CN105188791A - 填充有治疗剂制剂的中空支架 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于装载到支架的结构元件中的组合物，其中所述结构元件由管腔和至少一个进入所述管腔的开口所限定。该组合物可以包含治疗剂以及螯合剂、沉淀剂，或其组合。本发明还描述了医疗器械，如支架，其具有填充有该组合物的、由管腔和至少一个进入所述管腔的开口而限定的结构元件。

Description

填充有治疗剂制剂的中空支架
发明领域
本发明涉及待填充至支架的结构元件中的药物组合物。
发明背景
以下讨论仅意图作为背景信息以帮助理解本文公开的本发明；本部分中的任何内容不意欲构成本发明的现有技术，也不应被理解为是本发明的现有技术。
直到二十世纪80年代中期，对于动脉粥样硬化(即冠状动脉的狭窄)的可接受的治疗是冠状动脉搭桥手术。虽然这种侵入性操作是有效的并已发展为具有相对高的安全性程度，搭桥手术仍然涉及严重的潜在并发症并在最好的情况下也导致延长的恢复期。
随着1977年经皮冠状动脉腔内血管成形术(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty，PTCA)的出现，情况发生巨大变化。使用最初开发用于心脏探查的导管技术，使可扩张球囊展开以使动脉中的闭塞区域重新开放。该操作是相对非侵入性的，与搭桥手术相比花费的时间非常短并且恢复时间极短。然而，PTCA带来另一个问题：拉伸的动脉壁的弹性回缩，其可能使已经完成的大部分工作变为徒劳；此外，PTCA不能令人满意地解决另一问题：再狭窄，即治疗过的动脉的再堵塞。
接下来的改进是二十世纪80年代中期发展的使用支架以保持PTCA后打开的血管壁。对所有意图和目的而言，这杜绝了弹性回缩，但没有彻底解决再狭窄的问题。也就是说，在引入支架之前，接受PTCA的患者有30％至50％发生再狭窄。支架植入术使其减少至约15至30％，这是显著的改进，但仍比期望值多。
在2003年引入药物洗脱支架(DES)。最初与DES一起使用的药物是细胞生长抑制化合物，该化合物减少导致再狭窄的细胞增殖。其结果是，再狭窄降低至约5％至7％，一个相对可接受的数字。如今，DES是治疗动脉粥样硬化的默认行业标准并且在治疗冠状动脉之外的血管的狭窄方面，例如腘动脉的外周血管成形术方面，迅速地获得青睐。
如今所使用的DES在支架外表面上具有药物-聚合物涂层。药物包含在聚合物基质中，确保药物固定至支架表面并允许随时间而持续递送。DES的一个局限性是器械上的涂层中可以含有的药物的量。另一个潜在缺点是，当支架被植入时，涂层中使用的聚合物可能导致炎性反应。取决于涂层的机械性质，其在侵犯性的递送操作过程(例如治疗钙化病变)中或通过先前部署的支架递送DES期间可能受损。此外，必须小心翼翼地将DES卷曲(crimp)到递送器械如导管的球囊上以防止损坏涂层。
DES的一些可替代物是在支架的结构元件或支撑单元(strut)中具有储库(depot)或通道的支架或是具有一些为中空管的结构元件的支架。治疗剂或包含治疗剂的组合物可以填充中空管或通道或储库的内部。
对于能满足与填充支架或其它医疗器械的中空结构元件的内部相关的独特挑战的药物制剂存在持续需求。
发明概述
在以下编号的段落中描述本发明的各种非限制性实施方式：
[0001]本发明的实施方式包括一种医疗器械，其中该医疗器械包括但不限于包括器械主体，该器械主体包括但不限于至少一个结构元件，所述结构元件包括但不限于包括管腔和至少一个进入所述管腔的开口；并且其中组合物位于该管腔中，该组合物包含但不限于包含治疗剂和金属离子稳定剂。
[0002]本发明的实施方式包括一种方法，该方法包括但不限于，提供医疗器械，该医疗器械包括但不限于器械主体，该器械主体包括但不限于结构元件；或者提供结构元件，该结构元件待用于形成医疗器械的至少部分医疗器械主体，其中所述结构元件包括但不限于包括管腔和至少一个进入所述管腔的开口；并且用组合物来填充所述结构元件的管腔，该组合物包含但不限于包含治疗剂和金属离子稳定剂。
[0003]在一些实施方式中，如在段落[0002]的实施方式中，填充管腔包括但不限于包括：通过执行包括将治疗剂、金属离子稳定剂或治疗剂和金属离子稳定剂这两者在溶剂中溶解、分散或溶解和分散这两者的操作而形成填充组合物；执行包括将所述填充组合物放置于所述管腔中的操作；以及执行包括将所述溶剂去除的操作。
[0004]在一些实施方式中，如在段落[0002]的实施方式中，填充管腔包括但不限于包括：将治疗剂或金属离子稳定剂或治疗剂和金属离子稳定剂这两者在溶剂中溶解或分散或溶解和分散这两者；将填充组合物放置于所述管腔中；以及将所述溶剂去除。
[0005]在一些实施方式中，如在段落[0002]的实施方式中，填充管腔包括但不限于包括：通过执行包括将治疗剂在第一溶剂中溶解或分散或溶解和分散这两者的操作而形成第一填充组合物；执行包括将所述第一填充组合物放置于所述管腔中的操作；并且执行包括将所述第一溶剂去除的操作；以及通过执行包括将金属离子稳定剂在第二溶剂中溶解或分散或溶解和分散这两者的操作而形成第二填充组合物，该第二溶剂可以与所述第一溶剂相同或不同；执行包括将所述第二填充组合物放置于所述管腔中的操作；并且执行包括将所述第二溶剂去除的操作。
[0006]在一些实施方式中，如在段落[0002]的实施方式中，填充管腔包括但不限于包括：通过执行包括将治疗剂在第一溶剂中溶解或分散或溶解和分散这两者的操作而形成第一填充组合物；通过执行包括将金属离子稳定剂在第二溶剂中溶解或分散或溶解和分散这两者的操作而形成第二填充组合物，该第二溶剂可以与所述第一溶剂相同或不同；执行包括将所述第一填充组合物与所述第二填充组合物混合的操作；并且执行包括将所述第一溶剂和所述第二溶剂去除的操作。
[0007]在一些实施方式中，如在段落[0002]的实施方式中，填充管腔包括但不限于包括：通过执行包括将治疗剂在第一溶剂中溶解或分散或溶解和分散这两者的操作而形成第一填充组合物；通过执行包括将金属离子稳定剂在第二溶剂中溶解或分散或溶解和分散这两者的操作而形成第二填充组合物，该第二溶剂可以与所述第一溶剂相同或不同；执行包括将所述第一填充组合物与所述第二填充组合物混合的操作；并且去除所述第一溶剂和所述第二溶剂。
[0008]在一些实施方式中，如[0003]-[0007]中的任意段落，除去溶剂或除去所述第一和第二溶剂中的至少一种包括执行包含使所述溶剂蒸发的操作。
[0009]在一些实施方式中，如[0003]-[0007]中的任意段落，除去溶剂或除去所述第一和第二溶剂中的至少一种包括使所述溶剂蒸发。
[0010]在一些实施方式中，如[0003]-[0007]中的任意段落，除去溶剂或除去所述第一和第二溶剂中的至少一种包括冷冻干燥。
[0011]在一些实施方式中，如[0003]-[0010]中的任意段落，所述溶剂或所述第一和第二溶剂的至少一种是非极性溶剂。
[0012]在一些实施方式中，如[0003]-[0010]中的任意段落，所述溶剂或所述第一和第二溶剂的至少一种具有不大于16(MPa)1/2的溶解度参数。
[0013]在一些实施方式中，如[0003]-[0010]中的任意段落，所述溶剂或所述第一和第二溶剂中的至少一种包括但不限于包括选自正己烷、正庚烷、辛烷、癸烷、乙醚、丙醚、二异丙醚、丁基醚、二异丁酮和其组合的溶剂。
[0014]在一些实施方式中，如[0001]-[0013]中的任意段落，所述医疗器械是支架。
[0015]在一些实施方式中，如[0001]-[0014]中的任意段落，所述医疗器械的器械主体是生物稳定的。
[0016]在一些实施方式中，如[0001]-[0015]中的任意段落的实施方式中，所述医疗器械的器械主体由生物稳定的金属形成。
[0017]在一些实施方式中，如在段落[0016]的实施方式中，所述生物稳定的金属为316L不锈钢、CoNi、MP35N、CoCrL-605、尔吉洛伊合金(elgiloy)、镍钛合金(nitinol)或FePtCr。
[0018]在一些实施方式中，如在段落[0017]的实施方式中，所述生物稳定的金属是MP35N。
[0019]在一些实施方式中，如[0016]-[0018]中的任意段落，所述器械主体的至少一个结构元件的管腔的壁不是电抛光的。
[0020]在一些实施方式中，如[0016]-[0018]中的任意段落，所述医疗器械的结构元件的管腔的壁的电抛光程度小于支架的外表面。
[0021]在一些实施方式中，如在段落[0019]或[0020]的实施方式中，医疗器械的结构元件的管腔的壁可以释放比所述医疗器械的结构元件的外表面多至少20％、多至少50％、或多至少200％的金属离子，但是不超过多5000％的金属离子。
[0022]在一些实施方式中，如[0001]-[0021]中的任意段落，所述金属离子稳定剂包括但不限于包括金属螯合剂。
[0023]在一些实施方式中，如在段落[0022]的实施方式中，所述金属螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二钠钙、抗衡离子为钾的EDTA、抗衡离子为铵的EDTA、抗衡离子为季铵化合物的EDTA、2,3-二巯基-1-丙磺酸、二巯基琥珀酸、二巯基丙醇、甲磺酸去铁胺、α-硫辛酸、次氮基三乙酸酯、青霉胺、硫胺四氢糠基二硫化物(thiaminetetrahydrofurfiuyldisulfide)、去铁酮、地拉罗司(deferasirox)、曲酸、二膦酸盐和3,4-羟基吡啶羧酸；该3,4-羟基吡啶羧酸包括但不限于3-羟基-4-吡啶羧酸、4-羟基-3-吡啶羧酸、1,6-二甲基-4-羟基-3-吡啶羧酸和4-羟基-2-甲基-3-吡啶羧酸；以及其组合。
[0024]在一些实施方式中，如在段落[0022]的实施方式中，所述金属螯合剂选自抗坏血酸钠，去铁胺，苹果酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸、柠檬酸和琥珀酸的钠盐、钙盐和镁盐，feralex-G，氯碘羟喹，姜黄素，表儿茶素和3-羟基-4-吡啶酮的衍生物；该3-羟基-4-吡啶酮的衍生物包括但不限于3-羟基-4-吡啶羧酸、4-羟基-3-吡啶羧酸、1,6-二甲基-4-羟基-3-吡啶羧酸和4-羟基-2-甲基-3-吡啶羧酸；以及其组合。
[0025]在一些实施方式中，如[0001]-[0024]中的任意段落，所述金属离子稳定剂包括但不限于包括沉淀剂。
[0026]在一些实施方式中，如在段落[0025]的实施方式中，所述沉淀剂选自硬脂酸、月桂酸、癸酸和辛酸；以及其钠盐、钙盐和镁盐。
[0027]在一些实施方式中，如[0001]-[0026]中的任意段落，所述治疗剂与所述金属离子稳定剂的组合构成填充该管腔的组合物的至少50重量％，并且不超过100重量％。
[0028]在一些实施方式中，如在段落[0027]的实施方式中，治疗剂和金属离子稳定剂的组合构成该组合物的至少70重量％，并且不超过100重量％。
[0029]在一些实施方式中，如在段落[0028]的实施方式中，治疗剂和金属离子稳定剂的组合构成该组合物的至少90重量％，并且不超过100重量％。
[0030]在一些实施方式中，如[0001]-[0029]中的任意段落，金属离子稳定剂相对于治疗剂的重量百分比为0.01至25重量％。
[0031]在一些实施方式中，如在段落[0030]的实施方式中，金属离子稳定剂相对于治疗剂的重量百分比为0.1至10重量％。
[0032]在一些实施方式中，如在段落[0031]的实施方式中，金属离子稳定剂相对于治疗剂的重量百分比为0.2至8重量％。
[0033]本发明的实施方式包括支架，该支架包括但不限于包括多个包括金属材料的相互连接的结构元件，其中至少一些结构元件是环状的并且包括内部管腔；以及任选与其它物质组合的治疗剂和添加剂，该治疗剂和添加剂设置在至少一些包括内部管腔的结构元件的内部管腔中；其中该环状的结构元件的内表面容易释放金属离子，该金属离子能够降解治疗剂；且其中添加剂通过使金属离子不能与治疗剂相互作用而用于保护所述治疗剂不被所述金属离子降解。
[0034]在一些实施方式中，如在段落[0033]的实施方式中，所述添加剂是与所述金属离子结合使得所述金属离子不能与所述治疗剂相互作用的化合物。
[0035]在一些实施方式中，如在段落[0034]的实施方式中，所述化合物选自螯合剂、穴状配体、配体、多齿配体，以及其组合。
[0036]在一些实施方式中，如在段落[0035]的实施方式中，所述化合物选自乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二钠钙、抗衡离子为钾的EDTA、抗衡离子为铵的EDTA、抗衡离子为季铵化合物的EDTA、2,3-二巯基-1-丙磺酸、二巯基琥珀酸、二巯基丙醇、甲磺酸去铁胺、α-硫辛酸、次氮基三乙酸酯、青霉胺、硫胺四氢糠基二硫化物、去铁酮、地拉罗司、曲酸、二膦酸盐和3,4-羟基吡啶羧酸；该3,4--羟基吡啶羧酸包括但不限于3-羟基4-吡啶羧酸、4-羟基-3-吡啶羧酸、1,6-二甲基-4-羟基-3-吡啶羧酸、4-羟基-2-甲基-3-吡啶羧酸；以及其组合。
[0037]在一些实施方式中，如在段落[0035]的实施方式中，所述化合物选自抗坏血酸钠、去铁胺、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸和琥珀酸的钠盐、钙盐和镁盐、feralex-G、氯碘羟喹、姜黄素、表儿茶素和3-羟基-4-吡啶酮的衍生物；该3-羟基-4-吡啶酮的衍生物包括但不限于3-羟基-4-吡啶羧酸、4-羟基-3-吡啶羧酸、1,6-二甲基-4-羟基-3-吡啶羧酸和4-羟基-2-甲基-3-吡啶羧酸，以及其组合。
[0038]在一些实施方式中，如在段落[0033]的实施方式中，所述添加剂是与所述金属离子形成不溶性金属盐以防止金属离子与治疗剂相互作用的化合物。
[0039]在一些实施方式中，如在段落[0038]的实施方式中，所述化合物选自硬脂酸、月桂酸、癸酸和辛酸；以及其钠盐、钙盐和镁盐。
[0040]在一些实施方式中，如[0033]-[0039]中的任意段落，在所述治疗剂保质期结束时有小于5重量％的治疗剂被降解。
[0041]在一些实施方式中，如[0033]-[0039]中的任意段落，在所述支架的保质期结束时有不超过5重量％的所述治疗剂被降解，并且其中所述支架的保质期为至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。
[0042]在一些实施方式中，如[0033]-[0041]中的任意段落，所述金属材料是生物稳定的。
[0043]在一些实施方式中，如[0033]-[0042]中的任意段落，由于外表面上的钝化层，环状的结构元件的内表面比环状的结构元件的外表面更容易释放金属离子。
[0044]在一些实施方式中，如[0033]-[0043]中的任意段落，该治疗剂是大环内酯类物质并且所述治疗剂含有三烯部分。
[0045]本发明的实施方式包括由生物稳定的金属形成的中空支架，其中中空支架是包括但不限于至少一个支撑单元的支架，所述至少一个支撑单元包括管腔和至少一个进入所述管腔的开口；并且其中所述支撑单元的管腔至少部分填充有金属离子稳定剂和治疗剂，该治疗剂是大环内酯类物质并且该治疗剂含有三烯部分。
[0046]在一些实施方式中，如在段落[0045]的实施方式中，金属离子稳定剂是EDTA二钠钙或至少包含EDTA二钠钙。
附图说明
图1A描绘具有中空支撑单元的支架的示例性和非限制性实施方式。
图1B描述支架的示例性实施方式的中空支撑单元的特写图。
图2描绘共挤出的丝的横截面。
详细说明
除非另外明确地说明，本文(包括权利要求书)中使用的单数包括复数，反之亦然。即，“一个(种)”和“该或所述”是指一个(种)或多个(种)该词语所修饰的任何事物。例如，“支架”可以指一种或一个支架、两个支架等。同样，“该或所述聚合物”可以指一种聚合物或多种聚合物。出于同样的原因，例如但不限于“支架”和“聚合物”的词指一个支架或一种聚合物以及多个支架或多种聚合物，除非有明确说明或从上下文中明显看出这样是不期望的。
如本文所用，表示近似值的词语，例如但不限于，“约”、“基本上”、“实质上”和“大约”指被该术语修饰的词或短语不需要恰好为明确描述的内容，而是可以在一定程度上与该描述不同。描述可以偏离所书写的文字含义(其是绝对的或完善的形式)的程度将取决于可以制定多大的变化且使本领域普通技术人员认识到被修饰的特征仍具有所修饰的词或短语的性质、特性或能力。一般而言，但是遵循前述讨论，本文中的被表示近似值的词修饰的数值可以与所陈述的数值有±15％的变化，除非另有说明。
如本文所用，所给出的范围都包括端点。例如，“1％至10％之间的重量％”或“1％至10％的重量％”包括1重量％和10重量％以及其间的任何重量％，包括分数，例如但不限于2.5％。
如本文所用，“聚合物”，无论实际上或在概念上是指包括重复“结构单元”的分子。结构单元可衍生自单体的反应。作为非限制性的实例，乙烯(CH2＝CH2)是一种可聚合形成聚乙烯CH3CH2(CH2CH2)nCH2CH3的单体，其中n表示整数，且结构单元为-CH2CH2-，作为聚合反应的结果，乙烯失去双键。聚合物可以衍生自几种不同的单体的聚合并因此可以包含几种不同的结构单元。这样的聚合物称为“共聚物”。结构单元本身可以是其它化合物的反应产物。如本文所用，具有多于20个结构单元的分子是聚合物。对于特定聚合物，本领域技术人员将容易识别该聚合物的结构单元并将同样容易地识别结构单元所来源的单体的结构。聚合物可以是直链、支链、星状或树枝状的，或者一种聚合物可以附接(接枝)至另一种聚合物。聚合物可具有沿链随机设置的结构单元，该结构单元可以以离散的嵌段存在或者结构单元可以如此设置，以形成沿聚合物链的浓度梯度。聚合物可以交联以形成网络。
“低聚物”，无论实际上或在概念上是指包括重复结构单元的分子，但是其中结构单元的数目太少而不能被认为是聚合物。如本文所用，低聚物是具有20个或更少结构单元的分子。
如本文所用，“生物相容的”是指一种材料以其合成时的化学完整状态及其降解产物的分解状态二者均对活体组织没有毒性或者至少是具有最低的毒性；不损伤活体组织或对于活体组织的损伤至少是最低程度的和可修复的；和/或不引起活体组织的免疫反应或至少是最低程度地和/或可控地引起活体组织的免疫反应。
如本文所用，术语生物可再吸收的、生物可降解的、生物可吸收的、生物可蚀解的、生物可溶性的、可吸收的、可再吸收的以及可降解的、可蚀解的和可溶解的可以互换使用，并且指当暴露于体液如血液时，材料能够被完全蚀解、降解(或者生物降解和/或化学降解)和/或吸收，并且可以被身体逐渐地再吸收、吸收和/或消除。
相反地，“生物稳定的”材料是指一种材料，其在使用条件下不是生物可降解的，或者历经一个长的时间段例如10年或10年以上才发生生物降解。由生物稳定的材料制成的器械将保留在植入位点(除非其被移动)，并在延长的时间段期间保持其物理形式，该延长的时间段通常涵盖患者的整个寿命，或患者的剩余寿命。
如本文所用，“可植入的医疗器械”是指通过外科方法或医学方法全部地或部分地引入到患者体内或通过医学干预全部地或部分地引入到自然腔道中并且预期在手术之后保持在其中的任何类型的器械。植入的持续时间可以为基本上永久性的，即，预期在患者的余生都保持在适当的位置；直到该器械生物降解；或者其被物理移除。
可植入医疗器械的一种形式是“支架”。支架一般是指用于使组织固定在患者体内的合适位置的任何器械。支架可以是通常为管状形状的器械。然而，特别可用的支架是当血管由于疾病或病症变窄或闭合时用于保持患者体内的血管开放的那些支架，所述疾病或病症包括但不限于，肿瘤(在例如胆管、食道、气管/支气管等中的)、良性胰腺疾病和冠状动脉疾病，该冠状动脉疾病包括但不限于动脉粥样硬化、颈动脉疾病、外周动脉疾病、再狭窄和易损斑块(vulnerableplaque)。
其它医疗器械可以被称为可插入的医疗器械，即通过外科方法或医学方法全部地或部分地引入到患者体内或通过医学干预全部地或部分地引入到自然腔道中的任何类型的器械，但是该器械在手术后不保留在患者体内。
通过韦氏医学词典(Webster’sMedicalDictionary)所定义的“管腔”是管例如血管内的通道，或中空器官如肠的内部。术语管腔通常为解剖学术语。如本文所用，术语“管腔”可以更宽泛，并且不仅可以指动物的解剖结构，也可以指管内部或管状物体内部的通道。
如本文所用，“洞(hole)”是指通过蚀刻、激光加工、机械加工、钻孔和本领域技术人员已知的常规工艺中的任何一种或多种的组合而在材料中产生的开口或通道。洞的位置可以是预定的。
如本文所用，“孔(pore)”是指在材料中由该材料的性质自然形成的开口或通道。孔的位置可以是非预定的。
如本文所用，术语“孔”和“洞”将被互换使用，除非另有明确说明。
如本文所用，描述为“设置(disposed)”在所指示的基底之上的层或膜(例如，涂层)的材料指直接或间接地沉积于所述基底的至少部分表面上的材料涂层。“直接沉积”是指该涂层直接施加至基底表面。“间接沉积”是指该涂层被施加至直接或间接地沉积在基底上的中间层。术语“层”和“涂布的层”将被可互换地使用并且指本段所述的层或膜。涂层可以是一层或多于一层。每层可以通过一次或多次涂布涂层材料来形成。在一般情况下，给定材料的“涂层”是指该材料的这样的区域：其中相对于其长度和宽度两者而言其厚度是相对较小的(例如，在一些实施方式中，长度和宽度尺寸可以均为厚度尺寸的至少5、10、20、50、100或更多倍)。涂层和涂布的层被基底所支持。涂布的层可以是不连续的。除非上下文另有明确说明，否则所提及的涂层、层或涂布的层是指这样的材料层，其无论是在直接沉积或间接沉积的情况下均覆盖整个表面或基本上整个表面。
如本文所用，“治疗剂”是指当以治疗有效量施用于患有疾病或病症的患者(动物，包括人类)时，对于患者的健康和福祉具有治疗性有益效果的任何物质。对于患者的健康和福祉的治疗性有益效果包括但不限于：(1)治愈疾病或病症；(2)减缓疾病或病症的进展；(3)使疾病或病症退化；或者(4)缓解疾病或病症的一种或多种症状。
如本文所用，治疗剂还包括当以预防有效量施用于已知或怀疑特别易患某种疾病的患者时对于患者的健康和福祉具有预防性有益效果的任何物质。对于患者的健康和福祉的预防性有益效果包括但不限于：(1)首先预防或者延迟疾病或病症的发作；(2)一旦已通过治疗有效量的物质实现退化水平则使疾病或病症保持在该退化水平，所述治疗有效量的物质可以与以预防有效量使用的物质相同或不同；或者(3)在以治疗有效量的物质治疗的疗程结束后预防或延迟疾病或病症的复发，所述治疗有效量的物质可以与以预防有效量使用的物质相同或不同。
如本文所用，“治疗剂”也指本文中具体提及的那些治疗剂的药学上可接受的药理学活性衍生物，其包括但不限于盐、酯、酰胺等。如本文所用，术语“治疗剂”也包括可用于诊断的物质。
如本文所用，术语“治疗剂”、“药物”、“生物活性剂(bioactiveagent)”、“生物活性剂(biologicallyactiveagent)”、“生物剂”和“活性成分”可互换使用。
“药物制剂”可以是治疗剂与药物赋形剂的组合。药物制剂可以是固体、半固体、凝胶、液体、悬浮液、粉末或其它物理形态。
如本文中所用，“赋形剂”可以是与治疗剂组合形成最终剂型的物质。赋形剂是无毒且通常为惰性的，即，赋形剂本身不是治疗剂。赋形剂通常执行以下功能：例如用作治疗剂的粘合剂、治疗剂的载体或稀释剂、渗透促进剂或治疗剂的抗氧化剂或稳定剂。在某些情况下，维生素、矿物质(它们本身可以具有治疗用途)或二者均可以是赋形剂。本领域技术人员可以容易地确定维生素或矿物质或其它物质是否在药物制剂中被用作赋形剂，维生素或矿物质在药物制剂中是否为治疗剂，或者维生素或矿物质是否用于双重目的。与从最终剂型中除去的溶剂不同，赋形剂不被除去，而是保持作为最终剂型的一部分。
螯合物通常被描述为这样的化合物，其中金属离子通过配位键连接至至少两个非金属离子。该化合物经常是环的形式。如本文所用，“螯合剂”将被宽泛地定义为与金属离子结合的化合物，从而使得其不能与治疗剂相互作用。通常，这些类型的化合物被称为螯合剂(chelatingagents)、螯合剂(chelators)、穴状配体、配体和多齿配体。
如本文所用，“沉淀剂”是这样的化合物，其与任意金属离子形成不溶性金属盐，以防止金属离子与存在的其它化合物(例如药物)发生相互作用。
如本文所用，术语“金属离子稳定剂”将用来指金属离子螯合剂、螯合剂、穴状配体、配体、多齿配体、沉淀剂，或其组合。
如本文所用，“溶剂”可以是这样的物质，其在搅拌或不搅拌的情况下在选定的温度下能够使一种或多种物质溶解、部分溶解、分散或悬浮以形成均匀的分散体和/或溶液，并且该物质不是赋形剂。该物质可以是液体、气体或超临界流体。本文中的溶剂可以是两种或更多种这些物质的混合物。如本文所用，在药物制剂中用作赋形剂的物质不是溶剂，即使其能够使一种或多种物质溶解、部分溶解、分散或悬浮以形成均匀的分散体和/或溶液。如本文所用，溶剂可以被用作形成药物制剂的加工助剂，但是在加工期间除去或基本除去并且不形成最终药物制剂的一部分(除了偶然残留的溶剂之外)。
本发明的方面涉及医疗器械，特别是支架，其中至少一些结构元件(其可以是支撑单元)具有管腔。换句话说，支撑单元或结构元件可以是，例如基本上中空的圆柱体或管。以下描述将参照支架作为医疗器械的实例，但本发明的实施方式并不局限于此。
如前所述，支架可以是用于使组织固定在患者体内的合适位置的任何器械。支架可以是由多个互连的结构元件或支撑单元的骨架(scaffolding)形成的管状器械。支架的其它变型包括盘绕或螺旋支架以及纤维或长丝，其可以被编织或机织以形成支架的结构元件。是骨架提供支持或向外的径向力以在植入时支持组织，如血管壁。可以设计骨架的图案或支架图案，使得支架可以被径向压缩(卷曲)和径向扩张(以允许部署)。支架的横截面和形成支架的结构元件的横截面不局限于圆形，并且可以是椭圆形或某些其它形状的横截面。对于扩张的冠状动脉支架，通常的支架尺寸可以是2至5mm的直径和6至50mm的长度。对于扩张的外周支架，通常的支架尺寸是3至8mm的直径和8至200mm的长度，以及约60微米至250微米的支撑单元厚度。本发明的方面还涉及器械，如支架，其中至少一些结构元件(其可以是支撑单元)具有管腔。换句话说，支撑单元可以是，例如中空的圆柱体或基本上中空的圆柱体。在一些实施方式中，支架包括结构元件，其中管腔延伸的长度小于所述结构元件的整个长度，或者该结构元件仅在其部分长度上为中空的。结构元件中的管腔可以是非连续的。
现在更详细地参考示例性附图以达到说明本发明的实施方式的目的，其中类似的附图标记指示几个视图中的相应的或类似的元件。图1A示出示例性支架50，其包含被构造为彼此相对移动的多个互连的支架支撑单元52。该支架支撑单元52可以被例如设置成正弦曲线或蛇形图案。支架支撑单元52可以形成多个圆周环54，所述多个圆周环能够被轴向排列以在植入该支架之后形成被设置为支持生物组织的骨架。该环可以通过少至每环一个连接支撑单元连接，但是也可以存在两个、三个或更多，或者多的多，如图1A所示。管状骨架的径向朝向内的表面被统称为支架的腔(luminal)表面。管状骨架的径向朝向外的表面被统称为支架的远腔(abluminal)表面。对于在血管中使用的支架而言，远腔表面是与组织接触的表面。在一些实施方式中，形成骨架的结构元件具有连接远腔表面和腔表面的侧壁表面。支架的“外表面”可以是在植入患者体内时与组织或血液接触的任何表面并因此包括远腔表面和腔表面以及侧壁表面(如果存在的话)，并且不包括包含内部管腔的任何结构元件的管腔内表面。换句话说，如果器械包括一个或多个包含内部管腔的结构元件，则在假定进入该结构元件的任意内部管腔的所有侧向开口均被堵塞或封闭的情况下，外表面是在植入时与血液或组织接触的表面。图1A中所示的图案是示例性实施方式，并且本发明的实施方式不限于上面示出的这些，因为其它支架图案是容易应用的。具体而言，螺旋和/或线圈形式的支架是可选的构造。支架可以由单独环段构成，或由单一长度的丝或管制成。
环54可以被设置为折叠或卷曲至较小直径，从而允许支架被固定在用于将支架递送至患者体内的期望植入位点的球囊或其它器械上。环54还可以被设置为在患者体内时扩张。环54可通过在其上已被卷曲有支架的球囊的膨胀而扩张，或者可替代地，该环可以像弹簧一样在除去外护套或其它约束时发生自扩张。
每个支撑单元52和环54可以例如由材料的连续管制成，其横截面示于图1B中。由连续管形成的支撑单元52在本文中称为“支撑单元管”。这些支撑单元管是支架的示例性的，而不是限制性的结构元件。尽管示例性的支架显示为具有圆形或基本上圆形的横截面的支撑单元，支撑单元或结构元件的横截面并不限于这些，并且可以是椭圆形、多边形和矩形等。用于制造支撑单元的管料可以由挤出工艺或本领域中已知的用于制造管料的其它工艺制备。虽然管料的精确尺寸可以根据支架的预期用途而变化，但是用于冠状动脉用途的合适管料直径和壁厚可以分别为40至200微米和10至80微米。管料的直径和横截面在其长度上是均匀的或基本均匀的，但在一些实施方式中，直径和内部横截面可以沿管的长度变化或波动。为了制备支架，管料可以弯曲成蛇形图案，然后沿圆周缠绕以形成环。因此，弯曲可能会导致横截面的形状以及内部截面积二者的变化。可以由单个连续的管制备多个环。或者，可以由其各自的管制备每个环，并且可以通过将管焊接或粘接在一起或通过连接物与邻近环连接从而使环连接。在这两种情况的任一情况下，在管的一端或两端可以存在开口以进入管腔。在一些实施方式中，在管端部的一个开口可以被密封或堵塞。在其它实施方式中，管的端部连接在一起，在管的端部不留下任何开口。
在其它实施方式中，用于形成支架结构元件的原料是共挤出的丝。图2中描绘了共挤出的丝的横截面20的一个实例，其中存在丝的芯(21)和外壳(22)。丝可以被形成为图案，例如但不限于，正弦曲线的峰(作为支架图案的一个实例)。可以在表面(例如但不限于将作为远腔表面的表面)中钻洞。这些洞将成为下面讨论的侧面开口。该丝可以以图案缠绕到心轴上，所述图案例如但不限于螺旋，并且可以在环之间形成连接物。形成连接物的一种方式是激光焊接。最后，可以将支架暴露于蚀刻气体，其通过升华选择性地去除共挤出的丝的牺牲性芯。因此，所形成的支架在至少一些支撑单元中具有管腔。
在以下讨论中，提及在方法中使用的或与器械或类似物一起使用的支撑单元管或结构元件时，并不限于此，并且本发明的实施方式还包括支架的使用。同样，在说明书中提及支架时并不限于此，并且本发明的实施方式还包括使用支撑单元管或结构元件代替支架。作为实例，但不限于此，所公开的使具有管腔的结构元件浸入材料中包括使单个的环或支撑单元管浸入材料中以及使具有支撑单元管的整个支架浸入。
在支撑单元管中存在多个洞和/或孔，在下文中称为侧面开口56(图1B)。在本发明的一个方面，侧面开口可以是孔并且可以不包括在预定位置上形成的洞。在本发明的另一个方面，侧面开口可以是在预定位置上形成的洞并且不包括任何孔。在又一个方面，侧开口可以是孔和在预定位置上形成的洞的组合。各侧面开口56进入支撑单元管52的管腔，从而管腔内携带的任何组合物58均能够在支架植入后通过该开口逃逸至外面(如图1B中的箭头所示)。该组合物可以包含治疗剂。一个或多个侧面开口通过内部管腔彼此为流体连通。虽然侧面开口被示为具有基本上圆形的横截面，但横截面并不限于此，并且开口可以是任何形状或以下形状的任意组合，该形状例如但不限于椭圆形、长方形、圆形或多边形。侧面开口从支撑单元管的内表面或腔表面延伸至支撑单元管的外表面。侧面开口可以是支撑单元的远腔表面、腔表面和/或侧壁表面中。侧面开口可以是通道或狭缝的形式，其具有均匀或基本上均匀的横截面，或者横截面可以变化。开口的高宽比可以为1、1至10或在一些情况下为大于10。高宽比为物体的宽度与高度的比率，或更通常为物体的最长尺寸与最短尺寸的比率。在这种情况下，高宽比为开口的最长尺寸与最短尺寸的比率。
侧面开口的直径可以显著小于管的端部开口的直径，如果存在端部开口的话。在一些实施方式中，如通过管的内表面上的侧面开口的面积所确定的，单个侧面开口的尺寸不大于管的端部开口的横截面面积的50％。如本文所用，如果存在两个端部开口并且所述两个端部开口不具有相同的开口横截面开口面积，则“不大于管的端部开口的横截面面积的50％”是指较小的那个面积。在本发明的一个方面，这个比率不超过25％，而在本发明的又一个方面中，其不超过10％。在本发明的另一个方面，这个比率不超过5％。侧面开口可以沿着各结构元件的长度分布。每个环可以具有约4至144个侧面开口。在其它实施方式中，每个环可以具有少于4个侧面开口，并且还在其它实施方式中，每个环可以具有多于144个开口。侧面开口之间的距离可以是均匀的或不均匀的。在一些实施方式中，侧面开口沿着至少一个结构元件的长度分布，开口之间的间隔是大致均匀的(开口之间的最小距离和最大距离之间的差别不超过25％)。
可以在侧面开口56形成后进行抛光和清洁以除去碎屑、毛刺和/或锋利的边缘。可以在将管料形成为支架的支撑单元和环之前或之后制造侧面开口56。在一些实施方式中，最初管料是中空的并且不包含任何物质。在其它实施方式中，原料是共挤出的丝。
制造工艺完成之后，支撑单元管52包含组合物58，该组合物可以包含治疗剂和/或其它物质，其中一些可能希望在植入后从支架释放出来。可以在将管料形成为支架的支撑单元和环之前或之后填充组合物。可以在侧面开口56形成之前或之后填充组合物。使管弯曲、产生侧面开口、抛光和清洗的方法可能产生热量，涉及向该管施加热或使用腐蚀性化学品。因此，当填充到管中的组合物是对热敏感的、在暴露于热时易于降解的或易受所使用的化学品影响的时候，优选在将管形成为支架的支撑单元和环之后，在侧面开口形成之后以及在任何抛光之后将组合物装载到管中。如果使用共挤出的丝，则在填充支撑单元管之前至少必须完成芯料的去除。
用于形成支架的管或结构元件通常但不是必须由生物相容性金属或金属合金制成。示例性的金属和金属合金包括但不限于，钴-铬合金(例如，ELGILOYTM，海恩斯合金25TM，L-605)、不锈钢(316L)、“MP35N”、“MP20N”、ELASTINITETM(镍钛合金)、铂改性的不锈钢、FePtCr、钽、基于钽的合金、镍钛合金、铂、基于铂的合金(例如铂-铱合金)、铱、金、镁、钛、基于钛的合金、基于锆的合金，或其组合。共挤出的丝的实例包括MP35N/铝、MP35N/镁、MP35N/锌、L-605/铁以及镍钛合金/锡，其中第一和第二材料分别为是外管和芯材。在一些实施方式中，形成器械主体的结构元件，或者换句话说，器械主体由生物稳定的材料制成，该生物稳定的材料如生物稳定的金属、生物稳定的聚合物，或其组合。在一些实施方式中，器械主体或支撑单元管完全由生物稳定的材料如生物稳定的金属制成，并且不是由生物可降解的材料如生物可降解的聚合物或金属制成。在其它实施方式中，形成器械主体的结构元件，或者换句话说，器械主体是由生物稳定的材料制成，该生物稳定的材料如生物稳定的金属、生物稳定的聚合物，或其组合。器械主体可以由其它材料，如陶瓷和/或玻璃制成。也可以组合使用任意的上述材料。在其它实施方式中，形成器械主体的结构元件，或者换句话说，器械主体是由生物可降解的材料制成，该生物可降解的材料例如但不限于生物可降解的聚合物、生物可降解的金属、生物可降解的玻璃、生物可降解的陶瓷，或其任意组合。
如上所述，旨在用一种或多种物质(如药物组合物，下文中称为“组合物”)来填充或装载支撑单元管的管腔。因此，填充或装载至支撑单元管的管腔中并且旨在保留在其中直至该支架植入的物质可以被称为组合物，并且可以含括治疗剂和/或其它物质。
本发明的方面涉及用于在医疗器械，如支架中使用的组合物，该医疗器械包括具有管腔的中空支撑单元或结构元件(又名“中空支架”)，以及用组合物填充(部分、完全或基本完全(至少90％的体积)填充)的医疗器械。如本文所用，“填充”和“装载”器械如支架的结构元件的管腔是指至少部分填充所述管腔，并包括部分填充、完全填充且基本上完全填充所述管腔。具有中空支撑单元(其可以通过至少一个开口进入外部)的医疗器械(如支架)由于多个原因具有更多离子释放的潜能。中空与常规金属支架之间的一个区别在于，所暴露的金属的表面积增加，其导致更多的金属离子释放。
金属支架可以是电抛光的并且其表面是高度特征性的。电抛光，也被称为电化学抛光或电解抛光(特别是在金相学领域)，是从金属工件去除材料的电化学过程。其用于使金属部件抛光、钝化和去毛刺。钝化是指材料成为“钝态的”，即较少受环境因素例如空气或水的影响。对于用于制造支架的合金，电抛光使表面富含最耐腐蚀的合金组合物的氧化物(其通常是铬的氧化物)。在许多合金上自发形成的这种钝态的氧化物层用作底层合金的耐腐蚀罩。作为一种技术，钝化通常为化学处理，以产生薄层材料如金属氧化物，从而产生抗腐蚀的阻挡层。电抛光使金属表面反应性较低，会使一些合金产生厚的且均匀的氧化物层，并且使表面不容易释放出金属离子。
本发明的支架的外表面可以是电抛光的并具有本文所述的电抛光表面的特性。然而，对中空结构元件的内表面进行电抛光比外部要困难得多。结构元件(如支架的支撑单元)的管腔的至少部分或全部内壁(内部管腔壁)可以不是电抛光的。支撑单元内部的更“原始”的表面会比电抛光表面反应性更高并且可以释放更多的金属离子。此外，结构元件(如支架的支撑单元)的管腔内壁可以不是电抛光的或者相对于器械的结构元件的外表面(外部表面)可以是较少电抛光的。
因为电抛光增加了金属的惰性，结构元件的管腔(内壁)比电抛光的表面更可能释放金属离子。此外，如果使用具有牺牲性金属的芯的共挤出的丝形成器械，牺牲性金属可能没有完全去除，因此提供进一步产生金属离子的潜在可能性。在一些实施方式中，医疗器械的结构元件的管腔的内部或内壁比该结构元件的外表面较少地电抛光，结果是其可以释放比该医疗器械的结构元件的外表面多至少20％、多至少50％或多至少200％的金属离子，但是不超过多5000％的金属离子。
一些治疗剂和可能的一些赋形剂可以与金属离子相互作用。监管机构例如美国食品和药物管理局(UnitedStatesFoodandDrugAdministration)认为：如果有5％或更多的治疗剂在制造过程中或保质期内发生降解，则含有治疗剂的产品发生了显著改变。因此，这个降解水平可以表示产品过期。因此，用组合物填充中空支架的管腔可能由于与金属离子的潜在相互作用而影响治疗剂、包含治疗剂的组合物或二者的稳定性。特别敏感的治疗剂类型是大环内酯类物质和含有三烯部分的那些。一些治疗剂，例如大环内酯类物质和含有三烯部分的那些，经受金属离子诱导的氧化和金属离子催化的降解过程，包括水解和氧化/还原反应。因此，本发明的实施方式包括用于填充医疗器械的结构元件的管腔，例如支架的中空支撑单元的管腔的组合物以及具有包含管腔(该管腔填充有组合物)的结构元件的医疗器械。该组合物包含治疗剂和金属离子稳定剂，例如但不限于，金属螯合剂、螯合剂、穴状配体、配体、多齿配体、沉淀剂，或其组合。
治疗剂，例如但不限于本文描述的那些，可以在本文描述的组合物中以任意比例单独使用或以任意组合使用。在优选的实施方式中，该组合物的治疗剂是大环内酯类物质并且该治疗剂含有三烯部分。这样的治疗剂的实例包括但不限于：雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司(40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素)、比欧莫司A9(BiosensorsInternational,Singapore)、乌米莫司、地磷莫司(又名AP23573，AriadPharmaceuticals；以前称为deforolimus)、他克莫司、替西罗莫司、吡美莫司、novolimus、merilimus、myolimus、佐他莫司(又名ABT-578，AbbottLaboratories)、40-O-(3-羟丙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-四唑基雷帕霉素以及40-epi-(N1-四唑基)-雷帕霉素。还包括在优选的实施方式中的治疗剂是这样的化合物，其具有雷帕霉素结构，但是在对应于如下所示的雷帕霉素的42或40碳的碳上具有取代基：
标记了42碳的雷帕霉素
取决于所使用的编号方案，在上图中标记为C42的碳有时被标记为C40。因此，与雷帕霉素中如上所示的C42处的“OH”不同，对于“OH”，另一部分会被取代。
除了上述那些之外或者代替上述那些，本文描述的组合物还可以包含其它治疗剂，单独的治疗剂或这些治疗剂的组合。
金属稳定剂，例如但不限于本文描述的那些，可以在本文描述的组合物中以任意比例单独使用或以任意组合使用。
可以用于本文描述的本发明的实施方式的D区金属离子(例如但不限于铁、铬、镍和钴)的金属螯合剂的实例包括但不限于：乙二胺四乙酸(EDTA)；EDTA二钠钙；具有更疏水的以使其为有机可溶的抗衡离子的EDTA，其中这样的抗衡离子包括但不限于钾、铵和季铵化合物；2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)；二巯基琥珀酸(DMSA)；二巯基丙醇；甲磺酸去铁胺；α-硫辛酸(ALA)；次氮基三乙酸酯；青霉胺；硫胺四氢糠基二硫化物(TTFD)；去铁酮；地拉罗司；曲酸以及曲酸衍生物，例如但不限于6-[5-羟基-2-羟甲基-吡喃-4-酮]-5-羟基-2-羟甲基-吡喃-4-酮；二膦酸盐，例如但不限于依替膦酸(etidronicacid)、帕米膦酸盐(pamidronate)、阿仑膦酸盐(alendronate)和1-苯基-1-羟基亚甲基双膦酸酯；以及3,4-羟基-吡啶羧酸，例如但不限于3-羟基-4-吡啶羧酸、4-羟基-3-吡啶羧酸、1,6-二甲基-4-羟基-3-吡啶羧酸和4-羟基-2-甲基-3-吡啶羧酸。对于用于D区金属离子的金属螯合剂而言，优选的金属螯合剂是EDTA二钠钙。目前临床上在螯合疗法中使用EDTA二钠钙以治疗体内铁过量。
可以在本文描述的本发明的实施方式中使用的铝的生物相容性金属螯合剂的实例包括但不限于：抗坏血酸钠(维生素C)；去铁胺；苹果酸(钠盐、钙盐和镁盐)；柠檬酸(钠盐、钙盐和镁盐)；琥珀酸(钠盐、钙盐和镁盐)；feralex-G；氯碘羟喹；姜黄素；表儿茶素；以及3-羟基-4-吡啶酮衍生物，例如但不限于3-羟基-4-吡啶羧酸、4-羟基-3-吡啶羧酸、1,6-二甲基-4-羟基-3-吡啶羧酸和4-羟基-2-甲基-3-吡啶羧酸。
可以在本文描述的本发明的实施方式中使用沉淀剂。铝离子(Ⅲ)与硬脂酸盐反应并形成不溶性的硬脂酸三铝。其它疏水性脂肪酸如月桂酸、癸酸和辛酸会类似地起作用。铝的沉淀剂的实例包括但不限于：硬脂酸(脂肪酸)；硬脂酸钠；月桂酸；月桂酸钠；癸酸；癸酸钠；辛酸；辛酸钠；以及这些化合物的其它生物相容性盐和可溶性盐。
在制剂中使用抗氧化剂如丁基化的羟基甲苯(BHT)将不会限制或防止金属离子对组合物中的治疗剂的降解的影响。因此，可以具体选择任何稳定剂以防止治疗剂由于暴露于金属离子而产生的降解。
在一些实施方式中，组合物包含治疗剂和离子稳定剂，如金属螯合剂、沉淀剂或金属螯合剂和沉淀剂这两者。在一些实施方式中，组合物基本上由治疗剂和金属离子稳定剂组成，其中，“基本上由…组成”指至少98重量％。在一些实施方式中，组合物由治疗剂和金属离子稳定剂组成。在一些实施方式中，组合物由治疗剂组成(换句话说为“纯药”)。在一些实施方式中，组合物包含治疗剂和金属离子稳定剂，并且治疗剂和金属离子稳定剂的总重量％为组合物的至少50重量％并且不超过组合物的100重量％，而在其它实施方式中，总和为组合物的至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％、至少95重量％、或至少98重量％且不超过100重量％。
在一些实施方式中，除了治疗剂和金属离子稳定剂之外组合物还包含赋形剂。在一些实施方式中，组合物不包含或基本上不包含聚合物。在一些实施方式中，组合物不包含或基本上不包含低聚物。在一些实施方式中，组合物不包含或基本上不包含聚合物和低聚物两者。
在一些实施方式中，金属离子稳定剂相对于治疗剂的重量百分比((金属离子稳定剂的重量/治疗剂的重量)×100％)为0.01至25％、优选0.1至10％并且更优选0.2至8％。
在一些实施方式中，组合物包含足够量的金属离子稳定剂，使得存在至少0.025μg金属离子稳定剂/cm2管腔内表面并且不超过25μg金属离子稳定剂/cm2管腔内表面、优选至少0.1μg金属离子稳定剂/cm2管腔内表面并且不超过15μg金属离子稳定剂/cm2管腔内表面、甚至更优选至少0.25μg金属离子稳定剂/cm2管腔内表面并且不超过10μg金属离子稳定剂/cm2管腔内表面。“管腔内表面”可以指医疗器械的所有内表面，或仅对将用包含治疗剂和金属离子稳定剂的组合物填充的那些管腔而言指管腔的所有内表面。
在一些实施方式中，组合物包含治疗剂和足够量的金属离子稳定剂，使得当组合物用于填充医疗器械(如支架)的结构元件的管腔时，治疗剂在2年(其可以存储在约20℃至约25℃并且相对湿度为20％至65％)后降解不超过5％。在其它实施方式中，组合物包含治疗剂和足够量的金属离子稳定剂，使得当组合物用于填充医疗器械(如支架)的结构元件的管腔时，治疗剂在2年后降解不超过4.5％、不超过4％、不超过3.5％或不超过2％。还在其它实施方式中，组合物包含治疗剂和足够量的金属离子稳定剂，使得当组合物用于填充医疗器械(如支架)的结构元件的管腔时，治疗剂在18个月、12个月、9个月或6个月后降解不超过5％。术语“2年后”指组合物被填充到医疗器械(如支架)的结构元件的管腔中并经过灭菌和包装后历经2年后的日期。填充之后，含药支架然后由终端灭菌过程(例如但不限于环氧乙烷灭菌)灭菌，在惰性气体气氛下包装，并在环境条件下(其可为约20℃至约25℃并且相对湿度为20％至65％)老化。
为了最高功效，金属离子稳定剂可以与药物在分子水平上进行组合。因此，将粉末形式的治疗剂与粉末形式的金属离子稳定剂组合然后用该粉末形式的组合填充器械如支架的管腔可能不是保护治疗剂不受金属离子影响的最有效方式。优选地，将治疗剂和金属离子稳定剂在溶剂中溶解、分散或溶解和分散的组合，以形成用于填充的组合。在一些实施方式中，将治疗剂和金属离子稳定剂溶解在溶剂中，而在其它实施方式中，将治疗剂和金属离子稳定剂分散在溶剂中，或至少部分地分散在溶剂中。在一些实施方式中，将治疗剂溶解于溶剂中而将金属离子稳定剂分散或至少部分地分散在溶剂中。还在其它实施方式中，将治疗剂分散或至少部分地分散在溶剂中，而将金属离子稳定剂溶解在溶剂中。通过任意方式将用于填充的组合填充至支架的结构元件的管腔，然后通过任意方式除去或基本上除去(在填充管腔的组合物中小于5重量％)溶剂。在一些实施方式中，将治疗剂在一种溶剂中溶解、分散或溶解和分散的组合，而将金属离子稳定剂在另一种溶剂(其可以与用于治疗剂的溶剂相同或不同)中溶解、分散或溶解和分散的组合，两种溶剂的组合可以用于依次填充管腔或者可以在填充管腔之前、填充管腔期间或既在填充管腔之前也在填充管腔期间组合在一起。还在其它实施方式中，可以将金属离子稳定剂溶解在一种溶剂(如极性溶剂，例如水)中，而将治疗剂溶解在有机溶剂如丙酮中。可以首先将金属离子稳定剂溶液填充到支架管腔中，然后填充治疗剂溶液，或反之亦然。可以在两种药剂均被填充至支架管腔后进行溶剂去除。也可以在填充一种药剂后进行溶剂去除。填充的非限制性实例包括室温(约20℃至约25℃)下注射，在升高的温度如30℃至75℃下注射，或在低于室温的温度如-10℃至10℃下注射。填充方法的其它非限制性实例包括浸入、浸入之后抽真空以及直接分配。溶剂去除的非限制性实例包括冷冻干燥、通过在室温(约20℃至约25℃)下蒸发而去除、在升高的温度(>约30℃，例如32℃至120℃)下蒸发，在真空(低于1个大气压，例如不超过200托或不超过20托，但不低于0.01托)下蒸发，以及其任意组合。
用于将治疗剂装载至支架的结构元件的管腔中的溶剂的选择也可以影响与治疗剂接触的金属离子的数目。作为一个实例，极性更大的溶剂(如甲醇)可能能够增溶更多的残留金属盐，从而增加与治疗剂接触的可能性。与此相反，据信非常非极性的溶剂(例如但不限于己烷)会增溶较少的金属离子。因此，在一些实施方式中，可以使用非极性溶剂。在一些实施方式中，可以使用溶解度参数小于或等于16(MPa)1/2的溶剂。可以单独或组合使用的非极性溶剂的非限制性实例包括正己烷、正庚烷、辛烷、癸烷、乙醚、丙醚、二异丙醚、丁基醚以及二异丁酮。
使金属离子稳定剂与治疗剂组合的另一种方式是使治疗剂熔化，并且可能也熔化金属离子稳定剂，以及使金属离子稳定剂与熔化的治疗剂组合。可以使用具有仍在熔化的治疗剂的组合来填充支架的结构元件的管腔。
一旦医疗器械的结构元件，如支架的支撑单元管，已被组合物填充并且一些开口被任选地密封，则可以涂布具有中空支撑单元的支架的外表面，或至少部分外表面。涂层可以是聚合物、金属、玻璃、陶瓷、其它材料，或其任意组合。在优选的实施方式中，涂层包含聚合物。通常的涂布工艺包括使涂层材料(例如聚合物、以及任选的其它赋形剂、治疗剂，或其组合)溶解和/或分散于溶剂中以形成涂层溶液，并通过诸如喷涂、刷涂、擦拭方法将涂层溶液设置在支架的外表面上或者将溶液直接沉积于支架的表面上。可以通过将支架浸入溶液中而施加该溶液。其它施加涂层的工艺(其可以包含或不包含溶剂)的非限制性实例为等离子体沉积工艺、静电沉积工艺和其它干粉涂布工艺。这样的涂布方法是本领域公知的。可以以这样的方式执行任何涂布工艺：其防止支撑单元管的管腔内的组合物的去除或者将这样的去除限制至最小量(例如，不超过25重量％)。
涂层可以包含聚合物、治疗剂、其它物质，或其组合。如果涂层中包含治疗剂，则该治疗剂可以与支撑单元管的管腔内的组合物中的治疗剂相同或不同。在一些实施方式中，支撑单元管内的组合物的治疗剂与涂层中的治疗剂的区别可以仅在于，一种治疗剂是另一种治疗剂的盐、水合物或多晶型物，或者两者为相同化学物质的不同盐或水合物。在其它实施方式中，支撑单元管内的组合物中的治疗剂可以是不同的化学物质，即，表现出药理活性的化学物质是不同的。
在优选的实施方式中，涂层包含聚合物，其可以是生物稳定的聚合物、生物可降解的聚合物，或其组合。涂层可以包括不含或基本上不含(小于5重量％或小于2重量％)治疗剂的底漆层。涂层也可以包括其它赋形剂。这样的赋形剂的非限制性实例包括润滑剂、填料、增塑剂、表面活性剂、稀释剂、脱模剂、用作治疗活性剂载体的药剂、粘合剂、抗粘剂、抗泡剂、粘度调节剂、抗氧化剂、稳定剂、可能残留水平的溶剂、以及可能的在材料加工过程中有帮助的或可能是期望的和/或可能作为最终产品中的组分而有用的或期望的任何其它的药剂。表面活性剂可以用于制备聚合物和/或治疗剂在溶剂或流体中的分散体。
本发明的实施方式包括涂层，其中涂布的层或涂布的层中包含的物质(如聚合物和/或治疗剂)并没有共价结合或化学结合至施加涂层的表面(基底表面或以前施加的涂布的层)。实施方式还包括具有通过施加如上所述的一层或多层而形成的涂层的支架和器械，并且包括具有这样的涂层的支架和器械：其中一种或多种物质在施加涂层过程期间、在施加涂层的过程完成之后或在这两个时间段从一层迁移至另一层。在一些实施方式中，管腔中的治疗剂可以在施加涂层过程期间或在施加涂层之后或在这两个时间段迁移至涂层中。
可以在本发明的各种实施方式中使用的聚合物的实例包括但不限于，聚(N-乙酰葡萄糖胺)(甲壳素)；壳聚糖；聚(羟基戊酸酯)；聚(羟基丁酸酯)；聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)；聚(3-羟基丁酸酯)；聚(4-羟基丁酸酯)；聚(3-羟基戊酸酯)；聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)；聚原酸酯；聚酸酐；任意以下物质的均聚物和以下物质的任意组合的无规和嵌段共聚物，并且还包括一个嵌段为聚乙二醇且至少一个其它嵌段为以下物质的任意组合的均聚物或无规共聚物的嵌段共聚物：D-乳酸、L-乳酸、DL-乳酸、内消旋-丙交酯、己内酯(包括但不限于ε-己内酯)、乙交酯(乙醇酸)、三亚甲基碳酸酯、戊内酯、γ-十一碳内酯、β-甲基-δ-戊内酯、以及羟基羧酸(包括但不限于3-羟基丁酸、4-羟基丁酸、3-羟基戊酸、4-羟基戊酸、5-羟基戊酸、二甲基乙醇酸、β-羟基丙酸、α-羟基丁酸、α-羟基己酸、β-羟基己酸、γ-羟基己酸、δ-羟基己酸、δ-羟基甲基己酸、ε-羟基己酸和ε-羟基甲基己酸)；聚(乙交酯-共-己内酯)聚合物；聚(硫酯)；聚乙烯酰胺；聚酯酰胺聚合物；聚乙烯丙烯酸酯；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物；共-聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)；聚磷腈；生物分子(例如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原和透明质酸)；聚氨酯；有机硅；聚酯；聚烯烃；聚异丁烯和乙烯-α-烯烃共聚物；丙烯酸聚合物；卤代乙烯聚合物和共聚物(如聚氯乙烯)；聚乙烯醚(例如聚乙烯基甲基醚)；聚亚乙烯基二卤化物(如聚偏二氯乙烯)；聚丙烯腈；聚乙烯酮；聚乙烯基芳烃(如聚苯乙烯)；聚乙烯基酯(如聚乙酸乙烯酯)；丙烯腈-苯乙烯共聚物；ABS树脂；聚酰胺(如尼龙66和聚己内酰胺)；聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；人造丝；人造丝三乙酸酯；纤维素和其衍生物以及其共聚物(包括但不限于乙酸纤维素，丁酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，玻璃纸(cellophane)，硝酸纤维素，丙酸纤维素，纤维素醚，和羧甲基纤维素)；以及任何比例的上述聚合物的任何共聚物和任何混合物。
用于本发明的各种实施方式中的聚合物的其它代表性实例包括但不限于乙烯-乙烯醇共聚物(商业上已知通用名为EVOH或商品名为EVALTM)；聚(甲基丙烯酸丁酯)；聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)(例如，21508，可得自NewJersey，Thorofare的SolvaySolexisPVDF)；聚偏二氟乙烯(也称为KYNARTM，可得自Pennsylvania，Philadelphia的AtofinaChemicals)；聚(四氟乙烯-共-六氟丙烯-共-偏二氟乙烯)；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；和聚乙二醇；以及其共聚物和组合。
如本文所用，术语聚(D,L-丙交酯)(PDLL)、聚(L-丙交酯)(PLL)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PDLLG)和聚(L-丙交酯共-乙交酯)(PLLG)可分别与术语聚(D,L-乳酸)(PDLLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)(PDLLAGA)和聚(L-乳酸-共-乙醇酸)(PLLAGA)互换使用。
任何上文具体列出的聚合物或材料可以单独使用、与任何其它聚合物组合使用、与任何其它材料组合使用或与本文列出的任何其它聚合物和任何其它材料组合使用，并且可以以任意比例组合使用。
本发明的各种实施方式包括未交联的和交联聚合物两者、支化和非支化的聚合物、以及树枝状聚合物。在优选实施方式中，所用的聚合物可以是未交联或不交联的。
对于金属离子稳定剂以及其它赋形剂，优选这些化合物是生物相容性的并且可以与治疗剂一起被释放至体内。
本发明的实施方式包括使用本文所述的任何医疗器械来治疗、预防、诊断(或上述的组合)需要治疗、预防或诊断病症或病症的患者(动物，包括人)的各种病症或病症。这样的病症或病症的实例包括但不限于良性胰腺疾病、冠状动脉疾病、颈动脉疾病、外周动脉疾病、动脉粥样硬化、血栓形成、再狭窄、出血、血管剥离、血管穿孔、血管动脉瘤、易损斑块、慢性完全闭塞、卵圆孔未闭、跛行、静脉和人工移植物的吻合增殖(anastomoticproliferation)、动静脉吻合症、胆管梗阻、输尿管梗阻和肿瘤阻塞，以及其组合。
本发明的各种实施方式的医疗器械如支架，可以使用在但不限于，神经、颈动脉、冠状动脉、肺、主动脉、肾、胆、髂股动脉及腘、其它外围血管系统、以及其它体内管腔(例如尿道或胆管)中。
本说明书中所引用的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入，如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。
虽然已显示和描述了本发明的具体实施方式，但是对本领域技术人员来说很显然的是，可以在更广的方面在不脱离本发明的情况下做出改变和变化。因此，权利要求意图在其范围内涵盖所有这些落入本发明的精神和范围内的改变和变化。此外，尽管个别方面或特征已通过一个实施方式进行呈现，但是一个实施方式某一方面的记载或某方面的一般性记载是旨在公开其在所有实施方式中的用途，该特征或方面可以引入到所有实施方式中，而无需过度的实验。另外，本发明的实施方式具体包括这样的实施方式：其源自将随后的任意从属权利要求作为交替地写成从属于所有在前的包含该从属权利要求提及的所有先行词的权利要求的多项从属的形式来处理(例如，直接从属于权利要求1的各项权利要求应当被交替地看作从属于任一在前的权利要求，其中这样的从属关系在逻辑上是不矛盾的)。

Claims (34)

1.一种医疗器械，所述器械包括：
器械主体，其包括至少一个结构元件，所述结构元件包括管腔和至少一个进入所述管腔的开口；和
所述管腔内的组合物，所述组合物包含治疗剂和金属离子稳定剂。
2.权利要求1所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括金属螯合剂。
3.权利要求1所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括沉淀剂。
4.权利要求1所述的医疗器械，其中所述器械主体是生物稳定的。
5.权利要求1所述的医疗器械，其中所述器械主体由生物稳定的金属形成。
6.权利要求5所述的医疗器械，其中所述生物稳定的金属为316L不锈钢、CoNiMP35N、CoCrL-605、尔吉洛伊合金、镍钛合金、FePtCr，或其组合。
7.权利要求1所述的医疗器械，其中所述器械主体的所述至少一个结构元件的所述管腔的壁不是电抛光的，或者所述管腔的壁的电抛光程度小于所述支架的外表面。
8.权利要求1所述的医疗器械，其中所述治疗剂属于大环内酯类物质并且所述治疗剂含有三烯部分。
9.权利要求1所述的医疗器械，其中所述治疗剂选自雷帕霉素、依维莫司、比欧莫司A9、乌米莫司、地磷莫司、他克莫司、替西罗莫司、吡美莫司、novolimus、merilimus、佐他莫司、40-O-(3-羟丙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-四唑基雷帕霉素、40-epi-(N1-四唑基)-雷帕霉素，以及其组合。
10.权利要求1所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括螯合剂，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二钠钙、抗衡离子为钾的EDTA、抗衡离子为铵的EDTA、抗衡离子为季铵化合物的EDTA、2,3-二巯基-1-丙磺酸、二巯基琥珀酸、二巯基丙醇、甲磺酸去铁胺、α-硫辛酸、次氮基三乙酸酯、青霉胺、硫胺四氢糠基二硫化物、去铁酮、地拉罗司、曲酸、二膦酸盐、3-羟基-4-吡啶羧酸、4-羟基-3-吡啶羧酸、1,6-二甲基-4-羟基-3-吡啶羧酸、4-羟基-2-甲基-3-吡啶羧酸，以及其组合。
11.权利要求1所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括螯合剂，所述螯合剂选自抗坏血酸钠、去铁胺、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸以及琥珀酸的钠盐、钙盐和镁盐、feralex-G、氯碘羟喹、姜黄素、表儿茶素、3-羟基-4-吡啶酮、3-羟基-4-吡啶羧酸、4-羟基-3-吡啶羧酸、1,6-二甲基-4-羟基-3-吡啶羧酸、4-羟基-2-甲基-3-吡啶羧酸，以及其组合。
12.权利要求1所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括沉淀剂，所述沉淀剂选自硬脂酸、月桂酸、癸酸和辛酸；以及其钠盐、钙盐和镁盐。
13.权利要求1所述的医疗器械，其中所述医疗器械是具有由MP35N形成的器械主体的支架，所述治疗剂是雷帕霉素或佐他莫司，且所述金属离子稳定剂与所述治疗剂以分子水平相组合。
14.权利要求1所述的医疗器械，其中所述治疗剂和所述金属离子稳定剂的组合构成所述组合物的至少50重量％。
15.权利要求14所述的医疗器械，其中所述治疗剂和所述金属离子稳定剂的组合构成所述组合物的至少70重量％。
16.权利要求15所述的医疗器械，其中所述治疗剂和所述金属离子稳定剂的组合构成所述组合物的至少90重量％。
17.一种方法，其包括：
提供具有结构元件的医疗器械或提供待用于形成医疗器械的结构元件，所述结构元件包括管腔和至少一个进入所述管腔的开口；
用包含治疗剂和金属离子稳定剂的组合物填充所述结构元件的所述管腔。
18.权利要求17所述的方法，其中所述医疗器械为支架。
19.权利要求17所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括金属螯合剂。
20.权利要求17所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括沉淀剂。
21.权利要求17所述的方法，其中填充所述管腔包括：通过执行包括将所述治疗剂在溶剂中溶解、分散或溶解和分散这两者以及将所述金属离子稳定剂在溶剂中溶解、分散或溶解和分散这两者的操作，以形成填充组合物；执行包括将所述填充组合物放置于所述管腔中的操作；以及执行包括将所述溶剂去除的操作。
22.权利要求21所述的方法，其中去除所述溶剂包括执行包括使溶剂蒸发的操作。
23.权利要求21所述的方法，其中去除所述溶剂包括冷冻干燥。
24.权利要求21所述的方法，其中所述溶剂是非极性溶剂。
25.权利要求21所述的方法，其中所述溶剂具有不大于16(MPa)1/2的溶解度参数。
26.权利要求21所述的方法，其中所述溶剂包括选自正己烷、正庚烷、辛烷、癸烷、乙醚、丙醚、二异丙醚、丁基醚、二异丁酮和其组合的溶剂。
27.一种支架，其包括：
多个包括金属材料的相互连接的结构元件，其中至少一些所述结构元件是环状的并且包括内部管腔；和
设置在所述内部管腔中的治疗剂和添加剂；
其中所述环状的结构元件的内表面容易释放金属离子，所述金属离子能够降解所述治疗剂；且
其中所述添加剂通过使所述金属离子不能与治疗剂相互作用而用于保护所述治疗剂不被所述金属离子降解。
28.权利要求27所述的支架，其中所述添加剂是与所述金属离子结合使得所述金属离子不能与所述治疗剂相互作用的化合物。
29.权利要求28所述的支架，其中所述化合物选自螯合剂、穴状配体、配体、多齿配体，以及其组合。
30.权利要求27所述的支架，其中所述添加剂是与所述金属离子形成不溶性金属盐以防止所述金属离子与所述治疗剂相互作用的化合物。
31.权利要求27所述的支架，其中在所述治疗剂的保质期结束时有小于5％的所述治疗剂被降解。
32.权利要求27所述的支架，其中在所述支架的保质期结束时有不超过5重量％的所述治疗剂被降解，并且其中所述支架的保质期为至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。
33.权利要求27所述的支架，其中所述金属材料是生物稳定的。
34.权利要求27所述的支架，其中由于所述外表面上的钝化层，所述环状的结构元件的内表面比所述环状的结构元件的外表面更容易释放金属离子。
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