CN103497188B - 调节c‑fms和/或c‑kit活性的化合物及其应用 - Google Patents

调节c‑fms和/或c‑kit活性的化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103497188B
CN103497188B CN201310470059.2A CN201310470059A CN103497188B CN 103497188 B CN103497188 B CN 103497188B CN 201310470059 A CN201310470059 A CN 201310470059A CN 103497188 B CN103497188 B CN 103497188B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
pyrrolo
pyridin
pyridine
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310470059.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103497188A (zh
Inventor
C·张
J·张
P·N·伊布拉伊姆
D·R·阿提斯
R·布里莫
G·吴
H·朱
M·奈斯皮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
First Three Co.,Ltd.
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39322825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103497188(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of CN103497188A publication Critical patent/CN103497188A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103497188B publication Critical patent/CN103497188B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

本文提供了对受体蛋白酪氨酸激酶c‑kit和／或c‑fms具有活性的化合物。本文也提供了用于治疗c‑kit介导的疾病或病症和／或c‑fms介导的疾病或病症的组合物，以及它们的应用方法。

Description

调节c-fms和/或c-kit活性的化合物及其应用
本申请为分案申请，原申请的申请日为2007年11月20日，申请号为200780050245.3(PCT／US2007／085289)，发明名称为“调节c-fms和／或c-kit活性的化合物及其应用”。
相关发明申请
本申请要求2006年11月22日提交的名称为“调节c-Fms和c-Kit活性的化合物及其应用”的美国临时申请号60／860,749的优先权，并且与2006年5月16日提交的名称为“调节c-Kit和c-Fms活性的化合物及其应用”的美国专利申请号11／435，381相关，其要求2005年5月17日提交的名称为“调节c-Kit活性的化合物及其应用”的美国临时申请号60／682,063、2005年5月17日提交的名称为“调节c-Fms活性的化合物及其应用”的美国临时申请号60／682,051、2005年5月17日提交的名称为“调节c-Kit和c-Fms活性的化合物及其应用”的美国临时申请号60／682,042、2005年6月22日提交的名称为“调节c-Kit和c-Fms活性的化合物及其应用”的美国临时申请号60／692,750以及2005年6月22日提交的名称为“用于激酶调节的化合物和方法及其适应症”的美国临时申请号60／692,960的利益，所有这些通过参考全部并入本文并用于所有目的。
发明领域
本发明涉及c-kit和c-fms的配体以及应用它们的方法。所提供的信息仅意图于帮助读者进行理解。所提供的信息和所引用的参考文献都不是对本发明现有技术的承认。所引用的每一参考文献全部并入本文并用于任何目的。
发明背景
c-fms和c-kit都是调节控制细胞生长和增殖的关键信号转导级联反应的III型跨膜受体蛋白质酪氨酸激酶(receptor protein tyrosine kinases，RPTKs)。这两种受体具有相似的结构特征，包括5个胞外免疫球蛋白(immunoglobulin，IG)结构域、1个跨膜结构域和由激酶插入部分隔开的分开的细胞质激酶结构域。
c-Fms
c-fms是从最初猫肉瘤病毒Susan McDonough株中分离的基因家族的成员。细胞原癌基因FMS(c-fms，cellularfeline McDonough sarcoma)编码巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)的受体。C-fms对于单核细胞-巨噬细胞系的生长和分化至关重要，并且M-CSF与c-fms的胞外结构域结合后，受体二聚化和跨膜自磷酸化胞质酪氨酸残基。
M-CSF最初由Robinsin及其同事描述(Blood.1969，33：396-9)，是一种控制巨噬细胞产生、分化和行使功能的细胞因子。M-CSF刺激祖细胞分化成成熟的单核细胞，并延长单核细胞的存活。而且，M-CSF增强单核细胞和巨噬细胞中的细胞毒性、过氧化物产生、吞噬作用、趋化性和其它因子的二级细胞因子产生。这类其它因子的例子包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)。M-CSF刺激造血作用，促进破骨祖细胞的分化和增殖，并且对脂质代谢具有重要作用。而且，M-CSF在妊娠中是重要的。在生理上，胎盘中生成大量M-CSF，并且认为M-CSF在滋养层分化中起重要作用(Motoyoshi，hit JHematol.1998,67：109-22)。早期妊娠时M-CSF血清水平升高可以参与负责维持妊娠的免疫机制(Flanagan&Lader，Curr Opin Hematol.1998，5：181-5)。
与c-fms和c-kit相关的是两种血小板衍生生长因子受体(platelet-derivedgrowth factor receptors)，α(alpha)(即，pdgfra)和β(beta)(pdgfrb)(PDGF)。编码pdgfra的基因位于染色体4q11-q12上，与编码c-kit的癌基因位于4号染色体的同一区域。编码pdgfra和c-fms的基因似乎是通过基因复制从共同的祖先基因进化而来，因为这两种基因在5号染色体上串联连接。它们的方向是头对尾，c-fms基因的5’-端外显子 仅位于编码pdgfra的基因的最后3’-端外显子500bp远。大多数胃肠间质肿瘤(gastrointestinalstomal tumors(GIST))在c-kit中有活化突变，大多数胃肠间质肿瘤(GIST)患者对抑制c-kit的格列卫(伊马替尼甲磺酸盐，蛋白酪氨酸激酶抑制剂，Gleevec)具有很好的响应。Heinrich等(Science2003,299：708-10)已经显示约35％缺乏c-kit突变的GIST在编码pdgfra的基因中有基因内活化突变，并且表达c-kit或pdgfra的肿瘤在与肿瘤进展有关的下游信号中间体的活化和细胞遗传学改变方面是不能区分的。因此，在GIST中，c-kit和pdgfra突变似乎是两者择一和相互排斥的癌基因机制。
相似地，在炎症期间在组织中观察到主要的巨噬细胞生长因子M-CSF产生的增加，表明c-fms在疾病如，例如，炎性疾病中的作用。更具体地，由于在疾病状态下发现M-CSF水平增加，因此对c-fms活性的调节可以改善与M-CSF水平增加有关的疾病。
c-Kit
干细胞因子(Stem Cell Factor，SCF)受体c-kit在黑素细胞和肥大细胞、生殖细胞和造血细胞的发育中起重要作用。干细胞因子(SCF)是由S1基因座编码的蛋白质，并且基于用于鉴定它的生物学性质，其也被称为“kit配体”(KL)和肥大细胞生长因子(mast cellgrowth factor，MGF)(在Tsujimura，Pathol Int1996，46：933-938；Loveland，et al.，J.Endocrinol1997，153：337-344；Vliagoftis，et al.，Clin Immunol1997，100：435-440；Broudy，Blood1997，90：1345-1364；Pignon，Hermatol Cell Ther1997，39：114-116；和Lyman，et al.，Blood1998，91：1101-1134.中综述)。本文中的缩写SCF是指c-kit的生理学配体。
SCF作为跨膜蛋白质合成，取决于编码外显子6的mRNA的可选剪接，其分子量是220或248道尔顿。较大的蛋白质可以被水解切割形成非共价二聚化的可溶性、糖基化蛋白质。可溶性和膜结合形式的SCF都可以结合和激活c-kit。例如，在皮肤中，SCF主要由成纤维细胞、角化细胞和内皮细胞表达，其调节表达c-kit的黑素细胞和肥大细胞的活性。在骨中，骨髓基质细胞表达SCF和调节表达c-kit的干细胞的造血作用。在胃肠道中，肠上皮细胞表达SCF并影响Caial间质细胞和上皮内淋巴 细胞。在睾丸中，支持细胞(sertoli cells)和粒层细胞表达SCF，其通过与生殖细胞上的c-kit相互作用调节精子产生。
发明概述
本发明涉及对c-fms、c-kit、或对c-kit和c-fms两者具有活性的化合物。根据本发明的一方面，已经发现，在适于应用有效量的单独的c-kit或单独的c-fms调节剂治疗的疾病治疗过程中，如果所述化合物是c-kit和c-fms的双重抑制剂，则治疗功效可以增强。在本发明的另一方面，对c-fms、c-kit、或对c-kit和c-fms两者具有活性的化合物也对TrkA、TrkB和HGK之一或多个具有活性。特别地，本发明提供式II及其所有亚属式(例如式IIa、IIb、IIe、IIg和IIp)、式III的化合物或如合成实施例中所述的另外的化合物，以及使用这些如下所述化合物的方法。因此，本发明提供了应用能够治疗性使用和／或预防性使用的化合物的方法，其涉及对c-fms、c-kit、或c-fms和c-kit两者的调节，或涉及除c-fms、c-kit、或c-fms和c-kit两者之外，对TrkA、TrkB和HGK之一或多个的调节。
式II的化合物具有下列结构：
其所有盐、前体药物、互变体和异构体，
其中：
D具有选自 以及的结构，
其中表示式II中D至A2的连接点；
A2是-CH2-或-C(O)-；
B选自氢、-CN、-OR41、-SR41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、-C(O)NR39R41、C(O)R41、-S(O)2NR39R41、S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为B或者作为低碳烷基的取代基时，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
M4是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-NR39CH2CH2-或-NR39C(O)-；
M5、M10和M18选自键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-和-NR39S(O)2-；
M8选自键、-CH2-、-CH2C(O)-、-S(O)2-、-S(O)2CH2-、-S(O)2CH(CH3)-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)2NR39-、-S(O)2NR39CH2-、-S(O)2NR39CH(CH3)-、-S(O)2NR39CH2CH2-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH(CH3)-、-C(O)CH2CH 2-、-C(O)NR39-、-C(O)NR39CH2-、-C(O)NR39CH(CH3)-和-C(O)NR39CH2CH2-；
Q1是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q1的取代基或作为低碳烷基的取代基时，任选地用一个或多个取代基取代， 所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
Q11、Q41、Q61和Q141是低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个氟、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基取代，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q11、Q41、Q61或Q141的取代基或作为低碳烷基的取代基时，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
Q12是氟、氯或-CF3；
Q13和Q14独立地是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
Q22、Q24、Q52和Q54独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44和-SR44，但是条件是Q22和Q24中至少一个以及Q52和Q54中至少一个是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
Q74和Q152是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或-SR44；
Q72是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
在每次出现时，R39独立地是氢或低碳烷基；
R40是低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
在每次出现时，R41独立地选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的 低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R41或作为低碳烷基的取代基时，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
在每次出现时，R42独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基和环烷基氨基，并且其中杂环烷基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；以及
每个R44独立地是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
但是条件是，所述化合物不是
在一个实施方式中，式II的化合物具有根据下列亚属结构式IIa的结构：
其所有盐、前体药物、互变体和异构体，
其中：
Qla是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；
Q5是氢、-CN、-OR41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；以及
A2、M4、Q12、Q13、Q14和R41如对式II所定义；
但条件是，所述化合物不是
在式IIa化合物的一个实施方式中，A2是-CH2-并且M4是-NHCH2-。在一个实施方式中，A2是-C(O)-并且M4是-NHCH2-。在一个实施方式中，A2是-C(O)-并且M4是-NHC(O)-。在一个实施方式中，A2是-CH2-和M4是-NHC(O)-。
在式IIa化合物的一个实施方式中，A2是-CH2-，M4是-NHCH2-，Q5是-OR41、-CN、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、氟、氯、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q13和Q14是氢。
在式IIa化合物的一个实施方式中，A2是-C(O)-，M4是-NHCH2-，Q5是-OR41、-CN、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、氟、氯、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q13和Q14是氢。
在式IIa化合物的一个实施方式中，A2是-C(O)-，M4是-NHC(O)-，Q5是-OR41、-CN、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、氟、氯、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q13和Q14是氢。
在式IIa化合物的一个实施方式中，A2是-CH2-，M4是-NHC(O)-，Q5是-OR41、-CN、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、氟、氯、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q13和Q14是氢。
在一个实施方式中，进一步对于上述式IIa的任何实施方式，R41是R42，如关于式II所定义。
在一个实施方式中，进一步对于上述式IIa的任何实施方式，Q1a是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基用1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；A2是-CH2-；M4是-NHCH2-；和Q5是-CN、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个的卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基取代。在一个实施方式中，进一步对于上述式IIa的任何实施方式，Qla是用氯单取代的苯基，优选地在4-位进行；A2 是-CH2-；M4是-NHCH2-；和Q5是-CN、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个的卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基取代。在一个实施方式中，进一步对于上述式IIa的任何实施方式，Qla是用甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单取代的吡啶-3-基，优选地在6-位进行；A2是-CH2-；M4是-NHCH2-；Q5是-CN、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个的卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基取代。
在式IIa化合物的一个实施方式中，A2是-CH2-；M4是-NHCH2-；Qla是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基用1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；Q5是氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-CN或1-甲基-1H-吡唑-4-基；Q12是氟或氯；以及Q13和Q14是氢。在一个实施方式中，A2是-CH2-；M4是-NHCH2-；Qla是用氯单取代的苯基，优选地在4-位进行；Q5是氢、氯、甲基、甲氧基或-CN；Q12是氟或氯；以及Q13和Q14是氢。在一个实施方式中，A2是-CH2-；M4是-NHCH2-；Qla是用甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单取代的吡啶-3-基，优选地在6-位进行；Q5是氢、氯、甲基、甲氧基、-CN或1-甲基-1H-吡唑-4-基；Q12是氟或氯；以及Q13和Q14是氢。
在式IIa化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
(4-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-0132)、
(4-氯-苄基)-[6-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0161)、
[6-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0174)、
[6-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0176)、
{6-氯-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0179)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0186)、
[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0187)、
[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0188)、
3-{2-氯-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0232)、
[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0233)、
[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0234)、
[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0378)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0379)、
(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0414)、
3-{2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0415)、
3-[6-(4-氯-苄基氨基)-2-氟-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0432)，及
其所有盐、前体药物、互变体和异构体。
在一个实施方式中，式II化合物具有根据下列亚属结构式IIb的结构：
其所有盐、前体药物、互变体和异构体，
其中：
A3是-CH2-或-C(O)-；
Q15是氢、-CN、-OR41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；以及
M5、Q11、Q22、Q24和R41如关于式II所定义。
在式IIb化合物的一个实施方式中，M5是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-NR39CH2CH2-或-NR39C(O)-；A3是-CH2-或-C(O)-，优选地是-CH2-；Q11是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q15是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q22和Q24独立地是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选地是氢、氟、氯或-CF3，更优选地Q22和Q24都是氢；其中R41如关于式II所定义。
在一个实施方式中，进一步对于上述式IIb的任何实施方式，R41是R42，如关于式II所定义。
在式IIb化合物的一个实施方式中，M5是-NHCH2CH2-、-NHCH2-、-N(CH3)CH2-或-NHCH(CH3)-，优选为-NHCH2-；A3是-CH2-；Q11是环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中苯基或杂芳基任选地用1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、二-烷基氨基和杂环烷基；Q15是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、和氟取代的低碳烷氧基；以及Q22和Q24独立地是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选地是氢、氟、氯或-CF3，更优选地Q22和Q24都是氢。
在式IIb化合物的一个实施方式中，M5是-NHCH2-；A3是-CH2-；Q11是用1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、甲基、氟取代的甲基、甲氧基、和氟取代的甲氧基；Q15是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基，优选地是氢或氯；以及Q22和Q24是氢。
在式IIb化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
(4-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0260)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2,6-二氟-苄基)-胺(P-0261)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0262)、
(2-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0263)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苄基)-胺(P-0264)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2,4-二氟-苄基)-胺(P-0265)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-苄基)-胺(P-0266)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2,5-二氟-苄基)-胺(P-0267)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苄基)-胺(P-0268)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(P-0289)、
(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0291)、
(2，5-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0292)、
(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0293)、
(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0294)、
(3，5-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0295)、
(2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0300)、(2-氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0301)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0302)、
[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-苄基)-胺(P-0303)、
(5-氯-2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0304)、
(2，4-二氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0305)、
(2，4-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0306)、
(4-氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0307)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-苄基)-胺(P-0308)、
(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0309)、
(2，5-二氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0310)、
(3-氯-2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0311)、
(2-二氟甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0312)、
(2，3-二氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0313)、
(4-氯-2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0314)、
(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0315)、
(2-氯-4-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0316)、
(5-氯-2-甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0317)、
(5-氟-2-甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0318)、
(2-氟-4-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0319)、
(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0320)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-苄基)-胺(P-0390)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0391)、
(3-氯-2-氟-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0392)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-胺(P-0393)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-4-三氟甲基-苄基)-胺(P-0394)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2，3-二氟-苄基)-胺(P-0395)、
(2-氯-4-氟-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0396)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-苄基)-胺(P-0402)、
(2-氯-5-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0407)、
(2-氯-5-氟-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0408)
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0416)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(P-0417)、
苄基-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0418)、
苄基-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0419)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲氧基-苄基)-胺(P-0420)、
(3-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0421)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0422)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0423)、
(3-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺 (P-0424)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3，5-二氟-苄基)-胺(P-0425)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0426)、
[1-(4-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0427)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0428)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0429)、
(2-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0430)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-苄基)-胺(P-0431)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺(P-0433)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(P-0434)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环己基甲基-胺(P-0435)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺(P-0436)、
[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0437)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-二氟甲氧基-苄基)-胺(P-0438)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苄基)-胺(P-0439)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-苄基)-胺(P-0440)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺(P-0441)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苄基)-胺
(P-0442)、
(3-氯-4-氟-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0443)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-乙氧基-苄基)-胺(P-0444)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苄基)-胺(P-0445)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-二氟甲氧基-苄基)-胺(P-0446)、
(4-氯-3-氟-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0447)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0448)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二甲氨基-苄基)-胺(P-0449)，及
其所有盐、前体药物、互变体和异构体。
在一个实施方式中，式II的化合物具有根据下列亚属结构式IIe的结构：
其所有盐、前体药物、互变体和异构体，
其中：
A6是-CH2-或-C(O)-；
M8a
是-CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)NR39CH2-、-C(O)NR39CH(R44)-或-C(O)NR39CH2CH2-；
Q45是氢、-CN、-OR41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；以及
Q41、Q52、Q54、R39、R40和R41如关于式II所定义；
但是条件是，所述化合物不是
在式IIe化合物的一个实施方式中，M8a是-C(O)NR39CH2-、-C(O)NR39CH(CH3)-或-C(O)NR39(CH2)2-；A6是-CH2-或-C(O)-，优选地是-CH2-；Q41是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q45是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q52和Q54独立地是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选地Q52和Q54独立地是氢、氟、氯、甲基或-CF3；其中R41如在式II中定义。
在一个实施方式中，进一步对于上述式IIe的任何实施方式，R41是R42，如关于式II所定义。
在式IIe化合物的一个实施方式中，M8a是-C(O)NHCH2-、-C(O)NHCH(CH3)-或-C(O)NH(CH2)2-；A6 是-CH2-或-C(O)-，优选地是-CH2-；Q41是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用1或2个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、甲基、氟取代的甲基、甲氧基和氟取代的甲氧基；Q45是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，优选是氢或氯；并且Q52和Q54独立地是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选地Q52和Q54是甲基。
在式IIe化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
3-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0133)、
2-[3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-基]-1-苯基-乙酮(P-0134)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺(P-0135)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-氯-苄基酰胺(P-0136)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-氟-苄基酰胺(P-0137)、
3-[3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0138)、
3-[3，5-二甲基-1-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0139)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-氯-苄基酰胺(P-0140)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(P-0141)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺(P-0142)、
3-{3，5-二甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡唑-4-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0143)、
3-[3，5-二甲基-1-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0144)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-甲氧基-苄基酰胺(P-0145)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺(P-0146)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0147)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0148)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺(P-0149)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸3-氟-苄基酰胺(P-0150)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-氟-苄基酰胺(P-0151)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-甲基-苄基酰胺(P-0152)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-甲基-苄基酰胺(P-0153)、
4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0157)、
4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸4-氟-苄基酰胺(P-0158)、
4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3,5-二甲基-吡唑-1-羧酸4-氯-苄基酰胺(P-0159)、
4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0160)，及
其所有盐、前体药物、互变体和异构体。
在一个实施方式中，式II化合物具有根据下列亚属结构式IIg的结构：
其所有盐、前体药物、互变体和异构体，
其中：
A8是-CH2-或-C(O)-；
Q65是氢、-CN、-OR41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；以及
M10、Q61、Q72、Q74和R41如关于式II所定义。
在式IIg化合物的一个实施方式中，M10是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A8是-CH2-或-C(O)-，优选地-CH2-；Q61是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q65是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q74是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R41如关于式II所定义。
在一个实施方式中，进一步对于上述式IIg的任何实施方式，R41是R42，如关于式II所定义。
在式IIg化合物的一个实施方式中，M10是-NHCH2-；A8是-CH2-；Q61是任选地用1个或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；Q65是氢、氟、-CN或1-甲基-吡唑-4-基；Q72是低碳烷基或氟取代的低碳烷基；以及Q74是氢、 氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。在一个实施方式中，M10是-NHCH2-；A8是-CH2-；Q61是4-氟-苯基；Q65是氢、氯、-CN或1-甲基-吡唑-4-基；Q72是甲基或乙基；以及Q74是氢或氯。
在一个实施方式中，式IIg的化合物选自：
[1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0165)、
(4-氟-苄基)-[1-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-胺(P-0169)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0170)、
(4-氟-苄基)-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-胺(P-0180)、
(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-乙基-5-(4-氟-苄基氨基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮(P-0184)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0185)、
3-[5-(4-氟-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0191)、
(3-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺(P-0410)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2，5-二氟-苄基)-胺(P-0411)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2-氟-苄基)-胺(P-0413)，及
其所有盐、前体药物、互变体和异构体。
在一个实施方式中，式II化合物具有根据下列亚属结构式IIp的结构：
其所有盐、前体药物、互变体和异构体，
其中：
A16是-CH2-或-C(O)-；
Q145是氢、-CN、-OR41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；
Q152是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；以及
M18、Q141和R41如关于式II所定义；
但是条件是，所述化合物不是
在式IIp化合物的一个实施方式中，M18是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A16是-CH2-或-C(O)-，优选地是-CH2-；Q141是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q145是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NＨR41、-NR41R41、OR41和-S(O)2R41-；以及Q152是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；其中R42如关于 式II所定义。
在式IIp化合物的一个实施方式中，M18是-NH-CH2-或-NH-(CH2)2-，优选地是-NH-CH2-；A16是-CH2-或-C(O)-，优选地是-CH2-；Q141是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基和杂环烷基；Q145是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，优选地是氢、-CN或氯；以及Q152是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选地是氢或氯，更优选地是氯。
在一个实施方式中，式Ih的化合物选自：
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0156)、
[4-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0162)、
(4-氟-苄基)-[4-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0163)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0164)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺(P-0167)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0168)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0171)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0172)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0173)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0175)、
[2-(4-氟-苄基氨基)-噻唑-5-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-0177)、
{2-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-噻唑-5-基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-0178)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-噻唑-2-基甲基-胺(P-0189)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0190)、
苄基-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0192)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-甲氧基-苄基)-胺(P-0193)、
(4-氯-苄基)-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0194)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0195)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0196)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(P-0197)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0198)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0199)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0200)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-胺(P-0201)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0202)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0203)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0204)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(P-0205)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0206)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0207)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4，5-二甲基-噻吩-2-基甲基)-胺(P-0208)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，5-二甲基-噻吩-3-基甲基)-胺(P-0209)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0231)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0236)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0237)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0238)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺(P-0239)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0240)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0241)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0242)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氯-6-氟-苄基)-胺(P-0243)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-苯乙基-胺(P-0244)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，4-二氟-苄基)-胺(P-0245)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氟-苄基)-胺(P-0246)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0247)、
(2-氯-苄基)-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0248)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲基-苄基)-胺(P-0249)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氯-4-氟-苄基)-胺(P-0250)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0251)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0252)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0253)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0254)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0255)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0290)，及
其所有盐、前体药物、互变体和异构体。
式III的化合物具有下列结构：
其所有盐、前体药物、互变体和异构体，
其中：
L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(R40)-、-C(O)-或-C(O)NH-；
R81选自氢、-OR41、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；
R82选自氢、C1-3烷基、氟取代的C2-3烷基、OH、C1-3烷氧基、和氟取代的C1-3烷氧基；
R83是杂环烷基、杂芳基或其中表示式III中R83至L4的连接点，其中杂环烷基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；
R92、R93、R94、R95和R96独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-NHS(O)2R41、-NHC(O)R41、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及
R40和R41如关于式II定义；
但是条件是，所述化合物不是
在式III化合物的一个实施方式中，L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(O)-；R81是氢、氟、氯、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；R82是氢；R83是其中R92、R93、R94、R95和R96独立地是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，但是条件是，当R94是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基时，R92、R93、R95和R96中至少一个是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基。
在式III化合物的一个实施方式中，L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(O)-；R81是氢、氟、氯、-CN、甲基或甲氧基，优选地是氢、氯、-CN或甲基；R82是氢；R83是其中R92、R93、R94、R95和R96独立地是氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选地是氢、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基，但是条件是，当R94是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基时，R92、R93、R95和R96中至少一个是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在式III化合物的一个实施方式中，L4是-CH2-；R81是氟、氯、-CN、甲基或甲氧基，优选地是氯、-CN或甲基；R82是氢；R83是其中R94是氢，以及R92、R93、R95和R96独立地是氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在式III化合物的一个实施方式中，L4是-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-，优选地是-CH2-或-C(O)-；R81 是氢或氟；R82是氢；R83是其中R92是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选地是氟、氯、甲基或三氟甲基，并且其中R93、R94、R95和R96独立地是氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选地是氢或氟。在一个实施方式中，L4是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-；R81是氢；R82是氢；R92是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选地是氟、甲基或三氟甲基；以及R93、R94、R95和R96是氢。在一个实施方式中，L4是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-；R81是氢；R82是氢；R92是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选地是氟、甲基或三氟甲基；R94、R95和R96是氢；以及R93是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选地是氟、氯、三氟甲基或甲氧基，更优选地是氟。在一个实施方式中，L4是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-；R81是氢；R82是氢；R92是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选地是氟、甲基或三氟甲基；R93、R95和R96是氢；以及R94是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选地是氟、氯、甲基或三氟甲基，更优选地是氟。在一个实施方式中，L4是-CH2CH2-或-C(O)-；R81是氢；R82是氢；R92、R95和R96是氢；R93是氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选地是氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，更优选地是氟、氯、三氟甲基或甲氧基；以及R94是氢、氟或氯；但是条件是，当L4是-C(O)-以及R94是氟或氯时，R93不是氢。在一个实施方式中，L4是-CH2CH2-；R81是氢；R82是氢；R92、R94、R95和R96是氢；以及R93是氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选地是氢或氟。在一个实施方式中，L4是-C(O)-；R81是氢；R82是氢；R92、R95和R96是氢；R93是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选地是氟、氯、三氟甲基或甲氧基；以及R94是氢、氟或氯。
在式III化合物的一个实施方式中，R83是吡咯烷、吗啉、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、异唑、咪唑或苯并咪唑，其中R83任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41，优选地，其中R83任选用1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基或环烷基氨基，更优选地是氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或吗啉。
在式III化合物的一个实施方式中，L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(O)-，优选地是-CH2-、-CH2CH2-或-C(O)-；R81是氢、氟、氯、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，优选地是氢、氯、甲基或-CN；R82是氢；以及R83是吡咯烷、吗啉、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、异唑、咪唑或苯并咪唑，其中R83任选用1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基或环烷基氨基，优选地是氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或吗啉。
在式III化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
吡啶-3-基甲基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0094)、
(5-甲基-异唑-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0095)、
(2-吡咯烷-1-基-乙基)-[5-(-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0096)、
[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0097)、
(2-吗啉-4-基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0099)、
3，4-二氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺 (P-0100)、
2-氯-4-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0101)、
2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0102)、
噻吩-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0103)、
2-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-异烟酰胺(P-0104)、
N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-异烟酰胺(P-0105)、
吡嗪-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0106)、
吡啶-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0107)、
6-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-烟酰胺(P-0108)、
4-氟-3-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0109)、
5-甲基-吡嗪-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0110)、
3-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0111)、
4-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(P-0112)、
N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺(P-0113)、
N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(P-0114)、
3-氯-4-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0115)、
3，4-二氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0116)、
2-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0117)、
5-氟-2-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0118)、
2-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0119)、
3-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0120)、
3-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0121)、
3-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0122)、
2-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-异烟酰胺(P-0123)、
((R)-1-苯基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0125)、
(3-吗啉-4-基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0126)、
[1-(2-氟-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0127)、
[2-(3-氟-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0128)、
(3-氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0129)、(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0130)、
(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0131)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3- 基甲基)-胺(P-0181)、
[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0182)、
(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0183)、
(2-氯-6-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0210)、
苯乙基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0211)、
(2，4-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0212)、
(2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0213)、(3-溴-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0214)、
(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0215)、
(2-氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0216)、(2-甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0217)、
(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0218)、
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0219)、
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0220)、
(2-氯-4-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0221)、
(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0222)、
(3-氟-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0223)、
(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0224)、
(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0225)、
[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0226)、
(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0227)、
(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0228)、
(3-氟-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0229)、
(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0230)、
(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0235)、
3-{6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0256)、
3-[6-(4-氯-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0257)、
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-0258)、
丙烷-1-磺酸(3-{[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-0259)、
3-[6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0269)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苄基)-胺(P-0270)、
3-[6-(2-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0271)、
(2-氟-苄基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0272)、
3-{6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0273)、
3-[6-(2-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0274)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0275)、
[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0276)、
3-[6-(2，6-二氟-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0277)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2，6-二氟-苄基)-胺(P-0278)、
(2-氯-苄基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0279)、
(2-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0280)、
3-[6-(2-氯-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0281)、
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0282)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0283)、
3-{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0284)、
(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0285)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0286)、
3-{6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0287)、
(2-乙氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0288)、
(2，5-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0296)、
(2，5-二氟-苄基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0297)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2，5-二氟-苄基)-胺(P-0298)、
3-[6-(2，5-二氟-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0299)、
3-[6-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0321)、
[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-苄基)-胺(P-0322)、
3-[6-(2-乙氧基-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0323)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0324)、
[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0325)、
[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0326)、
(2-氯-苄基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0327)、
(2-氯-苄基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0328)、
(2，5-二氟-苄基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0329)、
(2，5-二氟-苄基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0330)、
[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0331)、
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0332)、
(2，6-二氟-苄基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0333)、
(2，6-二氟-苄基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0334)、
(2-甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0336)、
3-[6-(2-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0337)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-苄基)-胺(P-0338)、
3-[6-(2-二氟甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0339)、
(2，6-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0340)、
(2，6-二氟-苄基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0341)、
(2，4-二氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0342)、
(3-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0343)、(2-氟-4-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0344)、
(4-氯-2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0345)、
(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0346)、
(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0347)、
(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0348)、
(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0349)、
(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0350)、
(2，3-二氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0351)、
(2-氟-3-甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0352)、
二甲基-(5-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-胺(P-0353)、
(3-氯-2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0354)、
(5-氟-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0355)、
(3，5-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0356)、
(2-丙氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0357)、
(2-吗啉-4-基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0358)、
(2-氯-3-甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0359)、
(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0360)、
[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0361)、
(2，3-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0362)、
(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0363)、
(2-氯-5-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0364)、
(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0365)、
(5-氟-2-甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0366)、
(2-二氟甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0367)、
(2-氟-4-甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0368)、
[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-苄基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0369)、
(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0370)、
(2-氟-5-甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0371)、
(4-氟-2-甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0372)、
(3-氯-5-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0373)、
(6-环戊氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0374)、
(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0375)、
[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡 啶-3-基甲基]-胺(P-0376)、
丙烷-1-磺酸(2-氟-3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-0377)、
(2，5-二氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0380)、
嘧啶-5-基甲基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0381)、
(5-氯-2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0382)、
(2-乙基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0383)、
2，2-二甲基-N-(3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺(P-0384)、
甲基(3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-胺(P-0385)、
甲基(5-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-胺(P-0386)、
(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0387)、
可能被加入(P-0388)、
(5-氟-2-甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0397)、
二甲基-(3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-胺(P-0399)、
(5-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0400)、
(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0401)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺(P-0409)、
1-(3-氟-苯基)-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-脲(P-0412)，及
其所有盐、前体药物、互变体和异构体。
在一个实施方式中，本发明的化合物是：
(4-氯-苄基)-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-哒嗪-3-基]-胺(P-0092)、(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0093)、
(2-甲氧基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0098)、
[4-氯-1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(4-氟-苯基)-亚-(E)-甲基]-胺(P-0166)、
((2,2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0398)；或
其所有盐、前体药物、互变体和异构体。
在上述化合物的某些实施方式中，下述化合物被排除：其中N(除了N是杂芳环原子的情况之外)、O或S结合于碳，所述碳也结合于N(除了N是杂芳环原子的情况之外)、O或S，该碳与诸如酰胺、羧酸等中的杂原子之一形成双键的情况除外；或其中N(除了N是杂芳环原子的情况之外)、O、C(S)、C(O)或S(O)n(n是0-2)结合于链烯基的烯碳或结合于炔基的炔碳；因此，在一些实施方式中，包括如下述键的化合物从本发明中被排除：-NR-CH2-NR-、-O-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-O-、-O-CH2-O-、-S-CH2-O-、-NR-CH2-S-、-O-CH2-S-、-S-CH2-S-、-NR-CH=CH-、-CH=CH-NR-、-NR-C≡C-、-C≡C-NR-、-O-CH=CH-、-CH=CH-O-、-O-C≡C-、-C≡C-O-、-S(O)0-2-CH=CH-、-CH=CH-S(O)0-2-、-S(O)0-2-C≡C-、-C≡C-S(O)0-2-、-C(O)-CH=CH-、-CH=CH-C(O)-、-C≡C-C(O)-或-C(O)-C≡C-、-C(S)-CH=CH-、-CH=CH-C(S)-、-C≡C-C(S)-或-C(S)-C≡C-。
关于本文所述化合物，对一个化合物或一组化合物的说明包括这种或这些化合物、前体药物和所有立体异构体的药学上可接受的盐，除非明确相反地指出。关于式II化合物，应理解的是这种指代包括式IIa、IIb、 IIe、IIg和IIp的化合物及其所有子实施方式。
另一方面，本发明提供了在动物对象(例如，哺乳动物如人、其它灵长动物、运动动物、具有商业利益的动物如家畜、农场动物如马、或宠物如狗和猫)中治疗c-kit介导的疾病或病症的方法，例如，以异常c-kit活性(例如，激酶活性)为特征的疾病或病症。本发明方法涉及将有效量的式II或式III的化合物和其所有子实施方式给予患有c-kit介导的疾病或病症或处于c-kit介导的疾病或病症风险下的对象。在一个实施方式中，c-kit介导的疾病选自恶性病，包括但不限于肥大细胞肿瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠间质瘤(GITSs)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病有关的许旺细胞瘤、急性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、肥大细胞增生、黑色素瘤和犬肥大细胞肿瘤，以及炎性疾病，包括但不限于哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠综合症、移植排斥和嗜伊红细胞增多症。
在一个相关方面，式II或式III的化合物和所有其子实施方式可以用来制备用于治疗c-kit介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自恶性病，包括但不限于：肥大细胞肿瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠间质瘤(GITSs)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病有关的许旺细胞瘤、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞增生、黑色素瘤和犬肥大细胞肿瘤；以及炎性疾病，包括但不限于哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠综合症、移植排斥和嗜伊红细胞增多症。
在进一步的方面，本发明提供了在动物对象(例如，哺乳动物如人、其它灵长动物、运动动物、具有商业利益的动物如家畜、农场动物如马、或宠物如狗和猫)中治疗c-fms介导的疾病或病症的方法，例如，以异常c-fms活性(例如，激酶活性)为特征的疾病或病症。本发明方法涉及将有效量的式II或式III的化合物和其所有子实施方式给予患有c-fms介导的疾病或病症或处于c-fms介导的疾病或病症风险下的对象。在一个实施方式中，c-fms介导的疾病选自：免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节 炎、系统性红斑狼疮(SLE)和移植排斥；炎性疾病，包括但不限于骨关节炎、炎性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川崎氏病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心网状组织细胞增生症和动脉粥样硬化；代谢紊乱，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、肥胖症和脂解作用；骨结构、矿化及骨形成和吸收紊乱，包括但不限于骨质疏松、增加的骨折风险、佩吉特病、高钙血症、感染介导的溶骨(如骨髓炎)、周围假肢或磨损碎片介导的骨溶解以及癌症转移到骨；肾脏和泌尿生殖道疾病，包括但不限于子宫内膜异位症、肾炎(如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(如糖尿病肾病)和肾脏肥大；中枢神经系统紊乱，包括但不限于多发性硬化症、中风、阿尔茨海默病和帕金森病；炎性和慢性疼痛，包括但不限于骨痛；以及癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、肿瘤转移到其它组织以及其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化。
在一个相关方面，式II或式III的化合物和其所有子实施方式可以用来制备用于治疗c-fms介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自：免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)和移植排斥，炎性疾病，包括但不限于骨关节炎、炎性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川崎氏病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心网状组织细胞增生症和动脉粥样硬化；代谢紊乱，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、肥胖症和脂解作用；骨结构、矿化及骨形成和吸收紊乱，包括但不限于骨质疏松、增加的骨折风险、佩吉特病、高钙血症、感染介导的溶骨(如骨髓炎)、周围假肢或磨损碎片介导的骨溶解以及癌症转移到骨；肾脏和泌尿生殖道疾病，包括但不限于子宫内膜异位症、肾炎(如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(如糖尿病肾病)和肾脏肥大；中枢神经系统紊乱，包括但不限于多发性硬化症、中风、阿尔茨海默病和帕金森病；炎性和 慢性疼痛，包括但不限于骨痛；以及癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、肿瘤转移到其它组织以及其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化。
在进一步的方面，本发明提供了在动物对象(例如，哺乳动物如人、其它灵长动物、运动动物、具有商业利益的动物如家畜、农场动物如马、或宠物如狗和猫)中治疗c-fms介导和c-kit介导的疾病或病症的方法，例如，以异常c-fms活性和c-kit活性(例如，激酶活性)为特征的疾病或病症。本发明方法涉及将有效量的式II或式III的化合物和其所有子实施方式给予患有c-fms和c-kit介导的疾病或病症或处于c-fms和c-kit介导的疾病或病症风险下的对象。在一个实施方式中，c-fms和c-kit介导的疾病选自：肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病有关的许旺细胞瘤、急性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、肥大细胞增多症(matocytosis)、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、犬肥大细胞瘤、转移到骨或其它组织的癌症、慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化、肾脏肥大、哮喘、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、骨关节炎、炎性肠综合征、移植排斥、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病、肺气肿、川崎氏病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心网状组织细胞增生症、动脉粥样硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、肥胖、脂解作用、嗜伊红细胞增多症、骨质疏松、增加的骨折风险、佩吉特病、高钙血症、感染介导的溶骨(如骨髓炎)、周围的假肢或磨损碎片介导的骨溶解、子宫内膜异位症、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、炎症性疼痛、慢性疼痛和骨疼痛。
在一个相关方面，式II或式III的化合物和其所有子实施方式可以用来制备用于治疗c-fms和c-kit介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自：肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、胶质母 细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病有关的许旺细胞瘤、急性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、肥大细胞增多症、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、犬肥大细胞瘤、转移到骨或其它组织的癌症、慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化、肾脏肥大、哮喘、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、骨关节炎、炎性肠综合征、移植排斥、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病、肺气肿、川崎氏病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心网状组织细胞增生症、动脉粥样硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、肥胖、脂解作用、嗜伊红细胞增多症、骨质疏松、增加的骨折风险、佩吉特病、高钙血症、感染介导的溶骨(如骨髓炎)、周围的假肢或磨损碎片介导的骨溶解、子宫内膜异位症、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、炎症性疼痛、慢性疼痛和骨疼痛。
在特定实施方式中，化合物的IC50是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、或5nM以下，如在公认的激酶活性试验中测定。在一些实施方式中，化合物的选择性是这样的：所述化合物对c-kit的活性相比对Ret、PDGF或Ret和PDGF二者的活性高至少2倍、5倍、10倍、或100倍。在一些实施方式中，化合物的选择性是这样的：所述化合物对c-kit的活性相比对c-fms的活性高至少2倍、5倍、10倍、或100倍。在一些实施方式中，化合物的选择性是这样的：所述化合物对c-fms的活性相比对c-kit的活性高至少2倍、5倍、10倍、或100倍。在一些实施方式中，化合物组合了如本段指明的活性(例如IC50)和／或选择性的各个配对。
在特定实施方式中，化合物的IC50是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、或5nM以下，如在公认的针对c-kit、c-fms、或c-kit和c-fms二者激酶活性的激酶活性试验中测定。在一些实施方式中，化合物的选择性是这样的：所述化合物对c-kit、c-fms、或c-kit和c-fms二者的活性相比对Ret、PDGF、或Ret和PDGF二者的活性高至少 2倍、5倍、10倍、或100倍。
在特定实施方式中，化合物的IC50是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、或5nM以下，如在公认的针对c-kit、c-fms、或c-kit和c-fms二者激酶活性的激酶活性试验中测定，并且进一步地，化合物的IC50是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、或5nM以下，如在公认的针对HGK、TrkA或TrkB激酶活性中至少一种的激酶活性试验中测定。
本发明的其它方面涉及组合物，其包括治疗有效量的式II或式III的化合物及其所有子实施方式和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和／或稀释剂，其包括任何两种或两种以上的式II或式III化合物的组合。组合物可以进一步包括一种或多种不同的药理学活性化合物，所述化合物可以包括一种或多种式II或式III的化合物。
一方面，本发明提供治疗癌症的方法，其通过施用给对象有效量的包括式II或式III化合物的组合物，并结合一种或多种有效治疗癌症的其它治疗或医学方法进行。其它治疗或医学方法包括合适的抗癌治疗(例如药物治疗、疫苗治疗、基因治疗、光动力治疗)或医学方法(例如外科手术、放射治疗、高温加热、骨髓或干细胞移植)。一方面，所述一种或多种合适的抗癌治疗或医学方法选自利用化学治疗剂的治疗(例如化学治疗药物)、放射治疗(例如x-射线、γ-射线，或电子束、质子束、中子束或α粒子束)、高温加热(例如微波、超声、射频消融)、疫苗治疗(例如AFP基因肝细胞癌症疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、异源GM-CSF-分泌乳腺癌疫苗、树突细胞肽疫苗)、基因治疗(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7的腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力治疗(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥(motexafin lutetium))、外科手术以及骨髓和干细胞移植。
一方面，本发明提供治疗癌症的方法，其通过施用给对象有效量的包括式II或式III化合物的组合物并结合一种或多种合适的化学治疗剂进行。一方面，所述一种或多种合适的化学治疗剂选自烷化剂，包括但不限于阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、卡铂、卡巴醌、卡氮芥、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、氮烯咪胺、雌二醇氮芥、福莫司汀、hepsulfam、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊罗夫文、洛莫司汀、氮芥、马法兰、奥沙利铂、嗪消安、司莫司汀、链脲佐菌素、替莫唑胺，塞替派以及苏消安；抗生素，包括但不限于博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、新抑癌蛋白(neocarzinostatin)、喷司他丁和光辉霉素；抗代谢物，包括但不限于阿扎胞苷、希罗达、克拉屈滨、安妥明、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟脲嘧啶、喃氟啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、硫代鸟嘌呤以及曲美沙特；免疫治疗，包括但不限于阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、加利昔单抗(galiximab)、吉姆单抗、帕尼单抗(panitumumab)、帕妥珠单抗(pertuzuma)、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗以及90Y替伊莫单抗；激素或激素拮抗剂，包括但不限于阿那曲唑、雄性激素、布舍瑞林、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、碘昔芬、来曲唑、亮丙瑞林、甲地孕酮(magestro1)、雷洛昔芬、他莫昔芬以及托瑞米芬；紫杉烷(taxane)，包括但不限于DJ-927、多西紫杉醇、TPI287、紫杉醇以及DHA紫杉醇；类维生素A，包括但不限于阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维甲酸以及维甲酸；生物碱，包括但不限于依托泊苷、高三尖杉酯碱、替尼泊甙、长春碱、长春新碱、长春地辛以及长春瑞滨；抗血管生成剂，包括但不限于AE-941(GW786034，Neovastat)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、来那度胺以及沙利度胺；拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于安吖啶、edotecarin、依沙替康、依立替康(也称活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、卢比替康、拓扑替康以及9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于埃罗替尼、吉非替尼、flavopiridol、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羟基十字孢碱)以及vatalanib；靶向信号转导抑制剂，包括但不限于硼替佐米、格尔德霉素以及雷帕霉素；生物反应调节剂，包括但不限于咪喹莫特、α-干扰素和白细胞介素-2；以及其它化学治疗，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基醛缩氨基硫脲)、氨基导眠能、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、E7389、ixabepilone、甲苄肼、舒林酸、temsirolimus、 tipifamib。优选地，治疗癌症的方法包括施用给对象有效量的式II、式III或式IV组合物，其与选自5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗或埃罗替尼的化学治疗剂组合。
另一方面，本发明提供治疗或预防哺乳动物疾病或病症的方法，其通过施用给该哺乳动物治疗上有效量的式II或式III化合物、这种化合物的前体药物或这种化合物或前体药物的药学上可接受的盐实施。化合物可以是单独的或可以作为组合物的一部分。
在一个相关方面，本发明提供了试剂盒，其包括本文所述的组合物。在特定实施方式中，组合物被包装在例如小皿、瓶子、长颈瓶中，它们可被进一步包装在如盒、封套或袋中；所述组合物经美国食品药品管理局(U.S.Food and drug Administration)或类似管理机构(regulatory agency)批准用于向哺乳动物例如人施用；所述组合物被批准施用给哺乳动物例如人，用于c-kit和／或c-fms介导的疾病或病症；本发明试剂盒包括书写的使用说明书和／或所述组合物适于或批准给予哺乳动物例如人用于c-kit和／或c-fms介导的疾病或病症的其它指示；所述组合物以单位剂量或单剂型包装，例如，单剂量的丸剂、胶囊等。
另一方面，本发明也提供了通过用对c-kit和／或c-fms具有活性的有效量的式II或式III化合物和其所有子实施方式(诸如用本文中所述方法开发的化合物)接触c-kit或c-fms，调节c-kit或c-fms活性的方法。该化合物优选地以足以调节c-kit或c-fms活性至少10％，更优选地至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或90％以上的水平提供。在许多实施方式中，该化合物的浓度将会是大约1μtM、100μM或1mM，或者范围为1-100nM、100-500nM、500-1000nM、1-100μM、100-500μM或500-1000μM。在特定实施方式中，接触是在体外进行的。
从下面的详述和权利要求，其它方面和实施方式将是显而易见的。
优选实施方式详述
如本文所用，使用下列定义：
“卤”和“卤素”指所有卤素，即，氯(C1)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“羟基”(hydroxyl)和“羟基”(hydroxy)指基团-OH。
“硫醇”是指基团-SH。
“低碳烷基”单独或组合地是指含有1至6个碳原子(如果没有特别限定)的烷烃衍生的基团，其包括直链烷基或支链烷基。直链或支链烷基基团在任何可及位置连接以产生稳定化合物。在许多实施方式中，低碳烷基是直链烷基或支链烷基，包含1-6、1-4或1-2个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基以及类似的基团。“任选取代的低碳烷基”是指由一个或多个，优选地，1、2、3、4或5个，也可以是1、2、或3个取代基独立取代的低碳烷基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物。例如，“氟取代的低碳烷基”是指由1个或多个氟原子取代的低碳烷基，如全氟烷基，其中优选地，低碳烷基用1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以用1、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，取代基在任何可用原子上连接以产生稳定化合物，然而，当任选取代的烷基是部分如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基团时，烷基R基团的取代是这样的：结合于所述部分的任意-O-、-S-或-N-(除了-N-是杂芳环原子的情况之外)的烷基碳的取代不包括如下的取代基：该取代基会引起其任何-O-、-S-或-N-(除了-N-是杂芳环原子的情况之外)与结合于所述部分的任意-O-、-S-或-N-的烷基碳相结合。
“环烷基”指每环3-10个环原子、也可以是3-8个环原子、更优选3-6个环成员的饱和的或不饱和的非芳香单环、二环或三环碳环体系，诸如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似的基团。“取代的环烷基”是指被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的环烷基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物。
“杂环烷基”指具有5至10个原子的饱和或不饱和非芳香环烷基，其中环中的1至3个碳原子被替换为杂原子O、S或N，并且任选地与苯或5-6个环成员的杂芳基稠合。杂环烷基也意图包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮(tertiary ring nitrogen)的N-氧化物。杂环烷基也意图包括化合物，其中环中的碳之一是氧代取代的，即，环中的碳是羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点位于碳原子或氮原子处， 使得保持稳定的环。杂环烷基的实例包括但不限于，吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。“取代的杂环烷基”是被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的杂环烷基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物。
“芳基”单独或组合地，是指单环或双环环体系，含有芳香烃如苯基或萘基，其可以任选地与优选5-7、更优选5-6个环成员的环烷基稠合。“取代的芳基”是被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的芳基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物。
“杂芳基”单独或组合地，是指含5或6个环原子的单环芳香环结构、或者具有8至10个原子的双环芳香基团，其含有一个或多个，优选地1-4个、更优选地1-3个、甚至更优选地1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基也意欲包括氧化的S或N，诸如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳环结构的连接位点，以便产生稳定的化合物。杂芳基基团的实例包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基(quinaoxalyl)、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、唑基、噻唑基、噻吩基、异唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”是指其中任意杂原子是N的杂芳基。“取代的杂芳基”是被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的杂芳基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物。
“低碳烷氧基”是指基团-ORZ，其中RZ是低碳烷基。“取代的低碳烷氧基”是指低碳烷氧基，其中RZ是由本文所述的一个或多个取代基取代的低碳烷基，所述取代基在任何可用原子处连接以产生稳定化合物。优选地，低碳烷氧基的取代是利用1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基。例如，“氟取代的低碳烷氧基”是指其中低碳烷基被一个或多个氟原子取代的低碳烷氧基，其中优选地，低碳烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以被1、2或3个氟原子取代。虽然应当理 解，烷氧基上的取代在任何可用原子处连接以产生稳定化合物，然而，烷氧基的取代是这样的：-O-、-S-或-N-(除了N是杂芳环原子的情况之外)不与结合于烷氧基-O-的烷基碳结合。进一步地，当烷氧基被描述为另一部分的取代基时，烷氧基的氧不与结合于所述另一部分的-O-、-S-或-N-(除了N是杂芳环原子的情况之外)的碳原子结合，或不与所述另一部分的烯碳或炔碳结合。
“低碳烷基硫代”是指基团-SRaa，其中Raa是低碳烷基。“取代的低碳烷基硫代”表示低碳烷基硫代，其中Raa是由本文所述的一个或多个取代基取代的低碳烷基，所述取代基在任何可用原子处连接以产生稳定化合物。优选地，低碳烷基硫代的取代是利用1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基。例如，“氟取代的低碳烷基硫代”是指其中低碳烷基被一个或多个氟原子取代的低碳烷基硫代，其中优选地，低碳烷基硫代被1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以被1、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，烷基硫代上的取代在任何可用原子上连接而产生稳定化合物，然而，烷基硫代的取代是这样的：-O-、-S-或-N-(除了N是杂芳环原子的情况外)不与结合于烷基硫代的-S-的烷基碳结合。进一步地，当烷基硫代被描述为另一部分的取代基时，该烷基硫代的硫不与结合于所述另一部分的-O-、-S-或-N-(除了N是杂芳环原子的情况外)的碳原子结合，或不与所述另一部分的烯碳或炔碳结合。
“单-烷基氨基”表示基团-NHRbb，其中Rbb是低碳烷基。“二-烷基氨基”表示基团NRbbRcc，其中Rbb和Rcc独立为低碳烷基。“环烷基氨基”表示基团-NRddRee，其中Rdd和Ree与氮结合形成5-7元杂环烷基，其中杂环烷基在环中可以包含其它杂原子，如-O-、-N-或-S-，并且也可以进一步被低碳烷基取代。5-7元杂环烷基的例子包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。虽然可以理解，当单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基是其它部分上的取代基时，它们在任何可用原子上连接以形成稳定化合物，然而，作为取代基的单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基的氮不与结合于所述其它部分的-O-、-S-或-N-的碳原子结合。
如本文所使用的，术语c-kit介导的疾病或病症是指这样的疾病或病症，其中c-kit的生物学功能影响所述疾病或病症的发展和／或病程，和 ／或其中对c-kit的调节改变发展、病程、和／或症状。例如，c-kit基因突变如Herbst等(J.Bio1.Chem.，1992，267：13210-13216)报告的W42、Wv和W41突变分别赋予严重的、中度的和轻微的表型特征。这些突变不同程度地削弱了受体的固有酪氨酸激酶活性并且是影响c-kit活性调节的模型。c-kit介导的疾病或病症包括c-kit的抑制提供了治疗益处的疾病或病症，例如，其中应用包括本文所述化合物在内的c-kit抑制剂进行治疗，对患有所述疾病或病症或处于所述疾病或病症的风险下的对象提供了治疗益处。
如本文所使用的，术语c-fms介导的疾病或病症是指这样的疾病或病症，其中c-fms的生物学功能影响所述疾病或病症的发展和／或病程，和／或其中对c-fms的调节改变发展、病程、和／或症状。例如，Dai等(Blood，2002，99：111-120)的缺失c-fms的Csflr-／Csflr-突变小鼠是用于其中c-fms活性已被破坏的疾病或病症的动物模型。c-fms介导的疾病或病症包括c-fms的抑制提供了治疗益处的疾病或病症，例如，其中应用包括本文所述化合物在内的c-fms抑制剂进行治疗，对患有所述疾病或病症或处于所述疾病或病症的风险下的对象提供了治疗益处。
如本文所使用的，术语“组合物”指适于向预期动物对象施用以达到治疗目的的制剂，其含有至少一种药学上活性的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
术语“药物学上可接受的”表示所述物质不具有这样的特性，即考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的给药途径，该特性将会使理性谨慎的医疗从业者避免给患者服用该物质。例如，对于可注射物来说，通常要求这样的物质是基本无菌的。
在本上下文中，术语“治疗上有效的(therapeutically effective)”和“有效量(effective amount)”表示所述物质或物质的量对于预防、减轻或改善疾病或医学病症的一种或多种症状，和／或延长接受治疗的对象的存活是有效的。
如本文中所用的，术语“调节”(modulating)或“调节”(modulate)指改变生物学活性的效应，尤其是与特定生物分子诸如c-kit或c-fms相关的生物学活性。例如，特定生物分子的激动剂或拮抗剂调节该生物分 子例如酶的活性。
术语“c-kit活性”指c-kit的生物学活性，尤其包括激酶活性。术语“c-fms活性”指c-fms的生物学活性，尤其包括激酶活性。
I.总述
一方面，本发明涉及式II、式IIa、式IIb、式IIe、式IIg、IIp或III的化合物及其所有子实施方式，它们是c-kit、c-fms、或c-kit和c-fms二者的抑制剂，并且涉及这些化合物在治疗由c-kit、c-fms、或c-kit和c-fms二者介导的疾病中的应用。
与c-Kit有关的示例性疾病
本文所述化合物用于治疗与c-kit有关的疾病，例如，与未调节的激酶信号转导有关的疾病，包括细胞增殖疾病、纤维化疾病和代谢疾病等。如下面和整体并入本文作为参考的Lipson等的U.S.20040002534(美国申请10／600，868，2003年6月23日提交)更详细地描述，能够通过本发明治疗的细胞增殖疾病包括癌症和肥大细胞增殖疾病。
c-kit的存在也与许多不同类型的癌症有关。此外，c-kit异常和疾病之间的关联不限于癌症。同样地，c-kit与恶性病有关，所述恶性病包括肥大细胞肿瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠间质瘤(GITSs)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病有关的许旺细胞瘤、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞增生、黑色素瘤和犬肥大细胞肿瘤，以及与炎性疾病相关，包括哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠综合症、移植排斥和嗜伊红细胞增多症。
与c-fms有关的示例性疾病
c-fms的存在与许多不同类型的疾病有关。同样地，c-fms与下列疾病有关：免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)和移植排斥；炎性疾病，包括但不限于炎性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川崎氏病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心网状组织细胞增生症和动脉粥 样硬化；代谢紊乱，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、肥胖症、和脂解作用；骨结构、矿化和骨形成与骨吸收紊乱，包括但不限于骨质疏松、增加的骨折风险、佩吉特病、高钙血症、感染介导的溶骨(例如骨髓炎)、周围假肢或磨损碎片介导的骨溶解和转移到骨髓的癌症；肾脏和泌尿生殖疾病，包括但不限于子宫内膜异位症、肾炎(如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关肾功能并发症(如糖尿病肾病)和肾脏肥大；中枢神经系统紊乱，包括但不限于多发性硬化症、中风、阿尔茨海默病和帕金森病；炎症和慢性疼痛，包括但不仅限于骨痛；和癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、肿瘤转移至其它组织，以及其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化。
与TrkA和TrkB有关的示例性疾病
TrkA：靶激酶TrkA(即神经营养酪氨酸激酶，受体，1型)是由染色体1q21-q22(符号：NTRKl)编码的140kDa酪氨酸激酶。TrkA抑制剂可用于治疗疼痛(如慢性疼痛、神经性疼痛)、癌症(如前列腺癌、肺癌、髓细胞样白血病、胰腺癌)、关节炎、过敏性疾病(如哮喘)、糖尿病性视网膜病、黄斑变性和牛皮癣。
TrkB：靶激酶TrkB(即神经营养酪氨酸激酶，受体，2型)是由染色体9q22.1(符号：NTRK2)编码的145kDa酪氨酸激酶。TrkB抑制剂可用于治疗各种癌症及它们的转移(如前列腺癌、肺癌、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和胰腺癌)，以及各种神经病(如中风、多发性硬化症、横断性脊髓炎和脑炎)。
与HGK有关的示例性疾病
HGK：靶激酶HGK(即造血前体激酶／偕中心激酶样激酶(Geminal center kinase-like Kinase)，aka有丝分裂原激活蛋白激酶激酶激酶激酶4)是由染色体2q11.2-q12(符号：MAP4K4)编码的130kDa的丝氨酸／苏氨酸激酶。HGK抑制剂可用于治疗代谢适应症，包括脂肪和肌细胞对胰岛素的再敏感、改善脂肪细胞的病理、改善肌细胞和II型糖尿病的病理；广泛的肿瘤适应症，其包括在许多不同的肿瘤类型中阻止移动、侵入和 转移；以及T-细胞介导的自身免疫疾病。
V.有机合成技术
在本领域中存在大量的有机合成技术，以满足构建潜在调节剂的挑战。这些有机合成方法中的许多种在本领域技术人员所用的标准参考文献来源中被加以详细描述。这样的参考文献的一个实例是March，1994， Advanced Organic Chemistry；Reactions, Mechanisms and Structure，New York，McGraw Hill。因此，用于合成潜在的激酶功能调节剂的技术对于有机化学合成领域的技术人员而言是方便可得的。
VI.可选的化合物形式或衍生物
可选的形式或衍生物，例如(a)异构体、前体药物和活性代谢物，(b)互变异构体、立体异构体、区域异构体(regioisomers)和溶剂化形式(solvated forms)，(c)前体药物和代谢物，(d)药学上可接受的盐以及(e)多晶形形式，在例如美国专利申请公开号US2007／0032519中描述，其因此通过引用以其全部并入。
VII.施用
所述方法和化合物一般将被用于人类对象的治疗。然而，它们也可以被用于治疗其它动物对象中的相似的或相同的适应症。在该上下文中，术语“对象”、“动物对象”等是指人类或非人类的脊椎动物，例如哺乳动物，如非人类的灵长类、运动和商业动物，例如马、牛、猪、绵羊、啮齿目动物和宠物如狗和猫。可能的给药方法和途径的描述可在例如美国专利申请公开号US2007／0032519中找到，其公开内容通过引用以其全部并入。
实施例
说明本发明的大量实施例被描述如下。在大多数情况下，也可以使用可选的技术。这些实施例意图为说明性的而并非限定或限制本发明的范围。如果没有特别相反地指明，在实施例部分中化合物编号前面没有“P”的情况下(例如，“P-0001”)，化合物命名和／或列举与本申请其它部分中所用的命名和／或列举不相关。类似地，如果没有另外清楚地指明，实施例中的结构和取代基的命名和列举独立于本申请上述部分中的 结构和取代基的命名和列举。
在下列实施例中，应理解的是所使用的或所提出的溶剂和试剂不是限制性的，并且可用本领域普通技术人员已知的溶剂和试剂适当地替代。可用本领域已知的方法分离反应产物，例如用合适的溶剂萃取，从合适的溶剂沉淀，使用包括硅胶柱层析、HPLC、制备型TLC等在内的合适的溶剂系统进行层析。本发明化合物合成的示例性方法可在美国专利申请公开号US2007／0032519中找到，其公开内容因此通过引用并入。实施例中描述的化合物的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶中心在实施例中也可以称为7-氮杂吲哚。
实施例1：合成[5-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苄基)-胺(P-0038)
如方案19所示，从可购得的2-氨基-5-溴吡啶15以5步合成[5-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苄基)-胺P-0038。
方案19
步骤1-合或(5-溴-吡啶-2-基)-(4-氯-苄基)-胺(41)
向甲苯(90.0mL)中的2-氨基-5-溴嘧啶(15，6.10g，0.0352mol)添加4-氯苯甲醛(40，5.00g，0.0356mol)、三氟乙酸(8.0mL，0.10mol)和三乙基硅烷(16.5mL，0.103mol)。加热反应至回流48小时。浓缩反应，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯结晶粗残余物以产生化合物(41，6.8g，65.4％)。
步骤2-合成6-(4-氯苄基氨基）-吡啶-3-甲醛（42)
在氮气氛下在-78℃，向四氢呋喃(400.0mL)中的(5-溴-吡啶-2-基)-(4-氯-苄基)-胺(41，10.00g，0.03360mol)添加正丁基锂(17.5mL，2.00M，在环己烷中)。90分钟后，将叔丁基锂(42.00mL，1.70M，在己烷中)添加至反应。80分钟后，将N,N-二甲基甲酰胺(6.9mL，0.089mol)添加至反应。在-78℃搅拌反应混合物2小时，然后使其升温至室温1小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩以产生粗化合物，其从叔丁氧基甲醚结晶，提供化合物(42，7.66g，92.2％)。
步骤3一合成(4-氯苄基)-(5-甲酰-吡啶2-基)-氨基甲酸叔丁酯（43)
向二氯甲烷(20.0mL)中的6-(4-氯-苄基氨基)-吡啶-3-甲醛(42，2.00g，8.11mmol)添加三乙胺(1.70mL，12.2mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.00g，9.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(52.3mg，0.43mmol)。将反应在室温搅拌48小时。浓缩反应，并通过硅胶柱层析利用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱进行纯化，产生化合物(43，2.50g，89.3％)。
步骤4-合成{5-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-2-基}-(4-氯-苄基)-氨基甲酸叔丁酯（45)
向甲醇(30.0mL，0.741mol)中的5-溴-7-氮杂吲哚(44，198.0mg，1.01mmol)添加(4-氯-苄基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(43，355.0mg，1.02mmol)和氢氧化钾(80.0mg，1.42mmol)。将反应在室温搅拌48小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱层析利用在二氯甲烷中的8％甲醇洗脱进行纯化，产生化合物(45,200.0mg，36.8％)。
步骤5-合成[5-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶2-基]-(4-氯-苄基)-胺(P-0038)
向乙腈(30.0mL)中的{5-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-2-基}-(4-氯-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(45，180.0mg，0.33mmol)添加三氟乙酸(2.0mL，0.026mol)和三乙基硅烷(4.0mL，0.025mol)。加热反应至回流4小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱层析利用在二氯甲 烷中的10％甲醇洗脱进行纯化，产生化合物(P-0038，120mg，85.2％)。MS(ESI)[M+H+]+=427.2，429.2。
根据方案19的方法制备另外的化合物，在步骤1中任选地用适当的醛代替4-氯苯甲醛40，并且在步骤4中任选地用适当的氮杂吲哚代替5-溴-7-氮杂吲哚44。根据这种方法制备下列化合物：
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0181)、
[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0182)、
3-[6-(4-氯-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0257)、
3-[6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0269)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苄基)-胺(P-0270)、
3-[6-(2-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0271)、
(2-氟-苄基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0272)、
3-{6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0273)、
3-[6-(2-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0274)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0275)、
[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0276)、
3-[6-(2,6-二氟-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0277)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2，6-二氟-苄基)-胺(P-0278)、
(2-氯-苄基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0279)、
(2-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0280)、
3-[6-(2-氯-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0281)、
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0282)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0283)、
3-{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0284)、
(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0285)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0286)、
3-{6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0287)、
(2-乙氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0288)、
(2，5-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0296)、
(2，5-二氟-苄基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0297)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2，5-二氟-苄基)-胺(P-0298)、
3-[6-(2，5-二氟-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0299)、
3-[6-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0321)、
[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-苄基)-胺(P-0322)、
3-[6-(2-乙氧基-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0323)、
[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0325)、
[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0326)、
(2-氯-苄基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0327)、
(2-氯-苄基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0328)、
(2，5-二氟-苄基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0329)、
(2，5-二氟-苄基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0330)、
[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0331)、
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0332)、
(2，6-二氟-苄基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0333)、
(2，6-二氟-苄基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0334)、
(2-甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0336)、
3-[6-(2-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0337)、
(2，6-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺 (P-0340)，以及
(2，6-二氟-苄基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0341)。
下表在第3列中显示了步骤1中所使用的醛以及在第2列中显示了步骤4中所使用的氮杂吲哚以提供第4列的化合物。第1列提供化合物编号以及第5列提供所测量的质谱结果。
根据方案19步骤4和5的方法制备另外的化合物，在步骤4中，用适当的保护的醛代替(4-氯-苄基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯43并用适当的氮杂吲哚代替5-溴-7-氮杂吲哚44。如实施例60所述制备醛。根据这种方法制备下列化合物：
3-{2-氯-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0232)、
[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0233)、
[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0234)、
(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0235)、
3-{6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0256)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-苄基)-胺(P-0338)、
3-[6-(2-二氟甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0339)、
下表在第2列中表示所使用的醛和在第3列中表示所使用的氮杂吲哚以提供第4列的化合物。第1列提供化合物编号及第5列提供所测量的质谱结果。
实施例2：合成1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛47
如方案20所述，从7-氮杂吲哚1以两步合成化合物47。
方案20
步骤1-制备1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛（46)：
向水(110mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1，16.0g，135mmol)添加六亚甲基四胺(26.0g，185mmol)和乙酸(55.0mL，967mmol)。回流反应12小时。添加水(329mL)并将反应冷却至室温。过滤反应并用水洗涤以产生化合物(46，15.0g，76％)。MS(ESI)[M+H+]+=147。
步骤2-制备1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-甲醛（47)：
在氮气氛下向四氢呋喃(30.0mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲 醛(46，4.05g，27.71mmol)添加氢化钠(在矿物油中60％，1.5g，38mmol)和三异丙基氯硅烷(8.0mL，38mmol)。在室温搅拌反应2小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析利用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱进行纯化，产生化合物(47，3.0g，36％)。MS(ESI)[M+H+]+=303。
1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶66
根据方案20步骤2的方法制备，用3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛46并用叔丁基-二甲基-氯硅烷代替三异丙基氯硅烷。
根据方案20的方法制备1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛55
在步骤2中用苯磺酰氯代替三异丙基氯硅烷。
实施例3：合成5取代的7-氮杂吲哚中间产物
如方案31所示，以1步从可购得的5-溴-氮杂吲哚合成5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶79。
方案31
步骤1-5-(2-吗啉4-基乙氧基）-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(79)：
向N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的4-吗啉乙醇(30mL，0.2mol)缓慢添加氢化钠(7g，60％在矿物油中的分散体，0.2mol)。溶液变澄清后，添加5-溴-7-氮杂吲哚(44，1.0g，0.0051mol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液和溴化铜(I)(1.4g，0.0098mol)。在120℃在氮气下搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物并将剩余物溶解在乙酸乙酯和水中。收集有机层，用氯化铵和氢氧化铵(4：1)的溶液、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，通过硅胶柱层析利用在己烷中的乙酸乙酯洗脱，纯化剩余物，以提供为灰白色固体的化合物(79，0.62g，50％)。MS(ESI)[M+H+]+=248.25。
根据方案31的方法制备另外的5-取代7-氮杂吲哚，用2-二乙氨基-乙醇、3-二乙氨基-丙-1-醇、2-哌啶-1-基-乙醇或2-吡咯烷-1-基-乙醇代替4-吗啉乙醇，以分别提供二乙基-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧)-乙基]-胺、二乙基-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧)-丙基]-胺、5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
实施例4：合成3,5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸苄基酰胺P-0084
如方案158所示，从二甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-胺2以6步合成3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸苄基酰胺P-0084。
方案-158
步骤1：制备3-二甲氨基甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(511)
向四氢呋喃(200.0mL)中的二甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-胺(2，2.50g，14.3mmol)添加氢化钠(0.685g，在矿物油中60％，17.1mmo1)。10分钟后，将二碳酸二叔丁酯(3.74g，17.1mmol)添加至反应。将反应在室温搅拌过夜。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析利用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生作为白色的固体(511，3.80g，96.7％)。
步骤2：制备3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(512)
在氮气氛下，向甲苯(50.00mL)中的3-二甲氨基甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(511，2.60g，9.44mmol)添加氯甲酸异丙酯(11.3mL，1.0M，在甲苯中)。将反应在室温搅拌3小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析利用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生白色固体(512，2.0g，79.4％)。
步骤3-制备3-(2-乙酰基-3-氧代-丁基）-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(513)：
向二甲亚砜(29.0mL)中的乙酰丙酮(0.563g，5.62mmol)添加氢化钠(0.225g，在矿物油中60％，5.62mmol)。20分钟后，将3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(512，1.00g，3.75mmol)添加至反应。将反应在室温搅拌2小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析利用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生无色油(513，0.59g，48.0％)。MS(ESI)[M+H+]+=331.4。
步骤4-制备3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基）-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(514)
在氮气氛下，向冷却至-20℃的甲醇(15.0mL)中的3-(2-乙酰基-3-氧代-丁基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(513，1.20g，3.63mmol)添加二氯甲烷(6.0mL)中的肼(0.128g，4.00mmol)。搅拌反应2小时。浓缩反应以去除溶剂，将剩余物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析利用己烷中的60％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生白色固体(514，1.0g，84.4％)。MS(ESI)[M+H+]+＝ 327.4。
步骤5-制备3-(1-苄基氨基甲酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(515)
在氮气氛下，向二氯甲烷(6.0mL)中的3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(514，60.0mg，0.18mmol)添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.033mL，0.220mmol)和异氰酸苄酯(29.4mg，0.220mmol)。将反应在室温搅拌2小时。浓缩反应，并通过硅胶柱层析利用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生粗化合物(515，约50mg)，其直接用于下一步骤。MS(ESI)[M+H+]+＝460.5。
步骤6-3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-基甲基）-吡唑-1-羧酸苄基酰胺(P-0084)
在氮气氛下，向二氯甲烷(6.0mL)中的3-(1-苄基氨基甲酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(515，50.0mg，0.11mmol)添加三氟乙酸(0.20mL，2.6mmol)。将反应在室温搅拌20分钟。将反应倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析利用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生白色固体(P-0084，11.0mg，28.1％)。MS(ESI)[M+H+]+=360.5。
通过将3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(514，15.0mg，0.046mmol)溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并向其中添加三氟乙酸(0.10mL，1.3mmol)，制备3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶P-0124
将反应在室温搅拌1小时，然后倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用己烷中的乙酸乙酯洗涤，产生灰白色固体(P-0124，7.5mg，72.0％)。MS(ESI)[M+H+]+=227.3。
根据方案158的方法制备另外的化合物，在步骤1中用(5-氯-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(如实施例10方案164所述制备，步骤1后分离)代替二甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-胺2和在步骤5中用适当的亲电子试剂代替异氰酸苄酯。根据这种方法制备下列化合物：
4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0157)、
4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸4-氟-苄基酰胺(P-0158)、
4-(5-氯-1H-[吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸4-氯-苄基酰胺(P-0159)，以及
4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0160)。
在步骤5中用于代替异氰酸苄酯的亲电子试剂显示于下表第2列中，第3列中给出化合物结构。第1列提供化合物编号以及第4列提供实验的质谱结果。
实施例5：合成[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶 -4-基甲基-胺P-0168
如方案所示159，5步合成[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺P-0168。
方案159
步骤1-制备4-氯-2-[(吡啶-4-基甲基）-氨基]-噻唑-5-甲醛（517)：
在室温向四氢呋喃(50mL)中的4-(氨甲基)吡啶(516，1.16mL，11.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.8mL，22mmol)溶液添加四氢呋喃(5mL)中的2,4-二氯-噻唑-5-甲醛(93，2.0g，11.0mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。粗化合物4-氯-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲醛(517)不经纯化用于下一步。
步骤2-制备(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(518)：
在室温将二氯甲烷(120mL)中的4-氯-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲醛(517，3.28g，11.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.0g，18mol)和三乙胺(10mL，74mmol)的混合物搅拌6小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。去除溶剂后，剩余物通过硅胶柱层析纯化利用己烷中的乙酸乙酯洗脱进行纯化，提供为黄色固体的期望化合物(518，564mg，15％)。MS(ESI)[M+H+]+=354.1。
步骤3-制备{4-氯-5-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-噻唑-2-基}-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(519)：
在-20℃向四氢呋喃(20mL)中的3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(96，0.44g，1.1mmol)溶液滴加异丙基氯化镁(在四氢呋喃中2M，0.6mL，1.2mmol)。将反应混合物在10分钟内升温至0℃。然后将反应混合物冷却至-40℃。将四氢呋喃(4mL)中的(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(518，0.26g，0.73mmol)溶液添加至反应混合物。将反应混合物在30分钟内升温至-10℃。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。去除溶剂后，剩余物通过硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱进行纯化，以提供为黄色固体的期望化合物(519，397mg，86％)。MS(ESI)[M+H+]+=628.3。
步骤4-制备[4-氯5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(520)：
在40℃将乙腈(10mL)中的{4-氯-5-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-噻唑-2-基}-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(519，0.397g，0.57mmol)、三乙基硅烷(1.0mL，6.3mmol)和三氟乙酸(0.5mL，6mmol)的混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。去除溶剂后，剩余物通过硅胶柱层析用二氯甲烷中的甲醇洗脱进行纯化，以提供为黄色固体的期望化合物(520，126mg，49％)。MS(ESI)[M+H+]+=456.2。步骤5-制备[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0168)：
向二氯甲烷(2mL)中的[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(520，126mg，0.000276mol)溶液添加氯化氢(4M，在1，4-二烷中，2mL)。在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入冷的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，用乙酸乙酯洗涤剩余物，以提供为浅黄色固体的期望化合物(P-0168，68.4mg，70％)。MS(ESI)[M+H+]+=356.2。
根据方案159的方法制备另外的化合物，用适当的胺代替4-(氨甲基)吡啶516。根据这种方法制备下列化合物：
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基甲基- 胺(P-0164)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺(P-0167)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0171)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0173)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0172)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0175)，以及
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0156)。
下表显示在方案159中使用的的胺(第2列)以提供化合物(第3列)。
第1列提供化合物编号以及第4列提供所观察的质谱。
实施例6：合成[4-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺P-0162和(4-氟-苄基)-[4-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺P-0162
如方案160所示，从[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺P-0156以1步合成[4-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺P-0162。
方案160
步骤1-制备[4-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0162)：
在氮气氛下，向圆底烧瓶中放置[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1：1)的配合物以及甲苯(15mL，140mmol)。在室温将[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0156,145mg，0.4mmol)添加至5ml甲苯中。搅拌混合物10分钟。在室温，向搅拌的反应滴加3.13M的乙基溴化镁的醚(1.86mL)溶液。将不透明的溶液加热至60℃。将四氢呋喃(10mL)添加至温热溶液中。将混合物加热至回流另外的两小时。冷却至0℃后，在pH4-5在冰水中，用柠檬酸溶液猝灭反应并搅拌至室温。用乙酸乙酯稀释混合物并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并在减压下去除溶剂。用急骤层析纯化，用乙酸乙酯：己烷(20：100)梯度洗脱，产生黄色固体，其 进一步用乙酸乙酯洗涤，产生为灰白色固体的P-0162(15mg,10％)。MS(ESI)[M+H+]+=367.2。
(4-氟-苄基)-[4-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺P-0163
利用方案160的方法制备，用四氢呋喃中的1.4M甲基溴化镁代替醚溶液中的3.13M乙基溴化镁。MS(ESI)[M+H+]+=353.2。
实施例7：合成(4-氯-苄基)-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-哒嗪-3-基1-胺P-0092
如方案161所示，3步合成(4-氯-苄基)-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-哒嗪-3-基]-胺P-0092。
方案161
步骤1-合成(6-溴-哒嗪-3-基)-(4-氯-苄基）-胺(522)：
向乙腈(30.0mL)中的6-溴-哒嗪-3-基胺(521，0.85g，0.0049mol)添加4-氯苯甲醛(40，0.82g，0.0058mol)、三乙基硅烷(4.0mL，0.025mol)和三氟乙酸(2.0mL，0.026mol)。加热反应至回流4小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液和用乙酸乙酯洗涤以产生白色固体(522，1.0g)。MS(ESI)[M+H+]+ =298.3,300.2。
步骤2-制备3-[6-(4-氯苄基氨基）-哒嗪-3-基甲基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(523)：
在氮气氛下在-78℃，向四氢呋喃(45.0mL)中的(6-溴-哒嗪-3-基)-(4-氯-苄基)-胺(522，0.560g，1.88mmol)缓慢添加正丁基锂(在己烷中2.50M，0.760mL)。10分钟后，将四氢呋喃(5.0mL)中的1，2-双-(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(0.201g，0.94mmol)添加至反应。在室温将反应混合物搅拌3小时。将反应冷却至-78℃，然后缓慢添加己烷(1.20mL)中的1.70M叔丁基锂。搅拌反应20分钟，然后添加四氢呋喃(10.0mL)中的CuCN.2LiCl(四氢呋喃中0.6M，3.00mL)和3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(512，0.47g，1.8mol)溶液。30分钟后，将反应升温至室温10分钟。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。用溶解于二氯甲烷(10.0mL)的三氟乙酸(1.0mL)处理滤液10分钟。浓缩反应，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析用己烷中的60％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生所期望的化合物(523，0.10g，23.8％)。MS(ESI)[M+H+]+=450.1。
步骤3-制备(4-氯-苄基)-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-哒嗪-3-基]-胺(P-0092)：
向二氯甲烷(10.0mL)中的3-[6-(4-氯-苄基氨基)-哒嗪-3-基甲基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(523，50.0mg，0.111mmol)添加三氟乙酸(0.30mL，0.0039mol)。将反应在室温搅拌过夜。浓缩反应，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液并用乙酸乙酯和己烷洗涤以产生灰白色固体(P-0092，7.3mg，19.0％)。MS(ESI)[M+H+]+=350.1。
实施例8：合成[1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺P-0165
如方案162所示，7步合成[1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺P-0165。
方案162
步骤1-制备5-硝基2H-吡唑-3-羧酸甲酯(525)：
向甲醇(100.0mL)中的5-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(524，10.0g，0.0637mol)添加浓硫酸(1.00mL，0.0180mol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析利用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生白色固体(525，1.5g，13.8％)。
步骤2-制备2-乙基-5-硝基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(526)：
在氮气氛下，向N，N-二甲基甲酰胺(62.5mL)中的5-硝基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(525，2.50g，0.0146mol)添加碘乙烷(1.2mL，0.016mol)和碳酸钾(4.17g，0.0301mol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生白色固体(526，1.3g，44.7％)。
步骤3-制备5-氨基-2-乙基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(527)：
向甲醇(60.0mL)中的2-乙基-5-硝基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(526，1.30 g，6.53mmol)添加20％Pd(OH)2/C(0.1g)。在氢气氛下，搅拌反应过夜。过滤并浓缩反应以产生浅黄色固体(527，1.0g，90.6％)。
步骤4-制备2-乙基5-(4-氟-苄基氨基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(529)：
向乙腈(27.5mL)中的5-氨基-2-乙基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(527，1.00g，5.91mmol)添加4-氟苯甲醛(528，0.660mL，6.26mmol)、三乙基硅烷(4.77mL，0.0298mol)和三氟乙酸(2.38mL，0.0310mol)。在80℃搅拌反应4小时，然后浓缩，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生白色固体(529，1.00g，61％)。步骤5-制备2-乙基5-(4-氟-苄基氨基）-2H-吡唑-3-甲醛(530)：
在氮气氛下在室温，向四氢呋喃(70.0mL)中的2-乙基-5-(4-氟-苄基氨基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(529，1.00g，3.61mo1)缓慢添加四氢铝锂(1.00M，在四氢呋喃中，10.00mL)。将反应在室温搅拌过夜，然后缓慢加入十水合硫酸钠(15.0g)。2小时后，过滤反应，浓缩，并用硅胶柱层析纯化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，产生黄色油状物(530，0.16g，18％)。MS(ESI)[M+H+]+=248.2。
步骤6-制备1-乙基-5-[甲氧基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-基）-甲基]-1H-吡唑-3-基(4-氟-苄基）-胺(531)：
在氮气氛下，向甲醇(15.0mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1，54.0mg，0.46mmol)添加2-乙基-5-(4-氟-苄基氨基)-2H-吡唑-3-甲醛(530，110.0mg，0.44mmol)和氢氧化钾(0.60g，0.011mol)。将反应在室温搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析利用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生白色固体(531，0.12g，71.1％)。MS(ESI)[M-H+]-＝378.2。
步骤7-制备[1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0165)：
向乙腈(10.0mL，0.191mol)中的1-乙基-5-[甲氧基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-1H-吡唑-3-基-(4-氟-苄基)-胺(531，0.12g，0.32mmol)添加三乙基硅烷(0.60mL，0.0038mol)和三氟乙酸(0.30mL，0.0039mol)。在80℃搅拌反应2小时。将反应倒入碳酸钾水溶液中并用 乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液并用乙酸乙酯和己烷洗涤以产生粗化合物。1H NMR显示反应不完全。将粗化合物溶解于二氯甲烷(15.0mL)、三氟乙酸(0.30mL)和三乙基硅烷(0.60mL)中。在43℃搅拌反应72小时。浓缩反应，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液并用乙酸乙酯和己烷洗涤，产生灰白色固体(P-0165，18.7mg，17％)。MS(ESI)[M+H+]+＝350.3。
利用方案162的方法制备(4-氟-苄基)-[1-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-胺P-0169
在步骤2中用碘甲烷代替碘乙烷。MS(ESI)[M+H+]+=336.3。
利用方案162的方法制备[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺P-0170
在步骤2中用碘甲烷代替碘乙烷以及在步骤6中用5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1。MS(ESI)[M+H+]+=370.3。
利用方案162的方法制备(4-氟-苄基)-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吡唑-3-基)-胺P-0180
在步骤2中用碘甲烷代替碘乙烷以及在步骤6中用5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(如实施例18方案172所述制备)代替1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶1。MS(ESI)[M+H+]+=416.2。
利用方案162的方法制备3-[5-(4-氟-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈P-0191
在步骤6中用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1。
MS(ESI)[M+H+]+=361.5。
实施例9：合成[4-氯-1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(4-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺P-0166
如方案163所示，1步合成[4-氯-1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(4-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺P-0166。
方案163
步骤1-制备[4-氯1-乙基5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(4-氟-苯基）-亚甲-(E)-基]-胺(P-0166)：
向乙腈(8.0mL)中的[1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0165，10.1mg，0.0289mmol，如实施例8方案162所述制备)添加N-氯-琥珀酰亚胺(4.18mg，0.0318mmol)。将反应在室温搅拌2小时。浓缩反应，并通过硅胶柱层析利用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生白色固体(P-0166，1.1mg)。MS(ESI)[M+H+]+=382.1。
实施例10：合成5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯
如方案164所示，3步合成5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯。
方案164
步骤1-制备(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-二甲基-胺(533)：
向异丙醇(250.0mL)中的5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(532，8.00g，0.0524mol)添加二甲胺盐酸盐(4.79g，0.0587mol)和甲醛(1.77g，0.0589mol)。将反应在室温搅拌过夜，然后回流4小时。浓缩反应，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液以产生粗化合物(533，10.0g，91％)，其直接用于下一步。
步骤2和3-制备5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯（535)：
根据方案158(实施例4)步骤1和2的方法制备5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯535，在步骤1中用(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺533代替二甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-胺2。
实施例11：合成(4-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺P-0132
如方案165所示，3步合成(4-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺P-0132。
方案165
步骤1-制备(4-氯-苄基)-(6-氯吡啶-2-基)-胺(536)：
向N-甲基吡咯烷酮(50.0mL)中的2,6-二氟吡啶(58，9.85g，0.0856mol)添加对氯苄基胺(61，10.5mL，8.63mmol)和N，N-二异丙基乙胺(30.0mL，0.172mo1)。在90℃搅拌反应过夜。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析利用己烷中的25％乙酸乙酯洗脱进行纯化，然后用乙酸乙酯／己烷洗涤，以产生白色固体(536，10g，50％)。
步骤2-制备(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-氯-苄基）-胺(537)：
在氮气氛下，向乙腈(30.0mL)中的(4-氯-苄基)-(6-氟-吡啶-2-基)-胺(536，1.03g，4.35mmol)添加缓慢N-溴琥珀酰亚胺(0.820g，4.61mol)。2小时后，将反应倒入硫代硫酸钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，浓缩并用乙酸乙酯和己烷结晶，产生白色固体(537，1.10g，80.1％)。
步骤3-制备(4-氯-苄基）-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-0132)：
在氮气氛下在-78℃，向四氢呋喃(90.0mL)中的(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-氯-苄基)-胺(537，2.76g，8.75mol)添加缓慢正丁基锂(2.50M，己烷中，3.64mL)。60分钟后，将四氢呋喃(8.0mL)中的1，2-双-(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(0.942g，4.38mol)添加至反应。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应冷却至-78℃，然后添加叔丁基锂(1.70M，己烷中，10.50mL)。搅拌反应30分钟，然后添加四氢呋喃(14.0mL)中的0.65M的CuCN.2LiCl。在-35℃搅拌反应10分钟，然后添加四氢呋喃(10.0mL)中的5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(535，1.70g，5.64mol，如实施例10方案164所述制备)。将反应升温至室温1小时并将2N HCl(30mL)添加至反应混合物，然后搅拌30分钟。将反应倒入氨水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析利用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生所期望的化合物(P-0132，0.75g，33.1％)。MS(ESI)[M+H+]+=401.1。
实施例12：合成5-氯-3-(2,6-二氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 P-0155
如方案166所示1步合成5-氯-3-(2，6-二氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-0155。
方案166
步骤1-制备5-氯-3-(2，6-二氟-吡啶-3-基甲基）-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0155)：
在氮气氛下在-78℃，向四氢呋喃(200.0mL)中的2，6-二氟吡啶(58，3.40g，0.0295mol)缓慢添加己烷(12.0mL)中的2.50M的正丁基锂。60分钟后，将CuCN.2LiCl(0.75M，在四氢呋喃中，40.0mL)添加至反应混合物。5分钟后，将四氢呋喃(20mL)中的5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(535，4.20g，0.0139mol，如实施例10方案164所述制备)添加至反应。在-78℃搅拌反应过夜，然后倒入水和氨水(10mL)中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析利用己烷中的15％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生白色固体(P-0155，300mg，7.7％)。MS(ESI)[M-H+]-=278.1。
实施例13：合成3-(2，6-二氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-0154
如方案167所示1步合成3-(2，6-二氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-0154。
方案167
步骤1-制备3-(26-二氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 (P-0154):
向N-甲基吡咯烷酮(3.00mL)中的3-(2，6-二氟-吡啶-3-基甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(536，0.35g，1.0mmol，如实施例10方案164所述制备，在步骤1中用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶532)添加对氯苄基胺(0.20mL，1.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.30mL，0.0017mol)。在50℃搅拌反应72小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并将粗中间产物溶解于二氯甲烷(15.0mL)和三氟乙酸(0.5mL)。将反应在室温搅拌2小时，然后浓缩，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析利用己烷中的35％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生白色固体(P-0154，0.18g，72％)。MS(ESI)[M+H+]+=246.2。
实施例14：合成5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(4-氯苄基)-6-氯吡啶-2-胺P-0161
如方案168所示，6步合成5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(4-氯苄基)-6-氯吡啶-2-胺P-0161。
方案168
步骤1-制备(4-氯-苄基）-(6-氯-吡啶-2-基)-胺(538)：
向乙腈(300mL)中的6-氯-吡啶-2-基胺(537，5.60g，0.0436mol)添加4-氯苯甲醛(40，6.7g，0.048mol)、三氟乙酸(13mL，0.17mol)和三乙 基硅烷(21mL，0.13mol)。加热反应至回流4小时，然后浓缩，倒入水中，用乙酸乙酯萃取并用碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层、过滤并浓缩。用硅胶柱层析，利用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，纯化滤液，产生白色固体(538，6.5g，59％)。MS(ESI)[M+H+]+=255.1。步骤2-制备(5-溴-6-氯-吡啶-2-基)-(4-氯-苄基）-胺(539)：
在氮气氛下，向乙腈(66.7mL，1.28mol)中的(4-氯-苄基)-(6-氯-吡啶-2-基)-胺(538，4.00g，0.0158mol)缓慢添加在乙腈(20mL)中N-溴琥珀酰亚胺(2.81g，0.0158mol)。将反应在室温搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，浓缩，并用己烷中的乙酸乙酯结晶以产生白色固体(539，2.60g，95.3％)。
步骤3-制备2-氯-6-(4-氯-苄基氨基)-吡啶-3-甲醛(540)：
在氮气氛下在-78℃，在10分钟内向四氢呋喃(60.0mL)中的(5-溴-6-氯-吡啶-2-基)-(4-氯-苄基)-胺(539，2.60g，7.83mmol)添加异丙基氯化镁(2.00M，在四氢呋喃中，4.20mL)。在-78℃搅拌反应20分钟，然后使其升至室温10分钟。将反应冷却至-78℃。将叔丁基锂(1.70M，在己烷中，10.2mL)在10分钟内添加至反应。40分钟后，将N,N-二甲基甲酰胺(1.80mL，0.0232mol)添加至反应。在-78℃搅拌反应40分钟，然后使其升至室温另外30分钟。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱层析利用己烷中的35％至100％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生浅黄色固体(540，1.0g，45.4％)。MS(ESI)[M-H+]-279.0。
步骤4-制备（4-氯-苄基)-(6-氯5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯（541)：
向二氯甲烷(10.0mL)中的2-氯-6-(4-氯-苄基氨基)-吡啶-3-甲醛(540，0.40g，1.42mmol)添加4-二甲氨基吡啶(10.0mg，0.082mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.693g，3.17mmol)和三乙胺(0.50mL，0.0036mol)。将反应在室温搅拌过夜，然后浓缩，并通过硅胶柱层析利用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以产生期望的化合物(541，0.45g，83.0％)。
步骤5-制备(4-氯-苄基）-6-氯-5-[羟基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(542)：
向甲醇(50mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1，465mg，3.93mmol)添 加氢氧化钠(0.630g，0.0157mol)和(4-氯-苄基)-(6-氯-5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(541，1.5g，0.0039mol)。将反应在室温搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶柱层析纯化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，产生期望的化合物(542，1.0g，51％)。MS(ESI)[M+H+]+＝499.1。
步骤6-制备5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(4-氯苄基）-6-氯吡啶-2-胺(P-0161）：
向乙腈(130.0mL)中的(4-氯-苄基)-6-氯-5-[羟基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(542，1.00g，2.00mmol)添加三乙基硅烷(11.5mL，0.0720mol)和三氟乙酸(5.5mL，0.071mol)。加热反应至回流2小时，然后浓缩，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液并用乙酸乙酯和己烷洗涤以产生浅黄色固体(P-0161，480mg，62％)。MS(ESI)[M+H+]+=383.1，385.1。
根据方案168的方法制备[6-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0174
在步骤1中用6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛代替4-氯-苯甲醛40。MS(ESI)[M+H+]+=418.2。
根据方案168的方法制备[6-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0176
在步骤1中用6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛代替4-氯-苯甲醛40和在步骤5中用5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1。MS(ESI)[M+H+]+=452.0。
根据方案168的方法制备{6-氯-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0179
在步骤1中用6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛代替4-氯-苯甲醛40和在步骤5中用5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1(如实施例18方案172所述制备)。MS(ESI)[M+H+]+=498.0。
实施例15：合成(3-氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0129
如方案169所示1步合成(3-氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0129。
方案169
步骤1-制备(3-氯-苄基）-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0129）：
将3-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6a，10mg，0.023mmol)与在二烷(0.3mL)中的3-氯苄基胺(543，13mg，0.093mmol)组合。添加三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(3mg)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，3mg)和叔丁醇钠(15mg)。在100℃将混合物加热过夜。添加乙酸(0.1mL)并在减压下去除溶剂。将剩余的残余物溶解于DMSO中，并在YMC-Pack ODS-A C-18柱(50mm x10mm ID)上通过反相HPLC纯化，在13分钟内以6mL／分钟的流速用含有0.1％三氟乙酸的水和含有0.1％三氟乙酸的5-40％乙腈洗脱，以提供所期望的化合物P-0129。MS(ESI)[M+H+]+=349.1。
根据方案169的方法制备另外的化合物，用适当的胺代替3-氯苄基 胺543。根据这种方法制备下列化合物：
(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0093)、
吡啶-3-基甲基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0094)、
(5-甲基-异唑-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0095)、
(2-吡咯烷-1-基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0096)、
[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0097)、
(2-甲氧基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0098)、
(2-吗啉-4-基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0099)、
((R)-1-苯基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0125)、
(3-吗啉-4-基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0126)、
[1-(2-氟-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0127)、
[2-(3-氟-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0128)、
(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0130)，以及
(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0131)。
下表表示在方案169中使用的胺(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物编号和第4列提供观察的质量。
实施例16：合成3-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺P-0111
如方案170所示1步合成3-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺P-0111。
方案170
步骤1-制备3-氯N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶2-基]-苯甲酰胺(P-0111)：
将3-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6a，10mg，0.023mmol)与在二烷(0.4mL)中的3-氯-苯甲酰胺(544，15mg，0.096mmol)组合。添加三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(3mg)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，3mg)和叔丁醇钠(15mg)。添加碳酸铯(20mg)并在100℃将混合物加热过夜。添加乙酸(0.1mL)并在减压下去除溶剂。将剩余残余物溶解于DMSO(0.2mL)中，并在YMC-Pack ODS-AC-18柱(50mm x10mm ID)上通过反相HPLC纯化，在13分钟内以6mL／分钟的流速用含有0.1％三氟乙酸的水和含有0.1％三氟乙酸的5-40％乙腈洗脱，以提供期望的化合物P-0111。MS(ESI)[M+H+]+=363.1。
根据方案170的方法制备另外的化合物，用适当的酰胺代替3-氯-苯甲酰胺544。根据这种方法制备下列化合物：
3，4-二氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0100)、
2-氯-4-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0101)、
2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0102)、
噻吩-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0103)、
2-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-异烟酰胺(P-0104)、
N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-异烟酰胺(P-0105)、
吡嗪-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0106)、
吡啶-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0107)、
6-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-烟酰胺(P-0108)、
4-氟-3-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0109)、
5-甲基-吡嗪-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0110)、
4-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(P-0112)、
N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺(P-0113)、
N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(P-0114)、
3-氯-4-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0115)、
3，4-二氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0116)、
2-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0117)、
5-氟-2-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0118)、
2-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0119)、
3-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0120)、
3-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0121)、
3-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0122)，以及
2-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-异烟酰胺(P-0123)。
下表表示在方案170中使用的酰胺(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物编号和第4列提供观察的质量。
实施例17：合成3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺P-0135
如方案171所示1步合成3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺P-0135。
方案171
步骤1-制备3，5-二甲基4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡唑-1-羧酸4-甲氧基苄基酰胺(P-0135)：
将3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(514，10mg，0.03mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中。添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6mg，0.04mmol)。添加1-异氰酸甲酯基-4-甲氧基-苯(545，6.5mg，0.04mmol)。使反应在室温进行30分钟。将乙酸(0.2mL)添加至反应。在减压下去除溶剂。将剩余物溶解在二甲亚砜(0.2mL)中，并在Phenomenex柱(50mm x10mm ID)上通过反相HPLC纯化，在16分钟内以6mL／分钟的流速用含有0.1％三氟乙酸的水和含有0.1％三氟乙酸的20-100％乙腈洗脱，以提供所期望的化合物P-0135。MS(ESI)[M+H+]+=390.3。
根据方案171的方法制备另外的化合物，用适当的异氰酸酯或溴化物代替1-异氰酸甲酯基-4-甲氧基-苯545。根据这种方法制备下列化合物：
3-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0133)、
2-[3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-基]-1-苯基-乙酮(P-0134)、
3，5-二甲基4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-氯-苄基酰胺(P-0136)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-氟-苄 基酰胺(P-0137)、
3-[3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0138)、
3-[3，5-二甲基-1-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0139)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-氯-苄基酰胺(P-0140)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-酰胺(P-0141)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺(P-0142)、
3-{3，5-二甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡唑-4-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0143)、
3-[3，5-二甲基-1-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0144)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-甲氧基-苄基酰胺(P-0145)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺(P-0146)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0147)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0148)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺(P-0149)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸3-氟-苄基酰胺(P-0150)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-氟-苄基酰胺(P-0151)、
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-甲基- 苄基酰胺(P-0152)，以及
3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-甲基-苄基酰胺(P-0153)。
下表表示方案171中使用的异氰酸酯或溴化物(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物编号和第4列提供观察的质量。
实施例18：合成5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶547
如方案172所示从5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶44以1步合成5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶547。
方案172
步骤1-制备5-(1-甲基1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(547)：
向水(15.8mL)和四氢呋喃中(50.0mL)的1.00M碳酸钾中的5-溴-7-氮杂吲哚(44，1.04g，5.28mmol)添加1-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(546，1.65g，7.92mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.305mg，0.26mmol)和四-正丁基碘化铵(0.20g，0.53mmol)。在70℃搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入水中并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱层析纯化剩余物，用己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，提供浅黄色固体(547，670mg，64.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝199.4。
实施例19：合成[2-(4-氟-苄基氨基)-噻唑-5-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0177
如方案173所示2步合成[2-(4-氟-苄基氨基)-噻唑-5-基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0177。
方案173
步骤1-制备(4-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]嘧啶3-羰基）-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(549)：
将{4-氯-5-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-噻唑-2-基}-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(548，0.397g，0.57mmol，根据实施例5方案159的方法制备，在步骤1中用4-氟-苄基胺代替4-(氨甲基)吡啶516，在步骤3后分离)、三乙基硅烷(1.0mL，6.3mmol)和三氟乙酸(0.5mL，6mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在40℃搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。去除溶剂后，通过硅胶柱层析利用二氯甲烷中的甲醇洗脱纯化剩余物，
以提供为黄色固体的期望化合物(549，0.11g，9％)。MS(ESI)[M-H+]+=451.10。
步骤2-制备[2-(4-氟-苄基氨基)-噻唑-5-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-0177)：
向二氯甲烷(2mL)中的(4-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(549，0.11g，0.2mmol)溶液添加氯化氢(4M，在1，4-二烷中，2mL)。在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入冷的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，用乙酸乙酯洗涤剩余物，以提供为黄色固体的期望化合物(P-0177，9mg，10％)。MS(ESI)[M+H+]+＝353.12。
实施例20：合成{2-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0178
如方案174所示3步合成{2-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0178。
方案174
步骤1-制备4-氯-2-[(4-氯苄基）-甲基-氨基]-噻唑-5-甲醛（551)：
在室温向四氢呋喃(50mL)中的(4-氯-苄基)-甲基-胺(550，2g，0.01mol)和N,N-二异丙基乙胺(4mL，0.03mol)溶液添加四氢呋喃(20mL)中的2,4-二氯-噻唑-5-甲醛(93，3g，0.01mmmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。去除溶剂后，通过过滤收集剩余物并用己烷洗涤以提供为浅黄色固体的期望化合物(551，3.6g，90％)。
步骤2-制备{4-氯2-[(4-氯-苄基）-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-(1-三异丙基硅烷基1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(552)：
在-20℃向四氢呋喃(5mL)中的3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(96，0.82g，2.0mmol)溶液滴加异丙基氯化镁(2M，在四氢呋喃中，1.1mL，2.2mmol)。在10分钟内将反应混合物升温至0℃。然后将反应混合物冷却至-40℃。向反应混合物添加四氢呋喃(10mL)中的4-氯-2-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-噻唑-5-甲醛(551，0.41g，1.4mmol)溶液。在30分钟内将反应混合物升温至-10℃。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。去除溶剂后，通过硅胶柱层析利用己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化剩余物，以提供为黄色固体的期望化合物(552，0.5g，60％)。MS(ESI)[M+H+]+＝575.29。
步骤3-制备{2-[(4-氯-苄基）-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-0178)：
在40℃将{4-氯-2-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(552，1g，2mmol)、三乙基硅烷(2mL，12mmol)和三氟乙酸(1mL，13mmol)在乙腈(10mL)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化剩余物，用二氯甲烷中的甲醇洗脱，以提供为黄色固体的期望化合物(P-0178，0.17g，30％)。MS(ESI)[M+H+]+=383.09。
实施例21：合成醛中间产物
如方案175所示，从6-氨基-烟酸甲酯553以4步合成(3-氯-吡啶-4-基甲基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯558。
方案175
步骤1-合成6-[(3-氯吡啶-4-基甲基）-氨基]-烟酸甲酯(555)：
向乙腈(60.0mL)中的6-氨基-烟酸甲酯(553，2.15g，0.014mol)添加3-氯-吡啶-4-甲醛(554，2.00g，0.014mol)、三乙基硅烷(11.00mL，0.069mol)和三氟乙酸(5.00mL，0.065mol)。在80℃搅拌反应过夜。浓缩反应，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析纯化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(555，1.5g，38.2％)。MS(ESI)[M+H+]+=278.9。
步骤2-合成6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基-甲醇(556)：
在氮气氛下在室温下，向四氢呋喃(120mL)中的6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酸甲酯(555，1.00g，3.60mmol)添加四氢铝锂(lithium tetrahydroaluminate)溶液(1.00M，在四氢呋喃中，5.00mL)。在室温将反应搅拌过夜，然后添加十水合硫酸钠。1小时后，过滤反应混合物，浓缩并通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷中的2％至20％甲醇洗脱，以产生为白色固体的期望化合物(556，0.5g，56％)。MS(ESI)[M+H+]+=250.1。
步骤3-合成6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基）-氨基]-吡啶-3-甲醛(557)：
向四氢呋喃(20.0mL)中的6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基-甲醇(556，0.50g，2.00mmol)添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(1.02g，2.40mmol)。将反应在室温搅拌10分钟，然后倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，以产生粗化合物(557，0.45g，91％)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤4-合或(3-氯-吡啶-4-基甲基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(558)：
向二氯甲烷(20.0mL)中的6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-甲醛(557，0.45g，1.80mmol)添加二碳酸二叔丁酯(0.65g，3.00mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.012g，0.010mmol)和三乙胺(0.28mL，2.00mmol)。在室温将反应搅拌过夜，然后浓缩，并用硅胶柱层析纯化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(558，250mg，40.0％)。
根据方案175的方法制备(2-二氟甲氧基-苄基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯559
在步骤1中用2-二氟甲氧基-苯甲醛代替3-氯-吡啶-4-甲醛554。
根据方案175的方法制备[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苄基]-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯560
在步骤1中用丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰-苯基)-酰胺代替3-氯-吡啶-4-甲醛554。MS(ESI)[M+H+]+=470.3。
如方案176所示，从2，6-二氟-烟酸甲酯60以4步合成(6-氟-5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯565。
方案176
步骤1-合成2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-氨基]-烟酸甲酯(562):
在氮气氛下在-40℃，向N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的2，6-二氟-烟酸甲酯(60，1.82g，0.0105mol)添加C-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲胺(561，1.00g，5.68mmol)。在-40℃搅拌反应，然后使其升温至室温2小时。将反应倒入水中和用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化，用己烷中的35％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生白色固体(562，1.40g，74.9)。MS(ESI)[M+H+]+=330.1。
步骤2-合或2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-氨基]-吡啶-3-基甲醇（563)：
在氮气氛下在室温下，向四氢呋喃(100.0mL)中的2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-烟酸甲酯(562，1.40g，4.25mmol)缓慢添加四氢铝锂(1.00M，在四氢呋喃中，10.0mL)溶液。在室温将反应搅拌过夜，然后添加适当量的十水合硫酸钠。1小时后，过滤并浓缩反应混合物以产生粗化合物(563，1.2g，93.7％)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3-合成2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-甲醛（564)：
向二氯甲烷(40.0mL)中的2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基-甲醇(563，1.20g，3.98mmol)添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(1.86g，4.38mmol)。在室温将反应搅拌10分钟，然后倒入硫代硫酸钠水溶液和碳酸钾中，并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(564，0.28g，23.5％)。步骤4-合成（6-氟-5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基吡啶3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯（565)：
向四氢呋喃(10.0mL)中的2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-甲醛(564，0.28g，0.94mmol)添加二碳酸二叔丁酯(0.245g，1.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.050g，0.41mmol)。在室温将反应搅拌过夜，然后浓缩，并用硅胶柱层析纯化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(565，0.22g，59％)。
如方案177所示，从6-氯-吡啶-2-基胺537以4步合成(6-氯-5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯570。
方案177
步骤1-合成（6-氯-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(567)：
向乙腈(30.0mL)中的6-氯-吡啶-2-基胺(537，0.760g，5.91mmol)添加6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛(566，1.06g，6.05mmol)、三氟乙酸(3.00mL，0.0389mol)和三乙基硅烷(6.00mL，0.0376mol)。加热反应至回流4小时。 浓缩反应，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤和浓缩，并用硅胶柱层析纯化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生白色固体(567，1.60g，94.1％)。
步骤2-合成(5-溴-6-氯-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(568)：
在氮气氛下，向乙腈(120.0mL)中的(6-氯-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(567，4.50g，0.0156mol)缓慢添加在乙腈(50mL)中的N-溴琥珀酰亚胺(3.03g，0.0170mol)。在室温将反应搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，浓缩，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的25％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生白色固体(568，6.20g，80.2％)。
步骤3-合成2-氯-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-甲醛（569)：
在氮气氛下在-78℃，在10分钟内向四氢呋喃(60.0mL)中的(5-溴-6-氯-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(568，4.60g，0.0125mol)添加异丙基氯化镁(2.00M，在四氢呋喃中，6.44mL)。在-78℃搅拌反应20分钟，然后使其升温至室温10分钟。将反应冷却至-78℃，然后在10分钟内添加叔丁基锂(1.70M，在己烷中，15.3mL)。40分钟后，添加N,N-二甲基甲酰胺(1.23mL，0.0158mol)并在-78℃搅拌反应40分钟，然后使其升温至室温30分钟。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱层析纯化－－用己烷中的35％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生浅黄色固体(569，2.84g，71.7％)。步骤4-合成(6-氯-5-甲酰-吡啶-2-基)-（6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(570)
向四氢呋喃(10mL)中的2-氯-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-甲醛(569，0.545g，1.73mmol)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.60mL，3.40mmol)、4-二甲氨基吡啶(20mg，0.10mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.41g，0.0019mol)溶液。在室温搅拌反应混合物过夜，然后浓缩，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产 生所期望的化合物(570，0.60g，83.6％)。
根据方案177步骤1和2的方法制备(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(2-氯-苄基)-胺571
在步骤1中，分别用6-氟-吡啶-2-基胺和2-氯-苯甲醛代替6-氯-吡啶-2-基胺537和6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛566。
根据方案177的方法制备(6-氟-5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯572
在步骤1中，分别用6-氟-吡啶-2-基胺和6-甲氧基-吡啶-3-甲醛代替6-氯-吡啶-2-基胺537和6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛566。
根据方案177的方法制备(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯631
在步骤1中，分别用6-氟-吡啶-2-基胺和5-氟-吡啶-3-甲醛代替6-氯-吡啶-2-基胺537和6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛566，而没有步骤3(即步骤2的产物根据步骤4来反应)。
根据方案177的方法制备(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-氯-苄基)-氨基甲酸叔丁酯637
在步骤1中，分别用6-氟-吡啶-2-基胺和5-氯-苯甲醛代替6-氯-吡啶-2-基胺537和6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛566，而没有步骤3(即步骤2的产物根据步 骤4来反应)。
实施例22：合成丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基-苯基)-酰胺P-0258
如方案178所示，从3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶96以2步合成丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基-苯基)-酰胺P-0258。
方案178
步骤1-合成[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基）-苄基]-5-[羟基-(1-三导丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(574)：
在-40℃在氮气下，向四氢呋喃(10.0mL)中的3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶溶液(96，0.644g，1.61mmol)缓慢添加异丙基氯化镁(2.0M，在四氢呋喃中，0.80mL)。使反应在100分钟内升温至15℃，然后冷却至-40℃，然后添加四氢呋喃(2.0mL)中的[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苄基]-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(560，0.100g，0.21mmol，如实施例21方案175所述制备)。使反应在2小时内升温至5℃。然后倒入氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生黄色固体(574，75mg，47％)。MS(ESI)[M+H+]+=744.7。
步骤2-合成丙烷-1-磺酸（2，4-二氟-3-[5-（1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基氨基]-甲基苯基）-酰胺(P-0258)：
向乙腈(10.0mL)中的[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苄基]-5-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(574，75.0mg，0.10mmol)添加三乙基硅烷(0.40mL，2.5mmol)和三氟乙酸(0.20mL，2.6mmol)。在80℃搅拌反应4小时。将反应物倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用二氯甲烷中的2％至15％甲醇洗脱，以产生灰白色固体(P-0258，29.3mg，61.6％)。MS(ESI)[M+H+]+=472.4。
根据方案178的方法分别制备丙烷-1-磺酸(3-{[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-2,4-二氟-苯基)-酰胺(P-0259)、[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0378)以及[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0379)：
在步骤1中用5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶96制备P-0259(MS[M+H+]+=506.1)。在步骤1中用(6-氟-5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯572(制备如实施例21的方案177所述)代替[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苄基]-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯560制备P-0378(MS[M+H+]+=364.1)。在步骤1中用5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替氮杂吲哚96以及用醛572代替醛560制备P-0379(MS[M+H+]+=400.0)。
实施例23：合成[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0187
如方案179所示，从1-苯磺酰基-3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶575以3步合成[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0187。
方案179
步骤1-合成5-[(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯（576)：
在-45℃在氮气下，向四氢呋喃(3.00mL)中的1-苯磺酰基-3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(575,0.326g，0.000788mol)缓慢添加异丙基氯化镁(2.0M，在四氢呋喃中，0.380mL)。在30分钟内使反应升温至-25℃，然后冷却至-45℃，然后添加四氢呋喃(1.0mL)中的(6-氟-5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(565，80.0mg，0.20mmol，如实施例21方案176所述制备)。将反应在2小时内升至室温。将反应倒入氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(576，0.080g，60％)。MS(ESI)[M+H+]+=688.1。
步骤2-合成[5-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-（6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺(577)：
向乙腈(12.6mL)中的5-[(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(576，0.100g，0.15mmol)添加三乙基硅烷(0.34mL，2.10mmol)和三氟乙酸(0.17mL，2.20mmol)。将反应加热至80℃，2小时。将反应倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，以产生粗化合物(577，90mg，100％)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3-合成[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-（6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺(P-0187)：
向四氢呋喃(10.0mL)中的[5-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(577，0.08g，0.13mmol)添加四丁基氟化铵三水合物(0.110g，0.35mmol)。在室温将反应搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生灰白色固体(P-0187，8.1mg，10％)。MS(ESI)[M+H+]+=431.9。
根据方案179的方法分别制备[6-氟-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0186和[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0188：
在步骤1中分别用1-苯磺酰基-3-碘-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶或1-苯磺酰基-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1-苯磺酰基-3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶575。各自的MS(ESI)[M+H+]+=435.7和401.6。
实施例24：合成[6-(2-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0403
如方案180所示从3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶96以2步合成[6-(2-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0403。
方案180
步骤1-(2-氟-苄基）-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基）-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯（580)：
在-40℃在氮气下，向四氢呋喃(15.0mL)中的3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(96，0.550g，1.37mmol)缓慢添加异丙基氯化镁(2.0M，在四氢呋喃中，0.65mL)。使反应在70分钟内升温至5℃，然后冷却至-40℃，之后添加四氢呋喃(4.0mL)中的(2-氟-苄基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(579，根据实施例1方案19步骤1-3的方法制备，在步骤1中用2-氟-苯甲醛代替4-氯苯甲醛40)。在1小时内使反应升温至室温，然后倒入氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(580，0.14g，26％)。MS(ESI)[M+H+]+=447.0。
步骤2-合成[6-(2-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基）-甲酮(P-0403)：
向二氯甲烷(3.0mL)中的(2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(580，0.080g，0.18mmol)添加三氟乙酸(1.0mL，0.013mol)。在室温将反应搅拌过夜，然后浓缩，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用二氯甲烷中的2％至15％甲醇洗脱，以产生所期望的化合物(P-0403，15.0mg，23.0％)。MS(ESI)[M+H+]+=347.5。
实施例25：合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[6-(2-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮P-0404
如方案181所示，从1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶581以4步合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[6-(2-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮P-0404。
方案181
步骤1-合成5-[(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基甲基]-吡啶-2-基(2-氟-苄基）-氨基甲酸叔丁酯（582)
在-40℃在氮气下，向四氢呋喃(15.0mL)中的1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(581，0.420g，1.00mmol)溶液缓慢添加异丙基氯化镁(2.0M，在四氢呋喃中，0.49mL)。使反应在70分钟内升温至5℃，然后冷却至-40℃，然后添加四氢呋喃(6.0mL)中的(2-氟-苄基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯579。将反应在1小时内升温至室温，然后倒入氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(582，0.25g，41％)。MS(ESI)[M+H+]+=623.1。步骤2-合成[5-（1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基）-吡啶-2-基]-(2-氟-苄基)-氨基甲酸叔丁酯（583)：
向二氯甲烷(5.0mL)中的5-[(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-2-基-(2-氟-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(582，0.25g，0.40mmol)添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(0.20g，0.48mmol)。将反应在室温搅拌10分钟，然后倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(583，0.060g.，24％)。
步骤3-合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-羰基）-吡啶-2-基]-(2-氟-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(584)：
向四氢呋喃(1.0mL)中的[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(583，60.0mg，0.097mmo1)添加碳酸钾水溶液(1.0M，1.0mL)。在100℃用微波以300瓦特辐射反应10分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，以产生粗化合物(584，0.040g，64％)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤4-合成(5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[6-(2-氟苄基氨基）-吡啶-3-基]-甲酮(P-0404)：
向二氯甲烷(1.0mL)中的[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(584，0.030g，0.062mmol)添加三氟乙酸(1.0mL，0.013mol)。将反应在室温搅拌过夜，然后倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用二氯甲烷中的2％至15％甲醇洗脱，以产生所期望的化合物(P-0404，2.8mg，12％)。MS(ESI)[M+H+]+=381.0。
实施例26：合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基-甲酮P-0405
如方案182所示，从5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶532以3步合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基-甲酮P-0405。
方案182
步骤1-合成5-[(5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基）-羟基-甲基]-吡啶-2-基-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-氨基甲酸叔丁酯（586）：
向甲醇(15.0mL)中的5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(532，0.092g，0.60mmol)添加(5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯 (585，0.240g，0.70mmol，根据实施例1方案19步骤1-3的方法制备，在步骤1中用6-甲氧基-吡啶-3-甲醛代替4-氯苯甲醛40)和氢氧化钾(1.2g，0.021mol)。将反应在室温搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(586，0.110g，37％)。
步骤2-合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-氨基甲酸叔丁酯(587)：
向二氯甲烷(10.0mL)中的5-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-2-基-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(586，0.060g，0.12mmol)添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(0.062g，0.15mmol)。在室温下将反应搅拌10分钟。浓缩反应，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(587，0.020g，33％)。
步骤3-合成（5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基-甲酮(P-0405)：
向二氯甲烷(2.0mL)中的[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(587，0.020g，0.040mmol)添加三氟乙酸(0.30mL，0.0039mol)。将反应在室温搅拌2小时，然后倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(P-0405，5.5mg，34％)。MS(ESI)[M+H+]+＝394.3。
根据方案182的方法制备{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0406
在步骤1中用5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶532。MS(ESI)[M+H+]+=390.1。
实施例27：合成中间产物5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺592
如方案183所示，从2-氨基-4-氯-噻唑-5-甲醛588以4步合成5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺592。
方案183
步骤1-合成（4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(589)：
向四氢呋喃(122mL)中的2-氨基-4-氯-噻唑-5-甲醛(588，5-00g，0.0308mol)添加二碳酸二叔丁酯(7.38g，0.0338mol)和4-二甲氨基吡啶(0.35g，0.0029mol)。在58℃搅拌反应2小时，然后浓缩，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至80％乙酸乙酯洗脱，以产生黄色固体(589，7.0g，87％)。
步骤2-合成5-[(1-苯磺酰基-5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基甲基]-4-氯-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(590)：
在-45℃在氮气下，在10分钟内向四氢呋喃(30.0mL)中的1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(581，4.40g，10.5mmol)溶液缓慢添加异丙基氯化镁溶液(2.0M，在四氢呋喃中，5.4mL)。使反应在30分钟内升温至-25℃。将反应冷却至-65℃，然后添加冷的去质子化的(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯589，其通过在-78℃在氮气氛下将异丙基氯化镁(2.0M，在四氢呋喃中，5.0mL)添加至四氢呋喃(23.0mL)中的(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(589，2.51g，9.55mmol)原位制备得到。2小时内将反应升温至室温，然后倒入氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱 层析纯化－－用己烷中的25％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(590，3.70g，60.3％)。MS(ESI)[M+H+]+=554.2。
步骤3-合成[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-4-氯-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯（591)：
向二氯甲烷(15.0mL)中的5-[(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-4-氯-噻唑-2-基-氨基甲酸叔丁酯(590，0.200g，0.32mmol)添加三乙基硅烷(0.600mL，376mmol)和三氟乙酸(0.300mL，3.89mmol)。将反应在室温搅拌3小时，然后浓缩，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的25％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(591，0.155g，88.7％)。MS(ESI)[M+H+]+=538.9。
步骤4-合成5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺(592)：
向二氯甲烷(70.0mL)中的[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(591，4.30g，7.97mmol)添加氯化氢溶液(4.00M，在1，4-二烷中，42.0mL)。将反应在室温搅拌2天，然后浓缩并用乙醚和乙酸乙酯滴定，以产生所期望的化合物(592，2.60g，74.2％)。MS(ESI)[M+H+]+=439.0。
根据方案183的方法制备5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺593
在步骤2中用1-苯磺酰基-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶581。MS(ESI)[M+H+]+=404.4。
实施例28：合成[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺P-0231
如方案184所示，从5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺592以2步合成[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3- 基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺P-0231。
方案184
步骤1-合或[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-4-氯-噻唑2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-胺(595)：
向乙醇(1.60mL)和乙酸(0.08mL)中的5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺(592，50.0mg，0.11mmol，如实施例27方案183所述制备)添加5-氟-吡啶-3-甲醛(594，43mg，0.34mmol)和二氧化硅承载的氰基硼氢化物(1.21mmol／g，0.180g)。在100℃用微波以300瓦特辐射反应7分钟。将反应倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(595，0.030g，48％)。
步骤2-合成[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-胺(P-0231)：
在氮气氛下，向四氢呋喃(6.0mL)中的[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(595，0.030g，0.055mmol)添加四丁基氟化铵三水合物(0.034g，0.11mmol)。将反应在室温搅拌3小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(P-0231，1.5mg，6.7％)。MS(ESI)[M+H+]+＝408.1。
实施例29：合成5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺599
如方案185所示，从5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶532以4步合成5-(1-苯 磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺599。
方案185
步骤1-合或5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛（596)：
向乙酸(28.3mL)中的5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(532，10.0g，65.5mmol)添加六亚甲基四胺(11.9g，85.2mmol)和水(56.7mL)。回流反应过夜，然后添加200mL的水。30分钟后，过滤反应以回收固体，然后在空气下干燥以产生所期望的化合物(596，7.0g.59％)。
步骤2-合成1-苯磺酰基5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(597)：
向二氯甲烷(100mL)中的5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(596，3.60g，0.0199mol)添加氢氧化钾(9M，在水中，50mL)、四丁基硫酸氢铵(400mg，0.001mol)和苯磺酰氯(2.9mL，0.023mol)的溶液。在室温将反应搅拌3小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液并用乙酸乙酯洗涤，产生白色固体(597，2.3g，36.0％)。步骤3-合成（6-氨基-吡啶-3-基)-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(598)：
在氮气氛下在-78℃，向四氢呋喃(80.0mL)中的2-氨基-5-溴吡啶(15，3.10g，17.9mmol))缓慢添加正丁基锂(2.50M，在己烷中，7.10mL)溶液。30分钟后，将1，2-双-(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(3.90g，溶于20.0mL四氢呋喃中，18.1mmol)缓慢添加至反应混合物，然后使其升温至室温1小时。冷却反应至-78℃，然后添加正丁基锂(2.50M，在己烷中，7.10mL)溶液。在-78℃搅拌反应混合物30分钟，然后使其升温至室温60分钟。将反应混合物冷却至-78℃，然后缓慢添加正丁基锂溶液(2.50M，己烷中，7.50mL)。 60分钟后，将1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(597，1.90g，在30mL四氢呋喃中，5.92mmol)添加至反应混合物。在-78℃搅拌反应混合物2小时，然后使其升温至室温1小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用二氯甲烷中的2％至20％甲醇洗脱，以产生所期望的化合物(598，1.25g，50.9％)。MS(ESI)[M+H+]+=415.2。
步骤4-合成5-（1-苯磺酰基5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(599)：
向二氯甲烷(25.0mL)中的(6-氨基-吡啶-3-基)-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(598，1.00g，0.00241mol)添加三乙基硅烷(3.00mL，0.0188mol)和三氟乙酸(1.50mL，0.0195mol)。在室温将反应搅拌过夜，然后浓缩，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(599，0.70g，73％)。
根据方案185的方法制备5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺600
在步骤1中用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶532。MS(ESI)[M+H+]+=365.2。
实施例30：合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺P-0324
如方案186所示，从5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺599以2步合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺P-0324。
方案186
步骤1-合成[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-胺(601)：
向乙醇(2.0mL)和乙酸(0.10mL，0.0018mol)中的5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(599，80.0mg，0.20mmol，如实施例29方案185所述制备)添加5-氟-吡啶-3-甲醛(594，62.7mg，0.50mmol)和硅胶上的氰基硼氢化钠(1.200mmol／g装载；0.251g，0.30mmol)。在100℃用微波以300瓦特辐射反应10分钟。将反应倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(601，0.060g，59％)。
步骤2-合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-胺(P-0324)：
向四氢呋喃(10.0mL)中的[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(601，0.060g，0.12mmol)添加四丁基氟化铵三水合物(0.11g，0.35mmol)。将反应在室温搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(P-0324，13.5mg，31％)。MS(ESI)[M+H+]+=368.0。
实施例31：合成(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0183
如方案187所示，从5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺600以2步合成(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0183。
方案187
步骤1-合成[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-氯-吡啶-3-基甲基）-胺(602)：
向乙腈(10.0mL)中的5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(600，120.0mg，0.33mmol，如实施例29方案185所述制备)添加3-氯-吡啶-4-甲醛(554，51.3mg，0.36mmol)、三氟乙酸(0.30mL，0.0039mol)和三乙基硅烷(0.60mL，0.0038mol)。加热反应至回流过夜，然后倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的30％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(602，80mg，49.6％)。MS[M+H+]+=490.2。
步骤2-合成（3-氯吡啶4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺(P-0183)：
向四氢呋喃(10.0mL)中的[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-胺(602，0.08g，0.16mmol)添加四丁基氟化铵三水合物(0.240g，0.76mmol)。将反应在室温搅拌过夜。浓缩反应，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生黄色固体(P-0183，4.0mg，7％)。MS(ESI)[M+H+]+=350.2。
实施例32：合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺P-0409
如方案188所示，从5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺599以2步合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺P-0409。
方案188
步骤1-合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[6-(2，22-三氟-乙氧基）-吡啶-3-基甲基]-胺(P-0409)：
向乙醇(3.00mL)和乙酸(0.2mL)中的5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(599，124.1mg，0.31mmol，如实施例29方案185所述制备)添加6-(2，2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-甲醛(603，164.0mg，0.80mmol)和二氧化硅承载的氰基硼氢化物(1.21mmol／g，0.700g)。在100℃用微波以300瓦特辐射反应150分钟，向反应添加氢氧化钾溶液(9.0M，水中，1.0mL)。在100℃用微波以300瓦特辐射反应10分钟。将反应倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(P-0409，10.6mg，7.6％)。MS ESI)[M+H+]+=448.4。
实施例33：合成1-(3-氟-苯基)-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-脲P-0412
如方案189所示，从5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺600以2步合成1-(3-氟-苯基)-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-脲P-0412。
方案189
步骤1-合成1-[5-（1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-3-(3-氟-苯基）-脲(605)：
向乙腈(12.5mL)中的5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(600，150.0mg，0.41mmol，如实施例29方案185所述制备)添加3-氟-异氰酸根合-苯(604，61.6mg，0.45mmol)、4-二甲氨基吡啶(10.0 mg，0.082mmol)和三乙胺(0.25mL，0.0018mol)。在70℃将反应混合物加热过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生白色固体(605，0.100g，48.4％)。
步骤2-合成1-(3-氟-苯基)-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-脲(P-0412)：
向四氢呋喃(10.0mL)中的1-[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-(3-氟-苯基)-脲(605，0.100g，0.20mmol)添加四丁基氟化铵三水合物(0.240g，0.76mmol)。在室温将反应搅拌5小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生白色固体(P-0412，17.9mg，24.8％)。MS(ESI)[M+H+]+=362.2。
实施例34：合成(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0335
如方案190所示，从(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(2-氯-苄基)-胺571以2步合成(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0335。
方案190
步骤1-合成[6-(2-氯苄基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(1-三导丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(606)：
在氮气氛下在-78℃，向四氢呋喃(25.0mL)中的(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(2-氯-苄基)-胺(571，0.635g，2.01mmol，如实施例21方案177所述制备)缓慢添加正丁基锂溶液(2.50M，在己烷中，0.80mL)。20分钟后，将叔丁基锂(1.7M，在己烷中，2.40mL)添加至反应，以及30分钟后，将四氢呋喃(8.0mL)中的1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(47，0.575g，1.90mmol)添加至反应。在-78℃搅拌反应混合物60分钟。然 后使其升温至室温，搅拌另外10分钟。将反应混合物倒入氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(606，0.180g，17.6％)。MS(ESI)[M+H+]+＝539.2。
步骤2-合成（2-氯苄基）-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺(P-0335):
向乙腈(15.0mL)中的[6-(2-氯-苄基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(606，180.0mg，0.33mmol)添加三乙基硅烷(1.00mL，6.26mmol)和三氟乙酸(0.50mL，6.50mmol)。加热反应至回流2小时，然后倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生白色固体(P-0335，24.9mg，19.4％)。MS(ESI)[M+H+]+=367.0。
实施例35：合成1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶610
如方案191所示，从1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶581以3步合成1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶610。
方案191
步骤1-合成（1-苯磺酰基-5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇(608)：
在-40℃在氮气下，向四氢呋喃中的(100.0mL)1-苯磺酰基-5-氯-3-碘 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶溶液(581，4.36g，10.4mmol)缓慢添加异丙基氯化镁(2.0M，在四氢呋南中，5.06mL)。使反应在60分钟内升温至5℃，然后冷却至-40℃，之后添加2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(607，1.30g，8.43mmol，溶于15.0mL四氢呋喃中)。使反应在2小时内升温至10℃。将反应倒入氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用二氯甲烷中的2％至15％甲醇洗脱，以产生所期望的化合物(608，3.00g，79.6％)。MS(ESI)[M+H+]+＝447.2。步骤2-合成1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲硫基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(609)：
向二氯甲烷(15.0mL)中的(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇(608，0.35g，0.78mmol)添加三乙基硅烷(2.00mL，12.52mmol)和三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)。在35℃搅拌反应过夜，然后浓缩，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(609，0.25g，74％)。MS(ESI)[M+H+]+=430.9。
步骤3-合成1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基）-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(610)和1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(611)：
在0℃向二氯甲烷(15.0mL)中的1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲硫基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(609，0.500g，1.16mmo])添加间氯过氧苯甲酸(最多77％，0.572g，2.55mmol)。在0℃搅拌反应70分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(610，0.310g，57.7％)，MS(ESI)[M+H+]+＝463.1；以及(611，0.200g，38.6％)，MS(ESI)[M+H+]+＝447.2。
根据方案191的方法制备1-苯磺酰基-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶612
在步骤1中用1-苯磺酰基-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶581。
实施例36：合成(4-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺P-0260
如方案192所示，从1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶610以2步合成(4-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺P-0260。
方案192
步骤1-合成[5-(1-苯磺酰基-5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(4-氯苄基）-胺(613)：
向N-甲基吡咯烷酮(1.80mL)中的1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]啶(610，0.060g，0.13mmol，如实施例35方案191所述制备)添加对氯苄基胺(61，0.20g，1.4mmol)。在150℃用微波以300瓦特辐射反应15分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(613，0.05g，74％)。MS(ESI)[M+H+]+=524.3。
步骤2-合成(4-氯-苄基）-[5-(5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺(P-0260)：
在氮气氛下，向四氢呋喃(10.0mL)中的[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氯-苄基)-胺(613，0.050g，0.095mmol)添加四丁基氟化铵三水合物(0.20g，0.63mmol)。将反应在室温搅拌 过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液并用己烷中的乙酸乙酯洗涤，以产生灰白色固体(P-0260，16.9mg，46％)。MS(ESI)[M+H+]+＝385.9。
根据方案192的方法制备另外的化合物，在步骤1中用合适的胺代替对氯苄基胺61。根据这种方法制备下列化合物：
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2，6-二氟-苄基)-胺(P-0261)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0262)、
(2-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0263)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苄基)-胺(P-0264)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2，4-二氟-苄基)-胺(P-0265)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-苄基)-胺(P-0266)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2，5-二氟-苄基)-胺(P-0267)，以及
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苄基)-胺(P-0268)。
下表表示在方案192中使用的胺(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物编号以及第4列提供实验的质谱结果。
实施例37：合成(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺P-0291
如方案193所示，从1-苯磺酰基-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶612以1步合成(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺P-0291。
方案193
步骤1-合成(2-氟-5-三氟甲基苄基）-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0291）：
向N-甲基吡咯烷酮(1.00mL)中的1-苯磺酰基-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(612，0.080g，0.19mmol，如实施例35方案191所述制备)添加2-氟-5-三氟甲基-苄基胺(614，0.20g，1.0mmol)。在150℃用微波以300瓦特辐射反应15分钟。将水中氢氧化钾(1.00M，2.00mL)添加至反应。在90℃用微波以300瓦特辐射反应10分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生白色固体(P-0291，37.4mg，50％)。MS(ESI)[M+H+]+＝402.6。
根据方案193的方法制备另外的化合物，用合适的胺代替2-氟-5-三氟甲基-苄基胺614。根据这种方法制备下列化合物：
(2，5-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0292)、
(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0293)、
(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0294)、
(3，5-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0295)、
(2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0300)、(2-氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0301)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0302)、
[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-苄基)-胺(P-0303)、
(5-氯-2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0304)、
(2，4-二氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺 (P-0305)、
(2，4-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0306)、
(4-氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0307)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-苄基)-胺(P-0308)、
(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0309)、
(2，5-二氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0310)、
(3-氯-2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0311)、
(2-二氟甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0312)、
(2，3-二氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0313)、
(4-氯-2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0314)、
(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0315)、
(2-氯-4-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0316)、
(5-氯-2-甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0317)、
(5-氟-2-甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0318)、
(2-氟-4-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0319)、
(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0320)，以及
(2-氯-5-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0407)。
下表表示在方案193中使用的胺(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物编号以及第4列提供实验的质谱结果。
实施例38：合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-苄基)-胺P-0390
如方案194所示，从1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶610以1步合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-苄基)-胺P-0390。
方案194
步骤1-合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-苄基)-胺(P-0390)
向N-甲基吡咯烷酮(1.40mL)中的1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(610，0.060g，0.13mmol，如实施例35方案191所述制备)添加2-二氟甲氧基-苄基胺(615，0.200g，1.16mmol)。在150℃用微波以300瓦特辐射反应15分钟。将水中的氢氧化钾(1.00M，2.00mL)添加至反应。在90℃用微波以300瓦特辐射反应10分钟，然后倒入乙酸乙酯和水中。浓缩有机层，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生白色固体(P-0390，10.9mg，20％)。MS(ESI)[M+H+]+＝418.0。
根据方案194的方法制备另外的化合物，用合适的胺代替2-二氟甲氧基-苄基胺615。根据这种方法制备下列化合物：
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(P-0289)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0391)、
(3-氯-2-氟-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0392)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-胺(P-0393)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-4-三氟甲基-苄基)-胺(P-0394)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2，3-二氟-苄基)-胺(P-0395)、
(2-氯-4-氟-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0396)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-苄基)-胺(P-0402)、
(2-氯-5-氟-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0408)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0416)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(P-0417)、
苄基-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0418)、
苄基-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0419)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲氧基-苄基)-胺(P-0420)、
(3-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0421)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0422)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0423)、
(3-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0424)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3，5-二氟-苄基)-胺(P-0425)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0426)、
[1-(4-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0427)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0428)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0429)、
(2-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0430)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-苄基)-胺(P-0431)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺(P-0433)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(P-0434)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环己基甲基-胺(P-0435)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺(P-0436)、
[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0437)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-二氟甲氧基-苄基)-胺(P-0438)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苄基)-胺(P-0439)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-苄基)-胺(P-0440)、
5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺(P-0441)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苄基)-胺(P-0442)、
(3-氯-4-氟-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0443)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-乙氧基-苄基)-胺(P-0444)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苄基)-胺(P-0445)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-二氟甲氧基-苄基)-胺(P-0446)、
(4-氯-3-氟-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺 (P-0447)、
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0448)，以及
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二甲氨基-苄基)-胺(P-0449)。
下表表示方案194中使用的胺(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物编号以及第4列是实验的质谱结果。
实施例39：合成(2-氯-6-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0210
如方案195所示，从5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺600以2步合成(2-氯-6-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0210。
方案195
步骤1-制备[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氯6-氟-苄基）-胺(617)：
在2ml微波反应瓶中将5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(600，30mg，0.083mmol，如实施例29方案185所述制备)与2-氯-6-氟-苯甲醛(616，26.2mg，0.165mmol)组合。将混合物溶解于乙醇：乙酸(95：5，0.6mL)。添加二氧化硅承载的氰基硼氢化物(1.0mmol／g，83mg，0.083mmol)，并在100℃用微波以300瓦特辐射混合物5分钟。通过离心分离二氧化硅并轻轻倒出上清溶液。用乙醇(0.500mL)洗涤二氧化硅剩余物并离心。将溶剂组合并在减压下去除，产生化合物617，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤2-制备(2-氯6-氟-苄基）-[5-（1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺(P-0210)：
将[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氯-6-氟-苄基)-胺617与甲醇：氢氧化钾(1M)(1：1，0.5mL)组合。在80℃将混合物加热2小时。添加乙酸(0.1mL)并在减压下去除溶剂。将剩余物溶解于二甲亚砜(0.4mL)并在Phenomenex柱(50mm x10mm ID)上用反相HPLC纯化，以流速6mL／分钟在16分钟内用水中的0.1％三氟乙酸和含有0.1％三氟乙酸的20-100％乙腈洗脱，以提供所期望的化合物P-0210。MS(ESI)[M+H+]+=367.1。
根据方案195的方法制备另外的化合物，在步骤1中用适当的醛代替2-氯-6-氟-苯甲醛616。根据这种方法制备下列化合物：
苯乙基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0211)、
(2，4-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0212)、
(2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0213)、(3-溴-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0214)、
(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0215)、
(2-氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0216)、(2-甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0217)、
(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0218)、
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0219)、
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0220)、
(2-氯-4-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0221)、
(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0222)、
(3-氟-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0223)、
(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0224)、
(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0225)、
[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0226)、
(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0227)、
(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0228)、
(3-氟-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0229)、
(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0230)、
(2，4-二氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0342)、
(3-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0343)、(2-氟-4-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0344)、
(4-氯-2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0345)、
(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0346)、
(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0347)、
(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0348)、
(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0349)、
(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0350)、
(2，3-二氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0351)、
(2-氟-3-甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0352)、
二甲基-(5-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基)-嘧啶-2-基)-胺(P-0353)、
(3-氯-2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0354)、
(5-氟-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0355)、
(3，5-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0356)、
(2-丙氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0357)、
(2-吗啉-4-基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0358)、
(2-氯-3-甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0359)、
(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0360)、
[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0361)、
(2，3-二氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0362)、
(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0363)、
(2-氯-5-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0364)、
(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0365)、
(5-氟-2-甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0366)、
(2-二氟甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0367)、
(2-氟-4-甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0368)、
[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-苄基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0369)、
(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0370)、
(2-氟-5-甲氧基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0371)、
(4-氟-2-甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0372)、
(3-氯-5-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺 (P-0373)、
(6-环戊氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0374)、
(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0375)、
[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺(P-0376)、
丙烷-1-磺酸(2-氟-3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-0377)、
(2，5-二氯-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0380)、
嘧啶-5-基甲基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0381)、
(5-氯-2-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0382)、
(2-乙基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0383)、
2，2-二甲基-N-(3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺(P-0384)、
甲基(3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-胺(P-0385)、
甲基(5-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-胺(P-0386)、
(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0387)、
(5-氟-2-甲基-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0397)、
(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0398)、
二甲基-(3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-胺(P-0399)、
(5-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0400)，以及
(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0401)。
下表表示方案195步骤1中使用的醛(第2列)以提供化合物(第3列)。
第1列提供化合物编号以及第4列提供实验的质谱结果。
实施例40：合成[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0190
如方案196所示，从5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺592以2步合成[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0190。
方案196
步骤I-制备[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺(619)：
在2ml微波反应瓶中，将5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺(592，30mg，0-083mmol，如实施例27方案183所述制备)与6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(618，26.2mg，0.165mmol)组合。将混合物溶解于乙醇：乙酸(95：5，0.6mL)。添加二氧化硅承载的氰基硼氢化物(1.0mmol／g，83mg，0.083mmol)，并在100℃用微波以300瓦特辐射混合物5分钟。通过离心分离二氧化硅，并轻轻倒出上清溶液。用乙醇(0.500mL)洗涤二氧化硅剩余物并离心。将溶剂组合并在减压下去除以产生期望的化合物619，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤II-制备[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2- 基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺(P-0190)：
将[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺619与甲醇：氢氧化钾(1M)(1：1，0.5mL)组合。在80℃将混合物加热2小时。添加乙酸(0.1mL)并在减压下去除溶剂。将剩余的残余物溶解于二甲亚砜(0.4mL)中，并在Phenomenex柱(50mm x10mm ID)上用反相HPLC纯化，以流速6mL／分钟在16分钟内用水中的0.1％三氟乙酸和含有0.1％三氟乙酸的20-100％乙腈洗脱，以提供所期望的化合物P-0190。MS(ESI)[M+H+]+=419.9。
根据方案196的方法制备另外的化合物，在步骤1中用适当的醛代替6-甲氧基-吡啶-3-甲醛618。根据这种方法制备下列化合物：
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-噻唑-2-基甲基-胺(P-0189)、
苄基-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0192)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-甲氧基-苄基)-胺(P-0193)、
(4-氯-苄基)-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0194)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-0195)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0196)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(P-0197)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0198)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0199)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0200)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-胺(P-0201)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0202)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0203)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0236)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0237)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0238)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺(P-0239)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0240)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0241)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0242)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氯-6-氟-苄基)-胺(P-0243)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-苯乙基-胺(P-0244)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，4-二氟-苄基)-胺(P-0245)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氟-苄基)-胺(P-0246)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0247)、
(2-氯-苄基)-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0248)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲基-苄基)-胺(P-0249)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氯-4-氟-苄基)-胺(P-0250)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0251)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0252)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0253)、
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺(P-0254)，以及
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0255)。
下表表示方案196步骤1中使用的醛(第2列)以提供化合物(第3列)。
第1列提供化合物编号以及第4列提供实验的质谱结果。
根据方案196的方法制备另外的化合物，除在步骤1中用合适的醛代替6-甲氧基-吡啶-3-甲醛618之外，还用5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺593(如实施例27方案183所述制备)代替5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺592。根据这种方法制备下列化合物：
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0204)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(P-0205)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0206)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0207)、
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4,5-二甲基-噻吩-2-基甲基)-胺(P-0208)
[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,5-二甲基-噻吩-3-基甲基)-胺(P-0209)，
下表表示方案196步骤1中使用的醛(第2列)以提供化合物(第3列)。
第1列提供化合物编号以及第4列提供实验的质谱结果。
实施例41：合成5-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-吡啶-2-基-(4-三氟甲基-苄基)-胺P-0388
如方案197所示，从(5-溴-吡啶-2-基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺17合成5-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-吡啶-2-基-(4-三氟甲基-苄基)-胺P-0388。
方案197
步骤1-制备1-[6-(4-三氟甲基-苄基氨基）-吡啶-3-基]-乙酮(620)：
将(5-溴-吡啶-2-基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺(17，3.00g，9.06mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中。在氩气氛下，将反应冷却在-78℃。添加己烷(10.9mL)中的2.5M正丁基锂。在-78℃搅拌反应60分钟。将N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.93mL，18.1mmol)添加至反应，使其上升至室温。将反应倒入1M氯化铵和盐水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机部分、过滤并将滤液吸附到二氧化硅上。用硅胶层析(乙酸乙酯：己烷)纯化混合物以提供所期望的化合物，其是油状物，结晶成白色固体(620，1.328g，50％)，其与用1H-NMR测定的化合物结构一致并且MS(ESI)：[M+H+]+=295.3。
步骤2-制备(5-乙酰-吡啶-2-基)-(4-三氟甲基-苄基）-氨基甲酸叔丁酯(621）：
在氮气氛下，向四氢呋喃(15.0mL)中的1-[6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-乙酮(620，1.30g，4.42mmol)添加二碳酸二叔丁酯(1.10g，5.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.0259g，0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.888mL，5.10mmol)。在室温将反应搅拌三天。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取混合物。经无水硫酸钠干燥有机部分、过滤并将滤液吸附到二氧化硅上。用硅胶层析(0-15％乙酸乙酯：己烷)纯化混合物以提供所期望的化合物，其为油状物，固化至白色固体(621，1.29g，74％)，其与用 1H-NMR测定的化合物结构一致。
步骤3-制备1-[6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙醇(622)：
在-20℃在氮气氛下将3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(96，485.9mg，1.21mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中。添加四氢呋喃(0.655mL)中的2.0M异丙基氯化镁。在-20℃搅拌反应1小时。向反应中添加四氢呋喃(6mL)中的(5-乙酰-吡啶-2-基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(621，300.0mg，0.76mmol)。将反应升温至室温过夜。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取混合物。经无水硫酸钠干燥有机部分、过滤并将滤液吸附到二氧化硅上。用硅胶层析(乙酸乙酯：己烷)纯化混合物以提供为油状物的期望化合物(622，125mg，29％)，其与用1H-NMR测定的化合物结构一致。
步骤4-制备5-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙烯基]-吡啶-2-基(4-三氟甲基-苄基)-胺(623)：
将1-[6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙醇(622，125.0mg，0.22mmol)溶解于乙腈(11.7mL)中并且添加三氟乙酸(0.175mL，2.3mmol)和三乙基硅烷(0.292mL，1.8mmol)。加热反应至回流过夜。浓缩反应，然后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠洗涤。经无水硫酸钠干燥有机部分、过滤并将滤液吸附到二氧化硅上。用硅胶层析(0-60％乙酸乙酯：己烷)纯化混合物以提供所期望的化合物(623，43mg，50％)，其与用1H-NMR测定的化合物结构一致。
步骤5-制备-5-[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙基]-吡啶-2-基(4-三氟甲基-苄基）-胺(P-0388)：
将5-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙烯基]-吡啶-2-基-(4-三氟甲基-苄基)-胺(623，0.043g，0.00011mol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中。在氢气氛(30psi)下振荡反应过夜。通过C盐过滤反应并将滤液吸附到二氧化硅上，并用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：己烷)以提供为白色固体的期望化合物(P-0388，2.1mg，5％)，其与用1H-NMR测定的化合物结构一致并且MS(ESI)：[M+H+]+=397.6。
实施例42：合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺P-0290
如方案198所示，从(4-氟-苄基)-(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔 丁酯624以四步合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-胺P-0290。
方案198
步骤1-制备(4-氟-苄基）-(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(625)：
向甲醇(100mL)中的(4-氟-苄基)-(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯溶液(624，1g，2.70mmo1，如实施例5方案159步骤2所述制备，其中用对氟苄基胺－－即制备化合物P-0156时的中间产物代替4-(氨甲基)吡啶516)添加Pd／C(100mg，50％水湿润)和乙酸钠(660mg，8.09mmol)，并在氢气氛下(50psi)振荡混合物过夜，由LC／MS观察到～50％转变。将混合物在C盐床上过滤，在真空中去除溶剂，并用硅胶层析(乙酸乙酯／庚烷)纯化以提供为灰白色固体的期望化合物(450mg，50％)，其与用1H-NMR测定的化合物结构一致。
步骤2-制备{5-[(5-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶－3-基）-羟基甲基］-噻唑－2-基}-(4-氟－苄基)-氨基甲酸叔丁酯(627)：
在-20℃向四氢呋喃(10mL)中的5-氯-3-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶溶液(626，300mg，0.69mmol)滴加异丙基-氯化镁(2M，在四氢呋喃中，0.44mL，0.88mmol)。在10分钟内将反应混合物升温至0℃，然后冷却至-40℃。向该反应混合物添加(4-氟-苄基)-(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(625，211mg，0.63mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。在30分钟内将反应混合物升温至0℃，然后用盐水(50mL)猝灭。将混合物转移至分液漏斗并分离层。经硫酸钠干燥有机层并在真空中蒸 发以产生粗原料，将其用硅胶柱层析纯化(0-30％乙酸乙酯／庚烷)以提供为泡沫的期望化合物(120mg，30％)，其与用1H-NMR测定的结构一致。
步骤３-制备[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基）-氨基甲酸叔丁酯(628)：
向乙腈(3mL)中的{5-[(5-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-噻唑-2-基}-(4-氟-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(627，120mg，0.186mmol)溶液添加三氟乙酸(0.14mL，1.86mmol)和三乙基硅烷(0.30mL，1.86mmol)。在40C搅拌产生的混合物2小时。然后在真空中去除溶剂并将剩余物直接用于下一步。
步骤4：制备[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基）-胺(P-0290)：
在室温向二氯甲烷(5mL)中的粗[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(628，0.186mmol理论值)溶液添加三氟乙酸(1mL)，并将反应搅拌过夜。在真空中去除溶剂并在乙酸乙酯中溶解剩余物，然后用饱和碳酸钾水溶液洗涤，确保达到碱性。分离层并用乙酸乙酯反萃取水层。经硫酸钠干燥组合的有机层和在真空中蒸发以产生粗制化合物，其用硅胶层析(0-10％甲醇／乙酸乙酯)纯化。在真空中去除溶剂并用二氯甲烷研磨原料，以产生为灰白色固体的期望化合物(20mg，2步29％)，其与用1H-NMR测定的化合物结构一致并且ＭS(ESI)：[M+H+]+=372.9。
根据方案198的方法合成(4-氟-苄基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺P-0389
用3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶96代替5-氯-3-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶626以提供所期望的化合物，其与用 1H-NMR测定的结构一致并且MS(ESI)：[M+H+]+=339.0。
实施例43：合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b|吡啶-3-基)-[2-乙基-5-(4-氟-苄基氨基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮P-0184
如方案199所示，从5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶532以一步合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-乙基-5-(4-氟-苄基氨基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮P-0184。
方案199
步骤１-合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-乙基5-(4-氯-苄基氨基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮(P-0184)：
将5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(532，0.068g，0.44mmol)与甲醇(10mL)和氢氧化钾(0.16g，2.8mmol)组合。搅拌混合物50分钟，然后添加2-乙基-5-(4-氟-苄基氨基)-2H-吡唑-3-甲醛(530，0.100g，0.40mmol，如实施例8方案162步骤5所述制备)，并在室温将搅拌反应过夜，然后浓缩。添加乙酸乙酯，并用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤混合物。经无水硫酸钠干燥后，在减压下去除溶剂。用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的乙酸乙酯梯度(10-100％)洗脱，提供所期望的化合物(0.0033g，2％)。MS(ESI)[M+H+]+=398.1。
实施例44：合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺P-0185
如方案200所示，从5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶629以两步合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺P-0185。
方案200
步骤1-合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-基)-[2-乙基5-(4-氟-苄基氨 基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(630).：
将5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(629，0.15g，0.34mmol)溶解于四氢呋喃(3mL，40mmol)中并将溶液冷却至-20℃。滴加四氢呋喃(200μL)中的2M异丙基氯化镁，搅拌反应并使其升温至-5℃。将反应冷却至-20℃后，将四氢呋喃(4mL)中的2-乙基-5-(4-氟-苄基氨基)-2H-吡唑-3-甲醛(530，0.043g，0.17mmol，如实施例8方案162步骤5所述制备)添加至混合物。搅拌反应以及使其升温至-5℃，然后浓缩，添加乙酸乙酯，并用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤混合物。经无水硫酸钠干燥后，在减压下去除溶剂。用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的乙酸乙酯梯度(5-80％)洗脱，产生期望的化合物(630，0.038g，40％)。
步骤2-合成5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-1-乙基1H-吡唑-3-基］-(4-氟苄基）-胺(P-0185)：
将(5-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-乙基-5-(4-氟-苄基氨基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(630，0.045g，0.081mmo])溶解于乙腈(5mL)中并添加三乙基硅烷(0.4mL，2.0mmol)，然后添加三氟乙酸(0.2mL，2.0mmol)。在室温搅拌反应45分钟，然后在60℃搅拌45分钟。在减压下去除溶剂，添加乙酸乙酯，并用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤有机物。经无水硫酸钠干燥后，将溶剂蒸发至干燥。用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的乙酸乙酯梯度(40-100％)洗脱，产生期望的化合物(P-0185，0.0068g，22％)。MS(ESI)[M+H4]+=384.1。
实施例45：合成3-2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈P-0415
如方案201所示，从1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈632以5步合成3-2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈P-0415。
方案201
步骤1-合成3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(653)：
向异丙醇(120mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(632，3.00g，0.0210mol)添加二甲胺盐酸盐(1.91g，0.0235mol)和甲醛(0.708g，0.0236mol)。将反应加热至回流过夜，然后浓缩，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用含有0.3％三乙胺的二氯甲烷中的5％至30％甲醇洗脱，以产生所期望的化合物(633，2.0g，48％)。
步骤2-合成5-氰基3-二甲氨基甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(654)：
向四氢呋喃(60.0mL)中的3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(633，2.0g，0.010mol)添加二碳酸叔丁酯(2.62g，0.0120mol)、4-二甲氨基吡啶(0.12g，0.0010mol)和三乙胺(4.0mL，0.029mol)。在45℃搅拌反应两天然后浓缩，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用在己烷中的二氯甲烷中的2％至30％甲醇洗脱，以产生所期望的化合物(634，2.50g，83％)。
步骤３-合成3-氯甲基5-氰基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(635)：
在氮气氛下向甲苯(60.0mL)中的5-氰基-3-二甲氨基甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(634，2.60g，8.66mmol)添加氯甲酸乙酯(0.828mL，8.66mmol)。在室温下搅拌反应3小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生白色固体(635，400mg，16％)。
步骤４-合成[5-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-氨基甲酸叔丁酯(636)：
在-25℃在氮气氛下，向四氢呋喃(10.0mL)中的(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(631，0.600g，1.50mmol，如实施例21所述制备)添加异丙基氯化镁溶液(2.0M，在四氢呋喃中，0.730mL)。使反应在1小时内升温至5℃。将反应冷却至-35℃，然后添加CuCN.2LiCl溶液(0.65M，在四氢呋喃中，2.4mL)。5分钟后，将四氢呋喃(4.0mL)中的3-氯甲基-5-氰基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(635，0.086g，0.29mmol)添加至反应。在1小时内将反应升温至室温，然后倒入稀释的氨水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层和过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生所期望的化合物(636，0.13g，92％)。MS(ESI)[M+H*]+=477.4。
步骤5-合成3-2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0415)：
向二氯甲烷(10.0mL)中的[5-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(636，0.130g，0.27mmol)添加三氟乙酸(1.00mL，0.0130mol)。在室温下搅拌反应过夜。浓缩反应，倒入碳酸钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的25％至100％乙酸乙酯洗脱，以产生白色固体(P-0415，85.6mg，83.4％)。MS(ESI)[M+H+]+=377.0。
根据方案201的方法制备(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0414
在步骤1中用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈632。MS(ESI)[M+HT]+=352.5。
根据方案201的方法制备3-[6-(4-氯-苄基氨基)-2-氟-吡啶-3-基甲 基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈P-0432
在步骤4中用(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-氯-苄基)-氨基甲酸叔丁酯637(如实施例21所述制备)代替5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯631。MS(ESI)[M+H+]+=391.9。
实施例46：合成(3-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺P-0410
如方案202所示，从1H-吡唑-3，5-二羧酸一水合物638以11步合成(3-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺P-0410。
方案202
步骤１-制备1H-吡唑-3，5-二羧酸二甲酯(639)：
将1H-吡唑-3,5-二羧酸一水合物(638，21.1g，121.0mmol)与甲醇(350mL)和盐酸(10mL)组合。回流下搅拌反应过夜然后浓缩。用乙酸乙酯和己烷洗涤产生的固体并在减压下干燥。使用获得的化合物639而不经进一步纯化。MS(ESI)185.0。
步骤2-制备1-甲基-1H-吡唑-3，5-二羧酸二甲酯(640)：
将1H-吡唑-3，5-二羧酸二甲酯(639，9.1g，49.0mmol)与丙酮(400mL)和碳酸钾(10.2g，74.1mmol)组合。在氮气氛下搅拌混合物40分钟。向搅拌的悬浮液滴加碘甲烷(3.4mL，54.0mmol)。在室温搅拌反应过夜，然后在减压下蒸发溶剂。用水洗涤产生的固体并过滤。添加甲苯后，在减压下去除溶剂。使用产生的化合物640而不经进一步纯化。
步骤3-制备1-甲基-1H-吡唑-3，5-二羧酸5-甲酯(641)：
将1-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(640，3.7g，19.0mmol)与1，4-二烷(20mL)和水(60mL)组合。将2mL水中的浓硫酸(1.0mL)添加至溶液。回流下搅拌反应过夜后，将其冷却至室温并浓缩直至开始沉淀。获得的混合物静置过夜。过滤产生的固体并在减压下干燥。用乙酸乙酯萃取收集的水相部分。经无水硫酸钠干燥有机部分并浓缩。从乙酸乙酯结晶另外的固体以产生所期望的化合物(641，2.33g，68％)。MS(ESI)[M+H+]*=185.0，熔点175℃。
步骤4-制备5-叠氮羰基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(642)：
将1-甲基-1H-吡唑-3，5-二羧酸5-甲酯(641，3.2g，17.0mmol)与亚硫酰氯(5mL)组合。将反应加热至回流40分钟，然后从甲苯浓缩两次。在减压下过夜干燥所产生的固体。将产物溶于丙酮(20mL)中并将叠氮化钠(3.5g，54.0mmol)立刻快速添加至水中(10mL)中。将获得的溶液搅拌一分钟，然后倒入冰水(50mL)中。过滤沉淀并在减压下干燥。使用最终化合物而不经进一步纯化(642，2.8g，77％)。
步骤5-制备5-苄氧羰基氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(643)：
将5-叠氮羰基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(642，2.8g，13.0mmol)与甲苯(35mL)和苯甲醇(2.1mL，20.0mmol)组合。将反应加热至回流45分钟，然后在减压下去除溶剂。用甲醇洗涤化合物(643，2.4g，62％)并在真空下干燥。MS(ESI)[M+H+]+=290.3。
步骤6-制备5-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(644)：
将5-苄氧羰基氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(643，2.2g，7.6mmol)与甲醇(50mL)和在碳上的10％钯(500mg)组合。在氢气氛下将混合物搅拌三小时。通过C盐过滤混合物并在减压下去除溶剂，以产生所期望的化合物(644，1.2g，98％)。(ESI)[M+H+]+=156.1。
步骤7-制备5-(3-氯-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(646)：
将5-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(644，1.3g，8.0mmol)与3-氯苯甲醛(645，0.95mL，8.4mmol)与乙腈(40mL)组合。添加三氟乙酸(3.2mL，42.0mmol)，然后添加三乙基硅烷(6.7mL，42.0mmol)。将反应加热至回流过夜，然后浓缩。添加乙酸乙酯并用1N碳酸钾洗涤溶液。经无水硫酸钠干燥有机部分、过滤并浓缩。从乙酸乙酯：己烷的混合物结晶化合物(646，0.944g，42％)。
步骤8-制备[5-(3-氯-苄基氨基）-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇(647)：
将5-(3-氯-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(646，0.944g，3.37mmol)与四氢呋喃(20mL)组合并将溶液冷却至-40℃。添加四氢呋喃(3.7mL)中的1.0M四氢铝锂并在-20℃搅拌反应45min。在-40℃添加四氢呋喃(3.7mL)中的1.0M四氢铝锂并搅拌反应至10℃。小份添加十水合硫酸钠并在室温搅拌混合物两小时，然后通过C盐过滤并浓缩。用乙酸乙酯：己烷的混合物洗涤所产生的化合物(647，0.821g，97％)并在减压下干燥。
步骤９-制备5-(3-氯-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛（６48)：
将[5-(3-氯-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇(647，0.821g，3.26mmol)与二氯甲烷(70mL)和氧化锰(IV)(4g)组合。在室温在氮气氛下搅拌反应过夜。通过C盐过滤混合物并浓缩。用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的乙酸乙酯梯度(10-100％)洗脱，以产生所期望的醛(648，0.482g，60％)。
步骤１0-制备[5-(3-氯-苄基氨基）-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-(5-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(649)：
将5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(629，0.19g，0.44mmol)溶于四氢呋喃(0.9mL)中。将溶液冷却至-20℃。将四氢呋喃(200μL)中的2M异丙基氯化镁滴加至混合物，然后搅拌至-5℃。将反应冷却至-20℃后，将2mL四氢呋喃中的5-(3-氯-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛(648，0.050g，0.20mmol)立刻添加至混合物。搅拌反应至0℃，然后浓缩。添加乙酸乙酯，并用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤混合物。经无水硫酸钠干燥有机部分并浓缩。用硅胶柱层析纯化－－用己烷中的乙酸乙酯梯度(5-80％)洗脱，以产生所期望的化合物(649，0.033g，30％)。(ESI) [M+H+]+=558.3，560.9。
步骤11-制备(3-氯-苄基）-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺(P-0410)：
将[5-(3-氯-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-(5-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(649，0.033g，0.059mmol)与二氯甲烷(5mL，0.08mol)组合，并添加三乙基硅烷(200μL，1.0mmol)，然后添加三氟乙酸(100μL，1.0mmol)。在室温搅拌反应过夜，然后浓缩。添加乙酸乙酯并用1M碳酸钾洗涤有机部分，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶快速层析纯化－－用甲醇梯度(2-20％)和二氯甲烷洗脱，然后用乙酸乙酯：己烷的混合物洗涤，以产生所期望的化合物(P-0410，0.0039g，17％)。(ESI)[M+H+]+=387.30。
根据方案202的方法分别制备[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2,5-二氟-苄基)-胺P-0411和[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2-氟-苄基)-胺P-0413，
在步骤7中分别用2,5-二氟苯甲醛和2-氟苯甲醛代替3-氯苯甲醛645。(ESI)[M+H+]+=389.95(P-0411)和370.20(P-0413)。
实施例47：酶活性分析
对c-Kit或c-Fms活性分析是本领域已知的，例如，如美国专利申请公开号US2007／0032519所述，其公开因此通过引用全部并入。使用类似的分析测定TrkA、TrkB和HGK活性。
基于细胞的另外的分析可与本发明化合物的Fms活性相关。例如，在化合物存在的情况下，由M-CSF和RANKL刺激导致的破骨细胞前体细胞(可从Lonza购得)分化为成熟破骨细胞的能力可使用与在先报道类似的方法测定(Hudson等，Journal ofUrology，1947，58：89-92)，其中在上清液中酸性磷酸酶的量(即由成熟破骨细胞分泌的TRAP5b)与存在的成熟破骨细胞数目成正比。在另一个例子中，在化合物存在的情况下，M-CSF-依赖型鼠巨噬细胞(BACl.2F5)的增殖能力可通过如在先所述进行细胞 培养(Morgan等，Journal ofCellularPhysiology，1987，130：420-427)以及通过在细胞培养物中分析ATP水平以测定细胞存活率(Crouch等，Journal of Immunological Methods，1993，160：81-8)来测量。
化合物P-0092、P-0093、P-0094、P-0095、P-0096、P-0097、P-0098、P-0099、P-0100、P-0101、P-0102、P-0103、P-0104、P-0105、P-0107、P-0108、P-0109、P-0111、P-0112、P-0113、P-0114、P-0115、P-0116、P-0118、P-0120、P-0121、P-0122、P-0123、P-0125、P-0126、P-0127、P-0128、P-0129、P-0131、P-0132、P-0138、P-0143、P-0144、P-0145、P-0148、P-0154、P-0156、P-0157、P-0159、P-0161、P-0163、P-0170、P-0171、P-0173、P-0174、P-0176、P-0177、P-0179、P-0180、P-0181、P-0182、P-0186、P-0187、P-0188、P-0190、P-0192、P-0193、P-0194、P-0195、P-0197、P-0199、P-0201、P-0203、P-0205、P-0206、P-0208、P-0211、P-0212、P-0213、P-0214、P-0215、P-0216、P-0217、P-0218、P-0219、P-0221、P-0222、P-0224、P-0225、P-0226、P-0228、P-0234、P-023７、P-0239、P-0240、P-0242、P-0243、P-0244、P-0245、P-0246、P-0252、P-0253、P-0255、P-0257、P-0258、P-0259、P-0260、P-0262、P-0263、P-0264、P-0265、P-0266、P-0267、P-0268、P-0269、P-0270、P-0271、P-0272、P-0273、P-0274、P-0275、P-0276、P-0277、P-0278、P-0279、P-0280、P-0281、P-0282、P-0283、P-0284、P-0285、P-0286、P-0287、P-0288、P-0289、P-0290、P-0291、P-0294、P-0297、P-0298、P-0301、P-0302、P-0303、P-0305、P-0306、P-0307、P-0308、P-0309、P-0311、P-0312、P-0313、P-0314、P-0316、P-0319、P-0320、P-0321、P-0322、P-0323、P-0324、P-0325、P-0326、P-0327、P-0328、P-0329、P-0330、P-0331、P-0332、P-0334、P-0336、P-0337、P-0338、P-0339、P-0340、P-0341、P-0342、P-0343、P-0344、P-0345、P-0346、P-0347、P-0348、P-0350、P-0351、P-0352、P-0354、P-0355、P-0356、P-0357、P-0358、P-0359、P-0361、P-0362、P-0363、P-0365、P-0366、P-0367、P-0368、P-0369、P-0370、P-0371、P-0372、P-0373、P-0375、P-0376、P-0377、P-0378、P-0379、P-0382、P-0383、P-0385、P-0387、P-0390、P-0392、P-0393、P-0394、P-0395、P-0396、P-0402、P-0404、P-0406、 P-0407、P-0408、P-0409和P-0412，在美国专利申请公开号US2007／0032519所述的至少一种c-kit分析中展示出小于1μM的IC50。
化合物P-0092、P-0093、P-0094、P-0095、P-0096、P-0097、P-0098、P-0099、P-0100、P-0101、P-0102、P-0103、P-0104、P-0105、P-0106、P-0107、P-0108、P-0109、P-0110、P-0111、P-0112、P-0113、P-0114、P-0115、P-0116、P-0117、P-0118、P-0119、P-0120、P-0121、P-0122、P-0123、P-0125、P-0126、P-0127、P-0128、P-0129、P-0130、P-0131、P-0132、P-0134、P-0135、P-0136、P-0137、P-0140、P-0141、P-0142、P-0143、P-0144、P-0145、P-0146、P-0147、P-0148、P-0149、P-0150、P-0151、P-0152、P-0153、P-0154、P-0156、P-0157、P-0158、P-0159、P-0160、P-0161、P-0163、P-0164、P-0165、P-0167、P-0168、P-0169、P-0170、P-0171、P-0172、P-0173、P-0174、P-0175、P-0176、P-0179、P-0180、P-0181、P-0182、P-0183、P-0185、P-0186、P-0187、P-0188、P-0189、P-0190、P-0191、P-0192、P-0193、P-0194、P-0195、P-0196、P-0197、P-0198、P-0199、P-0200、P-0201、P-0202、P-0203、P-0204、P-0205、P-0206、P-0207、P-0208、P-0209、P-0210、P-0211、P-0212、P-0213、P-0214、P-0215、P-0216、P-0217、P-0218、P-0219、P-0220、P-0221、P-0222、P-0223、P-0224、P-0225、P-0226、P-0227、P-0228、P-0229、P-0230、P-0231、P-0232、P-0233、P-0234、P-0235、P-0236、P-0237、P-0238、P-0239、P-0240、P-0241、P-0242、P-0243、P-0244、P-0245、P-0246、P-0247、P-0248、P-0249、P-0250、P-0251、P-0252、P-0253、P-0254、P-0255、P-0256、P-0257、P-0258、P-0259、P-0260、P-0261、P-0262、P-0263、P-0264、P-0265、P-0266、P-0267、P-0268、P-0269、P-0270、P-0271、P-0272、P-0273、P-0274、P-0275、P-0276、P-0277、P-0278、P-0279、P-0280、P-0281、P-0282、P-0283、P-0284、P-0285、P-0286、P-0287、P-0288、P-0289、P-0290、P-0291、P-0292、P-0293、P-0294、P-0295、P-0296、P-0297、P-0298、P-0299、P-0300、P-0301、P-0302、P-0303、P-0304、P-0305、P-0306、P-0307、P-0308、P-0309、P-0310、P-0311、P-0312、P-0313、P-0314、P-0315、P-0316、P-0317、P-0318、P-0319、P-0320、P-0321、P-0322、P-0323、P-0324、 P-0325、P-0326、P-0327、P-0328、P-0329、P-0330、P-0331、P-0332、P-0333、P-0334、P-0335、P-0336、P-0337、P-0338、P-0339、P-0340、P-0341、P-0342、P-0343、P-0344、P-0345、P-0346、P-0347、P-0348、P-0349、P-0350、P-0351、P-0352、P-0353、P-0354、P-0355、P-0356、P-0357、P-0358、P-0359、P-0360、P-0361、P-0362、P-0363、P-0364、P-0365、P-0366、P-0367、P-0368、P-0369、P-0370、P-0371、P-0372、P-0373、P-0374、P-0375、P-0376、P-0377、P-0378、P-0379、P-0380、P-0381、P-0382、P-0383、P-0384、P-0385、P-0386、P-0387、P-0390、P-0391、P-0392、P-0393、P-0394、P-0395、P-0396、P-0402、P-0403、P-0404、P-0405、P-0406、P-0407、P-0408、P-0409和P-0412，在美国专利申请公开号US2007／0032519所述的至少一种Fms分析中具有小于1μM的IC50。
类似地分析化合物以测定关于TrkA激酶活性抑制作用的IC50值，其中化合物P-0157、P-0171、P-0179、P-0180、P-0303和P-0412在该TrkA分析中具有小于1μM的IC50。类似地分析化合物以测定关于HGK激酶活性抑制作用的IC50值，其中化合物P-0156、P-0177、P-0179、P-0195、P-0201、P-0203、P-0206、P-0207、P-0231、P-0240、P-0241、P-0255、P-0324、P-0341和P-0403具有小于1μM的IC50。
本说明书中引用的所有专利和其它参考文献表明本发明所属领域的技术人员的水平，并且其以其整体并入本文作为参考，包括任意表和图，其并入的程度如同每一参考文献单独地以其整体并入作为参考。
本领域的技术人员应当很容易意识到本发明非常适合于获得所提到的结果和优势，以及其中所固有的结果和优势。此处所述的方法、变化和组合物作为目前优选实施方案的代表，是示范性的，不意图于作为对本发明范围的限制。本领域的技术人员将会想到其中的变化和其它应用，这包含在本发明的精神内，通过权利要求书的范围限定。
对于本领域的技术人员来说，容易显而易见的是，在不背离本发明范围和精神的情况下，可对此处公开的本发明做出各种替代和修改。例如，可以做出改变以提供额外的式II或III化合物和／或可以使用各种施用方法。因此，这类另外的实施方案也在本发明和所附权利要求书的范围 之内。
本文中例证性描述的发明可以在缺少本文未具体公开的任一元素或许多元素、限定或许多限定的情况下被适当地实施。已使用的术语和表述是作为描述性术语而不是限定性术语使用的，并且无意在使用这些术语和表述时排除显示和描述的特征或其部分的任何等同物，但是应该认识到，在要求保护的发明范围内各种修改是可能的。因此，应该理解，尽管本发明已通过优选的实施方案和任选的特征被具体地公开，但本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，而这些修改和变化被认为包含在如所附权利要求所限定的本发明的范围之内。
此外，当本发明的特征和方面根据马库什组或其它选择组进行描述时，本领域技术人员将会认识到，本发明因而也是根据该马库什组或其它组的单独成员或亚组成员进行描述。
同时，如果没有相反指明，对实施方式给出各种数值时，通过采用两个不同值作为范围的端点，描述了其它实施方式。这样的范围也包含在所描述的发明的范围内。
因此，其它实施方式包含在本发明范围内和所附权利要求书的范围内。

Claims (4)

1.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，
或包括所述化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物，
在制备用于治疗患有c-kit和/或c-fms介导的疾病或病症或处于c-kit和/或c-fms介导的疾病或病症的风险中的对象的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述疾病或病症选自肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层来源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤相关的许旺细胞瘤、急性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、多发性骨髓瘤、肥大细胞增多症、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、犬肥大细胞瘤、癌转移至骨或其它组织、慢性骨髓增生性疾病、肾脏肥大、哮喘、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、骨关节炎、炎性肠综合征、移植排斥、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病、肺气肿、川崎氏病、噬血细胞综合征、多中心网状组织细胞增生症、动脉粥样硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、肥胖、脂解作用、嗜伊红细胞增多症、骨质疏松、增加的骨折风险、佩吉特病、高钙血症、骨髓炎、周围的假肢或磨损碎片介导的骨溶解、子宫内膜异位症、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、炎症性疼痛、慢性疼痛和骨骼疼痛。
3.根据权利要求2所述的应用，其中所述慢性骨髓增生性疾病为骨髓纤维化。
4.根据权利要求2所述的应用，其中所述化合物被批准施用于人类。
CN201310470059.2A 2006-11-22 2007-11-20 调节c‑fms和/或c‑kit活性的化合物及其应用 Active CN103497188B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86074906P 2006-11-22 2006-11-22
US60/860,749 2006-11-22
CN2007800502453A CN101605787B (zh) 2006-11-22 2007-11-20 调节c-fms和/或c-kit活性的化合物及其应用

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800502453A Division CN101605787B (zh) 2006-11-22 2007-11-20 调节c-fms和/或c-kit活性的化合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103497188A CN103497188A (zh) 2014-01-08
CN103497188B true CN103497188B (zh) 2017-06-23

Family

ID=39322825

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800502453A Active CN101605787B (zh) 2006-11-22 2007-11-20 调节c-fms和/或c-kit活性的化合物及其应用
CN201310470059.2A Active CN103497188B (zh) 2006-11-22 2007-11-20 调节c‑fms和/或c‑kit活性的化合物及其应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800502453A Active CN101605787B (zh) 2006-11-22 2007-11-20 调节c-fms和/或c-kit活性的化合物及其应用

Country Status (35)

Country Link
US (8) US7893075B2 (zh)
EP (1) EP2086972B1 (zh)
JP (4) JP2010510321A (zh)
KR (1) KR101506044B1 (zh)
CN (2) CN101605787B (zh)
AR (1) AR063878A1 (zh)
AU (1) AU2007323644B2 (zh)
BR (1) BRPI0721137B8 (zh)
CA (1) CA2670362C (zh)
CL (1) CL2007003326A1 (zh)
CO (1) CO6180438A2 (zh)
CR (1) CR10817A (zh)
DK (1) DK2086972T3 (zh)
EC (1) ECSP099357A (zh)
ES (1) ES2447779T3 (zh)
GT (1) GT200700101A (zh)
HK (1) HK1133649A1 (zh)
IL (1) IL198624A (zh)
MX (1) MX2009005428A (zh)
MY (1) MY158447A (zh)
NI (1) NI200900093A (zh)
NO (1) NO342175B1 (zh)
NZ (1) NZ577011A (zh)
PE (1) PE20081226A1 (zh)
PL (1) PL2086972T3 (zh)
PT (1) PT2086972E (zh)
RU (1) RU2452738C2 (zh)
SG (1) SG176511A1 (zh)
SI (1) SI2086972T1 (zh)
SV (1) SV2007002813A (zh)
TW (1) TWI432431B (zh)
UA (1) UA97816C2 (zh)
UY (1) UY30732A1 (zh)
WO (3) WO2008063888A2 (zh)
ZA (1) ZA200903458B (zh)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US7498342B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
DK1893612T3 (da) * 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20081581A1 (es) * 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
EP2247593B1 (en) * 2008-02-25 2011-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
PL2250172T3 (pl) 2008-02-25 2012-01-31 Hoffmann La Roche Pirolopirazynowe inhibitory kinazy
BRPI0908494A2 (pt) * 2008-02-25 2015-08-11 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolopirazina quinase
WO2009106441A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
JP5485178B2 (ja) 2008-02-25 2014-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2313411A1 (en) * 2008-06-10 2011-04-27 Plexxikon, Inc. 5h-pyrr0l0 [2,3-b]pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
US8592448B2 (en) * 2008-11-20 2013-11-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted pyrrolo[2,3-b]-pyridines and -pyrazines
CN102333568B (zh) * 2008-12-24 2016-01-20 比亚尔-珀特拉和Ca股份公司 药物化合物
WO2010114928A2 (en) 2009-04-03 2010-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Compositions and uses thereof
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
BR112012003462A2 (pt) 2009-08-24 2016-02-23 Ascepion Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica, e, método para tratar um paciente tendo uma condição mediada pela proteína quinase."
NZ629615A (en) * 2009-11-06 2016-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20121335A1 (es) * 2009-11-18 2012-10-12 Plexxikon Inc Compuestos derivados de amida como inhibidores de raf cinasas
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
TWI510487B (zh) * 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
EP2569315A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
CN102906095A (zh) 2010-05-20 2013-01-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为syk和jak抑制剂的吡咯并吡嗪衍生物
JP5941069B2 (ja) 2011-02-07 2016-06-29 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにそれに対する適応症
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
US8791112B2 (en) 2011-03-30 2014-07-29 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo [3, 4-B] pyridine and pyrazolo [3, 4-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
RU2631487C2 (ru) * 2011-05-17 2017-09-22 Плексксикон Инк. Модуляция киназ и показания к её применению
EP2736904B1 (en) 2011-07-27 2016-03-16 AB Science Oxazole and thiazole derivatives as selective protein kinase inhibitors (c-kit)
WO2013048949A2 (en) * 2011-09-26 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
CN103242225B (zh) * 2012-02-13 2016-01-06 湖南化工研究院 吡啶甲胺基吡啶类化合物及其制备方法
US9358235B2 (en) * 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2885259A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2014063068A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
CN105308036B (zh) 2012-12-21 2019-06-21 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
US9783805B2 (en) * 2013-02-28 2017-10-10 City Of Hope Replication capable rAAV vectors encoding inhibitory siRNA and methods of their use
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG10201707480PA (en) 2013-03-15 2017-10-30 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
MX2015012344A (es) * 2013-03-15 2016-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv 4-ciano-n-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrameti ltetrahidro-2h-piran-4-il)piridin-3-il)-1h-imidazol-2-carboxamida para el tratamiento de linfona de hodgkin.
BR112015023214A8 (pt) 2013-03-15 2019-12-24 Verseon Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou composição farmacêutica
HUE039380T2 (hu) 2013-03-15 2018-12-28 Plexxikon Inc Heterociklusos vegyületek és alkalmazásaik
WO2014172616A2 (en) * 2013-04-18 2014-10-23 President And Fellows Of Harvard College Methods, compositions and kits for promoting motor neuron survival and treating and diagnosing neurodegenerative disorders
MX2015015966A (es) 2013-05-30 2016-04-13 Plexxikon Inc Compuestos para la modulacion de cinasas e indicaciones para los mismos.
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CA2927917C (en) 2013-10-18 2022-08-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
CN104710417B (zh) * 2013-12-11 2020-09-08 上海科州药物研发有限公司 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2016004272A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9856259B2 (en) 2014-09-15 2018-01-02 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112017004704A2 (pt) 2014-09-17 2018-01-23 Verseon Corp composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou distúrbio em um indivíduo
EP3009435B1 (en) * 2014-10-15 2016-08-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Apixaban glycol esters as key intermediates and impurities of the synthesis of Apixaban
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
LT3261639T (lt) 2015-02-27 2022-11-25 Verseon International Corporation Pakaitiniai pirazolo junginiai kaip serino proteazės inhibitoriai
WO2016160617A2 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HUE047657T2 (hu) 2015-05-06 2020-05-28 Plexxikon Inc Kináz-moduláló hatású 1H-pirrolo[2,3-b]piridin származékok szintézise
EP3757104A1 (en) * 2015-05-06 2020-12-30 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
US9776998B2 (en) 2015-05-22 2017-10-03 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
JP2018515570A (ja) 2015-05-22 2018-06-14 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． Ｂｒａｆ−ｖ６００関連疾患の治療に使用するためのｐｌｘ−８３９４またはｐｌｘ−７９０４
WO2016188816A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Ucb Biopharma Sprl Treatment of epilepsy
CA2987179C (en) * 2015-05-29 2020-08-25 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
CA2986441A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
MX2018000880A (es) * 2015-07-20 2018-08-24 Genzyme Corp Inhibidores del receptor del factor estimulante de colonias 1 (csf-1r).
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP7028766B2 (ja) 2015-09-09 2022-03-02 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
KR20180052757A (ko) 2015-09-21 2018-05-18 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
RU2018123825A (ru) 2015-12-07 2020-01-15 Плексксикон Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, и показания для этого
AU2017232610B2 (en) 2016-03-16 2021-07-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
EP3461823B1 (en) * 2016-06-17 2020-06-03 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Pexidartinib hydrochloride crystal forms, preparation method therefor and use thereof
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JP7206188B2 (ja) * 2016-10-10 2023-01-17 ディベロップメント センター フォー バイオテクノロジー Ｉｉｉ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキノキサリン化合物
US20190292246A1 (en) 2016-11-03 2019-09-26 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a cell based therapy and a microglia imhibitor
WO2018136202A2 (en) 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2018175311A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1h- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
US11740231B2 (en) 2017-06-02 2023-08-29 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods related to toxicity associated with cell therapy
MX2019014268A (es) 2017-06-02 2020-08-03 Juno Therapeutics Inc Artículos de manufactura y métodos para tratamiento usando terapia celular adoptiva.
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
CN110461841B (zh) * 2017-06-19 2020-09-15 上海和誉生物医药科技有限公司 一种具有csf1r抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用
CA3067602A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
CN110944670B (zh) 2017-07-25 2023-03-10 普莱希科公司 调制激酶的化合物的制剂
MA50057A (fr) 2017-09-01 2020-07-08 Juno Therapeutics Inc Expression génique et évaluation d'un risque de développement d'une toxicité suite à une thérapie cellulaire
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
JP7175309B2 (ja) 2017-10-27 2022-11-18 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼを調節する化合物の製剤
WO2019089848A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy
BR112020015072A2 (pt) 2018-01-31 2021-01-05 Heparegenix Gmbh Inibidores de proteína quinase mkk4 para promover regeneração do fígado, ou reduzir, ou prevenir morte de hepatócito
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
EP3810139A1 (en) 2018-06-21 2021-04-28 HepaRegeniX GmbH Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
SG11202012732UA (en) 2018-07-16 2021-02-25 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN110845476B (zh) * 2018-08-21 2022-11-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种高选择性csf1r抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
US11142525B2 (en) * 2018-11-15 2021-10-12 Pfizer Inc. Azalactam compounds as HPK1 inhibitors
JP2022513689A (ja) 2018-11-30 2022-02-09 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法におけるｂ細胞悪性腫瘍の投与および処置のための方法
SG11202105502RA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods for treatment using adoptive cell therapy
US20220162206A1 (en) * 2019-03-29 2022-05-26 Kowa Company, Ltd. Novel azaindole derivative
US11446287B2 (en) 2019-04-09 2022-09-20 Opna Immuno-Oncology Sa Compounds and methods for EP300 or CBP modulation and indications therefor
JP2023504737A (ja) 2019-12-06 2023-02-06 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｂ細胞性悪性疾患を処置するための細胞療法と関連する毒性および奏効に関係する方法
CN111233857B (zh) * 2020-01-16 2021-01-08 河南应用技术职业学院 一种连续化生产培西达替尼的合成方法
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
CN113444083A (zh) * 2020-03-25 2021-09-28 上海天慈国际药业有限公司 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
AR121846A1 (es) * 2020-04-16 2022-07-13 Teijin Pharma Ltd Derivado de arilo o heteroarilo
TW202206422A (zh) 2020-04-23 2022-02-16 美商普雷辛肯公司 用於ｃｄ７３調節之化合物及方法及其適應症
WO2021220185A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Pfizer Inc. Azalactam compounds as hpk1 inhibitors
CN116322690A (zh) 2020-08-21 2023-06-23 奥普纳生物有限公司 组合的药物抗癌疗法
IL301273A (en) * 2020-09-21 2023-05-01 Hutchison Medipharma Ltd Heteroaromatic compounds and their uses
CN112409353A (zh) * 2020-11-27 2021-02-26 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种7-氮杂吲哚衍生物的制备方法
EP4267573A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
KR20240021771A (ko) 2021-06-15 2024-02-19 존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니 펙시다르티닙의 제조 공정
CN113816956A (zh) * 2021-10-26 2021-12-21 湖北工业大学 一种培西达替尼的合成方法
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
CN114736204A (zh) * 2022-05-06 2022-07-12 湖北工业大学 一种培西达替尼结构类似物的制备方法及其抗肿瘤中的应用
WO2024011253A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Impeding platinum-based chemotherapeutic induced ototoxicity using a colony stimulating factor 1 receptor inhibitor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101605787B (zh) * 2006-11-22 2013-11-13 普莱希科公司 调节c-fms和/或c-kit活性的化合物及其应用

Family Cites Families (330)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB145299A (en) 1919-08-14 1920-07-02 Carl Theodor Thorssell Improvements in or relating to apparatus for the production of nitrogen products
US2234705A (en) * 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) * 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
DE1668420B2 (de) 1966-10-21 1976-11-25 Minnesota Mining and Manufacturing Co., Saint Paul, Minn. (V.StA.) Trifluormethylsulfonanilide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
IL46853A0 (en) 1974-03-20 1975-05-22 Bayer Ag Novel alkoxycarbonylphenylureas,their preparation and their use as herbicides
GB1573212A (en) * 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) * 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) * 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
DE3483099D1 (de) 1984-03-15 1990-10-04 Immunex Corp Test zur sofortigen feststellung von liganden, testsatz und seine herstellung.
IT1196133B (it) * 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) * 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US5700637A (en) * 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US6054270A (en) * 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5658775A (en) * 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
JP3082204B2 (ja) * 1988-09-01 2000-08-28 ホワイトヘッド・インスティチュート・フォー・バイオメディカル・リサーチ 両栄養性および環境栄養性宿主域を持つ組換え体レトロウイルス
US5703055A (en) * 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5527681A (en) * 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5744101A (en) * 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5800992A (en) * 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
WO1991018088A1 (en) * 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) * 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
CA2108575C (en) 1991-04-16 2002-10-22 Kouichi Nakamichi Method of manufacturing solid dispersion
EP0659209A1 (en) * 1991-07-26 1995-06-28 The University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) * 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) * 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
NZ261593A (en) * 1993-03-01 1996-09-25 Merck Sharp & Dohme 3-piperazinylmethly-1h-indolopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
ATE184008T1 (de) * 1993-03-01 1999-09-15 Merck Sharp & Dohme Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
CA2156410A1 (en) 1993-03-01 1994-09-15 Raymond Baker Pyrrolo-pyridine derivatives
US5840485A (en) * 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
ATE366741T1 (de) * 1993-05-27 2007-08-15 Aventis Pharma Inc Topologisch getrennte, kodierende festphasen- bibliotheken
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) * 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) * 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) * 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) * 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) * 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5486525A (en) * 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) * 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) * 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
ES2145289T3 (es) 1994-08-10 2000-07-01 Merck Sharp & Dohme Derivados tetrahidropiridinilmetilo de pirrolo(2,3-b)piridina.
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) * 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) * 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
GB2298199A (en) * 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
US5959098A (en) * 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) * 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) * 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) * 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) * 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) * 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
WO1997016533A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 The Regents Of The University Of California Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) * 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) * 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) * 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
WO1997046313A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
CN1077892C (zh) * 1996-06-25 2002-01-16 武田药品工业株式会社 噁唑酮衍生物及其作为抗幽门螺杆菌剂的应用
PL331561A1 (en) 1996-08-12 1999-07-19 Yoshitomi Pharmaceutical Pharmaceutic composition containing an inhibitor of rho kinase
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
KR20000057137A (ko) 1996-11-19 2000-09-15 스티븐 엠. 오드레 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 융합 피롤 항염증제
US6294330B1 (en) * 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
WO1998039471A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Tropix, Inc. Protease inhibtor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) * 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
WO1999000386A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) * 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) * 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
DE69837903T2 (de) 1997-08-11 2008-02-14 Pfizer Products Inc., Groton Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
US6161776A (en) * 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
WO1999009217A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 Hyseq, Inc. Methods and compositions for detection or quantification of nucleic acid species
WO1999013313A1 (en) * 1997-09-11 1999-03-18 Genovations, Inc. Method of making high density arrays
US6178384B1 (en) * 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) * 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
BR9814374B1 (pt) 1997-12-22 2013-09-17 "urÉias heterocÍclicas substituÍdas e composiÇÕes compreendendo as mesmas"
US6268387B1 (en) 1997-12-23 2001-07-31 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
AU3367999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3210899A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3117899A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510631A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
WO1999051233A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1067930A4 (en) 1998-04-02 2002-09-18 Merck & Co Inc GONADOLIBER'S ANTAGONISTS
IL138668A0 (en) 1998-04-03 2001-10-31 Phylos Inc Addressable protein arrays
US6048695A (en) * 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
WO1999063929A2 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) * 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
CA2342251A1 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase
PT1107973E (pt) 1998-08-28 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novas tieno¬2,3-d| pirimidinodionas processo para a sua preparacao e sua utilizacao em terapia
CZ2001959A3 (cs) 1998-09-18 2001-12-12 Basf Aktiengesellschaft 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) * 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
AU771920B2 (en) 1999-03-05 2004-04-08 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd Heterocyclic compounds having effect of activating nicotinic acetylcholine alpha4beta2 receptor
US6792306B2 (en) 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
CA2368097C (en) 1999-03-17 2010-01-19 Astrazeneca Ab Amide derivatives of 3,4-dihydroquinazolinone compounds useful as cytokine inhibitors
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) * 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) * 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
EP1181282A2 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
CA2380644A1 (en) 1999-07-30 2001-02-08 Basf Aktiengesellschaft 2-pyrazolin-5-ones
US6653151B2 (en) * 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US20010008765A1 (en) * 1999-12-06 2001-07-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
AR029423A1 (es) 1999-12-21 2003-06-25 Sugen Inc Compuesto derivado de pirrolo-[pirimidin o piridin]-6-ona, metodo de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un metodo para regular, modular o inhibir la actividad de la proteina quinasa y un metodo de tratar o prevenir una enfermedad de mamiferos
DE60029138T2 (de) * 1999-12-22 2007-06-06 Sugen, Inc., San Francisco Verwendung von Indolinonverbindungen zur Herstellung von Pharmazeutika für die Modulation der Funktion c-kit Proteintyrosinkinase
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CZ20023993A3 (cs) 2000-06-26 2004-02-18 Pfizer Products Inc. Pyrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny jako imunosupresivní činidla
DE60112306T2 (de) 2000-06-26 2006-01-12 Lilly Icos Llc, Wilmington Kondensierte pyrazindionderivate als pde5 inhibitore
IL154016A0 (en) 2000-08-31 2003-07-31 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US6618625B2 (en) 2000-11-29 2003-09-09 Leon M. Silverstone Method and apparatus for treatment of viral diseases
CA2439366A1 (en) 2001-02-27 2002-09-06 Julie Cahill Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
GB0107368D0 (en) 2001-03-23 2001-05-16 Novartis Ag Organic compounds
JP4204326B2 (ja) 2001-04-11 2009-01-07 千寿製薬株式会社 視覚機能障害改善剤
WO2002085896A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
CA2446879A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2,5-disubstituted pyridine, pyrimidine, pyridazine and 1, 2, 4-triazine derivatives for use as p38 inhibitors
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
WO2002102783A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) * 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003020698A2 (en) 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003037862A1 (fr) 2001-10-30 2003-05-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives amide, et medicaments correspondants
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
DK1470124T3 (da) 2002-01-22 2006-04-18 Warner Lambert Co 2-(Pyridin-2-yl amino)-pyrido[2,3]pyrimidin-7-oner
JP4608215B2 (ja) 2002-02-01 2011-01-12 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
FR2836914B1 (fr) * 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
WO2003082868A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
IL164082A0 (en) 2002-03-28 2005-12-18 Eisai Co Ltd Azaindole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU2003224257A1 (en) 2002-04-09 2003-10-27 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
WO2004005283A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2277551B1 (en) * 2002-09-06 2013-05-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
CA2503905A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US6766199B2 (en) 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
KR20050087832A (ko) 2002-12-13 2005-08-31 스미스클라인 비참 코포레이션 Ｃｃｒ5 길항제로서 피페리딘 유도체
JP2006514646A (ja) 2002-12-13 2006-05-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのシクロヘキシル化合物類
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) * 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
EP1594468A2 (en) 2003-02-03 2005-11-16 Novartis AG Process for preparing a solid dispersion pharmaceutical product
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
AU2004213375A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-Hydroxytryptamine-6 ligands
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050170431A1 (en) * 2003-02-28 2005-08-04 Plexxikon, Inc. PYK2 crystal structure and uses
EP2295433A3 (en) 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
EP1628975A2 (en) 2003-05-16 2006-03-01 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
SI1648889T1 (sl) 2003-07-11 2009-02-28 Warner Lambert Co Izetionatna sol selektivnega CDK4 inhibitorja
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
AU2004259738B2 (en) 2003-07-17 2011-11-17 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
US20050164300A1 (en) * 2003-09-15 2005-07-28 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005030128A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
AU2004279427B2 (en) 2003-10-08 2008-07-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
PL1696920T3 (pl) * 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR101169265B1 (ko) 2003-12-24 2012-08-02 대니스코 에이/에스 단백질
US7968557B2 (en) 2004-02-14 2011-06-28 Novartis Ag Substituted pyrrolo[2,3-2]pyrimidines as protein kinase inhibitors
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
CA2557276A1 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent for neutrophilic inflammatory diseases
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
AU2005221140A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPAR (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
DK1730146T3 (da) 2004-03-30 2011-08-15 Vertex Pharma Azaindoler anvendelige som inhibitorer af JAK og andre proteinkinaser
WO2005103050A2 (en) 2004-04-02 2005-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
EP1742627A4 (en) 2004-05-06 2009-08-26 Plexxikon Inc PDE4B HEMMER AND ITS USE
EP1773305A2 (en) 2004-05-25 2007-04-18 Yale University Corporation Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction
WO2005116035A1 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
US20090105218A1 (en) 2004-05-29 2009-04-23 7Tm Pharma A/S CRTH2 Receptor Ligands For Therapeutic Use
WO2006009797A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
EP2325184A1 (en) 2004-06-30 2011-05-25 Vertex Pharmceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7452993B2 (en) 2004-07-27 2008-11-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
EP1781654A1 (en) * 2004-07-27 2007-05-09 SGX Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361764B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7709645B2 (en) * 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7626021B2 (en) * 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
EP1789393A2 (en) 2004-07-30 2007-05-30 GPC Biotech AG Pyridinylamines
US7605168B2 (en) 2004-09-03 2009-10-20 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors
WO2006060456A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar ppar active compounds
CA2589896A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
AU2006272951A1 (en) * 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
US8921376B2 (en) 2005-05-20 2014-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
EP1883625A2 (en) 2005-05-23 2008-02-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous cinacalcet hydrochloride and preparation thereof
AU2006260299B8 (en) 2005-06-21 2012-11-29 Mitsui Chemicals, Inc. Amide derivative and insecticide containing the same
DK1893612T3 (da) * 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2007030574A2 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as ppar active compounds
RU2008108221A (ru) 2005-09-07 2009-10-20 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
RU2419618C2 (ru) 2005-09-07 2011-05-27 Плекссикон, Инк. Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
EP2001498A4 (en) 2006-03-20 2013-01-23 Vertex Pharma PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US7963673B2 (en) * 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
PT2848610T (pt) 2006-11-15 2017-11-14 Ym Biosciences Australia Pty Inibidores da atividade de quinases
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
EP2094701A2 (en) 2006-12-21 2009-09-02 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20081581A1 (es) * 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
RU2009137190A (ru) 2007-03-08 2011-04-20 Плексксикон, Инк. (Us) Соединения, обладающие активностью в отношении ppar
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
EP2155166A2 (en) 2007-05-11 2010-02-24 F. Hoffmann-Roche AG Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
TW200908968A (en) * 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
CA2691752C (en) 2007-07-23 2016-01-26 Evangelos Karavas Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof
CA2639416C (en) 2007-09-11 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic test for susceptibility to b-raf kinase inhibitors
WO2009111280A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
AR070535A1 (es) 2008-02-29 2010-04-14 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para usarlos
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
EP2265609B1 (en) 2008-02-29 2012-09-05 Array Biopharma, Inc. Imdizo [4. 5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
EP2313411A1 (en) 2008-06-10 2011-04-27 Plexxikon, Inc. 5h-pyrr0l0 [2,3-b]pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
EP2362775B1 (en) 2008-11-20 2015-08-05 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds
CN102421775A (zh) 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
CA2755045A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
WO2010114928A2 (en) 2009-04-03 2010-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Compositions and uses thereof
WO2010129467A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
NZ629615A (en) 2009-11-06 2016-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
PE20121335A1 (es) 2009-11-18 2012-10-12 Plexxikon Inc Compuestos derivados de amida como inhibidores de raf cinasas
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
WO2012037060A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
JP5941069B2 (ja) 2011-02-07 2016-06-29 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにそれに対する適応症
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
RU2631487C2 (ru) 2011-05-17 2017-09-22 Плексксикон Инк. Модуляция киназ и показания к её применению
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
DE102012213092B3 (de) 2012-07-25 2013-08-22 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Übertragungsvorrichtung und Sensor-System
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN105308036B (zh) 2012-12-21 2019-06-21 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE039380T2 (hu) 2013-03-15 2018-12-28 Plexxikon Inc Heterociklusos vegyületek és alkalmazásaik
MX2015015966A (es) 2013-05-30 2016-04-13 Plexxikon Inc Compuestos para la modulacion de cinasas e indicaciones para los mismos.
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9856259B2 (en) 2014-09-15 2018-01-02 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101605787B (zh) * 2006-11-22 2013-11-13 普莱希科公司 调节c-fms和/或c-kit活性的化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2670362C (en) 2018-07-17
US9487515B2 (en) 2016-11-08
US20090076046A1 (en) 2009-03-19
UA97816C2 (en) 2012-03-26
SV2007002813A (es) 2010-08-17
PE20081226A1 (es) 2008-10-01
WO2008063888A2 (en) 2008-05-29
KR101506044B1 (ko) 2015-03-25
AR063878A1 (es) 2009-02-25
ES2447779T3 (es) 2014-03-12
JP5919253B2 (ja) 2016-05-18
IL198624A0 (en) 2010-02-17
WO2008063888A3 (en) 2008-07-31
DK2086972T3 (en) 2014-02-24
JP2010510321A (ja) 2010-04-02
CN103497188A (zh) 2014-01-08
US20120309756A1 (en) 2012-12-06
US20130178473A1 (en) 2013-07-11
JP2014088407A (ja) 2014-05-15
CL2007003326A1 (es) 2008-05-16
US8722702B2 (en) 2014-05-13
NZ577011A (en) 2012-07-27
US20150265586A1 (en) 2015-09-24
CA2670362A1 (en) 2008-05-29
TW200827358A (en) 2008-07-01
RU2009117475A (ru) 2010-12-27
US8461169B2 (en) 2013-06-11
MY158447A (en) 2016-10-14
RU2452738C2 (ru) 2012-06-10
AU2007323644A1 (en) 2008-05-29
KR20090083469A (ko) 2009-08-03
IL198624A (en) 2014-12-31
NO342175B1 (no) 2018-04-09
EP2086972A2 (en) 2009-08-12
SG176511A1 (en) 2011-12-29
WO2008064255A2 (en) 2008-05-29
CN101605787A (zh) 2009-12-16
CN101605787B (zh) 2013-11-13
US20110230482A1 (en) 2011-09-22
UY30732A1 (es) 2008-07-03
JP6203781B2 (ja) 2017-09-27
NO20091989L (no) 2009-06-19
ECSP099357A (es) 2009-06-30
WO2008064265A2 (en) 2008-05-29
US20170247370A1 (en) 2017-08-31
CO6180438A2 (es) 2010-07-19
SI2086972T1 (sl) 2014-04-30
WO2008064255A3 (en) 2008-08-14
JP2018021055A (ja) 2018-02-08
MX2009005428A (es) 2009-06-03
TWI432431B (zh) 2014-04-01
US20190263800A1 (en) 2019-08-29
ZA200903458B (en) 2018-11-28
BRPI0721137A2 (pt) 2014-04-01
JP6461263B2 (ja) 2019-01-30
PT2086972E (pt) 2014-02-25
CR10817A (es) 2009-06-12
US7893075B2 (en) 2011-02-22
AU2007323644B2 (en) 2013-10-03
JP2015205880A (ja) 2015-11-19
GT200700101A (es) 2008-07-08
US8404700B2 (en) 2013-03-26
BRPI0721137B8 (pt) 2021-05-25
HK1133649A1 (en) 2010-04-01
EP2086972B1 (en) 2013-11-20
BRPI0721137B1 (pt) 2020-08-11
WO2008064265A3 (en) 2008-11-13
US9169250B2 (en) 2015-10-27
US20140243365A1 (en) 2014-08-28
PL2086972T3 (pl) 2014-05-30
NI200900093A (es) 2010-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103497188B (zh) 调节c‑fms和/或c‑kit活性的化合物及其应用
CA3087089C (en) Fused ring compounds
JP6318156B2 (ja) キナーゼをモジュレートするための化合物および方法、ならびにその指標
US10913727B2 (en) Modulators of the integrated stress pathway
CA2895239C (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN107428758B (zh) 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
JP5311673B2 (ja) Ｍｅｋ阻害剤の使用方法
CN106220623A (zh) 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
KR101931468B1 (ko) 아릴메톡시 이소인돌린 유도체 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
JP2021519337A (ja) Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
US10968203B2 (en) Pyrimidinyl-pyridyloxy-naphthyl compounds and methods of treating IRE1-related diseases and disorders
CN102740698A (zh) 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
JP2010513288A5 (zh)
JP2013523766A (ja) キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
CN105732634A (zh) 用于治疗与血管生成有关的过度增殖性病症和疾病的取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物
CA3143489A1 (en) Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
CN105985354A (zh) 嘧啶衍生物、细胞毒性剂、药物组合物及其应用
WO2023220223A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus
TW202409011A (zh) 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1191007

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1191007

Country of ref document: HK

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240118

Address after: new jersey

Patentee after: First Three Co.,Ltd.

Address before: California, USA

Patentee before: PLEXXIKON, Inc.