需的组合物时，例如，生物粘合性的其它非生物降解聚合物如乙烯乙酸乙烯基酯，聚丙烯酸，等也可被单独或与上述生物降解聚合物混合使用。
本发明的微胶囊可被用于输送治疗活性物质，在此情况下，活性物质可被包括在膜中或被载于芯中。亲脂性的物质特别适于掺入类脂或类脂/聚合物膜材料中。被掺入膜中的亲脂性活性材料的量取决于质和分子量；然而，当亲脂性物质如维生素E，脱氢皮质甾醇，棕榈酸氯霉素和舒喘宁(salbutamol)被使用时，得到非常高的活性物质与类脂的比例。实际上，任何生物活性物质都可被用根据本发明的微胶囊使用。这类物质包括但不限于，抗菌化合物如庆大霉素，抗病毒化合物如利福平，抗真菌化合物如两性霉素B，抗寄生虫化合物如锑的衍生物，抗肿瘤化合物如丝裂霉素C，阿霉素和顺铂，避孕剂如18-甲炔诺酮，甾类如螺甾内酯，雌二醇，糖皮质微素如脱氢皮质甾醇，荧光化合物如羧基荧光素，抗炎剂如水杨酸和异丁苯丙酸，麻醉剂如丁哌卡因，利多卡因等。特别地，当微胶囊被用于抗菌抗肿瘤化合物给药时得到好结果。
实验显示，当本发明的微胶囊被用作活性物质的输送载体时，通过改变原料中类脂或类脂/聚合物混合物的浓度可达到不同效果。已经确定，具有相对薄壁和高的活性物质与类脂或类脂/聚合物比例，即高的活性成份浓度的微胶囊将在周围组织中产生休克治疗。本发明微胶囊的一个特别优点来自这一事实：休克治疗可通过在保持活性物质的浓度为常数使持久释放体系形成时，改变比例或壁厚来预定。体系依次可完全适合所运载的物质，调整的治疗和甚至患者的生理条件。本专业熟练的技术人员应认识到本发明的体系提供的自由程度是无与伦比的。
本发明微胶囊的其它优点要由所谓的漂浮的胶囊生产的可能性和容易程度证明。最近介绍的漂浮胶囊适于口服给药当胶囊漂浮于胃液中时有利释放的药物。这类胶囊的典型应用是其中口服给药是优选的应用。由于本发明的微胶囊具有一个用气体填充的芯的事实，使得该微胶囊成为生产当活性物质的给药需要″漂浮″条件时的体系的理想候选者。无论以粉末被装入大聚合物胶囊或方便地制成片，该微胶囊都提供漂浮作用。
包含有效量的微胶囊在药用液体载体中的悬浮液与常用添加剂和稳定化剂的注射组合物也是本发明的部分。
本发明也涉及通过将一种或多种生物降解的水不溶性的，室温为固体的类脂和不一定生物降解的聚合物溶于有机溶剂或溶剂混合物中，与水相混合，乳化混合物形成水包油乳液，加入再分散剂，冷冻混合物，在空气或气体存在下冻干形成含空气或气体填充的半球或球状微胶囊粉末，将粉末分散于含水载体中，通过倾析将含空气或气体的微胶囊与废物分开，干燥回收的微胶囊，制造固体微胶囊的方法。
根据膜的确切组成，例如当具有生物降解聚合物被使用时，上述方法可被修改为包括附加的有机溶剂的蒸发。该蒸发可在水包油乳液形成之后进行。当微胶囊携带脂溶性生理活性物质时，该物质在与水相接触之前被加到成膜材料的有机溶液中。
用于制备类脂溶液的有机溶剂可以是纯的或溶剂混合物。在混合物的情况下，根据生物降解聚合物的量和类型，混合物可包括水溶性的和水不溶性的有机溶剂。水不溶性的有机溶剂选自烷烃，环烷烃，芳香烃，醚类和卤代烃。更具体地，溶剂可选自甲苯，二甲苯，环辛烷，环己烷，氯仿，四氯甲烷，二氟四氯乙烷，二丁醚，二异丙醚，异丁基-甲基酮和其混合物。
任何水不溶的溶剂都可使用，但四氢呋喃(THF)是优选的。为了确保平稳操作，在与有机溶液混合之前，水相可用THF饱和。明显地，水相可进一步含有不同量的用于稳定乳液的离子型或非离子型表面活性剂。如果水包油乳液的形成是迅速地，则不需要表面活性剂。可以用任何已知的表面活性剂，然而聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物和磷脂是优选的。
本发明的微胶囊可以同时负载几种活性物质。如已提过的，胶囊可以在膜上携带生理活性成份，但也可在其芯中装活性物质。对于装在芯内的活性物质，下列化合物被考虑：胰岛素，肽类，多肽类，免疫调谐剂，激素类，酶和酶抑制剂，肝素，血蛋白，核苷酸，糖类，吗啡，proxyphy-lline，离子型和非离子型的碘化的反差剂包括碘异酞醇，iomeprol等，MRI反差剂如与各种螯合剂的全配合物包括Gd-BOPTA,Gd-DTPA,Gd-EDTA,等，然而，胰岛素和iomeprel是优选的。当芯用空气或气体填充时，膜由纯类脂或含有最高达75％重的生物降解聚合物的类脂的混合物构成，本发明的微胶囊适于人或动物体器官的回声造影。明显地，在此情况下，确切的微胶囊组成取决于微胶囊与身体所需的间隙。回声检查反差剂容易地通过将本发明的微胶囊悬浮于合适的生理学可接受的水载体如缓冲或非缓冲的生理盐水(0.9％NaCl水溶液；缓冲液10mM三-HCl)或5％葡萄糖水溶液或甘露糖醇溶液或2.6％甘油水溶液中而容易地生产。当希望生产包含本发明的微胶囊的可注射的治疗有效的组合物时，携带活性成份的微胶囊被悬浮于含常用添加剂和稳定化剂的常用生理上可接受的载体中。
下列实施例进一步举例说明本发明：
实施例1
各种量的三棕榈精(见表)被溶于四氯化碳(0.6ml)中，产生的溶液在含0.1％SYNPERONIC F108(ICI)的蒸馏水(40ml)中用POLYTRON均化器(10,000rpm,1分钟)乳化。产生的液滴的平均直径用光子相关分光计(Malvern Master Sizr)测定为4μm。
该乳化液被加到含溶于10ml蒸馏水中的牛血清蛋白(SIGMA出品)的玻璃小瓶中。混合后，产生的溶液在-40℃迅速冷却并冻干(CHRIST)。冻干后，饼状物被再悬浮于12ml蒸馏水中。含空气的微胶囊上升到表面，而废渣、破裂的壳等保留在溶液中或沉到容器的底部。回收的漂浮胶囊被再悬浮于0.9％NaCl中，等分的微胶囊由扫描电子显微镜(SEM)分析。平均大小为4μm并在一些情况下带有可见孔的球状微胶囊被观察到(见附图1)。有孔的微胶囊经常以三棕榈精浓度约50mg或更小存在。在更高的三棕榈精浓度，即大于5mg，在微胶囊的表面观察到三棕榈精薄片。为了测定平均壁厚，大量微胶囊被置于两块玻璃板之间并弄破。然后用SEM估测壁厚。
                  表1加入的三棕榈精    大致壁厚    形成的总微胶囊
(mg)            (nm)         (107/ml)
10              0.1
30              70              6.0
50              70～100         26
75              160             48
100             300             89
200             300～500        80
因此，随着三棕榈精量的增加，微胶囊的壁厚也增加，而且完整的(即漂浮的)微胶囊的产率也增加。
如果上面的实施例被重复，但代替所得乳化液冻干的是置于旋转蒸发器内，有机溶剂被慢慢蒸发，产生的饼状物将为固体三棕榈精颗粒的晶状沉积形式(见附图2)。
实施例2
实施例1的实验用其它生物降解的类脂和/或溶剂重复。用三甘油酯(三花生精，三硬脂精，三棕榈精，三肉豆蔻精，三月桂精)，混合的三甘油酯(二硬脂酰基-油酰基甘油酯)，二甘油酯(二棕榈精)，脂肪酸(棕榈酸，硬脂酸)，胆甾醇酯(胆甾醇棕榈酸酯)和蜡(如棕榈酸蜂花基酯)得到漂浮的微胶囊。商品类脂制剂如氢化植物油(Lutrilab)或饱和的聚乙二醇化的甘油酯(Gelucire,Gattefosse,France)也可被应用。下列水不溶性溶剂给出满意的结果：甲苯，二甲苯，环辛烷、环己烷，二氟四氯乙烷，二丁基醚，二异丙基醚，氯仿，异丁基甲基酮。作为再分散剂，牛血清蛋白，聚乙烯醇，聚乙二醇和环氧乙烷/环氧丙烷的嵌段共聚物(poloxamers,Pluronic_或Synperonic_)是特别有效的。
实施例3
实施例1通过用水溶性和水不溶性溶剂的混合物如环辛烷(0.6ml)和四氢呋喃THF(30ml)代替四氯化碳而重复。在这些条件下，机械搅拌(在1,000rpm)足以产生稳定的乳化液而不需要均化器。冻干之前，大部分THF通过在旋转蒸发器中在15℃(30分钟，15mmHg)蒸发除去。用二棕榈精，三硬脂精，三棕榈精，棕榈酸和硬脂酸得到漂浮的微胶囊。
类脂的混合物也给出良好产率的漂浮微胶囊，例如三棕榈精与5～40％(w/w)的一种如下类脂：三(十一烷酸)甘油酯，胆甾醇，棕榈酸，癸二酸，一棕榈精和二棕榈精。
实施例4
由类脂和生物降解聚合物联合制成的微胶囊用实施例3所述的工艺得到。例如聚乳酸-CO-乙醇酸(Boehringer Ingelheim,Germany出口的RESOMER R207),polyphosphazene，聚谷氨酸的酯。由纯甘油酯制造的微胶囊的生物降解性的测量显示不含聚合物的微胶囊在24小时内完全消化。虽然在各种甘油酯(二棕榈精，三棕榈精和三硬脂精)的生物降解性之间有差别，但这些差别与从甘油酯与生物降解的聚合物的混合物得到的结果相比是很小的。
微胶囊如实施例3所述，用各种比例的三棕榈精与聚谷氨酸酯。所用聚合物用异戊醇酯化(酯化程度65％)，用痕量14C乙醇(Du Pont-NEN)标记。微胶囊的平均直径在3.5至4.5μm之间。该微胶囊被悬浮于盐水中并给小鼠静脉注射(6×109个微胶囊/kg)。三只小鼠的组在3天(72小时)，28天(672小时)和90天(2,160小时)后处死。因为微胶囊首先被肝脏吸收，所以微胶囊的生物降解性通过计数肝脏的总放射活性而测量。结果(见表2)显示在所有情况下注射的放射活性在肝脏中3天后的主要吸收。在100％三棕榈精胶囊的情况下，3天后，胶囊被消化，降解产物被消除。另一方面，含胶囊的聚合物降解更慢。具有75％或50％三棕榈精时，胶囊在28天后被大量消化，而具有25％三棕榈精的胶囊表现得几乎与纯聚合物的微胶囊一样。用三硬脂精/聚乳酸-CO-乙醇酸微胶囊得到相似的结果。
结果分析显示生物降解性不是组成的线性函数，即生物降解性不直接以不太能生物降解的成份(聚合物)的量的比例增加或减少，但组合物的生物降解性相对于聚合物更受甘油酯的生物降解性的支配或确定。特别是在100％-25％甘油酯之间或在0-75％重之间的生物降解的聚合物的范围。
表2
三棕榈精/聚谷氨酸％重     下列时间之后在肝脏中注射剂量的％
1小时 72小时 672小时 2160小时
    100/0*     38     2     0     0
    87.5/12.5     52     18     3     0
    75/25     67     70     11     1
    50/50     76     76     31     4
    25/75     71     73     57     18
    0/100     73     75     65     15
*)胶囊用14C三棕榈精标记。在所有其它情况下聚合物被标记。
这意味着以高于25％量的甘油酯对于混合物的生物降解性具有更大影响，它们将其生物降解性给予聚合物，使混合物与考虑单个存在量可预料的更具生物降解性。这清楚地证明混合物的生物降解性不是单个生物降解性的简单加和，而由过量存在的成份调节，然而，以这种方式，影响朝甘油酯的生物降解性漂移。对于具有大于75％重的聚合物的组合物，生物解解性迅速接近纯聚合物。
实施例5
含diazepam(7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂_-2-酮，Valium_,Roche)的微胶囊如实施例1所述用15mg diazepam和85mg三棕榈精制备。在含0.1％聚乙烯醇(PVA)的含介质中通过机械搅拌形成乳化液之后，制剂冷却至-40℃并冻干。为了只回收漂浮的胶囊，产生的饼状物再悬浮于水中。将漂浮的(空气填充的)胶囊收集并干燥。由diazepam回收表示的产率为42％。该胶囊显示出从5μm直至大于100μm的宽的大小范围。在体外，“漂浮的胶囊”显示出逐渐释放药物并有规律地在水介质中超过12小时的周期。根据上述结果，可以预料含有本发明漂浮的胶囊的药物在口服给药后，将在胃中保留较长时间(例如9小时)，缓慢且连续地释放捕集的药物。与含有即溶的游离药物的正规非漂浮的片剂相比，在该情况下输送“超剂量”的药物。然而，如果其溶解缓慢，然后在正常过渡时间内从胃中排除，即在给药后最一般在2小时内。因此本发明的微胶囊提供比正常或非漂浮的微胶囊或颗粒多的优点。
实施例6
微胶囊如实施例1所述一方面用5mg丁卡因(碱形式，Sigma)和30mg三硬脂精，另一方面用5mg丁卡因和50mg三硬脂精制备。两种制剂产生的微胶囊具有4.5μm的相似平均大小(直径)、但壁厚不同。用30mg三硬脂精的制剂形成″薄壁″(60-70nm)微胶囊，而50mg三硬脂精产生″厚壁″(80-100nm)微胶囊。丁卡因的捕集率分别为30％和50％。薄膜和厚壁微胶囊的药物释放性质被比较。将等量的薄壁和厚壁微胶囊悬浮于10ml 0.9％NaCl中。然后将样品导入渗析袋(MW 15’000部分)，该袋被悬浮于40ml 0.9％NaCl中。在不同时间被收集的渗析物(100μl)的等分试样与1ml含水THF(60％)混合，丁卡因的释放作为时间的函数由UV分光光度计在307nm测定。薄壁微胶囊显示非常快的释放，75％的捕集药物在8小时后被解放，而厚壁微胶囊在8小时后只有53％的药物被释放。在壁厚上具有如此小差别的微胶囊在药物释放方面22％的差值(或减速)被考虑为大部分药物释放可通过在微胶囊的壁厚方面进一步调节而得到。因此，通过控制壁厚，可以控制和调节药物的释放至所需的值。
实施例7
除生物降解的类脂外，掺杂不同药物而重复实施例1。尤其是用维生素E，脱氢皮质甾醇，棕榈酸氯霉素，norgestrel和salbutamol得到良好的结果。
实施例8
实施例1中制备的作为回声检查反差剂的微胶囊的主要应用通过在7MHz测量含每ml 7×105个微胶囊的悬浮液的反向散射系数而评价。
从表3和附图3可以看出，胶囊壁越薄(即用低量三棕榈精制备的微胶
             表3
加入的三棕榈精(mg) 反向散射系数(cm-1·sr-1)
    40     0.013
    75     0.009
    100     0.0041
    200     0.0033
囊)，回声度越高。随着壁厚增加，例如从60nm(C40，附图3)至160nm(C75，附图3)和甚至300nm(C100，附图3，用100mg三棕榈精得到)或更大(C200，附图3)，回声度降低。在大于100mg的浓度和约90nm的壁厚，回声变得非常低，表明微胶囊壁变得对于由超声波振动诱导的压力变化的有效的和足够的反应太刚性。这成为回声信号衰减被作为微胶囊壁厚和悬浮液中微胶囊浓度的函数的特别证据(见附图4)。从图解可以看出，信号衰减是壁厚的线性函数，通过减少50％的微胶囊的壁厚，回声信号的衰减增加两倍。
实施例9
100mg干燥的具有壁厚在50nm和100nm之间的微胶囊根据实施例1生产。3mg胶囊被分散于2ml生理盐水溶液中。在静脉注射给兔子后，悬浮液在肾动脉内两小时在脉冲的和彩色多普勒仪中给出强的回声信号。
同样的实验用根据实施例3用具有30，50和75％聚乳酸-CO-乙醇酸的混合物制备的微胶囊重复。该微胶囊被悬浮于食盐水溶液中并对兔子静脉注射。三个样品得到的回声响应是等效的。
实施例10
薄壁微胶囊如实施例1所述用50mg三棕榈精制备。冻干并倾析于盐水(5ml，每ml 6×108个微胶囊)之后回收的微胶囊(约4μm)被导入在一压紧的容器内的iomeprol(由BRACCO,Italy开发的一种非离子型碘化的反差剂)的50％水溶液中。空的微胶囊通过用2-4bar的压力在1分钟内用反差剂水溶液填充，微胶囊下沉。填充的微胶囊然后通过慢离心，再悬浮于少量含10mg/ml清蛋白的蒸馏水中并干燥而回收。产生的粉末被再悬浮于蒸馏水中，漂浮的微胶囊被回收。这样重复几次，直至所有未胶囊化的iomeprol被消除。被捕集的iomeprol的分析通过使制剂的等分试样受到高压(典型地4bar)，在室温培养1小时，然后通过用UV分光光度计测量释放的iomeprol而进行。结果显示每mg干燥的微胶囊胶囊化5-2mg iomeprol。肝脏反差的明显改进通过在给大鼠静脉注射含40mg(干重)iomeprol填充的微胶囊的0.9％NaCl溶液之后，计算的层析X射线摄影法观察到。胰岛素填充的微胶囊以相似的方式制备，甚至达到更高的负载。这些实施例显示可以用亲水化合物填充本发明的微胶囊。

Claims (34)

1．具有平均大小为分数级微米至1,000微米，具有包裹空气或气体芯的厚度为50-500毫微米的生物降解膜的固体微胶囊，其特征在于该膜包含一种或多种生物降解的、水不溶性且室温为固体的，选自一-，二-，三-甘油酯，具有至少12个碳原子的脂肪酸，甾醇，蜡和其混合物的类脂，作为形成膜的组份，所述膜还包括高达75％重量的生物降解聚合物。
2．权利要求1的微胶囊，其中甘油酯是一-，二-或三-肉豆蔻精，-棕榈精和硬脂精，或其混合物。
3．权利要求2的微胶囊，其中甘油酯是三棕榈精或三硬脂精。
4．权利要求1的微胶囊，其中脂肪酸选自花生酸，山萮酸，棕榈酸，硬脂酸，癸二酸，肉豆蔻酸和芥酸。
5．权利要求1的微胶囊，其中甾醇选自胆甾醇，植物甾醇，羊毛甾醇，麦角甾醇和甾醇与权利要求4的脂肪酸的酯。
6．权利要求1的微胶囊，其中膜是部分晶状的或半晶状的。
7．权利要求1、2或3的微胶囊，其中膜进一步包含最高达50％重的生物降解聚合物。
8．权利要求7的微胶囊，其中膜进一步包含最高达10％重的生物降解聚合物。
9．权利要求7的微胶囊，其中膜进一步包含5-10％重的生物降解聚合物。
10．权利要求1、2、3或4的微胶囊，其中微胶囊具有在0.1μm和100μm之间的平均大小分布。
11．权利要求1、2、3或4的微胶囊，其中微胶囊是有孔的并具有20至2，000nm的孔度。
12．权利要求1的微胶囊，其中微胶囊是非结合的，干燥的和在液体载体中即刻分散的。
13．权利要求12的微胶囊，其中微胶囊进一步包含再分散剂。
14．权利要求13的微胶囊，其中再分散剂选自清蛋白，聚乙烯醇，和聚乙二醇。
15．权利要求4的微胶囊，其中生物降解的聚合物以最高50％重的量存在。
16．权利要求15的微胶囊，其中生物降解的聚合物以最高20％重的量存在。
17．权利要求15的微胶囊，其中生物降解的聚合物以最高0.5～10％重的量存在。
18．权利要求15的微胶囊，其中生物降解的聚合物选自聚氨基酸，聚交酯和聚乙二醇酯和其共聚物，交酯和内酯的共聚物，多肽，聚原酯，聚二噁烷酮，聚-β-氨基酮，聚磷腈，聚酸酐，聚羟基-丁烯酸酯和聚烷基-氰基丙烯酸酯。
19．权利要求1的微胶囊，其中微胶囊进一步包含选自聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物和磷脂的表面活性剂。
20．权利要求1、2或3的微胶囊，其中膜进一步包含亲脂的活性物质。
21．权利要求20的微胶囊，其中亲脂的活性物质选自维生素E，脱氢皮质甾醇，棕榈酸氯霉素和舒喘宁。
22．权利要求1的微胶囊，其中芯包含非离子型碘化的反差剂或MRI反差剂。
23．权利要求1的微胶囊，其中芯包含胰岛素。
24．通过将权利要求22的微胶囊悬浮于生理上可接受的载体相中制造反差剂的方法。
25．可注射的组合物，包含有效量的权利要求1～20的微胶囊在药用液体载体中的悬浮液和常用添加剂和稳定化剂。
26．制造权利要求1～20的固体微胶囊的方法，其特征为如下步骤：
a)将生物降解的类脂和生物降解的聚合物溶于有机溶剂或溶剂混合物，
b)与水相混合，
c)将混合物乳化形成水包油乳化液，
d)加入再分散剂，
e)冷冻，
f)冻干形成含半球或球状微胶囊的粉末，
g)将粉末分散于水载体中，
h)通过倾析将含空气或气体的微胶囊与废物分开，并
i)干燥回收的微胶囊。
27．权利要求26的方法，其中在形成水包油乳化液之后，部分有机溶剂被蒸发。
28．权利要求26的方法，其中溶剂混合物是水溶性和水不溶性有机溶剂的混合物。
29．权利要求28的方法，其中水不溶性有机溶剂选自烷烃，环烷烃，芳香烃，醚和卤代烃。
30．权利要求29的方法，其中溶剂选自甲苯，二甲苯，环辛烷，环己烷，氯仿，四氯甲烷，二氟四氯乙烷，二丁基醚，二异丙基醚，异丁基甲基酮和其混合物。
31．权利要求26的方法，其中表面活性剂选自聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物和磷脂。
32．权利要求26的方法，其中亲脂活性物质在与水相混合之前被加入溶液中。
33．权利要求1～22的微胶囊用于生产可注射的治疗有效的组合物。
34．权利要求1～20的微胶囊用于生产回声造影剂。
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Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5820850A (en) * 1995-06-07 1998-10-13 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents
US6582392B1 (en) 1998-05-01 2003-06-24 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with a catheter
US6045777A (en) * 1997-06-30 2000-04-04 Acusphere, Inc. Method for enhancing the echogenicity and decreasing the attenuation of microencapsulated gases
ID25533A (id) * 1997-09-30 2000-10-12 Lilly Co Eli Formulasi 2-metil-tieno-benzodiazepin
US6423345B2 (en) 1998-04-30 2002-07-23 Acusphere, Inc. Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery
TR200103188T2 (tr) * 1999-05-07 2002-04-22 Pharmasol Gmbh Sıvı ve katı lipit karışımları temelli lipid parçacıklar.
US6310014B1 (en) * 1999-10-05 2001-10-30 Phyzz Inc. Personal and household care compositions
JP5078212B2 (ja) 2000-06-02 2012-11-21 ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム 内皮細胞を標的とするための化合物、それを含む組成物およびその使用方法
US6962071B2 (en) 2001-04-06 2005-11-08 Bracco Research S.A. Method for improved measurement of local physical parameters in a fluid-filled cavity
CA2447990C (en) * 2001-05-31 2012-01-31 Skyepharma Inc. Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres
MXPA03011049A (es) * 2001-06-01 2004-06-25 Yamanouchi Europ Bv Composiciones de conjugados de lipido-polimero.
KR100521526B1 (ko) 2001-07-10 2005-10-13 캐논 가부시끼가이샤 폴리하이드록시알카노에이트로 이루어진 입상 구조체 및그 제조방법
RU2292871C2 (ru) 2001-10-19 2007-02-10 Айдекс Лэборэтериз, Инк. Инъецируемые композиции для контролируемой доставки фармакологически активного соединения
US6946137B2 (en) 2001-10-19 2005-09-20 Idexx Laboratories, Inc. Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds
US6808715B2 (en) * 2001-11-09 2004-10-26 Or-Le-Or Ltd. Wrinkle cream
EP1446100B1 (en) * 2001-11-14 2011-05-04 Durect Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
US20070196415A1 (en) * 2002-11-14 2007-08-23 Guohua Chen Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof
KR20040058101A (ko) * 2001-11-14 2004-07-03 알자 코포레이션 카테터 주입가능한 데포 조성물 및 그의 용도
AU2002359576A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Ekos Corporation Catheter with multiple ultrasound radiating members
CA2513044A1 (en) 2002-03-01 2004-08-05 Dyax Corp. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
ES2506142T3 (es) 2002-03-01 2014-10-13 Dyax Corp. Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico
AU2003226679A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-29 Innovativebio.Biz Microcapsules with controlable permeability encapsulating a nucleic acid amplification reaction mixture and their use as reaction compartments for parallels reactions
US8226629B1 (en) 2002-04-01 2012-07-24 Ekos Corporation Ultrasonic catheter power control
US8245708B2 (en) * 2002-05-07 2012-08-21 The Research Foundation Of State University Of New York Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy
US7607436B2 (en) * 2002-05-06 2009-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy
CA2485340C (en) 2002-05-07 2015-09-29 The State University Of New York At Stony Brook Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy
US20030215394A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-20 Short Robert E. Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream
US6919068B2 (en) * 2002-05-17 2005-07-19 Point Biomedical Corporation Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging
US20030225448A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Scimed Life Systems, Inc. Polar radiopaque marker for stent
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
GB2399084B (en) * 2002-07-30 2007-01-31 Univ Liverpool Porous beads and method of production thereof
WO2004011054A2 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Alza Corporation Injectable multimodal polymer depot compositions and uses thereof
DE60226282T2 (de) * 2002-07-31 2009-09-17 Alza Corp., Mountain View Injizierbare depotzusammensetzungen und deren verwendung
CN100381463C (zh) * 2002-09-18 2008-04-16 中国人民解放军免疫学研究所 用于生产治疗用乙型肝炎疫苗或药物的免疫原及其制备方法和用途
US20070128117A1 (en) * 2003-02-04 2007-06-07 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof
DE602004029010D1 (de) * 2003-02-04 2010-10-21 Bracco Suisse Sa Ultraschall kontrastmittel und verfahren zur erstellung
PT2949658T (pt) 2003-03-03 2018-10-18 Bracco Suisse Sa Péptidos que ligam especificamente o recetor de hgf (cmet) e utilizações dos mesmos
US20040185108A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Short Robert E. Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for delivering drug
ITFI20030077A1 (it) * 2003-03-26 2004-09-27 Actis Active Sensors S R L Metodo per l'indagine ecografica tramite mezzi di contrasto
US7439268B2 (en) * 2003-07-18 2008-10-21 Idexx Laboratories Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use
US20050049210A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-03 Idexx Laboratories, Inc. Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds
WO2005041897A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Point Biomedical Corporation Reconstitutable microsphere compositions useful as ultrasonic contrast agents
AU2004308756B2 (en) * 2003-12-22 2010-06-24 Bracco Suisse S.A. Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
US20070081946A1 (en) * 2003-12-22 2007-04-12 Bracco Research S.A. Assembly of gas-filled microvesicle with active component for contrast imaging
GB0401950D0 (en) * 2004-01-28 2004-03-03 Unilever Plc Porous bodies and method of production thereof
US7341569B2 (en) 2004-01-30 2008-03-11 Ekos Corporation Treatment of vascular occlusions using ultrasonic energy and microbubbles
US10335757B2 (en) * 2004-03-05 2019-07-02 Specialty Earth Sciences Process for making environmental reactant(s)
US7431849B1 (en) * 2004-03-05 2008-10-07 Specialty Earth Sciences Llc Encapsulated reactant and process
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
GB2417080B (en) 2004-08-13 2008-05-21 Stichting Tech Wetenschapp Intravascular ultrasound techniques
CA2575677C (en) 2004-08-18 2013-01-22 Bracco Research Sa Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging
US7282487B2 (en) * 2004-10-28 2007-10-16 Idexx Laboratories Method for treating bacterial infections in horses or pigs with tilmicosin
US20060142234A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
SI1838716T1 (sl) 2005-01-05 2011-10-28 Lilly Co Eli Olanzapin pamoat dihidrat
EP1714642A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-25 Bracco Research S.A. Pharmaceutical composition comprising gas-filled microcapsules for ultrasound mediated delivery
JP4680012B2 (ja) * 2005-09-05 2011-05-11 株式会社松風 半球状中空マイクロカプセル
EP1797919A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-20 Bracco Research S.A. Liquid transfer device for medical dispensing containers
EP2015846A2 (en) 2006-04-24 2009-01-21 Ekos Corporation Ultrasound therapy system
JP5154554B2 (ja) * 2006-08-01 2013-02-27 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 非線形イメージングのためのパルスインバージョンシーケンス
EP2089010A1 (en) 2006-10-24 2009-08-19 The John Hopkins University Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals
JP2008120780A (ja) * 2006-11-13 2008-05-29 Kazutoyo Kawasaki 胃部検診用造影剤
US20080305175A1 (en) * 2006-11-30 2008-12-11 Agency For Science, Technology And Research Micro-Container
WO2008075192A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Bracco International Bv Targeting and therapeutic compounds and gas-filled microvesicles comprising said com ounds
US10182833B2 (en) 2007-01-08 2019-01-22 Ekos Corporation Power parameters for ultrasonic catheter
JP2008199905A (ja) * 2007-02-16 2008-09-04 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 乳酸菌生残性向上剤
FR2917291B1 (fr) * 2007-06-14 2009-09-18 Cooperative Bretonne D Insemin Microcapsules contenant des spermatozoides de mammiferes, dose d'insemination les contenant et un porcede pour leur obtention
EP2494932B1 (en) 2007-06-22 2020-05-20 Ekos Corporation Apparatus for treatment of intracranial hemorrhages
EP2476703A1 (en) 2011-01-14 2012-07-18 Bracco Imaging S.p.A Human antibodies cross-reacting with a bacterial and a self antigen from atherosclerotic plaques
US7550625B2 (en) * 2007-10-19 2009-06-23 Idexx Laboratories Esters of florfenicol
EP2090322A1 (en) 2008-02-18 2009-08-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of fsh receptor ligands for diagnosis and therapy of cancer
GB0811856D0 (en) * 2008-06-27 2008-07-30 Ucl Business Plc Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses
US8877242B2 (en) 2008-07-14 2014-11-04 Polypid Ltd. Sustained-release drug carrier composition
EP2147684A1 (en) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
WO2010040772A2 (en) * 2008-10-07 2010-04-15 Bracco Research Sa Targeting construct comprising anti-polymer antibody and liposomes or microvesicles binding to the same
US20110045095A1 (en) * 2008-10-08 2011-02-24 The Regents Of The University Of California Polymer-phospholipid shelled microbubbles
WO2010069943A1 (en) 2008-12-16 2010-06-24 Bracco Research Sa Device for bolus administration of contrast agent
IN2012DN00570A (zh) 2009-07-14 2015-06-12 Polypid Ltd
US8883748B2 (en) * 2009-10-16 2014-11-11 Lifecare Innovations Pvt. Ltd. Formulation for treating fungal infection
CN102892406B (zh) 2010-01-19 2015-04-08 波利皮得有限公司 缓释核酸基质组合物
MX354124B (es) * 2010-04-30 2018-02-14 Hrd Corp Aplicacion de alto cizallamiento en terapia medica.
US8888736B2 (en) 2010-04-30 2014-11-18 H R D Corporation High shear application in medical therapy
CA2801644A1 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 Dow Agrosciences Llc Microcapsule suspensions including high levels of agriculturally active ingredients
EP3338807B1 (en) 2010-08-09 2020-12-16 Bracco Suisse SA Targeting construct for gas-filled microvesicles
EP2654788B1 (en) 2010-12-24 2018-03-14 Bracco Suisse SA Gas-filled microvesicles for use as vaccine
EP2474327A1 (en) 2011-01-07 2012-07-11 RWTH Aachen Microdosing of ultrasound contrast agents
WO2012095516A1 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Bracco Imaging Spa Human antibodies cross-reacting with a bacterial and a self antigen from atherosclerotic plaques
EP2545908A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 RWTH Aachen Medium for microbubbles or microparticles and preparation thereof
WO2013151682A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 Children's Medical Center Corporation Process for forming microbubbles with high oxygen content and uses thereof
RU2502510C1 (ru) * 2012-04-24 2013-12-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде
RU2525158C2 (ru) * 2012-05-18 2014-08-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле
RU2514056C2 (ru) * 2012-08-21 2014-04-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ инкапсуляции фенбендазола
US20160067276A1 (en) * 2013-03-15 2016-03-10 Children's Medical Center Corporation Hollow particles encapsulating a biological gas and methods of use
US20160030603A1 (en) 2013-03-15 2016-02-04 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Detection of acute renal allograft rejection
WO2014144364A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Children's Medical Center Corporation Gas-filled stabilized particles and methods of use
CN103349948B (zh) * 2013-06-21 2015-05-27 江南大学 一种植物甾烷醇微胶囊化方法
EP3016713B1 (en) 2013-07-03 2023-03-01 Bracco Suisse SA Devices for the ultrasound treatment of ischemic stroke
EP3079668A1 (en) 2013-12-09 2016-10-19 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
RU2557950C2 (ru) * 2013-12-17 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул антиоксидантов
RU2564890C1 (ru) * 2014-05-20 2015-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул антибиотиков в конжаковой камеди
RU2577298C1 (ru) * 2014-10-01 2016-03-10 Общество с ограниченной ответственностью "МедКонтрастСинтез" (ООО "МедКонтрастСинтез") Гепатотропное магнитно-резонансное средство
RU2596485C1 (ru) * 2015-02-24 2016-09-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул креатина в геллановой камеди
RU2591800C1 (ru) * 2015-04-08 2016-07-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул экстракта зеленого чая
RU2591802C1 (ru) * 2015-04-27 2016-07-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул экстракта зеленого чая
RU2599843C1 (ru) * 2015-05-19 2016-10-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул экстракта зеленого чая в пектине
EP3307388B1 (en) 2015-06-10 2022-06-22 Ekos Corporation Ultrasound catheter
CN108601948B (zh) 2015-12-09 2021-04-20 皇家飞利浦有限公司 超声系统
BR112018015143A2 (pt) 2016-02-09 2018-12-18 Bracco Suisse Sa proteína quimérica recombinante para direcionamento de selectinas
US10647045B1 (en) 2016-11-03 2020-05-12 Specialty Earth Sciences, Llc Shaped or sized encapsulated reactant and method of making
US11147890B2 (en) 2017-02-28 2021-10-19 Children's Medical Center Corporation Stimuli-responsive particles encapsulating a gas and methods of use
KR20220140711A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 듀렉트 코퍼레이션 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법
WO2023137224A2 (en) * 2022-01-17 2023-07-20 Isp Investments Llc Biodegradable microcapsules with improved storage stability, process for preparing the same and method of use thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0458745A1 (en) * 1990-05-18 1991-11-27 BRACCO International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
EP0467031A2 (en) * 1990-07-10 1992-01-22 Cavitation-Control Technology, Inc. Medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labelling thereof and their therapeutic use
CN1089508A (zh) * 1992-09-26 1994-07-20 舍林股份公司 由可生物降解的共聚物制成的微粒制剂
CN1090172A (zh) * 1992-10-26 1994-08-03 施瓦茨制药有限公司 生产微胶囊的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5542935A (en) * 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
NZ244147A (en) * 1991-09-03 1994-09-27 Hoechst Ag Echogenic particles which comprise a gas and at least one shaping substance, and their use as diagnostic agents
JP3746293B2 (ja) * 1993-02-22 2006-02-15 アメリカン バイオサイエンス、インコーポレイテッド 生物製剤のインビボ送達の方法とそのための組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0458745A1 (en) * 1990-05-18 1991-11-27 BRACCO International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
EP0467031A2 (en) * 1990-07-10 1992-01-22 Cavitation-Control Technology, Inc. Medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labelling thereof and their therapeutic use
CN1089508A (zh) * 1992-09-26 1994-07-20 舍林股份公司 由可生物降解的共聚物制成的微粒制剂
CN1090172A (zh) * 1992-10-26 1994-08-03 施瓦茨制药有限公司 生产微胶囊的方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09511762A (ja) 1997-11-25
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PL182989B1 (pl) 2002-05-31

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