CN104507937A - 吡咯并[2,3-b]吡啶的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用于容易合成生物活性分子的中间物及方法。

Description

吡咯并[2,3-B]吡啶的合成
相关申请案的交叉引用
本申请案根据35U.S.C.§119(e)主张2012年5月31日申请的美国临时申请案第61/653,994号的权益，该案以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及杂环化合物、其制备方法及使用该方法制得的化合物。
背景技术
N-[3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺或丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-酰胺(Vemurafenib；ZelborafTM)可有效治疗各种B-raf介导型疾病及病症，其包括(但不限于)转移性黑素瘤、甲状腺癌及结肠直肠癌(Nature,2010,467,596-599；New England Journal of Medicine,2010,363,80)。PCT专利公开案第WO 2007/002433及WO 2007/002325号中已描述该化合物及其合成。然而，仍有兴趣开发用于有效制备此化合物及其它生物活性分子(尤其呈工业规模)的其它通用简易方法。
发明内容
在一个方面，本发明提供一种式(I)化合物：
该化合物可用作用于合成各种生物活性分子的中间物。在式(I)中：
Q为F或H；
P1为氢或不安定保护基；
P2为胺基保护基或氢；且
L1为Br、Cl、I、R1-SO2O-或R2C(O)O；其中R1及R2各独立地为任选地经取代的芳基或任选地经取代的C1-6烷基。
在一实施例中，P1为H。在另一实施例中，Q为F；P1为H且L1为Br。
在另一个方面，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法。该方法包括使式(II)化合物：
与式P2-X1反应物在足以形成式(Ia)化合物的条件下接触：
及使式(Ia)化合物与式P1-X3反应物在足以形成式(I)化合物的条件下接触，其中：
X1为选自Br、Cl、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基-O-、三氟甲磺酰基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-；
X3为离去基；
P1为氢或不安定保护基；
P2为胺基保护基；
Q为H或F；且
L1为Br、Cl、I、R1-SO2O-或R2C(O)O；其中R1及R2各独立地为任选地经取代的芳基或任选地经取代的C1-6烷基。
在又一个方面，本发明提供一种制备式(III)化合物的方法：
该方法包括：
(i)使式(I)化合物与式Y-B(OR5)2(即，式IVb)或式Y-Sn(Bu)3(即，式IVc)反应物及钯或镍复合物在足以形成式(IV)化合物的条件下接触：
(ii)使式(IV)化合物与式A1-S(O)2-Z(即，式IVa)反应物在足以形成式(IX)化合物的条件下反应：
及
(iii)在足以形成式(III)化合物的条件下移除保护基P2；
其中：
Q为H或F；
R5为-OH、C1-6烷基，或两个-OR5取代基与其键接的硼原子一起形成任选地经取代的5或6元环；
A1为离去基；
Y为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且
Z为-N(R6)(R7)或-C(R8)(R9)(R10)；其中：
R6及R7为各独立地选自由以下组成的群组：H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的C3-8环烷基烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂环烷基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的杂芳基及任选地经取代的杂芳烷基；或R6及R7与其键接的氮原子一起形成具有0至2个选自N、O或S的其它杂原子作为环成员的4至8元环，其中该4至8元环为任选地经取代；且
R8、R9及R10各独立地为H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1- 6卤代烷基、任选地经取代的C1-6卤代烷氧基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的C3-8环烷基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂环烷基烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳烷基或-X2R11，其中X2为-NR12、O或S；R12为H、C1-6烷基或芳基；且R11为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3- 8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R11为任选地经1至3个选自以下基团的Re取代基取代：卤素、-CN、-CH＝CH2、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORf、-SRf、-OC(O)Rf、-OC(S)Rf、-C(O)Rf、-C(S)Rf、-C(O)ORf、-C(S)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-C(O)NHRf、-C(S)NHRf、-C(O)NRfRf、-C(S)NRfRf、-S(O)2NHRf、-S(O)2NRfRf、-C(NH)NHRf、-C(NH)NRfRf、-NHC(O)Rf、-NHC(S)Rf、-NRfC(O)Rf、-NRfC(S)Rf、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf、-NHC(O)NHRf、-NHC(S)NHRf、-NRfC(O)NH2、-NRfC(S)NH2、-NRfC(O)NHRf、-NRfC(S)NHRf、-NHC(O)NRfRf、-NHC(S)NRfRf、-NRfC(O)NRfRf、-NRfC(S)NRfRf、-NHS(O)2NHRf、-NRfS(O)2NH2、-NRfS(O)2NHRf、-NHS(O)2NRfRf、-NRfS(O)2NRfRf、-NHRf、-NRfRf及Rf，其中Rf为C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基，其中Rf为任选地经1至3个选自以下基团的Rg取代基取代：-CN、-CH＝CH2、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORh、-SRh、-OC(O)Rh、-OC(S)Rh、-C(O)Rh、-C(S)Rh、-C(O)ORh、-C(S)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh或Rh，其中Rh为C1-6烷基；或R8、R9及R10基团中的任何两者与其等键接的碳原子一起形成具有0至2个选自N、O或S的杂原子的3至8员任选地经取代的非芳香环。
具体实施方式
本发明涉及用于大规模制备具有以下核心结构(aa)的化合物的新颖合成中间物及方法：
即：[2,6-二氟-3-(磺酰胺基)苯基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮核心或[2-氟-3-(磺酰胺基)苯基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮核心。波形线指示该结构的剩余部分的键接点。在一些实施例中，该核心结构(aa)中的7-氮杂吲哚环的5-位置被取代基Y占据且磺酰基被连接至取代基Z。变量Q、Y及Z为如发明内容及如文中所述的任一实施例中所定义。例如，本发明提供用于大规模制备N-[3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺或丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-酰胺的合成方法及中间物。有利地，本发明提供合成中间物及通用方法，其允许高效、低成本及大规模简易合成高纯度生物活性分子(包括维罗菲尼(vemurafenib))。本发明的中间物可容易地适于简易制备具有核心结构(aa)的各种化合物。
定义
应注意：如本说明书及随附的权利要求书中所使用，除非本文另外明确指示，否则单数形式“一”、“一个”及“该”包括复数形式。
“卤素”或“卤代”均指卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“羟基”是指基团-OH。
“硫醇”是指基团-SH。
除非另外说明，否则术语“烷基”(本身或作为其它取代基的部分)意指具有指定碳原子数(即，C1-6意指1至6个碳)的直链或分支链烃。代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链及分支链烷基。其它代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链及分支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及类似基团。就文中各定义(例如，烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、亚烷基、卤代烷基、芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳烷基)而言，当未包括前缀以指示烷基部分中的碳原子数时，该烷基基团或其部分将具有12或更少个主链碳原子或8或更少个主链碳原子或6或更少个主链碳原子。例如，C1-8烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或分支链烃且包括(但不限于)C1-2烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基、C1-6烷基、C2-8烷基、C1-7烷基、C2-7烷基及C3-6烷基。“氟取代的烷基”表示经一或多个氟原子取代的烷基，例如全氟烷基，其中较佳地，低碳数烷基为经1、2、3、4或5个氟原子(此外1、2或3个氟原子)取代。虽然应了解取代基可键接在任何可用原子上以产生安定化合物，但当任选地经取代的烷基为例如-OR(例如烷氧基)、-SR(例如硫烷基)、NHR(例如烷胺基)、-C(O)NHR及类似基团的R基时，该烷基R的取代作用为使得键结至该基团中的任一O、S或N(除其中N为杂芳基环原子以外)的烷基碳的取代作用不包括将导致取代基的任一O、S或N(除其中N为杂芳基环原子以外)与键结至该基团中的任一O、S或N的烷基碳结合的取代基。
术语“亚烷基(alkylene)”(本身或作为其它取代基的部分)意指衍生自具有前缀中指示的碳原子数的烷烃的直链或分支链饱和二价烃基。例如，(即，C1-6意指1至6个碳；C1-6亚烷基意欲包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、亚己基及类似基团)。C1-4亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)及亚异丙基(CH(CH3)CH2-)、(-CH2CH(CH3)-)、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2CH(CH3)-。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，且本发明中以它们具有10或更少个、8或更少个或6或更少个碳原子的基团较佳。当未包括前缀以指示亚烷基部分中的碳原子数时，该亚烷基基团或其部分将具有12或更少个主链碳原子、或8或更少个主链碳原子、6或更少个主链碳原子或4或更少个主链碳原子。
“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-环烷基，其中如文中所定义的亚烷基具有指示的碳原子数或若未指定则具有6或更少个(较佳4或更少个)主链碳原子；且环烷基为如文中所定义且具有指示的碳原子数。C3-8环烷基-C1-2烷基意指C3-8环烷基-C1-2亚烷基，其中该环烷基具有3至8个环碳原子且该亚烷基具有1或2个碳原子。示例性环烷基烷基包括(例如)环丙基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚甲基及类似基团。
“环烷基”(本身或作为其它取代基的部分)是指每个环具有3至10个(此外3至8个，更佳3至6个)环成员的饱和或不饱和非芳香单环、双环或三环碳环系统，例如环丙基、环戊基、环己基、1-环己烯基、金刚烷基及类似基团。环烷基是指具有指示的环原子数的烃环(例如，C3-8环烷基意指3至8个环碳原子)。
“卤代烷基”意欲包括经1至7个卤原子取代的烷基。卤代烷基包括单卤代烷基及多卤代烷基。例如，术语“C1-6卤代烷基”意欲包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及类似基团。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基，其中卤代烷基为如文中所定义，例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基及类似基团。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基为如文中所定义。“环烷氧基”是指-O-环烷基，其中环烷基为如文中所定义。“氟取代的烷氧基”表示其中烷基为经一或多个氟原子取代的烷氧基，其中较佳地，该烷氧基为经1、2、3、4或5个氟原子(此外1、2或3个氟原子)取代。虽然应了解烷氧基的取代基可键接在任何可用原子上以产生安定化合物，但烷氧基的取代作用为使得O、S或N(除其中N为杂芳基环原子以外)不键结至与烷氧基O结合的烷基碳。另外，当烷氧基为作为另一基团的取代基时，该烷氧基氧为不键结至与该另一基团中的O、S或N(除其中N为杂芳基环原子以外)结合的碳原子或该另一基团的烯烃或炔烃碳。
“胺基”或“胺”表示基团-NH2。
“烷胺基”是指-NH-烷基，其中烷基为如文中所定义。示例性烷胺基包括CH3NH-、乙胺基及类似基团。
“二烷胺基”是指-N(烷基)(烷基)，其中各烷基为独立地如文中所定义。示例性二烷胺基包括二甲胺基、二乙胺基、乙基甲基胺基及类似基团。
“环烷胺基”表示基团-NRddRee，其中Rdd及Ree与氮结合以形成5至7员杂环烷基环，其中该杂环烷基可在环中包含另一杂原子(例如O、N或S)且亦可另外经烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或如文中所定义的R'取代。或者，“环烷胺基”是指-NH-环烷基，其中环烷基为如文中所定义。
“芳胺基”是指-NH-芳基，其中芳基为如文中所定义。示例性芳胺基包括PhNH-、萘胺基及类似基团。
“杂芳胺基”是指-NH-杂芳基，其中杂芳基为如文中所定义。示例性杂芳胺基包括吡啶基-NH-、嘧啶基-胺基及类似基团。
“芳基”(本身或作为其它取代基的部分)是指包含6至14个碳原子的单环、双环或多环多不饱和芳香烃基团。未经取代的芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基及4-联苯基。示例性芳基(例如苯基或萘基)可任选地与具有较佳5至7个(更佳5至6个)环成员的环烷基稠合。
“芳烷基”是指-(亚烷基)-芳基，其中该亚烷基为如文中所定义且具有指示的碳原子数，或若未指定则具有6或更少个主链碳原子或4或更少个主链碳原子；且芳基为如文中所定义。例如，芳基-C1-2烷基意指芳基-亚烷基-，其中该亚烷基具有1或2个碳原子。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基及类似基团。
“杂芳基”(本身或作为其它取代基的部分)是指包含5或6个环原子的单环芳香环结构或具有8至10个原子的双环芳香基团，它们包含一或多个(较佳1至4个，更佳1至3个，甚至更佳1至2个)独立地选自由O、S及N组成的群组的杂原子。杂芳基亦意欲包括氧化型S或N，例如亚磺酰基、磺酰基及三级环氮的N-氧化物。碳或氮原子为该杂芳基环结构的键接点以便产生安定化合物。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三嗪基、喹恶啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalaziniyl)、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、蝶啶基及噻二唑基。“含氮杂芳基”是指其中任何杂原子均为N的杂芳基。
“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-杂芳基，其中该亚烷基为如文中所定义且具有指示的碳原子数，或若未指定，则具有6个或更少个主链碳原子或4个或更少个主链碳原子；且杂芳基为如文中所定义。例如，杂芳基-C1-2烷基意指杂芳基-亚烷基-，其中该亚烷基具有1或2个碳原子。杂芳烷基的实例包括2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基及类似基团。
“杂环烷基”是指包含1至5个选自N、O及S的杂原子的饱和或不饱和非芳香环烷基，其中这些氮及硫原子任选地经氧化，且这(些)氮原子任选地经季铵化(quaternized)，剩余环原子为C，其中1或2个C原子可任选地经羰基置换。该杂环烷基可为具有3至12个，较佳4至10个环原子，更佳5至8个环原子，甚至更佳4至6个环原子的单环、双环或多环系统，其中1至5个环原子为选自-N＝、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的杂原子且另外其中1或2个环原子为任选地经-C(O)-基团置换。该杂环烷基亦可为与环烷基、芳基或杂芳基环稠合的杂环烷基环。杂环烷基的非限制实例包括吡咯啶基、哌啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、咪唑啶酮基、乙内酰脲、二氧戊环基、酞酰亚胺基、哌啶、1,4-二恶烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S,S-氧化物、哌嗪基、哌喃基、吡啶基、3-吡咯啉基、硫哌喃基、哌喃酮基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、奎宁环基及类似基团。杂环烷基可经由环碳原子或杂原子连接至分子的剩余部分。
“杂环烷基烷基”是指-(亚烷基)-杂环烷基，其中该亚烷基为如文中所定义且具有指示的碳原子数，或若未指定，则具有6个或更少个主链碳原子或4个或更少个主链碳原子；且杂环烷基为如文中所定义。杂环烷基烷基的实例包括2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基及类似基团。
烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、亚烷基、乙烯基的取代基包括(但不限于)R'、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-OC(S)R'、-C(O)R'、-C(S)R'、-C(O)OR'、-C(S)OR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-C(O)NHR'、-C(S)NHR'、-C(O)NR'R"、-C(S)NR'R″、-S(O)2NHR'、-S(O)2NR'R″、-C(NH)NHR'、-C(NH)NR'R″、-NHC(O)R'、-NHC(S)R'、-NR″C(O)R'、-NR'C(S)R″、-NHS(O)2R'、-NR'S(O)2R″、-NHC(O)NHR'、-NHC(S)NHR'、-NR'C(O)NH2、-NR'C(S)NH2、-NR'C(O)NHR″、-NR'C(S)NHR″、-NHC(O)NR'R″、-NHC(S)NR'R″、-NR'C(O)NR″R″'、-NR″'C(S)NR'R″、-NHS(O)2NHR'、-NR'S(O)2NH2、-NR'S(O)2NHR″、-NHS(O)2NR'R″、-NR'S(O)2NR″R″'、-NHR'及-NR'R″，其数量为0至(2m'+1)，其中m'为该基团中的碳原子总数。R'、R"及R"'各独立地指示氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、经1至3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫烷氧基或未经取代的芳基-C1-4烷基。当R'及R"为键接至同一氮原子时，它们可与该氮原子结合以形成3-、4-、5-、6-或7元环。例如，-NR'R"意欲包括1-吡咯啶基及4-吗啉基。R'、R"及R"'可另外经以下基团取代：Ra1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1及-NRa1Ra2，其数量为0至(2n'+1)，其中n'为该基团中的碳原子总数。Ra1、Ra2及Ra3各独立地指示氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、经1至3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫烷氧基或未经取代的芳基-C1-4烷基。Ra1、Ra及Ra3可另外经以下基团取代：Rb1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb1、-SRb1、-OC(O)Rb1、-OC(S)Rb1、-C(O)Rb1、-C(S)Rb1、-C(O)ORb1、-C(S)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1、-C(O)NHRb1、-C(S)NHRb1、-C(O)NRb1Rb2、-C(S)NRb1Rb2、-S(O)2NHRb1、-S(O)2NRb1Rb2、-C(NH)NHRb1、-C(NH)NRb1Rb2、-NHC(O)Rb1、-NHC(S)Rb1、-NRb2C(O)Rb1、-NRb1C(S)Rb2、-NHS(O)2Rb1、-NRb1S(O)2Rb2、-NHC(O)NHRb1、-NHC(S)NHRb1、-NRb1C(O)NH2、-NRb1C(S)NH2、-NRb1C(O)NHRb2、-NRb1C(S)NHRb2、-NHC(O)NRb1Rb2、-NHC(S)NRb1Rb2、-NRb1C(O)NRb2Rb3、-NRb3C(S)NRb1Rb2、-NHS(O)2NHRb1、-NRb1S(O)2NH2、-NRb1S(O)2NHRb2、-NHS(O)2NRb1Rb2、-NRb1S(O)2NRb2Rb3、-NHRb1及-NRb1Rb2，其数量为0至(2p'+1)，其中p'为该基团中的碳原子总数。Rb1、Rb2及Rb3各独立地指示氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、经1至3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫烷氧基或未经取代的芳基-C1- 4烷基。
芳基及杂芳基的取代基是有所变化且通常是选自：R'、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-OC(S)R'、-C(O)R'、-C(S)R'、-C(O)OR'、-C(S)OR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-C(O)NHR'、-C(S)NHR'、-C(O)NR'R"、-C(S)NR'R″、-S(O)2NHR'、-S(O)2NR'R″、-C(NH)NHR'、-C(NH)NR'R″、-NHC(O)R'、-NHC(S)R'、-NR″C(O)R'、-NR'C(S)R″、-NHS(O)2R'、-NR'S(O)2R″、-NHC(O)NHR'、-NHC(S)NHR'、-NR'C(O)NH2、-NR'C(S)NH2、-NR'C(O)NHR″、-NR'C(S)NHR″、-NHC(O)NR'R″、-NHC(S)NR'R″、-NR'C(O)NR″R″'、-NR″'C(S)NR'R″、-NHS(O)2NHR'、-NR'S(O)2NH2、-NR'S(O)2NHR″、-NHS(O)2NR'R″、-NR'S(O)2NR″R″'、-NHR'、-NR'R″、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基及全氟(C1-C4)烷基，其数量为0至该芳香环系统的开放价总数；且其中R'、R"及R"'为独立地选自氢、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、环烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基-C1-4烷基及芳氧基-C1- 4烷基。其它适宜取代基包括经由具有1至4个碳原子的亚烷基链键接至环原子的上述各芳基取代基。R'、R"及R"'可另外经以下基团取代：Ra1、卤素、OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1、-NRa1Ra2、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基及全氟(C1-C4)烷基，其数量为0至该芳香环系统的开放价总数；且其中Ra1、Ra2及Ra3系各独立地选自氢、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、环烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基-C1-4烷基或芳氧基-C1-4烷基。其它适宜取代基包括经由具有1至4个碳原子的亚烷基链键接至环原子的上述各芳基取代基。
当经取代的芳基或经取代的杂芳基环的相邻原子上存在两个取代基时，这些取代基可任选地经式-T-C(O)-(CH2)q-U-取代基置换，其中T及U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，且q为0至2的整数。或者，当经取代的芳基或经取代的杂芳基环的相邻原子上存在两个取代基时，这些取代基可任选地经式-A-(CH2)r-B-取代基取代，其中A及B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，且r为1至3的整数。由此形成的新环中的一个单键可任选地经双键置换。或者，当经取代的芳基或经取代的杂芳基环的相邻原子上存在两个取代基时，这些取代基可任选地经式-(CH2)s-X-(CH2)t-取代基置换，其中s及t独立地为0至3的整数，且X为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。-NR'-及-S(O)2NR'-中的取代基R'为选自氢或未经取代之C1-6烷基。
“保护基”是指当键接至分子中之反应性基团时会遮蔽、降低或阻止其反应性的原子团。保护基的实例可参见T.W.Greene及P.G.Wuts,PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY(Wiley,第4版.2006)；Beaucage及Iyer,Tetrahedron 48：2223-2311(1992)及Harrison及Harrison等人，COMPENDIUMOF SYNTHETIC ORGANIC METHODS，第1-8卷(John Wiley and Sons.1971-1996)。代表性胺基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基硅烷基(TMS)、2-三甲基硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基及经取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦氧羰基(NVOC)、三异丙基硅烷基(TIPS)、苯磺酰基及类似基团(亦参见Boyle,A.L.(编辑)，胺基甲酸酯、酰胺、N-磺酰基衍生物；式-C(O)OR基团，其中R为(例如)甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CHCH2-及类似基团；式-C(O)R'基团，其中R'为(例如)甲基、苯基、三氟甲基及类似基团；式-SO2R″基团，其中R″为(例如)甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯基及类似基团及含硅烷基的基团，例如2-三甲基硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基及类似基团，CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY,John Wiley and Sons,New York,第1卷,2000)。
术语“不安定保护基”是指它们可在不显著影响分子的其它保护基或剩余部分的温和条件下移除的保护基。
术语“离去基”具有在合成有机化学中通常与其自身有关的定义，即，可经亲核试剂置换的原子或基团且包括卤基(例如氯、溴及碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基羰氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2,4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N,O-二甲基羟胺基及类似基团。
化合物
在一个方面，本发明提供一种式(I)化合物：
其中取代基P1、P2、L1及Q为如发明内容中所定义。在一实施例中，P1为H。该等式(I)化合物为用于合成各种生物活性分子(例如式(III)化合物)的有用中间物：
其中Y为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；Z为任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的烷胺基、任选地经取代的二烷胺基、任选地经取代的环烷胺基、任选地经取代的芳胺基、任选地经取代的杂芳胺基或NH2。Q为H或F。在一实施例中，Q为F。
在式(I)化合物的一些实施例中，可在P2基团的存在下选择性移除P1。可藉由调整反应条件(例如，温度、pH、反应时间等)来完成P1的选择性裂解。在一些实施例中，P1为不安定胺基保护基。示例性不安定保护基包括9-芴甲氧羰基(9-fluorenylmethoxycarbonyl)、叔丁氧羰基(t-butoxycarbonyl)、三甲基硅烷基(trimethylsilyl)或叔丁基二苯基硅烷基(t-butyldiphenylsilyl)。在一较佳实施例中，P1为H。
在式(I)化合物的一些实施例中，P2为胺基保护基，其可与其所键接的胺基形成胺基甲酸酯或酰胺键。在一些实施例中，P2为选自R3C(O)-或R4O-C(O)-的胺基保护基，其中R3及R4为各独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1- 2烷基、杂芳基-C1-2烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，它们各为任选地经取代。在一些情况下，R3及R4为独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-2烷基、杂芳基-C1-2烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1- 2烷基、乙炔基或乙烯基，它们各为任选地经1至3个独立地选自以下基团的Ra基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氟取代的C1-6烷基、氟取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、CN、-NO2、-OH、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-C(O)O-或SiMe3，其中Ra的脂族或芳族部分为另外任选地经1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH之Rb基团取代。在其它情况下，R3及R4各独立地为甲基、乙基、苯基、2,2,2-三氯乙基、(CH3)2CHC≡C-、2-三甲基硅烷基乙基、1-甲基-1-苯乙基、环丁基、环丙基、烯丙基、乙烯基、1-金刚烷基、苄基或二苯甲基，它们各为任选地经1至3个Ra基团取代。在一些实施例中，Ra为F、Cl、Br、I、-CH3、苯基、叔丁基、MeO-、-NO2、-CN、-CF3、CF3O-、-OH或-CH＝CH2。在一实施例中，P2为2,6-二氯苯基羰基。在另一实施例中，P2为2,5-二氯苯基羰基、2,3-二氯苯基羰基或2,4-二氯苯基羰基。在一些实施例中，P2为任选地经1至2个独立地选自F、Cl、Br、CN或NO2的基团取代的苯基羰基。在式(I)化合物的一些实施例中，P2为H。所有其它变量L1、P1及Q为如文中所述的任一实施例中所定义。
在式(I)化合物的一些实施例中，L1为Br、Cl、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基-O-、三氟甲磺酰基-O-、R1-SO2O-或R2C(O)O，其中R1及R2为各独立地选自芳基、芳基-C1-4烷基或C1-6烷基，其各为任选地经1至3个选自以下基团的Rc取代基取代：卤素、-CH＝CH2、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORd、-SRd、-OC(O)Rd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(S)ORd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-C(O)NHRd、-C(O)NRdRd、-S(O)2NHRd、-S(O)2NRdRd、-C(NH)NHRd、-C(NH)NRdRd、-NHC(O)Rd、-NRdC(O)Rd、-NHS(O)2Rd、-NRdS(O)2Rd、-NHC(O)NHRd、-NHRd或-NRdRd，其中各Rd为独立地选自C1-6烷基或芳基。在一些情况下，Rd为-CH3、乙基或苯基。在一些实施例中，L1为Br、Cl、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基O-、三氟甲磺酰基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。在一实施例中，L1为Br或Cl。所有其它变量P1、P2及Q为如文中所述的任一实施例中所定义。
在式(I)化合物的一个实施例中，P1为H；且Q为F。在另一实施例中，P1及Q为H。在又一实施例中，P1为H；L1为Br或Cl；且Q为F。在式(I)化合物的一较佳实施例中，L1为Br或Cl；P1为H；且P2为2,6-二氯苯基羰基。
方法
在另一个方面，本发明提供一种制备式(I)及(Ia)化合物的方法。该方法包括使式(II)化合物：
与式P2-X1反应物在足以形成式(Ia)化合物的条件下接触/反应：
及
使式(Ia)化合物与式P1-X3反应物在足以形成式(I)化合物的条件下接触/反应。或者，亦可藉由首先使式(II)化合物与式P1-X3反应物反应以形成中间产物，接着使该中间产物与式P2-X1反应物反应来制备式(I)化合物。X1为选自Br、Cl、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基-O-、三氟甲磺酰基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。X3为离去基。在一实施例中，X3为Cl、Br、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基-O、CF3S(O)2O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。P1为不安定保护基。在一实施例中，P1为9-芴甲氧羰基、叔丁氧羰基、三甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基。在一实施例中，P2为H。在另一实施例中，P2为胺基保护基，如T.W.Greene及P.G.Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY(Wiley,第4版.2006)中所见或如文中所述的任一实施例中所定义。Q为H或F。L1为Br、Cl、I、R1-SO2O-或R2C(O)O，其中R1及R2各独立地为任选地经取代的芳基或任选地经取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R1及R2为各独立地选自芳基、芳基-C1-4烷基或C1-6烷基，其各为任选地经1至3个Rc取代基取代，其中各Rd为独立地选自C1-6烷基或芳基。在一些情况下，Rd为-CH3、乙基或苯基。在一些实施例中，L1为Br、Cl、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基-O-、三氟甲磺酰基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。在一较佳实施例中，L1为Br或Cl。
在一些实施例中，用于制备式(I)或(Ia)化合物的反应可在溶解于有机溶剂中的碱的存在下进行。一些较佳碱包括二甲胺基吡啶(DMAP)、三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)及其组合。DMAP通常系以约0.05、0.07、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5当量的催化量存在。TEA或DIPEA可在约1至5当量之间，例如1.0、2.0、3.0、4.0或5.0当量。所使用的有机溶剂包括(但不限于)四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、乙腈、二氯甲烷及苯。较佳溶剂系2-甲基THF。这些溶剂可以各种体积(例如0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或12体积)存在。
可藉由使下式(V)化合物与还原剂在足以形成式(II)化合物的条件下接触来制备式(II)化合物：
这些变量L1及Q为如文中所述的任一实施例中所定义。在一实施例中，L1为Br且Q为F。该还原剂可为(但不限于)二水合氯化锡(SnCl2·2H2O)。通常，使用1至5当量(例如1、2、3、4或5当量)的还原剂。可于约40至90℃(较佳约50至70℃，更佳约60℃)的温度下进行该反应。用于该反应的溶剂可为2-甲基-THF或1:1乙酸乙酯/THF的混合物。这些溶剂的体积可为约5至100或约7至80。在一实施例中，于60℃下，使用于80体积的1:1乙酸乙酯/THF或7体积的2-甲基THF中之3或4当量SnCl2处理式(V)化合物。
可藉由使式(VI)化合物：
与式(VII)化合物：
在金属卤化物(例如AlCl3)的存在下在足以形成式(V)化合物的条件下反应来制备式(V)化合物。X2为选自Br、Cl、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基-O-、三氟甲磺酰基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。这些变量L1及Q为如文中所述的任一实施例中所定义。在一较佳实施例中，X2为Br或Cl。在一实施例中，Q为F，L1为Br且X2为Cl。该反应中所使用的溶剂包括(但不限于)CH3NO2、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯及其组合。在一实施例中，该溶剂为二氯乙烷。
在另一方面，本发明提供一种制备式(III)化合物的方法：
在一实施例中，该方法包括偶合、磺酰化及去保护步骤。例如，该方法包括：
(i)使式(I)或(Ia)化合物与式Y-B(OR5)2(即，式IVb)或式Y Sn(Bu)3(即，式IVc)反应物及钯或镍复合物在足以形成式(IV)化合物的条件下接触：
(ii)使式(IV)化合物与式A1-S(O)2-Z(即，式IVa)反应物在足以形成式(IX)化合物的条件下反应：
及
(iii)在足以形成式(III)化合物的条件下移除保护基P2。
或者，可藉由首先进行磺酰化反应，接着进行铃木偶合(Suzuki coupling)反应及移除保护基P2来制备式(III)化合物。例如，该方法包括：
(i)使式(I)化合物与式A1-S(O)2-Z(即，式IVa)反应物在足以形成式(VIII)化合物的条件下接触：
(ii)使式(VIII)化合物与式(IVb)：Y-B(OR5)2或式(IVc)：Y-Sn(Bu)3反应物及钯或镍复合物在足以形成式(IX)化合物的条件下反应；及
(iii)在足以形成式(III)化合物的条件下移除保护基P2，其中：
Q为H或F；
P1及P2为如文中所述之任一实施例中所定义；
R5为-OH、C1-6烷基或两个-OR5取代基与它们所键接的硼原子一起形成任选地经取代之5或6元环；
A1为离去基；
Y为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且
Z为-N(R6)(R7)或-C(R8)(R9)(R10)；其中
R6及R7为各独立地选自由以下组成的群组：H、任选地经取代的C16烷基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的C3-8环烷基烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂环烷基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的杂芳基及任选地经取代的杂芳烷基；或R6及R7与它们所键接的氮原子一起形成具有0至2个选自N、O或S的其它杂原子作为环成员的4至8元环，其中该4至8元环系任选地经取代；及
R8、R9及R10各独立地为H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1- 6卤代烷基、任选地经取代的C1-6卤代烷氧基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的C3-8环烷基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂环烷基烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳烷基或-X2R11，其中X2为-NR12、O或S；R12为H、C1-6烷基或芳基；且R11为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3- 8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R11为任选地经1至3个选自以下基团之Re取代基取代：卤素、-CN、-CH＝CH2、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORf、-SRf、-OC(O)Rf、-OC(S)Rf、-C(O)Rf、-C(S)Rf、-C(O)ORf、-C(S)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-C(O)NHRf、-C(S)NHRf、-C(O)NRfRf、-C(S)NRfRf、-S(O)2NHRf、-S(O)2NRfRf、-C(NH)NHRf、-C(NH)NRfRf、-NHC(O)Rf、-NHC(S)Rf、-NRfC(O)Rf、-NRfC(S)Rf、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf、-NHC(O)NHRf、-NHC(S)NHRf、-NRfC(O)NH2、-NRfC(S)NH2、-NRfC(O)NHRf、-NRfC(S)NHRf、-NHC(O)NRfRf、-NHC(S)NRfRf、-NRfC(O)NRfRf、-NRfC(S)NRfRf、-NHS(O)2NHRf、-NRfS(O)2NH2、-NRfS(O)2NHRf、-NHS(O)2NRfRf、-NRfS(O)2NRfRf、-NHRf、-NRfRf及Rf，其中Rf为C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基，其中Rf为任选地经1至3个选自以下基团的Rg取代基取代：-CN、-CH＝CH2、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORh、-SRh、-OC(O)Rh、-OC(S)Rh、-C(O)Rh、-C(S)Rh、-C(O)ORh、-C(S)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh或Rh，其中Rh为C1-6烷基；或R8、R9及R10基团中的任何两者与它们所键接之碳原子一起形成具有0至2个选自N、O或S的杂原子的3至8员任选地经取代的非芳香环。在一些情况下，在每次出现时，R8、R9及R10基团中的至少两者不同时为氢。在一实施例中，Q为F。在另一实施例中，Q为H。在又一实施例中，Y为4-氯苯基；Z为丙基；Q为F；R5为-OH；P1为H；且P2为2,6-二氯苯基羰基。
这些反应物Y-B(OR5)2(即，式IVb)或Y-Sn(Bu)3(即，式IVc)为市售或可容易根据文献中所述的步骤来制备。在一些实施例中，-B(OR5)2为：
-B(OH)2，或
在一实施例中，Y-B(OR5)2为Y-B(OH)2。Y为如文中所述之任一实施例中所定义。
反应物A1-S(O)2-Z(即，式IVa)为市售或可容易根据文献中所述的步骤来制备。离去基A1可为Cl、Br、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基-O、CF3S(O)2O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。在一实施例中，A1为Cl。
在式(III)化合物的一些实施例中，Y为选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基，其各为任选地经1至3个Re基团、或1至3个Rf基团、或1至3个Rg基团、或1至3个Rh基团取代。在一些情況下，Re为F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、乙基、CH3O、EtO-、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基胺基、环丙基甲胺基、1-氰基环丙基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧羰基、乙酰胺基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丙基乙胺基、2-环丙基乙胺基、1-羟基-1-甲基乙基、甲基胺甲酰基、1-羧基环丙基、1-胺甲酰基环丙基、1-甲氧羰基环丙基、1-氰基异丙基、1-羟基环丙基、1-羟基异丙基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、4-吗啉基、4-羟哌啶基、1-哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-叔丁氧羰基哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯啶基、环丙基胺甲酰基、5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基、5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基、5-二甲胺基-1,3,4-恶二唑-2-基或5-甲胺基-1,3,4-噻二唑-2-基。其它变量Q及Z为如文中所述的任一实施例中所定义。
在式(III)化合物的一些实施例中，Y为苯基、1-萘基或2-萘基，各任选地经1至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基胺基、环丙基甲胺基、1-氰基环丙基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧羰基、乙酰胺基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丙基乙胺基、2-环丙基乙胺基或1-羟基-1-甲基乙基或甲基胺甲酰基。其它变量Q及Z为如文中所述任一实施例中所定义。
在式(III)化合物的一些实施例中，Y为选自4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-胺基-喹唑啉-5-基、2-胺基-喹唑啉-6-基、2-胺基-喹唑啉-6-基、2-胺基-喹唑啉-7-基、2-胺基-喹唑啉-8-基、2-侧氧基-6-吲哚啉基、2-侧氧基-4-吲哚啉基、2-侧氧基-5-吲哚啉基、2-侧氧基-7-吲哚啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基或1H-吲唑-7-基，各经1至2个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、C2H5O-、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基胺基、环丙基甲胺基、1-氰基环丙基、1-羧基环丙基、1-胺甲酰基环丙基、1-甲氧羰基环丙基、1-氰基异丙基、1-羟基环丙基、1-羟基异丙基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、4-吗啉基、4-羟哌啶基、1-哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-叔丁氧羰基哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯啶基、环丙基胺甲酰基、5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基、5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基、5-二甲胺基-1,3,4-恶二唑-2-基、5-甲胺基-1,3,4-噻二唑-2-基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧羰基、乙酰胺基、甲基胺甲酰基、异丙基、1-吡咯啶基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丙基乙胺基、2-环丙基乙胺基或1-羟基-1-甲基乙基。在一些情況下，Y为4-氯苯基。在其他情況下，Y为4-嘧啶基或5-嘧啶基，各任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、1-氰基环丙基、环丙基甲基、环丙基胺基、环丙基甲胺基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧羰基、乙酰胺基、甲基胺甲酰基、异丙基、1-吡咯啶基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丙基乙胺基、2-环丙基乙胺基或1-羟基-1-甲基乙基。其它变量Q及Z为如文中所述任一实施例中所定义。
在式(III)化合物的一些实施例中，Z为1-氮杂环丁基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、3-恶唑啶基、3-噻唑啶基、2-异恶唑啶基、2-异噻唑啶基、1-吡唑啶基、1-哌嗪基、1-六氢嘧啶基或1-六氢哒嗪基，其各为任选地经1至3个Re基团取代。在一些情況下，Re为F、CH3、甲氧羰基、乙氧羰基、-CH3、CH3(CO)NH-、乙烯基、丙烯-3-基或CH3(CO)(CH3)N-。其它变量Q及Y为如文中所述的任一实施例中所定义。
在式(III)化合物的一些实施例中，Z为选自1-氮杂环丁基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、3-恶唑啶基、3-噻唑啶基、2-异恶唑啶基、2-异噻唑啶基、1-吡唑啶基、1-哌嗪基、1-六氢嘧啶基或1-六氢哒嗪基，其各为任选地经1至2个选自以下基团之Ri取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基胺基、环丙基甲胺基、1-氰基环丙基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧羰基、乙酰胺基、甲基胺甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。在一些情況下，Ri为F、CH3、甲氧羰基、乙氧羰基、-CH3、CH3(CO)NH-、乙烯基、丙烯-3-基或CH3(CO)(CH3)N-。其它变量Q及Y为如文中所述的任一实施例中所定义。
在式(III)化合物的一些实施例中，Z为C1-6烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基或环辛基，其各为任选地经1至3个选自以下基团之Rj基团取代：F、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基胺基、环丙基甲胺基、1-氰基环丙基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧羰基、乙酰胺基、甲基胺甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。在一实施例中，Z为丙基。变量Q及Y为如文中所述的任一实施例中所定义。
在式(III)化合物的一些实施例中，Z为选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基、环辛基、1-氮杂环丁基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、3-恶唑啶基、3-噻唑啶基、2-异恶唑啶基、2-异噻唑啶基、1-吡唑啶基、1-哌嗪基、1-六氢嘧啶基、1-六氢哒嗪基、(CH3)(CF3CH2)N-、环丙基甲胺基、仲丁基、戊-2-基及戊-3-基，其各为任选地经1至2个选自以下基团的Rk基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基胺基、环丙基甲胺基、1-氰基环丙基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧羰基、乙酰胺基、甲基胺甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。在一情況下，Rk为-F、甲氧羰基、乙氧羰基、-CH3、CH3(CO)NH-、乙烯基、丙烯-3-基或CH3(CO)(CH3)N-。在另一情況下，Rk为-F、甲氧羰基、乙氧羰基、-CH3、CH3(CO)NH-或CH3(CO)(CH3)N-。在又一情況下，Rk为乙烯基或丙烯-3-基。其它变量Q及Y为如文中所述的任一实施例中所定义。
可使用各种钯或镍复合物以制备式(III)化合物。较佳地，在该反应中使用钯膦复合物。这些钯复合物包括(但不限于)Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、双(三叔丁基膦)钯、二乙酰双(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)2)、Pd(OAc)2、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)及二氯[1,1'-双(二异丙基-膦基)二茂铁]钯(II)。在一实施例中，该钯复合物为PdCl2(PPh3)2。这些钯复合物可以0.01至0.1当量(例如约0.01、0.02、0.025、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1当量)存在。示例性镍复合物包括(但不限于)NiCl2(dppf)、双(三环己基膦)氯化镍(II)(NiCl2(PCy3)2)及NiCl2(PPh3)2。
可于各种溶剂(包括(但不限于)甲苯、二恶烷、THF、2-甲基-THF、水或其混合物)中进行铃木偶合反应。在一实施例中，该反应为于二恶烷或2-甲基-THF中进行。可于50至100℃、60-90℃或70-85℃的温度下进行该反应。在一实施例中，使用0.025至0.05当量PdCl2(PPh3)2、2-3当量K2CO3或NaHCO3、1当量式(I)化合物、1.5-2当量式(IVb)化合物、10体积二恶烷及5体积水进行该反应。
可于各种溶剂(包括(但不限于)吡啶、二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯、二恶烷、2-甲基-THF或其混合物)中进行磺酰化反应。可在该反应期间使用过量溶剂，例如，这些溶剂可为1至5当量，例如1、1.5、2、2.5、3或4当量。可将该反应的温度维持在约50至110℃之间，例如50、55、60、65、70、80、85、90、95、100、105或110℃。在一实施例中，该反应为于吡啶及10体积二恶烷的混合溶剂中及约100℃下进行。
可藉由使式(IX)化合物与溶解在有机溶剂中的NH3于约50至110℃(例如50、55、60、65、70、80、85、90、95、100、105或110℃)的温度下反应来进行去保护反应。所使用的溶剂包括(但不限于)甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、THF、二甲亚砜(DMSO)、二恶烷、异丙醇(IPA)或其组合。在一实施例中，该反应可在55℃下于NH3(5当量)、MeOH(5当量，10体积)及DMA(5体积)的存在下进行。在另一实施例中，该反应可在100℃下于THF(5体积)及NH3/IPA(12当量)的存在下进行。
实施例
提供以下实施例以阐述(但不限制)所主张的发明。
本专利案中所主张的一些分子可以不同的对映异构体及非对映异构体形式存在且主张这些化合物的所有这些变型。
熟习此项技术者亦将明白：在有机化学中的标准操作制程期间，频繁使用酸及碱。于本专利案中所述的实验制程期间，若母体化合物具有所需的固有酸度或碱度，则有时产生其盐。
实施例1：(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-硝基-苯基)甲酮(3)的制法
流程图1
依序将1,2-二氯乙烷(DCE，20L)及5-溴氮杂吲哚(1)(2kg，10.152mol)添加至50公升烧瓶中，以形成橙色浆液。将氯化鋁(5.421kg，40.608mol)缓慢添加至该烧瓶中。添加最初的1.5kg时是放热并形成暗色溶液。添加剩余AlCl3以获得反应混合物。经由添加漏斗并历时1.5h将2,6-二氟-3-硝基苯甲酰氯2(2.25kg，10.125mol)添加至该反应混合物中。在添加期间，使反应温度维持在45℃或以下。添加后，于50℃下搅拌该反应混合物过夜，冷却至室温(～22℃)并转移至两个单独的20L烧瓶中。将水(25L)及乙腈(12L)添加至50公升烧瓶中并冷却至0℃。藉由添加水/乙腈溶液淬灭该反应混合物且同时使温度维持在40℃或以下。过滤所得混合物，使用乙腈:水(1:1，2x4L)、水(4L)及乙腈(4L)冲洗滤液，接着于真空中干燥。获得化合物3(2.948kg，73.4％产率)。MS(ESI)：M+H+＝382.9及383.9。1H NMR(DMSO-d6，δppm)：7.55(1H,m),8.47(2H,m),8.53(1H,d,J＝2.2Hz),8.65(1H,d,J＝2.2Hz),13.25(1H,s)。
实施例2：(3-胺基-2,6-二氟苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(4)的制法
流程图2.
将2-甲基-四氢呋喃(2-甲基-THF)(36L)、化合物3(2.85kg，7.455mol)及氯化锡(II)(5.03kg，22.365mol)添加至50公升烧瓶中。将该混合物加热至60℃中。当完成时，使用碳酸钾水溶液(20％)淬灭该反应。使用硅藻土过滤所得混合物并用2-甲基-THF及四氢呋喃(THF)冲洗该固体残余物。使用NaCl水溶液(15L，10％)冲洗滤液并分离有机层。使用NaCl水溶液(15L，20％)再冲洗有机层并于旋转蒸发器上浓缩以产生化合物4(2.536kg，96.65％产率)。MS(ESI)：M+H+＝353及354。1H NMR(DMSO-d6，δppm)：5.22(2H,s),6.93(2H,m),8.12(1H,s),8.47(1H,d J＝2.3Hz),8.54(1H,d J-1.6Hz),13.2(1H,s)。
实施例3：(3-胺基-2,6-二氟苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(5)的制法
流程图3.
将自实施例2获得的化合物4(2.5kg，7.114mol)添加至50公升烧瓶中并冷却至9.3℃。历时2小时，依序将三乙胺(0.864kg，8.537mol)及含于2-甲基-THF(25L)中之4-二甲胺基吡啶(DMAP)(0.087kg，0.7114mol)及2,6-二氯苯甲酰氯(1.34kg，6.40mol)添加至该50公升烧瓶中的化合物4中。使用甲醇(0.30L)于室温下淬灭该反应并添加NaCl水溶液(12.5L，15％)及硅藻土(0.5kg)。搅拌该混合物并使其滤过硅藻土。浓缩该滤液并添加5体积庚烷。搅拌所得溶液约1小时并使用硫酸钠(1kg)干燥并过滤。藉由在真空下移除溶剂来单离化合物5(3.47kg，92.93％产率)。MS(ESI)：M+H+＝524、525.8、527.8。1H NMR(DMSO-d6，δppm)：5.36(2H,s),7.01(2H,m),7.68(3H,s),8.34(1H,brs),8.61(1H,brs),8.72(1H,d J＝2.3Hz)。
实施例4：(3-胺基-2,6-二氟苯基)-[5-(4-氯苯基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(7)的制法
流程图4.
在氮氣氛下，将含于2-甲基-THF中的自实施例3制得的化合物5(1.735kg，3.304mol)、酸6(0.877kg，5.617mol)、PdCl2(PPh3)2(0.116kg，0.165mol)及碳酸氢钠(0.833kg，9.912mol)水溶液(8.7L)添加至50公升烧瓶中。使该反应混合物脱气并加热回流7小时并于室温下搅拌过夜。再添加化合物6(129.0g)及PdCl2(PPh3)2(6.6g)并加热该反应混合物以再回流5小时。添加硅藻土(1.735kg)并搅拌该混合物30分钟且随后滤过硅藻土垫。使用2-甲基-THF冲洗该残余物。分离有机层，使用10％NaCl水溶液(4L)冲洗三次，再用20％NaCl水溶液冲洗，过滤并于Na2SO4上干燥。藉由移除约80-85％的溶剂浓缩该滤液，添加乙酸乙酯(3.5L)并搅拌过夜。过滤该混合物并用乙酸乙酯(2x3.5L)冲洗两次。在移除这些溶剂后单离化合物7并于45℃下干燥48小时(2.765kg，74％产率)。
实施例5：N-[3-[5-(4-氯苯基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(9)的制法
流程图5.
依序将吡啶(3.92kg，49.6mol)及化合物8(2.42kg，16.99mol)添加至化合物7(2.76kg，4.961mol)的二恶烷(25L)溶液中。将该反应混合物加热至回流并搅拌过夜。藉由蒸馏移除二恶烷溶剂并藉由添加乙酸乙酯(16L)及水(14L)的混合物淬灭该反应。过滤该反应混合物并将滤液分离成有机层及水层。依序使用10％NaCl水溶液(20L)及20％NaCl水溶液(20L)冲洗有机层。分离有机层，于活性碳(350g)之存在下搅拌并滤过硅藻土。藉由于真空下移除溶剂单离化合物9(1.81kg，52％产率)。
实施例6：N-[3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(10)的制法
流程图6.
依序将化合物9(1.70kg，2.567mol)的THF(5L)溶液及氨/异丙醇溶液(30.80mol氨溶于12L异丙醇中)添加至高压容器中。将该混合物加热至100℃过夜。当反应完成时，在真空中移除这些溶剂并将该残余物溶解于异丙醇中。单离化合物10并另外藉由使用THF(7L)及异丙醇(14L)的混合物进行再结晶来纯化。产量：0.763kg(60.7％)。
实施例7：(3-胺基-2,6-二氟苯基)-[5-(4-氯苯基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(7)的制法
流程图7.
依序将化合物5(900g；1.7mol)、化合物6(375.8g；1.4mol)、碳酸氢钠(302.6g；2.1mol)及3-甲基-THF(9L)及水(4.5L)添加至20L反应器中并使用氮吹洗该混合物至少1小时。添加双-三苯膦基-氯化钯(II)(60.8g；0.086mol)并将该反应混合物加热至70-75℃并搅拌2小时。使该反应混合物冷却并于硅藻土垫上过滤。分离该滤液的有机层，用水冲洗并于真空下浓缩。藉由过滤单离沉淀固体并干燥以提供呈棕色固体的化合物7(953.9g)(纯度＝95.1％；产率＝～100％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.75-8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(m,1H),8.52(s,1H),7.80-7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.69-7.71(m,3H),7.54-7.56(d,J＝8.6Hz,2H),6.99-7.07(m,2H),and 5.36(s,2H)。MS(ESI)[M+H+]+＝556.1及558.1。
实施例8：N-[3-[5-(4-氯苯基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(9)的制法
流程图8.
在氮气下，将化合物7(800g；1.44mol)及二甲胺基吡啶(7.2g；0.059mol)添加至冷却在冰水浴中的5L三颈圆底烧瓶中。添加无水吡啶(1.8L)并于10至15℃下搅拌该混合物，直至获得均匀溶液。自添加漏斗滴加丙烷-1-磺酰氯(308g；2.16mol)，且同时使该反应温度维持<20℃并于20至25℃下搅拌反应混合物3小时。将该反应混合物添加至烧瓶中的2-甲基-THF(7L)及水(10L)的混合物中并分离有机层，依序使用1N HCl(2L)及盐水(2L)冲洗，并干燥。使该残余物与甲苯共沸以移除残余水，以提供粗制化合物9(1116.4g)，其无需纯化即可用于下一个步骤中。
实施例9：N-[3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(10)的制法
流程图9.
将粗制化合物9及THF(6L)添加至12L圆底烧瓶中并搅拌，直至获得澄清溶液。添加氨之甲醇溶液(1.24L；7M)并于28至35℃下搅拌24小时。将该反应混合物浓缩至几乎干燥，然后添加甲醇，并于45至50℃下浓缩。过滤分离的固体并于45至50℃之真空下干燥以获得粗制化合物10(601.7g；纯度＝≥95％；产率＝85.4％)。该粗制物于丙酮/甲醇(2:1)中的再结晶作用提供具有74％产率及98.5％纯度的化合物10。1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.78(s,1H),8.72-8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(brs,1H),8.26(s,1H),7.79-7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.57-7.61(m,3H),7.28-7.32(t,J＝8.3Hz,1H),2.50-2.52(m,2H),1.73-1.78(m,2H)及0.96-0.98(t,3H)。MS(ESI)[M+H+]+＝490.1及492.1。
本说明书中所引用的所有专利案、专利申请案及其它参考文献指示熟习本发明所属技术领域者的技术水准且是以全文(包括任何表格及图式)引用的方式并入本文中，其引用程度就如同各参考文献已个别地以全文引用的方式并入本文中一般。
熟习此项技术者将容易明白本发明是很适合获得所提及的结果及优点以及它们其中固有的特性。文中所述的目前代表较佳实施例的方法、变型及组合物是示例性且无意限制本发明的范围。熟习此项技术者将了解其中的变化及其它用途，它们是涵盖于本发明的精神内且是由权利要求书所限定。
虽然已结合具体实施例揭示本发明，但显而易见的是，熟习此项技术者可在不脱离本发明的实质精神及范围的情况下设计本发明的其它实施例及变型。
另外，在以马库什群组(Markush group)或其它替代物群组形式描述本发明的特征或态样的情况下，熟习此项技术者将明白亦由此描述本发明的马库什群组或其它群组的任何个别成员或子群。
此外，在为实施例提供各种数值时，除非有相反指示，否则藉由使用任何两个不同值作为范围的端值来描述其它实施例。这些范围也是位于本发明的范围内。

Claims (20)

1.一种式(I)化合物，
其中：
Q为F或H；
P1为氢或不安定保护基；
P2为胺基保护基或氢；及
L1为Br、Cl、I、R1-SO2O-或R2C(O)O；其中R1及R2各独立地为任选地经取代的芳基或任选地经取代的C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中P1为-H。
3.如权利要求1所述的化合物，其中P1为在P2的存在下选择性裂解。
4.如权利要求3所述的化合物，其中P1为9-芴甲氧羰基、叔丁氧羰基、三甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中P2为选自R3-C(O)-或R4O-C(O)-的胺基保护基，其中R3及R4为各独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-2烷基、杂芳基-C1-2烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，各任选地经取代。
6.如权利要求5所述的化合物，其中P2为-H。
7.如权利要求5所述的化合物，其中P2为2,6-二氯苯基羰基。
8.如权利要求5所述的化合物，其中R3或R4为任选地经1至3个独立地选自以下的Ra基团取代：卤素、C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、氟取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-C(O)O-或-SiMe3，其中Ra的脂族或芳族部分另外任选地经1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH的Rb基团取代。
9.如权利要求8所述的化合物，其中Ra为F、Cl、Br、I、-CH3、苯基、叔丁基、MeO-、-NO2、-CN、-CF3、CF3O-、-OH或-CH＝CH2。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R3及R4各独立地为甲基、乙基、苯基、2,2,2-三氯乙基、(CH3)2CHC≡C-、2-三甲基硅烷基乙基、1-甲基-1-苯乙基、环丁基、环丙基、烯丙基、乙烯基、1-金刚烷基、苄基或二苯甲基，各任选地经1至3个Ra基团取代。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中L1为Br、Cl、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基-O-、三氟甲磺酰基-O-、R1-SO2O-或R2C(O)O，其中R1及R2为各独立地选自芳基、芳基-C1-4烷基或C1-6烷基，各任选地经1至3个选自以下的Rc取代基取代：卤素、-CH＝CH2、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORd、-SRd、-OC(O)Rd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(S)ORd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-C(O)NHRd、-C(O)NRdRd、-S(O)2NHRd、-S(O)2NRdRd、-C(NH)NHRd、-C(NH)NRdRd、-NHC(O)Rd、-NRdC(O)Rd、-NHS(O)2Rd、-NRdS(O)2Rd、-NHC(O)NHRd、-NHRd或-NRdRd，其中各Rd为独立地选自C1-6烷基或芳基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中L1为Br、Cl、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基-O-、三氟甲磺酰基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。
13.如权利要求1所述的化合物，其中P1为H；P2为2,6-二氯苯基羰基；且L1为Br。
14.如权利要求1所述的化合物，其中P1为H；P2为H；且L1为Br。
15.一种制备式(Ia)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物：
与式P2-X1的试剂在足以形成式(Ia)化合物的条件下接触：
其中：
X1为选自Br、Cl、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基-O-、三氟甲磺酰基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-；
P2为胺基保护基；
Q为H或F；及
L1为Br、Cl、I、R1-SO2O-或R2C(O)O-；其中R1及R2各独立地为任选地经取代的芳基或任选地经取代的C1-6烷基。
16.一种制备式(I)化合物的方法，
该方法包括：
使式(II)化合物：
与式P2-X1的试剂在足以形成式(Ia)化合物的条件下接触：
及
使式(Ia)化合物与式P1-X3的试剂在足以形成式(I)化合物的条件下反应；
其中：
X1为选自Br、Cl、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基-O-、三氟甲磺酰基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-；
X3为离去基；
P1为不安定保护基；
P2为胺基保护基；
Q为H或F；
L1为Br、Cl、I、R1-SO2O-或R2C(O)O；其中R1及R2各独立地为任选地经取代的芳基或任选地经取代的C1-6烷基。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述接触是在三乙胺及4-二甲胺基吡啶的存在下进行。
18.如权利要求15或16所述的方法，其中L1为Br。
19.如权利要求15或16所述的方法，其中P2为2,6-二氯苯基；且L1为Br。
20.如权利要求15或16所述的方法，其中Q为F。
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2010114928A2 (en) 2009-04-03 2010-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Compositions and uses thereof
PL2496567T3 (pl) 2009-11-05 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Nowe benzopiranowe modulatory kinazy
NZ629615A (en) 2009-11-06 2016-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20121335A1 (es) 2009-11-18 2012-10-12 Plexxikon Inc Compuestos derivados de amida como inhibidores de raf cinasas
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
JP5941069B2 (ja) 2011-02-07 2016-06-29 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにそれに対する適応症
RU2631487C2 (ru) 2011-05-17 2017-09-22 Плексксикон Инк. Модуляция киназ и показания к её применению
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
TWI601725B (zh) * 2012-08-27 2017-10-11 加拓科學公司 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN105308036B (zh) 2012-12-21 2019-06-21 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE039380T2 (hu) 2013-03-15 2018-12-28 Plexxikon Inc Heterociklusos vegyületek és alkalmazásaik
MX2015015966A (es) 2013-05-30 2016-04-13 Plexxikon Inc Compuestos para la modulacion de cinasas e indicaciones para los mismos.
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9856259B2 (en) 2014-09-15 2018-01-02 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3223817A4 (en) 2014-11-29 2018-05-30 Shilpa Medicare Limited Substantially pure vemurafenib and its salts
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3757104A1 (en) 2015-05-06 2020-12-30 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
HUE047657T2 (hu) 2015-05-06 2020-05-28 Plexxikon Inc Kináz-moduláló hatású 1H-pirrolo[2,3-b]piridin származékok szintézise
US9776998B2 (en) * 2015-05-22 2017-10-03 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR20180052757A (ko) 2015-09-21 2018-05-18 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
RU2018123825A (ru) 2015-12-07 2020-01-15 Плексксикон Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, и показания для этого
AU2017232610B2 (en) 2016-03-16 2021-07-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
WO2018136202A2 (en) 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
BR112019014593A2 (pt) 2017-01-17 2020-02-18 Heparegenix Gmbh Inibidor de mkk4 e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composto e os sais, solvatos e isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e método de inibição seletiva da proteína quinase mkk4 em relação às proteínas quinases jnk1 e mkk7
WO2018175311A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1h- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
KR102051625B1 (ko) * 2017-06-30 2019-12-02 주식회사 엘지화학 신규한 헤테로 고리 화합물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
CN110944670B (zh) 2017-07-25 2023-03-10 普莱希科公司 调制激酶的化合物的制剂
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
JP7175309B2 (ja) 2017-10-27 2022-11-18 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼを調節する化合物の製剤
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
US11446287B2 (en) 2019-04-09 2022-09-20 Opna Immuno-Oncology Sa Compounds and methods for EP300 or CBP modulation and indications therefor
TW202206422A (zh) 2020-04-23 2022-02-16 美商普雷辛肯公司 用於ｃｄ７３調節之化合物及方法及其適應症
CN116322690A (zh) 2020-08-21 2023-06-23 奥普纳生物有限公司 组合的药物抗癌疗法
US11578971B2 (en) 2021-02-12 2023-02-14 Holloway Ndt & Engineering Inc. Ultrasonic testing using a phased array

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011079133A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102206216A (zh) * 2005-06-22 2011-10-05 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN102459262A (zh) * 2009-05-06 2012-05-16 普莱希科公司 抑制raf蛋白激酶的吡咯并[2，3.b]吡啶

Family Cites Families (299)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB145299A (en) 1919-08-14 1920-07-02 Carl Theodor Thorssell Improvements in or relating to apparatus for the production of nitrogen products
US2234705A (en) 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
DE1668420B2 (de) 1966-10-21 1976-11-25 Minnesota Mining and Manufacturing Co., Saint Paul, Minn. (V.StA.) Trifluormethylsulfonanilide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IL46853A0 (en) 1974-03-20 1975-05-22 Bayer Ag Novel alkoxycarbonylphenylureas,their preparation and their use as herbicides
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
CA1148562A (en) * 1979-02-22 1983-06-21 Alfred J. Bird Catalyst for the hydrogenation of halogen substituted aromatic nitro compounds
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
DE3483099D1 (de) 1984-03-15 1990-10-04 Immunex Corp Test zur sofortigen feststellung von liganden, testsatz und seine herstellung.
IT1196133B (it) 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
JP3082204B2 (ja) 1988-09-01 2000-08-28 ホワイトヘッド・インスティチュート・フォー・バイオメディカル・リサーチ 両栄養性および環境栄養性宿主域を持つ組換え体レトロウイルス
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
FR2649979B1 (fr) * 1989-07-20 1992-01-17 Rhone Poulenc Chimie Procede d'hydrogenation de derives halogeno nitroaromatiques en presence d'un derive soufre
WO1991018088A1 (en) 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
CA2108575C (en) 1991-04-16 2002-10-22 Kouichi Nakamichi Method of manufacturing solid dispersion
EP0659209A1 (en) 1991-07-26 1995-06-28 The University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
CA2156410A1 (en) 1993-03-01 1994-09-15 Raymond Baker Pyrrolo-pyridine derivatives
NZ261593A (en) 1993-03-01 1996-09-25 Merck Sharp & Dohme 3-piperazinylmethly-1h-indolopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
ATE184008T1 (de) 1993-03-01 1999-09-15 Merck Sharp & Dohme Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden
ATE366741T1 (de) 1993-05-27 2007-08-15 Aventis Pharma Inc Topologisch getrennte, kodierende festphasen- bibliotheken
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
ES2145289T3 (es) 1994-08-10 2000-07-01 Merck Sharp & Dohme Derivados tetrahidropiridinilmetilo de pirrolo(2,3-b)piridina.
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
WO1997016533A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 The Regents Of The University Of California Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
WO1997046313A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
CN1077892C (zh) 1996-06-25 2002-01-16 武田药品工业株式会社 噁唑酮衍生物及其作为抗幽门螺杆菌剂的应用
PL331561A1 (en) 1996-08-12 1999-07-19 Yoshitomi Pharmaceutical Pharmaceutic composition containing an inhibitor of rho kinase
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
KR20000057137A (ko) 1996-11-19 2000-09-15 스티븐 엠. 오드레 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 융합 피롤 항염증제
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
WO1998039471A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Tropix, Inc. Protease inhibtor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
WO1999000386A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
DE69837903T2 (de) 1997-08-11 2008-02-14 Pfizer Products Inc., Groton Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
WO1999009217A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 Hyseq, Inc. Methods and compositions for detection or quantification of nucleic acid species
WO1999013313A1 (en) 1997-09-11 1999-03-18 Genovations, Inc. Method of making high density arrays
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
BR9814374B1 (pt) 1997-12-22 2013-09-17 "urÉias heterocÍclicas substituÍdas e composiÇÕes compreendendo as mesmas"
US6268387B1 (en) 1997-12-23 2001-07-31 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
JP2002510631A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
WO1999051233A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3367999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3210899A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1067930A4 (en) 1998-04-02 2002-09-18 Merck & Co Inc GONADOLIBER'S ANTAGONISTS
AU3117899A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
IL138668A0 (en) 1998-04-03 2001-10-31 Phylos Inc Addressable protein arrays
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
WO1999063929A2 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
ATE307609T1 (de) 1998-08-17 2005-11-15 Senju Pharma Co Präventiva/mittel zur glaukombehandlung
PT1107973E (pt) 1998-08-28 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novas tieno¬2,3-d| pirimidinodionas processo para a sua preparacao e sua utilizacao em terapia
CA2342251A1 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
CZ2001959A3 (cs) 1998-09-18 2001-12-12 Basf Aktiengesellschaft 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
AU771920B2 (en) 1999-03-05 2004-04-08 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd Heterocyclic compounds having effect of activating nicotinic acetylcholine alpha4beta2 receptor
US6792306B2 (en) 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
CA2368097C (en) 1999-03-17 2010-01-19 Astrazeneca Ab Amide derivatives of 3,4-dihydroquinazolinone compounds useful as cytokine inhibitors
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
EP1181282A2 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
CA2380644A1 (en) 1999-07-30 2001-02-08 Basf Aktiengesellschaft 2-pyrazolin-5-ones
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
US20010008765A1 (en) 1999-12-06 2001-07-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
AR029423A1 (es) 1999-12-21 2003-06-25 Sugen Inc Compuesto derivado de pirrolo-[pirimidin o piridin]-6-ona, metodo de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un metodo para regular, modular o inhibir la actividad de la proteina quinasa y un metodo de tratar o prevenir una enfermedad de mamiferos
DE60029138T2 (de) 1999-12-22 2007-06-06 Sugen, Inc., San Francisco Verwendung von Indolinonverbindungen zur Herstellung von Pharmazeutika für die Modulation der Funktion c-kit Proteintyrosinkinase
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CZ20023993A3 (cs) 2000-06-26 2004-02-18 Pfizer Products Inc. Pyrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny jako imunosupresivní činidla
DE60112306T2 (de) 2000-06-26 2006-01-12 Lilly Icos Llc, Wilmington Kondensierte pyrazindionderivate als pde5 inhibitore
IL154016A0 (en) 2000-08-31 2003-07-31 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US6618625B2 (en) 2000-11-29 2003-09-09 Leon M. Silverstone Method and apparatus for treatment of viral diseases
CA2439366A1 (en) 2001-02-27 2002-09-06 Julie Cahill Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
JP4204326B2 (ja) 2001-04-11 2009-01-07 千寿製薬株式会社 視覚機能障害改善剤
WO2002085896A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
WO2002102783A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
WO2003020698A2 (en) 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003037862A1 (fr) 2001-10-30 2003-05-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives amide, et medicaments correspondants
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
DK1470124T3 (da) 2002-01-22 2006-04-18 Warner Lambert Co 2-(Pyridin-2-yl amino)-pyrido[2,3]pyrimidin-7-oner
JP4608215B2 (ja) 2002-02-01 2011-01-12 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
IL164082A0 (en) 2002-03-28 2005-12-18 Eisai Co Ltd Azaindole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2003082868A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
AU2003224257A1 (en) 2002-04-09 2003-10-27 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
WO2004005283A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2277551B1 (en) 2002-09-06 2013-05-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
CA2503905A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US6766199B2 (en) 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
JP2006514646A (ja) 2002-12-13 2006-05-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのシクロヘキシル化合物類
KR20050087832A (ko) 2002-12-13 2005-08-31 스미스클라인 비참 코포레이션 Ｃｃｒ5 길항제로서 피페리딘 유도체
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
EP1594468A2 (en) 2003-02-03 2005-11-16 Novartis AG Process for preparing a solid dispersion pharmaceutical product
AU2004213375A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-Hydroxytryptamine-6 ligands
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050170431A1 (en) 2003-02-28 2005-08-04 Plexxikon, Inc. PYK2 crystal structure and uses
EP2295433A3 (en) 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
EP1628975A2 (en) 2003-05-16 2006-03-01 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
SI1648889T1 (sl) 2003-07-11 2009-02-28 Warner Lambert Co Izetionatna sol selektivnega CDK4 inhibitorja
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
US20050164300A1 (en) 2003-09-15 2005-07-28 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005030128A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
AU2004279427B2 (en) 2003-10-08 2008-07-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR101169265B1 (ko) 2003-12-24 2012-08-02 대니스코 에이/에스 단백질
US7968557B2 (en) 2004-02-14 2011-06-28 Novartis Ag Substituted pyrrolo[2,3-2]pyrimidines as protein kinase inhibitors
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
AU2005221140A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPAR (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
DK1730146T3 (da) 2004-03-30 2011-08-15 Vertex Pharma Azaindoler anvendelige som inhibitorer af JAK og andre proteinkinaser
WO2005103050A2 (en) 2004-04-02 2005-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
EP1773305A2 (en) 2004-05-25 2007-04-18 Yale University Corporation Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction
WO2005116035A1 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
US20090105218A1 (en) 2004-05-29 2009-04-23 7Tm Pharma A/S CRTH2 Receptor Ligands For Therapeutic Use
WO2006009797A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
ATE400567T1 (de) * 2004-06-23 2008-07-15 Lilly Co Eli Kinaseinhibitoren
EP2325184A1 (en) 2004-06-30 2011-05-25 Vertex Pharmceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7452993B2 (en) 2004-07-27 2008-11-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
EP1781654A1 (en) 2004-07-27 2007-05-09 SGX Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
EP1789393A2 (en) 2004-07-30 2007-05-30 GPC Biotech AG Pyridinylamines
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
AU2006272951A1 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
US8921376B2 (en) 2005-05-20 2014-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
EP1883625A2 (en) 2005-05-23 2008-02-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous cinacalcet hydrochloride and preparation thereof
AU2006260299B8 (en) 2005-06-21 2012-11-29 Mitsui Chemicals, Inc. Amide derivative and insecticide containing the same
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
EP2001498A4 (en) 2006-03-20 2013-01-23 Vertex Pharma PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US7963673B2 (en) 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
PT2848610T (pt) 2006-11-15 2017-11-14 Ym Biosciences Australia Pty Inibidores da atividade de quinases
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
PE20081581A1 (es) * 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
EP2155166A2 (en) 2007-05-11 2010-02-24 F. Hoffmann-Roche AG Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
TW200908968A (en) 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
CA2691752C (en) 2007-07-23 2016-01-26 Evangelos Karavas Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof
CA2639416C (en) 2007-09-11 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic test for susceptibility to b-raf kinase inhibitors
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
EP2265609B1 (en) 2008-02-29 2012-09-05 Array Biopharma, Inc. Imdizo [4. 5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
AR070535A1 (es) 2008-02-29 2010-04-14 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para usarlos
WO2009111280A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8110576B2 (en) * 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
EP2313411A1 (en) * 2008-06-10 2011-04-27 Plexxikon, Inc. 5h-pyrr0l0 [2,3-b]pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
EP2362775B1 (en) 2008-11-20 2015-08-05 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds
CN102421775A (zh) 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
CA2755045A1 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
WO2010114928A2 (en) 2009-04-03 2010-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011025947A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
NZ629615A (en) 2009-11-06 2016-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011060216A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
PE20121335A1 (es) * 2009-11-18 2012-10-12 Plexxikon Inc Compuestos derivados de amida como inhibidores de raf cinasas
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
WO2012037060A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
JP5941069B2 (ja) * 2011-02-07 2016-06-29 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにそれに対する適応症
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
RU2631487C2 (ru) 2011-05-17 2017-09-22 Плексксикон Инк. Модуляция киназ и показания к её применению
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2015015966A (es) * 2013-05-30 2016-04-13 Plexxikon Inc Compuestos para la modulacion de cinasas e indicaciones para los mismos.
US9856259B2 (en) 2014-09-15 2018-01-02 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102206216A (zh) * 2005-06-22 2011-10-05 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN102459262A (zh) * 2009-05-06 2012-05-16 普莱希科公司 抑制raf蛋白激酶的吡咯并[2，3.b]吡啶
WO2011079133A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

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