CN103739515A

CN103739515A - 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

Info

Publication number: CN103739515A
Application number: CN201310483521.2A
Authority: CN
Inventors: 詹姆斯·埃利奥特·布拉德纳; 拉尔夫·马齐切克
Original assignee: Harvard College; Dana Farber Cancer Institute Inc
Current assignee: Harvard College; Dana Farber Cancer Institute Inc
Priority date: 2006-02-14
Filing date: 2007-02-14
Publication date: 2014-04-23
Anticipated expiration: 2027-02-14
Also published as: JP2009526865A; CN101528679A; EP2010168A4; HK1126754A1; US8383855B2; US20150038581A1; JP2013100327A; AU2007214458C1; EP2010168A2; IL193458A0; BRPI0707826A2; US20160143874A1; AU2007214458A1; CA2642288C; DK2010168T3; CN103739515B; CA2642288A1; WO2007095584A3; ES2481413T3; MX2008010462A

Abstract

认识到开发新颖治疗剂的要求，本发明提供新颖组蛋白去乙酰化酶抑制剂。这些化合物包括使其对由酯酶引起的失活敏感的酯键。因此，这些化合物尤其可用于治疗皮肤病症。当所述化合物到达血流中时，酯酶或具有酯酶活性的酶将所述化合物裂解成无生物活性的片段或活性大大降低的片段。理想地，这些降解产物展现较短血清和／或全身半衰期且迅速排除。这些化合物和其医药组合物尤其可用于治疗例如皮肤T细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、牛皮癣、脱发、皮肤色素沉着和皮炎。本发明还提供制备本发明的化合物和其中间物的方法。

Description

组蛋白去乙酰化酶抑制剂

本申请是申请号为200780008784.0、发明名称为“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”发明专利申请的分案申请。

相关申请案

本申请案根据35U.S.C.§119(e)规定主张2006年2月14日申请的美国临时专利申请案USSN60／773,172的优先权，所述申请案是以引用的方式并入本文中。

技术领域

无

背景技术

影响特定生物功能的有机小分子的鉴别是一项影响生物学和医学的尝试。所述分子可用作治疗剂以及生物功能探针。在仅有的一个新兴化学遗传学领域的实例(其中小分子可用于改变其所结合的生物分子的功能)中，这些分子通过充当化学蛋白剔除物从而引起蛋白质功能的丧失而用于解释信号转导路径(施雷伯(Schreiber)等人，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc)，1990，112，5583；米奇森(Mitchison)，化学与生物学(Chem.and Biol)，1994，1，3)。此外，由于这些小分子与特定生物靶相互作用且其具有影响特定生物功能的能力，故其也可充当开发治疗剂的候选物。一类重要的小分子天然产物(其为从自然界获得的小分子)明显已在生物学和医学的开发中起到重要作用，充当研究细胞生物学的药物前导物、药物(纽曼(Newman)等人，天然产物报告(Nat.Prod.Rep.)2000，17，215-234)和有效试剂(施雷伯S.L.(Schreiber，S.L.)化学化工新闻(Chem.andEng.News)1992(10月26日)，22-32)。

由于难以预测何种小分子将会与生物靶相互作用，并且通常难以获得并有效合成自然界中所见的小分子，故相当多的尝试已针对大量有机小化合物或有机小化合物文库(通常“类天然产物”文库)的产生。随后可将这些文库与所关注的特定生物靶的敏感性筛选相关联以鉴别活性分子。

近期引起关注的一个生物靶为组蛋白去乙酰化酶(例如参看，组蛋白去乙酰化酶抑制剂于治疗癌症的用途的讨论：马科斯(Marks)等人自然-癌症评论(Nature ReviewsCancer)2001，1，194；约翰斯通(Johnstone)等人自然-药物发现综述(Nature ReviewsDrug Discovery)2002，1，287)。通过赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化来翻译后修饰蛋白质对于调控其细胞功能具有重要作用。HDAC为通过使组蛋白和其它转录调控蛋白的N-乙酰基-赖氨酸残基去乙酰化来调节基因表达的锌水解酶(哈西格(Hassig)等人化学生物学新视点(Curr.Opin.Chem.Biol.)1997，1，300-308)。HDAC参与控制细胞形状和分化的细胞路径，并且已证实HDAC抑制剂可有效治疗其它难治愈癌症(瓦列尔(Warrell)等人美国国家癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.)1998，90，1621-1625)。已表征使用Zn作为辅助因子的11种人类HDAC(陶顿(Taunton)等人科学(Science)1996，272，408-411；杨(Yang)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1997，272，28001-28007；葛罗辛格(Grozinger)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)1999，96，4868-4873；考(Kao)等人基因与发育(Genes Dev.)2000，14，55-66；胡(Hu)等人生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2000，275，15254-15264；周(Zhou)等人美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)2001，98，10572-10577；文特尔(Venter)等人，科学(Science)2001，291，1304-1351)。这些成员分属三个相关类别(第I、II和III类)。已鉴别出使用NAD作为辅助因子的其它7种HDAC。截至目前，已知并无选择性靶向此家族两个类别或个别成员的小分子(举例来说，已报道直系同源选择性(ortholog-selective)HDAC抑制剂：(a)莫因克(Meinke)等人，医学化学杂志(J.Med.Chem.)2000，14，4919-4922；(b)莫因克(Meinke)等人，当今医药化学(Curr.Med.Chem.)2001，8，211-235)。

发明内容

本发明提供新颖组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及制备和使用这些化合物的方法。本发明的HDAC抑制剂包含酯酶敏感性酯键，因此当将化合物暴露于诸如血流中的酯酶时，所述化合物失活。所述化合物尤其可用于治疗皮肤病症，诸如皮肤T细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、牛皮癣、脱发、皮炎、秃顶和皮肤色素沉着。本发明的化合物是经局部投与患者的皮肤，其中其在临床上具活性。当将化合物吸收到体内后，将所述化合物裂解成两个或两个以上无生物活性的片段的酯酶使其迅速失活。因此，允许较高局部浓度(例如，在皮肤中)和降低的全身毒性。在某些实施例中，所述化合物在暴露于血清小于5分钟、优选小于1分钟后完全裂解。

本发明提供如本文中通常且以子类描述的通式(I)的新颖化合物：

和其医药组合物，所述化合物可用作组蛋白去乙酰化酶或其它去乙酰化酶的抑制剂，且因此可用于治疗增生性疾病。本发明的化合物另外可用作探查生物功能的工具。在某些实施例中，本发明的化合物尤其可用于治疗皮肤病症。酯键易被酯酶、尤其血液中所见的酯酶裂解。因此，可局部投与这些化合物以治疗皮肤病症，诸如皮肤T细胞淋巴瘤、牛皮癣、脱发、皮炎等，而无全身作用的风险。当化合物进入血流中后，其被血清酯酶迅速降解。优选将所述化合物降解成无毒、无生物活性的副产物。

另一方面，本发明提供抑制患者或生物样品中组蛋白去乙酰化酶活性或其它去乙酰化酶活性的方法，其包含对所述患者投与有效抑制量的本发明的化合物，或者使所述生物样品与有效抑制量的本发明的化合物接触。在某些实施例中，所述化合物特异性抑制特定HDAC(例如，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11)或HDAC类别(例如第I、II或III类)。在某些实施例中，所述化合物特异性抑制HDAC6。另一方面，本发明提供治疗涉及组蛋白去乙酰化酶活性的皮肤病症的方法，其包含对有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物。可通过所属领域中已知的任何方法投与所述化合物。在某些实施例中，局部投与(例如，以乳膏、洗液、油膏、喷雾、凝胶、散剂等形式)所述化合物。在某些实施例中，将所述化合物投与皮肤。在某些其它实施例中，将所述化合物投与头发。也可经静脉内或经口投与所述化合物。本发明还提供所述化合物的医药组合物，其中将所述化合物与医药学上可接受的赋形剂组合。

另一方面，本发明提供制备本发明的化合物和其中间物的方法。

还有另一些方面，本发明涉及以下项目1-102：

1.一种式(I)的化合物：

其中

A包含抑制组蛋白去乙酰化酶的官能团；

L为连接部分；且

Ar为经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分；经取代或未经取代、分支或未分支的芳基脂肪族部分或杂芳基脂肪族部分；经取代或未经取代的环部分或杂环部分；经取代或未经取代、分支或未分支的环脂肪族部分或杂环脂肪族部分；和其医药学上可接受的盐。

2.根据项目1所述的化合物，其中A为螯合Zn²⁺的官能团。

3.根据项目1所述的方法，其中A选自由以下组成的群组：

4.根据项目1所述的化合物，其中A包含

5.根据项目1所述的化合物，其中A包含

6.根据项目1所述的化合物，其中A包含

7.根据项目1至6中任一项目所述的化合物，其中Ar为芳基脂肪族基。

8.根据项目1至6中任一项目所述的化合物，其中Ar为杂芳基脂肪族基。

9.根据项目1至6中任一项目所述的化合物，其中Ar为经取代或未经取代的芳基。

10.根据项目1至6中任一项目所述的化合物，其中Ar为经取代的苯基部分。

11.根据项目1至6中任一项目所述的化合物，其中Ar选自以下中的一者：

12.根据项目1至6中任一项目所述的化合物，其中Ar为经取代或未经取代的杂芳基部分。

13.根据项目1至6中任一项目所述的化合物，其中Ar选自以下中的一者：

14.根据项目1至13中任一项目所述的化合物，其中L为经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支脂肪族部分；经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支杂脂肪族部分；经取代或未经取代的芳基部分；经取代或未经取代的杂芳基部分。

15.根据项目1至13中任一项目所述的化合物，其中L为经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支脂肪族部分。

16.根据项目1至13中任一项目所述的化合物，其中L为经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支杂脂肪族部分。

17.根据项目1至13中任一项目所述的化合物，其中L为C₁-C₁₅亚烷基。

18.根据项目1至13中任一项目所述的化合物，其中L为C₁-C₁₀亚烷基。

19.根据项目1至13中任一项目所述的化合物，其中L为C₂-C₆亚烷基。

20.根据项目1至13中任一项目所述的化合物，其中L为未分支、未经取代、非环状烷基链。

21.根据项目1至13中任一项目所述的化合物，其中L选自以下中的一者：

22.根据项目1至13中任一项目所述的化合物，其中L选自以下中的一者：

23.根据项目1至13中任一项目所述的化合物，其中L为

24.根据项目1至13中任一项目所述的化合物，其具有式(Ia)：

其中

n为0与15之间的整数。

25.根据项目1至13中任一项目所述的化合物，其具有式(Ib)：

其中

n为0与15之间的整数，包括0和15；

m为1与5之间的整数，包括1和5；且

R₁为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-OR_A；-C(＝O)R_A；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHC(O)R_A或-C(R_A)₃；其中R_A在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；杂芳氧基或杂芳硫基部分。

26.根据项目25所述的化合物，其中n为1与8之间的整数，包括1和8。

27.根据项目25所述的化合物，其中n为5、6或7。

28.根据项目25所述的化合物，其中n为6。

29.根据项目25至28中任一项目所述的化合物，其中m为1。

30.根据项目25至28中任一项目所述的化合物，其中m为2。

31.根据项目25至28中任一项目所述的化合物，其中m为3。

32.根据项目25至31中任一项目所述的化合物，其中R₁包含经取代或未经取代的1，3-二噁烷环。

33.根据项目25至31中任一项目所述的化合物，其中R₁为卤素。

34.根据项目25至31中任一项目所述的化合物，其中R₁为-OR_A。

35.根据项目25至31中任一项目所述的化合物，其中R₁为-N(R_A)₂。

36.根据项目25至31中任一项目所述的化合物，其中R₁为-NHR_A。

37.根据项目25至31中任一项目所述的化合物，其中R₁为C₁-C₆烷基。

38.根据项目25至31中任一项目所述的化合物，其中R₁为经取代或未经取代的酰基。

39.根据项目25至31中任一项目所述的化合物，其中R₁为-C(＝O)OR_A，其中R_A为氢或C₁-C₆烷基。

40.根据项目25至31中任一项目所述的化合物，其中R₁为-C(＝O)N(RA)₂，其中R_A为氢或C₁-C₆烷基。

41.根据项目25至31中任一项目所述的化合物，其中R₁为-C(＝O)NH₂。

42.根据项目25至31中任一项目所述的化合物，其中R₁为-CHO。

43.根据项目25至31中任一项目所述的化合物，其中R₁为-NHC(＝O)R_A，其中R_A为C₁-C₆烷基。

44.根据项目1所述的化合物，其具有式(Ic)：

其中

n为0与15之间的整数，包括0和15；优选为0与10之间的整数，包括0和10；更优选为1与8之间的整数，包括1和8；甚至更优选为4、5、6、7或8；且

45.根据项目1所述的化合物，其具有下式：

其中

R₁为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-OR_A；-C(＝O)R_A；-CO₂R_A；-CN；-SCN；SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHC(O)R_A或-C(R_A)₃；其中R_A在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；杂芳氧基或杂芳硫基部分。

46.根据项目1所述的化合物，其具有下式：

其中

47.根据项目1所述的化合物，其具有下式：

其中

48.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中n为1与8之间的整数，包括1和8。

49.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中n为5、6或7。

50.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中n为6。

51.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中R₁包含经取代或未经取代的1，3-二噁烷环。

52.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中R₁为卤素。

53.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中R₁为-OR_A。

54.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中R₁为-N(R_A)₂-。

55.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中R₁为-NHR_A。

56.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中R₁为C₁-C₆烷基。

57.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中R₁为经取代或未经取代的酰基。

58.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中R₁为-C(＝O)OR_A，其中R_A为氢或C₁-C₆烷基。

59.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中R₁为-C(＝O)N(R_A)₂，其中R_A为氢或C₁-C₆烷基。

60.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中R₁为-C(＝O)NH₂。

61.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中R₁为CHO。

62.根据项目44、45、46或47所述的化合物，其中R₁为-NHC(＝O)R_A，其中R_A为C₁-C₆烷基。

63.根据项目1所述的化合物，其具有式(If)：

其中n为1与6之间的整数，包括1和6。

64.根据项目63所述的化合物，其中Ar为经取代或未经取代的苯基。

65.根据项目1所述的化合物，其具有式(Ig)：

其中

R₂为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-OR_B；-C(＝O)R_B；-CO₂R_B；-CN；-SCN；-SR_B；-SOR_B；-SO₂R_B；-NO₂；-N(R_B)₂；-NHC(O)R_B或-C(R_B)₃；其中R_B在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；杂芳氧基或杂芳硫基部分；且

R₃为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-OR_C；-C(＝O)R_C；-CO₂R_C；-CN；-SCN；-SR_C；-SOR_C；-SO₂R_C；-NO₂；-N(R_C)₂；-NHC(O)R_C或-C(R_C)₃；其中R_C在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；杂芳氧基或杂芳硫基部分。

66.根据项目65所述的化合物，其中R₂为-CH₂-X(R_B)_n，其中X为O、S或N；且n为1或2。

67.根据项目1所述的化合物，其具有式(Ih)：

其中

n为1与6之间的整数，包括1和6；

68.根据项目1所述的化合物，其具有式(Ii)：

其中

69.根据项目1所述的化合物，其具有式(Ij)：

其中

70.根据项目65、66、67、68或69中任一项目所述的化合物，其中R₂为

71.根据项目68所述的化合物，其具有式(I1)：

其中

n为0与5之间的整数，包括0和5；且

Z为氢、-(CH₂)_qOR^Z、-(CH₂)_qSR^Z、-(CH₂)_qN(R^Z)₂、-C(＝O)R^Z、-C(＝O)N(R^Z)₂或烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分，其中q为0-4，且其中R^Z在每次出现时独立地为氢、保护基、固体载体单元或烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分。

72.根据项目71所述的化合物，其具有下式：

73.根据项目1所述的化合物，其具有下式：

74.一种医药组合物，其包含根据项目1至73中任一项目所述的化合物和医药学上可接受的赋形剂。

75.一种抑制组蛋白去乙酰化酶的方法，所述方法包含以下步骤：

使组蛋白去乙酰化酶与根据项目1至34中任一项目所述的化合物接触。

76.根据项目75所述的方法，其中所述组蛋白去乙酰化酶经纯化。

77.根据项目75所述的方法，其中所述组蛋白去乙酰化酶是在细胞中。

78.根据项目75、76或77所述的方法，其中所述组蛋白去乙酰化酶为HDAC6。

79.一种治疗个体的增生性病症的方法，所述方法包含以下步骤：

对个体投与治疗有效量的根据项目1至34中任一项目所述的化合物。

80.根据项目79所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。

81.根据项目79所述的方法，其中所述个体为人类。

82.根据项目79、80或81所述的方法，其中所述增生性病症为癌症。

83.根据项目79、80或81所述的方法，其中所述增生性病症为发炎性疾病。

84.根据项目79、80或81所述的方法，其中所述增生性病症为与皮肤有关的增生性病症。

85.根据项目79、80或81所述的方法，其中所述增生性病症为皮肤T细胞淋巴瘤。

86.根据项目79、80或81所述的方法，其中所述增生性病症为皮肤癌。

87.根据项目79、80或81所述的方法，其中所述增生性病症为良性皮肤生长。

88.根据项目79、80或81所述的方法，其中所述增生性病症为牛皮癣。

89.根据项目79、80或81所述的方法，其中所述增生性病症为皮炎。

90.根据项目79、80或81所述的方法，其中所述增生性病症为神经纤维瘤。

91.根据项目79至90中任一项目所述的方法，其中所述投药步骤包含局部投与所述化合物。

92.根据项目79至90中任一项目所述的方法，其中所述化合物是在活体内经酯酶裂解。

93.根据项目92所述的方法，其中所述化合物是经可见于血流中的酯酶裂解。

94.根据项目79至90中任一项目所述的方法，其中所述化合物是在活体内经酯酶去活。

95.根据项目94所述的方法，其中所述化合物是经可见于所述血流中的酯酶去活。

96.一种治疗个体脱发的方法，所述方法包含以下步骤：

对个体投与治疗有效量的根据项目1至73中任一项目所述的化合物。

97.一种治疗罹患皮肤色素沉着过度的个体的方法，所述方法包含以下步骤：

98.一种投与根据项目1至73中任一项目所述的化合物的方法，所述方法包含：

对个体局部投与根据项目1至72中任一项目所述的化合物。

99.根据项目98所述的方法，其中所述投药步骤包含对所述个体的皮肤投与所述化合物。

100.根据项目98所述的方法，其中所述投药步骤包含对所述个体的头发投与所述化合物。

101.一种合成式(III^A)的化合物的方法，所述方法包含以下步骤：

提供具有以下结构的环氧醇：

使所述环氧醇与具有结构R²XH的试剂在适当条件下反应，以产生具有以下核心结构的二醇：

使所述二醇与具有结构R³CH(OMe)₂的试剂在适当条件下反应，以产生式(III^A)的化合物：

其中R¹为氢或脂肪族部分、脂环族部分、杂脂肪族部分、杂环部分、芳香族部分或杂芳香族部分；

R²为氢、保护基或脂肪族部分、脂环族部分、杂脂肪族部分、杂环部分、芳香族部分或杂芳香族部分；

X为-O-、-C(R^2A)₂-、-S-或-NR^2A-，其中R^2A为氢、保护基或脂肪族部分、脂环族部分、杂脂肪族部分、杂环部分、芳香族部分或杂芳香族部分；

或其中两个或两个以上出现的R²与R^2A一起形成脂环族部分或杂环部分、或芳基或杂芳基部分；

R³为脂肪族部分、脂环族部分、杂脂肪族部分、杂环部分、芳香族部分或杂芳香族部分；且

R^Z为脂肪族部分、脂环族部分、杂脂肪族部分、杂环部分、芳香族部分或杂芳香族部分且视情况与固体载体连接。

102.一种合成下式化合物的方法：

所述方法包含以下步骤：

提供具有以下结构的环氧醇：

在适当条件下，使所述二醇经具有以下结构的试剂处理：

其中R^4C为氮保护基；以产生具有以下结构的胺：

使所述胺与具有以下结构的试剂在适当条件下反应：

产生具有以下核心结构的架构：

或其中两个或两个以上出现的R²与R^2A一起形成脂环族部分或杂环部分，或芳基或杂芳基部分；

r为0或1；

s为2-5的整数；

w为0-4的整数；

R^4A包含金属螯合剂；

R^4D在每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、NO₂，或WR^W1，其中W为O、S、NR^W2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO₂、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NR^W2、-NR^W2C(＝O)；其中R^W1和R^W2在每次出现时独立地为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分，或当W为NR^W2时，R^W1和R^W2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任何两个相邻出现的R^2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分；且

定义

本发明的某些化合物和特定官能团的定义也将在下文中更详细地描述。出于本发明的目的，化学元素是根据物理化学手册元素周期表CAS版本(Periodic Table of theElements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics)，第75版，封面里来鉴别，且特定官能团一般如本文所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于有机化学(Organic Chemistry)，托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学学报(University Science Books)，索萨利托：1999(Sausalito：1999)中，其全部内容是以引用的方式并入本文。此外，所属领域技术人员将了解，如本文所述的合成方法中将利用多种保护基。如本文所使用，术语“保护基”意谓暂时将特定官能部分(例如C、O、S或N)封闭从而使反应可选择性地在多官能化合物中的另一反应位点进行。在优选实施例中，保护基以良好产率选择性地反应以得到在计划反应中稳定的受保护底物；保护基须能够通过易于获得的、优选不攻击其它官能团的无毒试剂以良好产率选择性地移除；保护基形成易于分离的衍生物(更优选不产生新的立体中心)；且保护基具有最少的额外官能团以避免其它反应位点。如本文所详述，可利用氧、硫、氮和碳保护基。例示性保护基将在本文中详述，然而，应了解，本发明不打算限于这些保护基的，相反，可易于使用上述标准鉴别各种其它相当的保护基并将其用于本发明的方法中。此外，多种保护基已描述于有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版.格里尼T.W.(Greene，T.W.)和伍兹P.G(Wuts，P.G.)编，约翰威立出版公司(John Wiley &Sons)，纽约(New York)：1999中，所述文献的完整内容是以引用的方式并入本文中。此外，多种碳保护基描述于梅尔斯A.(Myers，A.)、宫D.W.(Kung，D.W.)、钟B.(Zhong，B.)、莫瓦沙吉M.(Movassaghi，M.)、孔S.(Kwon，S.)的美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1999，121，8401-8402中。

应了解，如本文所述的化合物可经任何数量的取代基或官能部分取代。一般来说，无论前面是否加有术语“视情况”，术语“经取代”和本发明各式中所含的取代基都是指用特定取代基置换给定结构中的氢基。当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自特定基团的取代基取代时，各位置处的取代基可相同或不同。如本文所使用的术语“经取代”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。从广义上看，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。出于本发明的目的，杂原子(诸如氮)可具有如本文所述的有机化合物的氢取代基和／或任何可允许的取代基，所述取代基将满足杂原子的价态。此外，本发明不打算以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。本发明所预想的取代基和变量的组合优选为将导致形成可用于治疗例如增生性病症(包括(但不限于)癌症)的稳定化合物的组合。如本文所使用的术语“稳定”优选是指具有足以允许制备的稳定性并且能使化合物的完整性保持一段足够的时间以供检测且优选一段足够的时间以用于本文所详述的目的的化合物。

如本文所使用，术语“酰基”是指含羰基官能团，例如-C(＝O)R′，其中R′为脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳基、杂芳基、(脂肪族基)芳基、(杂脂肪族基)芳基、杂脂肪族基(芳基)或杂脂肪族基(杂芳基)部分，其中所述脂肪族基、杂脂肪族基、芳基或杂芳基部分中的每一个经取代或未经取代，或者为经取代(例如氢或脂肪族基、杂脂肪族基、芳基或杂芳基部分)含氧或氮官能团(例如形成羧酸、酯或酰胺官能团)。

如本文所使用，术语“脂肪族基”包括视情况经一个或一个以上官能团取代的饱和及不饱和、直链(即，未分支)或分支脂肪族烃。如所属领域技术人员将了解，“脂肪族基”在本文中打算包括(但不限于)烷基、烯基、炔基部分。因此，如本文所使用，术语“烷基”包括直链和支链烷基。类似约定适用于诸如“烯基”、“炔基”等其它通用术语。此外，如本文所使用，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖经取代与未经取代的基团。在某些实施例中，如本文所使用，“低碳烷基”用于表示具有1-6个碳原子的烷基(经取代、未经取代、分支或未分支)。

在某些实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。因此，例示性脂肪族基团包括(但不限于)例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，所述基团可另具有一个或一个以上取代基。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。

如本文所使用，术语“脂环族基”是指组合脂肪族和环状化合物的特性的化合物且其包括(但不限于)环状或多环脂肪族烃和桥接环烷基化合物，其视情况经一个或一个以上官能团取代。如所属领域技术人员将了解，“脂环族基”在本文中打算包括(但不限于)环烷基、环烯基和环炔基部分，其视情况经一个或一个以上官能团取代。因此，例示性脂环族基包括(但不限于)例如环丙基、-CH₂-环丙基、环丁基、-CH₂-环丁基、环戊基、-CH₂-环戊基-n、环己基、-CH₂-环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基、降莰基部分等，其另外可具有一个或一个以上取代基。

如本文所使用，术语“烷氧基(或烷基氧基)”或“硫烷基”是指通过氧原子或硫原子与母体分子部分连接的如先前所定义的烷基。在某些实施例中，烷基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，烷基含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，烷基含有1-4个脂肪族碳原子。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。硫烷基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。

术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR′的基团，其中R′为如本文所定义的烷基。术语“氨基烷基”是指具有结构NH₂R′-的基团，其中R′为如本文所定义的烷基。在某些实施例中，烷基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，烷基含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，烷基含有1-4个脂肪族碳原子。烷基氨基的实例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。

本发明化合物中上述脂肪族(和其它)部分的取代基的一些实例包括(但不限于)脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO₂、-CN、-CF₃、-CH₂CF₃、-CHCl₂、-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、-C(O)R_x、-CO₂(R_x)、-CON(R_x)₂、-OC(O)R_x、-OCO₂R_x、-OCON(R_x)₂、-N(R_x)₂、-S(O)₂R_x、-NR_x(CO)R_x，其中R_x在每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；其中上文和本文所述的脂肪族基、杂脂肪族基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中任一者都可为经取代或未经取代、分支或未分支、环状或非环状基团，且其中上文和本文所述的芳基或杂芳基取代基中任一者可经取代或未经取代。一般可适用的取代基的其它实例将通过本文所述的实例中所示的特定实施例来例示说明。

一般来说，如本文所使用，术语“芳香族部分”是指优选具有3-14个碳原子的稳定单环或多环不饱和部分，其各自可经取代或未经取代。在某些实施例中，术语“芳香族部分”是指具有在各环原子处与所述环平面垂直的p轨道且满足休克尔规则(Huckelrule)(其中环中的π电子数为(4n+2)，其中n为整数)的平面环。不满足这些有关芳香性的一个标准或所有标准的单环或多环不饱和部分在本文中定义为“非芳香族基”，且涵盖于术语“脂环族基”中。

一般来说，如本文所使用，术语“杂芳香族部分”是指优选具有3-14个碳原子的稳定单环或多环不饱和部分，其各自可经取代或未经取代，且其在所述环内包含至少一个选自O、S和N的杂原子(即，替代环碳原子)。在某些实施例中，术语“杂芳香族部分”是指包含至少一个杂原子、具有在各环原子处与所述环平面垂直的p轨道且满足休克尔规则(Huckel rule)(其中环中的π电子数为(4n+2)，其中n为整数)的平面环。

还应了解，如本文所定义的芳香族和杂芳香族部分可经由烷基或杂烷基部分连接且因此也包括-(烷基)芳香族基、-(杂烷基)芳香族基、-(杂烷基)杂芳香族基和-(杂烷基)杂芳香族基部分。因此，如本文所使用，短语“芳香族或杂芳香族部分”与“芳香族、杂芳香族、-(烷基)芳香族基、-(杂烷基)芳香族基、-(杂烷基)杂芳香族基和-(杂烷基)杂芳香族基”可互换。取代基包括(但不限于)导致形成稳定化合物的先前提及的取代基中任一者，即关于脂肪族部分或如本文所揭示的其它部分所述的取代基。

如本文所使用，术语“芳基”与所属领域中的所述术语的一般含义无明显不同，且指包含至少一个芳香族环的不饱和环部分。在某些实施例中，“芳基”是指具有一个或两个芳香族环的单环或双环碳环系统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。

如本文所使用，术语“杂芳基”与所属领域中所述术语的一般含义无明显不同，且指具有5到10个环原子的环状芳香族基团，所述环原子中的一个环原子选自S、O和N；零、一个或两个环原子为独立地选自S、O和N的额外杂原子；且剩余环原子为碳，所述基团是经由任何环原子连接到所述分子的剩余部分，所述杂芳基诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。

应了解，芳基和杂芳基(包括双环芳基)可未经取代或经取代，其中取代包括所述基团上一个或一个以上氢原子独立地经包括(但不限于)以下部分中的任一个或一个以上部分置换：脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO₂、-CN、-CF₃、-CH₂CF₃、-CHCl₂、-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、-C(O)R_x、-CO₂(R_x)、-CON(R_x)₂、-OC(O)Rx、-OCO₂R_x、-OCON(R_x)₂、-N(R_x)₂、-S(O)₂R_x、-NR_X(CO)R_x，其中R_x在每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基；其中上文和本文所述的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中任一者都可为经取代或未经取代、分支或未分支、饱和或不饱和的，且其中上文和本文所述的芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基中任一者可经取代或未经取代。此外，应了解，任何两个相邻基团一起可表示4、5、6或7元经取代或未经取代的脂环族部分或杂环部分。一般可适用的取代基的其它实例将通过本文所述的实例中所示的特定实施例来例示说明。

如本文所使用，术语“环烷基”特别指具有3个到7个、优选3个到10个碳原子的基团。适当的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；当在脂肪族部分、脂环族部分、杂脂肪族部分或杂环部分的情况下，所述环烷基可视情况经包括(但不限于)以下基团的取代基取代：脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO₂、-CN、-CF₃、-CH₂CF₃、-CHCl₂、-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、-C(O)R_x、-CO₂(R_x)、-CON(R_x)₂、-OC(O)R_x、-OCO₂R_x、-OCON(R_x)₂、-N(R_x)₂、-S(O)₂R_x、-NR_x(CO)R_x，其中R_x在每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基；其中上文和本文所述的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中任一者都可为经取代或未经取代、分支或未分支、饱和或不饱和的，且其中上文和本文所述的芳香族基、杂芳香族基、芳基或杂芳基取代基中任一者可经取代或未经取代。一般可适用的取代基的其它实例将通过本文所述的实例中所示的特定实施例来例示说明。

如本文所使用，术语“杂脂肪族基”是指主链中的一个或一个以上碳原子已经杂原子取代的脂肪族部分。因此，杂脂肪族基是指含有一个或一个以上氧原子、硫原子、氮原子、磷原子或硅原子(例如)以替代碳原子的脂肪族链。杂脂肪族部分可为直链或支链且为饱和或不饱和的。在某些实施例中，通过用一个或一个以上包括(但不限于)以下部分的部分独立置换杂脂肪族部分上的一个或一个以上氢原子来对所述杂脂肪族部分进行取代：脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO₂、-CN、-CF₃、-CH₂CF₃、-CHCl₂、-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、-C(O)R_x、-CO₂(R_x)、-CON(R_x)₂、-OC(O)R_x、-OCO₂R_x、-OCON(R_x)₂、-N(R_x)₂、-S(O)₂R_x、-NR_x(CO)R_x，其中R_x在每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基；其中上文和本文所述的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中任一者都可为经取代或未经取代、分支或未分支、饱和或不饱和的，且其中上文和本文所述的芳香族基、杂芳香族基、芳基或杂芳基取代基中任一者可经取代或未经取代。一般可适用的取代基的其它实例将通过本文所述的实例中所示的特定实施例来例示说明。

如本文所使用，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环基”是指组合杂脂肪族和环状化合物特性的化合物，且其包括(但不限于)具有5-16个原子的饱和及不饱和单环或多环环系统，其中至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子(其中所述氮和硫杂原子可视情况经氧化)，其中所述环系统视情况经一个或一个以上如本文所定义的官能团取代。在某些实施例中，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环基”是指非芳香族5、6或7元环或多环基团，其中至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子(其中所述氮和硫杂原子可视情况经氧化)，所述基团包括(但不限于)双环或三环基团，包含具有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的稠合6元环，其中(i)各5元环具有0到2个双键，各6元环具有0到2个双键且各7元环具有0到3个双键；(ii)所述氮和硫杂原子可视情况经氧化；(iii)所述氮杂原子可视情况经季铵化，且(iv)上述杂环中任一者可与芳环或杂芳环稠合。代表性杂环包括(但不限于)诸如以下杂环：呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氢呋喃基和其苯并稠合衍生物。在某些实施例中，利用“经取代杂环或杂环烷基或杂环基”且如本文所使用，其是指通过用(但不限于)以下基团独立置换其上一个、两个或三个氢原子而经取代的如上文所定义的杂环或杂环烷基或杂环基：脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO₂、-CN、-CF₃、-CH₂CF₃、-CHCl₂、-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、-C(O)R_x、-CO₂(R_x)、-CON(R_x)₂、-OC(O)R_x、-OCO₂R_x、-OCON(R_x)₂、-N(R_x)₂、-S(O)₂R_x、-NR_x(CO)R_x，其中R_x在每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基；其中上文和本文所述的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中任一者都可为经取代或未经取代、分支或未分支、饱和或不饱和的，且其中上文和本文所述的芳香族基、杂芳香族基、芳基或杂芳基取代基中任一者可经取代或未经取代。其它实例或一般可适用的取代基将通过本文所述的实例中所示的特定实施例来例示说明。

另外，应了解，上文和本文中所述的脂环族部分或杂环部分中的任一者可包含与其稠合的芳基或杂芳基部分。一般可适用的取代基的其它实例将通过本文所述的实例中所示的特定实施例来例示说明。如本文所使用，术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。

如本文所使用，术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。

术语“卤烷基”表示连接有一个、两个或三个卤素原子的如本文所定义的烷基且其可通过诸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等基团示范说明。

如本文所使用，术语“氨基”是指伯胺(-NH₂)、仲胺(-NHR_x)、叔胺(-NR_xR_y)或季胺(-N⁺R_xR_yR_z)，其中R_x、R_y和R_z独立地为如本文所定义的脂肪族部分、脂环族部分、杂脂肪族部分、杂环部分、芳香族部分或杂芳香族部分。氨基的实例包括(但不限于)甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、N-哌啶基、三甲基氨基和丙基氨基。

如本文所使用，术语“亚烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、具有1到n个碳原子、在所述基团的两端具有自由价“-”的经取代或未经取代、直链或支链饱和二价基团。

如本文所使用，术语“亚烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、具有2到n个碳原子、在所述基团的两端具有自由价“-”的经取代或未经取代、直链或支链不饱和二价基团，且其中不饱和仅以双键形式存在且其中双键可存在于所述链的第一个碳与分子剩余部分之间。

如本文所使用，术语“亚炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、具有2到n个碳原子、在所述基团的两端具有自由价“-”的经取代或未经取代、直链或支链不饱和二价基团，且其中不饱和仅以三键形式存在且其中三键可存在于所述链的第一个碳与分子剩余部分之间。

除非另作指示，否则如本文所使用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”、“亚烷基”、“亚烯基”、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基等涵盖经取代和未经取代的直链和支链基团。类似地，术语“脂肪族基”、“杂脂肪族基”等涵盖经取代和未经取代、饱和及不饱和的直链和支链基团。类似地，术语“环烷基”、“杂环”、“杂环基”等涵盖经取代和未经取代的饱和及不饱和基团。此外，术语“环烯基”、“环炔基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳香族基”、“杂芳香族基”、“芳基”、“杂芳基”等涵盖经取代和未经取代的基团。

如本文所使用，短语“医药学上可接受的衍生物”表示所述化合物的任何医药学上可接受的盐、酯、所述酯的盐，或任何其它加合物或衍生物，其在向患者投与后能够提供(直接或间接)如本文别处所述的化合物或其代谢物或残余物。因此，医药学上可接受的衍生物包括(尤其)其它前药。前药为通常具有明显降低的药理学活性的化合物的衍生物，其含有另一易于在活体内去除从而得到作为药理学活性物质的母体分子的部分。前药的实例为酯，其在活体内裂解得到所关注的化合物。已知多种化合物的前药以及使母体化合物衍生化得到前药的物质和方法且可将其用于本发明中。医药学上可接受的衍生物也包括“反前药(reverse pro-drug)”。反前药是在吸收后失活，而非被活化。举例来说，如本文所论述，本发明的许多含酯化合物具生物活性，但在暴露于含有酯酶活性的某些生理学环境(诸如血液、淋巴液、血清、胞外流体等)后失活。也可通过将官能团侧接于化合物上来改变反前药和前药的生物活性，这可通过酶催化。另外，还包括氧化和还原反应，包括酶催化的氧化和还原反应。某些例示性医药组合物和医药学上可接受的衍生物将于下文中更详细地讨论。

如本文所使用，术语“连接基”是指用于将所关注的化合物的一部分连接到所述化合物的另一部分的化学部分。例示性连接基如本文中所述。

除非另作指示，否则下文所定义的术语具有以下含义：

“化合物”：如本文所使用，术语“化合物”或“化学化合物”可包括有机金属化合物、有机化合物、金属、过渡金属络合物和小分子。在某些优选实施例中，化合物的定义中排除聚核苷酸。在其它优选实施例中，化合物的定义中排除聚核苷酸和肽。在特定优选实施例中，术语化合物是指小分子(例如，优选非肽和非寡聚物)且肽、聚核苷酸、过渡金属络合物、金属和有机金属化合物除外。

“小分子”：如本文所使用，术语“小分子”是指在实验室合成或存在于自然界中的非肽、非寡聚物有机化合物。如本文所使用，小分子可指“类天然产物”的化合物，但术语“小分子”不限于“类天然产物”化合物。相反，小分子的特征通常在于，其含有若干碳碳键，且具有小于2000g／mol、优选小于1500g／mol的分子量，但出于本发明的目的，此特征并不意欲具有限制性。自然界中存在的“小分子”的实例包括(但不限于)紫杉醇(taxol)、地尼霉素(dynemicin)和雷帕霉素(rapamycin)。在实验室中合成的“小分子”的实例包括(但不限于)谭(Tan)等人在“两百多万种具有类似于天然产物的结构特征且可与小型化基于细胞的分析相容的化合物的立体选择合成(Stereoselective Synthesis of over Two Million Compounds Having Structural Features BothReminiscent of Natural Products and Compatible with Miniaturized Cell-Based Assays)”(美国化学学会期刊(J.Am.Chem.Soc.)120：8565，1998；以引用的方式并入本文中)中所述的化合物。在某些其它优选实施例中，利用类天然产物小分子。

“类天然产物化合物”：如本文所使用，术语“类天然产物化合物”是指与性质经过进化选择的复杂天然产物类似的化合物。通常，这些化合物的一种结构内具有一个或一个以上立体中心、官能团的高密度和多样性以及原子的不同选择。在本文中，官能团多样性可定义为(仅举例来说)所述化合物中存在的官能团的拓扑结构、电荷、大小、亲水性、疏水性和反应性的变化。如本文所使用，术语“官能团高密度”可优选用于定义优选含有三个或三个以上潜在或活性可变化的官能部分的任何分子。这些结构特征还可使本发明化合物在功能上类似于复杂天然产物，由于其可与特定生物受体特异性相互作用，且因此也可在功能上类似于天然产物。

“金属螯合剂”：如本文所使用，术语“金属螯合剂”是指能够与金属离子形成络合物(即，“螯合物”)的任何分子或部分。在某些例示性实施例中，金属螯合剂是指在溶液中与金属离子“结合”从而使其无法用于化学／酶促反应中的任何分子或部分。在某些实施例中，溶液包含生理学条件下的水性环境。金属离子的实例包括(但不限于)Ca²⁺、Fe³⁺、Zn²⁺、Na⁺等。在某些实施例中，金属螯合剂结合Zn²⁺。在某些实施例中，认为具有使金属离子沉淀的部分的分子不是金属螯合剂。

如本文所使用，术语“生物样品”包括(不限于)细胞培养物或其提取物；从动物(例如哺乳动物)获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。举例来说，术语“生物样品”是指从任何活有机体获得、由任何活有机体排泄或由任何活有机体分泌的任何固体或流体样品，所述有机体包括单细胞微生物(诸如细菌和酵母)和多细胞有机体(诸如植物和动物，例如脊椎动物或哺乳动物，且尤其健康或看似健康的人类个体，或受待要诊断或研究的病况或疾病影响的人类患者)。生物样品可为任何形式，包括固体材料，诸如组织、细胞、细胞小球、细胞提取物、细胞匀浆或细胞碎片，或活组织检查或生物流体。生物流体可从任何部位(例如，血液、唾液(或含有口腔细胞的漱口液)、泪液、血浆、血清、尿液、胆汁、脑脊髓液、羊水、腹膜液和胸膜液，或从其中得到的细胞，房水或玻璃体液，或任何身体分泌物)、漏出液、渗出液(例如，从脓肿或者任何其它感染或炎症部位得到的流体)或从关节获得的流体(例如，正常关节或受诸如风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎或脓毒性关节炎等疾病影响的关节)获得。生物样品可从任何器官或组织(包括活组织检查或尸检标本)获得或可包含细胞(原代细胞或经培养细胞)或由任何细胞、组织或器官调节的培养基。生物样品也可包括组织切片，诸如出于组织学目的获取的冷冻切片。生物样品还包括生物分子(包括由细胞或组织匀浆部分或完全分级分离产生的蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸)混合物。尽管所述样品优选是从人类个体获取，但生物样品可来自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母等。如本文所使用，术语动物是指处于任何发育阶段的人类以及非人类动物，例如包括哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类、蠕虫和单细胞。细胞培养物和活组织样品可视作来自多种动物。在某些例示性实施例中，非人类动物为哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、羊、牛、灵长类动物或猪)。动物可为转基因动物或人类克隆。必要时，可使生物样品经初步加工，包括初步分离技术。

附图说明

图1包括可见于人类和小鼠血浆中的酯酶的表。

图2绘示SAHA-SAHP的反前药型式的设计。

图3说明SAHA(具有酰胺)于PBS中的稳定性。

图4说明SAHA于血清中的稳定性。

图5绘示SAHP(酯而非酰胺)于PBS中的稳定性。

图6绘示SAHP于血清中降解。在不到15分钟内，SAHP完全降解。

图7绘示有关SAHP于血清中降解的更为详细的研究。在不到2分钟里，SAHP完全降解成苯酚和相应羧酸。

图8绘示在各种条件下通过人类血清降解SAHP。

图9绘示通过重组对氧磷酶降解SAHP。

图10绘示SAHP于具有10％FBS的RPMI培养基中降解。

图11绘示SAHA与SAHP对赖氨酸乙酰化的影响。

图12绘示对于鼠科模型，SAHP于橄榄油／丙酮调配物中的稳定性。

图13为制备SAHP的例示性合成方案。

图14：白细胞间介素-7为T细胞发育的生长因子，尤其γ-δ子集。由托马斯.库帕(Thomas Kupper)和本杰明.瑞奇(Benjamin Rich)实验室使用组织特异性角蛋白-14启动子元件开发在角质细胞中过度表达IL-7的转基因小鼠。据报道，这些小鼠患有总体上且在组织学上类似于人类皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的典型淋巴组织增生性皮肤疾病。在体外使从相关皮肤得到的经转化淋巴细胞传代且将其注射到同基因(非转基因)小鼠中。14天后，这些小鼠患有均质型淋巴组织增生性疾病。在局部每日辛二酰羟肟酸苯酯(SAHP，也称为SHAPE)对媒剂对照的预期研究中包括两组5只小鼠。治疗14天后，将小鼠处死且将经治疗区域解剖以供组织病理学检查。在经SHAPE治疗的小鼠中，苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining)表明经治疗窗状开口内淋巴瘤浸润的明显减少。媒剂对照小鼠没有呈现细胞毒性反应。

图15绘示与媒剂治疗的对照相比，当使用乙酰化组蛋白的免疫组织化学染色评定时SAHP治疗的药效学作用。在经SAHP治疗的小鼠中，AcH3K18染色表明在化合物治疗的边缘处存在高乙酰化组蛋白染色，且在药物反应区中无核染色。媒剂对照小鼠无法呈现组蛋白高乙酰化的增加。

具体实施方式

如上文所讨论，仍需要开发新颖组蛋白去乙酰化酶抑制剂。本发明提供新颖的通式(I)的化合物，和其合成方法，所述化合物可用作组蛋白去乙酰化酶抑制剂，且因此可用于治疗增生性疾病，尤其与皮肤和／或头发相关的增生或其它病症。具体来说，本发明化合物包含酯键。酯键优选对酯酶裂解敏感；因此，当使化合物与酯酶接触时，其失活。

本发明的化合物

如上文所讨论，本发明提供一类可用于治疗癌症和与其相关的其它增生性病况的新颖化合物。在某些实施例中，本发明的化合物可用作组蛋白去乙酰化酶抑制剂且因此可用作抗癌剂，且由此可通过实现肿瘤细胞死亡或抑制肿瘤细胞生长而用于治疗癌症。在某些例示性实施例中，本发明的抗癌剂可用于治疗癌症和其它增生性病症，仅举例来说，包括(但不限于)乳癌、宫颈癌、结肠癌和直肠癌、白血病、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌。在某些实施例中，本发明的抗癌剂对白血病细胞和黑素瘤细胞具活性，且因此可用于治疗白血病(例如，髓细胞白血病、淋巴细胞白血病、髓细胞白血病和淋巴细胞白血病)和恶性黑素瘤。在某些实施例中，本发明化合物对皮肤T细胞淋巴瘤具活性。此外，如上文和实例中所述，本发明化合物也可用于治疗原虫感染。在某些例示性实施例中，本发明化合物可用于由组蛋白去乙酰化酶活性所引起的病症。在某些实施例中，所述化合物可用于皮肤病症。可使用本发明化合物治疗的例示性皮肤病症包括皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑素瘤等)、牛皮癣、脱发、皮炎、神经纤维瘤、与皮肤色素沉着过度有关的病症等。

本发明化合物包含如上文陈述和此处描述的化合物，且部分由本文别处揭示的各种类别、亚属和物质说明。

一般来说，本发明提供具有通用结构(I)的化合物：

和其医药学上可接受的盐和衍生物；

其中

A包含抑制组蛋白去乙酰化酶的官能团；

L为连接部分；且

Ar为经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分；经取代或未经取代、分支或未分支的芳基脂肪族部分或杂芳基脂肪族部分；经取代或未经取代的环部分或杂环部分；经取代或未经取代、分支或未分支的环脂肪族部分或杂环脂肪族部分。

在某些实施例中，A包含金属螯合官能团。举例来说，A包含Zn²⁺螯合基。在某些实施例中，A包含选自由以下组成的群组的官能团：

在某些实施例中，A包含羟肟酸

或其盐。在其它实施例中，A包含下式：

在某些特定实施例中，A包含下式：

在其它实施例中，A包含羧酸(-CO₂H)。在其它实施例中，A包含邻氨基苯胺

在其它实施例中，A包含邻羟基苯胺

在其它实施例中，A包含硫醇(-SH)。

在某些实施例中，Ar为芳基脂肪族基。在其它实施例中，Ar为杂芳基脂肪族基。在某些实施例中，Ar为经取代或未经取代的芳基部分。在某些实施例中，Ar为单环经取代或未经取代的芳基部分，优选为5元或6元芳基部分。在其它实施例中，Ar为双环经取代或未经取代的芳基部分。在其它实施例中，Ar为三环经取代或未经取代的芳基部分。在某些实施例中，Ar为经取代或未经取代的苯基部分。在某些实施例中，Ar为未经取代的苯基部分。在其它实施例中，Ar为经取代的苯基部分。在某些实施例中，Ar为经单取代的苯基部分。在某些实施例中，Ar为经邻位取代的Ar部分。在某些特定实施例中，Ar为经间位取代的Ar部分。在某些特定实施例中，Ar为经对位取代的Ar部分。在某些实施例中，Ar为经双取代的苯基部分。在某些实施例中，Ar为经三取代的苯基部分。在某些实施例中，Ar为经四取代的苯基部分。在某些实施例中，Ar为经取代或未经取代的环或杂环。

在某些实施例中，Ar为经取代或未经取代的杂芳基部分。在某些实施例中，Ar为单环经取代或未经取代的杂芳基部分，优选为5元或6元杂芳基部分。在其它实施例中，Ar为双环经取代或未经取代的杂芳基部分。在其它实施例中，Ar为三环经取代或未经取代的杂芳基部分。在某些实施例中，Ar包含N、S或O。在某些实施例中，Ar包含至少一个N。在某些实施例中，Ar包含至少两个N。

在某些实施例中，Ar为：

其中

n为1与5之间(包括1和5)、优选1与3之间(包括1和3)的整数，更优选为1或2；

R₁为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-OR_A；-C(＝O)R_A；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHR_A；-NHC(O)R_A或-C(R_A)₃；其中R_A在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，Ar为：

在其它实施例中，Ar为在其它实施例中，

Ar为

在某些实施例中，R₁为-N(R_A)₂，其中R_A为氢或C₁-C₆烷基。在某些实施例中，R₁为-OR_A，其中R_A为氢或C₁-C₆烷基。在某些特定实施例中，R₁为-OMe。在某些实施例中，R₁为分支或未分支的酰基。在某些实施例中，R₁为-O(＝O)OR_A。在某些实施例中，R₁为-C(＝O)OR_A，其中R_A为氢或C₁-C₆烷基。在某些实施例中，R₁为-C(＝O)NH₂。在某些实施例中，R₁为-NHC(＝O)R_A。在某些实施例中，R₁为-NHC(＝O)R_A，其中R_A为氢或C₁-C₆烷基。在某些实施例中，R₁为卤素。在某些实施例中，R₁为C₁-C₆烷基。

在某些特定实施例中，Ar为下式的经取代苯基部分：

在某些实施例中，Ar选自下列中的一种：

其中

n为1与4之间(包括1和4)、优选1与3之间(包括1和3)的整数，更优选为1或2；

R₁为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-OR_A；-C(＝O)R_A；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHR_A；-NHC(O)R_A或-C(R_A)₃；其中R_A在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；杂芳氧基或杂芳硫基部分。

在某些实施例中，Ar选自下列中的一种：

上述双环系统中的任一种可经至多七个如上文所定义的R₁取代基取代。

在某些实施例中，L为经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支脂肪族部分；经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支杂脂肪族部分；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基部分。在某些实施例中，L为经取代或未经取代环状或非环状的分支或未分支脂肪族部分。在某些实施例中，L为C₁-C₂₀亚烷基，优选为C₁至C₁₂亚烷基，更优选为C₄-C₇亚烷基。在某些实施例中，L为C₁-C₂₀亚烯基，优选为C₁至C₁₂亚烯基，更优选为C₄-C₇亚烯基。在某些实施例中，L为C₁-C₂₀亚炔基，优选为C₁至C₁₂亚炔基，更优选为C₄-C₇亚炔基。在某些实施例中，L为经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支杂脂肪族部分。在某些实施例中，L包含环状系统，其中所述环可为芳基、杂芳基、非芳香族碳环或非芳香族杂环。在其它实施例中，L包含经取代或未经取代的杂芳基部分。在某些特定实施例中，L包含苯环。在某些实施例中，L包含多个苯环(例如1、2、3或4个苯环)。

在某些实施例中，L为

其中n为1与4之间(包括1和4)、优选1与3之间(包括1和3)的整数，更优选为1或2；且R₁为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-OR_A；-C(＝O)R_A；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHR_A；-NHC(O)R_A或-C(R_A)₃；其中R_A在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，L为

在某些实施例中，L为

在某些实施例中，L为未分支、未经取代的非环状烷基链。在某些实施例中，L为

在其它实施例中，L为

在某些其它实施例中，L为

在其它实施例中，L为

在其它实施例中，L为

在某些实施例中，L为经取代的非环状脂肪族链。在某些实施例中，L为

在某些实施例中，L为未分支、未经取代的非环状杂脂肪族链。在某些特定实施例中，L为

其中n为0与10之间(包括0和10)、优选0与5之间(包括0和5)的整数；且m为0与10之间(包括0和10)、优选0与5之间(包括0和5)的整数。在某些特定实施例中，L为

其中n为0与10之间(包括0和10)、优选0与5之间(包括0和5)的整数；且m为0与10之间(包括0和10)、优选0与5之间(包括0和5)的整数，且R′为氢、C₁-C₆脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基或酰基。在某些特定实施例中，L为

其中n为0与10之间(包括0和10)、优选0与5之间(包括0和5)的整数；且m为0与10之间(包括0和10)、优选0与5之间(包括0和5)的整数。

在本发明某些实施例中，式(I)的化合物具有以下如式(Ia)所示的结构：

其中

n为0与15之间(包括0和15)、优选0与10之间(包括0和10)、更优选1与8之间(包括1和8)的整数，甚至更优选为4、5、6、7或8；且

Ar如上文所定义。在某些实施例中，n为5。在其它实施例中，n为6。在其它实施例中，n为7。

在本发明某些实施例中，式(I)的化合物具有以下如式(Ib)所示的结构：

其中

n为0与15之间(包括0和15)、优选0与10之间(包括0和10)、更优选1与8之间(包括1和8)的整数，甚至更优选为4、5、6、7或8；

m为1与5之间(包括1和5)的整数，优选m为1、2或3；且

R₁为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-OR_A；-C(＝O)R_A；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHC(O)R_A或-C(R_A)₃；其中R_A在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R₁为氢、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚硝基、酰基或C₁-C₆烷基。在某些实施例中，R₁为芳基。在某些实施例中，R₁为多环芳基部分。在其它实施例中，R₁为杂芳基。在某些实施例中，R₁为碳环。在其它实施例中，R₁为杂环。在某些实施例中，R₁包含视情况经取代的1，3-二噁烷环。在某些实施例中，n为5。在其它实施例中，n为6。在其它实施例中，n为7。在某些实施例中，m为0。在其它实施例中，m为1。在其它实施例中，m为2。

在本发明某些实施例中，式(I)的化合物具有式(Ic)：

其中

R₁为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-OR_A；-C(＝O)R_A；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHC(O)R_A或-C(R_A)₃；其中R_A在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R₁为氢、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚硝基、酰基或C₁-C₆烷基。在某些实施例中，R₁为芳基。在其它实施例中，R₁为杂芳基。在某些实施例中，R₁为碳环基。在其它实施例中，R₁为杂环基。在某些实施例中，n为5。在其它实施例中，n为6。在其它实施例中，n为7。

在本发明某些实施例中，式(I)的化合物具有式(Id)：

其中

n为1与5之间(包括1和5)、优选1与3之间(包括1和3)的整数，更优选为1或2；且

R₁为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-OR_A；-C(＝O)R_A；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHC(O)R_A或-C(R_A)₃；其中R_A在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R₁为氢、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚硝基、酰基或C₁-C₆烷基。在某些实施例中，R₁为芳基。在其它实施例中，R₁为杂芳基。在某些实施例中，R₁为碳环基。在其它实施例中，R₁为杂环基。在某些实施例中，n为1。在其它实施例中，n为2。

在本发明某些实施例中，式(I)的化合物具有式(Ie)：

其中R₁如上文所定义。

在本发明某些实施例中，式(I)的化合物具有以下如式(If)所示的立体化学和结构：

其中A、L和Ar如上文所定义；且

n为0与10之间(包括0和10)、优选0与5之间(包括0和5)的整数，甚至更优选为0、1、2或3。在某些实施例中，Ar为苯基。

在本发明某些实施例中，式(I)的化合物具有式(Ig)：

其中

A和L如上文所定义；

在某些实施例中，R₂为氢。在其它实施例中，R₂为羟基或经保护羟基。在某些实施例中，R₂为烷氧基。在其它实施例中，R₂为低碳烷基、烯基或炔基。在某些实施例中，R₂为-CH₂-X(R_B)_n，其中X为O、S、N或C，优选为O、S或N，且n为1、2或3。在某些实施例中，R₂为-CH₂-OR_B。在其它实施例中，R₂为-CH₂-SR_B。在其它实施例中，R₂为-CH₂-R_B。在其它实施例中，R₂为-CH₂-N(R_B)₂。在其它实施例中，R₂为-CH₂-NHR_B。在本发明某些实施例中，R_B为下列中的一种：

其中m和p各自独立地为0到3的整数；q₁为1到6的整数；R^2C为氢、低碳烷基或氮保护基；且R^2B在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN，或WR^W1，其中W为O、S、NR^W2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO₂、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NR^W2、-NR^W2C(＝O)；其中R^W1和R^W2在每次出现时独立地为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分，或当W为NR^W2时，R^W1和R^W2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任何两个相邻出现的R^2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和的脂环族或杂环部分，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。在本发明某些实施例中，R_B为以下结构中的一种：

其中m为1到4的整数；R^2C为氢、低碳烷基或氮保护基；且R^2B在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN，或WR^W1，其中W为O、S、NR^W2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO₂、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NR^W2、-NR^W2C(＝O)；其中R^W1和R^W2在每次出现时独立地为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分，或当W为NR^W2时，R^W1和R^W2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任何两个相邻出现的R^2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和的脂环族或杂环部分，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分。

在某些实施例中，-X(R_B)_n具有以下结构中的一种：

在某些实施例中，R₂为

其中X为N且Y为NH、S或O。在其它实施例中，R₂为

在某些实施例中，R₃为经取代或未经取代的芳基。在某些实施例中，R₃为经取代或未经取代的苯基。在某些特定实施例中，R₃为经单取代的苯基。在某些实施例中，R₃为经对位取代的苯基。在某些实施例中，R₃为其中R₃′为氢、保护基、固体载体单元、烷基、酰基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分。在某些实施例中，R₃为

在其它实施例中，R₃为经取代或未经取代的杂芳基。

在某些实施例中，式(Ig)的立体化学定义如下：

在本发明某些实施例中，式(I)的化合物具有式(Ih)：

其中

A和L如上文所定义；

n为0与10之间(包括0和10)、优选1与6之间(包括1和6)、更优选1与3之间(包括1和3)的整数，甚至更优选为0、1、2或3；

在某些实施例中，-X(R_B)_n具有以下结构中的一种：

在某些实施例中，R₂为

其中X为N且Y为NH、S或O。在其它实施例中，R₂为；

在某些实施例中，R₃为经取代或未经取代的芳基。在某些实施例中，R₃为经取代或未经取代的苯基。在某些特定实施例中，R₃为经单取代的苯基。在某些实施例中，R₃为经对位取代的苯基。在某些实施例中，R₃为

其中R₃′为氢、保护基、固体载体单元、烷基、酰基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分。在某些实施例中，R₃为在其它实施例中，R₃为经取代或未经取代的杂芳基。

在某些实施例中，式(Ih)的立体化学定义如下：

在本发明某些实施例中，式(I)的化合物具有如式(Ii)所示的结构：

其中

A和L如上文所定义；

在某些实施例中，-X(R_B)_n具有以下结构中的一种：

在某些实施例中，R₂为

其中X为N且Y为NH、S或O。在其它实施例中，R₂为

在某些实施例中，R₃为经取代或未经取代的芳基。在某些实施例中，R₃为经取代或未经取代的苯基。在某些实施例中，R₃为经单取代的苯基。在某些实施例中，R₃为经对位取代的苯基。在某些实施例中，R₃为

其中R₃′为氢、保护基、固体载体单元、烷基、酰基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分。在某些实施例中，R₃为

在其它实施例中，R₃为经取代或未经取代的杂芳基。

在某些实施例中，式(Ii)的立体化学定义如下：

在本发明某些实施例中，式(I)的化合物具有以下如式(Ij)所示的立体化学和结构：

其中

在某些实施例中，-X(R_B)_n具有以下结构中的一种：

在某些实施例中，R₂为

其中X为N且Y为NH、S或O。在其它实施例中，R₂为

在其它实施例中，R₃为经取代或未经取代的杂芳基。

特别值得关注的另一类化合物包括如上文和在本文某些子类中所述的化合物，其中R₃为经取代苯基部分且所述化合物具有式(Il)：

其中

L、A、X和R_B如上文所定义；

n为0与5之间(包括0和5)、优选1与3之间(包括1和3)的整数，更优选为2；且

Z为氢、-(CH₂)_qOR^Z、-(CH₂)_qSR^Z、-(CH₂)_qN(R^Z)₂、-C(＝O)R^Z、-C(＝O)N(R^Z)₂或烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分，其中q为0-4，且其中R^Z在每次出现时独立地为氢、保护基、固体载体单元或烷基、酰基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分。在某些实施例中，R^Z为氢。在其它实施例中，R^Z为C₁-C₆烷基。在某些实施例中，R^Z为氧保护基。

另一类化合物包括式(Il)的化合物，其中Z为-CH₂OR^Z，且所述化合物具有通用结构(Im)：

其中

R_B、R^Z、X、L、n和A通常如在上文中和本文各类别和子类中定义。在某些实施例中，X为S。在其它实施例中，X为O。

特别值得关注的另一类化合物包括式(Ii)的化合物，其中X为S，且所述化合物具有通用结构(In)：

其中

R_B、X、L、n和A如上文所定义；且

R^Z通常如上文和本文各类别和子类中所定义。

特别值得关注的另一类化合物包括式(Ii)的化合物，其中X为-NR^2A，且所述化合物具有通用结构(Io)：

其中

R_B、R^Z、X、L、n和A通常如在上文中和本文各类别和子类中定义。

特别值得关注的另一类化合物包括式(Ii)的化合物，其中X为O，且所述化合物具有通用结构(Ip)：

其中

本发明的例示性化合物如下所示：

一些上述化合物可包含一个或一个以上不对称中心，且因此可以各种异构体形式(例如立体异构体和／或非对映异构体)存在。因此，本发明的化合物和其医药组合物可为个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体混合物的形式。在某些实施例中，本发明的化合物为对映纯化合物。在某些其它实施例中，提供立体异构体或非对映异构体混合物。

此外，除非另作指示，否则如本文所述的某些化合物可具有一个或一个以上可以Z或E异构体形式存在的双键。本发明另外涵盖实质上无其它异构体的个别异构体形式以及另外各种异构体混合物形式(例如，立体异构体的外消旋混合物)的化合物。除上述化合物本身外，本发明还涵盖这些化合物的医药学上可接受的衍生物以及包含一种或一种以上本发明的化合物和一种或一种以上医药学上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。

本发明的化合物可通过在不同条件下使所述化合物结晶制备得到，且其可以一种形成本发明部分的化合物或者形成本发明部分的化合物的多晶形物的组合形式存在。举例来说，可使用供再结晶的不同溶剂或不同溶剂混合物；通过在不同温度下执行结晶；或通过在结晶期间使用从极快到极慢冷却范围内的各种冷却模式，来鉴别和／或制备不同多晶形物。也可通过加热或熔融所述化合物，随后逐渐或快速冷却来获得多晶形物。多晶形物的存在可通过固体探针NMR光谱、IR光谱、差示扫描量热、粉末X射线衍射图和／或其它技术来测定。因此，本发明涵盖本发明的化合物、其衍生物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶形物、其医药学上可接受的盐、其医药学上可接受的溶剂化物和含有其的医药学上可接受的组合物。

合成综述

所属领域中已知用于制备本发明的二聚体、多聚体和聚合化合物的各种单体化合物的合成。可利用这些公开的合成法来制备本发明的化合物。用于制备本发明的化合物的例示性合成方法描述于US6,960,685、US6,897,220、US6,541,661、US6,512,123、US6,495,719、US2006／0020131、US2004／087631、US2004／127522、US2004／0072849、US2003／0187027、WO2005／018578、WO2005／007091、WO2005／007091、WO2005／018578、WO2004／046104、WO2002／89782中，所述专利各自以引用的方式并入本文中。在许多情况下，将酰胺部分变为酯部分以制备本发明的化合物。

制备SAHP的例示性合成方案绘示于图13中。所属领域技术人员将认识到，根据此教示和如上文所提及的技术领域中的教示，可制备任何本发明的酯酶敏感性化合物。

在本发明另一方面中，提供用于制备可用于制备本发明某些化合物的中间物的方法。

在本发明一个方面中，提供一种用于合成某些化合物的核心结构的方法，一种方法包含以下步骤：

提供具有以下结构的环氧醇：

使所述二醇与具有结构R³CH(OMe)₂的试剂在适当条件下反应，以产生具有以下核心结构的架构：

在某些例示性实施例中，环氧醇具有以下结构：

二醇具有以下结构：

且核心架构具有以下结构：

在某些其它例示性实施例中，环氧醇具有以下结构：

二醇具有以下结构：

且核心架构具有以下结构：

在某些实施例中，R³具有以下结构：

且上文所述的方法产生以下结构：

在本发明另一方面中，提供一种用于合成本发明某些化合物的核心结构的方法，一种方法包含以下步骤：

提供具有以下结构的环氧醇：

在适当条件下，使所述二醇经具有以下结构的试剂处理：

其中R^4C为氮保护基；以产生具有以下结构的胺：

使所述胺与具有以下结构的试剂在适当条件下反应：

产生具有以下核心结构的架构：

r为0或1；

s为2-5的整数；

w为0-4的整数；

R^4A包含金属螯合剂；

R^4D在每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、NO₂，或WR^W1，其中W为O、S、NR^W2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO₂、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NR^W2、-NR^W2C(＝O)；其中R^W1和R^W2在每次出现时独立地为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分，或当W为NR^W2时，R^W1和R^W2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任何两个相邻出现的R^2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和的脂环族或杂环部分，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分；且

在某些例示性实施例中，环氧醇具有以下结构：

二醇具有以下结构：

胺具有以下结构：

且核心架构具有以下结构：

在某些例示性实施例中，环氧醇具有以下结构：

二醇具有以下结构：

胺具有以下结构：

且核心架构具有以下结构：

在某些实施例中，上文所述的方法是在溶液相中进行。在某些其它实施例中，上文所述的方法是在固相上进行。在某些实施例中，所述合成方法可为高通量技术或组合化学中常用的技术。

医药组合物

如上文所讨论，本发明提供具有抗肿瘤和抗增生活性的新颖化合物，且因此本发明的化合物可用于治疗癌症(例如皮肤T细胞淋巴瘤)。也可使用本发明的化合物治疗良性增生性疾病。所述化合物还可用于治疗从抑制去乙酰化活性(例如HDAC抑制)获益的其它疾病或病况。在某些实施例中，根据HDAC抑制(尤其HDAC6抑制)阻断经由hsp90进行的雄激素信号转导的发现，所述化合物可用于治疗秃顶。也已展示，HDAC抑制可抑制雌激素信号转导。在某些实施例中，所述化合物可用于通过HDAC抑制阻碍皮肤色素沉着过度。

因此，在本发明另一方面中，提供医药组合物，其包含本文所述化合物中的任一种(或其前药、医药学上可接受的盐或其它医药学上可接受的衍生物)且视情况包含医药学上可接受的载剂。在某些实施例中，这些组合物视情况另外包含一种或一种以上其它治疗剂。另外，可对有需要的患者投与本发明的化合物与投与一种或一种以上其它治疗剂。举例来说，用于联合投药或具有本发明的化合物的医药组合物中包括的其它治疗剂可为许可的化学治疗剂，或其可为经美国食品和药品管理局(Food and DrugAdministration)许可且最终获得治疗脱发、皮肤色素沉着过度、原虫感染和／或与细胞过度增生有关的任何病症的许可的多种药剂中的任一种。在某些其它实施例中，其它治疗剂为如本文更详细地讨论的抗癌剂。在某些其它实施例中，本发明的组合物可用于治疗原虫感染。

还应了解，某些本发明的化合物可以游离形式存在以供治疗，或适当时以其医药学上可接受的衍生物的形式存在。根据本发明，医药学上可接受的衍生物包括(但不限于)医药学上可接受的盐、酯、所述酯的盐，或前药或其它加合物或衍生物，其在向有需要的患者投药后能够直接或间接提供如本文别处所述的化合物或其代谢物或残余物。

如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指在正确医学判断的范围内，适于与人类和低等动物组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等且与合理的效益／风险比相符的盐。所属领域众所周知胺、羧酸和其它类型化合物的医药学上可接受的盐。举例来说，S.M.博格(S.M.Berge)等人在药学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，66：1-19中详细描述医药学上可接受的盐；所述文献是以引用的方式并入本文中。所述盐可在本发明化合物的最后分离和纯化过程中当场制备，或通过使游离碱或游离酸官能团与如下文大体描述的适当试剂反应而单独制备。举例来说，可使游离碱官能团与适当酸反应。此外，当本发明的化合物具有酸性部分时，其适当医药学上可接受的盐可包括金属盐，诸如碱金属盐，例如钠或钾盐；和碱土金属盐，例如钙或镁盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(诸如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)所形成的盐，或通过使用所属领域中使用的其它方法(诸如离子交换)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它医药学上可接受的盐包括使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根的抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。

此外，如本文所使用，术语“医药学上可接受的酯”是指在活体内水解的酯且其包括易于在人体内分解以得到母体化合物或其盐的酯。适当的酯基例如包括衍生自医药学上可接受的脂肪族羧酸、尤其烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的酯基，其中各烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。

此外，如本文所使用，术语“医药学上可接受的前药”是指在正确的医学判断范围内；适于与人类和低等动物组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等；与合理的效益／风险比相符；并且对于其预定用途有效的那些本发明化合物的前药，以及(可能时)本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指例如通过在血液中水解活体内迅速转化得到上式的母体化合物的化合物。完整论述提供于T.樋口(T.Higuchi)和V.斯特拉(V.Stella)，作为新颖传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，美国化学学会研讨会文集(the A.C.S.Symposium Series)第14卷；和爱德华.B.罗琦(Edward B.Roche)编，药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国药学协会与普格蒙出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987中，两部文献都是以引用的方式并入本文中。

如上文所讨论，本发明的医药组合物另外包含医药学上可接受的载剂，如本文所使用，所述载剂包括适于所需特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)第16版，E.W.马丁(E.W.Martin)(宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa.)的莫克出版公司(Mack Publishing Co.)，1980)中揭示用于调配医药组合物的各种载剂和已知制备所述组合物的技术。除非任何常规载剂介质诸如通过产生任何不合需要的生物学作用或者以有害的方式与医药组合物中的任何其它组分相互作用而与本发明的化合物不相容，否则所述载剂介质的使用都涵盖在本发明的范围内。可用作医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝、藻酸、无热原质水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒可相容润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；且根据配方设计师的判断，所述组合物中还可存在着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。

用于经口投与的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

可根据已知技术使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为无毒不经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1，3-丁二醇溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌非挥发性油用作溶剂或悬浮介质。为此，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯在内的任何温和的非挥发性油都可使用。另外，脂肪酸(诸如油酸)也可用于制备可注射物。

举例来说，可通过滤过细菌截留过滤器，或通过将灭菌剂以可于使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式并入来将可注射调配物灭菌。

为延长药物作用，通常需要减缓从皮下或肌肉内注射药物的吸收。这可能通过使用液体悬浮液或具有弱水溶性的结晶或非晶形物质来实现。药物的吸收速率则视其溶解速率而定，而其溶解速率又可视晶体尺寸和晶形而定。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒剂中来实现不经肠投与的药物形式的延缓吸收。通过以生物可降解聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)形成药物的微胶囊基质来制得可注射储槽形式。视药物与聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质而定，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储槽式可注射调配物也可通过将药物封装于与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备。

经直肠或阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔解并释放活性化合物的适当无刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。

用于经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的医药学上可接受的赋形剂或载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸氢钙)和／或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)阻溶剂，诸如石蜡；f)吸收加速剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型也可包含缓冲剂。

使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，也可将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充物。可制备具有包衣和外壳(诸如肠衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣)的片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型。其可视情况含有乳浊剂且也可具有使其仅仅或优先在肠道的某部分中视情况以延缓方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，也可将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充物。

活性化合物也可为与一种或一种以上如上文所述的赋形剂一起微封装的形式。可制备具有包衣和外壳(诸如肠衣、控释包衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣)的片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型。在所述固体剂型中，可将活性化合物与至少一种诸如蔗糖、乳糖和淀粉的惰性稀释剂混合。在通常的实践时，所述剂型也可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型也可包含缓冲剂。其可视情况含有乳浊剂且也可具有使其仅仅或优先在肠道的某部分中视情况以延缓方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

本发明涵盖本发明化合物的医药学上可接受的局部调配物。如本文所使用，术语“医药学上可接受的局部调配物”意思指通过将所述调配物施用于表皮来皮内投与本发明化合物的医药学上可接受的任何调配物。在本发明某些实施例中，局部调配物包含载剂系统。医药学有效的载剂包括(但不限于)溶剂(例如，醇、聚醇、水)、乳膏、洗液、油膏、油、膏药、脂质体、散剂、乳液、微乳液和缓冲溶液(例如低渗或经缓冲盐水)或所属领域已知用于局部投与药物的任何其它载剂。所属领域已知载剂的更为完整的列表提供于在所属领域中作为标准的参考文献中，例如雷氏药学大全(Remington′sPharmaceutical Sciences)第16版(1980)和第17版(1985)，二者都是由美国宾夕法尼亚州伊斯顿的莫克出版公司出版，所述文献的揭示内容全部以引用的方式并入本文中。在某些其它实施例中，本发明的局部调配物可包含赋形剂。可使用所属领域中已知的任何医药学上可接受的赋形剂来制备本发明的医药学上可接受的局部调配物。本发明的局部调配物中可包括的赋形剂的实例包括(但不限于)防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、软化剂、缓冲剂、增溶剂、其它穿透剂、护肤剂、表面活性剂和推进剂、和／或与本发明化合物组合使用的其它治疗剂。适当的防腐剂包括(但不限于)醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和酚。适当的抗氧化剂包括(但不限于)抗坏血酸和其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚和螯合剂(如EDTA)和柠檬酸。适当保湿剂包括(但不限于)甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。用于本发明的适当缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。适当的增溶剂包括(但不限于)季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苯甲酯、卵磷脂和聚山梨酸酯。可用于本发明的局部调配物中的适当护肤剂包括(但不限于)维生素E油、尿囊素(allatoin)、二甲硅油、甘油、矿脂和氧化锌。

在某些实施例中，本发明的医药学上可接受的局部调配物包含至少本发明的化合物和穿透增强剂。局部调配物的选择将视若干因素而定，包括待治疗的病况、本发明化合物和其它所存在的赋形剂的物理化学特征、其于调配物中的稳定性、可用的生产设备和成本限制。如本文所使用，术语“穿透增强剂”意思指能够将药理学活性化合物运送通过角质层并运送到表皮或真皮中的优选具有极少或无全身吸收的试剂。已评估多种化合物用于增强药物穿透皮肤的速率的功效。例如参看，经皮穿透增强剂(PercutaneousPenetration Enhancers)，迈巴赫H.I.(Maibach H.I.)和史密斯H.E.(Smith H.E.)(编)，CRC出版公司(CRC Press，Inc.)，佛罗里达州博卡拉顿(Boca Raton，Fla.)(1995)，其研究各种皮肤穿透增强剂的用途和测试；以及布优蒂金(Buyuktimkin)等人，透皮和局部药物传递系统中透皮药物渗透增强的化学方式(Chemical Means of Transdermal DrugPermeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems)，果希T.K.(Gosh T.K.)，菲斯特W.R.(Pfister W.R.)，云S.I.(Yum S.I.)(编)，英特法出版公司(Interpharm Press Inc.)，伊利诺伊斯州布法罗市(Buffalo Grove，I11.)(1997)。在某些例示性实施例中，用于本发明的穿透剂包括(但不限于)三酸甘油酯(例如大豆油)、芦荟组合物(例如芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、聚乙二醇单辛基苯基醚(octolyphenylpolyethylene glycol)、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和单油酸丙二醇酯)和N-甲基吡咯烷酮。

在某些实施例中，所述组合物可为油膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片的形式。在某些例示性实施例中，根据本发明的组合物的调配物为乳膏，其可另外含有饱和或不饱和脂肪酸，诸如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈酰-油酸、鲸蜡醇或油醇，尤其优选硬脂酸。本发明的乳膏还可含有非离子表面活性剂，例如聚氧基-40-硬脂酸酯。在某些实施例中，在无菌条件下，将活性组份与医药学上可接受的载剂和必要时任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳液和滴眼液也涵盖于本发明的范围内。此外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有使化合物受控传递到身体的额外优势。可通过将化合物溶解或分散于适当介质中制得所述剂型。如上文所讨论，也可使用穿透增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制薄膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。

还应了解，可调配本发明的化合物和医药组合物且将其用于组合疗法中，也就是说，所述化合物和医药组合物可与一种或一种以上其它所需治疗剂或医学程序一起调配，或同时投与、在其之前或之后投与。用于组合方案中的疗法(治疗剂或程序)的特定组合应考虑所需治疗剂和／或程序的相容性和将达成的所需治疗作用。还应了解，所使用的疗法可对相同病症达成所需作用(例如，本发明化合物可与另一免疫调节剂、抗癌剂或可用于治疗牛皮癣的药剂同时投与)，或其可达成不同作用(例如，控制任何副作用)。

举例来说，可与本发明的化合物组合使用的其它治疗剂或抗癌剂包括手术、放射疗法(仅举几例来说，γ辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、短程放射治疗和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(举例来说，干扰素、白细胞间介素和肿瘤坏死因子(TNF))、高温及冷冻疗法、减弱任何副作用的药剂(例如止吐药)，和其它许可的化学治疗药，例如包括(但不限于)烷基化药物(二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、马法兰(Melphalan)、异环磷酰胺(Ifosfamide))、抗代谢物(甲氨蝶呤(Methotrexate))、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(Cytarabile)、吉西他滨(Gemcitabine))、纺锤体毒素(spindle poison)(长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、紫杉醇(Paclitaxel))、鬼臼毒素(podophyllotoxin)(依托泊甙(Etoposide)、伊立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan))、抗生素(阿霉素(Doxorubicin)、博莱霉素(Bleomycin)、丝裂霉素(Mitomycin))、亚硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine))、无机离子(顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin))、酶(天冬酰胺酶(Asparaginase))和激素(它莫西芬(Tamoxifen)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)和甲地孕酮(Megestrol))。有关最新癌症疗法的更为全面的讨论，参看默克手册(The Merck Manual)，第17版，1999，所述文献的全部内容是以引用的方式并入本文中。有关FDA许可的肿瘤药的列表，还可参看美国国家癌症研究所(National Cancer Institute(CNI))网站(www.nci.nih.gov)以及美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)网站(www.fda.gov／cder／cancer／druglistframe)。

在某些实施例中，本发明的医药组合物另外包含一种或一种以上其它治疗活性成分(例如化学治疗剂和／或姑息剂)。出于本发明的目的，术语“姑息剂”是指集中在缓解疾病的症状和／或治疗方案的副作用而非治病的治疗。举例来说，姑息治疗涵盖止痛剂、止呕药和止吐药。此外，化学疗法、放射疗法和手术都可姑息性地使用(也就是说，减少症状而不是寻求治愈；例如，缩小肿瘤和降低压力、出血、疼痛和其它癌症症状)。

另外，本发明提供本发明化合物的医药学上可接受的衍生物，和使用这些化合物、其医药组合物或与一种或一种以上其它治疗剂组合的所述物质中的任一种治疗个体的方法。

研究使用、药物使用和治疗方法

研究使用

根据本发明，可以所属领域中已知的用于鉴别具有抗原虫、HDAC抑制、头发生长、雄激素信号转导抑制、雌激素信号转导抑制和／或抗增生活性的化合物的任何可用分析来分析本发明的化合物。举例来说，所述分析可为细胞性或非细胞性的、活体内或活体外、高通量或低通量形式等。

因此，一方面，特别值得关注的本发明的化合物包括以下化合物：

·展现HDAC抑制活性；

·展现I类HDAC抑制活性(例如HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8)；

·展现II类HDAC抑制活性(例如HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9a、HDAC9b、HDRP／HDAC9c、HDAC10)；

·展现抑制HDAC1(基因库登录号NP_004955，以引用的方式并入本文中)的能力；

·展现抑制HDAC2(基因库登录号NP_001518，以引用的方式并入本文中)的能力；

·展现抑制HDAC3(基因库登录号O15739，以引用的方式并入本文中)的能力；

·展现抑制HDAC4(基因库登录号AAD29046，以引用的方式并入本文中)的能力；

·展现抑制HDAC5(基因库登录号NP_005465，以引用的方式并入本文中)的能力；

·展现抑制HDAC6(基因库登录号NP_006035，以引用的方式并入本文中)的能力；

·展现抑制HDAC7(基因库登录号AAP63491，以引用的方式并入本文中)的能力；

·展现抑制HDAC8(基因库登录号AAF73428、NM_018486、AF245664、AF230097，其各自以引用的方式并入本文中)的能力；

·展现抑制HDAC9(基因库登录号NM_178425、NM_178423、NM_058176、NM_014707、BC111735、NM_058177，其各自以引用的方式并入本文中)的能力；

·展现抑制HDAC10(基因库登录号NM_032019，以引用的方式并入本文中)的能力；

·展现抑制HDAC11(基因库登录号BC009676，以引用的方式并入本文中)的能力；

·展现抑制微管蛋白去乙酰化(TDAC)的能力；

·展现调节Ure2p下游葡萄糖敏感性基因子集的能力；

·展现对在活体外或使用科学可接受的癌细胞移植模型的动物研究中维持的癌细胞系的细胞毒性或生长抑制作用；和／或

·展现优于现存化学治疗剂的治疗概况(例如最优化安全性和治病作用)。

如本文实例中所详述，在测定化合物抑制癌细胞生长的能力的分析中，某些本发明的化合物可展现小于等于100μM的IC₅₀值。在某些其它实施例中，本发明的化合物展现小于等于50μM的IC₅₀值。在某些其它实施例中，本发明的化合物展现小于等于40μM的IC₅₀值。在某些其它实施例中，本发明的化合物展现小于等于30μM的IC₅₀值。在某些其它实施例中，本发明的化合物展现小于等于20μM的IC₅₀值。在某些其它实施例中，本发明的化合物展现小于等于10μM的IC₅₀值。在某些其它实施例中，本发明的化合物展现小于等于7.5μM的IC₅₀值。在某些实施例中，本发明的化合物展现小于等于5μM的IC₅₀值。在某些其它实施例中，本发明的化合物展现小于等于2.5μM的IC₅₀值。在某些实施例中，本发明的化合物展现小于等于1μM的IC₅₀值。在某些实施例中，本发明的化合物展现小于等于0.75μM的IC₅₀值。在某些实施例中，本发明的化合物展现小于等于0.5μM的IC₅₀值。在某些实施例中，本发明的化合物展现小于等于0.25μM的IC₅₀值。在某些实施例中，本发明的化合物展现小于等于0.1μM的IC₅₀值。在某些其它实施例中，本发明的化合物展现小于等于75nM的IC₅₀值。在某些其它实施例中，本发明的化合物展现小于等于50nM的IC₅₀值。在某些其它实施例中，本发明的化合物展现小于等于25nM的IC₅₀值。在某些其它实施例中，本发明的化合物展现小于等于10nM的IC₅₀值。在某些实施例中，本发明的化合物展现小于等于7.5nM的IC₅₀值。在某些实施例中，本发明的化合物展现小于等于5nM的IC₅₀值。

药物使用和治疗方法

一般来说，使用本发明的化合物的方法包含对有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物。本发明的化合物通常为去乙酰化酶活性抑制剂。如上文所讨论，本发明的化合物通常为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，且因此可用于治疗由组蛋白去乙酰化酶调节的病症。诸如微管蛋白去乙酰化酶的其它去乙酰化酶也可受本发明化合物的抑制。

在某些实施例中，本发明化合物可用于治疗增生性疾病(例如，癌症、良性肿瘤、发炎性疾病、自体免疫疾病)。在某些实施例中，已知本发明化合物中存在酯酶敏感性酯键，故其尤其可用于治疗由组蛋白去乙酰化酶调节的皮肤病症，其中将避免或至少部分最小化药物的全身作用。本发明化合物的这一特征可允许使用毒性过高而无法对个体全身投与的化合物。在某些实施例中，这些皮肤病症为增生性病症。举例来说，本发明的化合物尤其可用于治疗皮肤癌和良性皮肤肿瘤。在某些实施例中，所述化合物可用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。在某些实施例中，所述化合物可用于治疗神经纤维瘤。因此，另一方面，根据本发明的治疗方法，通过使肿瘤细胞与如本文所述的本发明的化合物或组合物接触来杀死所述肿瘤细胞或抑制其生长。在其它实施例中，所述化合物可用于治疗皮肤的发炎性疾病，诸如牛皮癣或皮炎。在其它实施例中，所述化合物可用于治疗或预防脱发。在某些实施例中，所述化合物可用于治疗与皮肤色素沉着有关的疾病。举例来说，所述化合物可用于预防皮肤色素沉着过度。

因此，在本发明另一方面中，提供治疗癌症的方法，其包含对有需要的个体投与治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物。在某些实施例中，提供治疗癌症的方法，其包含对有需要的个体投与治疗有效量(诸如得到所需结果所需的量)的本发明的化合物或包含本发明化合物的医药组合物历时得到所需结果所需的时间。优选局部投与本发明的化合物。在本发明某些实施例中，本发明化合物或医药组合物的“治疗有效量”为有效杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的量。根据本发明的方法，可使用有效杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长而投与的任何量和任何投药途径来投与所述化合物和组合物。因此，如本文所使用，表述“有效杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的量”是指足以杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的药剂的量。所需的确切量将视个体的种类、年龄和一般情况、感染的严重程度、特定抗癌剂、其投药模式等而随不同个体变化。在本发明某些实施例中，本发明化合物或医药组合物的“治疗有效量”为有效抑制皮肤细胞去乙酰化酶活性(尤其HDAC活性)的量。在本发明某些实施例中，本发明化合物或医药组合物的“治疗有效量”为有效杀死皮肤细胞或抑制皮肤细胞生长的量。

在某些实施例中，所述方法包括向有需要的个体(包括(但不限于)人类或动物)投与治疗有效量的化合物或其医药学上可接受的衍生物。在某些实施例中，本发明的化合物可用于治疗癌症(包括(但不限于)恶性胶质瘤、视网膜母细胞瘤、乳癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌))、黑素瘤和／或皮肤癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌、膀胱癌、子宫癌、肾癌、睾丸癌、胃癌、脑癌、肝癌或食道癌)。

在某些实施例中，本发明的抗癌剂可用于治疗癌症和其它增生性病症，仅举例来说，包括(但不限于)乳癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌。在某些实施例中，本发明的抗癌剂对白血病细胞和黑素瘤细胞具活性，且因此可用于治疗白血病(例如，髓细胞白血病、淋巴细胞白血病、髓细胞白血病和淋巴细胞白血病)和恶性黑素瘤。在其它实施例中，本发明的抗癌剂对实体肿瘤具活性。

在某些实施例中，本发明的化合物还可用于防止遭受外伤(诸如血管成形术和支架植入术)的血管再狭窄。举例来说，预期本发明的化合物将可用作植入的医学装置(诸如导管、分流器、导液管、人造植入物、针、诸如起搏器的电子植入物)且尤其动脉或静脉支架(包括球囊扩张式支架)的涂层。在某些实施例中，本发明化合物可与可植入医学装置结合，或另外可被动地吸附到可植入装置的表面。在某些其它实施例中，可将本发明的化合物调配成含于手术或医学装置或植入物(诸如，支架、缝合线、留置导管、假体等)内或适于通过所述手术或医学装置或植入物释放。举例来说，已评估作为支架涂层的具有抗增生和消炎活性的药物且已证实其在防止再狭窄方面颇具前景(例如参看，普瑞斯毕特罗P.(Presbitero P.)等人，“药物洗脱支架真的不同吗？(Drug eluting stentsdo they make the difference？)”，心血管杂志(Minerya Cardioangiol)，2002，50(5)：431-442；鲁洛克P.N.(Ruygrok P.N.)等人，“心血管药物雷帕霉素(Rapamycin in cardiovascularmedicine)”，国际医学杂志(Intern.Med.J.)，2003，33(3)：103-109；和麦克斯S.O.(MarxS.O.)等人，“实验台到临床：雷帕霉素的开发和其于支架再狭窄的应用(Bench to bedside：the development of rapamycin and its application to stent restenosis)”，循环学(Circulation)，2001，104(8)：852-855，这些参考文献各自以全文引用的方式并入本文中)。因此，不希望受任何特定理论的束缚，申请者的目的在于，具有抗增生作用的本发明的化合物可用作支架涂层和／或用于支架药物传递装置中以防止再狭窄或减小再狭窄率。适当涂层和经涂覆可植入装置的一般制备方法描述于美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。所述涂层通常为生物可相容聚合材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和其混合物。所述涂层可视情况另外经适当的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的外涂层覆盖以赋予所述组合物以控释特征。所属领域中已知与用于防止再狭窄的支架涂层和／或局部支架药物传递有关的多种组合物和方法(例如参看，美国专利第6,517,889号、第6,273,913号、第6,258,121号、第6,251,136号、第6,248,127号、第6,231,600号、第6,203,551号、第6,153,252号、第6,071,305号、第5,891,507号、第5,837,313号；和已公开的美国专利申请案第US2001／0027340号，其各自以其全文引用的方式并入本文中)。举例来说，可通过将支架浸入聚合物-药物溶液中或利用所述溶液喷涂所述支架，来用聚合物-药物连结物(polymer-drug conjugate)涂覆支架。在某些实施例中，用于可植入装置的适当材料包括生物可相容和无毒材料，且可选自金属，诸如镍-钛合金、钢；或生物可相容聚合物、水凝胶、聚氨基甲酸酯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物等。在某些实施例中，将本发明化合物涂覆于支架上以便在球囊血管成形术后将其插入动脉或静脉中。

还可将本发明的化合物或其医药学上可接受的组合物并入用于涂覆可植入医学装置(诸如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导液管)的组合物中。因此，另一方面，本发明包括用于涂覆可植入装置的组合物，其包含如上文和本文各类别和子类中大体描述的本发明的化合物以及适用于涂覆所述可植入装置的载剂。另一方面，本发明包括经包含如上文和本文各类别和子类中大体描述的本发明的化合物以及适用于涂覆可植入装置的载剂的组合物涂覆的可植入装置。

在本发明其它方面中，提供用于扩张身体通道内腔的方法，其包含将支架插入所述通道中，所述支架通常具有管状结构，所述结构的表面涂覆有(或另外用于释放)本发明的化合物或组合物，因此所述通道经扩张。在某些实施例中，将身体通道的内腔扩张以便消除胆、胃肠、食道、气管／支气管、尿道和／或血管堵塞。

所属领域中已知使用支架消除胆、胃肠、食道、气管／支气管、尿道和／或血管堵塞的方法。所属领域技术人员将了解如何采用这些方法来实践本发明。举例来说，相关指导可见于美国专利申请公开案第2003／0004209号第[0146]-[0155]段中，所述段落是以引用的方式并入本文中。

本发明另一方面涉及一种抑制生物样品或患者体内多药抗性细胞生长的方法，所述方法包含对所述患者投与式I化合物或包含所述化合物的组合物，或使所述生物样品与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。

本发明另一方面涉及一种治疗患者的与增生性病症相关的疾病或病况或者减轻所述疾病或病况的严重程度的方法，所述方法包含对所述患者投与式I化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。

应了解，根据本发明的方法，可使用有效治疗癌症和／或与细胞过度增生有关的病症的任何投药量和任何投药途径来投与所述化合物和组合物。举例来说，当使用本发明化合物治疗癌症时，如本文所使用，表述“有效量”是指足以抑制细胞增生的药剂的量，或指足以降低癌症的影响的量。所需的确切量将视个体的种类、年龄和一般情况、疾病的严重程度、特定抗癌剂、其投药模式等而随不同个体变化。

出于便利投药和剂量均匀的目的，优选将本发明的化合物调配成剂量单位形式。如本文所使用，术语“剂量单位形式”是指适于待治疗的患者的物理离散的治疗剂单元。然而，将了解，本发明化合物和组合物的总每日剂量将由主治医师在正确医学判断的范围内判定。用于任何特定患者或有机体的特定治疗有效剂量水平将视多种因素而定，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投药时间；投药途径；和所使用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物组合使用或同时使用的药物；和医药领域中众所周知的类似因素(例如参看，古德曼(Goodman)和吉尔曼(Gilman)的“治疗剂的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)”，第10版，A.吉尔曼(A.Gilman)，J.哈德曼(J.Hardman)和L.林伯德(L.Limbird)编，麦格劳-希尔出版社(McGraw-Hill Press)，155-173，2001，其是以其全文引用的方式并入本文中)。

本发明另一方面涉及一种抑制生物样品或患者的组蛋白去乙酰化酶活性的方法，所述方法包含对所述患者投与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物，或使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触。

此外，在与适当医药学上可接受的载剂一起以所需剂量调配后，视所治疗的感染的严重程度而定，可将本发明的医药组合物经口、经直肠、不经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、经局部(如以散剂、油膏、乳膏或滴液的形式)、经口腔(如以口或鼻喷雾的形式)等向人类和其他动物投与。在某些实施例中，可将本发明的化合物以每天每公斤个体体重约0.001mg到约50mg、约0.01mg到约25mg／kg或约0.1mg到约10mg的剂量水平投与以获得所需治疗效果。还应了解，可对个体投与小于0.001mg／kg或高于50mg／kg(例如50-100mg／kg)的剂量。在某些实施例中，经口或不经肠投与化合物。

治疗试剂盒

在其它实施例中，本发明涉及一种便利且有效地进行根据本发明的方法的试剂盒。总的来说，医药包装或试剂盒包含一个或一个以上填充有本发明医药组合物的一种或一种以上成分的容器。所述试剂盒尤其适用于局部传递本发明的化合物。所述容器视情况可与管理医药产品制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的公告结合，所述公告反映制造、使用或销售机构对人类投药的许可。

等效物

以下代表性实例打算帮助说明本发明，且不打算或不应将其解释为限制本发明的范围。实际上，所属领域技术人员将从本案的完整内容(包括以下实例和对本文所引用的科技和专利文献的参考)而对除本文显示和描述的内容外的本发明和其许多其它实施例的各种修改显而易见。还应了解，除非另作指示，否则本文所引用的各参考文献的完整内容是以引用的方式并入本文中以帮助说明技术现状。以下实例含有重要的附加信息、范例和指导，其可适于在本发明的各个实施例和其等效内容中实践本发明。

本发明的这些方面和其它方面将在考虑以下实例后进一步得到了解，所述实例打算说明本发明的某些特定实施例而不打算限制如权利要求书所界定的本发明的保护范围。

实例

可通过说明制备或使用这些化合物的一些方法的实例来进一步了解本发明的化合物和其制备。然而，应了解，这些实例不会限制本发明。认为现已知或另外扩展出的本发明的变更将在如本文所述且如下文权利要求书中所述的本发明的保护范围内。

合成方法的概括描述

本文所引用的各种参考文献将提供有关制备类似于本文所述的本发明化合物的化合物或相关中间物的有用背景信息，以及有关所述值得关注的化合物的调配、使用和投药的信息。

此外，所属领域技术人员将受到有关各种例示性化合物和其中间物的文献中所提供的特定指导和实例的指导。

根据本发明，可使用任何可用技术来制造或制备本发明的化合物或包括所述化合物的组合物。举例来说，可使用各种组合技术、平行合成和／或固相合成方法(诸如下文详细讨论的方法)。另外或其它，可使用所属领域中已知的多种溶液相合成方法中的任一种来制备本发明的化合物。

应了解，如下文所述，可根据本文所述的方法合成多种本发明的化合物。用于制备这些化合物的原材料和试剂可从商业供应商(诸如，奥德里奇化学品公司(威斯康星州密尔沃基)(Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI))、巴亨公司(加州托伦斯)(Bachem(Torrance，CA))、西格玛(密苏里州圣路易斯)(Sigma(St.Louis，MO)))购得，或遵循诸如以下参考文献中所述的程序通过所属领域技术人员众所周知的方法制备：费舍尔(Fieser)和费舍尔(Fieser)1991，“有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis)”，第1-17卷，约翰威立出版公司(John Wiley and Sons)，纽约(New York，NY)，1991；罗德(Rodd)1989“碳化合物化学(Chemistry of Carbon Compounds)”，第1-5卷和增补版，爱思唯尔科技出版社(Elsevier Science Publishers)，1989；“有机反应(OrganicReactions)”，第1-40卷，约翰威立出版公司(John Wiley and Sons)，纽约(New York，NY)，1991；马奇(March)2001，“高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)”，第5版，约翰威立出版公司(John Wiley and Sons)，纽约(New York，NY)；和拉罗克(Larock)1990，“综合有机转换：官能团制备指南(Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations)”，第2版VCH出版社(VCH Publishers)。这些方案仅为对可合成本发明化合物的一些方法的说明，且可进行对于这些方案的各种修改且所属领域技术人员在已考虑本揭示案将提出所述变更。

可使用包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等常规技术来分离和纯化原材料、中间物和本发明的化合物。其可使用包括物理常数和光谱数据的常规方法来加以表征。

例示性化合物的合成

除非另作指示，否则原材料可为市售或易于由极为熟悉所属领域的任何人通过实验室合成得到。下文大体描述用于合成如大体描述且在本文子类和种类中描述的化合物的程序和一般指导。

实例1：用作HDAC抑制剂的SAHP的合成

下文描述SAHP(SAHA的含酯类似物，如图12所示)的合成。

将3.86g(24.2mmol)O-苯甲基羟胺盐酸盐和13mL(75mmol)二异丙基乙胺溶解于100mL二氯甲烷中，并将其冷却到0℃。将5.00g(24.2mmol)8-氯-8-氧代辛酸甲酯溶解于10mL二氯甲烷中且将其缓慢添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，且使其加温到室温。再搅拌12小时后，添加300mL0.5N HCl。将有机层分离且用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，在减压下去除有机溶剂且在二氧化硅(二氯甲烷／甲醇12：1，rf＝0.7)上纯化粗产物，得到呈白色固体状的所需化合物1(6.3g，89％)。

将6.3g(21.5mmol)甲酯1溶解于200mL甲醇中，随后添加50mL2N LiOH。将反应混合物加热到回流达1小时并且将其冷却到室温。添加100mL1N HCl和200mL水后，用150mL乙酸乙酯萃取反应混合物3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，并且在减压下去除溶剂，得到呈白色固体状的定量产率的纯羧酸2。

将140mg羧酸2(5mmol)、56.5mg苯酚(6mmol)与113mg二环己基碳化二亚胺(5.5mmol)混合，随后添加10mL二氯甲烷和30mg4-二甲基氨基吡啶。将反应混合物搅拌2小时且将其粗产物施用于二氧化硅柱上，随后用己烷／乙酸乙酯(10-100％乙酸乙酯)洗脱。获得产率为87％呈白色固体状的所需苯酚酯3(155mg)。

将80mg苯酚酯3(0.225mmol)溶解于甲醇中。添加催化量的碳载钯(10％)且使氢鼓泡通过反应混合物。1小时后，通过TLC未检测到原材料。使反应混合物滤过硅藻土且在减压下去除溶剂，得到定量产率的呈褐色固体状的游离羟肟酸酯(hydroxamte)SAHP(59mg)。如通过LCMS和NMR所判断，粗产物未呈现任何杂质。

实例2：生物分析程序

细胞培养和转染。通过用5μg表达重组蛋白的FLAG-表位标记的pBJ5构筑体电穿孔来转染TAg-Jurkat细胞。转染后48小时采集细胞。

HDAC分析通过羟基磷灰石色谱(如童(Tong)等人，自然(Nature)1997，395，917-921中所述)从经丁酸盐处理的海拉(HeLa)细胞中分离出并入[³H]乙酸酯的组蛋白。37℃下，将免疫沉淀物与1.4μg(10,000dpm)组蛋白一起培养3小时。通过可溶于乙酸乙酯的[³H]乙酸的闪烁计数来测定HDAC活性(如陶盾(Taunton)等人，科学(Science)1996，272，408-411中所述)。将化合物添加到DMSO中，因此最终分析浓度为1％DMSO。使用Prism3.0软件计算IC₅₀。在无限制的情况下，使用所述程序的S形剂量反应参数进行曲线拟合。一式两份得到所有数据点并且由至少两个单独实验的复合结果计算IC₅₀。

实例3：活体内活性

尽管利用多种方法，但测定本发明化合物的活体内活性的一种例示性方法为将所需肿块经皮下移植到小鼠体内。接着当肿块移植后，肿块达到约100mm³时，起始药物治疗。随后对小鼠投与如上文较为详细地描述的适当组合物(优选在生理盐水中)，优选以5、10和25mg／kg的剂量每天投与1次，但应了解也可投与其它剂量。接着每日测量体重和肿瘤尺寸并对相对于初始值的比率改变百分比作图。在所移植的肿瘤产生溃疡；体重减轻超过对照体重减轻的25-30％；肿瘤重量达到患癌小鼠体重的10％；或患癌小鼠濒临死亡的情况下，根据动物福利的方针处死动物。

实例4：通过抑制组蛋白去乙酰化酶鉴别潜在抗原虫化合物的分析

如美国专利第6,068,987号中所详述，组蛋白去乙酰化酶抑制剂也可用作抗原虫药剂。所述专利中描述有关组蛋白去乙酰化酶活性和抑制的分析且描述多种已知的原虫疾病。6,068,987的完整内容是以引用的方式并入本文中。