CN1045596C - 杂环苯磺酰亚胺衍生物的药物用途，该类新化合物及其药物组合物 - Google Patents

杂环苯磺酰亚胺衍生物的药物用途，该类新化合物及其药物组合物 Download PDF

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    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4

Abstract

本发明涉及杂环苯磺酰亚胺衍生物及其用作白细胞介素-1(IL-1)作用抑制剂的用途。这些抑制剂在治疗下述各种疾病中是有用的，这些疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、动脉粥样硬化、败血性休克和肺纤维化。

Description

杂环苯磺酰亚胺衍生物的药物用途，该类新化合物及其药物组合物
本发明涉及杂环苯磺酰亚胺衍生物及其用作白细胞介素-1(IL-1)作用抑制剂的用途。这些抑制剂在治疗下述各种疾病中是有用的，这些疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、动脉粥样硬化、败血性休克和肺纤维化PCT申请WO-A-9215565描述了作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂的化合物。发明概述
本发明提供一种抑制IL-1作用的方法，包括向所需的患者施用有效量的式Ⅰ化合物：
Figure C9419430300041
其中A是O，或S；Q1是-OR或-NR1R2；其中R,R1和R2彼此独立地为氢或支链环构型的C1-C6烷基；Z是独立地选自以下基团的1-3个取代基：氢、卤素、C1-C4烷基，以及C1-C4烷氧基；Y是独立地选自以下基团的1-3个取代基：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，以及卤素。
本发明的某些化合物是新的杂环苯磺酰亚胺衍生物。这些新化合物是有用的IL-1作用抑制剂。式Ⅰ化合物包含式Ⅱ的新化合物。本发明提供下式Ⅱ中的新的杂环苯磺酰亚胺衍生物：
Figure C9419430300051
其中A是NH,O，或S；Q2是-OR3或-NR1R2；其中R3是氢或支链的、直链的、或环构型的C1-C6的烷基，并且R1和R2彼此独立地为氢或支链的、直链的、或环构型的C1-C6烷基，条件是1)当A是NH时，R3不是C1,2)当A是NH并且Z是对甲基(paramethyl)时，Y不是7-甲氧基、6-甲氧基、5,8-二甲氧基，以及3)当A是NH、Z是氢，并且R3是乙基时，Y不是5-乙基-7-溴；Z是独立地选自以下基团的1-3个取代基：氢、卤素、C1-C4烷基，以及C1-C4烷氧基；Y是独立地选自以下基团的1-3个取代基：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，以及卤素。
Wright在Syn,108(1984)以及在1992年9月17日所公开的PCT专利申请WO92/15565中分别公开了作为合成中间体和NM-DA指抗剂的前述条件所包含的化合物。此处所公开的这些化合物作为IL-1作用抑制剂是有活性的。前述条件所包含的化合物是式Ⅰ的化合物，并且应在任何一项方法、用途或组合物权利要求范围内适用。本发明的详细说明
在本申请中所采用的术语：a)术语“卤素”指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；b)术语“C1-C4的烷基”指含有1至4个碳原子的支链的或直链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；c)术语“C1-C6的烷基”指含有1至6个碳原子的支链的或直链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、环己基等；d)术语“C1-C4烷氧基”指含有1至4个碳原子的直链的或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等；e)术语“可药用的盐”指酸加成盐或碱加成盐；
短语“可药用的酸加成盐”指所应用的式Ⅰ所表示的碱性化合物或其任意中间体的无毒有机酸加成盐或无机酸加成盐。可形成适用的盐的无机酸例如包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸、和磷酸、以及酸式金属盐如磷酸氢钠、硫酸氢钾。可形成适用的盐的有机酸例如包括一元、二元和三元羧酸。这些酸是例如是乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基-苯甲酸、对甲苯磺酸，以及磺酸如甲磺酸和2-羟乙基磺酸。这些盐可以以水合物或基本上无水的形式存在。该化合物的酸加成盐通常可溶于水和各种亲水性有机溶剂，并且该盐与其游离碱形式相比，通常表现出较高熔点。
短语“可药用的碱加成盐”指所应用的式Ⅰ所表示的化合物或其任意中间体的无毒有机碱加成盐或无机碱加成盐。可形成适用的盐的碱例如包括碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁，或氢氧化钡；氨，和脂族、脂环族或芳香族有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。可由这些化合物形成一元或二元碱加成盐。
作为本领域技术人员所显而易见的，式Ⅰ的该化合物(其中A是NH)存在互变异物体。任何所指明有关式Ⅰ化合物或其中间体的应被认为也指其互变异构体。该互变异构体可由下式说明：本发明所包含的化合物的实例包括：5,7-二氯-4-〔4-(氟)苯磺酰亚胺〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，甲酯；5,7-二氯-4-〔4-(甲氧基)苯磺酰亚胺〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，甲酯；5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚胺〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，甲酯；5,7-二氯-4-〔(4-甲基)苯磺酰亚胺〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，甲酯；5,7-二氯-4-〔(4-氯)苯磺酰亚胺〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，甲酯；5,7-二氯-4-〔2-氯苯磺酰亚胺〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，甲酯；5,7-二氯-4-〔3-氯苯磺酰亚胺〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，甲酯；5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚胺〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，乙酯；5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚胺〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，丙酯；5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚胺〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，丁酯；5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚胺〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸-N-甲酰胺；5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚胺〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸-N-二甲酰胺；4-〔苯磺酰亚胺〕-4H-苯并吡喃-2-羧酸，甲酯；4-〔苯磺酰亚胺〕-4H-苯并硫吡喃-2-羧酸，甲酯；4-〔苯磺酰亚胺〕-4H-苯并比喃-2-羧酸，甲酯。
用于制备式Ⅰ化合物(其中A是NH)的一般合成方法如方案A中所示。由于式Ⅰ包含了式Ⅱ的化合物，则以下所示的一般合成方法也适用于制备式Ⅱ的化合物(其中A是NH)。在方案A中，除非特别指出，所有的取代基均是前边所定义的。
                      方案A
方案A的步骤a中，通常将已知与现有技术〔P.Leeeson，欧洲专利申请0303387,1989年2月15日公开〕相类似的结构式(1)的适用的酰氯，与适用的醇相接触得到结构式(2)的酯。
结构式(1)的适用的酰氯应是：其中的Y是式Ⅰ的最终产品中所希望的。由结构式HOR的适用的醇能得到式Ⅰ化合物，其中Q1是式Ⅰ的最终产品所希望的-OR，或者能得到式Ⅰ的最终产品所希望的Q1。
例如，将结构式(1)的适用的酰氯与适用的醇相接触。该反应可在适宜的溶剂中进行，如四氢呋喃、二甲基甲酰胺，或者该适用的醇可用作溶剂。优选采用该适用的醇作溶剂。该反应可在适宜碱存在下反应，如三乙胺，二异丙乙胺，碳酸钠，或碳酸氢钠。该反应需1-8小时。可通过现有技术中已知的技术对该产品进行分离和纯化，如经真空蒸发，萃取，采用适宜的有机洗脱液进行的色谱法，以及重结晶得到结构式(2)的酯。
方案A的步骤b中，结构式(2)的配位脱苄基作用得到结构(3)的1,4-二氢喹啉-4-酮。
例如，将结构式(2)的化合物与适宜的脱苄基试剂(如三氟乙酸)接触，温度为足够除去苄基而不会使初始原料或产品降解的温度。当脱苄基试剂是三氟乙酸时，优选温度是70℃-80℃。可通过现有技术中已知的技术对该产品进行分离和纯化，如经真空蒸发，采用适宜的有机洗脱液进行的色谱法，以及重结晶得到结构式(3)的酯。
方案A的步骤C中，将结构式(3)的1,4-二氢喹啉-4-酮与适用的苯磺酰异氰酸酯反应得到式Ⅰ的杂环苯磺酰亚胺(其中A是NH)。
适用的苯磺酰异氰酸酯应是：其中的Z是式Ⅰ(其中A是NH)的最终产品所希望的。
例如，将结构式(3)的1,4-二氢喹啉-4-酮与1-2摩尔当量的适用的苯磺酰异氰酸酯接触。该反应在适宜的溶液(如乙腈或丙腈)中进行，反应温度从20°至溶剂的回流温度。可通过现有技术中已知的技术对该产品进行分离和纯化，如经真空蒸发，采用适宜的有机洗脱液进行的色谱法，以及重结晶得到的式Ⅰ的化合物(其中A是NH)。
方案A的选择性步骤d中，将适用的式Ⅰ化合物与适用的胺接触得到式Ⅰ的化合物，其中Q是-NR1R2，并且A是NH。
适用的式Ⅰ化合物应是：其中Q1是-OR,R是C1-C6的烷基，A是NH，以及Y和Z是式Ⅰ的最终产品所希望的。结构式HNR1R2的适用的胺得到式Ⅰ的化合物，其中Q1是式Ⅰ的最终产品(其中A是NH)所希望的-NR1R2。
例如，将适用的式Ⅰ化合物与适用的胺在适宜的溶剂(如甲醇，乙醇，水，或二噁烷)中接触。密闭该反应容器，防止挥发性胺从容器中逸出。该反应在从室温以溶剂的回流温度下进行。可通过现有技术中已知的技术对该产品进行回收，如经萃取、真空蒸发、采用适宜的有机洗脱液进行的色谱法，以及重结晶。
方案A的步骤e中，将适用的式Ⅰ化合物水解得到式Ⅰ的化合物，其中Q1是-OH，并且A是NH。
适用的式Ⅰ化合物应是：其中Q1是-OR,R是C1-C6的烷基，A是NH，并且Y和Z是式Ⅰ的最终产品所希望的。
例如，将适用的式Ⅰ化合物与适宜的碱(如氢氧化锂或氢氧化钠)接触。该反应可在适宜的溶剂如水、四氢呋喃、甲醇、水/四氢呋喃混合物、以及水/甲醇混合物中进行。反应物应特别在室温至回流温度下共同搅拌2-24小时。式Ⅰ化合物(其中Q1是-OH，并且A是NH)可经酸化再经过滤的反应阶段进行回收，并且可经现有技术已知的重结晶法进行纯化。
以下实施例表示了方案A中所述的典型合成。这些实施例仅是说明性的，而并不对本发明的范围作任何限定。在以下实施例中所采用的以下术语的意义是：“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩尔，“ml”指毫升，“℃”指摄氏度，“Rf”指保留值，“mp”指熔点，“dec”指分解，“TLC”指薄层色谱法。实施例1方案A，步骤a：5,7-二氯-4-苄氧基喹啉-2-羧酸，乙酯
将5,7-二氯-4-苄氧基喹啉-2-酰氯(1.83g,5mmol)、三乙胺(0.7ml,5.0mmol)与乙醇(0.58ml,10mmol)在四氢呋喃(25ml)中结合。在室温下搅拌。经18小时后进行真空蒸发得到剩余物。用色谱法将该剩余物在硅胶上经二氯甲烷洗脱得到固体。将该固体经乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体的标题化合物：TLC Rf=0.33(硅胶，二氯甲烷)；熔点；146-147℃。元素分析C19H15Cl2NO3的计算值：C,60.65；H,4.02；N,3.72。实测值：C,60.35；H,4.17；N,3.65。实施例2方案A，步骤a：5,7-二氯-4-苄氧基喹啉-2-羧酸，丁酯
将5,7-二氯-4-苄氧基喹啉-2-酰氯(1.83g,5mmol)、三乙胺(0.7ml,5.0mmol)、与丁醇(1.04ml,10mmol)在四氢呋喃(25ml)中结合。在室温下搅拌。经18小时后进行真空蒸发得到剩余物。采用色谱法将该剩余物经二氯甲烷洗脱得到固体。将该固体经乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体的标题化合物：TLC Rf=0.33(硅胶，二氯甲烷)；熔点；130-132℃。元素分析C21H19Cl2NO3的计算值：C,62.39；H,4.74；N,3.46。实测值：C,62.20；H,4.83；N,3.22。实施例3方案A，步骤b：5,7-二氯喹啉-4-酮-2-羧酸，乙酯
将5,7-二氯-4-苄氧基喹啉-2-羧酸，乙酯(1.14g,3.0mmol)与三氟乙酸(60ml)结合。在80℃油浴中加热。经4小时后进行真空蒸发。加入己烷，并经真空蒸发除去剩余的三氟乙酸，从而得到固体。将液固体经乙腈重结晶得到固体的标题化合物：TLC Rf=0.33(硅胶，2％乙酮/二氯甲烷)；熔点；256-266℃。元素分析C12H19Cl2NO3的计算值：C,50.37；H,3.17；N,4.90。实测值：C,50.39；H,3.31；N,4.92。实施例4方案A，步骤b：5,7-二氯喹啉-4-酮-2-羧酸，丁酯
将5,7-二氯-4-苄氧基喹啉-2-羧酸，丁酯(1.35g,3.3mmol)与三氟乙酸(60ml)结合。在75℃油浴中加热。每3小时后进行真空蒸发。加入己烷，并经真空蒸发除去剩余的三氟乙酸，从而得到剩余物。将该剩余物经乙腈重结晶得到固体的标题化合物：熔点：191-193℃。实施例5方案A，步骤c5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚胺氨基〕-14，-二氢喹啉-2-羧酸，乙酯
将5,7-二氯喹啉-4-酮-2-羧酸，乙酯(0.59g,2.1mmol)和苯磺酰异氰酸酯(0.56ml,4.2mmol)在乙腈(10ml)中结合。在惰性气体中加热回流。经16小时后，用甲醇(5ml)使其骤冷。进行真空蒸发。采用色谱法在硅胶上经2％乙酮/二氯甲烷洗脱。经乙腈重结晶得到固体的标题化合物：TLC Rf=0.31(硅胶，2％乙酮二氯甲烷)；熔点；184-185℃。元素分析C18H14N2O4S的计算值：C,50.83；H,3.32；N,6.59。实测值：C,51.04；H,3.33；N,6.56。实施例6方案A，步骤c：5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚氨基〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，丁酯
将5,7-二氯喹啉-4-酮-2-羧酸，丁酯(1.00g,3.2mmol)和苯磺酰异氰酸酯(0.85ml,6.3mmol)在乙腈(15ml)中结合。在情性气体中加热回流。16小时后，用甲醇(5ml)使其骤冷。进行真空蒸发。采用色谱法在硅胶上经2％乙酮/二氯甲烷洗脱。经乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体的标题化合物：TLC Rf=0.38(硅胶，2％乙酮二氯甲烷)；熔点；94-95℃。元素分析C20H18Cl2N2O4S的计算值：C，52.98；H,4.00；N,6.18。实测值：C,53.7；H,3.95；N,6.12。实施例7方案A，选择性步骤d：5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚氨基〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸-N-甲酰胺
将5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚氨基〕-，14-二氢喹啉-2-羧酸，甲酯(1.0g,2.4mmol)和40％甲胺在水(25ml)和二噁烷(50ml)中结合。加塞并搅拌18小时。经真空蒸发得到黄色油。将该油溶解于水(15ml)中，并加入1M氢氯酸溶液(15ml)。搅拌15分钟。然后经过滤得到固体。用1M氢氯酸溶液和水洗涤该固体。经乙腈/水重结晶得到固体的标题化合物：熔点；196-197℃。元素分析C17H13Cl2N3O3·H2O的计算值：C,47.68；H,3.53；N,9.81。实测值：C,47.55；H,3.42；N,9.78。
用于制备式Ⅰ化合物(其中A是O或S)的一般合成方法如方案B中所示。由于式Ⅰ包含了式Ⅱ的化合物，则以下所示的一般合成方法也适用于制备式Ⅱ的化合物(其中A是O或S)。在方案B中，除非特别指出，所有的取代基均是前边所定义的。
                         方案B
方案B的步骤a中，通常将已知与现有技术〔Chromenes,Chro-manones and Chromones,G.P.Ellis编(John Wiley & Sons1977)〕相类似的结构式(4)的适用的酸(其中A是O或S)，与适用的醇相接触得到结构式(5)的酯。
结构式(4)的适用的酸应是：其中的A是O或S，并且Y是式Ⅰ的最终产品所希望的。由结构式HOR的适用的醇能得到式Ⅰ的化合物，其中Q1是式Ⅰ的最终产品所希望的-OR，或者能得到式Ⅰ的最终产品所希望的Q1。
例如，将结构式(4)的酸与适用的醇在酸(如硫酸)存在下接触。该适用的醇也用作溶剂。该反应可在室温至该醇的回流温度下进行。可通过现有技术中已知的技术回收该产品，如经萃取、真空蒸发、采用适宜的有机洗脱液进行的色谱法，以及重结晶得到结构式(5)的酯。
方案B的步骤b中，将结构式(5)的化合物与适用的苯磺酰异氰酸酯接触，得到式Ⅰ的杂环苯磺酸亚胺，其中A是O或S。
适用的苯磺酰异氰酸酯应是：其中Z是式1的最终产品(其中A是O或S)所希望的。
例如，将结构式(5)的化合物与适用的苯磺酰异氰酸酯接触。该反应可在适宜的溶液(如乙腈或丙腈)中、在室温至溶剂的回流温度下进行。可通过现有技术中已知的技术回收该产品，如经真空蒸发、采用适宜的有机洗脱液进行的色谱法，以及重结晶得到式Ⅰ的化合物，其中A是O或S。
方案B的选择性步骤C中，将适用的式Ⅰ化合物与适用的胺接触，得到式Ⅰ的化合物，其中A是O或S。
适用的式Ⅰ化合物应是：其中Q1是-OR,R是C1-C6的烷基，A是O或S，并且Y和Z是式Ⅰ的最终产品所希望的。由结构式HNR1R2的适用的胺可得到式Ⅰ的化合物，其中R1是式Ⅰ的最终产品(其中A是O或S)所希望的NR1R2。
例如，将适用的式Ⅰ化合物与适用的胺在适宜的溶剂如甲醇、乙醇、水，或二噁烷中接触。密闭该容器防止挥发性胺从反应容器中逸出。该反应可在室温至溶剂的回流温度下反应。可通过现有技术中已知的技术回收该产品，如萃取、真空蒸发、采用适宜的有机洗脱液进行的色谱法，以及重结晶。
方案B的选择性步骤d中，将适用的式Ⅰ化合物水解，得到式Ⅰ的化合物，其中Q1是-OH，以及A是O或S。
适用的式Ⅰ化合物应是：其中Q1是-OR,R是C1-C6的烷基，A是O或S，并且Y和Z是式Ⅰ的最终产品所希望的化合物。
例如，将适用的式Ⅰ化合物与适宜的碱(如氢氧化锂或氢氧化钠)接触。反应物应特别在室温至回流温度下共同搅拌2-24小时。式Ⅰ的酸(其中A是O或S)可经酸化再经过滤的反应阶段进行回收，并且可经现有技术已知的重结晶法进行纯化。
以下实施例表示了方案A中所述的典型合成。这些实施例仅是说明性的，而并不对本发明的范围作任何限定。在以下实施例中所采用的以下术语的意义是：“g”指克，“mmol”指毫摩尔，“ml”指毫升，“℃”指摄氏度，“mp”指熔点。实施例8方案B，步骤a色烯-2-羧酸甲酯
将色烯-2-羧酸(2.0g,10.5mmol)与甲醇(25ml)结合。加入硫酸(2.5ml)并加热回流。2小时后将反应混合物倒入冰水中并过滤。用水和冷却的碳酸氢钠稀水溶液洗涤滤饼。采用色谱法在硅胶上用四氢呋喃洗脱得到剩余物。将该剩余物用甲醇重结晶得到固体的标题化合物：熔点；120-122℃。实施例9方案A，步骤b4-〔苯磺酰亚氨基〕-4H-色烯-2-羧酸，甲酯
将色烯-2-羧酸甲酯(0.341g,1.66mol)与苯磺酰异氰酸酯(0.365g,1.88mmol)在乙腈中结合，并回流。24小时后，用甲醇(1ml)使该反应骤冷。真空浓缩，并用己烷研磨。过滤得到糊状体。将该糊状体用甲醇重结晶得到固体。再用甲醇重结晶得到固体的标题化合物：熔点；144-146℃。
白细胞介素-1(IL-1)含有两上多肽，表示为IL-1α和IL-1β，它们属于包含有肿瘤坏死因子和IL-6的细胞因子族中。这些细胞因子具有交错的生物特性，包括刺激T和B淋巴细胞的能力和影响在免疫学的和炎症的应答中蛋白质的表现的能力。
抑制IL-1作用的抑制剂是通过以下某些机理进行的，包括：通过抑制其表达合成或释放从而抑制IL-1的产生；拮抗IL-1受体；抑制IL-1诱导的IL-1的产生的提高；或抑制IL-1诱导的其它细胞因子的产生；等等。
已知例如，IL-1是由上皮细胞产生，并刺激纤维细胞增生，且在炎症(即类风湿性关节炎)过程中释放出蛋白水解酶(例如胶原酶)和前列腺素。见Durom,S.K.；Schmidt,J.A.；Oppenheim,J.J.；Interleukin 1:an Immunological Perspectiue,Ann.Rev.Immunol.3,263-287(1985),Otterness,I.G.；Bliven,M.L.；Downs,J.T.；Natoli,E.J.；Hanson,D.C.；Inhibition of Interleukin.1Synthesis by Tenidap:a New Drug for Arthritis,Cytokine,3,277-283(1991),and Miyasaka,N.；Sato,K.；Goto,M.；Sasano,M.；Natsuyma,M.；Inoue,K.；and Nishioks,K.,AugmentedInterleukin-1 Production and HLA-DR Expression in the Synovium ofRheumatoid Arthritis Patients,Arthritis and Rheumatism.31,480-486(1988)。因此，可抑制IL-1作用的抑制剂在治疗类风湿性关节炎中是有用的。
也证明出IL-1可通过刺激平滑肌细胞增生从而直接地、或通过血小板衍生生长因子(PDGF)作用间接地影响动脉粥样硬化的病理。见Jackson,R.L.和Ku.G.，白细胞介素-1β，其在动脉粥样硬化的病理中的作用及抑制其作用的药，Current Drugs:Anti-atherosclerotic Agents,B31-B42页(1991年10月)。另外，已知能阻断IL-1产生的药Tenidap，当施用它时，能降低患有关节炎疾病的哺乳动物的血清胆固醇、血清低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和血清甘油三酯的总水平。见美国专利5,122,534号(1991年2月8日)。因此，可抑制IL-1作用的抑制剂在预防性治疗动脉粥样硬化中也是有用的。
另外，也可假设巨噬细胞浸润胰岛对β-细胞的破坏起重要作用，则在胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，由巨噬细胞局部释放的细胞因子，特别是IL-1是造成β-细胞破坏的毒性分子。见San-dler,S.Eizirik,D.,Svensson,C.,Strandell,E.,Welsh,M.和Welsh,N.，白细胞介素-1在胰腺β-细胞中的生化和分子作用，Autoimmunity,10,241-253(1991)。因此，可抑制IL-1作用的抑制剂在治疗糖尿病中也是有用的。
也已证明，提高IL-1的产生与多发性硬化(MS)的临床过程之间的联系。通过所培养的患有多发性硬化(MS)的患者的单核血细胞证明IL-1a的产生有显著提高，处于复发硬化的易感受期的患者所显示的IL-1a的产生有最大提高。见Matsuda,M.,Tsukada,N.,Miyagi,Ki.，和Yanaisawa,N.，患有多发性硬化的患者的单核周血细胞中白细胞介素-1的产生的提高，Journal ofthe Neurological Sciences,102,100-104(1991)。因此，可抑制IL-1作用的抑制剂在治疗多发性硬化中也是有用的。
研究表明IL-1受体拮抗剂可用于治疗初期或已形成的肺纤维化。见Piguet,P.Vesin,C.,Grau,G.,Thompson,R.，用白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)预防或治疗由博菜霉素或硅石引起的鼠肺纤维化，Cylokine,5,57-61(1993)。因此，可抑制IL-1作用的抑制剂在治疗肺纤维化中也是有用的。
也提出过IL-1受体拮抗剂能对降低败血性休克的死亡率起到重要作用。见Chlsson,K.,Bjcrk,P.,Bergenfeldt,M.,Hage-man,R.，和Thompson,R.，白细胞介素-1受体拮抗剂降低内毒素休克的死亡率，Nature,348,550-552(1990)。因此，可抑制IL-1作用的抑制剂在治疗败血性休克中也是有用的。
式Ⅰ的化合物可抑制IL-1作用。抑制IL-1作用的一个机理是抑制IL-1的产生。通过采用脂多糖(LPS)刺激巨噬细胞来测试对IL-1的产生的抑制。通过对由IL-1刺激的巨噬细胞所合成的TNFα(肿瘤坏死因子α)的抑制的测定来测试对IL-1诱导的细胞因子的产生的抑制。该试验过程的原始记录如下所述。由人体巨噬细胞释放的内毒素诱导白细胞介素-1β
目的：该试验的目的在于测定被测化合物对由人体周血单核衍生巨噬细胞所释放(产生)的内毒素诱导白细胞介素-1β(IL-1β)的抑制浓度。
来源：人体周血单核衍生巨噬细胞的来源如下：使采集自健康志愿者的静脉血中含有10mM的枸橼酸钠(40ml血含2ml灭菌的枸橼酸钠)。用Leucoprep管(Becton dickenson，商品号2752或2751)在1500g时旋转15分钟分离出单核细胞。将3×106单细胞的分量加入含有RPMI-1640的24孔组织培养板(Corning)中。经37℃下1小时的培养后，小心洗下未粘连的细胞。向粘连细胞(巨噬细胞)中再加入新的RPMI-1640介质，1ml/孔。
步骤：将巨噬细胞单层培养物先用化合物经1小时预处理，然后用内毒素(20mg/ml,Salmonella typhimurium，突变体，Ribi Im-muchem.出品)刺激。需向溶解于95％乙醇或DMSO的化合物中加入用10或2.5μl95％乙醇或DMSO分别处理的单层培养物。24小时后收集培养物的上清液，采用商用ELISA盒(Cistron)测定IL-1β。
结果分析：通过一系列已知浓度作出的标准曲线可计算出培养物上清液中的IL-1β的浓度。化合物的效价强度由IC50(μM)值表示。结果：
化合物                                        IC505,7-二氯-4-〔苯磺酰亚氨基〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，甲酯
                                              6pM5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚氨基〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，乙酯
                                              2μM5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚氨基〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，丁酯
                                              3pM5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚氨基〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸-N-甲酰胺                                            3μm4-〔苯磺酰亚氨基〕-4H-色烯-2-羧酸，甲酯          3μM由人体巨噬细胞释放的白细胞介素-1β诱导的肿瘤坏死因子
目的：在于测定被测化合物对由人体周血单核衍生巨噬细胞所释放的白细胞介素1-β(IL-β)诱导的肿瘤坏死因子的抑制浓度。应明了该试验是通过测定对IL-1β诱导的TNFa释放的抑制，从而测定被测化合物调整(即抑制)IL-1β活性的能力。人体周血单核衍生巨噬细胞的来源
使采集自健康志愿者的静脉血中含有10mM的枸橼酸钠(40ml血含2ml灭菌的枸橼酸钠)。用Leucoprep管(Becton Dicken-Son，商品号2752或2751)在1500g时旋转15分钟分离出单核细胞。将3×106单细胞的分量加入含有RPMI-1640的24孔组织培养板(Corning)中。经37℃下1小时的培养后，小心洗下未粘连的细胞。向粘连细胞(巨噬细胞)中再加入新的RPMI-1640介质，1ml/孔。
步骤：将巨噬细胞单层培养物先用化合物经1小时预处理，然后用内毒素(20mg/ml人体IL-1β重组体)刺激。需向溶解于95％乙醇或DMSO的化合物中加入用10或2.5μl95％乙醇或DMSO分别处理的单层培养物。24小时后收集培养物的上清液，采用商用ELISA盒(Cistron)测定TNF-α。
结果分析：通过一系列已知浓度出的标准曲线可以计算出培养物上清液中TNF-α的浓度。化合物的效价强度由IC50(μM)值表示。结果：
化合物                                       IC505,7-二氯-4-〔苯磺酰亚氨基〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，甲酯
                                             3μM5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚氨基〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，乙酯
                                             3μM5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚氨基〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸，丁酯
                                             5μM5,7-二氯-4-〔苯磺酰亚氨基〕-1,4-二氢喹啉-2-羧酸-N-甲酰胺                                           4μM4-〔苯磺酰亚氨基〕-4H-色烯-2-羧酸，甲酯          2μM
本发明的化合物可通过不同途径给药。其口服有效。该化合物也可经非胃肠(如经皮下、静脉内、肌内、腹膜内或鞘内)给药。
需施用足以抑制IL-1作用量的化合物，从而表现出治疗特性。使化合物表现出该抑制效果的剂量范围大大依赖于所治疗的特殊疾病、患者疾病的严重程度、患者、施用的特殊化合物、给药途径、以及患者有的其它潜在疾病等等。在0.1mg/kg天至50mg/kg/天的剂量范围内，该化合物对上述任何一种疾病或症状表现出其典型的治疗效果。
可采用现有技术中已知的技术制造药物组合物。常将有效量的化合物与可药用的载体相混合。
该化合物用于口服给药时，可制成固体或液体制剂如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、溶剂、粉剂、混悬剂或乳液。固体单元剂型可以是普通明胶胶囊，它含有例如：表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉；或者也可以是缓释制剂。
式Ⅰ化合物的另一具体实施例是，可用常用的片剂基质(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)与结合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(如土豆淀粉或藻酸)、以及润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)相结合压制成片。液体制剂是通过将活性成份溶解于含水或无水溶剂中制备的，该液体制剂可含有现有技术中已知的悬浮剂、甜味剂、调味剂以及防腐剂。
该化合物用于非胃肠给药时，可将其溶解于可药用的载体中，并且可以溶液或混悬液形式给药。所说的适用的可药用的载体是水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇、或动物油、植物油或合成油。该可药用载体也可含有现有技术已知的防腐剂、缓冲剂等。
在本发明中所采用的术语：
a)“患者”指温血动物如例如豚鼠、小鼠、大鼠猫、兔、狗、猴、黑程猩、和人；
b)术语“治疗”指化合物解除、减轻或减缓患者疾病过程的能力。
c)术语“有效量”指对患者施用的，对抑制IL-1作用有效的单一或多元剂量。
也可在体表施用本发明的化合物。可仅通过制备所施用的化合物的溶液而制成，优选采用已知能促进皮肤吸收的溶济如乙醇或二甲基亚砜(DMSO)，以及含或不含赋形剂。优选通过贴敷贮液囊和多孔膜形式以及固体基块形式进行局布给药。
在美国专利3,742,951；3,797,494；3,996,934中描述了一些适于皮肤吸收的发明。这些发明通常含有一夹层结构，指的是它含有一个表面，和另一个作为活性成份可渗透吸附层的表面，以及置于两层表面之间的含有活性物质的贮液层。或者，分散于渗透性吸附层中的复合微胶囊含有该活性成分。在任一种情况下，该活性成分均可由贮液层或微胶囊通过一层膜向与皮肤或受体粘膜相接触的活性成分可渗透层不断传递。若活性成分通过皮肤被吸收，则可向受体施用可控的及预知流量的活性物质。在采用微胶囊的情况下，成囊剂也可起膜的功能。
在其它用于皮肤吸收所施用本发明化合物的发明中，药物活性成分包含在一个基块中，并可从该基块中以所需的速率逐渐地、不断地、可控地释放出来。该基块可通过扩散或微多孔流动渗透性地释放该化合物。释放速率是可控的、美国专利3921636描述了这种要求无膜的系统。该系统中至少可能存在两类释放形式。当基块无孔时发生扩散。该药学上有效的化合物溶解于基块内，并通过基块本身进行扩散。当该药学上有效的化合物通过液相从基块的小孔中传递时发生微多孔流动性释放。
本发明已由说明性实施例进行了描述，应明了本发明可被进一步改善，并且本申请将包括符合本发明一般原则的任何一种变化形式、用途、或修改方式，还包括本发明未公开的现有技术中已知或常用的部分。

Claims (11)

1．下式结构的化合物用于制造抑制IL-1作用的药物的用途
Figure C9419430300021
其中A是NH或O；
Q1是-OR或-NR1R2；其中R,R1和R2彼此独立地是氢或支链的或直链的C1-C6的烷基；
Z为氢；
Y是氢或者独立地选自卤素。
2．根据权利要求1的用途，其中所述药物用于治疗与IL-1作用有关的炎症。
3．根据权利要求1的用途，其中所述药物用于治疗与IL-1作用有关的多发性硬化的药物的用途。
4．根据权利要求1的用途，其中所述药物用途治疗与IL-1作用有关的胰岛素依赖性糖尿病的药物的用途。
5．根据权利要求1的用途，其中所述药物用于治疗或预防与IL-1作用有关的动脉粥样硬化的药物的用途。
6．根据权利要求1的用途，其中所述药物用于治疗或预防与IL-1作用有关的败血性休克的药物的用途。
7．根据权利要求1的用途，其中所述药物用于治疗与IL-1作用有关的肺纤维硬化的药物的用途。
8．根据权利要求1的用途，其中所述药物用于治疗与IL-1作用有关的类风湿性关节炎的药物的用途。
9．下式的化合物
Figure C9419430300031
其中A′是O；
Q2是-OR3或-NR1R2；其中R1,R2和R3彼此独立地是支链的或直链的C1-C6的烷基；
Z为氢；
Y是氢或者独立地选自卤素的1-3个取代基。
10．权利要求9的化合物，它是4-〔苯磺酰亚氨基〕-4H-色烯-2-羧酸甲酯。
11．一种药物组合物，该组合物含有与可药用的载体相混合的有效量的权利要求9的化合物。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU219565B (hu) * 1993-11-29 2001-05-28 Merrell Pharmaceuticals Inc. IL-1 hatást inhibiáló új benzolszulfonil-imin-származékok és alkalmazásuk
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) * 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US6562629B1 (en) 1999-08-11 2003-05-13 Cedars-Sinai Medical Center Method of diagnosing irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth by detecting the presence of anti-saccharomyces cerivisiae antibodies (asca) in human serum
WO2003001968A2 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Compositions and methods for inhibiting platelet activation and thrombosis
KR100687522B1 (ko) * 2005-05-28 2007-02-27 한국화학연구원 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제
EP2771180B1 (en) 2011-10-28 2016-05-04 Alfred Iseli Method for manufacturing ultralight cardboard structures having substantial mechanical stability

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992015565A1 (en) * 1991-02-27 1992-09-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Nmda antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3921636A (en) * 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
GB8719102D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH05331169A (ja) * 1992-05-26 1993-12-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ベンゾナフチリジン誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992015565A1 (en) * 1991-02-27 1992-09-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Nmda antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
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AU682736B2 (en) 1997-10-16
DK0731792T3 (da) 1999-09-13
CA2177146C (en) 1999-07-06
NO962156L (no) 1996-05-28
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JP3612073B2 (ja) 2005-01-19
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ATE176225T1 (de) 1999-02-15
IL111774A (en) 1999-11-30
US5668143A (en) 1997-09-16
GR3029485T3 (en) 1999-05-28
ZA949301B (en) 1995-08-07
NO962156D0 (no) 1996-05-28
CA2177146A1 (en) 1995-06-01
CN1136312A (zh) 1996-11-20
DE69416324D1 (de) 1999-03-11

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