CN1042794C - 高氟化有机化合物的改良乳剂 - Google Patents

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Abstract

一种改良的高氟化有机化合物乳剂。该乳剂含有一种高氟化有机化合物，一种基本上无表面活性和基本上不溶于水的油和一种表面活性剂，其特征在于这三种成份的相对含量之间有一个很好地确定的配比关系。

Description

高氟化有机化合物的改良乳剂
本发明涉及一种高氟化有机化合物的改良乳剂及其制造和使用方法。更具体地讲，本发明涉及在灭菌后和在血清存在时都具有可接受的颗粒大小分布的含碳氟化合物的乳剂。并且在大剂量使用和换血情况下安全可靠，在室温下保存具有良好的稳定性。这种乳剂含有一种高氟化有机化合物、一种基本不具有表面活性和不易溶于水的油和一种表面活性剂。这种乳剂的特征在于上述三种成份相对的量的特定关系。在用于例如氧输送剂、“人造血液”或红细胞代用品、治疗心脏病、中风和其他血栓性疾患、作为冠状球血管成形术和癌症放疗、化疗的辅助药以及生物成像的对比剂的组合物中，该乳剂是特别有用的。
众所周知，高氟化有机化合物如全氟化碳化合物(“PFC”)在化学上和药物上是惰性的，这类化合物能够溶解、运输和传递从生物学和化学上来讲是有意义的氧气量。这些性质使得这类化合物可能用作治疗心脏病、中风和其他血栓疾患的运氧剂、“人造血液”或红细胞代用品，用作冠状血管成形术和癌症放疗和化疗的辅助药，以及各种生物成像方法如核磁共振、超声波、X射线和正电子射线断层摄影的对比剂。
然而，既使纯净的氟化碳液体。由于它的疏水性而不能和血液混溶，因此不能注射到血液中。如果输注到小的血管中，其结果是可以导致血管梗阻和死亡。因此，如果医学上需要血管内注射，必须将这种高氟化的有机分子分散成生理上可接受的含水乳剂，参见L.C.Clark,Jr.等人。“Emul sions of PerfluorinatedSolvents for Intravascular Gas Transport”,Fed.Proc.,34(6),p1468-77(1975)；K.Yokoyama等人.，“A Perfluorochemical Emulsionas an Oxygen Carrier”,Artif.Organs(Cleve),8(1),p34-40(1984),and美国专利4,110,474和4,187,252。
到目前为止，这样一些用作“人造血液”、红血球替代品、运氧剂或生物成像对比剂的高氟化有机化合物的乳剂，其医疗用途並不象所希望的那样成功，其原因在于，没有一种现有的含有碳氟化合物的乳剂能满足所希望的“人造血液”或运氧剂的全部要求。
这些要求包括：(1)在灭菌后颗粒大小分布(PSD)小于400nm
衡量乳剂稳定性和安全性的一个关键参数是其PSD。大量的现有技术文献表明，如果PSD＞400nm，由于微循环过滤下来的大颗粒导致微循环脉管系统的阻塞和最终导致全身性局部缺血。会产生过量的毒性。颗粒的大小还影响着循环系统的清除率，而那些还没有被保留在循环系统中的乳剂作为血液代用品效果不大。因为在使用之前必须对这些乳剂进行最后加热消毒，以清除脓毒病的可能性，因此消毒后PSD＞400nm的乳剂是不可接受的。(2)以在血清或离子溶液中5天后PSD＜400nm表征的血清稳定性
对于一个给定的乳剂系统非常重要的是其对血清环境的稳定性。缺乏这种血清或离子稳定性，产生一些在体内会增大的颗粒形成栓子，阻塞微血管系统，则会导致瘫痪和死亡。除了这种致命的颗粒增长外，体内适度的颗粒增长可加快从循环系统中清除的作用，从而降低了作为红细胞代用品或运氧剂的效能，因此，存在于血清或离子溶液内5天之后的乳剂，若其PSD＞400nm是不可接受的。(3)大剂量用药的存活率
使用一种乳剂的一个主要限制是其半数致死量(LD50)。或最大安全一次用量。管理机构以半数致死量(LD50)的某个比例为基础来限制一个乳剂的运用水平。有些乳剂，具有较高的可允许的最大一次量，因而可以以更高、更有效的剂量使用，并且能广泛运用于临床实践，这些乳剂更广泛地被医疗界所接受。一种可接受的乳剂，其鼠半数致死量应当至少是16ml/kg全氟碳化物成份-即该乳剂的活性成份。(4)整体交换输血中的存活率
整体交换输血是对一种乳剂安全性和效能的最有说服力的衡量。在整体换血过程中，动物的血细胞比容减至3％甚至更低，在这个血细胞比容情况下如果不采取措施将会有生命危险。在此时，等容输入所选定的乳剂，並检测动物的生理功能、存活率、全身表现和健康状况以及在血管内的保留时间，所导致高存活率的乳剂被认为具有良好的安全性和效能。一种可接受的乳剂，在小鼠整做血过程中，应当至少达到70％的存活率。(5)保存稳定性
衡量一种乳剂商业实用性的关键标准是其保存稳定性。在4℃最好是在25℃下不能保存几个月的乳剂在该领域内是没有多大用处的。考虑到生产和检疫、运输和使用之间耽搁的时间，其搁架保存期将更短。
除了这些要求之外，用来作为“人造血液”或“红细胞代用品”的含有碳氟化合物的乳剂还必须能够向机体组织传递足够的氧气。
众所周知，血中的氧气一般是靠血红蛋白运送的，血红蛋白是一种高度专一化的蛋白质，它能在肺部结合上氧，而在机体组织内释放出氧。当吸入约有150mmHg氧分压(PO2)的大气氧并停留在肺泡中时，动脉血的PO2大约是100mmHg，(因为肺泡内、支气管血液循环和穿过肺脏动静脉短路的其它来源中的气体已被水蒸气所饱和)。在这种相对低的PO2的情况下，全部血红蛋白的携氧部位几乎完全被饱和(97％)。因此，当溶于动脉血浆内的氧与全血的血红蛋白达到平衡时，100ml的血液约含有20ml的氧(容积的20％)。
当这种携氧血液进入毛细血管时。向组织内释放出氧，与存在于血管周围间液内的氧达到动态平衡，此时血管周围间液内的平均氧分压(PO2)是40mmHg，这种循环系统的动静脉内PO2水平的差异，使得有可能向组织内传送其正常需氧量。约每100ml全血5ml的氧(容积的5％)。
相对于这种能真正结合和然后释放氧的血红蛋白而言，高氟化有机化合物乳剂只是溶解氧。因此，由含氟化合物的乳剂所传送氧的量取决于动静脉氧分压差、碳氟化合物中氧的溶解度和乳化剂内碳氟化合物的容积百分含量：
氧传递量=〔(动脉氧分压-静脉氧分压)/760〕×(氟化合(容积％)物内的氧气溶解度)×(乳化剂内这种氟化合物的容积百分含量)
作为“人造血液”或红细胞代用品，含氟化合物的乳剂传递氧的量至少应和全血相同-5％(容积百分比)。如果使用在紧急救护情况用12小时之久的100％O2呼吸混合气体，那么这种乳剂至少应含有约20％(容积百分比)的氟化合物。
例如(来用上述公式)：
所要求的氧气传递量=5％(容积百分比)
动脉氧分压=600mmHg(100％O2)*
静脉氧分压=40mmHg
氟化合物内的氧气溶解度=33％(容积百分比)**
所需碳氟化合物的百分含量(容积百分比)=X X = 0.05 ( 600 - 40 ) 760 ( 0.33 ) = 20.5 %
在医院装配中使用的是允许比12小时还要长的40％到80％O2呼吸混合气体时，这时乳剂应当含有约25％到60％(容积百分比)的碳氟化合物，最佳含量为30％到55％(容积百分比)。
从上述内容可清楚地看出，如果没有相当高的PFC含量，全氟化碳乳剂就不能传递全血所能传递的氧气量。二个对于全氟化碳乳剂的医学应用是至关重要的附加因素。造成了低百分比(容积)PFG*20岁健康人呼吸100％O2混合气体时常规近似假设的动脉氧分压。**在37℃情况下。大多数含强氟化碳的化合物具有类似的BunSen氧溶解系数。它的范围约在0.32至0.35之间。也就是说，在上述化合物中的氧溶解度约在32-35％之间(容积百分比)。乳剂的运氧能力不足，第一是由于可输入病人体内的液体量有一定的限制，尤其是怀疑心或肾功能受损的情况下，因而每单位容积所给液体需要有高运氧能力，第二，低PFC百分含量(容积百分比)乳剂的第二个不足是用于大剂量输液时，通常必须和用来支持病人体内离子浓度和肿账需要的其他溶液混合使用。因此，用含盐和适宜的血浆膨胀剂的“添加”溶液对于低PFC百分含量乳剂的释释起再度稀释这些已经是低运氧能力制剂的作用。
“Fluosol DA.20％”是现有技术含碳氟化合物乳剂具有这种缺陷的实例。它是目前仅有的一种能作为“人造血液”达到临床检测标准的碳氟化合物乳剂。它是一种在二种表面活性剂混合物中约含10％(容积百分比)的两种碳氟化合物的乳剂。这两种碳氟化合物是全氟萘烷和全氟三丙胺，两种表面活性剂为蛋黄磷脂和普卢兰尼克F-68(PLuronic F-68)。该乳剂在液态下不稳定，必须冰冻保存(yokoyama等人，Supra)。为了增加乳剂的稳定性，乳剂内需要有全氟三丙胺的存在，这实际上消除了该乳剂(作为人造血液和运氧剂)的医疗用途。其原因是全氟三丙胺在肝脏和其他机体组织内的半衰期超过了常规要求。(见K.Yokoyama等人，Supra)。最后，由于这种乳剂只含有约10％容积单位的碳氟化合物，其运氧能力较低——吸入100％氧气的运氧约2.4％，作为一种“人造血液”，其治疗效果比所希望的要小得多〔见“Fluoso-DA As A Red Cell Substitute In AcuteAnemia”,N.E.Jour.Med,314,pp1653-66(1986)〕，这实际上比维持健康的生理功能所必须的5％(容积百分比)的氧还要少。
Jeppsson等人在1977年4月28-29日在瑞典的Huddinge举行的医学生物学领域有关全氟化合物研究的专题讨论中题为“一种碳氟化合物乳剂的颗粒大小分布”的文章中，和Novakova等人，已出版的Karolinska学院研究中心的科研报告集pp108-113(1978)中提到的三种碳氟化合物乳剂也是具有这些缺点的实例。这些乳剂约含有15％(容积百分比)的碳氟化合物，该化合物的含量太低。不能用作“人造血液”或“红细胞代用品”，实际上Jeppsson从未提到该乳剂的这一应用。
Sbaw-Clark的欧洲专利申请231,091曾描述了一种试图解决这些现有技术的含碳氟化合物乳剂所存在的问题的方法。这项申请中的乳剂的特征是，具有高碳氟化合物含量。消毒后和在室温下有良好的稳定性。它含有一种基本不是表面活性和不溶于水的油、一种表面活性剂和一种高氟化有机化合物。尽管对现有乳剂进行了较大的改进，这类Shaw-Clark乳剂包括了一些还不能满足前面所提到的用作“人造血液”、运氧剂、或生物成像对比剂所具备的全部要求的乳剂。
Jeppsson(同上)还提到含油、表面活性剂和含碳氟化合物的乳剂。参见Jeppsson同上文，和欧洲专利申请220,152和220,153。Jeppsson并没有指出该乳剂能够具有作为“人造血液”、运氧剂或生物成像对比剂所需要的较高的全氧化碳浓度。Jeppsson也没有指出该乳剂能够满足在上述运用中所需要的理想乳剂的其他要求。实际上，Jeppsson的乳剂包括了很多不能满足上述理想乳剂那些其他要求的乳剂。
本发明解决了上面所涉及到的问题。它第一次提供了一种能够满足上述理想乳剂的全部要求的高氟化有机化合物乳剂。
本发明的乳剂，其特征是(1)消毒后的颗粒大小分布小于约400nm，最好小于约300nm；(2)以在血清或离子溶液中存在5天之后，其颗粒大小分布小于约400nm，最好小于约300nm所表征的血清稳定性；(3)大鼠半数致死量(LD50)至少是16ml/kg的乳剂内碳氟化合物成份；(4)小鼠全身换血情况下至少70％的生存率和(5)在4℃，最好是在25℃下可至少保存几个月。
本发明的改良乳剂包含至少一种高氟化有机化合物；一种基本上无表面活性和基本上不溶于水的油；和一种表面活性剂。更重要的是，本发明乳剂的特点是，上述三种成份的相对含量具有一个特定的配比关系。乳剂内碳氟化合物成份的含量按容积计约在10％到60％之间。表面活性剂和油的含量取决于碳氟化合物的容积百分数，它可由图1所描绘的容积和限定该容积的表面确定。
本发明还包括这些改良乳剂的制备方法，以及作为运氧剂，“人造血”或红细胞代用品和生物成像对比剂的使用方法和组合物，还包括将它们用在其他众所周知的医药组合物和应用中的方法和组合物。
图1是一个三维立体结构图，分别代表了本发明改良乳剂的油/碳氟化合物的重量百分比。表面活性剂/碳氟化合物的重量百分比，和碳氟化合物的容积百分比。图1所描绘的容积和确定该容积的表面描述了本发明的改良乳剂。图一中的实点代表了能达到前面所说的理想乳剂全部要求的本发明乳剂。空圈代表了那些不能达到其中一项和多项要求的乳剂。
本发明的乳剂包含至少一种高氟化有机化合物，一种基本上无表面活性和基本不溶于水的油；和一种表面活性剂。
本发明乳剂能在室温下较长时期里是稳定的——至少几个月。与各种生理添加剂搅拌和混合时，它们都是稳定的。这些生理添加剂包括但不限于：盐水、泰洛溶液、乳酸盐林格溶液、血清和血清制品。该乳剂在保存期间基本上不呈现出相分离以及颗粒大小分布或小滴分布的变化。而且允许使用能在肝脏和其他机体组织内在可接受的短时间内排泄的高氟化有机化合物。该乳剂还允许使用高浓度的碳氟化合物，从而生产一种具有高运氧能力的乳剂，以满足作为医疗上有效的血液代用品，运氧剂和生物成像对比剂的需要。由于它们的稳定性，甚至于在121℃下常规实验室高压灭菌15分钟之后仍能保持上述特性。
在高氟化有机化合物中，对于本发明的乳剂和方法有用的是那些前面所说的用作运氧剂：“人造血液”或红细胞代用品和生物成像对比剂的高氟化化合物。包括全氟化碳类。如全氟萘烷、全氟二氢化茚、全氟三甲基二环〔3,3,1〕-壬烷、全氟甲基金刚烷、全氟二甲基金刚烷和全氟-2,2,4,4-四甲基戊烷； 9-12碳的全氟化腺类、如全氟三丙基胺、全氟三丁胺、全氟-1-氮杂三环胺；溴或碘取代的碳氟化合物类；以及F-4-甲基八氢喹二嗪和全氟化醚。这些化合物已被描述，参见如美国专利3,962,439,3,493,581,4,110,474,4,186,253,4,187,252,4,252,827,4,423,077,4,443,480,4,534,978和4,542,147,欧洲专利申请80710和158,996,英国专利说明书1,549,038和德国公开2,650,586。当然，应当知道，这些高氟化有机化合物中任何几个化合物的混合物也可以用于本发明的乳剂和方法中。
优选方案是，本发明的乳剂含有一个或多个全氟化碳，最好的是选自以下的一个全氟化碳，包括全氟萘烷、全氟甲基金刚烷、全氟二甲基金刚烷、全氟辛基溴、全氟-4-甲基八氢喹二嗪、全氟-N-甲基+氢喹啉、F-甲基-1-氧杂-萘烷、全氟-二环〔5,3,0〕—癸烷、全氟八氢喹二嗪、全氟-5,6-二氢-5-癸烯，和全氟-4,5-二氢-4-辛烯。最佳方案是，所用全氟化碳化合物是全氟萘烷或全氟辛基溴。用作生物成像对比剂时，本发明的理想高氟化有机化合物是全氟辛基溴。
由于这些高氟化有机化合物或这些化合物的混合物可以做成约10％到60％(容积百分比)的乳剂。本发明的优选乳剂采用至少含有约20％到60％(容积百分比)高氟化有机化合物的浓度，更好的是，本发明的乳剂含有约30％到55％(容积百分比)的碳氟化合物。最佳方案是，这种乳剂含有40％(容积百分比)的碳氟化合物。
那些可用于本发明乳剂和方法中的基本上无表面活性和不溶于水的油，是液态脂肪油、烃、石蜡。例如脂肪酸和一元醇的单脂，长链醚、甘油二酯、硅油和腈。它们包括如棕酰油酸酯、辛腈、十二腈、豆油、红花油、十六烷，带有一个C12-C13碳链的甘油二酯，和矿物油。在和含氟成份一起使用时，可单独地或多种组合地将这些油用在本发明的乳剂和方法中。
如果本发明的乳剂用于医疗上，这些油或其组合当然必须是生理上可接受的，例如，如果将这种乳剂用作“人造血液”或治疗上的运氧剂或对比剂，我们最好使用生理上可接收的液态脂肪油、如豆油和红花油。
可用于本发明乳剂的表面活性剂可以是任何已知的阴离子、阳离子、非离子和两性离子表面活性剂。它们包括例如阴离子表面活性剂有烷基或芳基硫酸酯、磺酸酯、羧酸酯、或磷酸酯。阳离子表面活性剂有一、二、三、四烷基或芳基铵盐、非离子表面活性剂有烷基或芳基化合物，这些化合物的亲水部份包括：聚氧乙烯链、糖分子、多醇衍生物或由上述阴离子或阳离子基团组合成的其他亲水基团，这些化合物的疏水部份包括任何其他聚合物，如聚异丁烯氧化物或聚环氧丙烷。同样，这些表面活性剂的组合当然也可用于本发明的乳剂。另外，一些化合物的混合物，其中一种或几种化合物並不是表面活性剂，但当这些化合物组合在一起时所成为的表面活性剂，也可以作为本发明乳剂的表面活性成份。
再者，如果本发明的乳剂用于“人造血液”或医疗上的运氧剂或对比剂，这些表面活性剂或它们之间的组合必须是生理上可接受的。例如，如果用于上述用途，我们宁愿选用非离子或两性离子表面活性剂。用在本发明乳剂中的表面活性剂最好选用以下的一种或几种：蛋和大豆磷脂、卵磷脂，以及聚氧乙烯氧化物的BASF Wyandotte配方系列的任何一种物质，该系列物质的商品名是“PLuronic”特别是“PLuronic F-68”。当然，许多其他以聚乙烯氧化物为主要成份的表面活性剂也可采用，但通过普通商业途径通常是得不到的。
除了高氟化有机化合物、油、和表面活性剂外，本发明的乳剂还含有水。并且也可以含有或者混合有其他一些传统用于“人造血液”或红细胞代用品、运氧剂或生物成像对比剂的成份，这包括等渗剂、渗透压控制剂、血清膨胀剂和抗氧化剂。例如，在制备乳剂过程中，为了得到生理上可接受的渗透性溶液。我们成功地把甘油作为一种张力调节剂混合在内。对于该技术领域的专业人员来说，适宜的达到与全血等渗所需的甘油量是显而易见的。另外，我们已经指出，在制备和加热消毒后，这些乳剂可以和0.9％生理盐水，乳酸盐林格氏液，血清和血清制品混合，而对乳剂的颗粒大小和稳定性无不利影响，其他辅药也可用于本发明乳剂，其中有膨胀剂如葡聚糖、HES和抗氧剂。
本发明的乳剂的特征在于：碳氟化合物、油和表面活性剂三种成份的相对含量有一个很好地确定的配比关系。对于这种特定的配比或者互相依存关系，在图1中进行了很好的叙述和图解。
在图1中，本发明的乳剂表示为用油/碳氟化合物的重量百分比，表面活性剂/碳氟化合物的重量百分比和碳氟化合物的容积百分比三者形成的三维立体图所确定的空间范围，那些落在这个范围之内或落在确定该空间范围的表面上的乳剂属于本发明的范畴。那些落在上述空间范围及该表面之外的乳剂则不属本发明的组成部份。
利用图1，任何一个该技术的专业人员就能容易地找出适用于某一特定容积百分比碳化合物的油和表面活性剂的用量范围，以制备本发明的乳剂。更理想的是，一个该技术的专业人员能够在上面所确定的范围内选择一个特定的油和表面活性剂的用量，用以制备本发明的乳剂。
尽管图1是以用全氟萘烷、蛋黄卵磷脂和红花油制备乳剂为基础绘制的，我们相信如上述的其他碳氟化合物、油和表面活性剂的组合物，会表现出类似的成份之间的相互依从关系。不过应当明白，对这些不同的乳剂，会由一些略微不同的空间范围及其表面确定出其成份之间的实际的相互配比关系。显然，在无需过多的实验以及不超出本发明的范围的技术教导的情况下，以本申请的教导为基础确定这些准确的空间范围和表面，显然是在本领域专业人员的能力之内的。
本发明乳剂的一些更优选的方案中，碳氟化合物是全氟萘烷，表面活性剂是蛋黄卵磷脂，油是红花油。本发明乳剂的最佳选择是，全氟萘烷约为40％容积百分比。卵磷脂以卵磷脂/全氟萘烷约为2.3W/W％存在，红花油以红花油/全氟萘烷约为2.6W/W％存在。
可将这三种成份和水按照任何顺序混合来制备本发明的乳剂。不过。我们最好首先将油和分散了表面活性剂的水混合，最后加入碳氟化合物而制得这种乳剂。
本发明乳剂成份的混和及乳化，在工业生产上可采用任何一种机械均质器进行，而不需要使用高级设备如超声波的质器，虽然这种仪器可以用于实验室规格的生产上。我们喜欢用一种惰性气氛以防止表面活性剂和脂肪油的降解，并使用最好约45°到55℃间的温度以减少正被乳化物质的粘度。
为了对本发明有一个全面的了解，我们列举了下述实施例。这些实施例对于本发明的上述公开不起限制作用。
操作步骤
卵磷脂的水分散相的制备
从Kabi Vitrum得到粉状精制蛋黄卵磷脂，在惰性气氛(N2)下用商标为Waring的搅拌器高速作用2分钟，将其分散于灭菌水中。这种混和物质转移到一个仍在惰性气氛下与商标为Microfluidizer 110型均质器相通的贮罐内，使用60磅/时2压力驱动泵活塞，使上述物质以350ml/分钟的流速通过均质器循环总共5分钟。整个过程的温度保持在25℃以下。以这种方式可制备约750g一批的浓度为10-27％的所需液体。将如此分散了的卵磷脂在惰性气氛下收集，并于4℃下贮存。所有如此制备的卵磷脂分散液在它们制备后的一周内使用。
乳剂的制备
首先将乳化器的贮罐适当装入无菌水，甘油和上述卵磷脂分散液，开动乳化器，之后通过一个注入泵以10-30ml/分钟的流速直接向均质器的入口内加入油。然后通过注入泵以相同的流速将全氟化碳加入到同一入口。全过程的温度保持在45-48℃之间，并通过加入0.29MNa HCO3或其他碱控制pH保持在7.5-8.5之间。对于一次进原料250ml，将上述物质通过均质器以300-350ml/分钟的流速循环10分钟。如果一次进料量更大，那么需要有相应更长的平均滞留时间(例如，一次500ml的进料量，要使用20分钟的滞留时间)。
分析
颗粒大小分布分析(PSD)
按照公知的操作程序，在Brookhaven BI-90分粒机上分析样品，在分析之前所有标本要立即配制在等渗的甘油溶液中。
血清稳定性(PSD)
用乳酸盐林格氏液和25％人血清白蛋白(HSA)为4∶1的混合物以1∶1比例稀释样本，用磷酸盐缓冲液缓冲到pH值为7.2。在进行颗粒大小分布分析之前，将样本在37℃下保温1.20小时。
全身换血试验
将双插管的大鼠(颈静脉/颈动脉)进行等容换血直至血细胞比容约为3％，方法参见Goodin等人，“A Method ForEvaluation of Blood Substitutes In TheConscious Animal”Am.Jour.Physiol,245,H519-523(1983)。最初氧气表压(PiO2)为0.8。在4天时间内每天减少0.1,4天之后，将动物再放回室内空气中，到第14天计算存活率。
半数致死量(LD50)分析
将测试乳剂〔50ml/kg的原始乳剂(40％容积百分比的PFC)和添加剂为4∶1的混合物(相当于16ml/kg的碳氟化合物成份)〕，以1ml/kg的标准分别给10只体重在140-200g在乙醚轻度麻醉下的Sprague-Dawly大鼠进行尾静脉注射。注射之后，将动物放回到笼中，并随意地供给食物和水。14天后，记录其存活率。用类似的方法可以制备其他PFC百分容积含量的测试乳剂，以说明16ml/kg碳氟化合物成份的用量。
保存稳定性
将测试乳剂装在100ml的用血清盖住的氮气氛下的瓶内，于4℃或25℃保存至少三个月。保存三个月后，检测样本的颗粒大小分布(用激光散射法)、pH值、和直观品质(颜色、乳化程度等)。
具体乳剂
用上述程序中指出的方法一式两份地制备了47种不同乳剂，每种乳剂含有全氟萘烷，红花油和蛋黄卵磷脂，这些乳剂内成份的实际浓度在表Ⅰ中列出。按照上述方法对乳剂进行分析，分析结果在表Ⅱ中列出并在图1中冷出一空圈代表那些没有达到一种或几种要求的乳剂而实点代表那些达到全部要求的乳剂。
表1乳剂号   卵磷脂/全氟萘烷   红花油/全氟萘烷   全氟萘烷％-          (W/W％)            (W/W％)       (V/V)1           0.66％              2.6％       30.0％2           1.15％             13.0％       30.0％3           2.08％             17.4％       30.0％4           2.60％              0.7％       30.0％5           2.60％              2.6％       30.0％6           2.60％              5.2％       30.0％7           3.99％             10.1％       30.0％8           6.08％              6.1％       30.0％9           6.08％             13.9％       30.0％10          7.99％              4.0％       30.0％11          8.68％              5.2％       30.0％12          8.68％             17.4％       30.0％13          9.03％              4.0％       30.0％14          9.03％              8.0％       30.0％15          1.30％              0.0％       40.0％16          1.30％              1.3％       40.0％17          1.30％              4.6％       40.0％18          1.30％              7.2％       40.0％19          1.30％             13.0％       40.0％20          1.95％              2.6％       40.0％21          1.95％              5.2％       40.0％22          1.95％              7.8％       40.0％23          1.95％              10.4％      40.0％24          2.60％               2.6％      40.0％25          2.93％               2.6％      40.0％26          2.93％               5.2％      40.0％
表1(续)乳剂号  卵磷脂/全氟萘烷  红花油/全氟萘烷   全氟萘烷％-          (W/W％)          (W/W％)       (V/V)27          2.93％           7.8％        40.0％28          2.93％          10.4％        40.0％29          3.91％           1.3％        40.0％30          3.91％           3.9％        40.0％31          3.91％           6.5％        40.0％32          3.91％          10.4％        40.0％33          4.60％           1.3％        40.0％34          4.60％          13.0％        40.0％35          5.20％           0.0％        40.0％36          5.99％           3.9％        40.0％37          7.81％           0.0％        40.0％38          7.81％           1.3％        40.0％39          7.81％           7.2％        40.0％40          7.81％          13.0％        40.0％41          9.11％           2.6％        40.0％42          7.81％           2.6％        50.0％43          2.60％           2.6％        50.0％44          0.66％           2.6％        50.0％45          2.60％           0.7％        50.0％46          2.60％           5.2％        50.0％47          5.21％           2.6％        50.0％
表Ⅱ
             PSD
             (nM)      LD50
 *    PSD    血清     (ml/kg)     全换血乳剂号   (nM)  120小时   (附加的)    存活率1       487    5542       409    12623       285    5644       269    2675       221    2306       235    2427       205    2238       270    2459       280    27610       279    25411       290    24012       474    42913       388    37714       338    32015       363    46016       290    436       90％        0％17       269    42718       314    116319       435    1592      70％       33％20       221    36621       219     -22       245    40023       269    91624       207    327       95％       83％
表Ⅱ(续)
                PSD
               (nM)       LD50
       PSD     血清      (ml/kg)     全换血乳剂号    (nM)    120小时    (附加的)    存活率25       178      31926       17227       213      41028       202      51129       277      27430       220      24731       259      25532       327      51133       239      20634       655      70535       23536       320      28737       21938       379      306         -        100％39       513      46640       595      838        0％        67％41       318      30742       373      34243       324      32544       503      61245       290      28646       428      42747       300      324
*通过颗粒大小分布分析和肉眼观察，全部乳剂(1-47)在室温下的稳定性都大于三个月。
虽然在此之前我们叙述了许多本发明的具体实施方法，很显然，在本发明的范围内还存在着其他的实施例。因此，应当清楚地指出，本发明的保护范围是由权利要求确定的，而不是由前面以举例方式所述的一些具体实施例来确定。

Claims (7)

1．一种生理可接受的乳剂的制备方法，其包括将高氟化有机化合物，实际上无表面活性和明显不溶于水的油和表面活性剂混合，其中：(a)该高氟化有机化合物在乳剂中以20容积％-60容积％存在；(b)表面活性剂和油的量取决于碳氟化合物的容积百分比，并且可通过图1所描绘的容积和定义该容积的表面积来确定，产生的乳剂特征为：(1)灭菌后颗粒大小分布小于400nm,(2)血清稳定性特征为在血清或离子溶液中5天后颗粒大子分布小于400nm,(3)乳剂的高氟化有机化合物成份在大鼠中的LD50至少为16ml/kg,(4)大鼠全身换血的存活率至少为70％，和(5)贮存稳定性在4℃至少几个月。
2．根据权利要求1所述的方法，其中高氟化有机化合物的含量按容积计在30％和55％之间。
3．根据权利要求1所述的方法，其中高氟化有机化合物含量按容积计为40％。
4．根据权利要求1至3中的任何一个方法，其中高氟化有机化合物选自：全氟萘烷或全氟辛基溴。
5．根据权利要求1所述的方法，其中的油选自红花油或豆油。
6．根据权利要求1所述的方法，其中的表面活性剂是蛋黄卵磷脂。
7．根据权利要求1所述的方法，其中所述乳剂还包含至少一种选自：等渗剂、渗透压控制剂、血清膨胀剂和抗氧化剂的化合物。
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Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684050A (en) * 1986-01-24 1997-11-04 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5514720A (en) * 1986-07-09 1996-05-07 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
AU647372B2 (en) * 1989-07-05 1994-03-24 Alliance Pharmaceutical Corporation Fluorocarbon emulsions having saturated phospholipid emulsifiers
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5542935A (en) * 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5352435A (en) * 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5705187A (en) * 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5305757A (en) * 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5776429A (en) 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
USRE39146E1 (en) 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
IN172208B (zh) * 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US6274148B1 (en) * 1990-11-08 2001-08-14 Chiron Corporation Hepatitis C virus asialoglycoproteins
US5874062A (en) 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5205290A (en) * 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
FR2679150A1 (fr) * 1991-07-17 1993-01-22 Atta Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations.
JP3231768B2 (ja) * 1991-09-17 2001-11-26 ソーナス ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド 気体状超音波造影剤及び超音波造影剤として使用する気体の選定方法
MX9205298A (es) * 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US6723303B1 (en) 1991-09-17 2004-04-20 Amersham Health, As Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane
US5409688A (en) * 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
US6875420B1 (en) 1991-09-17 2005-04-05 Amersham Health As Method of ultrasound imaging
US5304325A (en) * 1991-11-13 1994-04-19 Hemagen/Pfc Emulsions containing alkyl- or alkylglycerophosphoryl choline surfactants and methods of use
US5403575A (en) * 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
US5295953A (en) * 1992-05-26 1994-03-22 Hemagen/Pfc Method and apparatus for extracorporeal separation of fluorochemicals from whole blood of a patient
US5628930A (en) * 1992-10-27 1997-05-13 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilization of fluorocarbon emulsions
US5420359A (en) * 1992-12-11 1995-05-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Chlorofluoroether compositions and preparation thereof
JPH08504811A (ja) * 1992-12-24 1996-05-28 ヘマジェン／ピーエフシー フルオロカーボンのエマルジョン
CA2154590C (en) * 1993-01-25 2001-06-12 Steven C. Quay Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
US5558855A (en) * 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5362478A (en) * 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US5650156A (en) * 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US5525324A (en) * 1993-08-06 1996-06-11 Block; Ronald E. Organic silicon contrast agents and methods of use
PT682530E (pt) 1993-12-15 2003-06-30 Bracco Research Sa Misturas de gases uteis como meios de contraste para ultrassons
US5658962A (en) 1994-05-20 1997-08-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Omega-hydrofluoroalkyl ethers, precursor carboxylic acids and derivatives thereof, and their preparation and application
US5502094A (en) * 1994-05-20 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use
US5736121A (en) * 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
CA2152765A1 (en) 1994-06-30 1995-12-31 Jeroen Elisabeth-Joseph Knops Methods for treating a physiological disorder associated with beta amyloid peptide
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6033645A (en) 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
DE19529921C2 (de) * 1995-08-01 1997-09-25 Schering Ag Verwendung von MRT-Kontrastmitteln zur Ventilations-Bildgebung der Lunge
AU7298196A (en) * 1995-10-25 1997-05-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Infusions of neuroprotectants and perfluorochemicals
US5733526A (en) * 1995-12-14 1998-03-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Hydrocarbon oil/fluorochemical preparations and methods of use
WO1997025978A1 (fr) * 1996-01-15 1997-07-24 BELOYARTSEV, Arkady Felixovich Procede de production d'emulsions perfluorocarbonees a des fins medicales
HU226714B1 (en) * 1996-03-05 2009-07-28 Acusphere Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
EP0935415B1 (en) 1996-05-01 2006-11-22 Imarx Pharmaceutical Corp. In vitro methods for delivering nucleic acids into a cell
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
ATE366588T1 (de) 1996-09-11 2007-08-15 Imarx Pharmaceutical Corp Verfahren zur diagnostischen bilderzeugung der nierenregion unter verwendung eines kontrastmittels und eines vasodilators
US8137684B2 (en) 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
EP1001816A4 (en) * 1996-11-25 2002-07-17 Imarx Pharmaceutical Corp PERFLUORINATED ETHER COMPOSITIONS FOR USE AS DIAGNOSTIC CONTRAST AGENTS
DE19701037A1 (de) * 1997-01-15 1998-07-16 Sanguibiotech Ag Mit Schutzliganden der Sauerstoffbindungsstellen versehene Hämoglobine als künstliche Sauerstoffträger zur direkten biologisch-medizinischen Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6537246B1 (en) * 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
JPH113349A (ja) * 1997-06-11 1999-01-06 Fujitsu Ltd データ保護システム，データ作成装置及びデータ加工装置
US5980936A (en) * 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US7220401B2 (en) * 1999-09-24 2007-05-22 Barnes-Jewish Hospital Blood clot-targeted nanoparticles
BR0100091A (pt) 2000-01-18 2001-08-28 Implant Innovations Inc Cobertura de preparação para criar um pino permanente preciso para suportar uma prótese final e método para a criação da mesma
KR100372555B1 (ko) * 2000-04-20 2003-02-17 주식회사 도도화장품 산소를 용해시킨 과플루오로데칼린과 대두에서 추출한유용성분을 함유하는 미백용 화장품의 제조방법
US6676963B1 (en) * 2000-10-27 2004-01-13 Barnes-Jewish Hospital Ligand-targeted emulsions carrying bioactive agents
BR0307206A (pt) 2002-01-24 2004-12-21 Barnes Jewish Hospital Agentes de formação de imagem direcionados por integrina
ES2305368T3 (es) * 2002-05-10 2008-11-01 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Tisu estampado en relieve que tiene fibras superficiales sueltas y metodo para su produccion.
RU2259819C1 (ru) * 2004-03-01 2005-09-10 Кузнецова Ирина Николаевна Эмульсия перфторорганических соединений медицинского назначения и способ её получения
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
AU2005253962A1 (en) 2004-06-09 2005-12-29 Kereos, Inc. Lipophilic derivatives of chelate monoamides
WO2007127958A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Barnes-Jewish Hospital Detection and imaging of target tissue
DE602007003135D1 (de) 2006-05-18 2009-12-24 Mitsubishi Gas Chemical Co Verfahren zur Herstellung von Xylylenediamin
DE102006040450B3 (de) * 2006-08-24 2008-04-24 Coty Prestige Lancaster Group Gmbh Verwendung einer Zusammensetzung für die Hautbehandlung nach Röntgenbestrahlung
CN101868180A (zh) 2007-10-09 2010-10-20 圣路易斯华盛顿州立大学 成像粒子
WO2009049089A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Washington University In St. Louis Ligand directed toroidal nanoparticles for therapy and diagnostic imaging
JP2013514999A (ja) 2009-12-17 2013-05-02 ワシントン・ユニバーシティ 抗血栓性ナノ粒子
US9808500B2 (en) 2009-12-17 2017-11-07 Washington University Antithrombotic nanoparticle
CN103096874A (zh) 2010-04-15 2013-05-08 华盛顿大学 前药组合物、前药纳米粒子及其使用方法
FR2980365B1 (fr) 2011-09-26 2016-02-12 Guerbet Sa Nanoemulsions, leur procede de preparation, et leur utilisation comme agent de contraste.
FR2980364B1 (fr) 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste
US9095521B2 (en) 2012-02-02 2015-08-04 Washington University Methods for improving muscle strength
EP2783703A1 (en) * 2013-03-25 2014-10-01 B. Braun Melsungen AG Semifluorocarbon compound containing contrast agent
RU2544849C1 (ru) * 2014-01-09 2015-03-20 Общество с ограниченной ответственностью "Химический завод фторсолей" Способ очистки перфтордекалина
CA2972423A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Lantheus Medical Imaging, Inc. Lipid-encapsulated gas microsphere compositions and related methods
CN105248412A (zh) * 2015-10-30 2016-01-20 暨南大学 一种乳化氟碳液在制备肺器官保存液中的应用
US10213448B2 (en) 2016-03-25 2019-02-26 Novazoi Theranostics Ethanolamine-based lipid biosynthetic compounds, method of making and use thereof
TWI740937B (zh) 2016-05-04 2021-10-01 美商藍瑟斯醫學影像公司 用於製備超音波顯影劑之裝置及方法
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
CN108849861A (zh) * 2018-09-30 2018-11-23 南京麦荻泉生物科技有限公司 一种含有氟碳乳剂型器官保存液
WO2024046999A1 (de) * 2022-08-31 2024-03-07 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Lecithin-modifizierte nanoskalierte sauerstoffträger (lenox)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0231091A1 (en) * 1986-01-24 1987-08-05 Children's Hospital Medical Center Stable emulsions of highly fluorinated organic compound

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2055083A (en) * 1932-07-13 1936-09-22 Winthrop Chem Co Inc Pharmaceutical preparation
GB1256162A (en) * 1968-08-16 1971-12-08 Braun Fa B Improvements in and relating to liquid products for intravenous administration
US3958014A (en) * 1970-09-05 1976-05-18 The Green Cross Corporation Process for preparing injection-purpose fluorocarbon emulsion capable of carrying oxygen
US3975512A (en) * 1970-12-21 1976-08-17 University Of Illinois Foundation Non-toxic brominated perfluorocarbons radiopaque agents
US3823091A (en) * 1971-05-19 1974-07-09 Green Cross Corp Stable emulsion of fluorocarbon particles
US3942527A (en) * 1972-03-14 1976-03-09 Exxon Research & Engineering Co. Blood oxygenation process
US3778381A (en) * 1972-04-24 1973-12-11 Allied Chem Fluorocarbon microemulsions
US3914294A (en) * 1972-06-01 1975-10-21 Squibb & Sons Inc 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodobenzoic acids
US3911138B1 (en) * 1973-02-26 1996-10-29 Childrens Hosp Medical Center Artificial blood and method for supporting oxygen transport in animals
US3993581A (en) * 1973-10-05 1976-11-23 The Green Cross Corporation Process for preparing stable oxygen transferable emulsion
JPS5331209B2 (zh) * 1973-10-05 1978-09-01
FR2249657B1 (zh) * 1973-11-07 1977-04-15 Ugine Kuhlmann
JPS5126213A (ja) * 1974-08-21 1976-03-04 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizaino seiho
US4073879A (en) * 1974-08-26 1978-02-14 University Of Illinois Foundation Brominated perfluorocarbon radiopaque agents
US4073943A (en) * 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4105798A (en) * 1976-07-19 1978-08-08 Sun Ventures, Inc. Perfluoro polycyclic compounds for use as synthetic blood and perfusion media
US4110474A (en) * 1977-08-26 1978-08-29 Suntech, Inc. Tetramethylpentane blood substitutes
US4186253A (en) * 1978-10-10 1980-01-29 The Green Cross Corporation Perfusate for preserving organ to be transplanted and preserving method
JPS55100312A (en) * 1979-01-25 1980-07-31 Toshiro Wada Contrast medium for blood vessel
US4252827A (en) * 1979-05-23 1981-02-24 The Green Cross Corporation Oxygen-transferable fluorocarbon emulsion
EP0031353B1 (en) * 1979-06-25 1984-08-08 Suntech, Inc. Use of perfluorocarbon as burn treatment
US4657532A (en) * 1985-07-19 1987-04-14 Thomas Jefferson University Intra-peritoneal perfusion of oxygenated fluorocarbon
CA1181011A (en) * 1980-05-27 1985-01-15 Robert P. Geyer Perfluorinated n,n-dimethyl cyclohexylmethylamine and emulsions containing the same
FR2515198A1 (fr) * 1981-10-22 1983-04-29 Centre Nat Rech Scient Microemulsions aqueuses de fluorocarbures indefiniment stables a une temperature donnee, procede d'obtention et application a titre de transporteurs d'oxygene
US4569784A (en) * 1980-11-17 1986-02-11 Adamantech, Inc. Preparation of a gel having gas transporting capability
JPS5924132B2 (ja) * 1980-12-02 1984-06-07 株式会社 林原生物化学研究所 栄養補給用乳剤の製法
JPS57188514A (en) * 1981-05-12 1982-11-19 Green Cross Corp:The Fluorine compound emulsion
US4395393A (en) * 1981-08-10 1983-07-26 Basf Wyandotte Corporation Artificial blood emulsifiers
JPS5832829A (ja) * 1981-08-22 1983-02-25 Green Cross Corp:The 血管造影剤
CA1187882A (en) * 1981-11-27 1985-05-28 Kazumasa Yokoyama Perfluoro compound and emulsion thereof
US4599343A (en) * 1981-11-27 1986-07-08 The Green Cross Corporation Perfluoroindolizines and emulsions thereof useful as blood substitutes
US4591599A (en) * 1981-11-27 1986-05-27 The Green Cross Corporation Perfluoropyrrolizines and emulsions thereof useful as blood substitutes
JPS5892680A (ja) * 1981-11-27 1983-06-02 Green Cross Corp:The パ−フルオロビシクロ化合物
JPS58170782A (ja) * 1982-01-22 1983-10-07 アイ・エス・シ−・ケミカルズ・リミテツド 過弗素化複素環式化合物およびこれを含むエマルシヨン
US4446154A (en) * 1982-03-03 1984-05-01 Thomas Jefferson University Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4490351A (en) * 1982-03-15 1984-12-25 Children's Hospital Medical Center Methods of treating disorders of an eye with liquid perfluorocarbons
US4461717A (en) * 1982-03-19 1984-07-24 Sun Tech, Inc. Stable gas-carrying compositions
US4452818A (en) * 1982-03-19 1984-06-05 Haidt Sterling J Extraocular method of treating the eye with liquid perfluorocarbons
US4443480A (en) * 1982-04-12 1984-04-17 Children's Hospital Medical Center Artificial blood and other gas transport agents
US4397870A (en) * 1982-07-27 1983-08-09 The University Of Pennsylvania Process for prolonging retention of emulsion particles in the bloodstream
US4497829A (en) * 1982-07-27 1985-02-05 The University Of Pennsylvania Process for preparing perfluorochemical emulsion artificial blood
US4423077A (en) * 1982-07-27 1983-12-27 The University Of Pennsylvania Perfluorochemical emulsion artificial blood
US4542147A (en) * 1982-08-07 1985-09-17 The Green Cross Corporation Perfluoro-1-azatricyclic amine compound
JPS5939870A (ja) * 1982-08-30 1984-03-05 Green Cross Corp:The フルオロカ−ボン乳化製剤
JPS5946218A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Green Cross Corp:The フルオロカ−ボン乳化製剤
US4534978A (en) * 1982-12-28 1985-08-13 The Green Cross Corporation Perfluorocycloamines
JPS59130812A (ja) * 1983-01-14 1984-07-27 Green Cross Corp:The 癌化学療法補助剤
JPS59130813A (ja) * 1983-01-14 1984-07-27 Green Cross Corp:The 癌化学療法補助剤
EP0138969A1 (en) * 1983-03-17 1985-05-02 University Patents, Inc. Method for inhibiting the growth of anaerobes
JPS59193814A (ja) * 1983-04-20 1984-11-02 Ajinomoto Co Inc アミノ酸含有脂肪乳剤
US4519576A (en) * 1983-12-15 1985-05-28 Winegeart Mitchell E Oil well safety valve for use with drill pipe
CA1257828A (en) * 1984-04-16 1989-07-25 William Mccormick Perfluoro compound dispersions containing reduced amounts of surfactant and process of preparation
CA1257131A (en) * 1984-07-27 1989-07-11 John Y. Park Total parenteral and enteral nutrition composition
IT1186704B (it) * 1985-04-04 1987-12-16 Motefluos Spa Perfluorcalcani e aloperfluoroalcani,loro precursori e loro processo di sintesi
SE8505048L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Nutritionsemulsion med syretransporterande egenskaper
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
US5080885A (en) * 1986-01-14 1992-01-14 Alliance Pharmaceutical Corp. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4865836A (en) * 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4866096A (en) * 1987-03-20 1989-09-12 Air Products And Chemicals, Inc. Stable fluorochemical aqueous emulsions
US4895876A (en) * 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0231091A1 (en) * 1986-01-24 1987-08-05 Children's Hospital Medical Center Stable emulsions of highly fluorinated organic compound

Also Published As

Publication number Publication date
OA09322A (en) 1992-09-15
EP0449825B1 (en) 1994-10-19
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US5171755A (en) 1992-12-15
KR900700085A (ko) 1990-08-11
DK258590D0 (da) 1990-10-26
NZ228686A (en) 1994-09-27
EP0449825A1 (en) 1991-10-09
CN1038022A (zh) 1989-12-20
KR940002658B1 (ko) 1994-03-28
ATE112958T1 (de) 1994-11-15
IL90009A0 (en) 1989-12-15
AU629832B2 (en) 1992-10-15
AU3566489A (en) 1989-11-24
DE68918952D1 (de) 1994-11-24

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Purewal The colloidal properties of fluorocarbon emulsions
Winslow et al. Artificial Cells, Blood Substitutes, and Immobilization Biotechnology, Volume 22 Number 4, 1994.

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