CN104220875A - 基于化学感应受体配体的治疗 - Google Patents

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A.D.贝伦
M.R.布朗
C.R.G.琼斯
M.S.芬曼
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Abstract

本发明提供了调节受试者的激素浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，其中，所述组合物适于将所述配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。也提供了旨在调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素、胰淀素、和生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)以及胰高血糖素中的一种或多种的循环浓度的方法。

Description

基于化学感应受体配体的治疗
相关申请
本中请要求美国临时申请号61／394,716(于2010年10月19日提交)和美国临时申请号61／430,914(于2011年1月7日提交)的优先权，其每个通过参考的方式并入本文。
技术背景
尽管长期的、大量的、努力开发对于糖尿病、代谢综合征、肥胖症、超重及相关代谢性病症的有效治疗，全世界范围内遭受这些疾病痛苦的人的数量正在迅速增长。这些病症会导致许多医疗并发症，生活质量下降，寿命缩短，失去工作效率，对医疗系统的压力，以及对医疗保险提供者的负担，这种负担转化为所有的成本增加。此外，维护健康，包括健康的体重和健康的血糖水平是可取的。
设计使用或开发中II型糖尿病的治疗，以降低血糖水平。它们包括GLP-1(胰高血糖素样肽-1)模拟物，所述GLP-1是在调节胰岛素、葡萄糖和饥饿中起着关键作用的激素。模拟物的例子为GLP-1受体激动剂、艾塞那肽(Exenatide)和GLP-1类似物利拉鲁肽(Liraglutide)。其他药物抑制DPP-IV，一种迅速降解内源性GLP-1的酶。艾塞那肽为GLP-1受体激动剂，其被DPP-IV更慢地降解。利拉鲁肽，一种GLP-1类似物，连接到脂肪酸分子，所述脂肪酸分子与白蛋白结合并减缓GLP-1的释放速率及其降解。(参见，例如Nicolucci，等人，2008，“Incretin-based therapies：a new potentialtreatment approach to overcome clinical inertia in type2diabetes，”ActaBiomedica79(3)：184-91和美国专利号5,424,286“Exendin-3and exendin-4polypeptides，and pharmaceutical compositions comprising same.”)。
直到最近，肥胖症的治疗包括两个FDA批准的药物。奥力司他(Orlistat)通过抑制胰脂肪酶减少肠道对脂肪的吸收。西布曲明(Sibutramine)在欧洲和美国的市场上市，通过神经递质去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的抑制失活来降低食欲。已有使用这些药物的不良副作用的报道，包括对血压的影响。(参见，例如，“Prescription Medicationsfor the Treatment of Obesity，”NIH Publication No.07-4191，December2007)。手术治疗，包括胃旁路手术和胃束带，是可用的，但只有在极端的情况下。这些程序可以是危险的，而且对于具有较为温和的减轻体重目标的患者而言可能不是合适的选择。
已经报道某些肠细胞即L细胞响应葡萄糖、脂肪和氨基酸的刺激而产生GLP-1。这些和其他此类“肠内分泌细胞”也报道产生涉及于与葡萄糖和燃料代谢有关的过程中的其他激素，包括泌酸调节肽，据报道其改善葡萄糖耐受不良和抑制食欲；PYY(肽YY)，也观察到其抑制食欲；CCK(缩胆囊素)，据报道其刺激脂肪和蛋白质的消化，也减少了食物摄入；GLP-2，据报道其诱导肠细胞增殖；和GIP(肠抑胃肽，也称为葡萄糖-依赖性促胰岛素肽)，其为从肠K细胞分泌的肠降血糖素，已被观察到增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌。(参见，例如，Jang，等人，2007，“Gut-expressed gustducin and taste receptorsregulate secretion of glucagon-like peptide-1，”PNAS104(38)：15069-74和Parlevliet，等人，2007，“Oxyntomodulin ameliorates glucose intolerance in micefed a high-fat diet，”Am J Physiol Endocrinol Metab294(1)：E142-7)。鸟苷素和尿鸟苷素(uroguanylin)分别为15-16个氨基酸长度的肽，据报道，它们由肠上皮细胞分泌作为激素原，并需要酶促转化成活性激素。最近，有报道称尿鸟苷素可具有诱导饱腹感的功能。(参见，Seeley&Tschop，2011，“Uroguanylin：how the gut got another satiety hormone，”J Clin Invest121(9)：3384-3386；Valentino等人，2011，“A Uroguanylin-GUC Y2C Endocrine Axis RegulatesFeeding in Mice，”J Clin Invest doe：10.1172／JC157925)。
还据报道，在肠中的L细胞和K-细胞上存在味觉受体样元件(Hofer，等人，1996，“Taste receptor-like cells in the rat gut identified by expression ofalpha-gustducin”Proc Natl Acad Sci USA93：6631-6634)。例如，甜味受体为T1R2和T1R3GPCR的异二聚体，并已经提出它们与在味蕾上发现的那些甜味受体相同。报道鲜味受体为T1R1和T1R3异二聚体(Xu，等人，2004，“Different functional roles of T1R subunits in the heteromeric taste receptors，”Proc Natl Acad Sci USA101：14258-14263和Sternini，等人，2008，“Enteroendocrine cells：a site of′taste′in gastrointestinal chemosensing，”CurrOpin Endocrinol Diabetes Obes15：73-78)。已经报道，被管腔营养物刺激味觉或味觉样受体会导致顶端分泌L-细胞产物，如GLP-1、PYY、泌酸调节肽和肠高血糖素，以及K-细胞产物如GIP，并进入门静脉(Jang，等人，2007，PNAS104(38)：15069-74)。据报道，以葡萄糖依赖的方式，GLP-1和GIP增加胰岛素从β细胞的释放(称为肠降血糖素作用的效果)。此外，据报道，GLP-1抑制胰高血糖素的释放和胃的排空。GLP-1、泌酸调节肽和PYY3-36被认为是饱腹感信号(Strader，等人，2005，“Gastrointestinal hormones and foodintake，”Gastroenterology128：175-191)。脂肪酸受体(如GPR40和／或GPR120)(Hirasawa，等人，2005，Free fatty acids regulate gut incretinglucagon-like peptide-l secretion through GPR120，Nat Med11：90-94)和胆汁酸(例如，Gpbarl／M-Bar／TGR5)(Maruyama，等人，2006，“Targeted disruptionof G protein-coupled bile acid receptorl(Gpbar l／M-Bar)in mice.”J Endocrinol191：197-205和Kawamata，等人，2003，“A G protein-coupled receptorresponsive to bile acids，”J Biol Chem278：9435-9440)也报道存在于肠内分泌细胞系中。此外，还有大量的超过50T2R与大量的单元型，已经提出了其包含苦味受体。可能包括离子通道的假定的酸味和咸味受体，其中可能包括离子通道，尚未在人中得到完全的表征。例如，参见Chandrashekar等人，2010，“The cells and peripheral representation of sodium taste in mice，”Nature464(7286)：297-301。虽然已经提出消融某些味觉细胞导致失去对仅酸刺激的行为反应，但是尚未进行特定的味觉行为测试。因此，酸味受体的鉴定情况还不清楚。参见，例如，Shin等人，“Ghrelin is producedin taste cells and ghrelinreceptor null mice show reduced taste responsivity to salty(NaCl)and sour(citricacid)taste，”2010，PLoSONE5(9)：e12729。GP120，一种对应于脂肪酸受体的GPCR，也已在小鼠的味蕾中得到鉴定，此外，在肥胖小鼠中，已经显示ω3脂肪酸通过它们对存在于巨噬细胞中的GP120的影响而介导抗炎作用和逆转胰岛素抵抗。参见，例如，Oh等人，“GPR120Is an Omega-3Fatty AcidReceptor Mediating Potent Anti-inflammatory and Insulin-Sensitizing Effects，”2010，Cell142(5)：687-698；Satiel，“Fishing Out a Sensor for Anti-inflammatoryOils，”2010，Cell142(5)：672-674；也参见Matsumura等人，“Colocalization ofGPR120with phospholipase Cbeta2and alpha-gustducin in the taste bud cells inmice，”2009，Neurosci Lett450：186-190。
发明概述
本文提供了调节受试者的激素浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，其中，所述组合物适于将配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。在某些实施方案中，所述方法包括调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胆囊收缩素(CCK)、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素(amylin)、和生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、肠高血糖素、胰高血糖素和尿鸟苷素中的一种或多种的循环浓度。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约35％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约25％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约35％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加至少约25％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约35％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加至少约25％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约05％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约35％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加至少约25％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、PYY(总)、PYY3-36、泌酸调节肽和胰岛素的循环浓度增加至少约5％至约25％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、PYY(总)、PYY3-36、泌酸调节肽和胰岛素的循环浓度增加至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、PYY(总)、PYY3-36、泌酸调节肽和胰岛素的循环浓度增加至少约10％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)和胰高血糖素的一种或多种的循环浓度增加约2.5％至15％。
在某些实施方案中，调节激素浓度包括选自下述的一个或多个参数：
(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加至少约0.5pM至约50pM；
(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加至少约0.5pg／ml至约60pg／ml；
(c)与安慰剂对照的GLP-2浓度相比，循环GLP-2浓度增加至少约10pM至约200pM；
(d)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加至少约4ng／ml至约20ng／ml；
(e)与安慰剂对照的PYY总浓度相比，循环PYY总浓度增加至少约5pg／ml至约50pg／ml；
(f)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加至少约2.5pg／ml至约20pg／ml；
(g)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加至少约0.5pm至约12pM；
(h)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加至少约5pg／ml至约200pg／ml；
(i)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加至少约5μIU／ml至约30μIU／ml；
(j)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加至少约50pg／ml至约120pg／ml；
(k)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加至少约4pM至约100pM；
(1)与安慰剂对照的肠高血糖素浓度相比，循环肠高血糖素浓度增加至少约10pM至约200pM；
(m)与安慰剂对照的尿鸟苷素浓度相比，循环尿鸟苷素浓度增加至少约1pM至约20pM；
(n)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度下降至少约1pg／ml至约10pg／ml；
(o)与安慰剂对照的生长素释放肽(总)浓度相比，循环生长素释放肽(总)浓度下降至少约50pg／ml至约600pg／ml；以及
(p)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素下降至少约10pg／ml至约300pg／ml。
在某些实施方案中，调节激素浓度包括选自下述的一个或多个参数：
(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加至少约2pM至约550pM；
(b)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加至少约4ng／ml至约20ng／ml；
(c)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加至少约30pg／ml至约55pg／ml；
(d)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加至少约0.5pm至约12pM；
(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加至少约250pg／ml至约1700pg／ml；
(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加至少约100μIU／ml至约150μIU／ml；
(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加至少约500pg／ml至约3000pg／ml；以及
(h)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加至少约4pM至约100pM。
在某些实施方案中，调节激素浓度包括选自下述的一个或多个参数：
(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加至少约2pM至约550pM；
(b)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加至少约30pg／ml至约55pg／ml；
(c)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加至少约250pg／ml至约1700pg／ml；
(d)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加至少约100μIU／ml至约150μIU／ml；以及
(e)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加至少约500pg／ml至约3000pg／ml。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约50％。与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约35％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加至少约25％。
在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约2.5％至至少约50％。
在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约2.5％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约5.0％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约10％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约20％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约25％。
在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)和胰高血糖素中的一种或多种的循环浓度下降至少约2.5％至50％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)和胰高血糖素中的一种或多种的循环浓度下降至少约10％至25％。
在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)的循环浓度增加至少约2.5％至约50％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，PYY(总)的循环浓度增加至少约2.5％至约50％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加至少约2.5％至约50％。
在本文的任何实施方案中，通过Cmax值、AUClast值、AUC(0-∞)、值、和／或重复测量值来确定循环激素浓度。
本文还提供了用于通过施用包含化学感应受体配体的组合物调节受试者的一种或多种激素的浓度的Tmax的方法，所述组合物适于将所述配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。
在某些实施方案中，与循环激素浓度的安慰剂对照的Tmax相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度的Tmax增加约10％至约200％。在某些实施方案中，与循环激素浓度的安慰剂对照的Tmax相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度的Tmax增加约10％至约100％。在某些实施方案中，与循环激素浓度的安慰剂对照的Tmax相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度的Tmax增加约10％至约50％。在某些实施方案中，与循环激素浓度的安慰剂对照的Tmax相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度的Tmax下降约10％至约200％。在某些实施方案中，与循环激素浓度的安慰剂对照的Tmax相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度下降约10％至约100％。在某些实施方案中，与循环激素浓度的安慰剂对照的Tmax相比，其中GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度的Tmax下降约10％至约50％。
在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中化学感应受体配体选自：甜味受体配体、苦味受体配体、鲜味受体配体、脂肪受体配体、酸味受体配体和胆汁酸受体配体。在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中甜味受体配体选自：三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、莱鲍迪甙、莱鲍迪甙B、莱鲍迪甙C、莱鲍迪甙D、莱鲍迪甙E、莱鲍迪甙F、纽甜、乙酰舒泛-K和糖精。在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中苦味受体配体选自：黄烷酮、黄酮、黄酮醇、黄烷、酚醛类黄酮、异黄酮、柠檬苦素苷元(1imonoid aglycone)、二甲双胍、盐酸二甲双胍、芥子油苷(glucosinolate)或其水解产物和有机异硫氰酸酯。在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中鲜味受体配体选自：谷氨酸盐、谷氨酰胺、乙酰甘氨酸和阿斯巴甜。在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中脂肪受体配体选自：亚油酸、油酸、ω-3脂肪酸、棕榈酸(Palmitate)、油酰乙醇胺、混合脂肪酸乳液和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)。在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中酸味受体配体选自：柠檬酸和羟基柠檬酸。在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中胆汁酸受体配体选自：脱氧胆酸、牛磺胆酸和鹅去氧胆酸。
在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中化学感应受体配体是激动剂。在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中化学感应受体配体为非代谢的。在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中化学感应受体配体是激动剂。在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中化学感应受体配体是拮抗剂。在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中化学感应受体配体为增强剂。
在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中所述组合物适于将化学感应受体配体递送至十二指肠、空肠、回肠和／或下段肠道中的一个或多个。在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中所述组合物适于将化学感应受体配体递送至十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、和／或直肠中的一个或多个。在某些实施方案中，所述方法包括调节激素浓度，其中所述组合物适于将化学感应受体配体递送至空肠、回肠、盲肠、结肠、和／或直肠中的一个或多个。在某些实施方案中，组合物在胃中进一步释放化学感应受体配体的至少一些。
在某些实施方案中，化学感应受体拮抗剂(如，甜味阻滞剂)可与化学感应受体激动剂(如，甜促味剂)一起施用。在某些实施方案中，配制化学感应受体拮抗剂用于递送至胃肠道内的不同位置tha化学感应受体激动剂。在某些实施方案中，在胃滞留制剂中施用化学感应受体拮抗剂(如甜味阻滞剂或鲜味阻滞剂)且化学感应受体激动剂(如甜味或鲜味促味剂)施用于后段肠，例如，施用于十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、和／或直肠中的一个或多个。
在某些实施方案中，所述方法包括调节受试者的激素浓度，所述受试者具有与化学感应受体相关的障碍或病症。在某些实施方案中，所述方法包括调节受试者的激素浓度，所述受试者具有与化学感应受体相关的障碍或病症，所述障碍或病症选自：代谢综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、暴食、不需要的食物渴望、食物上瘾、渴望减少食物摄入或减轻体重或保持体重减轻、渴望保持健康体重、渴望保持正常血糖代谢、厌食症、糖尿病前期、葡萄糖耐受不良、妊娠期糖尿病(GDM)、空腹血糖受损(IFG)、餐后高血糖症、加速胃排空(倾倒综合征)、胃排空延迟、血脂异常、餐后血脂异常、高血脂症、高甘油三酯血症、后高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、骨质流失疾病、骨质减少、骨质疏松症、肌肉萎缩症、肌肉退化性疾病、多囊卵巢综合征(PCOS)、非酒精性脂肪肝病(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肠免疫失调(如，乳糜泻)、排便不规律、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠疾(IBD)包括例如溃疡性结肠炎、克罗恩病、短肠综合征和周围神经病变(如，糖尿病神经病变)。
在某些实施方案中，所述方法包括调节具有与化学感应受体相关的疾病或障碍的受试者的激素浓度，其中所述疾病或障碍为伤心、紧张、悲伤、焦虑、焦虑症(例如，一般焦虑症、强迫症、恐慌症、创伤后应激障碍或社交焦虑障碍或情绪障碍(如，抑郁症、躁郁症、精神抑郁症和循环情绪症)。在某些实施方案中，所述方法包括通过施用包含化学感应受体调节剂的组合物在受试者中诱导愉悦感、幸福感或满意感的方法，所述化学感应受体调节剂调节受试者中的一种或多种激素的浓度。
此外，本文的实施方案的组合物和方法可用于上面列出的与化学感应受体相关的病症的膳食管理。例如，可以用化学感应受体拮抗剂治疗障碍，如虚弱、厌食症、恶病质、瘦体重的损失、食物相关的或食物引起的恶心和呕吐、食物过敏、食物相关的厌恶反应。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用第二组合物，所述第二组合物用于治疗与化学感应受体相关的障碍或病症。在某些实施方案中，第二组合物包含用于治疗糖尿病或肥胖症的试剂。在某些实施方案中，第二组合物包含DPP-IV抑制剂。在其它实施方案中，第二组合物包含双胍，如二甲双胍或盐酸二甲双胍。化学感应受体配体可以与第二组合物共同配制，或化学感应受体配体和第二组合物可以分开施用。
本文还提供了调节受试者的葡萄糖浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，其中，所述组合物适于将配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。在一些实施方案中，所述方法包括调节循环葡萄糖浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环葡萄糖浓度下降至少约2.5％至约50％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环葡萄糖浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环葡萄糖浓度下降至少2.5％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环葡萄糖浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环葡萄糖浓度下降至少5％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环葡萄糖浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环葡萄糖浓度下降至少10％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环葡萄糖浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环葡萄糖浓度下降至少20％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环葡萄糖浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环葡萄糖浓度下降至少30％。
本文还提供了调节受试者的甘油三酯浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，其中，所述组合物适于将配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。在一些实施方案中，所述方法包括调节循环甘油三酯浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环甘油三酯浓度下降至少约2.5％至约50％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环甘油三酯浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环甘油三酯浓度下降至少2.5％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环甘油三酯浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环甘油三酯浓度下降至少5％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环甘油三酯浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环甘油三酯浓度下降至少10％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环甘油三酯浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环甘油三酯浓度下降至少20％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环甘油三酯浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环甘油三酯浓度下降至少30％。
本文还提供了调节受试者的低密度脂蛋白浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，其中，所述组合物适于将配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。在一些实施方案中，所述方法包括调节循环低密度脂蛋白浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环低密度脂蛋白浓度下降至少约2.5％至约50％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环低密度脂蛋白浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环低密度脂蛋白浓度下降至少2.5％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环低密度脂蛋白浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环低密度脂蛋白浓度下降至少5％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环低密度脂蛋白浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环低密度脂蛋白浓度下降至少10％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环低密度脂蛋白浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环低密度脂蛋白浓度下降至少20％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环低密度脂蛋白浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环低密度脂蛋白浓度下降至少30％。
本文还提供了调节受试者的载脂蛋白B浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，其中，所述组合物适于将配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。在一些实施方案中，所述方法包括调节循环载脂蛋白B浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环载脂蛋白B浓度下降至少约2.5％至约50％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环载脂蛋白B浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环载脂蛋白B浓度下降至少2.5％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环载脂蛋白B浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环载脂蛋白B浓度下降至少5％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环载脂蛋白B浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环载脂蛋白B浓度下降至少10％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环载脂蛋白B浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环载脂蛋白B浓度下降至少20％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环载脂蛋白B浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环载脂蛋白B浓度下降至少30％。
本文还提供了调节受试者的高密度脂蛋白浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，其中，所述组合物适于将配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。在一些实施方案中，所述方法包括调节循环高密度脂蛋白浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环高密度脂蛋白浓度增加至少约2.5％至约50％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环高密度脂蛋白浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环高密度脂蛋白浓度增加至少2.5％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环高密度脂蛋白浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环高密度脂蛋白浓度增加至少5％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环高密度脂蛋白浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环高密度脂蛋白浓度增加至少10％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环高密度脂蛋白浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环高密度脂蛋白浓度增加至少20％。在某些实施方案中，所述方法包括调节循环高密度脂蛋白浓度，其中与安慰剂或基线循环浓度相比，循环高密度脂蛋白浓度增加至少30％。
以引用的方式并入
在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用到相同的程度并入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请具体地和单独地指出通过引用并入。
附图简述
图1A显示：施用组合物B的受试者(n=4)与施用安慰剂对照的受试者相比的PYY(总)浓度的差异，如表1中提供。
图1B显示：施用组合物B的受试者(n=4)与施用安慰剂对照的受试者相比的PYY(活性)浓度的差异，如表1中提供。
图1C显示：施用组合物B的受试者(n=4)与施用安慰剂对照的受试者相比的GLP-1(总)浓度的差异，如表1中提供。
图1D显示：施用组合物B的受试者(n=4)与施用安慰剂对照的受试者相比的GLP-1(活性)浓度的差异，如表1中提供。
图1E显示：施用组合物B的受试者(n=4)与施用安慰剂对照的受试者相比的胰岛素值的差异，如表1中提供。
图1F显示：施用组合物B的受试者(n=4)与施用安慰剂对照的受试者相比的生长素释放肽(活性)值的差异，如表1中提供。
图2A显示：在抽血间隔期间，施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的平均基线校正PYY(总)浓度的差异。
图2B显示：施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的基线(t=-5分钟值)校正PYY(总)浓度的对数转换AUC差异，如表4中提供。
图2C显示：在抽血间隔期间，施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的平均基线校正活性PYY(3-36)浓度的差异。
图2D显示：施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的基线(t=-5分钟值)校正活性PYY(3-36)浓度的对数转换AUC差异，如表4中提供。
图2E显示：在抽血间隔期间，施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的平均基线校正GLP-1(总)浓度的差异。
图2F显示：施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的基线(t=-5分钟值)校正GLP-1(总)浓度的对数转换AUC差异，如表4中提供。
图2G显示：在抽血间隔期间，施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的平均基线校正GLP-1(活性)浓度的差异。
图2H显示：施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的基线(t=-5分钟值)校正GLP-1(活性)浓度的对数转换AUC差异，如表4中提供。
图2I显示：在抽血间隔期间，施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的平均基线校正胰岛素浓度的差异。
图2J显示：施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的基线(t=-5分钟值)校正胰岛素浓度的对数转换AUC差异，如表4中提供。
图2K显示：在抽血间隔期间，施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的平均基线校正甘油三酯浓度的差异。
图2L显示：施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的基线(t=-5分钟值)校正甘油三酯浓度的对数转换AUC差异，如表4中提供。
图2M显示：在抽血间隔期间，施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的平均基线校正葡萄糖浓度的差异。
图2N显示：施用组合物B的受试者(n=10)与施用安慰剂对照(pbo)的受试者相比的基线(t=-5分钟值)校正葡萄糖浓度的对数转换AUC差异，如表4中提供。
发明详述
本发明涉及用于治疗与化学感应受体相关的病症的方法和组合物，所述病症例如，代谢性病症(包括肥胖症和糖尿病)，其中使用配体或配体的组合，其刺激存在于衬着肠的细胞上的化学感应受体。配体与这些化学感应受体的结合调节激素的合成、分泌和／或存储，所述激素如，GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、PYY、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、胰高血糖素、胰淀素、生长素释放肽、尿鸟苷素和／或CCK，它们为能量和代谢过程如葡萄糖代谢的关键调节物。取决于刺激的受体，产生的具体激素不同。化学感应受体配体包括这样的受体配体：所述受体配体为可代谢的或可被代谢作为能量来源，如食品或代谢物；以及所述受体配体为非代谢的，如促味剂。如本文所用的非代谢的化学感应受体配体包括基本上不代谢的配体，即具有微小热值的配体。
在一些实施方案中，一种或多种非代谢的化学感应受体配体用于调节激素分子的分泌和调节代谢过程。在某些实施方案中，非代谢的化学感应受体配体与代谢的或可代谢的化学感应受体配体相组合。可以预期的是，添加一种或多种代谢的化学感应受体配体以及通过非代谢的化学感应受体配体活化肠内分泌细胞化学感应受体，可以导致激素释放的增强的刺激。
本文描述的本实施方案另外考虑将化学感应受体配体靶向施用到整个肠的特定位点。肠内分泌细胞，例如L细胞、K细胞和I细胞，其各自响应化学感应刺激而分泌不同组的代谢激素，在肠的整个长度上出现。这些肠内分泌细胞类型的浓度和比例在各个肠段内是不同的，而且，正如上面提到的，每种细胞类型具有不同的代谢激素表达谱。将本发明组合物靶向施用至特定肠段，例如，通过使用设计用于在一个或多个所需的肠段内释放的制剂，提供了对这种组合物作用的额外控制水平，例如，在参与代谢的激素调节中。
本文描述的本实施方案因而包括治疗重要化学感应受体相关的病症的新颖方法，例如通过调节通过肠内分泌化学感应受体活化的代谢激素的分泌。所述实施方案进一步包括选择组合疗法的能力，所述组合疗法针对具有不同激素情况的个体的具体需求而定制。
化学感应受体
哺乳动物化学感应受体和配体在例如美国专利申请公开号2008／0306053和2008／0306093(标题均为“Modu1ation of ChemosensoryReceptors and Ligands Associated Therewith，”)以及美国专利号7,105,650(标题为“T2R taste receptors and genes encoding same”)中有所讨论。当前已知大量人和其他真核生物化学感应受体的完全或部分序列(参见，例如，Pilpel，Y.等人，Protein Science，8：96977(1999)；Mombaerts，P.，Annu.Rev.Neurosci.，22：48750(1999)；EP0867508A2；美围专利号5,874,243；WO92／17585；WO95／18140；WO97／17444；WO99／67282)。
甜味和鲜味受体：在人中，C类G-蛋白偶联受体家族T1R的不同组合响应甜味和鲜味刺激。据报道T1R2和T1R3识别甜味刺激。包含异聚的甜味和鲜味味觉受体的T1R亚基由如Xu，等人，2004，Proc Natl Acad Sci USA101：14258-14263描述。Xu等人报道，阿斯巴甜和纽甜需要T1R2的N-端胞外结构域，G蛋白偶联需要T1R2的C-端一半，并且环拉酸盐(cyclamate)和lactisole(一种甜味受体抑制剂)需要T1R3的跨膜结构域。他们的结果表明此受体上存在多个甜味剂相互作用位点。
T1R1和T1R3识别鲜味刺激L-谷氨酸。据报道，这种反应被5′核糖核苷酸(Xu，等人，2004)增强。
苦味受体：通过约50T2R受体(GPCR)家族成员检测苦味化学品(Adler等人，2000，Cell100：693-702；Chandrashekar等人，2000，Cell100：703-711；Matsunami等人，2000，Nature404：601-604)。在例如美国专利申请公开号2008／0306053和美国专利号7,105,650中描述了某些T2R和用于表达它们的方法。已经鉴定了许多苦味受体的单元型，所述单元型赋予个体对特定苦味促味剂敏感性的差异(Pronin等人，2007，Current Biology17(6)：1403-1408)。
胆汁受体：存在多个胆汁酸受体。据报道，具有亚基Gpbarl和M-Bar的胆汁酸受体参与胆汁酸对脂肪溶解、胆固醇维持、和胆汁酸稳态(homeostasis)的影响(Maruyama，等人，2006，J.Endocrinol.191，197-205)。Maruyama等人报告Gpbar对能量稳态可能发挥的作用。Kawamata等人(“AG protein-coupled receptor responsive to bile acids”J.Bi01.Chem.278，9435-9440，2003)报告胆汁酸受体TGR5在抑制巨噬细胞功能中可能发挥的作用。
酸味和咸味味觉受体：已提出用于感知酸味和咸味的大量候选受体和传导机制(Miyamoto等人，2000，Frog.Neurobiol.62：135-157)。例如，提出酸-敏感离子通道-2(ASIC2)在大鼠中充当酸味受体(Ugawa等人，2003，J.Neurosci.23：3616-3622；Ugawa等人，1998，Nature395：555-556)。HCN1和HCN4，超极化-活化的环状核苷酸门控的通道(HCN)的成员，也是候选的酸味受体通道(Stevens等人，2001，Nature413：631-635)。在TRP通道家族中，已报告了PKD家族(多囊性肾病，也称为TRPP或多囊蛋白)的成员拥有独特的性能(Delmas等人，2004，Biochem.Biophys.Res.Commun.322：1374-1383；Nauli和Zhou，2004，Bioessays26：844-856)。两个TRP通道成员，PKD 1L3(Genbank登录号AY164486，小鼠，核酸；AAO32799小鼠，氨基酸；AYL64485，人，核酸；和AAO32798，人，氨基酸)和PKD2L1(Genbank登录号NM_181422，小鼠，核酸；NP_852087，小鼠，氨基酸；NM_016112，人，核酸和NP_057196，人，氨基酸)据报道在味觉受体细胞子集中特异性表达，所述细胞不对应于苦味、甜味或鲜味敏感细胞。蛋白质位于味觉细胞的顶端尖处，在该处可检测到促味剂。功能细胞表面表达需要PKD1L3和PKD2L1异聚体的形成，并且每当PKD1L3和PKD2L1在异源细胞中表达时，它们被酸味溶液活化。因此，考虑PKD1L3和PKD2L1一起在哺乳动物中作为酸味味觉受体，虽然理解该机制对实施本发明是没有必要的，并且本发明并不局限于任何特定的作用机制。
脂肪受体：本文所用的脂肪受体或脂肪酸受体意味着任何转运受体或其它分子，其结合摄入的脂肪和／或脂肪酸。脂肪的化学感应受体并未被很好地被表征，虽然可能涉及脂肪酸运输蛋白质(已知存在于胃肠道)。已报道小鼠脂肪酸转运蛋白CD36为潜在的脂肪味觉受体(Laugerette，等人，2005，“CD36involvement in orosensory detection of dietary lipids，spontaneous fatpreference，and digestive secretions,”Journal0f Clinical Investigation115(11)：3177-84)。在大鼠中，已发现CD36在近端比在远端的肠黏膜的表达水平更高(Chen，等人，2001，“Gut expression and regulation ofFAT／CD36：possible rolein fatty acid transport in rat enterocytes,”Am J Physiol Endocrinol Metab.281(5)：E916-23)。最近，已经证明许多以往被归类为孤儿受体的GPCR对脂质配体(包括脂肪酸)响应，并且已将数种鉴定为味觉方面的脂肪受体候选物。
当配体结合到GPCR时，推测受体经历构象变化，从而导致G蛋白的活化。G蛋白包含三个亚基：脒基核苷酸结合α亚基，β亚基和γ亚基。G蛋白在两种形式之间循环，这取决于GDP或GTP是否结合到α亚基。当结合GDP时，G蛋白作为异源三聚体存在：Gαβγ复合物。当结合GTP时，α亚基从异源三聚体解离，留下了Gβγ复合物。当Gαβγ复合物操作性地与细胞膜中的活化的G蛋白偶联受体结合时，GTP与结合的GDP的交换速率增加，并且结合的Gα亚基从Gαβγ复合物的分解速率增加。从而游离Gα亚基和Gβγ复合物能够发送信号到各种信号转导通路的下游元件。这些事件构成多重不同的细胞信号传导现象的基础，包括例如被鉴定为神经感官知觉如味道和／或气味等的信号传导现象。(参见，例如，美国专利号5,691，188)。GP120，一种对应于脂肪酸受体的GPCR，也已在小鼠的味蕾中得到鉴定，此外，已经显示ω3脂肪酸通过它们对存在于巨噬细胞中的GP120的作用而在肥胖小鼠中介导抗炎作用和逆转胰岛素抗性(Oh等人，2010，Cell142(5)：687-698；Satiel，Cell142(5)：672-674；还参见Matsumura等人，2009，Neurosci Lett450：186-190)。
激素
本文所描述的实施方案包括用于调节肠内分泌细胞激素循环浓度的组合物和方法，所述激素包括但不限于，GLP-1、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY、CCK、肠高血糖素、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、生长素释放肽、胰淀素、尿鸟苷素等，这样的组合物和方法包括给受试者施用至少一种化学感应受体配体，以治疗与化学感应受体相关的病症。可以通过施用组合物来实现激素调节，所述组合物包含化学感应受体配体，包括激动剂、拮抗剂、改性剂、增强剂或它们的组合并作用于甜味-味觉受体、鲜味受体、苦味受体、脂肪酸受体、和／或胆汁酸受体。
在具体实施方案中，甜味、鲜味、苦味、游离脂肪酸、和胆汁酸受体的一种或多种激动剂的组合将模拟从肠内分泌细胞同步释放重要的激素和神经信号，从而促进食物营养物的消化和分配。在另外的实施方案中，甜味、鲜味、苦味、游离脂肪酸、和胆汁酸受体的一种或多种激动剂的组合抑制生长素释放肽的合成、活动或作用或者其翻译后修饰(生长素释放肽辛酰基(octonoyl)酰基转移酶活性或GOAT)和／或在胃中生长素释放肽从泌酸细胞的分泌或释放。重要的是要注意，当单独施用时，这些激素中的一些可能不会表现出主要影响，但当一起释放时，可以附加和／或协同地表现。例如，在临床中，PYY3-36作为单一的治疗是令人失望的(Nastech新闻报道)。因此，在实施方案中，本发明提供肠激素一致地协调和同步释放，而不将具体的活性归于仅单一激素。据报道，通过营养物刺激肠内分泌细胞(例如，L细胞，K细胞和I细胞)改变一种或多种下列已知激素的释放：GLP-1、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY、CCK、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、肠高血糖素、生长素释放肽、胰淀素和尿鸟苷素。营养物也可以改变尚未被表征的激素从肠内分泌细胞的释放。这种激素释放的调节可以导致有益的治疗效果，例如，在治疗糖尿病及相关障碍(糖尿病前期、多囊卵巢疾病)、炎症性肠障碍、肠损伤和骨质疏松症(例如，通过释放GLP-2)中的更好的葡萄糖控制，在治疗高血脂症、脂肪性肝疾病中降低循环脂质，以及在治疗肥胖症(体重减少)中减少食物摄入和调节能量稳态。施用甜味、鲜味、苦味、游离脂肪酸、和胆汁酸受体组分的一种或多种激动剂的组合连同DPP-IV抑制剂可以提高治疗效果，因为通过DPP-IV迅速消除GLP-1、PYY、GLP-2和GIP。
与使用甜味、鲜味、游离脂肪酸、和胆汁酸受体增加GLP-1浓度一致的体内结果包括：
报道了在十二指肠葡萄糖在人中递送期间释放GLP-1。(参见，例如，Kuo，等人，2008，“Transient，early release of glucagon-like peptide-l during lowrates of intraduodenal glucose delivery,”Regul Pept146，1-3.)
在人中施用α-葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇后，观察到餐后的GLP-1水平增加。(参见，例如，Lee，等人，2002，“The effects ofmiglitol on glucagon-likepeptide-lsecretion and appetite sensations in obese type2diabetics,”DiabetesObes Metab4,329-335l)。
在大鼠中，施用米格列醇后GLP-1的增加与施用DPP-IV抑制剂相协同(Goto等人，2008，Poster P-470ADA)。
据报道，菊粉型果聚糖类(不可消化的果糖聚合物)刺激GLP-1的分泌。(参见，例如，Delzenne，等人，2007，“Modulation ofglucagon-like peptidelandenergy metabolism by inulin and oligofructose：experimental data,”J Nutr137，2547S-2551S和Niness，等人，1999，“Inulin and oligoffuctose：what are they?”JNutr129,1402S-1406S.)。
给大鼠施用谷氨酸(一种鲜味激动剂)导致减少体重增加和减少腹部脂肪。(参见，例如，Kondoh，等人，2008，“MSG intake suppresses weight gain，fatdeposition，and plasma leptin levels in male Sprague-Dawley rats,”Physiol Behav95,135-144.)。
给小鼠口服施用游离脂肪酸导致门静脉(portal)和全身的GLP-1浓度增加。(参见，例如，Hirasawa，等人，2005，“Free fatty acids regulate gut incretinglucagon-like peptide-l secretion through GPR120，”Nat Med11，90-94.)。
相对于对照小鼠，G蛋白-偶联的胆汁酸受体1缺失型小鼠显示出显著较高的脂肪积累和体重增加。(参见，例如，Maruyama，等人，2006，上面引用的)。
采用灌注三氯蔗糖和谷氨酸的大鼠空肠的体内研究显示，甜味和鲜味受体调节葡萄糖、肽和谷氨酸吸收。(参见，例如，Mace，等人，2008，“An energysupply network of nutrient absorption coordinated by calcium and T1R tastereceptors in rat small intestine,”J Physio1.)。
通过直肠施用给人提供胆汁酸造成PYY的释放。(参见，例如，Adrian，等人，1993，“Deoxycholate is an important releaser of peptide YY andenteroglucagon from the human colon,”Gut34(9)：1219-24.)。
虽然报道了各种化学感应受体的代谢的配体对释放肠激素有影响，已报道，非代谢的化学感应受体配体可以不影响肠激素释放。Frank Reimann.“Molecular mechanisms underlying nutrient detection by incretin-secreting cells.”Int Dairy J.2010April；20(4)：236-242.doi：10.1016／j.idairyj.2009.11.014。
例如，据报道，将三氯蔗糖(一种非代谢的甜味剂)滴入人的十二指肠并不影响肠激素释放，而滴入代谢糖则有影响。Ma J，等人，“Effect of theartificial sweetener,sucralose，on gastric emptying and incretin hormone release inhealthy subjects,”CK Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2009Apr；296(4)：G735-9.Epub2009Feb12。据报道，在大鼠中的其它研究显示，非代谢的甜味剂即三氯蔗糖和甜菊(stevia)不具有引起肠激素释放的作用，而葡萄糖则有作用。Fujita Y,等人，“Incretin Release from Gut is AcutelyEnhanced by Sugar but Not by甜味剂In Vivo,”Am J Physiol Endocrinol Metab.2008Dec23.[印刷版之前的电子版]；Reimann F.，等人，“Glucose sensing inL-cells：a primary cell study,”Cell Metabolism.2008；8：532-539。人中其它报道报道了，在施用甜菊或莱鲍迪甙A后，循环中的肠激素无改变，所述甜菊或莱鲍迪甙A这两者都是非代谢的甜味剂。Gregersen，S.，等人，“Antihyperglycenic Effects of Stevioside in type2diabetic subjects,”73Metabolism，Vol53，No1(1月)，2004：pp73-76。
另外，在人或动物中的报道已表明，非营养性的甜味剂可能不导致体重减少，甚至可能导致体重增加。参见例如，Maki，K.C.，等人，“Chronicconsumption of rebaudioside A，a steviol glycoside，in men and women,”FoodChem Toxicol.2008Jul；46Suppl7∶S47-53.2008年5月16日的电子版；Yang，Q.“Gain weight by‘going diet?’″Artificial sweeteners and the neurobiology ofsugar cravings,”Neuroscience2010.Yale J Biol Med.2010Jun；83(2)：101-8；Ludwig，DS，“Artificially sweetened beverages：cause for concern,”JAMA.2009Dec9；302(22)：2477-8)；Richard Mattes.Effects of Aspartame and Sucrose onHunger and Energy Intake in Humans.Physiology&Behavior,Vol.47，pp.1037-1044.Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake inHumans.
化学感应受体配体
化学感应受体配体包括：代谢的化学感应受体配体，其可以被代谢作为能量来源，如食品或代谢产物；以及非代谢的化学感应受体配体，其不被代谢作为能量来源，例如促味剂。如本文所用的术语“非代谢的化学感应受体配体”包括代谢到较小的程度但是基本上不被代谢的化学感应受体配体。也就是说，非代谢的化学感应受体配体包括具有微小热值的配体。化学感应受体配体包括激动剂、拮抗剂、改性剂、和增强剂以及调节化学感应受体的其它化合物。许多化学感应受体配体在本领域是已知的，并在文献中已有报道。
鲜味受体配体的非限制性实例包括谷氨酸盐、谷氨酰胺、乙酰甘氨酸、和阿斯巴甜。示例性的鲜味受体配体为谷氨酸单磷酸。鲜味受体配体不限于具有固有鲜味质量的配体，而且还包括报告是增强剂的配体，所述增强剂增强来自鲜味配体的信号，而在自已本身不具有任何可辨别的味道属性。这类配体是IMP(次黄嘌呤核苷单磷酸)、GMP(鸟苷单磷酸)等。不同于本文列出的和在原稿中所引用的那些的更多鲜味受体配体是本领域技术人员已知的，并且可以使用本领域已知的和本文所描述的方法识别更多所述配体。
脂肪受体配体的非限制性实例包括亚油酸、油酸、棕榈酸、油酰乙醇胺、)-3脂肪酸、混合脂肪酸乳液、和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、α-亚麻酸(linolinic acid)、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、和二十二碳六烯酸。不同于本文列出的和在原稿中所引用的那些的更多脂肪受体配体是本领域技术人员已知的，并且可以使用本领域已知的和本文所描述的方法识别更多所述配体。
酸味受体配体的非限制性实例包括柠檬酸和羟基柠檬酸。不同于本文列出的和在原稿中所引用的那些的更多酸味受体配体是本领域技术人员已知的，并且可以使用本领域已知的和本文所描述的方法识别更多所述配体。
胆汁酸包括胆酸、脱氧胆酸、牛磺胆酸和鹅去氧胆酸。不同于本文列出的和在原稿中所引用的那些的更多胆汁酸受体配体是本领域技术人员已知的，并且可以使用本领域已知的和本文所描述的方法识别更多所述配体。
非限制性的苦味受体配体包括黄烷酮、黄酮、黄酮醇、黄烷、酚醛类黄酮、异黄酮、柠檬苦素苷元、芥子油苷或其水解产物、咖啡因、奎宁、二甲双胍、盐酸二甲双胍、苦瓜(Momordica charantia)提取物(苦瓜(bitter melon))、和异硫氰酸。描述了某些苦味促味剂，例如，在Drewnowski和Gomez-Cameros，American Jounal of Nutrition，72(6)：1424(2000、)中。不同于本文列出的和在原稿中所引用的那些的更多苦味受体配体是本领域技术人员已知的，并且可以使用本领域已知的和本文所描述的方法识别更多所述配体。常见植物食物中可以为苦味受体配体的示例性苦味植物营养物被列于下表。
非限制性的甜味受体配体包括代谢的糖(葡萄糖、果糖等)和非代谢的甜味剂(三氯蔗糖、阿斯巴甜、莱鲍迪甙、甜菊苷(提取自甜叶菊植物的天然甜味剂)、纽甜、乙酰舒泛-K、糖精等)。甜味受体配体还可以影响其它化学感应受体。例如，预期阿斯巴甜在与甜味受体活化和氨基酸代谢二者有关的反应中发挥作用。此外，描述了甜味受体配体，例如，Kim，等人，2002，“Highly sweet compounds of plant origin,”Arch Phann Res.25(6)：725-46和Kinghom，等人，1989，“Intensely sweet compounds of natural origin,”MedicinalResearch Reviews9(1)：91-115。不同于本文列出的和在原稿中所引用的那些的更多甜味受体配体是本领域技术人员已知的，并且可以使用本领域已知的和本文所描述的方法识别更多所述配体。植物来源的示例性的甜味受体配体列于改编自Kim等人，2002的下表。
a相对于蔗糖(=1.0)的重量比较为基础的相对甜味值。
b天然产物的半合成衍生物。
cN.S.=没有给出甜度。
d随蔗糖浓度而变化的相对甜味。
e原来名称为罗汉果(Momordica grosvenorii)(Swingle)和罗汉果(Thladianthagrosvenorii)(Swingle)C.Jeffrey(Kinghorn和Kennelly，1995)。
f确定为这六个物种的甜味组分。然而，这种化合物更广泛地分布在植物界。
g为了生成叶甜素，可以将来源植物破碎或发酵。
甜味受体配体不限于具有内在的甜味质量的配体；但也包括报道为增强剂的配体，所述增强剂增强来自甜味配体的信号，而自已本身不具有任何可辨别的味道属性。
除了本文所列出和在原稿中所引用的那些，更多的化学感应受体的配体是本领域技术人员已知的，并且可以使用本领域已知的和本文所描述的方法识别更多所述配体。
在一些实施方案中，非代谢的化学感应受体配体，例如，促味剂，是单独施用的。在某些情况下，施用一种或多种非代谢的化学感应配体可以导致本文所描述的激素的调节。例如，通过自身或与糖精配合施用三氯蔗糖。
在某些实施方案中，非代谢的化学感应受体配体与代谢的化学感应受体配体(例如代谢物)联合施用。例如，甜味受体促味剂和同源代谢物的组合可以是三氯蔗糖和葡萄糖。其它代谢的甜味受体配体包括但不限于，果糖和半乳糖。
组合非代谢的化学感应受体配体(例如，促味剂)与代谢的化学感应受体配体(例如，代谢物)可以增强激素的所得调节。在相关的实施方案中，组合一种受体的非代谢配体与不同受体的代谢的配体增强激素表达的所得调节。在一些实施方案中，用非代谢的配体和代谢的配体的不同组合刺激L细胞导致不同的激素表达谱。某些谱是更可取的，这取决于待处理的条件或甚至待处理的特定个体。
疾病的治疗或激素浓度的调节的期望作用可通过施用给受试者的化学感应受体配体的数量来定制。在一些实施方案中，将两种化学感应受体配体施用给受试者。在某些实施方案中，将三种化学感应受体配体施用给受试者。在另一些实施方案中，将四种化学感应受体配体施用给受试者。在另一些实施方案中，将五种化学感应受体配体施用给受试者。在进一步的实施方案中，将六种或更多种的化学感应受体配体施用给受试者。当将多种配体施用给受试者时，配体可以是相同的或不同的组合物。多种化学感应受体配体可以各自靶向不同的受体类型，或多种或全部的配体可以靶向一种受体类型。例如，在五种化学感应受体配体的组合物中，三种配体可以靶向甜味受体，一种配体靶向苦味受体，以及一种配体靶向鲜味受体。在本文的实施方案中设想任何组合。
在大多数内分泌细胞系统(如，兰格氏胰岛(islet ofLangerhans)3细胞)中，为了出现适当的激素分泌水平，细胞需要感知刺激(在β细胞的情况下，为葡萄糖)，并且在营养物驱动激素释放的情况下，完全分泌活化需要所感知的营养物的代谢。人们认识到，感知和代谢都可以引起激素的分泌释放。例如，在钙(其不是营养物)的情况下，感知足够满足甲状旁腺激素的释放。因此，对于完全肠内分泌活化，营养物被适当的味觉受体感知并且被代谢可能是重要的。
在某些实施方案中，通过联合施用包含甜味受体激动剂(如三氯蔗糖、阿斯巴甜或甜菊苷等)的组合物和一定量的D-葡萄糖(例如，在0.1至10mg/kg／min)之间，将获得甜味受体激动。根据感兴趣的激素，联合施用比单独施用促味剂或葡萄糖，可以对激素释放产生更明显的作用。
在进一步的实施方案中，化学感应受体改性剂与化学感应受体配体一起施用，以调整或改变受体对配体的活性。在其它实施方案中，化学感应受体增强剂与化学感应受体配体一起施用，以增强、加强或增加配体的作用。例如，甜味受体增强剂可以与甜味受体配体(如糖精)一起施用，以增加甜度和／或增强激素调节。在某些情况下，在施用化学感应受体配体之前施用改性剂和／或增强剂，会增强、加强或增加配体的作用。在其它情况下，改性剂和／或增强剂与化学感应受体配体一起施用，以增强、加强或增加所述配体的作用。在其它实施方案中，化学感应受体增强剂与食物一起施用或在食物之前施用。食物起到化学感应受体配体来源的作用，所述化学感应受体配体可以使得其作用得到增强、加强或增加。例如，甜味受体增强剂可以在摄入甜味食物之前施用，所述甜味食物如糖块。与单独的化学感应受体或食物相比，通过调节剂和增强剂调节和增强化学感应受体可以对激素释放产生更明显的效果。
化学感应受体配体的鉴定
本领域已知的和文献中所描述的许多试验可用于检验味觉转导。例如，美国专利号7,105,650描述了体外结合试验、荧光偏振试验、固态和可溶性高通量试验、基于计算机的试验、基于细胞的结合试验和使用表达味觉受体的转基因动物的试验。
人胃肠细胞或细胞膜可用于检验与直接或间接地参与代谢、消化或食欲的味觉信号传导蛋白和／或胃肠蛋白质激素、神经递质或可溶性介质(例如，促味剂、活化剂、抑制剂、增强剂，刺激剂、激动剂、拮抗剂、调节剂和模拟物)相互作用的化合物。可以使用味觉调节试验，其中参与代谢、消化或食欲的味觉信号传导蛋白和／或胃肠蛋白质激素、神经递质或可溶性介质起到化合物对信号转导的作用的直接或间接报告分子的作用。人胃肠细胞或它们的膜可以用于这种试验，例如，以测定或检测由细胞合成或分泌的一或多种味觉信号传导蛋白和／或一或多种胃肠蛋白质激素、神经递质或可溶性介质的浓度的变化，或者以检测或测量膜电位、电流、离子流、转录、磷酸化、脱磷酸、信号转导、受体-配体相互作用、第二信使浓度等的变化。
可以通过使人胃肠细胞或其膜与试验化合物接触来鉴定味觉转导的调节剂，其中所述细胞或膜包含一或多种味觉信号传导蛋白，从而评估化合物对味觉转导的影响。可以在间接报告试验中使用人胃肠细胞或它们的膜，以检测试验化合物是否影响参与代谢的一或多种胃肠蛋白质激素、神经递质或可溶性介质的味觉转导和／或信号转导(参见，例如，Mistili&Spector,1997，Nature Biotechnology,15,961-64)。
通过研究例如光谱特性(例如，荧光、吸光度、折射指数)或水动力(例如，形状)、色谱或溶解性质的变化，胃肠细胞或它们的膜可用于检验影响信号转导的试验化合物的结合。人胃肠细胞或它们的膜可用于检验化合物对受体和G蛋白之间的相互作用的影响。例如，可以检验G蛋白与受体的结合或G蛋白从受体的释放。在缺乏GTP的情况下，活化剂将导致G蛋白的所有三个亚基与受体形成紧密复合物。可以以如上所述的各种方式检测到这种复合物。可以修改这种试验，以寻找一或多种胃肠蛋白质激素、神经递质或可溶性介质的味觉转导的抑制剂或信号转导的抑制剂。例如，在缺乏GTP的情况下，可以将活化剂加入到受体和G蛋白中，使得形成紧密复合物，然后可以通过研究受体-G蛋白复合物的解离，对其进行抑制剂的筛选。在GTP的存在下，G蛋白的α基从其它两种G蛋白亚基的释放用作活化的标准。
被活化或抑制的G蛋白接着影响信号转导通路的下游步骤，例如，影响靶酶、通道及其它效应子的性能。下游步骤的例子包括：转导蛋白在视觉系统中活化cGMP磷酸二酯酶，G蛋白刺激腺苷酸环化酶，Gq及其它同源G蛋白活化磷脂酶C，和Gi及其它G蛋白调节各种通道。在一些实施方案中，人胃肠细胞或它们的膜可用于检验化合物对信号转导的中间步骤的影响，例如，通过磷脂酶C生成二酰基甘油和IP3，随后，通过IP3来进行钙动员。在一些实施方案中，化合物可以直接作用于例如G蛋白，从而间接地影响下游事件。在一些实施方案中，化合物可以直接影响下游效应子。对于检验味觉信号转导和胃肠蛋白质激素信号转导的综述和方法，参见，例如，Methods inEnzymology,vols.237和238(1994)和volume96(1983)；Bourne等人，Nature，10，117-27(1991)；Boume等人，Nature，348，125-32(1990)；Pitcher等人，Annu.Rev.Biochem.，67，653-92(1998)；Brubaker等人，Receptors Channels，8，179-88(2002)；Kojima等人，Curr.Opin.Phannacol.，2，665-68(2002)；Bold等人，Arch Surg.，128，1268-73(1993)。
可以通过进行本文所描述的和本领域已知的试验，检验化合物对味觉信号传导多肽和／或胃肠蛋白质激素、神经递质或可溶性介质的影响。影响这些信号传导通路的任何合适的生理变化均可用于评价化合物对本发明的细胞的影响。
可以以各种方式检测或测定在上述任何试验中化合物对信号转导的影响。例如，可以检测或测量下列的影响：例如，传递质释放，激素释放，已知的和未表征的遗传标志物的转录变化(例如，RNA印迹杂交)，细胞代谢(例如细胞生长)的变化或pH值变化，离子流，磷酸化，脱磷酸，和胞内第二信使(例如Ca2+、IP3、DAG、PDE、cGMP或cAMP)的变化。可以任选使用例如荧光Ca2+指示染料和荧光成像来测量第二信使浓度的变化。
在一些实施方案中，可以通过使用装载了离子-或压力敏感染料(其报道具有受体活性)的细胞，测定化合物对G蛋白偶联受体的影响。检验这种蛋白的活性的试验还可以使用其它G蛋白偶联受体的已知激动剂和拮抗剂作为阴性或阳性对照，来评价试验化合物的活性。为了鉴定调节化合物，可以分别使用离子敏感的或膜电压荧光指示剂，监测细胞质中离子水平或膜电压水平的变化。在离子敏感的指示剂和电压探针中可以使用的是MolecularProbes或Invitrogen销售的那些指示剂和探针。对于G蛋白偶联受体，疏松的G-蛋白例如Ga15和Ga16可以在选择试验中使用(Wilkie等人，1991，PNAS88，10049-53)。这种疏松的G-蛋白允许许多种受体的偶联。
通过计算胞质钙离子浓度的变化，可以测量化合物的影响。在一些实施方案中，为了评价G蛋白偶联受体功能，可以测定第二信使例如IP3的浓度(Berridge & Irvine，1984，Nature，312,315-21)。表达这种G蛋白偶联受体的细胞可以显示出增加的胞质钙浓度，这是由于胞内储存和通过离子通道活化两者的贡献，在这样的情况下，可以合乎需要的是(尽管不是必须)在不含钙的缓冲剂(任选补充有螯合剂，例如EGTA)中进行这种试验，从而辨别由内部储存中释放的钙所产生的荧光响应。
通过测定蛋白的活性，可以测量化合物的影响，当蛋白被活化时，通过活化或抑制酶(例如，腺苷酸环化酶)，导致胞内环化核苷酸(例如，GAMP或cGMP)水平的变化。存在环状核苷酸门控的离子通道，例如，视杆细胞通道和嗅觉神经元通道，所述通道一旦通过cAMP或cGMP的结合而被活化，即是阳离子可渗透的(参见，例如，Altenhofen等人，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，9868-72和Dhallan等人，1990，Nature，347，184-87)。在蛋白的活化导致环状核苷酸水平降低的情况下，可能优选的是在向试验中的细胞中加入化合物之前，使细胞与提高胞内环状核苷酸水平的试剂(例如，毛喉素)接触。
通过使用免疫测定或生物检验计算胞内cAMP或cGMP水平的变化(Simon，1995，J.Biol.Chem.，270，15175-80；Felley-Bosco等人，1994，Am.J.Resp.Cell and Mol.Biol.，11，159-64；和美国专利号4,115,538)，或通过根据例如美国专利号5,436,128检验磷脂酰肌醇(PI)水解，可以测定化合物的影响。
还可以转录计算转录水平。可以使含有感兴趣的蛋白的人细胞或其膜与化合物接触足够的时间，以发生任何相互作用，而后测定基因表达水平。可以凭经验确定发生这种相互作用的时间量，例如，通过运行时间过程并测定作为时间函数的转录水平。可以通过使用本领域技术人员已知的任何合适方法，测定转录量。例如，可以使用RNA印迹杂交检测感兴趣的蛋白的mRNA表达，或可以使用免疫测定或生物检验鉴定多肽产物。或者，可以使用采用报告基因的基于转录的试验，如美国专利号5,436,128中所述。报告基因可以是，例如，氯霉素乙酰转移酶、荧光虫荧光素酶、细菌荧光素酶、β半乳糖苷酶和碱性磷酸酶。此外，感兴趣的蛋白可以通过与第二报告剂(例如绿色荧光蛋白)连接而充当间接报告指示剂(参见，例如，Mistili&Spector,1997，Nature Biotechnology,15,961-64)。
然后，将转录量与在缺乏化合物情况下相同细胞中的转录量进行比较。或者，转录量可以与缺少感兴趣的蛋白的基本上相同的细胞中的转录量相比较。例如，基本上相同的细胞可以源自相同细胞，由这种相同细胞制备了重组细胞，但它没有通过引入异源DNA而进行改变。转录量的任何差别表示化合物已经以某种方式改变了感兴趣的蛋白的活性。在一些实施方案中，为了测定化合物是否可以改变激动剂或拮抗剂的活性，与转录的已知激动剂或拮抗剂组合施用化合物。
试验的化合物可以是任何小的化合物或生物材料或实体，例如蛋白、氨基酸、糖、核酸或脂质。或者，试验的化合物可以是味觉信号传导蛋白的变体。典型地，化合物是小的化学分子和肽。在本发明的试验中，任何化合物基本上可以用作潜在的化学感应受体配体，不过，最通常地使用溶于水性或有机溶液中的化合物。该试验通过自动化试验步骤(例如，在自动试验中在微量滴定板上的微量滴定形式)可用于筛选大的化学库。
局部激素浓度
肠内分泌细胞分泌的肠激素从它们的基底侧方面释放到肠系膜静脉循环中。因此，这些激素穿过排空所有肠系膜静脉流量的门静脉区域。肠激素，典型地是肽，通常还是神经递质，并因此可以刺激从肠和肝脏发出的传入神经末梢。人们已经认识到，CCK导致传入迷走神经活化，并且它的生理效应几乎仅仅由于这种神经活化导致。激素例如GLP-1、泌酸调节肽、PYY和GIP和它们的DPP-IV降解后的分解产物可以在肠神经水平上具有生理效应，并且可以活化门静脉受体／信号传导通路，以引起肝脏传入神经的活化。认为，GLP-1引起葡萄糖依赖性胰岛素分泌的作用主要通过神经活化而出现，这是因为一旦释放DPP-IV将其降解则立即开始，从而导致它的循环半衰期小于2分钟。此外，GLP-1的门静脉：动脉梯度很大(>2：1)，由此使得其在β细胞中的内分泌功能效率极低。鉴于GLP-1具有门静脉相对外周的梯度和其作为神经递质活化肠传入神经的作用以及其引起肝传入神经的门静脉活化的作用，似乎合理的是，在GLP-1的外周循环(动脉或肝静脉后)浓度没有大的波动(甚至可能是不可检测的变化)的情况下，可以产生GLP-1的生理和药理作用。因此，GLP-1类似于去甲肾上腺素，其是神经递质，但溢出到循环中；像GLP-1一样，可以外围注入去甲肾上腺素，以充当激素来复制它的许多生理功能。由此，在一些实施方案中，本文提供的组合物和方法通过提高肠激素的门静脉浓度，同时最低限度地增加外周浓度，会对血糖和体重减轻产生有益的影响。
组合
可以单独或彼此组合地施用化学感应受体配体。在某些实施方案中，与一种或多种代谢的化学感应受体配体(例如，代谢物)一起施用非代谢的化学感应受体配体或其组合。可以通过本文公开的和实施例中得到的方法，测定每种化学感应受体配体(即，结合和／或调节甜味、鲜味、苦味、脂肪、酸味和／或胆汁酸受体的配体)的剂量。通过本文所描述的和在实施例中得到的动物和人实验方案，可以测定最大响应剂量和最大耐受剂量。通过该方案容易获得另外的相对剂量，表示为最大响应或最大耐受剂量的百分数。
在示例性的剂量-响应实验中，在动物模型(例如糖尿病或肥胖大鼠模型)各个地施用对应于化学感应受体中的五种(例如，三氯半乳蔗糖、MSG、奎宁、脂肪酸乳剂和鹅去氧胆酸)的化学感应受体配体和葡萄糖，以测定每种化学感应受体配体的最佳剂量。以增加量(mg／kg／min)的形式单独地施用化学感应受体配体，其中给每个受试者施用设定的mg／kg／min剂量，并且使剂量在限定时间段间内维持在这个设定水平上。在整个时间段内，以频繁的间隔时间(例如，每1、2或5分钟)收集血样，并检验激素浓度。检验的激素包括：CCK、GIP、GLP-1、泌酸调节肽、PYY、胰岛素、C-肽和GLP-2。测定每种化学感应受体配体的最大响应剂量的50％和最大耐受剂量的50％。
在一些实施方案中，施用至少一种化学感应受体配体，浓度为最大响应剂量的50％。在某些实施方案中，施用至少一种化学感应受体配体，浓度为最大耐受剂量的50％。可以施用最大响应或最大耐受剂量的5％、10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的化学感应受体配体，包括其中的所有整数。
或者，通过化学感应受体配体的设定的效能范围或限值，可以将本文所描述的化学感应受体配体施用至它们的相应受体。例如，在植物来源的示例性甜味受体配体的上述引用表中，甜味效能可以表示为相对于蔗糖(=1.0)的当量重量比较为基础的相对甜味。因此，例如，在一些实施方案中，可以施用包含甜味受体配体的组合物，其日剂量为：相对于蔗糖的甜味效能的至少约10×、至少约100×、至少约200×、至少约300×、至少约400×、至少约500×、至少约600×、至少约700×、至少约800×、至少约900×、至少约1000×、至少约1500×、至少约2000×、至少约2500×、至少约3000×、至少约4000×、至少约5000×、至少7500×或至少10000×当量。在某些实施方案中，可以施用包含甜味受体配体的组合物，其日剂量为：相对于蔗糖的甜味效能的约10×至100×、约100×至10000×、约500×至5000×、约700×至约4000×或约1000×至约3000×当量。可以根据已知的苦味、酸味或咸味效能参考，以类似的方式施用其它化学感应受体的配体，例如苦味、酸味或盐配体。例如，标记大小测量法(Labeled Magnitude Scale)允许测定苦味或咸味感觉的感知强度或效能。参见，例如，Green等人，1996，Chemical Senses2：323-334。然后，可以将这种测定的强度与参考标准(例如，NaCl盐或奎宁)相比较。施用剂量可以表示为：例如，递送至少约1000×的蔗糖的甜味效能，至少约2×的奎宁的苦味效能，等等。此外，某个受体的多种配体可用于达到期望的效能剂量；例如，两种或更多种甜味配体可用于达到约1000×的蔗糖的甜味效能。
或者，可以通过重量测定来施用本文所描述的化学感应受体配体。例如，可以施用数量为大约0.01至大约100mg／kg(包括其中的所有整数)的甜味、鲜味和苦味受体配体(例如，三氯蔗糖、葡萄糖、谷氨酸单钠、奎宁)。可以施用作为乳剂／溶液的脂肪受体配体(例如，)，所述乳剂／溶液的浓度范围为约0.5-约20％溶液，以0.5-10ml／min递送。类似地，可以施用作为溶液的胆汁酸受体配体(例如，鹅去氧胆酸，或CDC)，所述溶液的浓度范围为约1至约50mMol，以1-10ml／nm递送。可以施用代谢物，包括例如葡萄糖和谷氨酸盐的非限制性实例，所述代谢物的量为约0.1至约10mg／kg，包括其中所有整数。
另一个施用剂量(按重量计算)可以基于化学感应受体配体的重量，以达到天然配体例如蔗糖的某个多倍(例如，剂量的量至少与100克蔗糖一样甜)。例如，在一些实施方案中，可以施用包含甜味受体配体的组合物，其剂量相当于至少10克、至少100克、至少500克、至少750克、至少1000克、至少1250、至少1500克、至少1750克、至少2000克、至少2500克、至少3000克、至少4000克、至少5000克或至少10000克蔗糖／天的甜味效能。在某些实施方案中，可以施用包含甜味受体配体的组合物，其剂量相当于大约100至10000克、大约500至5000克、大约750至大约4000克或大约1000至大约3000克蔗糖／天的甜味效能。可以根据已知的苦味、酸味或咸味效能参考，以类似的方式施用其它化学感应受体的配体，例如苦味、酸味或盐配体。施用剂量可以表示为：例如，递送至少大约1000克蔗糖的甜味效能，至少大约2克奎宁的苦味效能，等等。此外，某个受体的多种配体可用于达到期望的效能剂量；例如，两种或更多种甜味配体可用于达到相当于大约1000克蔗糖的甜味效能。
可以在单一组合物或在多个组合物中施用化学感应受体配体的组合。可以同时或在不同的时间施用多个组合物。可以以不同的递送形式(即，片剂、粉剂、胶囊剂、凝胶剂、液体剂、营养增补剂、可食用的食品制剂(例如，医学食物、棒条(bar)、凝胶剂、喷剂、树胶、锭剂、糖果、液体剂，等等)和这类形式的任何组合施用组合物。
在一个非限制性实例中，为了提供所需的剂量，与另一个含有至少一种化学感应受体配体的片剂同时施用含有至少一种化学感应受体配体的片剂。在进一步的实例中，在不同的时间施用两种片剂。在另一个非限制性实例中，为了提供全部剂量，施用含有化学感应受体配体的所需组合的片剂。本文设想递送形式、组合物和递送时间的任何组合。
可以针对各个组分和组分的相对比例来改变本发明提供的组合物的组分。在实施方案中，使组分的相对比例最佳化，从而产生药物组合的期望协同活性。例如，在包含两种组分的组合物中，或在包括施用两种组分的方法中，所述两种组分例如两种化学感应受体配体，所述组分可以以下列比率或大约下列比率存在：例如，1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：15、1：20、1：25、1：30、1：35、1：40、1：45、1：50、1：60、1：70、1：80、1：90、1：100、1：200、1：300、1：400、1：500、1：1000，等等。在包含三种组分的组合物中，或在包括施用三种组分的方法中，所述三种组分例如两种非代谢的化学感应受体配体和一种代谢的化学感应受体配体，所述组分可以以下列比率或大约下列比率存在：例如，1∶1∶1、2：1∶1、2：2L3：1∶1、3：3∶1、3：2：2、3：3：2、3：2：1、4：1：1、4：4：1、4：2：2、4∶4∶2、4：2：3、4：3：3、4：4：3、4：2：1、5：1：1、5：5：1、5：2：1、5：3：1、5：3：2、5：3：4、5：5∶2、5：5：3、5：5：4、10：1：1、10：10：1，等等。
在一些实施方案中，本发明提供了为模拟混合食物选择的组合疗法。例如，在两种一组和三种一组的组合中，可以使用一种或多种碳水化合物(甜味)和一或多种蛋白(鲜味)。可以使用本发明的和本文所描述的方法来评价所述组合。例如，对于要治疗的病症，组合产生期望的激素释放、葡萄糖降低和食欲抑制。在实施方案中，可以评价对于其它化学感应受体特异性的其它配体(例如，促味剂)，并且使用本发明方法确定合适的话，所述其它配体可以包括在组合中。如果考虑5种促味剂T1-T5(分别是甜味、苦味、鲜味、脂肪和胆汁酸)，则有所有5种促味剂的1种组合(T1T2T3T4T5)；存在四种促味剂一组组合的5种可行的组合(T1T2T3T4、T1T2T3T5、T1T2T4T5、T1T3T4T5、T2T3T4T5)；10种可能的三种一组的组合(T1T2T3、T1T2T4、T1T2T5、T1T3T4、T1T3T5、T1T4T5、T2T3T4、T2T3T5、T2T4T5、T3T4T5)和10种可能的两种一组的组合(T1T2、T1T3、T1T4、T1T5、T2T3、T2T4、T2T5、T3T4、T3T5、T4T5)。
在一些实施方案中，单独施用一种或多种非代谢的化学感应受体配体，或与其它非代谢的化学感应受体配体组合施用。在某些实施方案中，一种或多种非代谢的化学感应受体配体与一或多种代谢的化学感应受体配体组合提供。在一些实施方案中，在代谢的化学感应受体配体之前施用非代谢的化学感应受体配体。在某些实施方案中，在代谢的化学感应受体配体之后施用非代谢的化学感应受体配体。在甚至其它实施方案中，在与代谢的化学感应受体配体相同的时间施用非代谢的化学感应受体配体。在某些情况下，一种或多种代谢的化学感应受体配体为食物或源自于食物。在某些方面，期望的组合增强和扩大由食物摄入产生的激素信号传导和分泌。组合的非限制性例子是：在施用糖之前、之后或同时施用三氯蔗糖。在一些方面，非代谢的化学感应受体配体被递送至下段肠，代谢的化学感应受体配体被递送至上段肠。代谢的化学感应受体配体可以在下段肠中，也可以不在下段肠中。在其它方面，非代谢的化学感应受体配体被递送至与代谢的化学感应受体配体相同的胃肠段。
当一种以上的化学感应受体配体与至少一种其它配体或化合物组合使用时，应当理解，组合治疗方案包括下列治疗方案：在所述治疗方案中，在用组合中的第二或其它药剂治疗之前、期间或之后开始施用一种化合物，并且继续施用，直到用组合中的任何其它药剂治疗期间的任何时间，或直到用任何其它药剂的治疗终止之后。治疗方案还包括下列治疗方案：在所述治疗方案中，同时或在不同的时间和／或以在治疗时间段期间的降低或提高的间隔时间，施用组合中所使用的药剂。为了有助于患者的临床管理，组合治疗包括在不同时间启动和停止的周期性治疗。
适应症
本文所提供实施方案的方法表明为治疗与化学感应受体相关的病症或障碍。具体地说，这些病症包括这样的病症：在所述病症中，通过化学感应受体刺激来调节代谢激素，会产生期望的效果。在与化学感应受体相关的、预期使用本文实施方案的组合物和方法治疗的病症之中，有代谢综合征，I型糖尿病，II型糖尿病，肥胖症，暴食，不需要的食物渴望，食物上瘾，渴望减少食物摄入或减轻体重或保持体重减轻，渴望保持健康体重，渴望保持正常血糖代谢，厌食症，糖尿病前期，葡萄糖耐受不良，妊娠期糖尿病(GDM)，空腹血糖受损(IFG)，餐后高血糖症，加速胃排空(倾倒综合征)，胃排空延迟，血脂异常，餐后血脂异常，高血脂症，高甘油三酯血症，后高甘油三酯血症，胰岛素抵抗，骨质流失疾病，骨质减少，骨质疏松症，肌肉萎缩症，肌肉退化性疾病，多囊卵巢综合征(PCOS)，非酒精性脂肪肝病(NAFL)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，肠免疫失调(如，乳糜泻)，排便不规律，肠易激综合征(IBS)，或炎症性肠疾(IBD)，包括，例如，溃疡性结肠炎，克罗恩病，和短肠综合征，周围神经病变(例如，糖尿病性神经病变)。在某些实施方案中，所述方法包括调节具有与化学感应受体相关的疾病或障碍的患者中的激素浓度，其中所述疾病或障碍为伤心、紧张、悲伤、焦虑、焦虑症(例如，一般焦虑症、强迫症、恐慌症、创伤后应激障碍或社交焦虑障碍或情绪障碍(如，抑郁症、躁郁症、精神抑郁症和循环情绪症)。在某些实施方案中，所述方法包括通过施用组合物诱导受试者的愉悦感、幸福感或满意感的方法，该组合物包含调节受试者中的一种或多种激素的浓度的化学感应受体调节剂。
此外，本文所描述的组合物和方法可用于与化学感应受体相关的病症(包括上面列出的那些)的膳食管理。在一些实施方案中，本文所提供的组合物和方法表明用于治疗、预防和或维持代谢障碍、疾病或缺。代谢障碍、疾病或缺陷可以包括能量稳态的障碍、疾病或缺陷，以及燃料稳态的障碍、疾病或缺陷。
在某些实施方案中，本文提供的组合物和方法适用于治疗、预防和或维持与能量稳态相关的障碍、疾病和缺陷。能量稳态通常涉及与食物摄入和能量消耗相关的信号通路、分子和激素。与能量稳态相关的障碍、疾病和缺陷包括但不限于：I型糖尿病，II型糖尿病，糖尿病前期，空腹葡萄糖受损(IFG)，餐后葡萄糖受损，和妊娠期糖尿病。在一些情况下，本文提供的组合物和方法表明用于治疗、预防和或维持I型糖尿病或II型糖尿病。
在某些实施方案中，本文提供的组合物和方法适用于治疗、预防和或维持与燃料稳态相关的障碍、疾病和缺陷。与燃料稳态相关的障碍、疾病和缺陷包括但不局限于：非酒精性脂肪肝病(NAFL)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，高血脂症，后高甘油三酯血症，高甘油三酯血症，胰岛素抵抗和多囊卵巢综合征(PCOS)。
实施方案还提供了用于治疗病症的组合物和方法，在所述病症中，由肠内分泌细胞激素(例如，GLP-1或GIP)调节引起的胰岛素分泌增加或控制葡萄糖浓度是有利的。这些病症包括但不限于：代谢综合征，I型糖尿病，II型糖尿病，妊娠期糖尿病，葡萄糖耐受不良和相关病症，包括患有葡萄糖耐受不良的患者的那些病症。
实施方案还提供了用于调节胰岛素产生和分泌细胞(β细胞)的生长(增殖)和／或生成(新生)和／或预防细胞死亡(细胞凋亡)的组合物和方法，该组合物和方法通过响应于腔化学感应刺激而释放从肠发出的神经和激素信号。肠激素例如GLP-1、PYY、GLP-2和促胃液素都涉及β-细胞保存或β-细胞质量扩增的过程。在一方面，化学感应刺激提供与神经信号偶联的激素信号。激素信号可以在神经信号之前、之后出现，或在与神经信号相似的时间段内出现。
实施方案还提供了用于治疗病症的组合物和方法，在所述病症中，由调节例如PYY、泌酸调节肽和／或CCK所产生的食欲抑制是有利的。这些病症包括但不限于：肥胖症，暴食，不需要的食物渴望，渴望减少食物摄入或减轻体重或保持体重减轻和相关病症。
进一步提供的是用于治疗病症的组合物和方法，在所述病症中，由调节例如GLP-2所产生的肠细胞的增殖是有利的，所述病症例如短肠综合征，克罗恩病，炎症性肠疾，溃疡性结肠炎，及其它导致肠损伤的病症，包括骨质疏松症。
治疗方法
葡萄糖代谢障碍
本文所描述的实施方案提供了用于治疗和预防葡萄糖代谢障碍和它们的相关病症的组合物和方法。
例如，本文提供了用于治疗具有糖尿病的哺乳动物受试者的方法，所述糖尿病包括原发性实质性糖尿病(例如I型糖尿病或II型糖尿病(NIDDM))和继发性非实质性糖尿病，该方法包括：给受试者施用至少一种本文所描述的化学感应受体配体。根据本发明的方法，可以减少糖尿病症状，或可以降低形成糖尿病症状的机会，所述症状例如动脉粥样硬化、肥胖症、高血压症、高脂质血症、脂肪肝病、肾病、神经病、视网膜病、足溃疡和白内障，每个这种症状均与糖尿病相关。
本发明提供的方法和组合物可有效用于预防或改善与高血糖症和胰岛素抵抗或低胰岛素浓度相关的疾病和症状。尽管一系列相关的体征和症状可以在个体患者中共存，但其许多病例可以只有一种症状占优势，这是由于在受到胰岛素抵抗影响的许多生理系统的脆弱性方面存在个体差异。尽管如此，由于高血糖症和胰岛素抵抗是许多疾病病症的主要因素，所以针对这些细胞和分子缺陷的药剂可用于预防或改善可由于高血糖症和胰岛素抵抗造成的或加重的任何器官系统中的几乎任何症状。
代谢综合征为一系列的代谢异常，包括腹部肥胖症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压症和血脂异常。已知这些异常与血管事件风险提高相关。
除了与如上所述的胰岛素抵抗相关的代谢障碍之外，在NIDDM患者中还存在高血糖症的继发性病征。这些包括：肾病、周围神经病、视网膜病、微血管疾病、四肢溃疡和蛋白的非酶糖基化后果，例如，破坏胶原及其它结缔组织。高血糖症的减轻降低糖尿病的这些后果的发病率和严重程度。因为本发明的组合物和方法帮助降低糖尿病中的高血糖症，所以它们可用于预防和改善慢性高血糖症的并发症。
血液中甘油三酯和游离脂肪酸浓度升高影响相当大部分的人群，并且是动脉粥样硬化和心肌梗塞的重要风险因素。本文提供了可用于降低高脂血症患者的循环甘油三酯和游离脂肪酸的组合物和方法。高脂血症患者通常还具有升高的血胆固醇浓度，这也增加心血管疾病的风险。除了本发明的化学感应受体配体组合物之外，还可以给高脂血症患者施用降低胆固醇的药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(“他汀类”)，任选地加入相同的药物组合物中。
相当大部分的人群受到脂肪肝疾病(也称为非酒精性脂肪肝炎(NASH))的影响；NASH通常与肥胖症和糖尿病相关。肝脂肪变性(肝细胞存在甘油三酯滴)使肝脏容易患有慢性炎症(在活检样品中检测到，作为炎症性白细胞的浸润)，其可以导致纤维化和肝硬化。通常通过如下检测脂肪肝疾病：观察肝特异性酶(例如转氨酶ALT和AST，其充当肝细胞损伤的指标)的血清浓度的升高，以及症状表现，所述症状包括疲劳和肝区域的疼痛，但明确的诊断通常需要活检。预期好处是减轻肝炎症和降低脂肪含量，从而导致减弱、中止或逆转NASH向纤维化和肝硬化方向的发展。
低胰岛素血症是这样的病症：在所述病症中，比正常数量低的胰岛素在整个身体中循环，并且通常不涉及肥胖。这种病症包括I型糖尿病。
2型糖尿病或异常葡萄糖代谢可以由各种因素引起，并且可以表现不同的症状。以前，认为2型糖尿病是相对独特的疾病实体，但目前的理解已表明，2型糖尿病(和其相关的高血糖症或血糖代谢障碍)通常表现出更宽范围的基础障碍，其包括如上所述的代谢综合征。有时这种综合征称为综合征X，并且是一系列心血管疾病风险因素，除了葡萄糖耐受不良之外，所述因素还包括高胰岛素血症、脂代谢紊乱、高血压、内脏肥胖、高凝固性和微量白蛋白尿。
本文还提供了用于治疗肥胖症的组合物和方法，包括给受试者施用有效治疗该病症的量的至少一种本文所描述的化学感应受体配体。可以口服施用药剂，或者，可以根据本发明使用的其它施用途径包括直肠和胃肠外注射给药(例如，肠管内注射)。
可以根据本发明的方法治疗人和非人哺乳动物受试者。在实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗宽范围的哺乳动物受试者的糖尿病的组合物和方法，所述受试者尤其是，患有、已经患有、怀疑患有或预先倾向于形成糖尿病的人患者。糖尿病选自胰岛素依赖性糖尿病(IDDM或I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)。已经描述了与糖尿病相关的障碍的例子，包括但不限于：葡萄糖耐量削弱(IGT)；青年人的成年发病型糖尿病(MODY)；矮怪病(胰岛素受体突变)，热带糖尿病，胰腺疾病或手术的继发性糖尿病；与遗传综合征(例如，Prader-Willi综合征)相关的糖尿病；胰腺炎；内分泌病的继发性糖尿病；肥胖；和代谢综合征(综合征X)。
医生可以很容易辨别适合于使用本发明所提供的组合物和方法治疗的糖尿病受试者，所述受试者的特征在于：例如，空腹高血糖症、葡萄糖耐量削弱、糖基化的血红蛋白，并且，在有些情况下，存在与创伤或疾病相关的酮症酸中毒。高血糖症或高血糖为其中过量葡萄糖在血浆中循环的病症。通常的血糖水平为10+mmol／L，但症状和影响开始可能不明显，直到达到随后的数值例如15-20+mmol／L。NIDDM患者当空腹时具有异常高的血糖浓度，并且在进餐之后或在被称为葡萄糖耐量试验的诊断试验之后，具有葡萄糖的细胞延迟摄取。基于公认的标准(美国糖尿病协会，Physician′s Guide toInsulin-Dependent(Type I)Diabetes，1988：美国糖尿病协会，Physician′s Guideto Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes，1988)来诊断NIDDM。对于特定的受试者，熟练的临床医师可以在临床情况下确定特定的化学感应受体配体组合物的最佳剂量。
慢性肾病，糖尿病肾病，黄斑变性和糖尿病-相关的病症
本文所提供的组合物和方法可用于预防或治疗肾病。糖尿病是慢性肾病和肾功能衰竭的最常见原因，占新发病例的近44％。即使当控制糖尿病时，所述病仍可导致慢性肾病和肾功能衰竭。大多数糖尿病人不会形成严重到足以发展为肾功能衰竭的慢性肾病。在美国有近2400万人患有糖尿病，近180,000人生活在糖尿病导致的肾功能衰竭中。高血压或高血压病，为形成糖尿病人肾脏问题的主要因素。
导致肾小球硬化的肾小球系膜细胞外基质(ECM)积聚常见于糖尿病肾病及其它慢性肾病中。若干证据表明，在这样的慢性肾疾病中ECM积聚是由ECM组分的合成增加和降解减少造成的，并且已被广泛接受的是，在肾小球和肾小球细胞中的ECM降解由纤溶酶原激活剂-纤溶酶-基质金属蛋白酶-2(MMP)-2级联介导。此外，各种研究已报告了在获自具有实验诱导的肾小球损伤的动物的肾小球中的纤溶酶原激活剂(PA)活性降低、纤溶酶活性降低、或PA抑制剂1(PAI-1；主要PA抑制剂)浓度增加，所述实验诱导的肾小球损伤已知导致系膜基质积聚(Baricos，等人，″Extracellular MatrixDegradation by Cultured Mesangial Cells：Mediators and Modulators′′(2003)Exp.Bio1.Med.228：1018-1022)。
黄斑变性(AMD)为视网膜中央部分中感光体的损失，所述视网膜中央部分被称为黄斑，负责高敏度的视力。黄斑变性与细胞外基质组分以及视网膜色素上皮和血管脉络膜之间膜内其它碎片的异常沉积相关。这种碎片状的物质被称为玻璃膜疣。采用眼底眼部检查观察玻璃膜疣。正常的眼睛可以具有不含玻璃膜疣的黄斑，然而玻璃膜疣可能在视网膜周边丰富。在黄斑视力没有任何损失的情况下，在黄斑中存在软性玻璃膜疣，被认为是AMD的早期阶段。
除了其它视觉障碍，脉络膜新生血管形成(CNV)通常在黄斑变性中发生，并与脉络膜内皮细胞增殖、细胞外基质的过度产生、和纤维血管视网膜下膜的形成相关。视网膜色素上皮细胞的增殖和血管生成因子的产生似乎使脉络膜新生血管形成发生。
糖尿病视网膜病变(DR)为视觉障碍，其在糖尿病中由于毛细血管基膜增厚以及周皮细胞和毛细血管内皮细胞之间的缺乏联系而形成。损失周皮细胞增加了毛细血管的渗漏，并导致血-视网膜屏障的破坏。
增生性玻璃体视网膜病变与玻璃体内和视网膜表面上的细胞膜和纤维化膜的细胞增殖相关。在此视觉障碍中视网膜色素上皮细胞增殖和迁移是常见的。与增生性玻璃体视网膜病变相关的膜含有细胞外基质组分，如I、II、和IV型胶原和纤连蛋白，并变得逐渐纤维化。
根据需要，本文所述实施方案的组合物可以与本领域已知的一种或多种标准的治疗性疗法组合施用。例如，对于糖尿病肾病的治疗，本发明的化合物可以例如与ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARBS)或任何其它常规的治疗(如，例如，葡萄糖控制)组合施用。
肥胖症和进食障碍
本文进一步提供了可用于重量减少或者预防或治疗肥胖症的组合物和方法。中心性肥胖(以腰围与臀围的比率高为特征)是代谢综合征的重要风险。上述的代谢综合征是内科疾病的组合，其通常包括II型糖尿病、高血压、高血胆固醇和甘油三酯浓度(Grundy SM(2004)，J.Clin.Endocrinol.Metab.89(6)：2595-600)。肥胖症及其它进食障碍在例如美国专利申请公开号2009／0062193，“Compositions and Methods for the Control，Prevention andTreatment of Obesity and Eating Disorders.”中有所描述。
“超重”和“肥胖”二者均为重量范围大于对于给定高度普遍认为健康的重量范围的标签。这些术语也确定已显示增加某些疾病和其他健康问题的可能性的重量范围。BMI在25和25.9之间的成人通常被认为超重。BMI为30或更高的成人通常被认为是肥胖的。然而，任何需要或希望减轻体重或防止体重增加的人都可认为是超重或肥胖的。病态肥胖通常是指BMI为40或更大的状态。在本文描述的方法的实施方案中，受试者的BMI低于约40。在本文描述的方法的实施方案中，受试者的BMI低于约35。在本文描述的方法的实施方案中，受试者的BMI低于约35，但大于约30。在其它实施方案中，受试者的BMI小于约30，但大于约27。在其它实施方案中，受试者的BMI小于约27，但大于约25。在实施方案中，受试者可患有或易患与暴食或食物渴望等饮食相关的病症。
与精神健康有关的病症、障碍或疾病，如伤心、紧张、悲伤、焦虑、焦虑症(例如，广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症、创伤后应激障碍或社交焦虑障碍或情绪障碍(如，抑郁症、躁郁症、精神抑郁症和循环情绪症)，可由心理健康专业人员诊断。类似地，可以由心理健康专业人员测定愉悦感、幸福感或满意感。
“受试者”可以包括任何哺乳动物，包括人。“受试者”也可以包括作为宠物或家畜的其它哺乳动物(例如，狗、猫、马、牛、绵羊、猪、山羊)。可以受益于本文所提供方法的受试者可以是超重或肥胖的；然而，他们也可以是瘦弱的。可以受益于本文所提供方法的受试者可以希望减少体重，或可以具有进食障碍例如暴食，或进食病症例如食物渴求。可以受益于本文所提供方法的受试者可以希望改变食物偏爱。除了这些病症之外，他们还可以具有代谢障碍或病症。示例性的的代谢障碍包括糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常。受试者可以具有任何年龄。相应地，可以在青年和成人(例如，年龄65岁或65岁以下的那些人)以及幼儿、儿童、青少年和老年人(例如，年龄超过65岁)中发现这些障碍。
“代谢率”是指每单位时间释放／消耗的能量。可以通过食物消耗、作为热量释放的能量或代谢过程中使用的氧来评价每单位时间的代谢。当需要减轻体重时，更高的代谢率通常是合乎需要的。例如，与活动时代谢率低的人相比，高代谢率的人进行该活动可以能够消耗更多的能量(并且烧掉更多的卡路里)。
本文使用的“瘦质量”或“瘦体重”是指肌肉和骨骼。瘦体重未必表示无脂肪的质量。在中枢神经系统(脑和脊髓)、骨髓和内脏内，瘦体重含有的脂肪的百分数很小(大致3％)。依据密度测定瘦体重。测定脂肪质量和瘦质量的方法包括但不限于：水下称重，空气置换体积描记，x射线，双能x射线吸收测量(DEXA)扫描，MRI和CT扫描。在一个实施方案中，使用水下称重来测定脂肪质量和瘦质量。
“脂肪分布”是指在体内脂肪积存的位置。脂肪积存的这种位置包括皮下、内脏和异位脂肪储存。
“皮下脂肪”是指刚好在皮肤表面下方积存的脂肪。可以使用测量皮下脂肪的任何方法来测定受试者的皮下脂肪量。测定皮下脂肪的方法在本领域是已知的，例如，在美国专利号US6,530,886中描述的方法。
“内脏脂肪”是指脂肪作为腹内脂肪组织的积存。内脏脂肪包围重要器官，并且可以通过肝代谢产生血液胆固醇。内脏脂肪与增加病症的风险相关，所述病症例如多囊卵巢综合征、代谢综合征和心血管疾病。
“异位脂肪储存”是指在构成瘦体重的组织和器官(例如，骨骼肌、心脏、肝、胰腺、肾、血管)内和周围的脂肪积存。通常，异位脂肪储存是在体内传统脂肪组织积存之外的积聚脂肪。
脂肪质量可以表示为总身体质量的百分数。在一些方面，经过治疗过程，脂肪质量减少了至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、或至少25％。在一方面，经过治疗过程，受试者的瘦质量没有降低。
在另一方面，经过治疗过程，受试者的瘦质量得到保持或增加。在另一方面，受试者卡路里饮食降低或饮物限制。“卡路里饮食降低”是指与相同受试者的正常饮食相比，受试者每天摄取更少的卡路里。在一种情况下，受试者每天少消耗至少50卡路里。在其它情况下，受试者每天少消耗至少100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000卡路里。在一些实施方案中，该方法涉及以高于皮下脂肪至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、或50％的速度代谢内脏脂肪或异位脂肪或两者。在一方面，该方法导致有利的脂肪分布。在一个实施方案中，有利的脂肪分布是皮下脂肪与内脏脂肪、异位脂肪或两者的比率提高。在一方面，该方法涉及瘦体重提高，例如，由于肌肉细胞质量提高。在一个实施方案中，受试者的皮下脂肪量减少至少约5％。在某些实施方案中，与施用化学感应受体配体组合物之前的受试者相比，皮下脂肪量减少至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％。
本文所描述的方法可用于减少受试者内脏脂肪的量。在一个情况下，受试者的内脏脂肪减少至少约5％。在其它情况下，与施用化学感应受体配体组合物之前的受试者相比，受试者的内脏脂肪减少至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％。可以通过测定受试内脏脂肪量的任何可得方法来测定内脏脂肪。这种方法包括，例如，借助于CT扫描和MRI进行腹部断层成象。用于测定内脏脂肪的其它方法例如在美围专利号6,864,415、6,850,797和6,487,445中有所描述。
在一个实施方案中，提供了用于防止受试者中的异位脂肪积聚或减少异位脂肪量的方法，其中该方法包括：给有此需要的受试者施用有效防止受试者中的异位脂肪积聚或减少异位脂肪量的化学感应受体配体组合物。应当理解，治疗可以是在一个时间段内提供给受试者的一系列单个剂量或治疗方案。在一种情况下，与未经治疗的受试者相比，受试者的异位脂肪量减少至少约5％。在其它情况下，异位脂肪量减少了至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％、或50％。或者，与受试者中的皮下脂肪相比，异位脂肪量成比例地减少了5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。可以使用测定异位脂肪的任何可得方法来测定受试者的异位脂肪。
在另一个实施方案中，提供了用于改变体脂参数的方法，所述体脂参数例如，腰围、臀围和腰围与臀围的比率。腰围是腹部肥胖症的量度。在一个实施方案中，提供了用于减小受试者的腰围的方法，其中该方法包括：给有此需要的受试者施用有效减小受试者的腰围的量的化学感应受体配体组合物。在一个实施方案中，受试者的腰围减小了至少约1％。在某些实施方案中，与施用本文提供的化学感应受体配体组合物之前的受试者相比，受试者的腰围减小了至少约2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。在一个实施方案中，受试者的腰围减小了至少约1cm。在某些实施方案中，与施用化学感应受体配体组合物之前的受试者相比，受试者的腰围减小了至少约2cm、3cm、4cm、5cm或6cm。
在另一个实施方案中，提供了用于减小受试者的臀围的方法，其中该方法包括：给有此需要的受试者施用有效减小受试者的臀围的量的本文提供的化学感应受体配体组合物。在一个实施方案中，受试者的臀围减小了至少约1％。在某些实施方案中，与施用化学感应受体配体组合物之前的受试者相比，受试者的腰围减小了至少约2％、3％、4％、5％或6％。在一个实施方案中，受试者的腰围减小了至少约1cm。在某些实施方案中，与施用化学感应受体配体组合物之前的受试者相比，受试者的腰围减小了至少约2cm、3cm、4cm、5cm、或6cm。
还提供了减轻病态肥胖受试者的体重的方法，该方法通过：首先将受试者的体重减轻至病态肥胖体重以下的水平，然后施用有效量的化学感应受体配体组合物，以进一步减轻受试者的体重。用于将受试者的体重减轻至病态肥胖体重以下的方法包括：减少热量摄入，增加身体活动，药物疗法，减肥手术(例如，胃旁路手术)或前述方法的任何组合。在一方面，施用治疗导致热量摄入减少，其进一步减轻受试者的体重。在另一个实施方案中，提供了用于减小BMI为40或更小的受试者的体重指数(BMI)的方法，该方法通过施用有效进一步减轻受试者的体重的量和方案的化学感应受体配体组合物。在另一个实施方案中，提供了用于减小BMI为35或更小的受试者的体重指数(BMI)的方法，该方法通过施用有效进一步减轻受试者的体重的量和方案的化学感应受体配体组合物。
在实施方案中，提供了用于减小形成代谢障碍的风险的方法，其中该方法包括：给患者施用有效减轻受试者的体重或控制受试者的血糖的量的化学感应受体配体组合物。本文还提供了用于保持健康或正常体重和／或葡萄糖浓度的方法，其中该方法包括：给受试者施用有效保持健康或正常体重和／或葡萄糖浓度的量的化学感应受体配体组合物。
在另一个实施方案中，提供了用于控制或改变进食行为的方法，其中该方法包括：给有此需要的受试者施用有效控制或改变受试者的进食行为的化学感应受体配体组合物。在一个实施方案中，提供了用于控制暴食的方法，其中该方法包括：给有此需要的受试者施用有效控制或抑制受试者的暴食的量的化学感应受体配体组合物。在一个实施方案中，在一天中在受试者最可能暴食的时候，施用化学感应受体配体组合物。在一方面，暴食的特点在于：1)在分散的时间段(例如，在任意2小时时间段内)的进食数量绝对比大多数人在相似时间段期间和在相似情况下进食数量多，和2)在发作期间缺乏对进食控制的感觉(例如，不能停止进食的感觉，或不能控制进食什么或进食多少的感觉)。减轻暴食包括：与在没有化学感应受体配体组合物的情况下的下述频率、期间、数量和耐性相比较，暴食发作的频率减少、暴食发作的持续时间减少、暴食性发作期间消耗的总量减少、抵御暴食发作起始的困难减小和其任何组合。例如，在一个实施方案中，方法可包括减少暴食发作的频率。在另一个实施方案中，方法可包括减少暴食发作的持续时间。在又一个实施方案中，方法可包括减少暴食发作期间消耗的总量。在又一个实施方案中，方法可包括减小抵御暴食发作起始的困难。
暴食的一些迹象包括：当生理上不饥饿时进食大量食物，快速进食，因为人对于进食多少感觉到困窘而隐藏食物，进食直到不舒适的饱胀感为止，或其任何组合。许多暴食者是情绪性进食者，即，他们的情绪状态引发他们暴食(例如，一些暴食者当他们悲伤时进食，一些人当他们快乐时进食，一些人当他们处于压力下时进食)。大量暴食者患有焦虑症，例如强迫性的强制性障碍；冲动控制问题；或人格障碍，例如边缘型人格障碍或抑郁症。在一个实施方案中，暴食是对应激状态的响应。其它暴食者是物质滥用者，例如药物滥用者或酒精滥用者。不是每个患有暴食障碍的人都超重，例如，确诊患有贪食症的那些暴食者。
暴食患者通常在一天的特定时间这样做，并由此应该根据受试者很可能暴食的时间来调节治疗。例如，如果受试者暴食主要在晚上7p.m.之后，则应该在7p.m或7p.m之前不久给受试者施用化学感应受体配体组合物。在一个实施方案中，在受试者易于暴食的时候，给受试者施用化学感应受体配体组合物。在某些实施方案中，在受试者易于暴食之前至少约5分钟、至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约1小时、至少约1小时30分钟或至少约2小时，给受试者施用化学感应受体配体组合物。在本实施方案中，化学感应受体配体组合物的有效量是有效抑制或控制受试者的暴食欲望的量。因此，化学感应受体配体组合物的有效量将根据受试者和他们暴食欲望的水平而变化。此外，如果受试者在一天的中一个点比另一个点的暴食欲望小，则可以相应地调节剂量，以在一天中在受试者具有更低暴食欲望的时候提供更低剂量，并且在一天中在患者具有更高暴食欲望的时候提供更高剂量。在一个实施方案中，当受试者具有高度暴食欲望的时候，给受试者施用峰值剂量的化学感应受体配体组合物。在某些实施方案中，在受试者具有高度暴食欲望之前至少约5分钟、至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约1小时、至少约1小时30分钟或至少约2小时，给受试者施用峰值剂量的化学感应受体配体组合物。
在另一个实施方案中，提供了用于改变受试者的食物偏爱的方法，其中方法包括：给有此需要的受试者施用有效改变受试者的食物偏爱的量的化学感应配体受体组合物。组合物靶向的化学感应受体可以影响受试者的进食相应食物的希望。例如，包含甜味受体的配体的组合物可以降低受试者的甜食欲望。因此，在实施方案中，受到治疗影响的受试者的食物偏爱可以包括下列偏爱：甜食，可口的食物，高脂肪食物，咸食，酸味食物和其任何组合。
食物偏爱的改变可包括：与在没有治疗的情况下的下述频率、持续时间、强度或耐性相比较，对这种食物的偏爱减少，这种食物的摄入量降低，相比于另一种食物类型增加对一种食物类型的偏爱，渴望这种食物的频率发生变化，渴望这种食物的持续时间发生变化，渴望这种食物的强度发生变化，抵御渴望这种食物的困难发生变化，在响应于渴望这种食物而进食的频率发生变化，和其任何组合。在又一个实施方案中，方法可以包括减少受试者对于甜食、可口食物、高脂肪食物、咸食、酸味食物和其任何组合的偏爱。
在一个实施方案中，方法可包括减少受试者渴望甜食、可口食物、高脂肪食物、咸食、酸味食物和其任何组合的频率。在另一个实施方案中，方法可包括减少受试者渴望甜食、可口食物、高脂肪食物、咸食、酸味食物和其任何组合等的持续时间。在又一个实施方案中，方法可包括减少受试者渴望甜食、可口食物、高脂肪食物、咸食、酸味食物和其任何组合的强度。在又一个实施方案中，方法可包括减小受试者抵御渴望甜食、可口食物、高脂肪食物、咸食、酸味食物和其任何组合的困难。在又一个实施方案中，方法可包括减少受试者响应于渴望甜食、可口食物、高脂肪食物、咸食、酸味食物和其任何组合而进食的频率。在又一个实施方案中，方法可包括减少受试者甜食、可口食物、高脂肪食物、咸食、酸味食物和其任何组合的摄入量。
肠损伤的治疗
本文提供的组合物和方法可以用于治疗短肠综合征和肠功能受损(例如，小肠切除术、结肠炎、肠炎、炎症性肠综合征、缺血性肠病、和化学疗法对肠的损伤)。短肠综合征是指由肠切除术所引起的症状集合。其症状包括：顽固性腹泻，脱水，大量营养物的吸收障碍，体重减轻，维生素和微量元素的吸收障碍和营养不良。已知GLP-2减缓胃排空、增加肠运输时间和抑制假摄食诱导的胃酸分泌。空肠造口术的患者通常削弱了进餐刺激的GLP-2反应，并由此削弱吸收。已经表明，给空肠造口术的患者施用GLP-2，提高能量的肠吸收和肠湿重吸收以及延长固体和液体的胃排空。参见Jeppesen，P.B.，2003，“Clinical significance of GLP-2in short-bowel syndrome,”Journal ofNutrition133(11)：3721-4。据报道，除了抑制胃液分泌和胃活动性之外，GLP-2还刺激肠生长。Burrin等人,2001，“G1ucagon-like peptide2：a nutrient-responsivegut growth factor,”Journal ofNutrition131(3)：709。通过施用本文所描述的组合物来调节GLP-2分泌，可以治疗短肠综合征和肠功能受损，包括但不限于：小肠切除术，结肠炎，肠炎，炎症性的肠综合征，缺血性肠病和化学疗法对肠的损伤。
递送到特定的肠位置
L-细胞的密度沿着肠的长度提高，十二指肠处的密度水平最小，而直肠处的密度水平最大。通过肽YY含量进行评价，从十二指肠至直肠的L-细胞密度提高大约80倍。参见Adrian等人，Gastroenterology1985；89：1070-77。考虑到不期望营养物或胆盐到达结肠(更不用说直肠)，这些L-细胞在代谢调节中的机制还没有完全明确。尽管是推测性的，但有可能由结肠菌群产生的产物可以通过L-细胞感测器通知肠管微生物团和组合物，并且随后这种信息可以通过结肠和直肠区域(与小肠不同，其是受神经支配的)发出的激素和神经信号传递至CNS。与神经内分泌细胞在结肠和直肠中的作用无关，本发明的基础是通过味觉和／或营养物受体的一种或多种刺激及其它用于治疗代谢障碍的刺激物的呈递而刺激这些细胞(无论它们在哪，例如不同的个体和糖尿病患者可能预期具有这些细胞的不同分布和数量)。
与下段肠相比，上段肠具有各种EEC。例如，CCK和GIP从上段肠释放，不典型地从下段肠释放，这对当于I-和K-细胞主要位于上段肠。反之，L-细胞主要位于下段肠。因此，在肠中，激素的释放模式不但是化学感应受体配体和组合特异性的，而且是位点特异性的。
在实施方案中，设想上段肠中的营养物的感知和／或代谢扩大了来自下段肠的某些反应。此外，与位于下部区域的L-细胞相比，位于上段肠的L-细胞表现不同，为靶向化学感应受体配体提供了另一种水平控制。例如，在实施方案中，递送至上段肠的某些化学感应受体配体组合可以更有利于用于治疗一种障碍(例如糖尿病)的激素释放模式，而递送至下段肠的同一组合可以更适合于不同障碍，例如，肥胖症。还可以设想，当呈递给在上段和下段肠二者时，相同组合可以产生更有利的激素谱。
由此，本文所描述的实施方案提供了治疗方法，其包括化学感应受体配体的组合，设计所述组合以将某些化学感应受体配体递送至肠的一个或多个位置，例如，以使实现的激素模式最佳化。
在本文提供的一些实施方案中，将化学感应受体配体递送至肠的一个或多个区域。在本文提供的一些实施方案中，将化学感应受体配体递送至胃下游或远端的一个或多个区域。在某些实施方案中，将化学感应受体配体递送至上段肠的一个或多个区域。在某些实施方案中，将化学感应受体配体递送至十二指肠、空肠、回肠或其组合。在某些实施方案中，将化学感应受体配体递送至下段肠的一个或多个区域。在其它实施方案中，将化学感应受体配体递送至盲肠、结肠、直肠或其组合。在又其它实施方案中，将化学感应受体配体递送至十二指肠的下游或远端。在另外的实施方案中，将化学感应受体配体递送至空肠的下游或远端。
在又其它实施方案中，将化学感应受体配体递送至上段肠的一个或多个区域和下段肠道的一个或多个区域。例如，可以将化学感应受体配体递送至十二指肠和结肠。在另一个非限制性的实例中，将化学感应受体配体递送至十二指肠、空肠、回肠和结肠。在进一步实施方案中，将化学感应受体配体递送至胃和肠的一个或多个区域二者。例如，口服制剂可以在胃中释放一些化学感应受体配体，随后进入到肠中。更多的实施方案将在“制剂”下描述。
利用任何已知的方法，将化学感应受体配体施用至肠的某些区域或位置。在某些实施方案中，进行肠内施用化学感应受体配体，例如，在啮齿动物或男性中。在轻微麻醉的患者中，用硅胶管进行插管／套管插入术。将管放置在幽门后区域和直肠中，并推进得尽可能深。因为上段肠中感知的食物可以给下段肠提供信号(反之亦然)，所以分别和共同研究这些位置。在某些实施方案中，将化学感应受体配体配制在为口服递送改进的释放组合物中，所述组合物将化学感应受体配体递送至肠的靶向区域或位置。在又其它实施方案中，将化学感应受体配体配制为直肠递送的栓剂、灌洗剂、洗剂等等，以用于递送至肠道(例如，直肠或结肠)的靶向区域或位置。在一些方面，递送可以在味蕾之后的任何地方开始，包括在胃中部分、基本上、显著释放化学感应受体配体，使得自然流导致化学感应受体配体递送至肠的一个或多个区域。这种递送方法可以与靶向递送至肠的特定区域相组合。
当将化学感应受体配体递送至胃肠道的两个或更多个区域时，可以以任何比例和方式递送配体。在一些实施方案中，某些化学感应受体配体被靶向并递送至特定区域，例如，甜味受体配体递送至回肠，以及鲜味受体配体递送至结肠，或在另一个实例中，苦味受体化合物递送至胃，甜味受体配体递送至十二指肠，以及胆盐递送至结肠。在某些实施方案中，将化学感应受体配体以某些比例递送至肠的每个区域。在一个非限制性实例中，可以将20％的一种或多种化学感应受体配体的数量递送至胃，80％递送至肠，在肠的两个或更多个区域中的递送数量相同或以任何其它所预期的比例递送。
施用
联合治疗
本文描述的实施方案的组合物可以与用于治疗本文所描述的任何病症的已知疗法联合施用。联合施用还可以提供加和或协同作用，从而导致需要更低剂量的已知疗法、本文所描述的组合物或两者。联合施用的其它好处包括：减小与任何已知疗法相关的毒性。
联合施用包括：以分开的组合物同时施用，以分开的组合物在不同的时间施用，或以存在两种药剂的组合物施用。由此，在一些实施方案中，以单一疗法施用本文所描述的组合物和已知疗法。在一些实施方案中，将本文所描述的组合物和已知疗法在得到的组合物中混合。在一些实施方案中，以分开的组合物或施用方法施用本文所描述的组合物和已知疗法。
可以通过任何合适的方法施用本文所描述的组合物和本文所描述的已知疗法。可以通过任何合适的方法施用本文所描述的组合物和第二化合物(例如，糖尿病药物或肥胖症药物)。如果以分开的组合物施用本文所描述的组合物和第二化合物，则它们可以通过相同途径或通过不同途径施用。如果以单一组合物施用本文所描述的组合物和第二化合物，则它们可以通过任何合适途径施用，例如，口服。在某些实施方案中，可以将化学感应配体和第二化合物的组合物施用至胃肠道的相同区域或不同区域。例如，化学感应配体可以与要递送至十二指肠、空肠、回肠或结肠的抗糖尿病药物组合施用。
用于治疗糖尿病、代谢综合征(包括葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和血脂异常)和／或与此相关的疾病或病症的疗法、药物和化合物可以与化学感应受体配体一起施用。糖尿病治疗药物和化合物包括但不限于：降低甘油三酯浓度、降低葡萄糖浓度和／或调节胰岛素(例如，刺激胰岛素产生，模拟胰岛素，增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌或作用，提高胰岛素作用或胰岛素敏化，或胰岛素的外源性形式)的那些药物和化合物。
降低甘油三酯水平的药物包括但不限于：抗坏血酸，天冬酰胺酶，氯贝特，考来替泊，非诺贝特美伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀，或-3脂肪酸。降低LDL胆固醇水平的药物包括但不限于：氯贝特，吉非贝齐，和非诺贝特，烟酸，莫维诺林，美伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，考来烯胺(cho1estyrine)，考来替泊或普罗布考。
在另一方面，本文所描述的实施方案的组合物可以与降低葡萄糖的化合物组合施用。
噻唑烷二酮的药物种类(也称为格列酮类)、磺酰脲类、氯茴苯酸类、双缩胍、α-葡糖苷酶抑制剂、DPP-IV抑制剂、和肠降血糖素模拟物已经用作高血糖症和糖尿病(II型)和相关疾病的辅助治疗。
降低葡萄糖水平的药物包括但不限于：格列甲嗪，优降糖，艾塞那肽，肠降血糖素，西他列汀，匹格列酮(pioglitizone)，格列美脲，罗格列酮，二甲双胍，维格列汀，沙格列汀(OnglyzaTM)，磺酰脲，氯茴苯酸(例如，)葡糖苷酶抑制剂，双缩胍(例如，)，瑞格列奈，阿卡波糖，曲格列酮，那格列萘，天然、合成的或重组胰岛素和它们的衍生物，以及胰淀素和胰淀素衍生物。在某些情况下，本文提供的化学感应受体配体组合物与双缩胍组合使用。双缩胍包括二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍和相关化合物。在某些情况下，本文提供的化学感应受体配体组合物与二甲双胍组合使用。
当依次施用时，可以以两次或更多次施用所述组合。在另一个实施方案中，可以通过不同的途径施用一种或多种化学感应受体配体和一种或多种其它活性组分。本领域的技术人员还认识到，各种活性成分可以与一种或多种化学感应受体配体组合施用，所述化学感应受体配体可以起到增强或协同地提高肥胖症或进食障碍或病症的控制预防、改善、减弱或治疗。
根据本文提供的方法，当与至少一种其它肥胖减轻(或抗肥胖)或体重减轻药物联合施用时，化学感应受体配体可以：(1)在组合制剂中共同配制和施用或递送；(2)以分开的制剂交替递送或并行递送；或(3)通过本领域已知的任何其它组合治疗方案。当在交替性治疗中递送时，提供的方法可以包括：依次施用或递送活性成分，例如，在分开的溶液剂、乳剂、混悬剂、片剂、丸剂或胶囊剂中，或通过在分开的注射器中的不同注射液来施用或递送。通常，在交替治疗期间，依次施用各个活性成分的有效剂量，即连续施用，而在同时治疗中，一起施用两种或更多种活性成分的有效剂量。还可以使用各种顺序的间断的组合治疗。
在某些实施方案中，本文提供的组合物可以与其它市售的饮食助剂或其它抗肥胖药剂一起使用，例如，PYY和PYY激动剂、GLP-1和GLP-1激动剂、DPPIV抑制剂、CCK和CCK激动剂、毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽激动剂、GIP和GIP激动剂、胰淀素和胰淀素激动剂，生长素释放肽调节剂(例如，抑制剂)和瘦素和瘦素激动剂。在某些情况下，本文提供的化学感应受体配体组合物与胰淀素、胰淀素激动剂或模拟物组合使用。示例性的胰淀素激动剂或模拟物包括普兰林肽和相关化合物。在某些情况下，本文提供的化学感应受体配体组合物与瘦素、瘦素激动剂或模拟物组合使用。其它瘦素激动剂或模拟物可以使用美国专利号7,247,427(通过引用并入本文)所描述的方法鉴定。在进一步情况下，本文提供的化学感应受体配体组合物增加瘦素敏感度和增加瘦素、瘦素激动剂或模拟物的有效性。
用于当前研发的所提供方法中的其它抗肥胖药剂在本发明方法中也是感兴趣的。其它抗肥胖药剂包括下列的单独或任何组合：苯丁胺，芬氟拉明，西布曲明，利莫那班，托吡酯，安非他酮唑尼沙胺，纳曲酮，氯卡色林，和奥利司他。可用于治疗体重减轻、暴食、食物成瘾和渴望的疗法、药物和化合物可以与本文所描述的组合物一起施用。例如，可以进一步给受试者施用至少一种已知抑制饥饿或控制食欲的其它药物。这种疗法、药物和化合物包括但不限于：苯三胺(phenteramine)，例如和。其它疗法、药物和化合物在本领域是已知的，并且在本文中是预期的。
因此，在一方面，化学感应受体配体可以用作组合治疗的一部分，以用于控制、预防或治疗肥胖症或进食障碍或病症。用作治疗肥胖症或减轻重量的组合治疗的一部分的化合物包括但不限于：影响神经递质或神经离子通道的中枢神经系统药剂，包括抗抑郁剂(安非他酮)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(GW320659)、选择性的血清素2c受体激动剂、选择性的5HT2c受体激动剂、抗癫痫发作药剂(托吡酯，唑尼沙胺)、一些多巴胺拮抗剂和大麻素-1受体拮抗剂(CB-1受体拮抗剂)(利莫那班)；瘦素／胰岛素／中枢神经系统通路药剂，包括瘦素类似物、瘦素输送和／或瘦素受体启动子、睫状神经营养因子(阿索开(Axokine))、神经肽Y和剌鼠相关的肽拮抗剂、阿片黑皮质素原和可卡因和苯丙胺调节的转录物启动子、α-促黑素细胞激素类似物、黑皮质素-4受体激动剂和影响胰岛素代谢／活性的药剂，其包括蛋白-酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、过氧物酶体增殖因子活化的受体-γ受体拮抗剂、短效溴隐亭(ergoset)、生长抑素激动剂(奥曲肽)、和脂联素／Acrp30(Famoxin或脂肪酸代谢氧化诱导剂)；胃肠-神经通路药剂，包括提高缩胆囊肽活性(CCK)、PYY活性、NPY活性、和PP活性的那些药剂，增加胰高血糖素样肽-1活性的药剂(毒蜥外泌肽4、利拉鲁肽、二肽基肽酶IV抑制剂)，和降低生长素释放肽活性的那些药剂，以及胰淀素类似物(普兰林肽)；可以提高静息代谢率的药剂(选择性的β-3刺激剂／激动剂，解偶联蛋白同系物，和甲状腺受体激动剂)；其它更多种各种药剂，包括黑色素浓集激素拮抗剂、植物甾烷醇类似物、功能性油脂、P57、淀粉酶抑制剂、生长激素片段、硫酸脱氢表雄酮的合成类似物、脂肪细胞11B-羟甾醇脱氢酶1型活性的拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放激素激动剂、脂肪酸合成的抑制剂(浅蓝菌素和C75)、羧肽酶抑制剂、茚满酮／茚满醇、氨基甾醇(trodusquemine／trodulamine)、及其它胃肠脂肪酶抑制剂(ATL962)；苯丙胺，例如右旋苯丙胺；其它拟交感神经肾上腺素能药剂，包括苯丁胺、苄非他明、苯二甲吗啉、氯苯咪吲哚和安非拉酮。
其它化合物包括：依考匹泮；泌酸调节肽(OM)；葡萄糖-依赖性促胰岛素分泌多肽的抑制剂(GIP)；胃液素释放肽；神经介肽B；肠抑素；安非他酮，SR-58611；CP-045598；AOD-0604；QC-BT16；rGLP-1；1426(HMR-1426)；N-5984；ISIS-113715；索拉贝隆(solabegron)；SR-147778；Org-34517；美拉诺坦-II；赛利司他(cetilistat)；c-2735；c-5093；c-2624；APD-356；雷达法辛(radafaxine)；氟海星酮(fluasterone)；GP-389255；856464；S-2367；AVE-1625；T-71；油酰基雌酮；肽YY[3-36]鼻内；雄激素受体激动剂；PYY3-36；DOV-102677；塔格糖；SLV-319；1954(Aventis Pharma AG)；泌酸调节肽，Thiakis；溴隐亭，PLIVA；糖尿病／高脂质血症疗法，Yissum；CKD-502；甲状腺受体β激动剂；β-3肾上腺素受体激动剂；CDK-A激动剂；甘丙肽拮抗剂；多巴胺D1／D2激动剂；黑皮质素调节剂；verongamine；神经肽Y拮抗剂；黑色素浓缩激素受体拮抗剂；双重PPARa／γ激动剂；CGEN-P-4；激酶抑制剂；人MCH受体拮抗剂；GHS-R拮抗剂；生长素释放肽受体激动剂；DG70抑制剂；可替宁；CRF-BP抑制剂；尿皮素激动剂；UCL-2000；impentamine；β-3肾上腺素能受体；五肽MC4激动剂；trodusquemine；GT-2016；C-75；CPOP；MCH-1受体拮抗剂；RED-103004；氨基甾醇；食欲素-1拮抗剂；神经肽Y5受体拮抗剂；DRF-4158；PT-15；PTP酶抑制剂；A37215；SA-0204；糖脂代谢物；MC-4激动剂；produlestan；PTP-1B抑制剂；GT-2394；神经肽Y5拮抗剂；黑皮质素受体调节剂；MLN-4760；PPARγ／δ双重激动剂；NPY5RA-972；5-HT2C受体激动剂；神经肽Y5受体拮抗剂(苯脲类似物)；AGRP／MC4拮抗剂；神经肽Y5拮抗剂(苯并咪唑)；糖皮质激素拮抗剂；MCHR1拮抗剂；乙酰辅酶A羧化酶抑制剂；R-1496；HOB1调节剂；NOX-B11；肽YY3-36(eligen)；5-HT1调节剂；胰脂肪酶抑制剂；GRC-1087；CB-1拮抗剂；MCH-1拮抗剂；LY-448100；蛙皮素BRS3激动剂；生长素释放肽拮抗剂；MC4拮抗剂；硬脂酰基辅酶A去饱和酶调节剂；H3组胺拮抗剂；PPARpan激动剂；EP-01492；激素-敏感脂肪酶抑制剂；脂肪酸结合蛋白4抑制剂；硫内酯衍生物；蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂；MCH-1拮抗剂；P-64；PPARγ配体；黑色素浓集激素拮抗剂；噻唑gastroprokinetics；PA-452；T-226296；A-331440；免疫药物疫苗；糖尿病／肥胖症疗法(Bioagency,Biofrontera Discovery GmbH)；P-7(Genfit)；DT-011M；PTPlB抑制剂；抗糖尿病肽缀合物；KATP激动剂；肥胖症疗法(Lexicon)；5-HT2激动剂；MCH-1受体拮抗剂；GMAD-1／GMAD-2；STG-a-MD；神经肽Y拮抗剂；血管生成抑制剂；G蛋白偶联的受体激动剂；烟碱疗法(ChemGenex)；抗肥胖症药剂(Abbott)；神经肽Y调节剂；黑色素浓集激素；GW-594884A；MC-4R激动剂；组胺H3拮抗剂；孤儿GPCR调节剂；MITO-3108；NLC-002；HE-2300；IGF／IBP-2-13；5-HT2C激动剂；ML-22952；神经肽Y受体拮抗剂；AZ-40140；抗肥胖症疗法(NisshinFlour)；GNTI；黑皮质素受体调节剂；α-淀粉酶抑制剂；神经肽Y1拮抗剂；β-3肾上腺素能受体激动剂；ob基因产物(Eli Lilly&Co.)；SWR-0342-SA；β-3肾上腺素能受体激动剂；SWR-0335；SP-18904；口服胰岛素模拟物；β3肾上腺素能受体激动剂；NPY-1拮抗剂；β-3激动剂；肥胖症疗法(7TMPharma)；11β-羟甾醇脱氢酶(HSD)1抑制剂；QRX-431；E-6776；RI-450；黑皮质素-4拮抗剂；黑皮质素4受体激动剂；肥胖症疗法(CuraGen)；瘦素模拟物；A-74498；第二代瘦素；NBI-103；CL-314698；CP-114271；β-3肾上腺素激动剂；NMI-8739；UCL-1283；BMS-192548；CP-94253；PD-160170；烟碱激动剂；LG-100754；SB-226552；LY-355124；CKD-711；L-751250；PPAR抑制剂；G蛋白疗法；肥胖症疗法(AmylinPharmaceuticals Inc.)；BW-1229；单克隆抗体(ObeSys／CAT)；L-742791；(S)-西布曲明；MBU-23；YM-268；BTS-78050；tubby类蛋白基因；基因组学(进食障碍；A11elix／Lilly)；MS-706；GI-264879A；GW-409890；FR-79620类似物；肥胖症疗法(Hybrigenics SA)；ICI-198157；ESP-A；5-HT2C激动剂；PD-170292；AIT-202；LG-100641；GI-181771；抗肥胖症疗法(Genzyme)；瘦素调节剂；GHRH模拟物；肥胖症疗法(Yamanouchi Pharmaceutical Co.Ltd.)；SB-251023；CP-331684；BIBO-3304；胆甾烯-3-酮；LY-362884；BRL-48962；NPY-1拮抗剂；A-71378；RTM-双去甲基西布曲明；酰胺衍生物；肥胖症疗法(Bristol-Myers SquibbCo.)；肥胖症疗法(Ligand Pharmaceuticals Inc.)；LY-226936；NPY拮抗剂；CCK-A激动剂；FPL-14294；PD-145942；ZA-7114；CL-316243；SR-58878；R-1065；BIBP-3226；HP-228；他利贝隆(talibegron)；FR-165914；AZM-008；AZM-016；AZM-120；AZM-090；犁骨外激素(vomeropherin)；BMS-187257；D-3800；AZM-131；基因发现(Axys／Glaxo)；BRL-26830A；SX-013；ERR调节剂；脂肪酶(adipsin)；AC-253；A-71623；A-68552；BMS-210285；TAK-677；MPV-1743；肥胖症疗法(Modex)；GI-248573；AZM-134；AZM-127；AZM-083；AZM-132；AZM-115；依考匹泮(exopipam)；SSR-125180；肥胖症疗法(Melacure Therapeutics AB)；BRL-35135；SR-146131；P-57；AZM-140；CGP-71583A；RF-1051；BMS-196085；马尼法辛(manifaxine)；β-3激动剂；DMNJ(Korea Research Institute ofBioscience and Biotechnology)；BVT-5182；LY-255582；SNX-024；甘丙肽拮抗剂；神经激肽-3拮抗剂；右芬氟拉明；氯苯咪吲哚；安非拉酮；苯二甲吗啉；苄非他明；amfebutmone；舍曲林；二甲双胍；AOD-9604；ATL-062；BVT-933；GT389-255；SLV319；HE-2500；PEG-阿索开；L-796568；和ABT-239。
在一些实施方案中，与本文提供的化学感应受体配体组合物组合使用的化合物包括：利莫那班，西布曲明，奥利司他，PYY或其类似物，CB-1拮抗剂，瘦素，苯丁胺和毒蜥外泌肽类似物。示例性的剂量范围包括：苯丁胺树脂(早晨30mg)，盐酸芬氟拉明(20mg，一天三次)，和苯丁胺树脂(早晨15mg)和盐酸芬氟拉明(晚餐之前30mg)的组合，和西布曲明(10-20mg)。Weintraub等人(1984)Arch.Intern.Med.144：1143-1148。
在进一步的实施方案中，与本文提供的化学感应受体配体组合物组合使用的化合物包括：GPR119激动剂(例如，大麻素；AR-231，453；MBX-2982；油酰乙醇胺；PSN-365,963；PSN-632,408；十六酰乙醇胺)，GPR120激动剂(例如，ω-3脂肪酸，包括但不限于，α-亚麻酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸(heneicosapentaenoic acid)、十六碳三烯酸、十八碳四烯酸、二十四碳六烯酸和二十四碳五烯酸)，和GPR40激动剂(例如，游离脂肪酸，包括短、中、和长链的饱和与不饱和脂肪酸)。
在一些实施方案中，本文提供的化学感应受体配体组合物用作减肥手术方法的辅助疗法。减肥手术是体重减轻的方法，并且涉及改变胃肠道，并且包括下列方法：例如胃束带，袖状胃切除术，GI旁路方法(例如，roux en Y形吻合术、胆十二指肠旁路、环胃旁路)，胃内水球，胃间隔捆扎术，胃成形术，腔内管套，胆胰转流手术，等等。在某些情况下，化学感应受体配体组合物是胃束带的辅助疗法。在某些情况下，化学感应受体配体组合物是GI旁路方法的辅助疗法。在又其它情况下，化学感应受体配体组合物是袖状胃切除术的辅助疗法。在某些实施方案中，在减肥手术之前施用化学感应受体配体组合物，作为减肥手术的辅助疗法。在某些实施方案中，在减肥手术之后施用化学感应受体配体组合物，作为减肥手术的辅助疗法。在某些情况下，当化学感应受体配体组合物用作辅助疗法时，可以根据减肥手术法的需要来调节化学感应受体配体组合物的剂型和量。例如，作为减肥手术的辅助疗法施用的化学感应受体配体组合物的量可以减少正常剂量的一半，或按照医学专业人员的指导。
可以利用组合治疗，例如，调节代谢综合征(或治疗代谢综合征和其相关症状、并发症和障碍)，其中本文提供的化学感应受体配体组合物可以有效地用于与例如上述讨论到的活性剂组合，以用于调节、预防或治疗糖尿病、肥胖症、高脂质血症、动脉粥样硬化和／或它们各自相关的症状、并发症和障碍。
制剂
本文所提供的组合物的制剂包括适合于口服或直肠施用的那些制剂，尽管最合适的施用途径取决于例如接受者的病症和障碍。制剂可以方便地提供于单位剂型中，并且可以利用药学领域众所周知的任何方法来制备。所有方法包括使活性成分与构成一或多种辅助成分的载体结合的步骤。
适合于口服的制剂可以以离散单元提供，所述离散单元例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分；以粉剂或颗粒剂提供；以在水性液体或非水液体中的溶液剂或混悬剂提供；或以水包油型液体乳液或油包水型液体乳液提供。
可以口服使用的组合物制剂包括：片剂，由明胶制成的推合式(push-fit)胶囊剂，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软的密封胶囊剂。片剂可以通过任选与一或多种辅助成分进行压缩或模制来制备。压制片可如下制备：在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分，例如粉末或颗粒，任选与粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟基丙基甲基纤维素)、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可如下制备：在合适的机器中，模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物。片剂可以任选被包衣或刻痕，并且可以配制，以便使其中的活性成分缓释或控制释放。片剂可以任选具有肠溶衣，从而在胃以外的肠部分中释放。所有口服制剂均应该是适合于这种施用的剂量。推合式胶囊剂可以含有与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和／或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适液体中，例如脂油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。糖锭芯可以具有合适的包衣。为了这个目的，可以使用浓糖液，其可以任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波(carbopol)凝胶、聚乙二醇、和／或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可以加入到片剂或糖锭包衣中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
对于口腔或舌下施用，组合物可以采取用常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂的形式。这种组合物可以在调味基料中包含活性成分，所述基料例如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶。可以配制这种组合物，以将化学感应受体配体递送至胃肠系统中的目标区域。
应该理解，除了上面特别提及的组分之外，本文所描述的化合物和组合物可以包括本领域对于所述制剂类型惯用的其它药剂，例如那些适合于口服的制剂可以包括调味剂。
本文所描述的组合物还可以含有适合于口服使用的形式的化学感应受体配体，所述形式例如片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。为口服使用设计的组合物可以根据药物组合物制备领域任何已知的方法制备，并且为了提供药学精美的和适口的制剂，通过非限制性实施例，这种组合物可以包含一种或多种选自下列的试剂：甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。
片剂含有与药学上可接受的适合于制备片剂的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯-吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以无包衣或可以用已知的技术将它们包衣，以屏蔽药物的味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并由此提供较长时间段的持续作用。例如，可以酌情使用水溶性的味道屏蔽物质，例如羟基丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或时间延迟物质，例如乙基纤维素或醋酸丁酸纤维素。口服使用的制剂还可以以硬明胶胶囊提供，其中，活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊提供，其中，活性成分与水溶性载体(例如，聚乙二醇)或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
在各种实施方案中，本文提供的化学感应受体配体组合物为液体形式。液体形式包括(非限制性实例)：纯液体，溶液，悬浮液，分散体，胶体，泡沫等等。在某些情况下，液体形式也含有营养组分或基质(例如，衍生自乳、乳酪、混合饮料(shake)或果汁)。在一些方面，化学感应受体配体为液体形式中的微粉化的或纳米颗粒。在某些情况下，为了屏蔽促味剂特性，将化学感应受体配体包衣。在其它情况下，为了改变递送至肠和结肠，将化学感应受体配体包衣。
水性溶液或悬浮液含有与适合于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性成分。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳乙烯-氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯单油酸山梨醇酐酯。水性溶液或悬浮液还可以含有一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙基酯，一或多种着色剂，一或多种调味剂，和一或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。在某些情况下，调味剂是化学感应受体配体。
通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制油性混悬液。油性混悬液还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入例如上面列出的那些甜味剂和调味剂，以提供适口的口服制剂。通过加入抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚或α-生育酚，可以保存这些组合物。
适于通过加入水制备水性溶液或悬浮液的可分散性粉剂和颗粒提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一或多种防腐剂混合的活性成分。通过上述那些可以举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸，可以保存这些组合物。
组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如单油酸山梨醇酐酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。乳剂还可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂和抗氧化剂。
还可以将组合物配制在直肠组合物中，例如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含常规栓剂基料，例如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。这些组合物可以通过将抑制剂与合适的无刺激性赋形剂(其在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融解以释放药物)混合来制备。这种物质包括：可可脂，甘油胶，氢化植物油，各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
组合物可以是例如适合于口服的形式，如片剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、糖锭、粉剂或颗粒剂、持续释放制剂、溶液剂、液体剂或混悬剂。药物组合物可以是适合于单一施用精确剂量的单位剂型。药物组合物包括常规药物载体或赋形剂和作为活性成分的根据本发明的化合物。另外，它可以包括其它药物或药剂、载体、佐剂等等。
合适的载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。如果需要的话，组合物可以含有其它成分，例如调味剂、粘合剂、赋形剂等等。由此，对于口服来说，含有各种赋形剂(例如枸橼酸)的片剂可以与各种崩解剂(例如淀粉或其它纤维素材料、海藻酸和某些复合硅酸盐)和粘合剂(例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起采用。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石通常可用于制片目的。还可以加入其它试剂，例如抑制剂、表面活性剂或增溶剂、增塑剂、稳定剂、增粘剂或成膜剂。相似类型的固体组合物还可以用于软和硬装填的明胶胶囊。材料包括乳糖(1actose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当希望口服水性混悬剂或酏剂时，其中的活性化合物可以与各种甜味剂或调味剂、色素或染料组合，如果需要的话，与乳化剂或悬浮剂以及稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、丙三醇或其组合)组合。
本发明还设想食品组合物，包括含有本文所描述的本发明组合物的医学食品组合物和制剂，以及加入本发明组合物的营养或膳食添加物。加入化学感应受体配体组合物的食品，例如医学食品，包括可食用的形式，例如条棒、糖果、粉末、凝胶、小吃、汤、和液体。在食品组合物的范围内还设想口香糖。可以配制医学食品化学感应受体配体组合物，以控制化学感应受体配体的量和类型以及其它可食用添加剂和成分(例如，碳水化合物、蛋白、脂肪、填料、赋形剂)的含量。示例性的医学食品组合物包括但不限于：具有限定和／或限制性的化学感应受体配体的条棒。食品组合物可以包装为现成服务的或现成消费的，其中设定量的化学感应受体配体以预定的剂量存在。例子包括冷冻食品，酸奶，奶昔等。在另一方面，食品组合物可以为“半成品”，其中个人将各种组分如调味品、调味汁、提取物等组装到成品的消费品中，所述消费品例如，汤基、预先包装的面条、甜食明胶。所述化学感应受体配体可以存在于半成品食品组合物的一个或多个组分中，所述组合物适于在准备食物或在成品的准备食物上喷洒它们期间与化学感应受体配体混合。
改进的释放制剂
在各种实施方案中，以控制、持续或延长释放制剂(统称为“改进的释放”制剂)的形式提供涉及化学感应受体配体的方法和组合物。可以通过本领域普通技术人员熟知的改进的释放方法或递送装置来施用组合物。实例包括但不限于在美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中描述的那些。这种剂型可用于提供一或多种活性成分的改进的释放，其使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球体或其组合，以变化比例提供所需释放特性。可以容易地选择本领域普通技术人员已知的合适的改进的释放制剂，包括本文描述的那些制剂，以用于本发明的活性成分。本发明由此包括适合于口服的单一单位剂型，例如但不限于：适于控制释放或持续释放的片剂、胶囊剂、胶囊(gelcap)和小胶囊药片(caplet)。
可以采用许多策略，以获得改进的释放，其中释放速率超过化学感应受体配体的代谢率(如果有的话)，和／或控制释放的位置。例如，通过合适地选择制剂参数和成分(例如，合适的控制释放组合物和包衣)，可以获得改进的释放。实例包括：单一或多个单位片剂或胶囊剂组合物，油溶液剂，混悬剂，乳剂，微胶囊，微球，纳米颗粒，贴片和脂质体。可以控制释放机制，使得在时间间隔下释放化合物，可以同时释放，当优选一种具体药剂比其它药剂提前或要控制释放位置时，可以影响组合中的一种药剂延迟释放(例如，释放在下段肠管、上段肠管或两者中，这取决于要施用的组合物的数量和类型、组合物的所需效果和每种配体的所需释放位置)。还可以将本文所描述的各种递送系统组合以在多个时间间隔开始时释放(例如，口服之后约30分钟、约120分钟、约180分钟和约240分钟)或在不同的位置释放(例如，释放在下段肠管、上段肠管、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和／或直肠中)或其组合。例如，为了获得所需释放谱，pH值依赖性系统可以与定时释放系统或本文所描述的任何其它系统组合。
在一些实施方案中，对改进的释放系统进行配制，以在释放起始之后历时约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80分钟、约90分钟、约100分钟、约110分钟、约120分钟、约130分钟、约140分钟、约150分钟、约160分钟、约170分钟、约180分钟、约190分钟、约200分钟、约210分钟、约220分钟、约230分钟、约240分钟、约250分钟、约260分钟、约270分钟、约280分钟、约290分钟、约300分钟、约310分钟、约320分钟、约330分钟、约340分钟、约350分钟、约360分钟、约370分钟、约380分钟、约390分钟、约400、约400、约410或约420分钟释放化学感应受体配体。在具有多重释放的实施方案中，配制改进的释放系统，以在不同时点的一个以上的时间期间进行释放。
在各种实施方案中，以改进的释放制剂形式提供化学感应受体配体组合物，该制剂在单位剂型中与速释组分相结合。可以利用任何已知的方法配制速释组分，例如，包封改进的释放组分的层，等等。速释(“IR”)的活性剂与改进释放(“MR”)的活性剂的示例性比率为约10％IR比约90％MR、约15％IR比约85％MR、约20％IR比约80％MR、约25％IR比约75％MR、约30％IR比约70％MR、约35％IR比约65％MR、约40％IR比约60％MR、约45％IR比约55％MR、或约50％IR比约50％MR。在某些实施方案中，速释的活性剂比改进释放的活性剂为约25％IR比约75％MR。在其它实施方案中，速释的活性剂比改进释放的活性剂为约20％IR比约80％MR。具有IR和MR组分的单位剂型包括任何已知的制剂，包括双层片剂、包衣颗粒剂，等等。
定时释放系统
在一个实施方案中，释放机制是在施用之后的某些时间点释放活性剂(例如，化学感应受体配体)的“定时”或与时间有关的释放(“TR”)系统。定时释放系统在本领域是众所周知的，合适的定时释放系统可以包括任何已知的赋形剂和／或包衣。例如，基质、层或包衣中的赋形剂可以通过使活性剂缓慢扩散到环境中，从而延迟释放活性剂。合适的定时释放赋形剂包括但不限于：阿拉伯胶(阿拉伯树胶)，琼脂，硅酸镁铝，海藻酸盐(海藻酸钠)，硬脂酸钠，墨角藻，膨润土，卡波姆，卡拉胶，卡伯波，纤维素，微晶纤维素，纤维素，长角豆属(ceratonia)，角叉菜属(chondms)，葡萄糖，帚叉藻聚糖，明胶，印度树胶，瓜尔胶，半乳甘露聚糖，锂蒙脱石，乳糖，蔗糖，麦芽糖糊精，甘露糖醇，山梨糖醇，蜂蜜，玉米淀粉，麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，苹婆胶，黄原胶，甘油山嵛酸酯(例如，Compritol888ato)，甘油双硬脂酸酯(例如Precirol ato5)，聚乙二醇(例如，PEG200-4500)，聚氧化乙烯，己二酸，黄芪胶，乙基纤维素(例如，乙基纤维素100)，乙基羟乙基纤维素，乙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟乙基甲基纤维素(例如，K100LV、K4M、K15M)，羟丙基纤维素，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)，醋酸纤维素(例如醋酸纤维素CA-398-10NF)，邻苯二甲酸醋酸纤维素，醋酸丙酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，丁酸纤维素，硝酸纤维素，氧化聚明胶，果胶，聚明胶肽，聚维酮，碳酸丙烯酯，polyandride，乙烯甲醚／马来酸酐共聚物(PVM／MA)，聚(甲氧基乙基甲基丙烯酸酯)，聚(甲氧基乙氧基甲基丙烯酸乙酯)，羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠(CMC)，二氧化硅，乙烯聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)，聚醋酸乙烯酯，或聚醋酸乙烯酞酸酯和混合物，Kollidon SR，丙烯酰基衍生物(例如聚丙烯酸酯，例如交联聚丙烯酸酯，甲基丙烯酸(methycrylic acid)共聚物)，(葡萄糖，麦芽糖糊精和三氯蔗糖)或其组合。定时释放赋形剂可以在含有活性剂的基质中、在制剂的另一个隔室或层中、作为包衣的一部分或其任何组合。不同量的一或多种定时释放赋形剂可以用于获得指定的释放时间。
在一些实施方案中，对定时释放系统进行配制，以在施用之后约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80分钟、约90分钟、约100分钟、约110分钟、约120分钟、约130分钟、约140分钟、约150分钟、约160分钟、约170分钟、约180分钟、约190分钟、约200分钟、约210分钟、约220分钟、约230分钟、约240分钟、约250分钟、约260分钟、约270分钟、约280分钟、约290分钟、约300分钟、约310分钟、约320分钟、约330分钟、约340分钟、约350分钟、约360分钟、约370分钟、约380分钟、约390分钟、约400、约400、约410或约420分钟的开始时释放化学感应受体配体。在具有多重释放的实施方案中，配制定时释放系统，以在一个以上的时间点进行释放。在某些实施方案中，配制定时释放系统，以在施用之后约10分钟、约30分钟、约120分钟、约180分钟和约240分钟时开始释放。在某些实施方案中，配制定时释放系统，以在给予患者之后约5至约45分钟、约105至约135分钟、约165至约195分钟、约225至约255分钟或其时间组合时开始释放。
在各种实施方案中，以定时释放制剂的提供涉及化学感应受体配体的方法和组合物，该制剂在单位剂型中与速释组分相结合。可以利用任何已知的方法配制速释组分，例如，包封定时释放组分的层等等。可以配制定时释放组分，以在先前所描述的示例性的时间进行释放。速释(“IR”)的活性剂与定时释放(“TR”)的活性剂的示例性比率为约10％IR比约90％TR、约15％IR比约85％TR、约20％IR比约80％TR、约25％IR比约75％TR、约30％IR比约70％TR、约35％IR比约65％TR、约40％IR比约60％TR、约45％IR比约55％TR、或约50％IR比约50％TR。在某些实施方案中，速释的活性剂比定时释放的活性剂为约25％IR比约75％TR。在某些实施方案中，速释的活性剂比定时释放的活性剂为约20％IR比约80％TR。
肠溶衣和pH值依赖系统
制剂还可以涂有肠溶衣，其保护活性剂(例如，化学感应受体配体)免于在酸性环境(例如，胃)中降解，并且允许延迟释放到目标区域(例如十二指肠)中进行吸收。
肠溶衣可以是(非限制性实例)蜡或似蜡的物质，例如巴西棕榈蜡、脂肪醇、氢化植物油、玉米蛋白、虫胶、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、糊精、车前草壳粉、聚甲基丙烯酸酯、阴离子型聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)的混合物、衍生自丙烯酸和／或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素马来酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)的混合物、乙基纤维素、甲基纤维素、丙基纤维素、壳聚糖琥珀酸酯、壳聚糖琥珀酸盐、聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)、聚醋酸乙烯酯聚合物羧甲基乙基纤维素和其相容的混合物。另外，非活性的中间膜可以提供在活性剂(例如，化学感应受体配体)和肠溶衣之间，以防止活性剂与肠溶衣的相互作用。
可以使用肠溶聚合物的组合来配制肠溶衣，以在期望的pH值下释放活性剂，例如化学感应受体配体。众所周知，胃肠系统的不同位置具有特定的pH值。例如，十二指肠可以与pH5.5环境对应，而空肠可以与pH6.0环境对应。在一些实施方案中，配制肠溶衣，以在包括下列的pH值下开始释放化学感应受体配体：约pH1，约pH1.5，约pH2，约pH2.5，约pH3，约pH3.5，约pH4，约pH4.5，约pH5，约pH5.5，约pH6，约pH6.5或约pH7。在具有多重释放的实施方案中，将肠溶衣进行配制为在两个或更多个pH值下开始释放。在某些实施方案中，配制肠溶衣，以在pH5.5、6.0、6.5和7.0下开始释放。在某些实施方案中，配制肠溶衣，以在pH5.5、6.0和6.5下开始释放。在某些实施方案中，配制肠溶衣，以在十二指肠、空肠、回肠和下段肠释放。在又其它实施方案中，肠溶衣与其它释放系统(例如，定时释放系统)组合使用。
在又其它实施方案中，肠溶衣与速释／改进的释放单位剂型组合使用。例如，单位剂型，例如含有化学感应受体配体的20％IR／80％MR组分的双层片剂，可以涂有在pH6.5下释放的肠溶衣，使得延迟到剂型达到pH6.5时才释放，由此立即速释IR组分，而MR组分根据它的MR释放特性来释放。在某些情况下，肠溶衣与速释／定时释放单位剂型组合使用。
胃滞留系统
本文描述了显示出延长的胃停留的剂型，其对于胃肠道中存在的、用来推动物质通过它的蠕动波模式具有一定的抵抗。在一些实施方案中，这可以通过同时提供具有组合的胃停留延长特性的剂型来获得，包括在胃液中漂浮，粘附于胃肠道的粘膜表面，和溶胀至延迟通过幽门的尺寸。在一些实施方案中，一旦接触胃液，则形成微凝胶。
利用本文描述的教导，本领域技术人员能够制备和使用本发明方法所涵盖的组合物。在一些实施方案中，本文描述的胃滞留(持续释放)系统用于本发明的方法。
漂浮系统
设计剂型的漂浮性能，使其具有低密度，并由此浮在胃液上，直到剂型崩解(得到的颗粒从胃中排空)或吸收液体至其不再漂浮的程度为止，并且可以更容易随着负责胃排空的蠕动波从胃通过。
在本文描述的一些实施方案中，尽管系统漂浮在胃内容物上，但活性成分以所需速率从该系统中缓慢地释放。活性成分释放之后，剩余系统从胃中排空。该系统可以要求获得合适漂浮原理所需要的最小限度的胃内容物(至少约200mL)，这可以通过与一杯水一起摄取该剂型来实现。同样，要求最小限度的浮力(F)水平，以保持剂型可靠地漂浮在胃内容物／食物的表面上。
取决于组合物的所需性能，使用一或多种下列系统可以是有效的：单个和多单元水动力平衡系统(HBS)，单个和多单元造气系统，空心微球和筏形成系统。各种因素(例如，胃肠生理、剂型特性和患者相关的因素)将会影响剂型漂浮性。利用本领域知识和本文提供的教导，技术人员容易了解如何实施这些系统。
可以制备漂浮剂型，其中通过三种可能的机制形成漂浮性。第一个机制是：结合具有足够低的密度的制剂组分，以能够漂浮在胃内容物上。这种系统不需要崩解为从胃中排空的小块，但相当缓慢地浸蚀，逐渐地丢失漂浮性并最终从胃中排出。这种方法可以特别用于以低剂量(每天几百毫克或更少)施用的或具有低水溶性的活性成分或其它活性成分。然而，在需要更高剂量或采用高水溶性的活性成分的情况下，这些性能的应用性有限。在这种情况下，为了延迟药物或活性成分释放，需要大量聚合物。根据聚合物的量，由于尺寸约束，胶囊剂型可能是不适用的。此外，在这种形式的片剂中，药物或其它活性成分的均匀分布可伴随有不合需要的快速起始释放的药物或活性成分。此外，对于水溶性非常高的药物或活性成分，最通常看到这种现象。
第二个机制是：形成双层剂型，其中漂浮性来源于从活性层分离的层。这种方法可以克服上述讨论到的系统所遇到的一些问题。
第三个机制是：结合一种或多种造气试剂。造气试剂与胃液反应产生气体。随后，这种气体被捕集在剂型内，其导致在胃液中漂浮。这种方法可以改善漂浮的控制程度、起始时间和持久性。美国专利号4,844,905描述了含有活性成分装填的核的系统，造气层包裹该核，接着，负责控制活性成分从该系统释放的聚合物层包裹该造气层。在一些实施方案中，造气成分一旦与胃液相互作用，即产生二氧化碳或二氧化硫，它们被捕集在凝胶剂的水合微凝胶基质内。
可用于本文所描述的组合物中的造气组分包括但不限于：一种或多种I族和II族金属的碳酸氢盐和碳酸盐的组合，所述盐包括钠、钾和钙的水溶性的碳酸盐、亚硫酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠、焦亚硫酸钠、碳酸钙。造气组分的存在量可以为约2-50wt％。
漂浮片剂可以具有小于胃液的堆积密度，使得它们保持漂浮在胃中，而长时间不影响胃排空速率。
漂浮剂型的限制包括：需要与合适量的液体一起施用(正常胃内容物仅仅几十毫升)，以及其可能的姿势依赖性。正直就座的患者可以确保漂浮剂型的长时间胃停留，而仰卧的患者可能出现漂浮剂型到达幽门的现象，并由此使该剂型快速从胃离开(参见Timmermans等人，J.Pharm.Sci.1994，83，18-24)。
生物粘附系统
设计生物粘附递送系统，使其吸收胃液，使得外层变成与胃粘膜／粘液层粘附的粘性、发粘的物质。这提高胃滞留，直到粘附力变弱为止，例如通过剂型外层的持续水合或通过持久施加剪切力。聚卡波菲已经被确定为口服施用剂型与胃粘膜粘附的合适聚合物(参见Longer等人，J.Pharm.Sci.，1985，74，406-411)。应注意，已经发现，在动物模型中观察到的这种系统的成功在换成人中是不可靠的，这是由于在动物和人之间存在粘液量、稠度和周转(turnover)的差别。
如本文所描述，生物粘附性与低密度材料(即，密度比胃液低)的组合会保持漂浮，同时通过允许该组合物漂浮在胃的上部区域而使胃滞留时间(GRT)延长。因为该剂型也具有生物粘附特性，因此在一些实施方案中，该剂型本身也附着于胃粘膜。
一种示例性的生物粘附系统的描述见Lichtenberger等人，美国专利号5,763,422，其将两性磷脂(如二棕榈酰磷脂酰胆碱)与活性成分以共价或非共价的方式相结合。两性离子磷脂可以涂覆上段胃肠道的粘液凝胶层的管腔方面。可以考虑到的是，该制剂导致粘膜疏水性和阻挡性对于活性成分的诱导性降低。这种类型的一种市售系统来自PLXPharma，商品名PLxGuardTM。溶胀系统
本文所描述的组合物应该具有允许该剂型被吞咽的尺寸。摄入之后，本文所描述的组合物发生溶胀。在一些实施方案中，组合物溶胀至这样的尺寸：所述尺寸阻碍通过幽门，直到活性成分释放已经达到需要程度之后为止。
本文所描述的剂型可以包含亲水性的易蚀聚合物。在这些实施方案中，一旦吸收胃液，剂型在短时间段内溶胀至能够延长胃滞留的尺寸。这允许活性成分持续递送至吸收位点。在一些实施方案中，活性成分的吸收位点在上段胃肠道。
当由易蚀的亲水性聚合物制成剂型时，它们在合理时间段内容易浸蚀，以允许从胃中通过。膨胀的时间段使其不会出现在食道中，并且如果剂型以部分溶胀状态进入肠，则水合聚合物的可蚀性和弹性将会排除剂型造成肠阻塞的机会。
各种形式的聚合物可以用来提供溶胀系统，而后从溶胀的剂型中逐渐地释放活性成分。例如，活性成分溶解剂型可以包含线性亲水性聚合物。一旦水合，这些线性亲水性聚合物(其不具有共价交联结构)可以在剂型的表面上形成胶质层。这种胶质层的厚度和耐久性取决于许多因素，例如，剂型所包含的聚合物的浓度、分子量和粘度。在高浓度下，线性聚合物链在较大程度上发生缠结。这可以导致实际上的交联，并且形成更强的凝胶层。随着亲水性聚合物的溶胀线性链溶解，凝胶层浸蚀并释放活性成分。在这些实施方案中，剂型浸蚀的速率帮助控制活性成分的释放速率。
交联聚合物，例如聚丙烯酸聚合物(PAA)，可以在剂型基质中使用。在干燥状态下，与交联聚丙烯酸聚合物一起配制的剂型含有活性成分，其被俘获在玻璃状的核内。随着片剂的外表面被水合，其形成胶质层。人们认为这种层不同于传统基质，因为水凝胶不是聚合物的缠结链，而是由许多聚合物颗粒组成的离散微凝胶。交联网络能够俘获水凝胶区域中的活性成分。因为这些水凝胶不是水溶性的，所以它们不会以与线性聚合物同样的方式发生溶解或浸蚀。相反，当水凝胶完全水合时，内部产生的渗透压起作用，以通过剥落水凝胶的离散碎片而破坏该结构。活性成分能够以均匀速率扩散通过凝胶层。
尽管不希望被任何具体理论束缚，但假定当凝胶基质内的活性成分浓度提高且它的热力学活性或化学势提高时，围绕活性成分核的凝胶层起到速率控制膜的作用，其导致活性成分的线性释放。对于这些系统，活性成分溶解速率受到各个聚合物水凝胶的水合与溶胀速率的细微差异的影响。聚合物水凝胶的这些性能取决于各种因素，例如，聚合物的分子结构，包括交联密度、链缠结和聚合物基质的结晶性。溶胀程度和速率还取决于pH值和溶解介质。在聚合物水凝胶之间形成的通道也受聚合物的浓度和溶胀程度的影响。提高聚合物的量或聚合物溶胀程度降低通道的大小。
在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中，交联聚丙烯酸聚合物提供快速和有效的溶胀特性，并且产生具有出色硬度和低脆性的剂型。此外，交联聚丙烯酸聚合物还可以在浓度较低的情况下提供比其它赋形剂更长的溶解时间。
对于活性成分从含有交联聚丙烯酸聚合物的剂型中释放而言，化合物溶解性同样重要。溶解性差的化合物倾向于分配到该系统的更具疏水性的区域，例如聚合物的丙烯酸骨架。高水溶性的化合物进行扩散控制的释放，这是由于活性成分通过微凝胶之间的充满水的孔隙空间的快速溶解。
由于具有充分溶胀、漂浮和／或生物粘附性能的组合，本发明描述和使用的剂型可以实现胃滞留，这与受试者是否是进食模式或禁食模式无关。
获得溶胀颗粒的一种方法是：将活性成分分散在由吸收胃液并且由于所吸收液体而溶胀的物质形成的固体基质中(参见，例如，美国专利号5,007,790、5,582,837和5,972,389和WO98／55107)。
聚合物基质可有效用于获得活性成分在延长时间段内的控制释放。这种持续或控制释放可如下获得：通过限制周围胃液可以扩散通过基质并到达活性成分、溶解活性成分并与溶解的活性成分一起再次扩散出去的速率，或通过使用缓慢浸蚀的基质(参见，例如，美国专利号4,915,952、5,328,942、5,451,409、5,783,212、5,945,125、6,090,411、6,120,803、6,210,710、6,217,903和WO96／26718和WO97／18814)。
美国专利号4,434,153描述了使用吸收液体而溶胀达到促进延长胃滞留的尺寸的水凝胶基质。这种基质包围多个微小的球粒，这些球粒由活性成分组成，其具有包围着每个球粒的由脂肪酸和石蜡构成的释放速率控制壁。
美国专利号5,007,790和5,582,837和WO93／18755描述了溶胀水凝胶聚合物，活性成分颗粒包埋在其中。这些颗粒在水凝胶基质被水合时溶解。溶胀基质的尺寸可促进胃滞留，但只有溶解的活性成分到达粘膜，并且可以以持续方式递送。由此，这种系统不会用刺激性活性成分的固体颗粒损伤粘膜，并且适合于将活性成分递送至上段胃肠道。只有在活性成分具有有限的水溶性的情况下才使用这些系统。
分层的胃滞留系统
描述在例如美国专利号6,685,962中的分层胃滞留活性成分递送系统可以用于本文所描述的持续释放递送方法。通常，这种递送系统具有与基质结合的活性剂或药物，所述基质附着于膜或与膜连接。膜防止从胃中排空，由此允许活性剂／基质在胃中保持3-24小时。
基质／膜系统可以是多层系统，包括但不限于双层系统。另外，基质／膜可以以在胶囊(包括但不限于明胶胶囊)内的折叠结构施用。
这种递送系统的基质可以是单层或多层系统，并且具有二维或三维几何结构。基质可以包含选自可降解聚合物的聚合物，包括但不限于：不会立刻溶于胃液的亲水性聚合物，在小于5.5的pH值下基本上不溶的肠溶聚合物，疏水性的聚合物；或其任何混合物。另外，基质可以包含不可降解的聚合物；或至少一种可降解聚合物和至少一种不可降解的聚合物的混合物。
这种递送系统的亲水性聚合物可以是任何亲水性聚合物，包括但不限于：蛋白，多醣，聚丙烯酸酯，水凝胶或其任何衍生物。仅通过举例的方式，这种蛋白是源自结缔组织的蛋白，例如明胶和胶原，或白蛋白，例如血清白蛋白、乳白蛋白或大豆白蛋白。仅通过举例的方式，这种多醣是海藻酸钠或羧甲纤维素。仅通过举例的方式，其它亲水性聚合物可以是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸羟乙酯。另外，亲水性聚合物可以用合适的交联剂交联。这种交联剂在本领域是众所周知的，并且包括但不限于：醛(例如甲醛和戊二醛)，醇，二、三或四价离子(例如铝、铬、钛或锆离子)，酰基氯(例如癸二酰氯、四邻苯二甲酰氯)或任何其它合适的交联剂，例如脲，二重氮基联苯胺(bis-diazobenzidine)，苯酚-2,4-二磺酰氯，1，5-二氟-2,4-二硝基苯，3，6-二-(汞甲基(mercuromethy1))-二噁烷脲，己二亚胺酸二甲基酯(dimethyl adipimidate)，N，N′-乙撑-二-(碘乙酰胺)或N-乙酰基高半胱氨酸硫内酯。其它合适的水凝胶和它们的合适交联剂列于例如Handbook of Biodegradable Polymers[A.J.Domb，J.Kost&D.M.Weisman，Eds.(1997)Harwood Academic Publishers]中。
在这种分层递送系统中使用的肠溶聚合物为在小于5.5的pH值下基本上不溶的聚合物。仅通过举例的方式，这种肠溶聚合物包括虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。
在这种分层递送系统中使用的不可降解的疏水性聚合物包括但不限于：乙基纤维素，丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯，聚酰胺，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯和其混合物。
在这种分层递送系统中使用的可降解的疏水性聚合物包括但不限于：聚α-醇酸，例如聚乳酸、聚乙醇酸、其共聚物和混合物。
在这种分层递送系统中使用的膜具有相当大的机械强度，并且可以是连续或不连续的膜。这种膜可以包含，仅通过举例的方式，纤维素醚及其它纤维素衍生物，例如硝酸纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素或醋酸丙酸纤维素；聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯，包括其共聚物和混合物；聚交酯，包括其与对二氧杂环己酮的共聚物、聚乙交酯、聚乳酸乙交酯；聚烯烃，包括聚乙烯和聚丙烯；氟塑料，例如聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯，包括其与六氟丙烯或乙烯的共聚物；聚氯乙烯，聚偏二氯乙烯共聚物，乙烯-乙烯醇共聚物，聚乙烯醇，铵-甲基丙烯酸酯共聚物及其它聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯腈；聚氨酯；聚邻苯二甲酰胺；聚酰胺；聚酰亚胺；聚酰胺-酰亚胺；聚砜；聚醚砜；聚乙烯硫醚；聚丁二烯；聚甲基戊烯；聚苯醚(其可以改性)；聚醚酰亚胺；多羟基烷羧酸酯；酪氨酸衍生的聚芳酯和聚碳酸酯包括聚酯碳酸酯，聚酐，聚苯醚，开环聚环烯烃，缩醛聚合物，聚烯丙基酯(polyallyl)，酚聚合物，聚三聚氰胺甲醛，环氧聚合物，聚酮，聚醋酸乙烯酯和聚乙烯咔唑。
与基质结合的活性剂或化合物可以是颗粒形式，或可以是粗粉末形式，或溶解、分散或包埋在合适的液体、半固体、微颗粒或纳米颗粒、微球或纳米球、片剂或胶囊剂中。任何这种形式的化合物或化合物的混合物可以包埋在递送系统的基质的至少一个层中。或者，在多层基质(包括但不限于：两层基质)中，活性成分可以捕集在任何两个层之间，不论是游离形式或包含在含有化合物的装置之内，例如，仅通过举例的方式，片剂或胶囊剂。
微胶囊胃滞留系统
美国专利号6,022,562、5,846,566和5,603,957所描述的微胶囊胃滞留系统可以在本文所描述的持续释放递送方法中使用。通过喷涂成膜聚合物衍生物、疏水性增塑剂、功能性试剂和含氮聚合物的混合物所组成的物质，将活性剂或药物的微颗粒包衣。得到的微胶囊的尺寸小于或等于1000微米(μm)，在某些情况下，这种微胶囊在100和500微米之间。这些微胶囊在小肠中保持至少5小时。
在这种微胶囊中使用的成膜聚合物衍生物包括但不限于：乙基纤维素、醋酸纤维素和非水溶性的纤维素衍生物。含氮聚合物包括但不限于：聚丙烯酰胺，聚N-乙烯酰胺，聚N-乙烯基-内酰胺和聚乙烯吡咯烷酮。在这种微胶囊中使用的增塑剂包括但不限于：甘油酯，邻苯二甲酸酯，柠檬酸酯，癸二酸酯，十六醇酯，蓖麻油和角质。在这种微胶囊中使用的表面活性和／或润滑剂包括但不限于：阴离子表面活性剂，如通过举例的方式，脂肪酸、硬脂酸和／或油酸的碱金属或碱土金属盐，非离子型表面活性剂，如通过举例的方式，脱水山梨糖醇的聚氧乙烯化的酯和／或脱水山梨糖醇的聚氧乙烯化的酯和／或蓖麻油的聚氧乙烯化的衍生物；和／或润滑剂，例如硬脂酸盐，如通过举例的方式，硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸盐(stearylfumarate)、硬脂酰富马酸钠和山嵛酸甘油酯。
其他改进的释放／胃-滞留系统
下列示例性的改进的释放和胃滞留系统可用于化学感应受体配体组合物。在一个非限制性实施例中，壳聚糖和壳聚糖与羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的混合物用作持续释放活性成分的赋形剂，如Inouye等人，Drug Design andDelivery1：297-305，1987所描述。这些化合物和本发明的组合的试剂的混合物，当在200kg／cm2下压制时，形成片剂，当给受试者施用时，活性剂缓慢地从片剂中释放。通过改变壳聚糖、CMC-Na和活性剂的比率，可以改变释放谱。片剂还可以含有其它添加剂，包括乳糖、CaHPO4二水合物、蔗糖、结晶纤维素或交联羧甲纤维素钠。
在另一个非限制性实例中，Baichwal在美国专利号6,245,356中描述了持续释放的口服固体剂型，其包括无定型的治疗活性药物、胶凝剂、可离子化的凝胶强度提高试剂和惰性稀释剂的团聚颗粒。胶凝剂可以是黄原胶和刺槐豆胶的混合物，当这些胶接触环境液体时所述刺槐豆胶能够与黄原胶交联。优选地，可离子化的凝胶增强剂起到提高黄原胶和刺槐豆胶之间的交联强度的作用，并由此延长制剂的药物组分的释放。除了黄原胶和剌槐豆胶之外，还可以使用的可接受的胶凝剂包括本领域众所周知的那些胶凝剂。实例包括：天然存在的或经改性的天然存在的胶质，例如海藻酸盐、卡拉胶、果胶、瓜尔胶、变性淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、及其它纤维素材料或聚合物，例如，羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素，和上述的混合物。
在可用于本发明的组合的另一个非限制性制剂中，Baichwal和Staniforth在美国专利号5,135,757中描述了用作药物赋形剂的自由流动的缓慢释放颗粒，其包括约20至约70重量％或更多的亲水材料(其包括杂多糖(例如，黄原胶或其衍生物)和在水性溶液存在下能够交联杂多糖的多糖物质(例如，半乳甘露聚糖，最优选剌槐豆胶))，和约30至约80重量％的惰性药物填料(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖或其混合物)。在赋形剂与本发明的三环化合物／皮质甾醇组合或组合试剂混合之后，直接将该混合物压制成固体剂型，例如片剂。当被摄取并接触胃液时，由此形成的片剂缓慢地释放药物。通过改变赋形剂相对于药物的量，可以获得缓慢释放谱。
在另一个非限制性实例中，Shell在美国专利号5,007,790中描述了持续释放口服药物剂型，其在溶液中释放活性成分，速率由活性成分的溶解性控制。该剂型包括片剂或胶囊剂，其包括在亲水性的水溶胀性交联聚合物中的、具有有限溶解度的活性成分的分散体的多个颗粒，所述交联聚合物在剂量使用期限内保持它的物理完整性，但而后快速地溶解。摄取后，颗粒发生溶胀以促进胃滞留，并允许胃液渗入颗粒，将活性成分溶解并使其从颗粒中浸出，从而确保活性成分以溶液状态到达胃，与固态活性成分相比，其对胃造成的损害更小。聚合物的程序性最终溶解取决于该聚合物的性质和交联度。该聚合物是非纤维状的聚合物，在其未交联的状态下，其基本上是水溶性的聚合物，并且交联度足够使该聚合物能够在所需时间段保持不溶解，所述时间段通常为至少约4小时至8小时，至多12小时，根据所结合的活性成分和所涉及的医学治疗来进行选择。可以在本发明中使用的合适交联聚合物的例子是明胶、白蛋白、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯醇和壳多糖。取决于聚合物，可以通过热处理或辐射处理来实现交联，或通过使用交联剂来实现交联，所述交联剂例如醛、聚氨基酸、金属离子等等。
在一个另外的非限制性实例中，用于pH值控制的胃肠药物递送的硅氧烷微球已经由Carelli等人，Int.J.Pharmaceutics179：73-83，1999进行了描述。该微球是pH值敏感的半渗透聚合物水凝胶，其由变化比例的聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯)(EudragitL100或Eudragit S100)和交联聚乙二醇8000(包封在硅氧烷微球中)制成。慢释制剂可以包括包衣，其不容易溶于水，但被水缓慢地攻击并被水除去，或水可以缓慢地渗透通过该包衣。由此，例如，在连续流化条件下，本发明的组合可以喷涂粘合剂溶液，例如，Kitamori等人，美国专利号4,036,948所描述。水溶性粘结剂的例子包括：预胶化淀粉(例如，预胶化玉米淀粉、预胶化白马铃薯淀粉)，预胶化改性淀粉，水溶性纤维素(例如羟基丙基-纤维素、羟甲基-纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、羧甲基-纤维素)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，糊精，阿拉伯胶和明胶，有机溶剂可溶解的粘合剂，例如纤维素衍生物(例如，邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟基丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素)。
具有持续释放性能的本发明的组合或其组分还可以通过喷雾干燥技术来配制。持续释放组合的又一个形式可以如下制备：在充当微量渗析池(microdialysis cell)的膜中，将组合试剂颗粒进行微包封。在这种制剂中，胃液渗透入微胶囊壁，并将微胶囊溶胀，从而使活性剂透析出(参见，例如，Tsuei等人，美国专利号5,589,194)。这个种类的一种市售持续释放系统由具有阿拉伯胶／明胶／乙醇的膜的微胶囊组成。这种产品购自Eurand Limited(France)，商标名DiffucapsTM。可以用常规明胶胶囊携带如此配制的微胶囊或可以将微胶囊压成片。可以将本发明的组合配制为双层片剂，其中对组合的每个药剂进行不同的常规造粒，并且在两层压机上压制这两种药剂，以形成单个片剂。
当需要时，制剂可以制成带有适于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶衣。为了本发明的目的可以使用的控制释放制剂的常规类型包含惰性核，例如糖球，所述核涂有含有活性成分的内层和控制活性成分从内层释放的外膜层。旨在化合物在胃肠道中靶向释放的其它制剂在本领域也是已知的，并且设想用于本文所描述的发明。用于靶向递送物质至上段和／或下段胃肠道的示例性系统包括系统的制剂。这种控释制剂系统提供了改变的与时间有关的释放(SyncroDoseTM)以及双相释放(参见，例如，Staniforth&Baichwal，novel polysaccharide composites forcontrolled／programmed release of active ingredients in the gastrointestinal tract，Expert Opin.Drug Deliv.，2(3)：587-89(2005))。使用例如为了本文所描述发明的这些的制剂，除了在上段胃肠道、下段胃肠道或两者中的任何位置随时间控制这种化合物的释放之外，还可以产生靶向这些位置的组合物。
下段GI递送制剂的一个非限制性例子包括用于下段GI递送的片剂。片剂的内部组合物包括约0.01重量％至约10.0重量％的合适活性成分；约50重量％至约98重量％的水状胶体胶质(可从高等植物获得)；和约2重量％至约50重量％的可药用赋形剂，例如粘合剂。可以存在其它任选的材料，这种材料帮助形成药物组合物的所需特性。这些材料包括：可以增加活性成分在下段GI吸收的材料，可以防止活性成分降解的材料，可以防止溶解的材料，等等。任选包围片剂的内部组合物的是包衣，优选包衣是肠溶聚合材料。
设计制剂，使其利用下列优点：(1)可从高等植物获得的水状胶体在上段GI中的保护特性，和(2)水状胶体在下段GI的崩解特性。由此，片剂的内部组合物可以是几种设计之一：(a)它可以是均匀分散在整个组合中的治疗有效量的活性成分的基质，其含有高比例的水状胶体和通常较小量的其它赋形剂；(b)它可以具有核，活性成分浓缩在核中，由不含活性成分的材料层围绕，而且该材料层具有高百分比的水状胶体和通常较小量的其它赋形剂；(c)它可以具有活性成分的浓度梯度，使得更大量存在于片剂的核中，较小量存在于包围核的多个层中，并且外层中的活性成分极少或没有活性组分。不论设计的片剂是上面的(a)、(b)或(c)，通过用合适的肠溶衣材料将片剂肠溶包衣而使局部递送至下段GI的特异性得到提高。
水状胶体可从高等植物获得。“高等植物”是指植物界的有机体，其缺乏移动能力，具有纤维素细胞壁，通过无机物质的合成而生长，并且包括种子植物门的维管植物(vascular plant)(或维管植物(tracheophyte))，尤其是被子植物纲的那些植物。胶质可以从根、荚果、豆荚、浆果、茎皮等中提取。可从高等植物获得的代表性的水状胶体胶质包括：瓜尔胶，黄蓍胶，剌梧桐胶(也称为kadaya胶)和刺槐豆胶(也称为角豆(carob))。其它的对本领域技术人员来说是显而易见的。参见，例如，Smith和Montgomery的″TheChemistry of Plant Gums and Mucilages″，ACS Monograph Series，No.141，1959，Reinhold Publishing Company和《默克索引》第18版(18th edition ofthe MerckIndex)。特别适当和有效的水状胶体是瓜尔胶，其为中性多糖，由长的半乳甘露聚糖分子(带有一些连接的侧链)构成。在本发明中使用的水状胶体通常具有水合时显示出的高粘度，通常为线性的(至少约50重量％的化合物是主链)，通常具有高分子量，通常约3×105道尔顿，更通常高于约1×106道尔顿。通常，水状胶体为粉末状水状胶体胶质，并且在1％浓度下、在25C、在中性水溶液中24小时之后显示出至少约75厘泊／秒(cps)的粘度(使用布氏粘度计(LDF型)，带有3号纺缍体，以90rpms)，优选至少1×103cps，最优选至少约2×103cps。通常，粘度随着分子量提高而提高。参见MeerCorporation，″An Introduction to Polyhydrocolloids″。最有用的水状胶体胶质是其中水状胶体是多糖水状胶体(化学上称为半乳甘露聚糖)的那些胶质。半乳甘露聚糖是由长链的(1→4)-β-D-甘露吡喃糖基(mannopyranosyl)单元构成的多糖，α-D-吡喃半乳糖基(galactopyranosyl)的单个单元侧链通过(1→6)键与其连接。在许多植物中发现了半乳甘露聚糖，但在分子大小和D-半乳糖基侧链的数目方面有差别。可用于本发明的半乳甘露聚糖常见于豆科植物的胚乳中。
半乳甘露聚糖可以，例如从瓜尔豆中获得，通常称为瓜尔胶。其显示具有约64％的甘露糖残基百分比与约36％的半乳糖残基百分比。市售的瓜尔胶含有约66-82％的半乳甘露聚糖多糖，以及构成组合物的其余部分的杂质。根据National Formulary(NF)标准，瓜尔胶可以含有至多15％w的水、至多10％w的蛋白、至多7％w的酸不可溶物质和至多约1.5％灰分。市售瓜尔胶的来源为Aqualon Company，Wilmington，Del.；Meer Corporation，Cincinnati，Ohio；Stein Hall&Company和TIC Gums，Inc.，Belcamp，Md.。
其它水状胶体在本领域是已知的。参见，例如Smith和Montgomery的″The Chemistry of Plant Gums and Mucilages″，A.C.S.Monograph series，#141，1959，Reinhold Publishing Co.和《默克索引》第18版。通常，水状胶体的使用量允许组合物穿过上段GI道，但没有显著的崩解，并且不会在上段GI道中释放显著量的活性成分，即，提供延迟释放谱。通常，水状胶体的量超过约50％，但小于约98％。根据个体差异，受试者是否进食或禁食及其它因素，片剂在约3至6小时内穿过胃和上段肠道。在这个时段，从本发明的片剂中释放很少的活性成分(小于20％，优选小于10％)。当片剂到达下段GI时，通过半乳甘露聚糖胶质的酶促降解，引发活性成分的释放。
为上段胃肠道递送的制剂的一个非限制性实例包括自由流动的缓慢释放颗粒(用作药物赋形剂)，其包括约20至约70重量％或更多的亲水材料(其包括杂多糖(例如，黄原胶或其衍生物)和在水性溶液的存在下能够交联杂多糖的多糖材料(例如，半乳甘露聚糖，最优选剌槐豆胶))，和约30至约80重量百分数的惰性药物填料(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖或其混合物)。在赋形剂与本发明的化合物混合之后，直接将该混合物压制成固体剂型，例如片剂。当被摄取并接触胃液时，由此形成的片剂缓慢地释放药物。通过改变赋形剂相对于药物的量，可以获得缓慢释放谱。
持续胃肠递送制剂的一个非限制性实例包含在亲水性的水溶胀性交联聚合物中的、具有有限溶解度的活性成分的分散体的多个颗粒，所述交联聚合物在剂量使用期限内保持它的物理完整性，但而后快速地溶解。摄取后，颗粒发生溶胀以促进胃滞留，并允许胃液渗入颗粒，将活性成分溶解并使其从颗粒中浸出，从而确保活性成分以溶液状态到达胃，与固态活性成分相比，其对胃造成的损害更小。聚合物的程序性最终溶解取决于该聚合物的性质和交联度。该聚合物是非纤维状的聚合物，在其末交联的状态下，其基本上是水溶性的聚合物，并且交联度足够使该聚合物能够在所需时间段保持不溶解。可以在本发明中使用的合适交联聚合物的例子是明胶、白蛋白、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯醇和壳多糖。取决于聚合物，可以通过热处理或辐射处理来实现交联，或通过使用交联剂来实现交联，所述交联剂例如醛、聚氨基酸、金属离子等等。
在另一个非限制性的实例中，Villa等人在美国专利号6,773,720中描述了改进的释放系统，其包含内部亲脂性基质(其中活性成分为球聚(inglobated))和外部亲水性基质(其中亲脂性为分散的)。活性成分，如化学感应受体拮抗剂，首先在低熔点亲脂性赋形剂或赋形剂的混合物中球聚，同时加热至软化和／或熔融赋形剂本身，由此其通过简单的分散加入活性成分。在室温下冷却后，惰性矩阵形成，其可以缩小尺寸以获得含有活性成分颗粒的基质颗粒。随后，惰性基质颗粒与一种或多种亲水性的水溶胀性赋形剂混合在一起。在这方面，当该组合物与生物流体接触时，形成高粘度的溶胀层，其调整溶剂分子并作为新结构内部水性流体本身渗透的屏障。所述屏障拮抗起始的“突释效应”(由球聚在所述惰性基质内部的所述活性成分的溶解所导致)，其反过来在亲水基质内部。这种类型的一个市售的系统来自Cosmo Technologies Limited(Italy)，商品名技术。亲脂／亲水基质可以进一步肠溶包衣，以用于pH值的特异递送。
用于上段肠递送、下段肠递送或两者的制剂在本领域是已知的。活性成分向肠的各个区域的靶向在例如James Swarbrick和James Boylan的TheEncyclopedia of Pharmaceutical Technology，Informa Health Care，1999的第287-308页有所描述。用于位点特异性递送和／或特异性与时间有关的递送(即延迟、控制、延长或持续释放)的胃肠递送的任何合适制剂可以在本发明中使用，并且为本文所涵盖。在一个非限制性实例中，单个组合物包含用于将至少一种化学感应受体配体递送至上段胃肠道的第一制剂和用于将至少一种化学感应受体配体递送至下段胃肠道的第二制剂。由此，单个组合物可以将化学感应受体配体递送至上段和下段胃肠道。另外的非限制性实例包括：具有用于将至少一种化学感应受体配体递送至上段胃肠道的制剂的组合物，和具有用于将至少一种化学感应受体配体递送至下段胃肠道的制剂的组合物。如本文所描述，可以配制化学感应受体配体的不同组合，以用于治疗具体病症和用于递送至肠道中的具体位置。
为了达到多重释放和／或特异性释放谱，本文所描述的任何递送系统可以与其它系统组合使用。在一些实施方案中，活性剂存在于在施用之后在胃肠位置实现多重释放的制剂中。在某些实施方案中，活性剂在多重释放制剂中，所述制剂在施用之后约10分钟、约30分钟、约120分钟、约180分钟、约240分钟或这些时间的组合开始释放。在某些实施方案中，活性剂在多重释放制剂中，所述制剂在施用之后约5至约45分钟、约105至约135分钟、约165至约195分钟、约225至约255分钟或这些时间的组合开始释放。在某些实施方案中，活性剂在多重释放制剂中，所述制剂在施用之后在十二指肠、空肠、回肠、下段肠或其组合中释放。在又其它实施方案中，活性剂在多重释放制剂中，所述制剂在施用之后在约pH5.5、约pH6.0、约pH6.5、约pH7.0或其组合下开始释放。在又其它实施方案中，活性剂在多重释放制剂中，所述制剂在施用之后在约pH5.0至约pH6.0、约pH6.0至约pH7.0、约pH7.0至约pH8.0或其组合的范围内释放。在又其它实施方案中，活性剂在多重释放制剂中，所述制剂以速释形式释放小部分或一部分活性剂，其余的活性剂通过本文所描述的改进方式释放。
赋形剂
本文所描述的任何组合物或制剂包括在药物学中通常使用的任何赋形剂，并且在与活性剂的相容性和所需要剂型的释放谱特性的基础上进行选择。赋形剂包括但不限于：粘合剂，填料，流动助剂／助流剂，崩解剂，润滑剂，稳定剂，表面活性剂，等等。本文所描述的赋形剂的概述可以在例如下列中得到：Remington.The Science and Practice of Pharmacy,Nineteeth Ed(Easton，PA：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.，Remington’sPharmaceutical Sciences，(Easton，PA：Mack Publishing Co1975)；Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms(New York，NY：Marcel Decker1980)；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems，Seventh Ed(Lippincott Williams&Wilkins1999)，其全部内容通过引用并入本文。
粘合剂赋予粘合性质，并包括例如，海藻酸和其盐；纤维素衍生物，例如羧甲纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)、和微晶纤维素(例如，)；微晶葡萄糖：直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮／醋酸乙烯酯共聚物；交聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；黄芪胶，糊精，糖例如蔗糖(例如，)，葡萄糖，右旋糖，糖蜜，甘露醇，山梨糖醇，木糖醇(例如，)，和乳糖；天然或合成的胶质，例如阿拉伯胶、黄芪胶、印度树胶、贝果(isapol)壳的胶浆，聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10)，落叶松阿拉伯半乳聚糖，聚乙二醇，石蜡，海藻酸钠，等等。
施用之后，崩解剂促进口服固体剂型的破裂或崩解。崩解剂的例子包括：淀粉，例如，天然淀粉例如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉例如National1551或或羟基乙酸淀粉钠例如或纤维素例如木材制品，甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、和甲基纤维素，交联羧甲纤维素，或交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲纤维素，或交联的交联羧甲纤维素；交联的淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，例如交聚维酮；交联的聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，例如海藻酸或海藻酸的盐，例如海藻酸钠；粘土，例如HV(硅酸镁铝)；胶质，例如琼脂、瓜尔胶、剌槐豆胶，刺梧桐胶、果胶或黄芪胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；树脂，例如阳离子交换树脂；柑桔渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合；等等。
润滑剂是防止、降低或抑制材料的粘附或摩擦的化合物。示例性的润滑剂包括，例如，硬脂酸；氢氧化钙；滑石；硬脂基丁烯二酸钠(sodium stearylfumerate)；烃例如矿物油，氢化蓖麻油或氢化植物油例如氢化大豆油高级脂肪酸和它们的碱金属和碱土金属盐，例如铝、钙、镁、锌；硬脂酸，硬脂酸钠，硬脂酸镁，甘油，滑石，石蜡，硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，亮氨酸，聚乙二醇或聚乙二醇甲醚例如CarbowaxTM，氧化乙烯聚合物，油酸钠，山嵛酸甘油酯(例如Compritol888Ato)，二硬脂酸甘油酯(Precirol Ato5)，聚乙二醇，月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠，胶态二氧化硅例如SyloidTM，DL-亮氨酸，淀粉例如玉米淀粉，硅油，表面活性剂，等等。
流动助剂或助流剂提高粉末混合物的流动特性。这种化合物包括，例如，胶体二氧化硅例如磷酸三钙，滑石，玉米淀粉，DL-亮氨酸，月桂基硫酸钠，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸钠，高岭土和微粉化非晶二氧化硅等等。
增塑剂有助于口服固体剂型的包衣。示例性的增塑剂包括但不限于：柠檬酸三乙酯，三醋精(三乙酸甘油酯)，乙酰柠檬酸三乙酯，聚乙二醇(PEG4000、PEG6000、PEG8000)，Carbowax400(聚乙二醇400)，邻苯二甲酸二乙酯，癸二酸二乙酯，乙酰枸橼酸三乙酯，油酸，甘油单硬脂酸酯，柠檬酸三丁酯，乙酰化甘油一酯，甘油，脂肪酸酯，丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯等等。
仅以实例形式给出上述赋形剂，但并不意味着包括所有可能的选择。其它合适的赋形剂类别包括着色剂、成粒剂、防腐剂、消泡剂、增溶剂等等。另外，许多赋形剂可以具有一种以上的作用或功能，或可以归类于一个以上的类别中；这种归类只是描述性的，并不意味着限制具体赋形剂的任何用途。
用于评估治疗的方法
激素谱
施用本文提供的化学感应受体配体组合物调节激素水平和／或激素的浓度，所述激素包括但不限于：GLP-1，GLP-2，GIP，泌酸调节肽，PYY，CCK，肠高血糖素，胰岛素，胰高血糖素，生长素释放肽，胰淀素，C肽和尿鸟苷素。通常在施用配体期间进行激素的取样。为了增加可以被二肽基-肽酶IV(DPP-IV)降解的相关激素的循环半衰期，可以在系统抑制DPP-IV和没有系统抑制DPP-IV的情况下研究试验动物和受试者。
通过举例的方式，本文所描述的方法的某些实施方案提供葡萄糖降低，其中适于治疗血糖升高的激素谱由下列组成，但不限于：1)GLP-1的循环浓度超过基础浓度的1.5倍；2)GIP的循环浓度超过基础浓度的1.5倍；和3)PYY3-36的循环浓度超过基础浓度的1.5倍。
在另一个实施例中，本文所描述的方法的某些实施方案提供体重减轻，其中，适于体重减轻的激素谱由下列组成，但不限于：1)PYY的循环浓度超过基础浓度的3倍；2)泌酸调节肽的循环浓度超过基础浓度的2倍；3)GPL-1的循环浓度超过基础浓度的3倍；和4)CCK的循环浓度超过基础浓度的2倍。
在另一个实施例中，所描述的方法的某些实施方案，激素谱包括：1)PYY(总)的循环浓度超过基础浓度的3倍；和2)GPL-1(活性)的循环浓度超过基础浓度的3倍。
在本文描述的某些实施方案中，提供了用于调节受试者中的激素浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，所述组合物适于将所述配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。在一些实施方案中，本文提供的化学感应受体配体组合物的施用调节至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、至少十一种、至少十二种，或至少十三种激素的循环激素浓度。在某些实施方案中，本文提供的化学感应受体配体组合物的施用提高至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、至少十一种、至少十二种，或至少十三种激素的循环激素浓度。在某些实施方案中，本文提供的化学感应受体配体组合物的施用降低至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种激素的循环激素浓度。
在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节GLP-1(总)和／或GLP-1(活性)。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节GLP-2。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节GIP。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节泌酸调节肽。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节PYY(总)。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节PYY3-36。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节CCK。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节胰岛素。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节C-肽。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节胰淀素。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节胰高血糖素。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节肠高血糖素。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节生长素释放肽(总)。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节生长素释放肽(活性)。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用调节尿鸟苷素。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用进一步调节葡萄糖浓度。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用进一步调节甘油三酯浓度。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用进一步调节高密度脂蛋白(HDL)浓度。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用进一步调节低密度脂蛋白(LDL)浓度。在一些实施方案中，化学感应受体配体组合物的施用进一步调节载脂蛋白B(apoB)浓度。
在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰高血糖素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度的方法。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰高血糖素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度的方法。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰高血糖素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度的方法。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰高血糖素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度的方法。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰高血糖素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度的方法。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰高血糖素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度的方法。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰高血糖素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度的方法。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰高血糖素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度的方法。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰高血糖素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度的方法。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰高血糖素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度的方法。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰高血糖素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十一种或更多种的循环浓度的方法。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰高血糖素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十二种或更多种的循环浓度的方法。
在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、GLP-2、肠高血糖素、尿鸟苷素、胰岛素、C-肽和胰淀素中的一种或多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了至少约15％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了至少约20％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了至少约25％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素和胰岛素、C-肽中的一种或多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、尿鸟苷素、C-肽和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了至少约15％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了至少约20％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了至少约25％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素和尿鸟苷素中的两种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素和尿鸟苷素中的三种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了至少约15％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了至少约20％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了至少约25％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素和尿鸟苷素中的三种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GIP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，本文陈述了通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节激素浓度的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)，GLP-1(活性)，GLP-2，泌酸调节肽，PYY(总)，PYY3-36，CCK，GIP，胰岛素，C-肽，胰淀素和尿鸟苷素中的四种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了至少约2.5％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了至少约5％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了至少约15％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了至少约20％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了至少约25％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素和尿鸟苷素中的四种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)，GLP-1(活性)，GLP-2，GIP，泌酸调节肽，PYY(总)，PYY3-36，CCK，肠高血糖素，胰淀素，尿鸟苷素，胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总、)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、肠高血糖素、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素和尿鸟苷素中的五种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了至少约15％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了至少约20％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了至少约25％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、肠高血糖素、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素和尿鸟苷素中的五种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GIP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素中的六种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了至少约15％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了至少约20％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了至少约25％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素中的六种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素中的七种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了至少约15％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了至少约20％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了至少约25％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素和尿鸟苷素中的七种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素中的八种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了至少约15％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了至少约20％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了至少约25％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素和尿鸟苷素中的八种或更多种的循环浓度是增加的。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了约).5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了至少约15％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了至少约20％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的九种或更多种的循环浓度增加了至少约25％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了至少约15％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了至少约20％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的十种或更多种的循环浓度增加了至少约25％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约35％。
在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了至少约2.5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了至少约5％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了至少约10％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了至少约15％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了至少约20％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了至少约25％。
在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环激素浓度的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，一种或多种激素的循环浓度下降了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使一种或多种激素的循环浓度下降了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使一种或多种激素的循环浓度下降了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使一种或多种激素的循环浓度下降了约0.5％至约25％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使一种或多种激素的循环浓度下降了约0.5％至约20％。在某些实施方案中，与安慰剂对照的循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使一种或多种激素的循环浓度下降了约0.5％至约10％。在某些实施方案中，分别与生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)和／或胰高血糖素的安慰剂对照的循环浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)和胰高血糖素中的一种或多种的循环浓度下降。在某些实施方案中，与生长素释放肽(总)和／或生长素释放肽(活性)的安慰剂对照的循环浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使生长素释放肽(总)和／或生长素释放肽(活性)的循环浓度下降。在某些实施方案中，与胰高血糖素的安慰剂对照的循环浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使胰高血糖素的循环浓度下降。
在某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的一个或多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(，b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(d)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(e)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(f)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(g)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；(i)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml；(j)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(k)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度下降约1pg／ml至约10pg／ml；以及(1)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度下降约5pg／ml至约60pg／ml。
在又其它实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的一个或多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(d)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；以及(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的两个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(d)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(e)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(f)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(g)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；(i)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml；(i)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(k)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(1)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在又其它实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的两个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(d)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；以及(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的三个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(d)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(e)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(f)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(g)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；(i)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml；(j)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(k)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(1)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在又其它实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的三个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(d)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；以及(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的四个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(d)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(e)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(f)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(g)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；(i)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml；(j)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(k)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(1)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在又其它实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的四个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(d)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；以及(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的五个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(d)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(e)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(f)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(g)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU/ml；(i)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml；(j)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(k)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／m；以及(1)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在又其它实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的五个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(d)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μlU／ml；以及(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的六个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(d)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(e)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(f)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(g)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；(i)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml；(j)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(k)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(1)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在又其它实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的六个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(d)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg/ml至约200pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；以及(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的七个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(d)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(e)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(f)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(g)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU/ml至约30μIU／ml；(i)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml；(j)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(k)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(1)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在又其它实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的七个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(d)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIL／ml至约30μIU／ml；以及(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的八个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng/ml；(d)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(e)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(f)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(g)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；(i)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml；(j)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(k)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(1)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在又其它实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的八个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(d)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；以及(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的九个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(，总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(d)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(e)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(f)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(g)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；(i)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml；(j)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(k)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(1)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在又其它实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的九个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(d)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；以及(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的十个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(d)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(e)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg／ml至约10pg／ml；(f)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(g)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；(i)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml；(j)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(k)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(1)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在又其它实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的十个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约0.5pM至约10pM；(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加约0.5pg／ml至约60pg／ml；(c)与安慰剂对照的PYY(总)浓度相比，循环PYY(总)浓度增加约5pg／ml至约25pg／ml；(d)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约2.5pg/ml至约10pg／ml；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约5pg／ml至约200pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约5μIU／ml至约30μIU／ml；以及(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约50pg／ml至约120pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的一个或多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(c)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(d)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg/ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(i)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(j)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的一个或多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(c)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(d)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；以及(e)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的两个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(c)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(d)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μlU／ml；(g)安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(i)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(j)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的两个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(c)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(d)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；以及(e)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的三个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(c)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(d)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(i)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环激素生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(j)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的三个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(c)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(d)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；以及(e)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的四个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(c)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(d)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(i)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(j)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的四个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(c)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(d)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；以及(e)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的五个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(c)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(d)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(i)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(j)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的五个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(c)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(d)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；以及(e)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的六个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(c)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(d)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(i)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(j)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的七个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环激素GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(c)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(d)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，激素胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(i)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(j)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的八个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(c)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(d)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，激素胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(i)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(j)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的九个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(c)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(d)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，激素胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(i)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(j)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于调节循环激素浓度的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的十个或更多个参数：(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加约2pM至约550pM；(b)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加约4ng／ml至约20ng／ml；(c)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加约30pg／ml至约55pg／ml；(d)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加约0.5pM至约12pM；(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加约250pg／ml至约1700pg／ml；(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，激素胰岛素浓度增加约100μIU／ml至约150μIU／ml；(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加约500pg／ml至约3000pg／ml；(h)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加约4pM至约100pM；(i)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度降低约1pg／ml至约10pg／ml；以及(j)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素浓度降低约5pg／ml至约60pg／ml。
在又其它实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环激素浓度的方法，其中，与基线浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约25％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约15％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的一种或多种的循环浓度增加了约0.5％至约10％。
在又其它实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约25％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约15％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的两种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约10％。
在又其它实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约25％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约15％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的三种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约10％。
在又其它实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约25％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约15％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的四种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约10％。
在又其它实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约25％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约15％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的五种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约10％。
在又其它实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约25％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约15％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的六种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约10％。
在又其它实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约25％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约15％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的七种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约10％。
在又其它实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约25％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约15％。在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、胰淀素、尿鸟苷素、胰岛素和C-肽中的八种或更多种的循环浓度增加了约0.5％至约10％。
在又其它实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约25％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加了约0.5％至约15％。在某些实施方案中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环激素浓度增加了约0.5％至约10％。
在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环浓度的方法，其中，与基线循环激素浓度相比，一种或多种激素的循环浓度降低约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与基线循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使一种或多种激素的循环浓度降低约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与基线循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使一种或多种激素的循环浓度降低约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与基线循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使一种或多种激素的循环浓度降低约0.5％至约25％。在某些实施方案中，与基线循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使一种或多种激素的循环浓度降低约0.5％至约20％。在某些实施方案中，与基线循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使一种或多种激素的循环浓度降低约0.5％至约10％。在某些实施方案中，与基线循环激素相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)、胰高血糖素中的一种或多种的循环浓度下降。在某些实施方案中，与生长素释放肽(总)的基线循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使生长素释放肽(总)的循环浓度下降。在某些实施方案中，与生长素释放肽(活性)的基线循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使生长素释放肽(活性)的循环浓度下降。在某些实施方案中，与胰高血糖素的基线循环激素浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使胰高血糖素的循环浓度下降。
在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节葡萄糖循环浓度的方法，其中，与基线循环葡萄糖浓度相比，葡萄糖的循环浓度降低约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与基线循环葡萄糖浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使葡萄糖的循环浓度降低约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与基线循环葡萄糖浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使葡萄糖的循环浓度降低约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与基线循环葡萄糖浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使葡萄糖的循环浓度降低约0.5％至约25％。在某些实施方案中，与基线循环葡萄糖浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使葡萄糖的循环浓度降低约0.5％至约20％。在某些实施方案中，与基线循环葡萄糖浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使葡萄糖的循环浓度降低约0.5％至约10％。
在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环甘油三酯浓度的方法，其中，与基线循环甘油三酯浓度相比，甘油三酯的循环浓度降低约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与基线循环甘油三酯浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使甘油三酯的循环浓度降低约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与基线循环甘油三酯浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使甘油三酯的循环浓度降低约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与基线循环甘油三酯浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使甘油三酯的循环浓度降低约0.5％至约25％。在某些实施方案中，与基线循环甘油三酯浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使甘油三酯的循环浓度降低约0.5％至约20％。在某些实施方案中，与基线循环甘油三酯浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使甘油三酯的循环浓度降低约0.5％至约10％。
在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环低密度脂蛋白浓度的方法，其中，与基线循环低密度脂蛋白浓度相比，循环低密度脂蛋白浓度降低约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与基线循环低密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使循环低密度脂蛋白浓度降低约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与基线循环低密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使循环低密度脂蛋白浓度降低约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与基线循环低密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使循环低密度脂蛋白浓度降低约0.5％至约25％。在某些实施方案中，与基线循环低密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使循环低密度脂蛋白浓度降低约0.5％至约20％。在某些实施方案中，与基线循环低密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使循环低密度脂蛋白浓度降低约0.5％至约10％。
在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环载脂蛋白B浓度的方法，其中，与基线循环载脂蛋白B浓度相比，循环载脂蛋白B浓度降低约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与基线循环载脂蛋白B浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使循环载脂蛋白B浓度降低约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与基线循环载脂蛋白B浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使循环载脂蛋白B浓度降低约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与基线循环载脂蛋白B浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使循环载脂蛋白B浓度降低约0.5％至约25％。在某些实施方案中，与基线循环载脂蛋白B浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使循环载脂蛋白B浓度降低约0.5％至约20％。在某些实施方案中，与基线循环载脂蛋白B浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使循环载脂蛋白B浓度降低约0.5％至约10％。
在某些实施方案中，提供了用于通过施用如本文所提供的化学感应受体配体组合物调节循环高密度脂蛋白浓度的方法，其中，与基线循环高密度脂蛋白浓度相比，高密度脂蛋白的循环高密度脂蛋白浓度增加了约0.5％至约1000％。在某些实施方案中，与基线循环高密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使高密度脂蛋白的循环浓度增加了约0.5％至约500％。在某些实施方案中，与基线循环高密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使高密度脂蛋白的循环浓度增加了约0.5％至约250％。在某些实施方案中，与基线循环高密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使高密度脂蛋白的循环浓度增加了约0.5％至约100％。在某些实施方案中，与基线循环高密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使高密度脂蛋白的循环浓度增加了约0.5％至约75％。在某些实施方案中，与基线循环高密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使高密度脂蛋白的循环浓度增加了约0.5％至约50％。在某些实施方案中，与基线循环高密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使高密度脂蛋白的循环浓度增加了约0.5％至约35％。在某些实施方案中，与基线循环高密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使高密度脂蛋白的循环浓度增加了约0.5％至约25％。在某些实施方案中，与基线循环高密度脂蛋白浓度相比，如本文所提供的化学感应受体配体组合物的施用使高密度脂蛋白的循环浓度增加了约0.5％至约15％。
如本文所述，应该理解，可以通过本领域任何已知的方法测量循环激素或分析物(例如，葡萄糖、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、apoB等)浓度，所述方法包括但不限于，用于测定最大血浆或血清浓度(Cmax值)的方法，用于测定从时间0到最终可测浓度时间的曲线下面积(AUClast值)的方法，用于测定在血浆或血清浓度-时间曲线下总面积(AUC(0-∞)值)的方法，和／或用于测定重复测量分析的方法。在某些实施方案中，通过测定其Cmax值来测量循环激素或分析物浓度。在某些实施方案中，通过测定其AUClast值来测量循环激素或分析物浓度。在某些实施方案中，通过测定其AUC(0-∞)值来测量循环激素或分析物浓度。在某些实施方案中，通过测定其重复测量分析值来测量循环激素或分析物浓度。
激素检验
在实施方案中，结合本发明方法检验的激素(包括但不限于，GLP-1、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY、CCK、肠高血糖素、胰岛素、胰高血糖素、生长素释放肽、胰淀素、尿鸟苷素、C肽和／或其组合)的水平是根据文献中所描述的标准方法检测的。例如，蛋白可以通过免疫试验来测定，并且转录产物可以通过核酸扩增技术来测定。还可以酌情使用本领域所描述的功能性试验。在实施方案中，检验的样品包括培养的细胞、患者细胞或组织样品、患者体液，例如，血液或血浆等。同样地，结合本发明的方法检验的分析物(例如，葡萄糖、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、apoB等等)的水平是根据任何已知的方法检测的。
例如，免疫荧光法可用于检验GLP-1。在37℃下，在12孔板中，细胞可以在基质胶涂覆的盖玻片上生长成为汇合的单层，在4％的多聚甲醛／磷酸缓冲盐水(PBS)中固定，并在4℃下用初级抗血清(例如，兔抗-α味蛋白，1：150；SantaCruz Biotechnology，和兔抗-GLP-1，Phoenix)培育过夜，随后在PBS中用0.4％Triton-X透化10分钟，并在室温下封闭1小时。用封闭缓冲剂洗涤三次之后，在室温下使用合适的二抗(AlexaFluor488抗-兔免疫球蛋白，1∶1000；MolecularProbes)1小时。洗涤三次之后，将细胞在Vectashield培养基中固定，并进行免疫荧光观测。
可以使用RT-PCR来检验从细胞中分离出来的GLP-1RNA。可以使用标准方法从细胞中分离RT-PCRRNA。可以在Peltier热循环仪(PTC-225DNAEngine Tetrad Cycler；MJ Research)中，使用公开的引物序列(Integrated DNATechnologies)，以用50μl的体积进行RT-PCR反应。在95℃下进行初始活化15分钟之后，可以在50℃下进行逆转录30分钟。PCR可以如下进行：在94℃下变性1分钟，在55℃下退火1分钟，并在72℃下延伸1分钟(40个循环)，而后在72℃下进行最终延伸步骤10分钟。可以酌情包括阴性对照，例如，用水替代省略的逆转录酶或模板。对照物可以是从例如大鼠舌上皮分离的RNA。可以在含有溴化乙锭的2％琼脂糖凝胶中分离PCR产物，并在UV光下观测。
可以对患者血样中的总的GLP-1进行放射免疫测定(RIA)，如本领域所述，例如，Laferrere等人，2007，“Incretin Levels and Effect are MarkedlyEnhanced 1 Month after Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery in Obese Patients withType2Diabetes，Diabetes Care30(7)：1709-1716(使用从PhoenixPharmaceutical，Belmont，CA得到的可商购材料)。通过测量响应于口服葡萄糖耐量试验和等血糖(isoglycemic)静脉内葡萄糖试验的胰岛素分泌(曲线下面积，或AUC)的差别，作者描述了测量GIP和GLP-1对胰岛素分泌的影响。
例如，Toff-Nielsen等人，2001，“Determinants of the Impaired Secretion ofGlucagon-Like Peptide-1in Type2Diabetic Patients”，J.Clin.End.Met.86(8)：3717-3723描述了GLP-1、GIP、胰高血糖素、胰岛素、C肽、胰腺肽、未酯化的脂肪酸、谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛抗原抗体的血浆浓度的测量。作者描述了使用GLP-1的放射免疫测定来测量酰胺化的GLP-1-(7-36)的血浆浓度，其中使用抗体编号89390。该试验测量GLP-1-(7-36)和其代谢物GLP-1-(9-36)的和。作者描述了使用C-端引导的抗体编号R65(RIA)来测量GIP，其与人GIP反应100％，而不与8-kDAGIP反应。
可以直接在静脉流出物的上清液中检验GLP-1和PYY，如Claustre等人所描述(1999，“Stinmlatory effect of β-adrenergic agonists on ileal L cellsecretion and modulation by a-adrenergic activation，J.Endocrin.162：271-8)。(参见Plaisancie等人，1994，“Regulation of glucagon-like peptide-1-(7-36)amide secretion by intestinal neurotransmitters and hormones in the isolatedvascularly perfused rat colon,”Endocrinology135：2398-2403和Plaisancie等人，1995，“Release of peptide YY by neurotransmitters and gut hormones in theisolated，vascularly perfused rat colon,”Scandinavian Journal of Gastroenterology30：568-574)。在此方法中，以1：250000的稀释度使用199D抗GLP-1抗体。该抗体与GLP-1-(7-36)酰胺反应100％，与GLP-1-(1-36)酰胺反应84％，并且与GLP-1-(1-37)、GLP-1-(7-37)、GLP-2和胰高血糖素反应小于0.1％。用A4D抗猪PYY抗血清检验PYY(稀释度1∶800000)。
用于检验GLP-1和GIP的方法还在本领域的其它地方进行了描述，例如，Jang，等人，PNAS，2007。
还可以使用放射免疫测定法在血液中检验PYY，例如如下列所描述：Weickert等人，2006，“Soy isoflavones increase preprandial peptide YY(PYY)，but have no effect on ghrelin and bodv weight in healthv postmenopausal women”Journal ofNegative Results in BioMedicine，5：11。将血液收集在冰冷却的EDTA管中，以分析葡萄糖、生长素释放肽和PYY。在4℃下、在1600g下离心10分钟之后，立即将等分样品在-20℃下冷冻，直到检验为止。在相同试验中，测量各个受试者的所有样品。作者描述了通过可商购的放射免疫测定(Phoenix Pharmaceuticals，Mountain View,CA，USA)来测定免疫反应性的总的生长素释放肽。(又参见Weickert，等人，2006，“Cereal fiber improveswhole-body insulin sensitivity in overweight and obese women,”Diabetes Care29：775-780)。通过可商购的放射免疫测定(LINCOResearch，Missouri，USA)来测定免疫反应性的总的人PYY，其中使用125I标记的生理活性的PYY(作为示踪物)和PYY抗血清，以通过双抗体／PEG技术测定活性PYY的水平。在豚鼠中，PYY抗体升高，并且识别人PYY的PYY1-36和PYY3-36(活性)形式二者。
SGLT-1(肠钠依赖性葡萄糖转运体1)是参与给身体提供葡萄糖的蛋白。已报道它在肠的内腔中通过涉及T1R3的通路响应于糖而表达(Margolskee，等人，2007“T1R3and gustducin in gut sense sugars to regulate expression ofNa+-glucose cotransporter1，”Proc Natl Acad Sci USA104，15075-15080”)。可以按照例如Margolskee等人描述的方法检测SGLT-1的表达，例如，使用本领域已知的定量PCR和蛋白质印迹方法。文献中已经描述了葡萄糖输送的测量，例如，Dyer,等人，1997，Gut41∶56-9和Dyer等人，2003，Eur.J.Biochem270：3377-88。，例如，可以通过向BBMV(100μg蛋白)中加入100μl培育培养基(含有100mMNaSCN(或KSCN)，100nM甘露醇，20mMHepes／Tris(pH7.4)，0.1mM MgSO4，0.02％(wt／vol)NaN3和0.1mM D-[U14C]葡萄糖)来开始D-葡萄糖吸收，在刷缘膜囊泡中测量葡萄糖输送。3秒之后，通过加入1ml冰冷的终止缓冲液(含有150mM KSCN，20mM Hepes／Tris(pH7.4)，0.1mM MgSO4，0.02％(wt／vol)NaN3和0.1mM根皮苷)来终止该反应。取出0.9ml反应混合物，通过0.22μm孔的醋酸／石酸纤维素酯过滤器(GSTF02500；Millipore，Bedford，MA)真空过滤。用1ml终止缓冲液将过滤器洗涤五次，并通过液体闪烁计数方法测定过滤器上保留的放射性。
糖尿病治疗的评估
可以根据本领域已知的方法和医生治疗糖尿病受试者的通用方法，评价本发明的化学感应受体配体治疗对糖尿病方面的效果。
可以使用本领域已知的试验和方法，评价本文所描述的组合物和方法的糖尿病／代谢综合征和糖尿病相关病症的治疗效果。例如，定量评价肾功能和肾功能障碍的参数在本领域是众所周知的。用于测定肾功能／功能障碍的试验的例子包括：血清肌酸酐水平；肌酸酐清除率；抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C清除率，24小时尿肌酸酐清除率，24小时尿蛋白分泌；肾小球过滤率(GFR)；尿白蛋白肌酸酐比率(ACR)；白蛋白排泄率(AER)；和肾活检。
定量评价胰腺功能和胰腺功能障碍或机能不全的参数在本领域也是众所周知的。用于测定胰腺功能／功能障碍的试验的例子包括：使用生物学和／或生理参数来评估胰腺功能，例如，评价兰格氏胰岛大小、生长和／或分泌活性，β-细胞大小、生长和／或分泌活性，胰岛素分泌和循环血液水平，葡萄糖血液水平，胰腺的成像和胰腺活检，通过口服葡萄糖刺激进行葡萄糖吸收研究，评价细胞因子谱，血液气体分析，组织的血液-灌注程度，和组织内的血管生成。
用于治疗糖尿病和糖尿病相关病症的其它试验在本领域是已知的，并且为本文所涵盖。
肥胖症和进食障碍治疗的评估
在治疗肥胖症时，期望的是在受试者中降低体重和／或减少脂肪。体重减轻是指受试者在治疗期间失去他／她总体重的一部分(不论治疗过程是几天、几周、几个月或几年)。或者，可以将体重减轻定义为将脂肪质量的比例减少至瘦质量(换句话说，受试者失去脂肪质量，但保持或获得瘦质量，不一定相应失去总体重)。在该实施方案中，施用的化学感应受体配体的有效量是在治疗期间有效减轻受试者体重的量，或者是在治疗期间有效降低受试者脂肪质量的百分比的量。在某些实施方案中，在治疗期间，受试者的体重减轻至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、或至少约20％。或者，在治疗期间，受试者脂肪质量的百分比降低至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、或至少25％。
可以在饮食时间段结束时测定总体重和脂肪含量。在大鼠中，测定总体脂肪通常使用的方法是：手术除去腹膜后的脂肪垫、位于腹膜后腔(在腹腔后壁和腹膜壁层后面之间的区域)的体脂肪，并称重。认为脂肪垫重量直接与动物体脂肪的百分比相关。由于大鼠体重和体脂肪之间的关系是线性的，所以，肥胖动物具有相应更高的体脂肪和腹膜后脂肪垫重量的百分比。
在其中提供了治疗、降低或防止受试者食品渴求的方法的实施方案中，可以通过使用问卷调查来测量食品渴求，所述问卷调查不论本领域已知的或研究食品渴求的人所创建的。优选地，这种问卷调查在数字量表上排列食品渴求的水平，如果受试者没有食品渴求，则标明0，如果受试者具有严重的食品渴求，则标明l0(如果在1-10的量表上)。问卷调查优选还包括询问受试者渴求什么类型的食品的问题。
可以使用问卷调查和暴食量表rBES)来确定或测定暴食。基于合计BES评分(通过每个单一项目的评分加和来计算)，暴食严重程度可以被分成三个类型(轻微、中度和严重)。相应地，提供了用于降低受试者的BES评分的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效降低受试者的BES评分的量的化学感应受体配体治疗。在一些实施方案中，化学感应受体配体治疗的施用改变受试者的BES类型，例如，从严重至中度，从严重至轻微，或从中度至轻微。
患者激素谱的治疗前评估
在一些实施方案中，使用本文所描述的方法，预先评估患者的代谢激素表达。由此，提供给个体的疗法可以靶向他或她的具体需要。在实施方案中，预先评估患者的激素谱，并根据医生希望影响的变化，施用某些化学感应受体配体／代谢物的组用。可以重复该评估过程，并在治疗期间或治疗之后的任何时间相应地调节治疗。
定义
本文使用的“化学感应受体”包括，例如，在受试者的胃肠道中表达的G-蛋白偶联受体(GPCR)。化学感应受体包括味觉受体家族，并且进一步根据它们的味觉特性进行分类。它们包括甜味受体，鲜味受体(亦称美味受体)，苦味受体，脂肪受体，胆汁酸受体，咸味受体和酸味受体。化学感应受体可以是与化学感应感觉或化学感应配体引发的信号转导相关的任何受体，例如，通过存在于味蕾、胃肠道中的味觉受体或味觉相关的受体，等。
示例性的化学感应受体包括：特异性地结合和／或响应于甜味、鲜味、苦味、胆汁酸、酸味、咸味、脂肪、或任何其它化学感应相关的配体(包括活化齐、抑制齐和增强齐)的T1R′s(例如，T1R1、T1R2、T1R3)，T2R′s，脂肪受体，胆汁酸受体，甜味受体，咸味受体，变体，等位基因，突变体，直系同源物和其嵌合体。化学感应受体还包括在人或其它哺乳动物(种间同族体)中表达的味觉受体，例如，与味觉相关的细胞和／或胃肠系统(包括但不限于：食道，胃，肠(小和大肠)，结肠，肝，胆道，胰腺，胆囊，等)的部分。此外，T1R多肽包括源自具体T1R多肽(例如，不同物种的T1R1、T1R2或T1R3)的部分的或通过组合不同T1R的部分得到的嵌合序列，其中组合这种嵌合的T1R序列产生功能性的甜味或鲜味味觉受体。例如，嵌合的T1R可以包括一种T1R(即，T1R1或T1R2)的胞外区域和另一种T1R(T1R1或T1R2)的跨膜区域。
从拓扑学来讲，某些化学感应GPCR具有“N端结构域”、“胞外结构域”、“跨膜结构域”(包括七个跨膜区域和相应的胞质和胞外环)、“胞质区”和“C端区域”(参见，例如，Hoon等人，Cell96：541-51(1999)；Buck等，Cell65：175-87(1991))。这些区域可以使用本领域技术人员已知的方法来进行结构鉴定，例如，鉴定疏水性和亲水性结构域的序列分析程序(参见，例如，Stryer,Biochemistry,(3rd ed.1988))；还参见大量基于国际互连网的序列分析程序中任一个，例如，在dot.imgen.bcm.tmc.edu得到的那些)。这些区域可用于制备嵌合蛋白和用于本发明的体外试验，例如，配体结合试验。
因此，“胞外结构域”是指化学感应受体的结构域，例如，从细胞膜中凸出并接触细胞的胞外表面的T1R多肽。这种区域包括：接触细胞的胞外表面的“N端结构域”，以及接触细胞的胞外表面的跨膜结构域的胞外环，即，在跨膜区域2和3、跨膜区域4和5以及跨膜区域6和7之间的胞外环。“N端结构域”起始于N端，并且延伸至接近跨膜区域起始的区域。这些胞外区域可用于体外配体结合试验(溶解相和固相二者L另外，如下所述的跨膜区域，还可以与胞外区域组合地或单独地参与配体结合，并因此还可用于体外配体结合试验。
包括七个跨膜“区域”的“跨膜结构域”是指某些化学感应受体的结构域，例如，位于质膜内的T1R或T2R多肽，并且还可以包括相应的胞质(胞内)和胞外环，还称为跨膜“区域”。
“胞质结构域”是指化学感应受体的结构域，例如，面向细胞内部的T1R或T2R蛋白，例如，“C端结构域”和跨膜结构域的胞内环，例如，在跨膜区域1和2、跨膜区域3和4以及跨膜区域5和6之间的胞内环。“C端结构域”是指横跨最后一个跨膜区域的末端至蛋白的C端的区域，并且其通常位于细胞质内。
术语“7-跨膜受体”包括属于跨膜蛋白的超家族的多肽，该跨膜蛋白具有七个区域，这些区域横跨质膜七次(由此，该七个区域被称作“跨膜”或“TM”结构域TM I至TM VII)。
本文使用的术语“PYY(总)”是指循环肽YY，包括分子形式的PYY1-36和PYY3-36。本文中可互换使用术语“PYY3-36”和“PYY(活性)”，并且所述术语是指PYY的生物活性形式，其由氨基酸3-36组成。
本文使用的术语“GLP-1(总)”是指循环GLP-1，包括分子形式的GLP-1(1-36酰胺)、GLP-1(1-37)、GLP-1(7-36酰胺)、GLP-1(7-37)、GLP-1(9-36酰胺)、和GLP-1(9-37)。本文使用的术语“GLP-1(活性)”是指GLP-1的生物活性形式，包括GLP-1(7-36酰胺)和GLP-1(7-37)。
本文使用的术语“生长素释放肽(总)”是指循环生长素释放肽，包括活性和无活性的分子形式二者。本文使用的术语“生长素释放肽(活性)”是指经历了正辛酰修饰的生长素释放肽的生物活性形式。
本文使用的术语“胃肠道”和“肠”是指胃和肠。“小”或“上段”肠包括十二指肠、空肠和回肠，以及“大”或“下段”肠包括盲肠、结肠和直肠。
在试验化合物(调节化学感应受体)的公开的配体和试验的上下文中的“活性”或“功能性影响”，例如，提高化学感应受体家族成员介导的信号转导，例如，甜味、鲜味、苦味、脂肪、胆汁酸、酸味或咸味受体功能性影响或活性，包括测定在具体化学感应受体间接或直接影响下的任何参数。它包括但不限于：体外、体内和离体的配体结合、离了流变化、膜电位、电流、转录、G蛋白结合、GPCR磷酸化或脱磷酸、信号转导、受体配体相互作用、第二信使浓度(例如，cAMP、cGMP、IP3或胞内Ca2+)，还包括其它生理影响，例如，提高或降低神经递质或激素释放和测量这种释放的下游生理效应。
术语“测定功能性影响”或受体“活性”是指检验提高或降低在化学感应受体间接或直接影响下的参数的化合物，例如，功能性、物理和化学影响。这种参数还包括：激素的分泌，所述激素例如GIP、GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、胰岛素、胰高血糖素、胰岛素肽C、肽YY和CCK。这种功能性影响可以通过本领域技术人员已知的任何方法来测量，所述方法例如，光谱特征变化(例如，荧光、吸光度、折射指数)、水动力(例如，形状)、色谱或溶解性能、膜片钳、压敏染料、全细胞电流、放射性同位素流量、可诱导的标志物、卵细胞化学感应受体，例如，T1R基因表达；组织培养细胞化学感应受体，例如，T1R表达；化学感应受体的转录活化，例如，T1R基因；配体结合试验；电压、膜电位和导电率变化；离子流试验；胞内第二信使变化，例如cAMP、cGMP和肌醇三磷酸(IP3)；胞内钙水平变化；神经递质释放，等等。还包括测定激素或神经递质分泌和／或活性的提高或降低的试验。还可以通过由激素或神经递质分泌的变化所引起的生理效应间接地测定激素或神经递质分泌和／或活性的变化。可用于测定功能性影响或受体活性的功能和物理参数包括但不限于：食欲抑制和体重减轻。
化学感应受体配体包括可以以能源形式代谢的被代谢的化学感应受体配体(例如食物或代谢物)，以及不以能源形式代谢的非代谢的化学感应受体配体(例如促味剂)。本文使用的术语“非代谢的化学感应受体配体”包括代谢程度小但不充分代谢的化学感应受体配体。也就是说，非代谢的化学感应受体配体包括具有微小热值的配体。化学感应受体配体包括激动剂、拮抗剂、改性剂和增强剂以及调节化学感应受体的其它化合物。许多化学感应受体配体在本领域是已知的，并且已经在文献中进行了报道。
本文使用的“促味剂”是指诱导受试者味道或味觉的任何配体，所述味道或味觉包括甜味、酸味、咸味、苦味、鲜味等等。从它们没有显著意义的热值上说，促味剂也通常是非代谢的。
本文使用的“代谢物”是被代谢的化学感应受体配体，例如，葡萄糖、谷氨酸盐、脂肪酸和胆汁酸。在某些方面，代谢物可以源自食物来源。可以作为化学感应受体配体组合物的一部分或者分别地施用代谢物。
拮抗剂／抑制剂是例如与化学感应受体和／或味觉转导结合的化合物，部分或完全阻断刺激、降低、防止、延迟活化、失活、钝化或向下调节化学感应受体和／或味觉转导的化合物。激动剂／活化剂是例如结合、刺激、提高、开放、激活、促进、提高活化、敏化或向上调节化学感应受体信号转导的化合物。
改性剂包括下述化合物：例如，直接或间接改变受体活性或受体与其配体(例如，受体配体)的相互作用的化合物，和任选与活化剂或抑制剂结合或与其相互作用的化合物；G蛋白；激酶(例如，参与受体的失活和退敏的视紫红蛋白激酶和β肾上腺素能受体激酶的同系物)；和延滞的化合物，其还使受体失活和退敏。改性剂包括化学感应受体(例如，T1R家族成员)的遗传改进型，例如，具有改变的活性，以及天然存在的和合成的配体、拮抗剂、激动剂、小的化学分子等等。在本发明中，其包括但不限于：甜味受体配体，鲜味受体配体，苦味受体配体，脂肪酸配体，胆汁受体配体(激动剂或拮抗剂)。改性剂还包括与受体别构结合并改变受体活性的化合物。改性剂还包括增强剂。根据结构、功能性和活性，改性剂可以提高、增强、诱导和／或阻断其它化学感应受体配体的生理活性。
本文使用的增强剂是一种改性剂，并且是指提高、加强或增大另一种化学感应受体配体作用的化学感应受体配体。例如，当甜味受体增强剂与甜味受体配体(例如，甜味剂，例如蔗糖、果糖、葡萄糖、糖精、阿斯巴甜、三氯蔗糖，等)组合使用时，甜味受体增强剂可以提高或增大化学感应受体配体组合物的甜味。尽管当在没有甜味受体配体的情况下使用时，甜味受体增强剂可能具有或可能不具有在一些组合下的甜味性能，但当该甜味受体增强剂与另一种甜味受体配体组合使用时，发生甜味受体增强，其结果是，受试者感觉到的所得甜味大于由于甜味受体增强剂本身的甜味性能(如果有的话)再加上由于存在甜味受体配体产生的甜味的叠加效果。
本文使用的“基线循环浓度”是指这样的值，其代表在受试者中被评估的激素的正常背景水平或初始水平。另外，如本文所用，与基线浓度相比，还应当理解的是，基线和响应值通常是指相同的个体或群体。在某些实施方案中，基线和响应值是指相同的个体。在某些实施方案中，基线和响应值是指相同的群体。
在一些实施方案中，“治疗”任何病症、疾病或障碍是指改善疾病或障碍(即，延滞或降低疾病或其至少一种临床症状的发展)。在其它实施方案中，“治疗”是指改善至少一个物理参数，这种参数可以不是患者可识别的参数。在又其它实施方案中，“治疗”是指抑制疾病或障碍，可以是物理上抑制(例如，可辩别症状的稳定化)、生理上抑制(例如，物理参数的稳定化)或二者。在又其它实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍的发病。
“治疗有效量”或“有效量”是指组合物、化合物、疗法或疗程的量，当将它们给治疗障碍或疾病的个体施用时，足以使这种障碍或疾病的治疗产生效果。“治疗有效量”将根据组合物、化合物、疗法、疗程、障碍或疾病和其严重程度以及所治疗个体的年龄、重量等来变化。
“Tmax”是指从施用组合物至达到最大浓度的时间的时间，例如，达到激素或其它物质的最大循环浓度的时间。
实施例
实施例1
实施例1a：一种化学感应受体配体在糖尿病大鼠中的上段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验单一的化学感应受体配体(例如甜味的)对于糖尿病治疗。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体(例如三氯蔗糖)以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的范围)。通过经轻度麻醉动物的口插入十二指肠的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对五种化学感应受体配体类型(甜味的、鲜味的、脂肪、苦味的和胆汁酸)进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范围如下：
三氯蔗糖：0.01-100mg／kg
MSG：0.01-100mg／kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml／min，10％溶液
奎宁：0.01-100mg/kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml／min，1-50mMol溶液。
实施例1b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例1c:可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例2
实施例2a：一种化学感应受体配体在糖尿病大鼠中的下段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以对于在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验单一的化学感应受体配体(例如甜味的)对于糖尿病治疗。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体(例如三氯蔗糖)以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围)。通过经轻度麻醉动物的直肠插入下行结肠向上中间的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、生长素释放肽、胰淀素和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对五种化学感应受体配体类型(甜味的、鲜味的、脂肪、苦味的和胆汁酸)进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范围如下：
三氯蔗糖：0.01-100mg／kg
MSG：0.01-100mg／kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml／min，10％溶液
奎宁：0.01-100mg／kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml／min，1-50mMol溶液。
实施例2b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例2c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例3
实施例3a：两种化学感应受体配体在糖尿病大鼠中的上段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验两种化学感应受体配体对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体，以治疗糖尿病以及合适的控制扰动(仅一种配体，仅盐水)。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(剂量增加的一种配体，伴随固定剂量的另一种配体)。通过经轻度麻醉动物的口插入十二指肠的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(10mg／kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对两种化学感应受体配体(包括甜味的、鲜味的、脂肪、苦味的和胆汁酸的化学感应受体配体类型)的组合进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范围如下：
三氯蔗糖：0.01-100mg／kg
MSG：0.01-100mg／kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml／min，10％溶液。
奎宁：0.01-100mg／kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml／min，1-50mMol溶液。
实施例3b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例3c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例4
实施例4a：两种化学感应受体配体在糖尿病大鼠中的下段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验两种化学感应受体配体对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且逐步增加剂量。通过经轻度麻醉动物的直肠插入下行结肠向上中间的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对两种化学感应受体配体(包括甜味的、鲜味的、脂肪、苦味的和胆汁酸的化学感应受体配体类型)的组合进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范围如下：
三氯蔗糖：0.01-100mg／kg
MSG：0.01-100mg／kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml／min，10％溶液。
奎宁：0.01-100mg/kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml／min，1-50mMol溶液。
实施例4b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例4c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例5
实施例5a：三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂肪)在糖尿病大鼠中的上段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂肪)对于糖尿病的治疗(相对于单一的化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用配体三氯蔗糖、谷氨酸单钠(MSG)和脂肪酸乳液，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／.kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围)。通过经轻度麻醉动物的口插入十二指肠的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列T(sitagliptin)(10mg／kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例5b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例4c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例6
实施例6a：三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂肪)在糖尿病大鼠中的下段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂肪)对于糖尿病的治疗(相对于单一的化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、谷氨酸单钠(MSG)和脂肪酸乳液。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／.kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围)。通过经轻度麻醉动物的直肠插入下行结肠向上中间的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例6b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例6c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例7
实施例7a：三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦味的)在糖尿病大鼠中的上段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦味的)对于糖尿病的治疗(相对于单一的化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用配体三氯蔗糖、谷氨酸单钠(MSG)和奎宁，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／.kg的MSG范围；0.01-100mg/kg的奎宁范围)。通过经轻度麻醉动物的口插入十二指肠的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例7b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例7c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例8
实施例8a：三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦味的)在糖尿病大鼠中的下段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦味的)对于糖尿病的治疗(相对于单一的化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、谷氨酸单钠(MSG)和奎宁，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／kg的MSG范围；0.01-100mg／kg的奎宁范围)。通过经轻度麻醉动物的直肠插入下行结肠向上中间的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(10mg／kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例8b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例8c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例9
实施例9a：三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦味的)在糖尿病大鼠中的上段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦味的)对于糖尿病的治疗(相对于单一的化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用配体三氯蔗糖、脂肪酸乳液和奎宁，以治疗糖尿病。奎宁和脂肪或脂肪酸配体不需要同源代谢物。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围；0.01-100mg／.kg的奎宁范围)。通过经轻度麻醉动物的口插入十二指肠的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(10mg／kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例9b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例9c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例10
实施例10a：三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦味的)在糖尿病大鼠中的下段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦味的)对于糖尿病的治疗(相对于单一的化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、脂肪酸乳液和奎宁，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围；0.01-100mg／kg的奎宁范围)。通过经轻度麻醉动物的直肠插入下行结肠向上中间的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin、)(10mg／kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例10b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例10c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例11
实施例11a：四种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的、脂肪和苦味的)在糖尿病大鼠中的上段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验四种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪和苦味的)对于糖尿病的治疗(相对于单一的化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用配体三氯蔗糖、谷氨酸单钠(MSG)、脂肪酸乳液和奎宁，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围；0.01-100mg／.kg的奎宁范围)。通过经轻度麻醉动物的口插入十二指肠的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例11b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例11c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例12
实施例12a：四种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的、脂肪和苦味的)在糖尿病大鼠中的下段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验四种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪和苦味的)对于糖尿病的治疗(相对于单一的化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、谷氨酸单钠(MSG)、脂肪酸乳液和奎宁，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围；0.01-100mg／kg的奎宁范围)。通过经轻度麻醉动物的直肠插入下行结肠向上中间的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例12b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例12c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例13
实施例13a：五种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的、脂肪、苦味的和胆汁酸)在糖尿病大鼠中的上段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验五种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪、苦味的和胆汁酸)对于糖尿病的治疗(相对于单一的化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用配体三氯蔗糖、谷氨酸单钠(MSG)、脂肪酸乳液、奎宁和鹅去氧胆酸(CDC)，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／.kg的MSG范围；0％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围；0.01-100mg／.kg的奎宁范围；1-50mMol溶液的CDC范围，在1-10ml／min，10秒-5分钟范围)。通过经轻度麻醉动物的口插入十二指肠的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(10mg／kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例13b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例13c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例14
实施例14a：五种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的、脂肪、苦味的和胆汁酸)在糖尿病大鼠中的下段消化道施用。
存在许多已建立且被接受的糖尿病大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗法。按照下面的实施例所详述的，可以在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，检验五种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪、苦味的和胆汁酸)对于糖尿病的治疗(相对于单一的化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、谷氨酸单钠(MSG)、脂肪酸乳液、奎宁和鹅去氧胆酸(CDC)，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围；0.01-100mg/kg的奎宁范围；1-50mMol溶液的CDC范围，在1-10ml／min，10秒-5分钟范围)。通过经轻度麻醉动物的直肠插入下行结肠向上中间的硅胶管，将化学感应受体配体滴注到该动物中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例14b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例14c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例15
实施例15a：一种化学感应受体配体在糖尿病人受试者中的上段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测单一的化学感应受体配体(例如甜味的)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体(例如三氯蔗糖)，以治疗糖尿病。将非糖尿病人受试者作为对照纳入。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(例如0.01-100mg／kg的范围)。通过插入至十二指肠／空肠区域的专用管(例如，Ryle管)，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。将这些管子通过鼻胃地方式(nasogastrically)引入，并且允许蠕动前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPP IV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对五种化学感应受体配体类型(甜味的、鲜味的、脂肪、苦味的和胆汁酸)进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范围如下：
三氯蔗糖：0.01-100mg／kg
MSG：0.01-100mg／kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml／min，10％溶液。
奎宁：0.01-100mg／kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml／min，1-50mMol溶液。
实施例15b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例15c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例16
实施例16a：一种化学感应受体配体在糖尿病人受试者中的下段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测单一的化学感应受体配体(例如甜味的)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体(例如三氯蔗糖)，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(例如0.01-100mg／kg的范围)。通过经人受试者的直肠插入下行结肠向上中间的鼻胃管，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对五种化学感应受体配体类型(甜味的、鲜味的、脂肪、苦味的和胆汁酸)进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范围如下：
三氯蔗糖：0.01-100mg／kg
MSG：0.01-100mg/kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml／min，10％溶液。
奎宁：0.01-100mg／kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml／min，1-50mMol溶液。
实施例16b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例16c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例17
实施例17a：两种化学感应受体配体在糖尿病人受试者中的上段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测两种化学感应受体配体对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量。通过插入至十二指肠／空肠区域的专用管(例如，Ryle管)，将化学感应受体配体和同源代谢物滴注至该受试者。将这些管子通过鼻胃地方式(nasogastrically)引入，并且允许蠕动前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPP IV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列T(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、c-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对两种化学感应受体配体(包括甜味的、鲜味的、脂肪、苦味的和胆汁酸的化学感应受体配体类型)的组合进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范围如下：
三氯蔗糖：0.01-100mg／kg
MSG：0.01-100mg／kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml／min，10％溶液。
奎宁：0.01-100mg／kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml／min，1-50mMol溶液。
实施例17b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例17c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例18
实施例18a：两种化学感应受体配体在糖尿病人受试者中的下段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测两种化学感应受体配体对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(例如0.01-100mg／kg的范围)。通过经人受试者的直肠插入下行结肠向上中间的鼻胃管，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptm)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对两种化学感应受体配体(包括甜味的、鲜味的、脂肪、苦味的和胆汁酸)的组合进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范围如下：：
三氯蔗糖：0.01-100mg/kg
MSG：0.01-100mg／kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml／min，10％溶液。
奎宁：0.01-100mg／kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml／min，1-50mMol溶液。
实施例18b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例18c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例19
实施例19b：三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂肪)在糖尿病人受试者中的上段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂肪)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG和脂肪酸乳液，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／.kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围)。通过插入至十二指肠／空肠区域的专门管(例如，Ryle管)，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。将这些管了通过鼻胃地方式(nasogastrically)引入，并且允许蠕动前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPP IV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例19b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例19c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例20
实施例20a，三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂肪)在糖尿病人受试者中的下段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂肪)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、和脂肪酸乳液，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／.kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围)。通过经人受试者的直肠插入下行结肠向上中间的鼻胃管，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。
任选地，在该测试动物的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例20b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例20c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例21
实施例21a：三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦味的)在糖尿病人受试者中的上段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦味的)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、和奎宁，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／.kg的MSG范围；0.01-100mg/kg的奎宁范围)。通过插入至十二指肠／空肠区域的专用管(例如，Ryle管)，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。将这些管子通过鼻胃地方式(nasogastrically)引入，并且允许蠕动前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPP IV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例21b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例21c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例22
实施例22a：三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦味的)在糖尿病人受试者中的下段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦味的)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、和奎宁，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／.kg的MSG范围；0.01-100mg／kg的奎宁范围)。通过经人受试者的直肠插入下行结肠向上中间的鼻胃管，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。
任选地，在该测试受试者的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPP IV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列T(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例22b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的该实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例22c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例23
实施例23a：三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦味的)在糖尿病人受试者中的上段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦味的)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、脂肪酸乳液、和奎宁，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围；0.01-100mg/kg的奎宁范围)。通过插入至十二指肠／空肠区域的专用管(例如，Ryle管)，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。将这些管子通过鼻胃地方式(nasogastrically)引入，并且允许蠕动前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPP IV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例23b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的该实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例23c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例24
实施例24a：三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦味的)在糖尿病人受试者中的下段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦味的)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、脂肪酸乳液、和奎宁，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围；0.01-100mg/kg的奎宁范围)。通过经人受试者的直肠插入下行结肠向上中间的鼻胃管，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。
任选地，在该测试受试者的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPP IV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列T(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例24b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的该实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例24c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例25
实施例25a：四种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪和苦味的)在糖尿病人受试者中的上段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测四种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪和苦味的)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、脂肪酸乳液、和奎宁，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／.kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围；0.01-100mg/kg的奎宁范围)。通过插入至十二指肠／空肠区域的专用管(例如，Ryle管)，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。将这些管子通过鼻胃地方式(nasogastrically)引入，并且允许蠕动前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPP IV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例25b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的该实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例25c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例26
实施例26a：四种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪和苦味的)在糖尿病人受试者中的下段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测四种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪和苦味的)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、脂肪酸乳液、和奎宁，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／.kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围；0.01-100mg／kg的奎宁范围)。通过经人受试者的直肠插入下行结肠向上中间的鼻胃管，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。
任选地，在该测试受试者的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPP IV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例26b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的该实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例26c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例27
实施例27a：五种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪、苦味的、和胆汁酸)在糖尿病人受试者中的上段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测五种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪、苦味的、和胆汁酸)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、奎宁、脂肪酸乳液、和鹅去氧胆酸(CDC)，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／.kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围；0.01-100mg／kg的奎宁范围；1-50mMol溶液的CDC范围，在1-10ml／min，10秒-5分钟范围)。通过插入至十二指肠／空肠区域的专用管(例如，Ryle管)，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。将这些管了通过鼻胃地方式(nasogastrically)引入，并且允许蠕动前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPP IV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例27b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的该实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例27c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例28
实施例28a，五种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪、苦味的、和胆汁酸)在糖尿病人受试者中的下段消化道施用。
可以评估糖尿病人受试者的糖尿病治疗的疗法的功效。按照下面的实施例所详述的，可以检测五种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪、苦味的、和胆汁酸)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人受试者，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、奎宁、脂肪酸乳液、和鹅去氧胆酸(CDC)，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(0.01-100mg／kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg／.kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml／min，10秒-5分钟范围；0.01-100mg／kg的奎宁范围；1-50mMol溶液的CDC范围，在1-10ml／min，10秒-5分钟范围)。通过经人受试者的直肠插入下行结肠向上中间的鼻胃管，将化学感应受体配体滴注到该受试者中。
任选地，在该测试受试者的指定组或者所有组中抑制二肽基肽酶IV(DPP IV)，以防止目标激素被内源性肽酶降解。通过在化学感应受体配体滴注之前至少1小时联合施用西他列汀(sitagliptin)(100mg／受试者)，实现DPP IV抑制。
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例28b：可选地，将化学感应受体配体(如果是非代谢的)在上文所述的该实验方法中与同源代谢物一起施用。例如在可选的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。可以将配体以相对于固定剂量的同源代谢物的逐步增加的剂量施用，反过来也是一样。
实施例28c：可选地，上述的实验方法的进行使用肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例29
化学感应受体配体单独和组用形式的剂量-反应研究
在糖尿病大鼠上段GI和下段GI系统以及糖尿病人上段GI和下段GI系统中，单独施用对应于每个化学感应受体的化学感应受体配体(三氯蔗糖、MSG、奎宁、脂肪酸乳液、和鹅去氧胆酸)和任选的同源代谢物(参见先前实施例的大鼠和人系统上段GI和下段GI的施用实验方法)，以测定每个化学感应受体配体以及任选的同源代谢物(例如，葡萄糖)的最佳剂量。在化学感应受体配体和任选的同源代谢物输注之前至少60分钟，在大鼠和人中分别给受试者施用西他列汀(sitagliptin)(DPP IV抑制剂)10mg/kg或100mg／受试者。
以增加的剂量(mg／kg／min)单独施用化学感应受体配体和任选的同源代谢物，其中给每个受试者施用设定的mg／kg／min剂量，并且在30分钟时间段内维持这种剂量设定水平。在整个30分钟时间段内，以频繁间隔(例如，每1、2或5分钟)收集血样，并检测激素水平。检测的激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠和人而施用化学感应受体配体和任选的同源代谢物的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、肠高血糖素、尿鸟苷素、胰淀素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加并且根据给予的剂量而改变。
测定每个化学感应受体配体的最大响应剂量的50％和最大耐受剂量的50％。任选地，测定同源代谢物的最大响应剂量的25％。
或者，上述的实验方法的进行使用饮食诱导的肥胖大鼠、肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康大鼠或人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面实施例1-28描述的，收集样品并进行激素检测。
实施例30
使用实施例29所描述的人和大鼠系统，进行测定与化学感应受体配体联合给药的任选的同源代谢物效果的实验。
在大鼠和人中，在联合输注化学感应受体配体和葡萄糖之前至少60分钟，分别给受试者(大鼠和人，在上段GI和下段GI中)施用西他列汀(sitagliptin)(DPPIV抑制剂)10mg/kg或100mg／受试者。以最大响应剂量的50％各个地与葡萄糖(最大响应剂量的25％)联合施用化学感应受体配体。
在整个30分钟时间段内，以频繁间隔(例如，每1、2或5分钟)收集血样，并通过标准ELISA方法检测激素水平，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠和人而施用化学感应受体配体和同源代谢物的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加并且根据给予的剂量而改变。
由此测定每个化学感应受体配体与同源代谢物联合给药的效果，以及最大剂量的50％和最大耐受剂量的50％。
或者，上述的实验方法的进行使用饮食诱导的肥胖大鼠、肥胖人受试者或者超重人受试者以及适用的对照(健康大鼠或人受试者)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面实施例1-28描述的，收集样品并进行激素检测。
实施例31
在实施例1-28所描述的人和大鼠系统中，进行测定化学感应受体配体组合的施用的效果的实验。
以最大响应剂量的50％(按照在实施例28和29中所描述测定)施用实施例1-28所得到的组合的每个化学感应受体配体。进行双份实验，其中以最大响应的25％(按照在实施例29和30中所描述测定)联合施用任选的同源代谢物(例如，葡萄糖)。
大鼠血样收集
通过尾静脉插管收集血样，并且在基线处、滴注后15、30、60和120分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25℃下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体和同源代谢物的功效。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素中的至少一种的循环浓度和胰岛素生成指数将增加并且根据给予的剂量而改变。
人血样收集
在基线处、在滴注后第一个小时内以15分钟间隔、和在滴注后2-4小时内以30分钟间隔，收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂(例如，SigmaP8340-1／100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品储存在-25C下直到检测。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，所述激素包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素、生长素释放肽、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人而施用化学感应受体配体和同源代谢物的功能。也评估了代谢物和其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加并且根据给予的剂量而改变。
实施例32
对于甜味受体配体的示例性组合物的重量和它的给药情况。
单一口服固体剂型(例如，片剂、丸剂、胶囊剂，等等)包括列出的化学感应受体配体组分。单一给药剂量是一组4个单位的口服固体剂型(例如，4个片剂或4个胶囊剂)。4个单位中的每一个含有相同的化学感应受体配体组分；然而，配制每个独立单位，使其在不同的pH值(pH5.5、pH6.0、pH6.5、和pH7.0)下分别释放80％的化学感应受体配体组分。20％的化学感应受体配体组分速释。在早餐或当天第一次进餐之前30分钟至1小时，在午餐或当天第二次进餐之前30分钟至1小时，进行每日两次给药。或者，根据当天希望减少食物摄入期间的时间进行其它给药，例如，在午餐或当天第二次进餐之前30分钟至1小时、在晚餐或当天第三次进餐之前30分钟至1小时，进行每日两次给药，或在当天每次进餐之前30分钟-1小时进行每日三次给药。
实施例33
对于甜味受体配体的示例性组合物的重量和它的给药情况。
单一口服固体剂型(例如，片剂、丸剂、胶囊剂，等等)包括列出的化学感应受体配体组分。单一给药剂量是一组4个单位的口服固体剂型(例如，4个片剂或4个胶囊剂)。4个单位中的每一个含有相同的化学感应受体配体组分；然而，配制每个独立单位，使其在不同的pH值(pH5.5、pH6.0、或pH6.5)下释放。一个单位在遇到大约5.5的肠内pH值之后的大约15至60分钟内释放其组分的大约20％，并且其组分的剩余80％在大约2小时内释放。另一个单位在遇到大约6.0的肠内pH值之后的大约15至60分钟内释放其组分的大约20％，并且其组分的剩余80％在大约4小时内释放。第三个单位在遇到大约6.5的肠内pH值之后的大约15至60分钟内释放其组分的大约20％，并且其组分的剩余80％在大约4小时内释放。第四个单位在遇到大约6.0的肠内pH值之后的大约15至60分钟内释放其组分的大约20％，并且其组分的剩余80％在大约7小时内释放。在早餐或当天第一次进餐之前30分钟至1小时，和在午餐或当天第二次进餐之前30分钟至1小时，进行每日两次给药。
实施例34
组合物B的制剂
用下面表中所示的赋形剂(用比例单位表示)将组合物B的化学感应受体配体(莱鲍迪甙A、甜菊苷、三氯蔗糖、奎宁和L-谷氨酰胺)配制为双层片剂核。
上表的IR行是指双层片剂质量的20％，其在大约15至大约60分钟内释放它的内含物。CR2、CR4和CR7是指用大约2、4或7小时释放的剩余80％组分。双层片剂核具有IR化合物和CR、CR4或CR7组分中的一种组分。除甜菊苷(>90纯度之外)，所有成分的纯度>99.8％，并且所有成分中的所有杂质的浓度显著低于国际协调会议(International Conference onHarmonisation，ICH)指导所设定的限制。
双层片剂核涂有下列包衣组合物，在下面的表中所示的pH值下释放(用比例单位表示)。
实施例35
在肥胖人受试者中评价实施例33和34所述组合物B的效果。
该研究的目的是评价实施例33和实施例34所描述的组合物和给药对肥胖人受试者的体重减轻和血糖控制的效果。该研究设计是在三个试验中心的安慰剂对照的、随机化的双盲实验，实验时间为16周。
合计受试者者人数：N=300。基于大于或等于30的体重指数来选择患者。20％的受试者者群可以是糖尿病患者(D&E，或稳定的二甲双胍)。
仅仅随机化地给予饮食指导，排除低热量饮食。每月进行重量测定和采血以及进行受试者问卷调查，从而评价患者。检验血样所存在的代谢激素，包括CCK、GIP、GLP-1、泌酸调节肽、肽YY、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、生长素释放肽和GLP-2以及通过A1C(糖化血红蛋白)浓度检查血浆葡萄糖。
实施例36
在健康的人受试者中评价实施例33和34所述的组合物B的效果。
该研究的目的是在两次进餐之后的健康人受试者中评价实施例33和34所述的组合物和给药对激素漂移(hormone excursion)的效果。该研究设计是8天安慰剂对照的交叉实验。将健康受试者分成两个组，在第1-第3天，在早餐和午餐之前30分钟至1小时，使他们接受安慰剂或实施例33所描述的组合物，每日两次。在第4天，在施用组合物之前和进餐后2小时内以15分钟的间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收集管中，并将样品储存在-25℃下直到检测。在第5-8天重复该过程，使安慰剂组接受组合物，而组合物组现在接受安慰剂。
检验血样所存在的代谢激素，包括CCK、GIP、GLP-1、泌酸调节肽、肽YY、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、生长素释放肽和GLP-2以及通过A1C(糖化血红蛋白)浓度检查血浆葡萄糖。阳性受试者结果和对该研究的响应定义为：实施例33所述的组合物使GLP-1、GIP、肽YY或泌酸调节肽血浆AUC提高(相对于安慰剂)，和／或实施例33所述的组合物使葡萄糖AUC降低(相对于安慰剂)。激素提高20％或葡萄糖降低20％被定义为非常显著。
实施例37
8天、随机化、交叉、不知情、安慰剂对照的单中心研究试验，其评价实施例33和34所述组合物B对肥胖志愿者循环中的膳食驱动的激素水平的效果
设计8天临床研究来检验实施例33和34所述组合物B对超重志愿者中的膳食驱动的肠激素谱的影响。
指标
比较组合物B与安慰剂对肠激素释放的影响。
基本原理
研究：检验组合物B对肠激素释放的影响和在肥胖症治疗中的治疗可能性。
西他列汀(Januvia)：因为肠激素GLP-1和PYY以及其它激素被肽酶DPP-IV快速地分解，所以，要求受试者在每个进餐试验天(第4天和第8天)的早晨摄取100mg DPP-IV抑制剂西他列汀(Januvia)(批准治疗糖尿病的药物)。
目标
第一：施用组合物B或安慰剂之后，评价组合物B在标准早餐和午餐之前和期间对GLP-1、PYY及血流中其它肠激素浓度的影响。
第二：施用组合物B或安慰剂之后，评价组合物B在标准早餐和午餐之前和期间对血浆葡萄糖、胰岛素和甘油三酯血清浓度的影响。
实验设计
该实验是双盲的、随机化的、使用交叉设计的单中心研究。患有肥胖症的男性和女性受试者包括在该研究中。将大约10个合格的受试者(已经给予他们参与知情同意书)随机安排到下列治疗之一：
.组合物B
.安慰剂
将受试者随机化安排成两种治疗顺序(阶段1：安慰剂，阶段2：组合物B；或者阶段1：组合物B，阶段2：安慰剂)之一的相等的组(每个组N=5)中。在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前30-60分钟，要求受试者通过口摄取他们的指定测试产品(组合物B或安慰剂)，为期3天。测试产品由共同包装在密封小袋中的4个片剂组成。该测试产品治疗3天之后，受试者在第4天的早上返回诊所(访问3)，在这里他们摄取测试产品，并在标准化早餐之前的60分钟摄取100mg西他列汀(Januvia)。在第一剂量之后的185分钟，并且标准化午餐消耗了60分钟之后，施用指定治疗产品的第二剂量。在该整天的多个时间点，从留置导管中取出血液，测定各种激素和分析物。在第4天之后，使安慰剂和组合物B的受试者交叉进行另一种治疗，并要求在第5-7天早餐和午餐之前30-60分钟摄取测试产品。在第8天(访问4)，受试者在第8天的早上较早返回诊所，在这里他们摄取测试产品和100mg西他列汀，随后接受标准早餐和午餐并抽血(与第4天相似)。
参加标准
.男性／女性
.所有人种
.空腹血糖受损／糖尿病前期(空腹血糖100-125mg／dl)
.糖尿病(空腹血糖>126mg／dl)，如果不进行当前的糖尿病治疗，空腹血糖小于或等于140mg／dl
.允许吸烟(但在研究期间不吸烟)
.BMI27-40，包括端值
.健康，没有需要药物的健康问题
.愿意摄取4个丸剂，每天两次
.愿意遵守方案
排除标准
.年龄<18和>65岁
.BMI小于27
.BMI超过40
.任何当前的药物治疗(处方或柜台销售药物，包括任何抗酸药，例如Rolaids或Pepsid)。如果需要的话，受试者可以间歇性的急性摄取柜台销售的药物(例如，泰诺)。
.用于体重减轻的任何营养增补剂
.需要药物的任何慢性病
.6个月之前任何形式的手术
.胃肠手术的历史
.在筛选的3个月之内存在重量损失的历史
.重度体重减轻(>20％体重)的历史
.当前的感染
.不能每天吞咽8个丸剂
.需要药物治疗的糖尿病历史
.血压>160mmHg(心脏收缩压)或>95mmHg(心脏舒张压)
.安静时心率>90BPM
.在研究期间妊娠或希望受孕
.过量酒精摄入(每周饮用超过14次)。
试验治疗
将受试者以1：1比例随机安排至下列治疗顺序中的一个：阶段1：安慰剂，阶段2：组合物B；或者阶段1：组合物B，阶段2：安慰剂。
在筛选(访问1)时，评价参加／排除。
在随机化(访问2)时，将受试者分配给两个治疗顺序中的一个：阶段1：安慰剂，阶段2：组合物B；或者阶段1：组合物B，阶段2：安慰剂。每个顺序安排中每种治疗进行4天。在访问3时，将分配给安慰剂组的受试者转到组合物B组，分配给组合物B组的受试者转到安慰剂组，并且受试者进行额外4天的新指定的治疗。
活动安排
志愿者指导
在研究期间，指导志愿者从事他们的日常生活。阻止他们参与剧烈运动或改变他们的日常生活方式。在研究期间，要求志愿者不吸烟或饮用咖啡。他们要报道任何副作用，或他们感觉有何种变化。如果在试验期间他们需要摄取急性药物，例如阿司匹林、醋氨酚或过敏性药物，要求他们报告，但告诉他们这不会使他们不适合该研究。
研究过程
筛选(访问1)评价参加／排除的受试者。
随机化-第1天(访问2)
.志愿者在8：00AM之前禁食来到诊所。
.获取生命体征、高度、重量、基线血液(禁食和餐后的胰岛素、葡萄糖、甘油三酯、GLP-1(活性和总)、PYY(活性和总)、GIP、生长素释放肽(活性和总)、胰淀素(活性和总)、C-肽、CCK和泌酸调节肽)。
.指定治疗组(随机化)
.提供4天治疗的组合物B或安慰剂片剂(8个小包装，每个含有4个片剂)。
.在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前大约30-60分钟，志愿者摄取4个片剂(一个小包装)。
.在访问1摄取第一个剂量(4个片剂)
.提取志愿者的禁食血液提取之后和他们摄取第一个剂量(4个片剂)之后，允许志愿者吃早餐。
.使志愿者离开诊所，并指示他们在第1、2和3天每天在早餐和午餐之前30-60分钟摄取片剂。
.在第4天，指示志愿者返回到诊所(禁食)
第2天
.在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前大约30-60分钟，志愿者摄取4个片剂(一个小包装)。
第3天
.在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前大约30-60分钟，志愿者摄取4个片剂(一个小包装)。
第4天(访问3)-膳食谱
.志愿者在8：00AM之前禁食来到诊所。
.通过留置导管提取血液。
.获取生命体征、高度、重量
.在t=-90分钟，抽取基线1血液，并对于每个分析物酌情处理(禁食和餐后的胰岛素、葡萄糖、甘油三酯、GLP-1(活性和总)、PYY(活性和总)、GIP、生长素释放肽(活性和总)、胰淀素(活性和总)、C-肽、CCK和泌酸调节肽)。
.在t=-80分钟，用4oz玻璃杯水通过口给予一个剂量(4个片剂)的组合物B或安慰剂以及一个100mg Januvia(西他列汀100mg)片剂。
.在t=-5分钟，抽取基线血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=0，提供早餐，至多20分钟吃完。早餐是600千卡，由60％碳水化合物、15％蛋白和25％脂肪的热量分布构成。
.在t=30分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=60分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=90分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=120分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=180分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=185分钟，用4oz水通过口给予一个剂量(4个片剂)的组合物B或安慰剂。
.在t=235分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=240分钟，提供午餐，并在至多20分钟内吃完。
.提供午餐，并在至多20分钟内吃完。午餐是1000千卡，由60％碳水化合物、15％蛋白和25％脂肪的热量分布构成。
.在t=270分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=300分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=330分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=360分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=420分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=480分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.480分钟抽取血液之后，志愿者可以离开。
.当离开时，给志愿者提供4天的交叉治疗(8个小包装)。
.使志愿者离开诊所，并指示他们在第1、2和3天每天在早餐和午餐之前30-60分钟摄取片剂。
.在第8天，指示志愿者返回到诊所(禁食)。
第5天
.在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前大约30-60分钟，志愿者摄取4个片剂(一个小包装)。
第6天
.在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前大约30-60分钟，志愿者摄取4个片剂(一个小包装)。
第7天
.在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前大约30-60分钟，志愿者摄取4个片剂(一个小包装)。
第8天(访问4)-膳食谱
.志愿者在8：00AM之前禁食来到诊所。
.通过留置导管提取血液。
.获取生命体征、高度、重量。
.在t=-90分钟，抽取基线1血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=-60分钟，用4oz玻璃杯的水通过口施用一个剂量(4个片剂)的组合物B或安慰剂以及一个的100mg Januvia(100mg西他列汀)片剂。
.在t=-5分钟，抽取基线2血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=0，提供早餐，至多20分钟吃完。早餐是600千卡，由60％碳水化合物、15％蛋白和25％脂肪的热量分布构成。
.在t=30分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=60分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=90分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=120分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=180分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=185分钟，用4oz水通过口给予一个剂量(4个片剂)的组合物B或安慰剂。
.在t=235分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=240提供午餐，并在至多20分钟内吃完。午餐是1000千卡，由60％碳水化合物、15％蛋白和25％脂肪的热量分布构成。
.在t=270分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=300分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=330分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=360分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=420分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在t=480分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
.在480分钟抽取血液之后，志愿者可以离开。
结果
可以看出，与使用安慰剂组合物的循环激素浓度相比较，使用组合物B使至少GLP(总)、GLP(活性)、胰岛素、PYY(总)和PYY3-36的循环激素浓度提高。
实施例38
此处记载，从在实施例37中描述的临床研究的四个受试者观察到的分析物水平。
结果
在表1中提供的是对在实施例37中进行的临床研究中招募的四个受试者评估的分析物的重复测量分析值：
表1
统计方法：使用在该受试者群体内的每个受试者随着时间推移响应变量的多次测量，进行重复测量分析。如此处所执行的，重复测量值是基于对于受试者1-4(在该临床研究的治疗组(组合物B)和安慰剂对照组中)的每个受试者随时间收集的每种分析物的数据。
图1A-1F提供的图解释了在表1中提供的结果，其指示了，与摄取安慰剂组合物的受试者群体中的循环激素浓度相比，在摄取组合物B的受试者群体中PYY(总)、PYY3-36、GLP-1(总)、GLP-1(活性)、胰岛素和生长素释放肽(活性)的循环激素水平的激素调节。
在表2中提供的是对在实施例37进行的临床研究中招募的四个受试者评估的分析物的曲线下面积值：
表2
统计方法：曲线下面积通过梯形法则估计，并酌情使用学生t检验和非参数统计比较。
在表3中提供了：对于在实施例37中进行的临床研究中招募的四个受试者，在7.5小时时间段内测量的循环激素水平的量之间的差异。
表3
统计方法：对于受试者1-4中的每一个，在该临床研究的治疗组(组合物B)和安慰剂对照组中，测定了在表3中列出的每种分析物的循环激素的累积总量。使用这些值，测定每个受试者每种分析物的总变化。然后基于每个单独受试者的值，计算每种分析物的正变化的范围。
上面提供的结果表明，与摄取安慰剂组合物的受试者群体的循环激素浓度相比，至少GLP-1(总)、GLP-1(活性)、胰岛素、PYY(总)和PYY3-36的循环激素浓度在摄取组合物B的受试者群体内增加。
实施例39
此处记载，对在实施例37中所述的临床研究中的10个受试者观察的分析物水平。
结果
在表4中提供的是，对于完成了实施例37进行的临床研究的两项治疗的10个受试者，在组合物B和安慰剂之间(组合物B一安慰剂)基线(t=-5min值)校正激素值的对数-转换差值。认为P<0.05的P值是显著的，并且认为p<0.10的P值是边缘显著的。在午餐时间进食(270-480min.)和整体情况(-5至480min.)时，与安慰剂相比，组合物B的基线校正的PYY总(测量包括活性PYY(PYY3-36)和PYY1-36)AUC具有统计学意义的显著增加。表5和表6分别提供最大值(Cmax)和达到最大值的时间(Tmax)。与安慰剂相比，在早餐时间进餐(-5至235min)，组合物B的GLP-1活性Cmax值具有统计学意义的显著增加；在午餐时间进餐，组合物B的GLP-1活性Tmax值具有统计学意义的显著减少。
表4
表6
统计方法：基线修正值通过从所有随后的值减去-5分钟值进行计算。曲线下面积通过梯形法则估计。通过计算在AUC之间的差值(治疗阶段1的AUC-治疗阶段2的AUC)，然后用Wilcox检验(Koch，1972)比较组AB与组BA的中值差异，评估治疗效果。
图2A-2H提供的图解释了在表1中提出的结果，其指示了，与受试者施用安慰剂组合物的循环激素水平相比，当受试者施用组合物B时，PYY(总)、PYY3-36、GLP-1(总)、和GLP-1(活性)循环激素水平的调节。图2I-2N比较了在两个治疗(组合物B和安慰剂)之间，胰岛素、甘油三酯和葡萄糖的循环浓度。
当受试者接受安慰剂时，PYY(总)的循环浓度倾向于跌落到禁食状态的基线以下，在早餐和午餐进食之后的1至2个小时适度地增加接近于基线(图2A)。相反，用组合物B的治疗，在早餐和午餐进食的30分钟以内倾向于增加PYY(总)浓度高于基线(图2A)。在组合物B和安慰剂之间的差值在午餐进食时最明显，因为在午餐间隔期间观察到PYY(总)基线-校正的AUC的统计学意义的显著差异(图2B)。在两种治疗组中PYY(活性)浓度遵循与PYY(总)浓度相似的模式，但是由于变异性增加，没有实现治疗组之间的统计学意义的显著性(图2C)。
在这个研究中，组合物B调节GLP-1的血浆浓度，其通过在午餐后GLP-1(活性)峰值(Cmax)所证明，其中相比于施用安慰剂，施用组合物B统计学意义地显著更高(图2G，表5)。另外，相比于施用安慰剂，施用组合物B的午餐后GLP-1(活性)峰值统计学意义地显著更早(Tmax)(图2G，表6)。
葡萄糖和胰岛素的浓度-时间谱在该研究的治疗之间(2I、2J、2M、和2N)不具有有意义的差异。这是不奇怪的，因为该研究只招募了健康正常的受试者，并且所有血糖值都在正常的范围内。
实施例40
根据在实施例37临床研究中提出的方法和设计，设计8天的临床研究以检验组合物B(在实施例33和34中所述)在缺乏Januvia(西他列汀)时对超重受试者的进食-驱动的肠激素谱的影响，所述临床研究在具有和不具有2型糖尿病的10个志愿者内进行。
结果
对胰岛素、GIP、PYY3-36、PYY(总)、C-肽、GLP-1(活性)、GLP-1(总)、生长素释放肽(活性)、和生长素释放肽(总)的循环激素浓度，进行统计学分析。也测定葡萄糖和甘油三酯两者的循环浓度。
预期，与摄入安慰剂组合物的受试者群体的循环激素浓度相比，该测量的激素中至少5种的循环浓度在摄入组合物B的受试者群体中增加。
实施例41
饱胀感研究
在适合于这种研究的可控设定条件下，在感兴趣的人群(例如，健康的瘦人、超重的、肥胖的、病态肥胖的、II型糖尿病患者)中进行饱胀感和过饱研究。以随机化的、双盲的、安慰剂对照的方式进行研究，以评价本文提供的组合物的效果，所述组合物包括组合物B和／或B。要求患者完成饱胀感问卷调查和视觉模拟评分量表(VAS)，以确定他们在食物摄入之前的饥饿水平和食物摄入之后的饱胀感。还调查他们的食物偏爱和渴求。志愿者可以使用自助餐，并且可以自由地接触想要的多的食品。将食品称重或定量，以便测定所摄取食品的总热值。计算饱胀系数(即，饱胀感的VAS除以所摄取的卡路里量)。在该研究的活性组(active arm)中的受试者报告了饱胀系数(satiety index)提高，即，当相比于安慰剂时，在减少热量摄入的情况下，产生更大的饱胀感。
尽管本文已经给出和描述了本发明的某些实施方案，但对本领域技术人员显而易见的是，这种实施方案只是通过举例的方式来提供。在没有背离本发明的情况下，本领域技术人员可以进行许多改变、变更和替代。应该理解，可以在实践本发明的过程中使用本文所描述的本发明实施方案的各种备选方案。意图是下列权利要求限定本发明的范围，并由此包括这些权利要求和其等效内容范围内的方法和结构。

Claims (151)

1.一种调节受试者的一种或多种激素的浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，所述组合物适于将所述配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。 
2.根据权利要求1所述的方法，其中，调节激素浓度包括调节GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素、生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)和胰高血糖素中的一种或多种的循环浓度。 
3.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约1000％。 
4.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约500％。 
5.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约250％。 
6.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约100％。 
7.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约75％。 
8.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约50％。 
9.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加约0.5％至约35％。 
10.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约2.5％。 
11.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约5％。 
12.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约10％。 
13.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约25％。 
14.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约1000％。 
15.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、 CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约500％。 
16.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约250％。 
17.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约100％。 
18.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约75％。 
19.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约50％。 
20.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约35％。 
21.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加至少约2.5％。 
22.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加至少约5％。 
23.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加至少约10％。 
24.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的两种或更多种的循环浓度增加至少约25％。 
25.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约1000％。 
26.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约500％。 
27.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约250％。 
28.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约100％。 
29.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约75％。 
30.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、 CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约50％。 
31.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约35％。 
32.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加至少约2.5％。 
33.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加至少约5％。 
34.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加至少约10％。 
35.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的三种或更多种的循环浓度增加至少约25％。 
36.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约1000％。 
37.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约500％。 
38.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约250％。 
39.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约100％。 
40.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约75％。 
41.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约50％。 
42.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加约0.5％至约35％。 
43.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加至少约2.5％。 
44.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加至少约5％。 
45.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、 CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加至少约10％。 
46.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的四种或更多种的循环浓度增加至少约25％。 
47.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、PYY(总)、PYY3-36、泌酸调节肽、和胰岛素的循环浓度增加约5％至约25％。 
48.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、PYY(总)、PYY3-36、泌酸调节肽、和胰岛素的循环浓度增加至少约5％。 
49.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、PYY(总)、PYY3-36、泌酸调节肽、和胰岛素的循环浓度增加至少约10％。 
50.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)和胰高血糖素中的一种或多种的循环浓度下降约2.5％至15％。 
51.根据权利要求2所述的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的一个或多个参数： 
(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加至少约0.5pM至约50pM； 
(b)与安慰剂对照的GLP-1(活性)浓度相比，循环GLP-1(活性)浓度增加至少约0.5pg/ml至约60pg/ml； 
(c)与安慰剂对照的GLP-2浓度相比，循环GLP-2浓度增加至少约10pM至约200pM； 
(d)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加至少约4ng/ml至约20ng/ml； 
(e)与安慰剂对照的PYY总浓度相比，循环PYY总浓度增加至少约5pg/ml至约50pg/ml； 
(f)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加至少约2.5pg/ml至约20pg/ml； 
(g)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加至少约0.5pm至约12pM； 
(h)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加至少约5pg/ml至约200pg/ml； 
(i)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加至少约5μIU/ml至约30μIU/ml； 
(j)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加至少约50pg/ml至约120pg/ml； 
(k)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加至少约4pM至约100pM； 
(l)与安慰剂对照的肠高血糖素浓度相比，循环肠高血糖素浓度增加至少约10pM至约200pM； 
(m)与安慰剂对照的尿鸟苷素浓度相比，循环尿鸟苷素浓度增加至少约1pM至约20pM； 
(n)与安慰剂对照的生长素释放肽(活性)浓度相比，循环生长素释放肽(活性)浓度下降至少约1pg/ml至约10pg/ml； 
(o)与安慰剂对照的生长素释放肽(总)浓度相比，循环生长素释放肽(总)浓度下降至少约50pg/ml至约600pg/ml；以及 
(p)与安慰剂对照的胰高血糖素浓度相比，循环胰高血糖素下降至少约10pg/ml至约300pg/ml。 
52.根据权利要求2所述的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的一个或多个参数： 
(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加至少约2pM至约550pM； 
(b)与安慰剂对照的泌酸调节肽浓度相比，循环泌酸调节肽浓度增加至少约4ng/ml至约20ng/ml； 
(c)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加至少约30pg/ml至约55pg/ml； 
(d)与安慰剂对照的CCK浓度相比，循环CCK浓度增加至少约0.5pm至约12pM； 
(e)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加至少约250pg/ml至约1700pg/ml； 
(f)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加至少约100μIU/ml至约150μIU/ml； 
(g)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加至少约500pg/ml至约3000pg/ml；以及 
(h)与安慰剂对照的胰淀素浓度相比，循环胰淀素浓度增加至少约4pM至约100pM。 
53.根据权利要求32所述的方法，其中，调节激素浓度包括选自下述的一个或多个参数： 
(a)与安慰剂对照的GLP-1(总)浓度相比，循环GLP-1(总)浓度增加至少约2pM至约550pM； 
(b)与安慰剂对照的PYY3-36浓度相比，循环PYY3-36浓度增加至少约30pg/ml至约55pg/ml； 
(c)与安慰剂对照的GIP浓度相比，循环GIP浓度增加至少约250pg/ml至约1700pg/ml； 
(d)与安慰剂对照的胰岛素浓度相比，循环胰岛素浓度增加至少约100μIU/ml至约150μIU/ml；以及 
(e)与安慰剂对照的C-肽浓度相比，循环C-肽浓度增加至少约500pg/ml至约3000pg/ml。 
54.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约1000％。 
55.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约500％。 
56.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约250％。 
57.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约100％。 
58.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约75％。 
59.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约50％。 
60.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加约0.5％至约35％。 
61.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加至少约2.5％。 
62.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加至少约5％。 
63.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加至少约10％。 
64.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加至少约15％。 
65.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加至少约20％。 
66.根据权利要求2所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加至少约25％。 
67.根据权利要求2所述的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约2.5％至至少约50％。 
68.根据权利要求2所述的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约2.5％。 
69.根据权利要求2所述的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约5.0％。 
70.根据权利要求2所述的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约10％。 
71.根据权利要求2所述的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约20％。 
72.根据权利要求2所述的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度增加至少约25％。 
73.根据权利要求2所述的方法，其中，与基线循环浓度相比，生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)和胰高血糖素中的一种或多种的循环浓度下降至少约2.5％至约50％。 
74.根据权利要求2所述的方法，其中，与基线循环浓度相比，生长素释放肽(总)、生长素释放肽(活性)和胰高血糖素中的一种或多种的循环浓度下降至少约10％至约25％。 
75.根据权利要求2所述的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)的循环浓度增加至少约2.5％至约50％。 
76.根据权利要求2所述的方法，其中，与基线循环浓度相比，PYY(总)的循环浓度增加至少约2.5％至约50％。 
77.根据权利要求2所述的方法，其中，与基线循环浓度相比，GLP-1(活性)和PYY(总)的循环浓度增加至少约2.5％至约50％。 
78.根据权利要求2-77中任一项所述的方法，其中，所述循环激素浓度通过Cmax值、AUClast值、AUC(0-∞)值、和/或重复测量值来确定。 
79.一种调节受试者一种或多种激素的浓度的Tmax的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，所述组合物适于将所述配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。 
80.根据权利要求79所述的方法，其中，与循环激素浓度的安慰剂对照的Tmax相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度的Tmax增加约10％至约200％。 
81.根据权利要求79所述的方法，其中，与循环激素浓度的安慰剂对照的Tmax相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度的Tmax增加约10％至约100％。 
82.根据权利要求79所述的方法，其中，与循环激素浓度的安慰剂对照的Tmax相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度的Tmax增加约10％至约50％。 
83.根据权利要求79所述的方法，其中，与循环激素浓度的安慰剂对照的Tmax相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度的Tmax下降约10％至约200％。 
84.根据权利要求79所述的方法，其中，与循环激素浓度的安慰剂对照的Tmax相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度的Tmax下降约10％至约100％。 
85.根据权利要求79的所述方法，其中，与循环激素浓度的安慰剂对照的Tmax相比，GLP-1(总)、GLP-1(活性)、GLP-2、泌酸调节肽、PYY(总)、PYY3-36、CCK、GIP、胰岛素、C-肽、肠高血糖素、尿鸟苷素和胰淀素中的一种或多种的循环浓度的Tmax下降约10％至约50％。 
86.根据权利要求2-85中任一项所述的方法，其中，所述化学感应受体配体选自：甜味受体配体、苦味受体配体、鲜味受体配体、脂肪受体配体和胆汁酸受体配体。 
87.根据权利要求86所述的方法，其中，所述甜味受体配体选自：三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、莱鲍迪甙A、莱鲍迪甙B、莱鲍迪甙C、莱鲍迪甙D、莱鲍迪甙E、莱鲍迪甙F、纽甜、乙酰舒泛-K和糖精。 
88.根据权利要求86所述的方法，其中，所述苦味受体配体选自：黄烷酮、黄酮、黄酮醇、黄烷、酚醛类黄酮、异黄酮、柠檬苦素苷元、二甲双胍、盐酸二甲双胍、芥子油苷或其水解产物和有机异硫氰酸酯。 
89.根据权利要求86所述的方法，其中，所述鲜味受体配体选自：谷氨酸盐、谷氨酰胺、乙酰甘氨酸和阿斯巴甜。 
90.根据权利要求86所述的方法，其中，所述脂肪受体配体选自：亚油酸、油酸、ω-3脂肪酸、棕榈酸、油酰乙醇胺、混合脂肪酸乳液和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)。 
91.根据权利要求86所述的方法，其中，所述酸味受体配体选自：柠檬酸和羟基柠檬酸。 
92.根据权利要求86所述的方法，其中，所述胆汁酸受体配体选自：脱氧胆酸、牛磺胆酸和鹅去氧胆酸。 
93.根据权利要求86所述的方法，其中，所述化学感应受体配体是激动剂。 
94.根据权利要求86所述的方法，其中，所述化学感应受体配体是拮抗剂。 
95.根据权利要求86所述的方法，其中，所述化学感应受体配体为非代谢的。 
96.根据权利要求86所述的方法，其中，所述化学感应受体配体是增强剂。 
97.根据权利要求1所述的方法，其中，所述肠的一个或多个区域为十二指肠、空肠、回肠和／或下段肠。 
98.根据权利要求97所述的方法，其中，所述肠的一个或多个区域为十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和／或直肠。 
99.根据权利要求97所述的方法，其中，所述肠的一个或多个区域为空肠、回肠、盲肠、结肠和／或直肠。 
100.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物在胃中进一步释放至少一些所述化学感应受体配体。 
101.一种调节受试者的一种或多种激素的浓度的方法，所述方法包括施用化学感应受体拮抗剂和化学感受受体激动剂。 
102.根据权利要求101所述的方法，其中，在胃滞留制剂中施用所述化学感应受体拮抗剂，并且所述化学感应受体激动剂适于将所述化学感应受体激动剂递送至十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和／或直肠中的一个或多个。 
103.根据权利要求101所述的方法，其中，在胃滞留制剂中施用甜味受体拮抗剂，并且甜味受体激动剂适于将所述甜味受体激动剂递送至十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、和／或直肠中的一个或多个。 
104.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者具有与化学感应受体相关的障碍或病症。 
105.根据权利要求104所述的方法，其中，所述与化学感应受体相关的障碍或病症选自：代谢综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、暴食、不需要的食物渴望、食物上瘾、渴望减少食物摄入或减轻体重或保持体重减轻、渴望保持健康重量、渴望保持正常的血糖代谢、厌食症、糖尿病前期、葡萄糖耐受不良、妊娠期糖尿病(GDM)、空腹血糖受损(IFG)、餐后高血糖症、加速胃排空、倾倒综合征、胃排空延迟、血脂异常、餐后血脂异常、高血脂症、餐后高甘油三酯血症、后高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、骨质流失疾病、骨质减少、骨质疏松症、肌肉萎缩症、肌肉退化性疾病、多囊卵巢综合征(PCOS)、非酒精性脂肪肝病(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肠免疫失调、乳糜泻)、排便不规律、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠疾(IBD)、渍疡性结肠炎、克罗恩病、短肠综合征和周围神经病变及糖尿病神经病变。 
106.根据权利要求104所述的方法，其中，所述与化学感应受体相关的障碍或病症选自：伤心、紧张、悲伤、焦虑、焦虑症(如，一般焦虑症、强迫症、恐慌症、创伤后应激障碍或社交焦虑障碍或情绪障碍(如，抑郁症、躁郁症、精神抑郁症和循环情绪症)。 
107.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物的施用使所述受试者体验愉悦感、幸福感或满意感。 
108.根据权利要求1所述的方法，其还包括施用第二组合物，所述第二组合物用于治疗与化学感应受体相关的障碍或病症。 
109.根据权利要求108所述的方法，其中，所述第二组合物包含用于治疗糖尿病或肥胖症的试剂。 
110.根据权利要求108所述的方法，其中，所述第二组合物包含DPP-IV抑制剂。 
111.根据权利要求108所述的方法，其中，所述第二组合物包含二甲双胍或盐酸二甲双胍。 
112.根据权利要求109所述的方法，其中，所述受试者具有小于约40的体重指数(BMI)。 
113.根据权利要求109所述的方法，其中，所述受试者具有小于约35的体重指数(BMI)。 
114.根据权利要求109所述的方法，其中，所述受试者具有约30和约35之间的体重指数(BMI)。 
115.根据权利要求109所述的方法，其中，所述受试者具有约27和约30之间的体重指数(BMI)。 
116.根据权利要求109所述的方法，其中，所述受试者具有约25和约27之间的体重指数(BMI)。 
117.一种调节受试者的葡萄糖浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，所述组合物适于将所述配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。 
118.根据权利要求117所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，葡萄糖的循环浓度下降约2.5％至约50％。 
119.根据权利要求117所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，葡萄糖的循环浓度下降至少2.5％。 
120.根据权利要求117所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，葡萄糖的循环浓度下降至少5％。 
121.根据权利要求117所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，葡萄糖的循环浓度下降至少10％。 
122.根据权利要求117所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，葡萄糖的循环浓度下降至少20％。 
123.根据权利要求117所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，葡萄糖的循环浓度下降至少30％。 
124.一种调节受试者的甘油三酯浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，所述组合物适于将所述配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。 
125.根据权利要求124所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，甘油三酯的循环浓度下降约2.5％至约50％。 
126.根据权利要求124所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，甘油三酯的循环浓度下降至少2.5％。 
127.根据权利要求124所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，甘油三酯的循环浓度下降至少5％。 
128.根据权利要求124所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，甘油三酯的循环浓度下降至少10％。 
129.根据权利要求124所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，甘油三酯的循环浓度下降至少20％。 
130.根据权利要求124所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，甘油三酯的循环浓度下降至少30％。 
131.一种调节受试者的低密度脂蛋白浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，所述组合物适于将所述配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。 
132.根据权利要求131所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，低密度脂蛋白的循环浓度下降约2.5％至约50％。 
133.根据权利要求131所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，低密度脂蛋白的循环浓度下降至少2.5％。 
134.根据权利要求131所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，低密度脂蛋白的循环浓度下降至少5％。 
135.根据权利要求131所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，低密度脂蛋白的循环浓度下降至少10％。 
136.根据权利要求131所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，低密度脂蛋白的循环浓度下降至少20％。 
137.根据权利要求131所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，低密度脂蛋白的循环浓度下降至少30％。 
138.一种调节受试者的载脂蛋白B浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，所述组合物适于将所述配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。 
139.根据权利要求138所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，载脂蛋白B的循环浓度下降约2.5％至约50％。 
140.根据权利要求138所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，载脂蛋白B的循环浓度下降至少2.5％。 
141.根据权利要求138所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，载脂蛋白B的循环浓度下降至少5％。 
142.根据权利要求138所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，载脂蛋白B的循环浓度下降至少10％。 
143.根据权利要求138所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，载脂蛋白B的循环浓度下降至少20％。 
144.根据权利要求138所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，载脂蛋白B的循环浓度下降至少30％。 
145.一种调节受试者的高密度脂蛋白浓度的方法，所述方法包括施用包含化学感应受体配体的组合物，所述组合物适于将所述配体递送至所述受试者的肠的一个或多个区域。 
146.根据权利要求145所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，高密度脂蛋白的循环浓度增加约2.5％至约50％。 
147.根据权利要求145所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，高密度脂蛋白的循环浓度增加至少2.5％。 
148.根据权利要求145所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，高密度脂蛋白的循环浓度增加至少5％。 
149.根据权利要求145所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，高密度脂蛋白的循环浓度增加至少10％。 
150.根据权利要求145所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，高密度脂蛋白的循环浓度增加至少20％。 
151.根据权利要求145所述的方法，其中，与安慰剂对照的循环浓度相比，高密度脂蛋白的循环浓度增加至少30％。 
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