CN1058533A - 控释药物制剂 - Google Patents

Abstract

一种含有芯药和涂层的控释药物制剂，该芯药含 有药物化合物，而涂层含有拒水盐以及水不溶及轻微 水渗透的带有三甲铵乙基的丙烯酸聚合物。该制剂 在与溶解介质pH值无关的S形溶解模式中释放出 药物化合物。

Description

本发明涉及一种控释药物制剂，更具体地说，是涉及一种称作S型控释制剂（S型释放系统），在一定的迟延时间后，药物化合物从该制剂中迅速释放出来。

迄今为止，对于含有药物化合物的药物制剂，人们作了各种努力，以使其在服用后能维持其效力。例如，下列两种药物制剂是人们所知道的。一种是持续释放的药物制剂（参见日本公开特许公报NO.156617.1985），其中芯药用两种组合物交替涂覆，即：用一种含有水溶聚合物（如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮）和水不溶聚合物（如乙基纤维素，聚氯乙烯，或Eudragit RS（商标名，由德国R hm Pharma生产））的涂覆组合物，以及一种含有diltiazem盐酸盐、有机酸和润滑剂的组合物，以形成多层的涂层，另一种是持续释放的药物制剂（参见日本公开特许公报，NO.193913.1985），其中含有药活性组分和有机酸的芯药是用带有三甲铵乙基的丙烯酸聚合物的乙醇溶液喷涂过的。

然而，尽管这些药物制剂在服用后都适于逐渐地释放药活性组分，但它们都有一个问题，即它们的药活性组分的开始溶解很难控制。

另一方面，在药物制剂领域，人们都知道，增加涂覆层厚度会导致药活性组分的开始溶解被延迟。然而人们还知道，在这种情况下，厚涂层阻止了药活性组分在开始溶解之后的快速溶解，因而不能尽快得到有效的血液浓度。

本发明的一个目的就是提供一种控释药物制剂，它具有一种称作S形的溶解模式，其中药物化合物开始溶解前的迟延时间，以及这之后的溶解速度都可以加以控制，而且药物化合物的溶解速度不取决于溶解介质的PH值。

本发明的这个及其他目的通过下面的叙述将变得明显。

已经发现，在药活性组分用水不溶和轻微水渗透的带三甲铵乙基的丙烯酸聚合物，以及拒水盐例如硬酯酸镁或硬脂酸钙进行涂覆的情况下，①药活性组分从药物制剂开始溶解的时间变长，②可以用涂层量来控制溶解开始的时间，以及③一旦溶解开始，差不多100%药活性组分都溶解，而不管涂层量是多少。

本发明提供一种控释药物制剂，它包括一个含药物化合物的芯，和一个含有拒水盐和水不溶及轻微水渗透的带有三甲铵乙基的聚丙烯酸聚合物涂覆层。

图1所示为检测实施例1所得（a）～（e）控释颗粒（其涂层量彼此各不相同）用水作的溶解检测的结果曲线。图2所示为检测实施例1所得（d）控释颗粒用水、第一种液体和第二种液体所作的溶解检测的结果曲线。图3所示为检测实施例2中颗粒（d）给狗服用后药物化合物在血液中的浓度变化曲线。图4所示为检测实施例3所得的含有各种控释颗粒的其涂层量彼此不相同胶囊的溶解检测结果曲线。

本发明的控释药物制剂包括一个含有药物化合物的芯，和一个含有拒水盐和水不溶及轻微水渗透的带有三甲铵乙基的丙烯酸聚合物涂覆层，后者环绕着该芯。如果需要，还可环绕本发明控释药物制剂的该涂层再涂覆选自乙基纤维素、羟丙基纤维素的至少一种材料及药物化合物的另一涂层。

在本发明中，用作水不溶和轻微水渗透的构成涂层的丙烯酸聚合物可以是丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯或类似物的聚合物，它们的分子中都带有三甲铵乙基。例如丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和β-丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的共聚物，在其中每摩尔的其它中性丙烯酸单体中含有大约0.025至大约0.033摩尔的β-丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵。这样的共聚物是例如德国Rǒhm  pharma以商标“Eudragit  RS”供应的产品，或类似物。

上述聚合物可以含有例如少量水可渗透聚合物，这样的共聚物是例如德国Rǒhm  Pharma以商标“Eudragit  RL”商标供应的产品，或类似物。

作为包着丙烯酸聚合物涂层的另一种涂层材料的乙烯纤维素或羟丙基纤维素，含有大约46.5～大约51.0%乙氧基的乙基纤维素，含有大约53.4～大约77.5%羟丙氧基的羟丙基纤维素，或诸如此类的物质都是合适的。

与一种丙烯酸聚合物构成涂层的拒水盐优选使用高级脂肪酸与碱土金属的盐。具体地说这种盐的例子是硬脂酸钙，硬脂酸镁，或类似物。

在本发明中，关于上述丙烯酸聚合物和拒水盐在涂层中的比例，每重量份拒水盐含大约0.5～大约5重量份的丙烯酸聚合物是适用的，优选含约1.5～约4.5重量份，更优选含约2～约4重量份。

芯药的涂层量略有变化，这取决于芯药的形状和大小。然而，所用涂层的量最好增加一点几，这取决于每单位重量的表面积的增加，亦即芯药的颗粒尺寸的降低。例如，对于平均粒径为大约500～大约1000微米的球形颗粒，涂层量为芯药重的大约5～大约80%，优选为大约7～大约50%，尤其优选为大约8～大约30%。

在本发明中，对需涂覆的芯药的形状不作特别的限制。各种形状，例如普通的药片状，药丸状，颗粒状和细颗粒状均可适用。首先，平均粒径为大约300～大约5000微米，特别是大约500～大约1500微米的颗粒状芯药更为适用。

对包含在芯药中的药物化合物不作特别限制。例如，可以使用抗钙药如硫氮酮盐酸盐，戊脉安盐酸盐，硝吡胺甲酯，硝吡乙甲酯和硝苯吡酯，治喘息药物如茶碱和三间醌醇，水溶性维生素，抗菌素，抗恶性瘤剂，退热止痛药，抗高血糖药剂以及类似物。

另外，在本领域中常用的药物化合物的各种添加剂，例如赋形剂，粘结剂，润滑剂，阻聚剂和增溶剂，也可包含在芯药中。

赋形剂的例子是糖类（如蔗糖，乳糖，甘露糖醇和葡萄糖），淀粉，结晶纤维素，磷酸钙，硫酸钙，乳酸钙及类似物。调节颗粒尺寸的载体例子是蔗糖，乳糖，淀粉，结晶纤维素和类似物。粘结剂的例子是聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮，葡萄糖，蔗糖，乳糖，麦芽糖，山梨糖醇，甘露糖醇，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，大粒凝胶，阿拉伯树胶，明胶，琼胶，淀粉及类似物。润滑剂的例子是硬脂酸，滑石及类似物。阻聚结剂的例子是上述的润滑剂，二氧化硅，胶态二氧化硅及类似物。药和化合物增溶剂的例子是有机酸如富马酸，琥珀酸和苹果酸及类似物。

本发明的药物制剂可通过对含有药物化合物的芯进行涂覆而制得，所用涂覆物是含有水不溶和轻微水渗透，带有三甲铵乙基的丙烯酸聚合物和拒水盐的分散体。芯药的制备可根据通常的制备方法进行，例如在Lemingtons  Pharmaceutical  Sciences，17，1603-1632，1633-1643（Mack  Publishing  Company，1985出版）上所描述的方法。例如，可以通过将药物化合物、粘合剂以及必要时其他添加剂（如赋形剂）的组合物，按照湿法振荡制粒，旋转制粒，流化床制粒的方法或类似的方法，进行造粒而制得此芯药。另一方面，例如可用调节颗粒尺寸的载体来制得此芯药，即可用药物化合物按照通常的方法，例如粉末涂覆法对球形颗粒载体进行涂覆而制得芯药。粉末涂覆可如此进行，例如按照旋转造粒，盘式涂覆，流化床涂覆或类似方法，逐渐加入药物化合物或药物化合物和适用添加剂（例如赋形剂）的混合物，同时往作为芯药的载体颗粒上喷上一种溶液，而该溶液是将粘结剂溶解在合适的溶剂例如水，低级醇（如甲醇，乙醇，丙酮，异丙醇或丁醇），低级烷酮（如酮，丁酮），氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，或其混合物中而制得的。

这样制得的芯药涂覆方法是在芯药上粘附上拒水盐和丙烯酸聚合物的分散液，然后进行干燥。

作为上述涂层组分的分散介质的例子是水，醇类（如甲醇，乙醇或丙醇），酮类（如丙酮），卤代烃（如二氯甲烷或氯仿），它们的混合物或类似物。水，醇或其混合物较好，而乙醇，或乙醇与水的混合物更好。

涂覆可根据现有制备技术中通常所用的方法，如流化床涂覆方法或盘式涂覆方法，来进行。例如，在流化床涂覆的方法中，可按下述方法进行涂覆。即当芯药在一个设备中借助气压的作用而呈流化态时，用拒水盐和丙烯酸聚合物的分散液，以适当的速度从喷枪的喷嘴中喷出，而对芯药进行喷涂。

在分散体中，拒水盐和丙烯酸聚合物的浓度不特别加以限定。但是，加入这两种组分时最好在上述优先比例范围内，此浓度为大约5～大约40%重量。另外在分散液中还可包含有增塑剂，着色剂以及类似物，作为适用的增塑剂可以是例如甘油三乙酸醋，柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰三丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，聚乙二醇，多乙氧基醚或类似物。增塑剂的用量最好是丙烯酸聚合物重量的大约5～大约40%重量。

由此获得的涂层很容易进行干燥。例如在大约35～大约100℃，尤其是在大约40～大约70℃进行加热。

具有丙烯酸聚合物涂层的上述药物制剂，再根据常用方法，用这些组分进一步进行涂覆，可以很容易地制备本发明药物制剂的其他形式。在这其他形式中，有一层由至少一种选自乙基纤维素和羟丙基纤维的材料以及药物化合物所组成的另一涂层，这另一涂层环绕含有拒水盐以及水不溶及轻微水渗透带有三甲铵乙基的丙烯酸聚合物涂层。

例如，在用乙基纤维或羟丙基纤维素进行涂覆的情况下，将乙基纤维素或羟丙基纤维素溶解于水。甲醇，乙醇，丙酮，或它们的混合溶剂中，制成溶液，其浓度大约为0.5至大约10%，将此溶液进行喷涂。在用药物化合物进行喷涂的情况下，可将含有该药物化合物或药物化合物和适用添加剂（如赋形剂和粘结剂）的混合物的溶液或分散液，根据常用方法进行喷涂。作为添加剂，例如上述粘结剂和赋形剂可以适用。

由此制得的本发明控释药物制剂可以就此服用，或以充入胶囊的形式服用。

本发明的药物制剂由于其涂层为轻微水渗透聚合物，因而其有下列特性，即经过一定时间后，药物活性组分自制剂中迅速溶解，而此时间取决于涂层的量，尽管该涂层在服用后经过一定的时间决不会溶解。此外，药物活性组分开始溶解的时间可以通过改变涂层的量而随意调整。

因此，本发明的药物制剂可用作其药物化合物的开始溶解能自身进行调整的药物制剂。而且更为有用的是，根据本发明，可将各种药物制剂（其涂层量彼此不同或涂层组分的种类彼此不同）进行组合，而得到药物制剂，它可保持有效的血液浓度长达数小时。

本发明的药物制剂（其中轻微水渗透的丙烯酸聚合物涂层用乙基纤维素，羟丙基纤维素或类似物进一步进行涂覆）具有下列优点，即，因为在这种药物制剂中的药物化合物经过一滞后时间后的溶解速度，要慢于其丙烯酸聚合物和拒水盐的涂层未作进一步涂覆的药物制剂中的药物化合物溶解速度。因此，依据一种药活性组分而采用上述的涂层，即可获得最佳的溶解模式。另外，采用这些药物制剂还有一个优点，就是适用于防止在制备制剂过程中会出现的制剂聚结作用。

此外，在丙烯酸聚合物涂层四周再制一层药物化合物的药物制剂，可在外层药物化合物的血液浓度下降时，其内层药物化合物开始溶解，溶解后，其浓度提高。这可以通过调整药物化合物层的数量和丙烯酸聚合物层的数量来实现，或在药物化合物层的四周再涂覆另一层羟丙基纤维素或类似物的涂层来实现。此外，本发明的药物制剂还有一个优点，即它可作为每日服用一次的药物制剂服用。

本发明将通过以下检测实施例和实施例作更专门的描述和解释，其中所有百分数和份数均指的重量，除非另有说明。应该理解，本发明并不受限于这些实施例，而且在本发明中，可以作出各种改变和改进，但并不离开本发明的精神和范围。

检测例1

（1）制备

将直径为350微米～500微米的Nonpareil（由日本Freund  Industrial  Co.Ltd生产的粒状蔗糖）（80克）放入离心流化型造粒和涂覆设备（由日本Freund  Industrial  co.Ltd生产的CF-3600EX型）中，并在其内滚转。

逐渐撒入硫氮

酮盐酸盐（900）克的细粉末，同时喷入溶解在水和乙醇（3∶2）混合物（640克）中的聚乙烯吡咯烷酮（20克）的溶液，这样就围绕Nonpareil的表面用硫氮 酮盐酸盐进行了涂覆，从而得到了含90%硫氮

酮盐酸盐，的单纯颗粒。

将这些单纯颗粒用含有30份Eudragit RS，10份硬脂酸钙和3份柠檬酸三乙酯的溶液进行喷涂，得到从（a）到（e）的各种含有硫氮

酮盐酸盐的控释药物制剂，它们在单纯颗粒上的涂层量各不相同，如表1所示：

表一

控释药物制剂 涂层量

（a)                                  12

（b)                                  14

(c)                                    16

(d)                                    20

(e) 22

 ＊此涂层量为每100克单纯颗粒的涂层量（克）

（2）溶解模式的比较

①依据基于第11次修订的日本药典（JPXI）中溶解检测规程的搅拌方法（37℃，水，100rpm），用以上所得的每种药物制剂进行溶解检测。

将含有硫氮

酮盐酸盐但尚未涂覆的单纯颗粒用作对比试验。

②对表1中的药物制剂（d）采用与①相同的条件，用第1种液体（JPXI），第2种液体（JPXI）和水进行溶解检测。

（3）结果

①中的溶解检测结果见图1.人们确认，根据本发明的药物制剂，尽管因增加了药物制剂中的涂层量而使直到开始溶解前的滞后时间延长，但药物化合物在水中完全释放出，而且它们的溶解模式呈S形。

②中的溶解检测结果见图2。它表明，本发明的药物制剂在使用第1种液体和第2种液体时的溶解模式与使用水时的溶解模式相同。结果表明，本发明的药物制剂具有独立的pH溶解特性。因此，人们确认，根据本发明的药物制剂，药物化合物在一个滞后时间后立即溶解，而不管消化道中的pH如何变化。

检测例2

将检测例1中得到的控释药物制剂（d）给狗口服（剂量：硫氮酮盐酸盐的量为100毫克）。服用后在固定的时间从静脉抽血。用高效液体色谱法测量硫氮

酮盐酸盐的血浆浓度。

结果见图3。可以看出，血浆浓度水平在经过8小时滞后时间后的30小时以后，仍然是高的。

检测例3

将检测例1中得到的控释药物制剂（a）（373克）和（d）（800克），与含有硫氮 酮盐酸盐单纯颗粒（111克）进行混合。把含有100毫克硫氮

酮盐酸盐的混合物（128毫克）充入明胶胶囊中，制得控释胶囊。

然后，根据JPXI中的搅拌方法（37℃，水，100rpm）用与检测例1相同的方式，将以上所得到的控释胶囊进行溶解检测。

溶解检测的结果显示出持续24小时的溶解模式，如图4所示。因此很明显，与本发明的各种药物制剂合用，可以设计出一种在长达数小时时间内持续地释放出药物的制剂。

实施例1

将直径为350～500微米的球形颗粒蔗糖Nonpareil103（颗粒蔗糖），由日本Freund Industrial Co.Ltd.生产）（800克）放入离心流态化型造粒和涂覆设备（由日本Freund Industrial Co.Ltd生产，以下称CF设备）中，并在其中滚动。逐渐撒上硫氮

酮盐酸盐细粉末（9公斤），并喷入聚乙烯吡咯烷酮（200克）在乙醇和水（2∶3）的混合物（6.4公斤），从而制成直径为12～20目（1400～840微米）、含有硫氮

酮盐酸盐的单纯颗粒。其中围绕Nonpareil表面涂覆了硫氮 酮盐酸盐。然后将所得的含有硫氮酮盐酸盐的单纯颗粒（1公斤）放入CF设备中，并用一种溶液喷涂，该溶液包含Eudragit RS（一种由德国Rǒhm Pharma生产的丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和β-丙烯酰氧乙基三甲铵氯化物的共聚物）（84g），硬脂酸钙（28克），柠檬酸三乙酯（8克），乙醇（160克）和水（320克）。涂覆后将颗粒在60℃加热，使之干燥16小时，制得含有硫氮

酮盐酸盐的控释药物制剂（产量1.12公斤）。

实施例2

按与实施例1相同的方式进行作业，不同的是，所用的涂覆溶液为Eudragit RS（112克），硬酯酸钙（37克），柠檬酸三乙酯（11克），乙醇（210克），和水（430克）的混合物，制得含有硫氮

酮盐酸盐的控释药物制剂（产量：1.16公斤）。

实施例3

按与实施例1相同的方式进行作业，不同的是所用的涂覆溶液为Eudragit RS（140克），硬脂酸钙（47克），柠檬酸三乙酯（14克），乙醇（267克），和水（533克）的混合物，以制得含有硫氮 酮盐酸盐的控释药物制剂（产量：1.2公斤）。

实施例4

按与实施例3相同的方式进行作业，不同的是用硬脂酸镁（47克）代替硬脂酸钙，以制得含有硫氮 酮盐酸盐的控释药物制剂（产量：1.2公斤）。

实施例5

按与实施例3相同的方式进行作业，不同的是用柠檬酸乙酰三丁酯代替柠檬酸三乙酯作为增塑剂，以制得含有硫氮

酮盐酸盐的控释药物制剂（产量：1.2公斤）。

实施例6

按与实施例3相同的方式进行作业，不同的是用Eudragit RS（126克）和Eudragit RL（14克）来代替Eudragit RS（140克），以制得含有硫氮 酮盐酸盐的控释药物制剂（产量：1.2公斤）。

实施例7

将按与实施例3相同的方式制得的含有硫氮

酮盐酸的控释药物制剂（0.56公斤）投入CF设备中，并用由乙基纤维素（9.5克），羟丙基纤维素（0.5克），乙醇（59克），和水（32克）组成的溶液进行喷涂。然后将此制剂在60℃干燥16小时，制得含有硫氮

酮盐酸盐的控释药物制剂（产量：0.57公斤）。

实施例8

将按与实施例3相同的方式制得的含有硫氮

酮盐酸盐的控释药物制剂（1.12公斤）放入CF设备中，并且用由硫氮 酮盐酸盐（151克），聚乙烯吡咯烷酮（12克），乙醇（87克）和水（203克）所组成的溶液进行喷涂，然后将该制剂在60℃干燥16小时，制得含有硫氮

酮盐酸盐的控释药物制剂，其中在其表面层有可迅速释放出硫氮

酮盐酸盐的部分。

实施例9

往硫氮酮盐酸盐（4.8公斤）中加入溶在水（0.3公斤）中的聚乙烯吡咯烷酮（K30）（0.15公斤）溶液。将混合物捏和，在45℃干燥4小时，用32目筛子过筛造粒。又往所得颗粒（4.5公斤）中加入硬脂酸镁（45克），把由此所得的混合粉末制成片，从而制成含有硫氮

酮盐酸盐的单纯药片，每片药的直径为5毫米，重量为50毫克。

然后将此单纯药片（4.0公斤）放入涂覆设备（由日本Freund Industrial Co.Ltd生产的高效涂覆机）中，并且用由Eudragit RS（224克），硬脂酸钙（74克），柠檬酸三乙酸（22克），乙醇（420克）和水（860克）组成的溶液来喷涂。然后将药片在60℃加热干燥16小时，制得含有硫氮 酮盐酸的控释药片（产量：4.3公斤）。

实施例10

将直径为350～500微米的球形颗粒蔗糖Nonpareil103（1500克）放入CF设备中，并在其中滚动。在颗粒表面上逐渐撒入烟酰胺（NA）（900克）细粉末，并喷入蔗糖（135克）溶在乙醇和水（1∶3）的混合物（465克）中的溶液。制成的单纯颗粒含有NA，直径为12～20目（1400-840微米），其中围绕Nonpareil的表面喷涂上NA。

然后将制得的含有NA的单纯颗粒（0.5公斤）放入CF设备中，并且用由Eudragit  RS（105克），硬脂酸钙（35克），柠檬酸三乙酯（11克），乙醇（200克）和水（400克）组成的溶液喷涂，将颗粒在60℃加热干燥16小时，制得含有NA的控释药物制剂（产量：0.56公斤）。

实施例11

按与实施例10相同的方式进行作业，不同的是用苯基丙醇胺盐酸盐代替NA，得到含有苯基丙醇胺盐酸盐的控释药物制剂（产量：0.56公斤）。

实施例12

按与实施例10相同的方式进行作业，不同的是用bisoprolol富马酸酯代替NA，制得含有bisprolol富马酸酯的控释药物制剂（0.56公斤）。

实施例13

按与实施例10相同的方式进行作业，不同的是用抗坏血酸代替NA，制得含有抗坏血酸的控释药物制剂（产量：0.56公斤）。

实施例14

按与实施例10相同的方式进行作业，不同的是用硫胺素盐酸盐代替NA，制得含有硫胺素盐酸盐的控释药物制剂（产量：0.56公斤）

实施例15

按与实施例相同的方式进行作业，不同的是用吡哆素盐酸盐代替NA，制得含有吡哆素盐酸盐的控释药物制剂（产量：0.56公斤）。

实施例16

将直径为500～710微米的球形颗粒蔗糖Nonpareil103（1.04公斤）放入CF设备中，并在其中滚动，在颗粒表面逐渐撒上（+）-（2s，3s）-3-乙酸基-8-氯-5-[2-（二甲氨基）乙基]-2，3-二氢化-2-（4-甲氧基苯基）-1.5-苯骈噻氮杂 -4（5H）-酮·马来酸酯（以下简称Clentiazem）（1.176公斤）与琥珀酸（1.96公斤）的混合物、并喷入蔗糖（0.78公斤）在乙醇和水（1∶3）的混合物（2.22公斤）中的溶液。由此制成含有Clentiazem、直径为12～24目（1400微米-710微米）的单纯颗中在Nonpareil表面四周涂覆了Clentiazem。

然后将制得的含有Clentiazem的单纯颗粒（1公斤）投入CF设备中，并用Eudragit  RS（279克），硬脂酸钙（93克），柠檬酸三乙酯（28克），乙醇（533克），和水（1067克）组成的溶液进行喷涂。涂覆后，将颗粒在60℃加热干燥16小时，提到含有Clentiazem的控释药物制剂（产量：1.38公斤）。

除了实施例中所用的组份以外，实施例中还可以使用本说明书中描述过的其他组份，以得到大体相同的结果。

Claims (4)

1、一种含有芯药和涂层的控释药物制剂，芯药含有药物化合物，而涂层含有拒水盐，以及水不溶和轻微水渗透的、带有三甲铵乙基的丙烯酸聚合物。

2、权利要求1的药物制剂，其中在涂层中每重量份拒水盐含有0.5～5重量份丙烯酸聚合物。

3、权利要求1的药物制剂，其中丙烯酸聚合物是水不溶和轻微水渗透的，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和β-丙烯酰氧乙基三甲铵氯化物的共聚物，而拒水盐是一种硬脂酸的碱土金属盐。

4、权利要求1的药物制剂，其中在含有拒水盐和水不溶及轻微水渗透的带有三甲铵乙基的涂层四周，再有另一涂层，后者是由至少一种选自乙基纤维素、羟丙基纤维素的材料和一种药物化合物制成的。

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