CN103313733A - 骨空隙填充剂 - Google Patents
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Abstract
本申请描述了骨空隙填充剂组合物以及制备和使用所述组合物的方法，所述骨空隙填充剂组合物包含：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源或低级烷基羧酸根源；骨诱导性组分，其包括脱矿骨；以及三维的骨传导性生物可接受的载体组分，其包括产生胶原的材料。所述骨空隙填充剂组合物可以为具有任何所需形状的海绵的形式，或为用于形成海绵或得自微粒化海绵的糊料或油灰的形式，或为在海绵再水化之后形成的糊料或油灰。还描述了预混的骨空隙填充剂组合物以及制备和使用所述组合物的方法，所述预混的骨空隙填充剂组合物包含：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源或低级烷基羧酸根源；骨诱导性组分，其包括脱矿骨；以及生物可接受的载体组分，其包括液态载体。脱矿骨组分与酸性矿质组分的比可以为约0.5:1至约80:1。
Description
相关申请的交叉引用
本申请基于35U.S.C.§119(e)要求于2010年11月15日提交的第61/413,502号美国申请和于2011年9月30日提交的第61/541,690号美国申请的权益，所述申请均通过援引加入本文。
发明领域
本发明的领域一般涉及骨空隙填充剂组合物、所述骨空隙填充剂组合物的制备以及所述骨空隙填充剂组合物在例如促进骨生长中的用途。
背景技术
在矫形外科(例如，重建、创伤、脊椎和牙科)领域中，可能由疾病、损伤、伤口或外科手术导致的骨缺损的有效修复长期以来已成为目标。已经考虑、评价或使用了许多材料和组合物。当超出它们促进骨生长的能力时，所述材料和组合物的生物的、物理的和机械的性质成为尤其影响它们在多种应用中的适用性和性能的因素。
骨移植已常用于多种肌骨病症的治疗中以增强愈合。该领域的移植技术已经实践超过100年，并包括采用自体移植、同种异体移植和异种移植材料的方法。自体松质骨被认为是评价其他治疗所依据的标准。自体移植松质骨是非免疫原性的，并具有适于特定接受者的所有合适的结构和功能特性。自体移植松质骨提供了天然组织支架和骨诱导性生长因子，并且如果获得时带有骨髓，则还可以包含成骨组分(例如间充质干细胞)。然而，自体松质骨是不被接受的，或并非可用于所有患者。自体移植源以及同种异体移植源是相对受限的，并且其获得可能是昂贵的或者痛苦的。自体移植和同种异体移植的这些和其他限制已导致寻求作为填充骨缺损(例如，空隙)的移植物替代物的可替代组合物。已经开发了许多具有骨诱导和/或骨引导性质的骨移植物替代物，并且包括但不限于包含下列的产品：羟基磷灰石、磷酸三钙、脂肪族聚酯(聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)和聚己内酯(PCL))、聚羟基丁酸酯(PHB)、松质骨同种异体移植物、人纤维蛋白、熟石膏、磷灰石、硅灰石(硅酸钙)、生物活性玻璃、陶瓷、钛、灭活骨基质、不产生胶原的蛋白、胶原和提取自溶抗原的同种异体骨。
支架、颗粒、微粒和/或粉末形式的脱矿骨由于其骨诱导性质而已用于某些骨移植物替代物。骨诱导性组分通过刺激干细胞和骨原细胞以经历成骨分化途径而诱导骨形成。在20世纪60年代，观察到脱矿骨在植入异位位点时诱导形成新的软骨和骨(Urist,1965,Science150:893-899)。能通过研磨骨，用酸溶液使其脱矿质，用水或磷酸盐缓冲液洗涤，用乙醇洗涤并使其干燥，从而制备脱矿骨。脱矿骨可以从诸如商业的骨或组织库(例如，AlloSource,Denver Colo.)的来源获得。
发明内容
本发明提供骨空隙填充剂组合物、用于制备骨空隙填充剂组合物的方法以及骨空隙填充剂组合物例如用于促进骨生长的用途。例如，在一个实例中，本发明包括包含酸性矿质组分、骨诱导性组分和生物可接受的骨诱导性载体组分的骨空隙填充剂组合物，所述骨诱导性组分包括含有胶原的脱矿骨(DMB)。
根据本发明的一方面，提供这样的骨空隙填充剂组合物，其包含：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源或低级烷基羧酸根源，例如R-COO-，其中R为(CH3)(CH2)n，其中n为0、1、2、3或4，例如矿物盐；骨诱导性组分，其包括含有胶原的脱矿骨；以及三维的骨诱导性生物可接受的载体组分，其包括产生胶原的(collagenous)材料。在一实施方案中，提供这样的骨空隙填充剂组合物，其包含：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源；骨诱导性组分，其包括脱矿骨；以及三维的骨诱导性生物可接受的载体组分，其包括产生胶原的材料。以所述酸性矿质组分和胶原的总重量(在所述载体中包含的胶原以及在包括脱矿骨在内的其他组分中存在的任何胶原)的组合重量计，所述组合物中的所述酸性矿质组分以约1%至约60%重量存在。在一实施方案中，所述酸性矿质组分包括CaHPO42H2O或乙酸钙。在一实施方案中，所述酸性矿质组分是例如透钙磷石(磷酸氢钙二水合物(CaHPO4·2H2O))水泥的自固化水泥，当其与本文公开的其他组分一起被包含在内时，其提供自固化骨空隙填充剂组合物。
所述骨空隙填充剂组合物可以为海绵的形式或者为糊料或油灰的形式，例如得自微粒化海绵或得自再水化海绵的糊料或油灰。所述海绵、糊料或油灰可以包含另外的组分，例如与不包含所述另外的组分的海绵、糊料或油灰相比，改善脱矿骨微粒的保留、改善例如从注射器或通过空心(cannulaed)装置的可挤出性、改善在水或其它生理相容性液态载体中的粘着性、改善可模塑性(moldability)、改善在冲洗期间的形状保持和/或改善结构完整性的一种或多种组分或者其任何组合。本发明的油灰或糊料可被注入或引入模具，或者在不使用装置的情况下进行操作。在某些实施方案中，糊料或油灰具有比海绵更加动态的三维结构。例如，油灰或糊料具有能被改变的三维形状，但所述形状在经受导致所述形状改变的力之后具有基本相同的体积。海绵具有能够例如通过压缩而改变的三维形状和体积，但能够在移除改变所述形状和体积的力之后具有相同的形状和体积。
在一实施方案中，所述骨空隙填充剂组合物包含：占所述组合物的约8wt%至约12wt%的酸性磷酸钙组分；占所述组合物的约70wt%至约80wt%的骨诱导性脱矿骨组分；以及占所述组合物的约10wt%至约16wt%的骨诱导性胶原载体组分；其中所述组合物为多孔三维结构的形式。在一实施方案中，权利要求1所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述酸性磷酸钙组分包括磷酸二氢钙一水合物[Ca(H2PO4)2H2O]、磷酸氢钙二水合物[CaHPO42H2O]、无定形磷酸钙[Ca3(PO4)2H2O]、无水磷酸氢钙[CaHPO4]、部分脱水的磷酸氢钙[CaHPO4xH2O，其中x为0至2]和/或焦磷酸钙(Ca2O7P2)[2CaO2P2O5]。在一实施方案中，所述组合物具有约2至约7的pH，例如约3至约5的pH。在一实施方案中，所述脱矿骨为选自粉末、微粒、颗粒、纤维及其组合的形式。例如，所述脱矿骨微粒或颗粒的尺寸可以为约105μm至约850μm。在一实施方案中，所述脱矿骨组分包括人脱矿骨。在一实施方案中，所述骨诱导性胶原载体组分包括非人哺乳动物胶原，例如牛胶原。在一实施方案中，所述骨诱导性胶原载体组分包括I型和/或III型胶原，例如，多于约90wt%的I型胶原和少于约10wt%的III型胶原。在一实施方案中，所述多孔三维结构为带、盘、板、弹状或圆柱的形式，或为用于牙脊增高的形状。在一实施方案中，所述骨空隙填充剂组合物还包含选自下列的添加剂：同种异体移植物片、生物陶瓷、生物复合材料、除所述酸性磷酸钙组分之外的钙盐、除所述酸性磷酸钙组分之外的磷酸盐；以及它们的组合。在一实施方案中，所述骨空隙填充剂组合物还包含选自生物可吸收纤维、合成聚合物及其组合的添加剂。在一实施方案中，所述骨空隙填充剂组合物还包含选自下列的液态载体：生物流体，其选自骨髓穿刺液、全血、血清和/或血浆；生物相容性液体，其选自水、盐水和/或水性缓冲液；及其组合。在一实施方案中，所述液态载体包括骨髓穿刺液和盐水。
在一实施方案中，所述骨空隙填充剂组合物还包含：产生胶原的生物可接受的载体组分或生物相容的、生物可吸收的纤维，例如玻璃纤维、合成聚合物如合成生物可降解聚合物，或其他增强承载性能的材料，包括但不限于编织的、非编织(例如静电纺织)的网或支柱(struts)。所述产生胶原的生物可接受的载体组分可以与所述骨诱导性组分或骨传导性(osteoconductive)组分中的胶原或产生胶原的材料在来源(例如，人胶原与牛胶原，或来自骨的胶原与来自皮肤的胶原)或类型(例如，纤维胶原或变性胶原)方面不同。在一实施方案中，所述产生胶原的生物可接受的载体包括明胶或热变性且溶解的胶原。合成生物可降解聚合物包括但不限于均聚物或共聚物形式的聚乙烯吡咯烷酮、脂肪族聚酯(聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(dl-丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL))、或聚羟基丁酸酯(PHB)。所述生物可吸收纤维可以为包封其他组分的网的形式，所述网改善所述组合物的结构完整性。在一实施方案中，在所述骨空隙填充剂组合物中包含生物相容的、生物可吸收的纤维允许使用更低量的所述产生胶原的生物可接受的组分，例如当所述纤维还提供支架时。
根据本发明的一方面，提供自固化骨空隙填充剂组合物，其包含：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源或硫酸根源；骨诱导性组分，其包括脱矿骨；三维的骨诱导性生物可接受的载体组分，其包括产生胶原的材料；以及自固化的含钙的水泥。在一实施方案中，所述自固化的含钙的水泥包括磷酸钙水泥，例如透钙磷石水泥、羟基磷灰石水泥或硫酸钙水泥。可以通过将β-磷酸三钙(β-TCP)与正磷酸混合，或通过将β-TCP与焦磷酸混合，或通过将β-TCP和磷酸二氢钙(MCP)与水混合，或通过将β-TCP和MCP与乙醇酸或与柠檬酸混合，来制备所述自固化的透钙磷石水泥。可以通过将磷酸四钙(TTCP)和磷酸二钙二水合物(DCPD)与水或与磷酸氢钠(Na2HPO4)混合，或通过将α-TCP、碳酸钙和磷酸二氢钙一水合物(MCPM)与水混合，或通过将α-TCP和MCMP混合，或通过将MCPM与HA混合，或通过将β-TCP与MCMP与水混合，来制备所述自固化羟磷灰石水泥。所述硫酸钙水泥可以通过将硫酸钙粉末与水混合来制备。以所述酸性矿质组分和胶原的总重量(在所述载体中包含的胶原以及在包括所述脱矿骨在内的其他组分中存在的任何胶原)的组合重量计，所述组合物中的所述自固化的含钙的水泥以约10%至约60%重量存在。例如，以所述酸性矿质组分和胶原的总重量(在所述载体中包含的胶原以及在包括所述脱矿骨在内的其他组分中存在的任何胶原)的组合重量计，所述组合物中的所述自固化的磷酸钙水泥以约10%至约60%重量存在。
根据本发明的一方面，提供自固化骨空隙填充剂组合物，其包含：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源；骨诱导性组分，其包括脱矿骨；三维的骨诱导性生物可接受的载体组分，其包括产生胶原的材料；以及自固化聚合物。在一实施方案中，所述自固化聚合物为热敏性生物可降解嵌段共聚物，其在室温或低于室温下溶解在水溶液中，并在所述骨空隙填充剂组合物被施用于移植位点时，则在体温下转变成凝胶相。热敏性生物可降解嵌段共聚物包括但不限于PEG/PLA和PEG/PLGA二嵌段和三嵌段共聚物、PEG/PCL二嵌段和三嵌段共聚物、聚乙二醇接枝壳聚糖或聚(二甲基-β-苹果酸-共-β-丁内酯)/聚(乳酸)。在一实施方案中，自固化生物可降解聚合物体系为4-臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯（polyethylene glycol succinimidylglutarate）和白蛋白，或4-臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和4-臂聚乙二醇胺。以所述酸性矿质组分和胶原的总重量(在所述载体中包含的胶原以及在包括所述脱矿骨在内的其他组分中存在的任何胶原)的组合重量计，所述组合物中的所述自固化的生物可降解聚合物以约10%至约50%重量存在。在一实施方案中，所述自固化聚合物为不可吸收的聚合物，其包括但不限于聚(甲基丙烯酸甲酯)PMMA水泥、泊洛沙姆。在一实施方案中，具有形成自固化制剂的自固化组分的骨空隙填充剂组合物可用于某些临床情况中，例如窦底提升、脊增高、拔牙窝等。
根据本发明的另一方面，提供预混的骨空隙填充剂组合物，其包含：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源或低级烷基羧酸根源；骨诱导性组分，其包括脱矿骨；以及生物可接受的载体组分，其包括液态载体。在一实施方案中，提供预混的骨空隙填充剂组合物，其包含：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源；骨诱导性组分，其包括脱矿骨；以及生物可接受的载体组分，其包括液态载体。在一实施方案中，所述酸性矿质组分包括CaHPO4或其水合物形式(例如，CaHPO42H2O)、或乙酸钙。脱矿骨组分与酸性矿质组分的比为约0.5:1至约80:1。所述预混的骨空隙填充剂组合物可以为糊料或油灰的形式，其为可锻的、可挤出的，并在水或其他生理相容性液态载体中进行冲洗或处理期间保持其形状。所述糊料或油灰可以包含另外的组分，例如与不包含所述另外的组分的糊料或油灰相比，改善脱矿骨微粒的保留、改善例如从注射器的可挤出性、改善在水或其它生理相容性液态载体中的粘着性、改善可模塑性和/或改善在冲洗期间的形状保持的那些组分或其任何组合。本发明的糊料或油灰可被注入或引入模具，或者在不使用装置的情况下进行操作。在某些实施方案中，糊料或油灰具有比海绵更加动态的三维结构。
根据本发明的另一方面，提供预混的骨空隙填充剂组合物，其包含：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源或低级烷基羧酸根源；骨诱导性组分，其包括脱矿骨；以及生物可接受的载体组分，其包括液态载体。在一实施方案中，提供预混的骨空隙填充剂组合物，其包含：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源；骨诱导性组分，其包括脱矿骨；以及生物可接受的载体组分，其包括液态载体。在一实施方案中，所述酸性矿质组分包括CaHPO4或其水合物形式(例如，CaHPO42H2O)、或乙酸钙。脱矿骨组分与酸性矿质组分的比为约0.5:1至约80:1。所述预混骨空隙填充剂组合物可以为糊料或油灰的形式，其为可锻的、可挤出的，并在水或其他生理相容性液态载体中进行冲洗或处理期间保持其形状。所述糊料或油灰可以包含另外的组分，例如与不包含所述另外的组分的糊料或油灰相比，改善脱矿骨微粒的保留、改善例如从注射器的可挤出性、改善在水或其它生理相容性液态载体中的粘着性、改善可模塑性和/或改善在冲洗期间的形状保持的那些组分或其任何组合。本发明的糊料或油灰可被注入或引入模具，或者在不使用装置的情况下进行操作。在某些实施方案中，糊料或油灰具有比海绵更加动态的三维结构。
根据本发明的另一方面，提供用于促进缺损部位处骨生长的方法。所述方法包括向所述缺损部位施用根据所述本发明各方面的骨空隙填充剂组合物。在一实施方案中，可以以单独或组合的形式使用本发明的海绵、糊料或油灰，例如，海绵可以与油灰一起使用，或与其他植入物一起使用，以重构或增补缺损。例如，在所述方法中施用的骨空隙填充剂组合物可以为海绵。在一实施方案中，在所述方法中施用的骨空隙填充剂组合物可以为通过将微粒化海绵与液态载体组合而形成的糊料或油灰。在一实施方案中，在所述方法中施用的骨空隙填充剂组合物为通过将本发明的再水化海绵与液态载体组合，然后与生物可接受的载体组合而形成的糊料或油灰。糊料或油灰可以被模塑为所需形状，然后被施用于缺损部位；可以在被引入空心装置，然后被施用（例如注入）到缺损部位中；或可以在缺损部位处手工成形。
还提供这样的骨空隙填充剂组合物，其包含：包含酸性矿质组分的三维组合物，所述酸性矿质组分包括钙源和磷酸根源或低级烷基羧酸根源，例如R-COO-，其中R为(CH3)(CH2)n，其中n为0、1、2、3或4；包括含有胶原的脱矿骨的骨诱导性组分；以及包括产生胶原的材料的骨诱导性生物可接受的载体，所述三维组合物与产生胶原的生物可接受的载体混合以形成油灰。在一实施方案中，提供骨空隙填充剂组合物药盒，其包括：酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源或低级烷基羧酸根源；骨诱导性组分，其包括含有胶原的脱矿骨；以及三维的骨诱导性生物可接受载体组分，其包括产生胶原的材料；以及用于制备和/或使用海绵、糊料或油灰的说明。所述药盒还可以包括含有液态载体的生物可接受的载体组分。
本发明的特征和优点是本领域技术人员容易明白的。尽管本领域技术人员可以进行多种修改，但这些修改仍在本发明的主旨范围之内。
附图简述
这些附图例示了本发明一些实施方案的某些方面，但不应用来限制或定义本发明。
图1为显示肌内植入物位置的大鼠图示。
图2描述了在评价来自无胸腺大鼠的肌内植入物的骨生长的研究中获得的微CT扫描。
图3为例示在评价从无胸腺大鼠的皮下植入物获得的骨生长的研究中使用的植入物位置Q1至Q4的大鼠腹侧和背侧视图的例示图。
图4描述了在评价来自无胸腺大鼠的皮下植入物的骨生长的研究中获得的微CT扫描。
图5描述了在评价来自无胸腺大鼠的皮下植入物的骨生长的研究中获得的微CT扫描。
图6描述了在评价来自无胸腺大鼠的皮下植入物的骨生长的研究中获得的微CT扫描。
图7描述了在评价来自无胸腺大鼠的皮下植入物的骨生长的研究中获得的微CT扫描。
图8描述了在评价来自无胸腺大鼠的皮下植入物的骨生长的研究中获得的微CT扫描。
图9描述了在评价来自无胸腺大鼠的皮下植入物的骨生长的研究中获得的微CT扫描。
图10描述了在评价来自无胸腺大鼠的皮下植入物的骨生长的研究中获得的组织学结果。DM=脱矿基质；MM=来自初始移植的矿质化基质；RM=具有破骨细胞(OC)的再矿质化基质，表示骨形成。
图11描述了在评价来自无胸腺大鼠的皮下植入物的骨生长的研究中获得的血管形成结果。
图12描述了在评价来自无胸腺大鼠的皮下植入物的骨生长的研究中获得的矿质密度结果。
图13示出示例性的本发明油灰组合物(100×和10k×)对比本发明海绵组合物(100×和10k×)的结构的显微图。
图14示出由本发明的骨空隙填充剂组合物形成的三维植入物的示例性形状和尺寸。A)具有唇缘的植入物。B)具有凹托的植入物。C)胶囊、弹状和板形植入物。
图15示出具有凹曲线的形状(例如，用于上牙脊和下牙脊增高)。
图16描述了在无胸腺大鼠中皮下植入之后4周时所获得的与各种盐组合的DBM的植入物的例示性放射线照片。
图17示出在用各种组合物填充之后4周时大鼠左股骨缺损的放射线照片。
图18示出在无胸腺大鼠中皮下植入之后4周时所获得的不同组成的海绵或油灰植入物的放射线照片。
图19示出在用Mason三色染色缺损填料之后8周时来自8个不同组(组号在左上角)的样品的例示性组织学。BM=骨髓；NB=新骨；OS=类骨质(osteiod)(新矿质化的区域)。
图20示出来自在采用本发明骨空隙填充剂组合物或具有胶原和BMP-2的组合物的后外侧脊椎融合之后8周的大鼠的放射线照片。
图21示出来自在采用本发明骨空隙填充剂组合物或具有胶原和BMP-2的组合物的后外侧脊椎融合之后8周的大鼠的切片。
图22示出来自在采用本发明骨空隙填充剂组合物或具有胶原和BMP-2的组合物的后外侧脊椎融合之后8周的大鼠的荧光染料染色切片。
图23示出来自在采用本发明骨空隙填充剂组合物或具有胶原和BMP-2的组合物的后外侧脊椎融合之后8周的大鼠的连续切片。用荧光染料或三色染色约40微米间距的连续切片。
具体实施方式
本发明一般涉及骨空隙填充剂组合物、所述骨空隙填充剂组合物的制备以及所述骨空隙填充剂组合物在预防或抑制骨丢失和/或促进骨生长中的用途。例如，本发明涉及包含酸性矿质组分、骨诱导性组分和生物可接受的载体组分的骨空隙填充剂组合物，所述骨诱导性组分包括脱矿骨。
如本文所述，本发明的骨空隙填充剂组合物具有作为一个(例如“第一”)组分的包括脱矿骨的骨诱导性组分。如本发明各种实施方案所用，“脱矿骨”或DMB是指这样的骨，其已被处理以除去足以释放(产生更多可得的)内源性骨生长因子的量的磷酸钙矿质组分。骨组织的脱矿质化的程度一般通过DMB中存在的残留钙的量(wt%)来判断。通常，“脱矿骨”是指具有小于约8wt%残留总钙的骨。可用于本发明组合物中的DMB可以是经脱矿质化以具有小于约8wt%的残留钙、小于约4wt%的残留钙，或约0.5wt%至约4wt%的残留钙、或约0.5wt%至约2wt%的残留钙。
本领域已知的任何脱矿质化方法均可用于制备用于本发明的DMB。通常，通过使来自哺乳动物(如人)来源的骨暴露于pH小于4的酸性溶液(例如，HCl、乙酸或乙二胺四乙酸)来进行脱矿质化。骨组织的表面被处理以除去其无机矿质(羟磷灰石)的表面层，使骨构造的有机相的结构性质保持基本不变。在一些实施方案中，所述DMB可以包含生理活性水平的骨诱导因子(例如，骨形态发生蛋白(BMP))。
脱矿骨可以以粉末、微粒、纤维或其他形式提供，或可以在基质组合物(“脱矿骨基质(DBM)”)中提供，其中所述粉末、微粒和/或纤维可以与液态载体组合以赋予所述组合物流动性或可模塑性。在微粒形式中，典型的脱矿骨源可以具有约105微米至约4mm、约710微米至约2mm、约200微米至约1mm、约105微米至约500微米、约105微米至约850微米、或约250微米至约710微米的平均粒径。在纤维形式中，典型的脱矿骨源可以具有约0.5mm至约15mm的平均厚度和约2mm至约35mm的平均宽度。所述纤维的长度可以为约2mm到约300mm。
可用于制备DBM的液态载体包括血液，血液组分(例如，血浆、血清或富血小板血浆)，骨髓穿刺液，生理盐水或缓冲盐水，水，包括甘油、卵磷脂、明胶、透明质酸、淀粉或藻酸盐在内的生物相容性液体，和/或其他生物相容性液体。DBM中的脱矿骨的浓度可以为约10%至约90%重量(包括载体在内的总重量)。
DMB的骨诱导性组分基本是在所述DMB中存在的生长因子。大部分骨诱导因子在酸性pH下是可溶的。因此，期望的是，在酸脱矿质化过程中不将所述生长因子从DMB中提取出来。来自皮质骨的DMB通常会具有比来自相同来源的松质骨的DMB更多的骨诱导因子。此外，已知骨包含骨形成抑制剂(例如，硬化素)。
本发明的骨空隙填充剂组合物可以包含具有骨诱导活性的其他组分。血液、血液组分或骨髓穿刺液在用于组合物中时能够提供骨诱导因子和/或骨原细胞。可以向本发明的骨空隙填充剂组合物添加另外的骨诱导因子，例如重组的或分离的骨形态发生蛋白(例如，BMP-2、BMP-7、GDF-5)。
本发明的某些实施方案可以包括冻干的脱矿骨。在一些实施方案中，DMB可以被冻干至使冻干的骨具有小于约10wt%或小于约5wt%的平均残留水份的程度。在一些实施方案中，冻干的DMB可以在用于制备本发明的骨空隙填充剂组合物之前被再水化。在某些实施方案中，再水化的冻干的DMB可以具有小于约80wt%、小于约50wt%、小于约25wt%、或约25wt%至约10wt%的残留水份含量。
所述DMB可以包含多于一种类型的骨组织(例如，松质的、皮质的或皮质松质的)。所述脱矿骨可以包括来自单种供体源或来自多种供体源的骨。所述脱矿骨可以包括来自自体的、同种异体的或异种来源(例如，与DMB接受者相比)的材料。
如本文所述，本发明的骨空隙填充剂组合物具有作为另一(例如“第二”)组分的酸性矿质组分。如本发明各种实施方案所使用，“酸性矿质组分”是指所述组合物的一种或多种组分，其提供高于和超过所述脱矿骨中可能存在的任何残留酸性矿质的酸性矿质的额外来源。所述酸性矿质组分提供局部pH控制并增加骨诱导蛋白的体外和/或体内效力。当与所述DMB或其他胶原源组合时，所述酸性矿质组分补充了必要骨组分（如胶原、钙和磷酸盐）的局部可获得性（availability）。适度酸性的微环境可能通过增加自胶原的蛋白溶解与蛋白释放速率来改善蛋白刺激的骨诱导。补充可溶性酸性矿质源（例如Ca2+和PO4 3-离子）的局部浓度增加了生成的骨的数量和质量，并通过降低对自血清和其他体液的必要离子扩散的依赖性而增加骨形成的速率。
本发明的酸性矿质组分可以包括含钙的来源、含磷酸根的来源或低级烷基羧酸根源、陶瓷预制体(ceramic preforms)和/或其他酸性矿质。在“酸性矿质组分”的语境中，“含有(contains)”、“包括(comprise)”、“具有(has)”、“具有(having)”或其他类似语言是指这样的形式，其中所述“酸性矿质组分”在最初时被提供于所述组合物。
在一实施方案中，所述酸性矿质组分具有含钙的来源和磷酸根源或含低级烷基羧酸根的来源。所述钙源和磷酸根源或低级烷基羧酸根源可以以单一化合物的形式存在(例如，提供)或可以以两种或多种化合物形式存在。例如，在用于制备所述骨空隙填充剂组合物的成分中存在的单一磷酸钙可以同时为钙源和磷酸盐源。或者，两种或多种化合物可以存在于所述成分中，其中所述化合物可以包含钙、磷酸根、或者钙和磷酸根。可以期望用于本发明的矿质组分的钙和磷酸根源包括磷酸二氢钙一水合物[Ca(H2PO4)2H2O]；磷酸氢钙二水合物[CaHPO42H2O]、无定形磷酸钙[Ca3(PO4)2H2O]、无水磷酸氢钙[CaHPO4]、部分脱水的磷酸氢钙[CaHPO4xH2O，其中x为0至2]、磷酸三钙(包括α-和β-磷酸三钙)[Ca3(PO4)2]、磷酸四钙[Ca4(PO4)2O]、磷酸八钙[Ca8H2(PO4)65H2O]，和/或焦磷酸钙(Ca2O7P2)[2CaO2P2O5]。在一实施方案中，在本发明组合物中使用无水磷酸氢钙[CaHPO4]、部分脱水的磷酸氢钙[CaHPO4xH2O，其中x为0至2]，和/或磷酸氢钙二水合物[CaHPO42H2O]，它们在本文统称为“DiCal”。在某些使用磷酸钙化合物的实施方案中，所述化合物的钙与磷酸根(phosphate)的比(即，钙阳离子与磷酸根的比)为约0.5至约1。在某些使用磷酸钙化合物的实施方案中，所述化合物的钙与磷酸根的比(即，钙阳离子与磷酸根的比)为约0.5至约2。在一实施方案中，低级烷基羧酸钙（如乙酸钙）也可以用作本发明的可溶性矿质组分。例如，乙酸钙可以单独使用或与其他磷酸根源组合使用，所述其他磷酸根源包括但不限于磷酸氢钙[CaHPO4]、磷酸二氢钙一水合物[Ca(H2PO4)2H2O]；磷酸氢钙二水合物[CaHPO42H2O]、无定形磷酸钙[Ca3(PO4)2H2O]、无水磷酸氢钙[CaHPO4]、部分脱水的磷酸氢钙[CaHPO4xH2O，其中x为0至2]、磷酸三钙(包括α-和β-磷酸三钙)[Ca3(PO4)2]、磷酸四钙[Ca4(PO4)2O]、磷酸八钙[Ca8H2(PO4)65H2O]，和/或焦磷酸钙(Ca2O7P2)[2CaO2P2O5]；磷酸二氢钠(NaH2PO4)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸三钠(Na3PO4)。在一实施方案中，在本发明的组合物中使用乙酸钙。在一实施方案中，在本发明组合物中使用与下列组合的低级烷基羧酸钙（如乙酸钙）：无水磷酸氢钙[CaHPO4]、部分脱水的磷酸氢钙[CaHPO4xH2O，其中x为0至2]和/或磷酸氢钙二水合物[CaHPO42H2O]，它们在本文统称为“DiCal”。在一实施方案中，在本发明的组合物中使用与磷酸三钠组合的低级烷基羧酸钙（如乙酸钙）。可以使用的钙源包括但不限于氯化钙[CaCl2]、碳酸钙[CaCO3]、氧化钙[CaO]、氢氧化钙[Ca(OH)2]等。可以使用的磷酸根源包括但不限于磷酸[H3PO4]、所有可溶的磷酸盐等。所述酸性矿质组分还可以包括其他矿质的来源，所述其他矿质包括锶（如SrHPO4）、锌、硅和/或镁。在一实施方案中，所述酸性矿质组分可以具有除(不是)钙之外的矿质，例如Sr、锌、硅或镁。
可以改变所述酸性矿质组分的形式(例如，晶体、微粒、片等)和尺寸。
根据本发明的各种实施方案的组合物可以包含另外的药剂以促进矿质化，包括自体移植骨、同种异体移植骨或异种移植骨(例如，皮质骨片、松质骨片或皮质松质骨片)、生物陶瓷、生物复合材料、蛋白、脂质和肽。
本发明的骨空隙填充剂组合物的某些实施方案还包含生物可接受的载体组分。生物可接受的载体组分的选择取决于所述骨空隙填充剂组合物所需的形式。在一实施方案中，所述生物可接受的载体组分提供包含所述第一和第二组分的三维结构。在一实施方案中，所述生物可接受的载体组分提供三维的骨诱导性支架。在一实施方案中，所述三维的骨诱导性支架包含产生胶原的材料，例如，由牛胶原形成的支架可以包含其他产生胶原的材料，例如，DMB微粒可以为所述其他产生胶原的材料的来源。在一实施方案中，所述三维支架包含聚合物支架来替代产生胶原的材料，或者除产生胶原的材料之外还包含所述聚合物支架，所述聚合物支架例如为通过编织或静电纺织聚己内酯(PCL)、聚(D-、L-丙内酯)(PLA)、聚羟基丁酸酯(PHB)、壳聚糖或本文公开的生物相容的、生物可吸收的纤维而制备的聚合物支架。
在一实施方案中，本发明的骨空隙填充剂组合物包含两种不同的生物可接受的载体组分，它们中的至少一种提供三维结构。在一实施方案中，将一种生物可接受的载体组分和另一种生物可接受的载体组分与酸性矿质组分混合，以形成浆体，然后向所述浆体添加DMB微粒，之后将所得组合物添加至模具并进行冷冻和冻干，以形成脱水的海绵。所述脱水的海绵可以再水化以形成油灰。
根据本发明的一组实施方案(随后对其进行更详细地描述)，所述组合物可以可再水化的冻干形式使用，例如海绵、膜、板、毛状物、塞、棒、条等。这样的海绵可以与另外的组分混合以形成油灰，或当再水化时可以形成油灰。海绵和油灰为两种实施方案，并在本文全文中用作其他形式(例如，糊料)的代表。海绵可以以冻干形式、冷冻形式贮存，或在15°C至约30°C的温度下贮存。油灰或糊料可以在约15°C至约25°C的温度下贮存。
根据本发明的一组实施方案(随后对其进行更详细地描述)，所述组合物可以油灰或糊料的形式使用，例如以可延展的、可模塑的形式(动态三维结构)使用。在一实施方案中，通过添加一种或多种生物可接受的载体组分由海绵制备本发明的油灰。在另一实施方案中，通过使冻干的海绵水化制备本发明的油灰，所述冻干的海绵是通过使上述第一、第二和第三组分与产生胶原的生物可接受的载体组分组合而形成的。在一实施方案中，制备、提供或使用例如用水预水化的预水化海绵。在一实施方案中，例如由于存在所述产生胶原的生物可接受的载体组分，本发明的骨空隙填充剂组合物具有油灰样的稠度和粘着性，具有可以改善DMB微粒的包容（containment）的纤维状结构，具有在水中的改善的处理(例如，崩解的趋势降低)和/或提供促进更好的骨愈合的三维结构。在一实施方案中，在本发明的骨空隙填充剂组合物中存在生物可接受的载体组分的组合，例如热变性胶原或热变性脱矿骨基质和/或纤维胶原，并在一实施方案中，胶原源是相同的。
在某些实施方案中，“海绵”和“油灰”组合物适用于制备现场制剂(on-sitepreparation)，例如在进行植入操作时制备的制剂。例如，在进行植入操作时，可以用合适的液态载体将所述海绵再水化，然后折叠、模塑或以其他方式加工成在修复位点使用的所需形状。或者，可以用合适的液态载体将所述海绵再水化，除去过量的水份，添加产生胶原的生物可接受的载体组分并与所述海绵混合，从而形成粘着且可延展的油灰，所述油灰可以通过空心装置(例如，注射器、针头和/或套管等等)或手工地引入修复位点。在另一实施方案中，可以用合适的液态载体将冻干的海绵再水化，其在浸泡之后变为油灰。或者，在进行植入操作时或在进行植入操作之前，可以将所述海绵微粒化(particulated)。然后，可以将微粒化材料与合适的液态载体组合以形成糊料或油灰。可用于将所述海绵再水化或可与所述微粒化材料组合以形成糊料或油灰的液态载体可以为生物流体，例如骨髓穿刺液、全血、血液组分(例如，血清、血浆、富血小板血浆)等，或包含缓冲液的其他液态载体（可能需要所述其他液态载体以将所述组合物缓冲至人血清的生理pH值(pH7.1至pH7.4)）。缓冲液的实例是本领域技术人员已知的，并包括Tris和磷酸盐缓冲盐水。可以使用多于一种的液态载体，例如骨髓穿刺液和缓冲溶液。所述液态载体可以包括水、盐水、甘油、丙三醇、卵磷脂、明胶、透明质酸、藻酸盐、表面活性剂、羧酸、二甲亚砜或四氢呋喃，或它们的任何组合。此外，可以将聚合物（例如脂肪族聚酯、聚乙二醇、聚酸酐、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、多糖、葡聚糖聚合物、聚合正磷酸酯或它们的任何组合）用作所述液态载体或包含在所述组合物中。
如本发明的各种实施方案所用，“油灰”是指面团样/粘土样组合物。如本发明各种实施方案所用，“糊料”是指稠度在液体和固体之间的软质、潮湿的物质。本发明的糊料不如油灰质密(solid)，并在一些实施方案中比凝胶更质密，并在其他实施方案中，可以是可注射的。如本发明的各种实施方案所用，“可注射的”是指本发明的某些骨空隙填充剂组合物在压力下被引入至修复位点(例如通过使用注射器或其他空心装置而引入)的能力。本发明的可注射组合物可以例如被引入元件(element)之间或引入体内有限空间(例如在骨块之间，或引入假体装置和骨之间的界面中，引入拔牙窝中，引入牙槽脊/窦腔中，引入由于天然或手术操作而产生的创伤所造成的具有任何几何形状的有限空隙中，引入脊椎间体空间，脊椎融合，关节和创伤缺损，骨折中。可注射的组合物还可以用于填充骨囊肿、肿瘤和其他轮廓分明(well-delineated)的空隙。有形状的组合物可以用于脊椎融合、窦底提升、牙槽脊增高或骨腔(例如，由外科手术操作形成，具有规则的几何形状，如圆柱形)。有形状的组合物还可以被设计成用于髋臼的圆板状移植物，或用于在初次髋关节和修正髋关节外科手术(primary and revision hip surgery)中的髓内空间的管状移植物，或与用于骨折修复、桥骨间隙(bridge bone gaps)或碎片的移植位点轮廓一致的板，等等。
在应用时，“油灰”物质可以被拍打或捏揉成面团的稠度，并且被加工成与修复位点极为接近的形状。糊料和油灰提供了使用的便利性和产品制造的经济性。糊料和油灰是外科手术骨修复所期望的，因为它们可以被容易地递送至困难的手术位点并原位模塑为所需形状。这些产品对于骨骼缺损的重建，例如在脊椎、牙科和/或其他整形外科手术中是期望的。
在一实施方案中，本发明提供可延展的油灰以及此类油灰在骨移植(例如，关节修正)和骨缺损的外科手术治疗中的用途。在一实施方案中，所述油灰包括DMB微粒、纤维胶原、酸性矿质组分(例如，磷酸氢钙(Dical))和作为产生胶原的载体的热变性胶原或明胶。可以通过将纤维胶原、酸性矿质组分(例如，磷酸氢钙(Dical))和酸性溶液(例如，含盐酸的溶液)与DMB微粒混合以形成混合物，然后将其冻干以形成海绵，来制备所述油灰。然后，将冻干的混合物浸泡在例如水的水性液体中，然后向再水化的海绵添加含明胶、热变性胶原或热处理的DMB微粒的溶液(例如，通过注射、涂布或浸渍并轻轻地用抹刀或手混合)，从而形成油灰样材料。例如，可以通过在高压釜中将约5%至约30%(w/v)、例如约5%至约15%或约12%至约30%(w/v)的胶原在水或盐水(例如，0.9%的盐水)溶液中在约121°C下加热约1小时至约3小时，直至部分地或大部分地溶解所述胶原，来制备热变性胶原溶液。将所得粘稠胶原溶液冷却至约37°C至约50°C，然后可以将其用于制备所述油灰。可以通过加热溶解明胶，例如约5%至约30%(w/v)、如约5%至约15%(w/v)。可以将溶解的明胶保持在约37°C至约50°C，然后可以将其用于制备所述油灰。类似地，可以在高压釜中，将DMB微粒在盐水溶液中加热至约121°C，持续约1小时至约3小时，从而部分溶解所述DMB微粒。将所得DMB微粒溶液冷却至约37°C至约50°C，然后可以将其用于制备油灰。在一实施方案中，所述制剂包含纤维胶原和热变性胶原或明胶、热变性DMB微粒的组合，所述组合作为载体，产生油灰样流动和粘着性以及允许模塑为不同形状的纤维状三维结构。所述明胶或热变性胶原可以与纤维胶原来自相同的来源，或者所述明胶可以通过纤维胶原的受控酸水解(稀HCl)，然后冻干以除去酸来制备。
根据本发明另一实施方案(随后对其进行更详细地描述)，所述骨空隙填充剂组合物可以以预混的形式，例如以糊料或油灰的形式使用。这样的预混的或即用的制剂具有需要最小限度的由单个临床医生或外科医生进行配制的优点。所述糊料或油灰的所需组分被分散在液态载体中以获得具有所需稠度的预混组合物。可用于形成该组实施方案的糊料或油灰的液态载体可以选自上述用于制备骨空隙填充剂组合物的那些液态载体。在一些实施方案中，所述液态载体包括生物流体，例如脊髓穿刺液、全血、血液组分(例如，血清、血浆、富血小板血浆)等。
根据本发明的各种实施方案，所述骨空隙填充剂组合物还可以包含生长因子(例如骨形态发生蛋白(BMP))的来源。该生长因子的来源是可能包含在所述骨诱导性组分的脱矿骨中的任何残留生长因子之外的。这些另外的生长因子可以来自用作载体的血液、血液组分或骨髓穿刺液。
BMP以高浓度被包封在骨内并通过许多成骨细胞类型而分泌。BMP的主要功能是细胞内信号转导。细胞内信号转导通过使可溶性生长因子与特定细胞受体位点结合而发生。该信号传导途径刺激多个不同且重要的骨愈合事件，包括成骨形成细胞的增殖、迁移和分化。反过来，所述细胞负责对于调节和控制骨组织形成而言重要的其他蛋白和生长因子的合成。尽管描述了且本领域技术人员获知了大量的BMP，但通常认为BMP-2、-4、-6和-7是最具骨诱导性的。其他生长因子，例如TGF-β1、TGF-β3和PDGF也可以用于刺激骨形成。
在某些实施方案中，提供骨空隙填充剂组合物，其具有：包括DMB的骨诱导性组分；酸性矿质组分；以及具有三维、多孔、骨传导支架的生物可接受的载体组分。所述多孔支架可以是开放的、相互连接的，等等。通常，各组分的相对量可以例如根据患者年龄、性别、健康、全身情况、习惯、解剖位置等的差异而变化。然而，如在本文中更详细地解释的那样，可以根据特定范围的组分的使用来获得特别有用的骨空隙填充剂组合物。
在一实施方案中，三维、骨传导支架的使用允许以海绵的形式制备所述骨空隙填充剂组合物。确信的是，生物可接受的多孔三维支架如下恢复功能和/或使骨再生：通过为细胞增殖和细胞外基质沉积提供临时基质，因而骨向内生长，直至新的骨组织恢复和/或再生。所述基质还可以为该组织的血管形成提供模板。所述支架还可通过释放生长因子、矿质和/或其他有利于骨形成过程的物质(如果在支架中存在的话)，主动地参与再生过程。
所述支架的宏观和微观结构性质影响细胞的存活、信号转导、生长、繁殖和重组（reorganization）。它们还可以影响细胞内基因表达和表型保存。下列支架特性有助于骨形成：细胞生物相容性；表面化学；生物可降解性、孔隙率；和/或孔径。
在某些实施方案中，所述组合物包含作为三维多孔骨传导支架的产生胶原的材料。胶原是动物结缔组织的主要蛋白并是哺乳动物中最丰富的蛋白。骨包含包封在硬质基质（主要包含羟基磷灰石形式的磷酸钙）内的强纤维状胶原束。胶原还是软骨、腱、韧带和其他结缔组织中的成分。
胶原蛋白具有绕共轴超螺旋并通过氢键连接的三个多肽链的不同的三股螺旋三级结构。至少19种不同的分子已分类为胶原，并且具体类型与特定组织相关。胶原的溶解度受其构象和缔合程度影响，由此新合成的胶原链通常是可溶的，但在原纤维形成之后，它们变成基本不溶的。
胶原原纤维，还称为纤维胶原，是通过使链增强和稳定的酶机制而在超螺旋链之间共价交联造成的。纤维胶原可以从天然来源、例如人或动物的真皮、腱、软骨或骨而获得。其通常通过蛋白水解降解天然胶原交联以产生原胶原而重新获得。原胶原可溶于酸性溶液(例如在一实施方案中，在pH3至pH4之间)。这些溶液可以在胶原纤维重组之前通过pH中和来清洁和纯化。纤维胶原通常比非纤维状胶原更不致密、更不可溶，并在溶液中更加溶胀。可以通过任何方法制备纤维胶原，包括Rubin等人，Biochemistry,4:181(1965)；Helseth等人，Biol.Chem.,256:7118(1981)；Capaldi等人，Biopolymers,21:2291(1982)和Gelman等人，J.Biol.Chem.,254:11741(1979)所公开的那些方法，以上文献通过援引加入本文。例如，可以通过机械去除污染物（如脂肪）并在碱性溶液中洗涤经机械处理的材料，重复地处理具有胶原的组织来源，所述碱性溶液例如为产生氯的溶液，其任选地还包含抗微生物剂。可以将经洗涤的材料冷冻并冻干，然后研磨。在一实施方案中，可用于本发明的骨空隙填充剂组合物的纤维胶原具有在天然组织中存在的交联，这提供了天然三维结构。在一实施方案中，可用于本发明的骨空隙填充剂组合物的纤维胶原为大约90wt%的I型胶原，例如约95wt%的I型胶原，所述纤维胶原配制物可以包含小于约10wt%的III型胶原，例如小于约5wt%的III型胶原。
由于其与人体的高度生物相容性，所以胶原已经成功地用于多种医疗和牙科应用多年，并具有最小的副反应。在其制备期间，可以除去胶原分子的潜在抗原性部分，产生高度生物相容并组织耐受良好的产品(例如，无端肽胶原(atellopeptide collagen))。此外，胶原对于成纤维细胞和参与骨组织修复的其他细胞是趋化性的。胶原的生物相容性确保了产品良好地整合入宿主组织中而不引发免疫反应。
用于本发明的骨空隙填充剂组合物的产生胶原的材料可以来自任何来源，只要它们能用于形成可植入的材料。这些包括：天然胶原源，例如哺乳动物(例如人)组织；以及利用重组技术制备的合成胶原源。所述产生胶原的材料还可以包括明胶。所述胶原可以是任何类型的(例如，I、II、III或X型胶原和/或明胶)。在各种实施方案中，所述胶原可以得自牛、猪、马或羊的真皮或结缔组织。来自Devro Medical的牛真皮胶原和来自Collagen Matrix的牛腱胶原在某些实施方案中是可接受的胶原。还可以使用得自腱、筋膜或骨的I型胶原。这些组织可以是同种异体或异种的，例如来自牛、猪、马或羊的来源。还可以使用可溶性胶原、不溶性胶原或者可溶性胶原和不溶性胶原的组合，只要仍能获得海绵。用于使胶原可溶的酸，如果不从本发明的最终骨空隙填充剂组合物中除去，则可能在所述组合物为潮湿或湿润的情况下影响所述组合物随时间的稳定性。然而，冻干导致用于溶解胶原的酸被完全或部分除去，显著降低在某些实施方案中的任何可能的不稳定性。但是，在其他实施方案中，可溶性胶原如果用作载体的一部分，则可以进行除去任何残留酸然后重构的步骤。
所述支架的表面化学可以控制和影响细胞粘附。其还能影响细胞内信号转导所必须的蛋白的溶解度和可获得性。细胞内信号转导通过受控的细胞分化、增殖和刺激而使骨诱导性最大化。
胶原还为骨形成细胞（例如成骨细胞、破骨细胞、骨细胞等）提供有利的细胞外基质。已证明，骨形成细胞对胶原基质的天然亲和性有利地影响正常细胞活性所需的功能和信号转导。
所述支架的降解速率期望地接近骨形成速率。较慢的降解速率能阻碍改造的承载骨形成的速率。较快的降解能导致未愈合的缺损。胶原的溶解度和再吸收受其构象和胶原交联度的影响。胶原的体内溶解度和再吸收还受蛋白水解剂的局部浓度和位点处的血管供应的影响。
为了形成更稳定的海绵结构，来自一些来源的胶原可以受益于使用前的交联。在一实施方案中，使用不需要在与骨诱导性组分组合之后交联的胶原。在其中使用交联的胶原的实施方案中，所述胶原可以被交联以控制溶解度和胶原再吸收的程度和速率，并且改善机械性能，例如拉伸强度和弹性。胶原交联可以通过多种方法而发生，例如脱水加热(dehydrothermal)(DHT)、UV光暴露以及与醛(例如，甘油醛、甲醛和戊二醛)、碳二亚胺和各种氨基酸的化学交联。交联条件通常可以使所述骨空隙填充剂组合物的体内寿命保持至高达约12周，使所述胶原用作骨愈合所用的支架，相反地，含未交联胶原的组合物可具有1至3周的体内寿命。胶原通过周围组织中的宿主酶而最终降解。
通常期望具有高孔隙率和互联性的支架。支架期望地具有开放的孔、完全互联的体系结构，以允许均匀且快速的细胞向内生长，并促进来自周围组织的构建体的血管形成。为此，所述支架的总孔容孔隙率期望地刺激松质骨的总孔容孔隙率。松质骨是以海绵状形式布置的高度多孔结构(约50vol.%至约90vol.%)，具有各种尺寸的称为骨小梁的支化条、板和棒的蜂巢状物。在本发明的一实施方案中，所述支架期望地确保了孔互联性以允许营养物和气体的扩散并允许除去由支架内细胞活动产生的代谢废物。较小的孔可能封闭和限制细胞渗透、基质产生和组织血管形成。较大的孔可能不利地影响结构支架的机械性能。在一实施方案中，孔径可以为约1μm至约5mm。在一实施方案中，孔径可以为约10μm至约5mm。在一实施方案中，孔径可以为约10μm至约1mm。在一实施方案中，孔隙率可以为约30vol.%至约90vol.%。
在一些实施方案中，DMB源还可以为产生胶原的材料的来源。此类还可以为脱矿骨来源的产生胶原的材料包括通常可获得的DMB，例如来自Allosource Inc.、RTI Biologics、Osteotech Inc，例如没有载体的DMB。在这样的实施方案中，为了获得具有所需稠度的组合物，可能需要添加液态载体。
可用于本发明实施方案的其他可接受的三维骨传导支架可以由包括下列在内的材料制备：(i)生物衍生的(例如，丝、纤维素、淀粉)和合成的生物可降解聚合物/共聚物支架(例如，PLA/PGA、PCL和/或PHB，例如，形成为珠(bead)或编织的支架)；(ii)生物相容的、生物可吸收的纤维，例如玻璃纤维；以及(iii)其他生物可降解的基质，例如生物可降解的金属(Mg基预制体)。
除了具有开孔率(open-porosity)的三维骨传导支架的生物可接受载体组分之外，根据本发明的实施方案的骨空隙填充剂组合物还包含包括DMB的骨诱导性组分和酸性矿质组分，这些之前均已描述于本文中。根据该实施方案，示例性的酸性矿质组分包括DiCal。
根据本发明的某些实施方案，对于特定的临床应用，可以优化包括DMB的骨诱导性组分、酸性矿质组分和三维多孔骨传导支架组分的相对浓度。尽管如上文所述，但可以通过使用特定范围的组分来获得根据某些实施方案的特别有用的骨空隙填充剂组合物。具体地，本发明人已发现，酸性矿质组分相对于作为生物可接受的载体的胶原的量的某些比提供了骨生长潜力的预料不到的增加。在某些实施方案中，以酸性矿质组分和胶原的总重量(包括(account for)在所述载体中包含的胶原以及在包括DMB在内的其他组分中存在的任何胶原，为了实验的目的，假定其为胶原的90%重量)的组合重量计，酸性矿质组分(例如，DiCal)以约1%至约60%重量的范围使用。在一些实施方案中，所述酸性矿质组分以约1%至约50%、约1%至约30%、约1%至约20%和约1%至约10%的范围使用。在某些实施方案中，以矿物盐和胶原的总重量(包括在所述载体中包含的胶原以及在包括DMB在内的其他组分中存在的任何胶原，为了实验的目的，假定其为胶原的90%重量)的组合重量计，以约1%至约60%重量的范围使用作为矿质组分的单独的乙酸钙或与磷酸盐(例如，磷酸氢钙和磷酸三钙)组合的乙酸钙。在一些实施方案中，所述矿质组分以约1%至约50%、约1%至约30%、约1%至约20%和约1%至约10%的范围使用。
如在大鼠异位试验中所测定的，DMB组分与酸性矿质组分的有效质量比为约0.5:1至约80:1。在一些实施方案中，DMB与酸性矿质组分的有效质量比为约1:1至约40:1，约1:1至约16:1，约1:1至约8:1，约5:1至约9:1，以及约1:1至约4:1。在一些实施方案中，所述酸性矿质组分(例如，DiCal)的干重百分比为约0.5%至约60%，所述骨诱导性组分(例如，DMB)为约35%至约90%，所述载体组分(例如，胶原)为约3.5%至约30%。在一些实施方案中，所述酸性矿质组分(例如，DiCal)的干重百分比为约9%至约40%，所述骨诱导性组分(例如，DMB)为约55%至约90%，所述载体组分(例如，胶原)为约5%至约30%。在一些实施方案中，所述酸性矿质组分(例如，DiCal)的干重百分比为约9%至约25%，所述骨诱导性组分(例如，DMB)为约70%至约90%，所述载体组分(例如，纤维胶原)为约5%至约20%。在一实施方案中，DMB与DiCal的比为约7至约8。在一实施方案中，酸溶液(例如，30mM的HCl)的体积(mL)/胶原质量(g)为约33至约35。
用于制备海绵形式的本发明一实施方案的骨空隙填充剂组合物并随后例如由微粒化海绵制备糊料或油灰的方法通常不受限制，并包括本领域已知的那些方法。在一个方法中，向胶原添加酸溶液（例如含盐酸的溶液），以湿润所述胶原。添加酸性矿质（例如DiCal），并且用抹刀彻底混合该组合。然后，将该组合用实验室级搅拌器搅打以获得具有凝胶样稠度的组合物。如本发明所用，术语“凝胶”通常是指果冻状、稠的、软质的、部分液态的物质。通常，可以通过至少13规格(gauge)的注射针来挤出凝胶，而基本没有机械损伤。然后，向胶原-酸性矿质凝胶添加DMB粉末，并用抹刀混合，从而形成胶原-酸性矿质-DMB分散体。在一实施方案中，与胶原、矿质和酸溶液同时添加DMB微粒。从其中将所述胶原-酸性矿质-DMB分散体放入具有所需形状的模具中并随后冷冻和冻干的方法获得海绵。所述海绵可以被浇铸成任何所需形状，包括条、盘、板、弹状、圆柱、楔、槽、例如牙槽脊的解剖形状，等等。可以使用的胶原的类型描述于上文，并包括牛真皮纤维胶原。
在一个方法中，向酸溶液(例如，盐酸溶液)同时添加胶原(例如，纤维胶原)、酸性矿质(例如，DiCal)和DMB(例如，微粒)，并用实验室级搅拌器搅打以获得组合物。将胶原-酸性矿质-DMB组合物放入具有所需形状的模具中，之后冷冻并冻干以形成海绵。所述海绵可以被浇铸成任何所需形状，包括条、盘、板、弹状、圆柱等。可以使用的胶原的类型描述于上文，并包括牛真皮纤维胶原。
在一个方法中，向胶原和明胶添加盐酸。向该混合物添加酸性矿质（例如DiCal），并且用抹刀彻底混合该组合。然后，将该组合用实验室级搅拌器搅打以获得组合物。然后，向胶原-明胶-酸性矿质组合物添加DMB粉末并用抹刀混合。将胶原-明胶-酸性矿质-DMB组合物放入具有所需形状的模具中，之后冷冻并冻干以形成海绵。所述海绵可以被浇铸成任何所需形状，包括条、盘、板、弹状、圆柱等。可以使用的胶原的类型描述于上文，并包括牛真皮纤维胶原。
如所述的那样，根据一些实施方案的骨空隙填充剂组合物的制备可以包括冷冻和冻干。在某些这样的实施方案中，所述组合物可以在-20°C至约-80°C下冷冻约2小时。冷冻可以在单个或多个步骤中进行。在某些这样的实施方案中，所述组合物可以被冻干至少约16小时。在其他这样的实施方案中，所述组合物可以被冻干至少约48小时。
在冻干之后，现为矩形海绵形式或其他所需形式的骨空隙填充剂组合物可以进行交联。交联可以通过本领域技术人员已知的各种方法来完成，包括但不限于脱水加热(DHT)交联、UV光暴露以及与醛(例如，甘油醛、甲醛和戊二醛)、碳二亚胺和各种氨基酸的化学交联。在DHT交联中，将所述组合物放入真空炉室中，将该室排空以产生真空，并且将所述组合物加热一段时间。在一实施方案中，将所述组合物加热至约110°C。在一实施方案中，将所述组合物在真空炉中加热约48小时。
在冷冻、冻干和任何任选的交联之后，如前文所述的固体组合物可以为海绵形式。如前所述，可以将所述海绵与液态载体组合，然后加工(例如，模塑)成所需形状，并施用于缺损部位。在一实施方案中，可以将所述海绵再水化，并且向其添加另外的产生胶原的生物可接受的载体以获得具有所需稠度的糊料或油灰。在一实施方案中，所述载体包括明胶、变性DMB和/或胶原，所述载体可以与纤维胶原结构(例如，在再水化的海绵中存在的一种结构)结合。可以通过将胶原（例如约5%至约15%(w/v)或约10%至30%(w/v)胶原）在水溶液(例如盐水(例如0.9%w/v))中加热到超过100°C(例如约121°C)，持续约1小时，来制备所述产生胶原的载体。可以通过将明胶粉末溶解在水溶液(例如，水)中，达到约5%至约15%(w/v)的明胶，来制备含明胶的载体溶液。在油灰或糊料形成之前，可以将溶解或部分溶解的载体保持在约37°C至约50°C下。例如，将海绵用液态载体再水化，并除去过量的水份，然后添加载体并混合，从而形成可以被装填入容器或被引至递送装置(例如，注射器)或被再水化的油灰。在一实施方案中，向再水化的海绵添加的载体与在海绵中的胶原来自相同的源，但为热变性的。在一实施方案中，海绵中的载体的来源和随后添加的载体不同。在一实施方案中，本发明的油灰包含两种或多种类型的载体，例如纤维胶原和明胶的组合。
或者，所述海绵可以如前所述被微粒化、切碎或以其他方式分解，然后如前所述，与液态载体组合，从而获得具有所需稠度的糊料或油灰。形成微粒的方法对于本领域技术人员是已知的，并包括但不限于碾磨、研磨、破碎和/或模塑。在某些实施方案中，通过研磨固体组合物形成微粒。可以使用Wiley研磨机(Thomas Scientific,Swedesboro N.J.)进行研磨。在研磨机上的网目规定了所得微粒的尺寸。在一实施方案中，使用-20/+140的网目以产生约100μm至约840μm的微粒。所述微粒可以例如通过筛分按大小分级。如上所述，在该方法中的任一点，可以向所述组合物添加另外的组分，包括填充剂(例如，骨片)。
可以在无菌条件和/或利用无菌组分来制备本发明的骨空隙填充剂组合物，和/或一旦获得海绵、糊料或油灰，对本发明的骨空隙填充剂组合物进行灭菌，从而例如当植入时减少或消除包括病毒在内的微生物的引入。在一实施方案中，对本发明的海绵、糊料或油灰及其单个组分进行：辐射，例如在低温和/或在惰性环境中进行γ辐射，例如30kGy；或者低剂量电子束(E束)或化学灭菌，例如使用环氧乙烷或气态等离子。
根据本发明的一实施方案而获得的现场制剂具有允许临床医生改变骨空隙填充剂组合物(海绵或微粒)以及液态载体的浓度和量以获得所需处理特性的优点。现场制剂还允许根据临床医生的决定，添加任选的组分。
当递送至缺损部位时，某些实施方案的骨空隙填充剂组合物期望地具有约2至约7，例如约3至约5或约5至约7的pH。已发现，当pH在上述确定的限度内时，材料具有优异的物理性质，例如弹性且面团样的油灰稠度(参见例如US20080293617、US20060246150和US20080152687，其通过援引加入本文)。在较高的pH下，材料可能变成脆的，具有湿沙的稠度。油灰稠度是期望的，因为其提供了许多益处，例如增加的粘着性、处理的简易性和可模塑性。因为本发明的材料是粘着的，所以相信，与具有较低粘着性的对比材料相比，它们还提供使活性化合物在植入位点处保持得更长的益处。
可以以药盒的形式提供所述骨空隙填充剂组合物。可接受的药盒包括一个、两个、三个或四个接收容器(receptacle-containers)，其中之一可以适于所述组分的组合和/或“水化”。在一个这样的实施方案中，所述药盒包括如上所述的微粒化的骨空隙填充剂组合物。所述药盒还可以具有：混合装置，例如抹刀、搅拌棒等；用于放置或递送混合的糊料的具有或不具有空心延长部分(例如，针头)的一次性注射器筒；一个或多个用于植入所述组合物的工具；用于配制和/或使用所述组合物的说明，等等。
如本文前面所教导的那样，根据一实施方案，以预混的糊料或油灰形式提供骨空隙填充剂组合物。因此，该组实施方案的骨空隙填充剂组合物包含：骨诱导性组分，其包括DMB；酸性矿质组分；以及作为生物可接受的载体组分的液态载体。对于特定临床应用，可以优化各组分的相对量，其可以根据患者年龄、性别、健康、全身情况、习惯、解剖位置等而变化。然而，如本文更详细地解释的那样，本发明人已经发现，通过使用特定范围的组分，获得了特别有用的骨空隙填充剂组合物。
使用液态载体制备本发明一实施方案的骨空隙填充剂组合物。用于形成本发明该实施方案的糊料或油灰的液态载体可以选自上述用于制备骨空隙填充剂组合物的那些液态载体。如前所述，这些液态载体期望地为生物流体，例如骨髓穿刺液、全血、血液组分(例如，血清、血浆、富血小板血浆)等。其他液态载体可以包括缓冲液，例如在与酸性矿质组分组合之前，所述缓冲液可以是期望的，以将所述组合物缓冲至人血清的生理pH值(pH7.1至pH7.4)。缓冲液的实例是本领域技术人员已知的，并包括Tris和磷酸盐缓冲盐水。可以使用多于一种的液态载体，例如骨髓穿刺液和缓冲溶液。所述液态载体可以包括水或盐水以及诸如溶解的胶原、甘油、丙三醇、卵磷脂、表面活性剂、羧酸、二甲亚砜和/或四氢呋喃的组分。胶原通常使用酸处理来溶解。当使用溶解的胶原作为液态载体时，可以期望除去所述胶原中存在的任何残留的酸。此外，在所述组合物中可以包含天然和合成的聚合物，例如脂肪族聚酯、聚乙二醇、聚酸酐、葡聚糖聚合物和/或聚合正磷酸酯。所述载体还可以使用其他材料来制备，所述其他材料包括生物衍生的(例如，丝、纤维素、淀粉)和合成的生物可降解的聚合物/共聚物(例如，PLA/PGA、PCL、PHB)。在一实施方案中，所述液态载体可以促进细胞渗透并将所述组合物保持在缺损部位，而没有细胞毒性。所述液态载体可以通过为细胞迁移提供分子基质来促进这类细胞渗透。
根据该实施方案，示例性的酸性矿质组分包括DiCal。通过使用特定范围的组分，获得特别有用的预混的骨空隙填充剂组合物。具体地，脱矿骨组分与酸性矿质组分的有效质量比为约0.5:1至约80:1。在一些实施方案中，脱矿骨组分与酸性矿质组分的有效质量比为约1:1至约40:1，约1:1至约16:1，约1:1至约8:1，约5:1至约9:1，以及约1:1至约4:1。在一些实施方案中，酸性矿质组分相对于脱矿骨基质胶原的量的比为约2.5:1至约7.5:1，这提供了骨生长潜能的预料不到的增加。
用于制备根据本发明该实施方案的糊料或油灰形式的骨空隙填充剂组合物的方法通常不受限制，并包括本领域已知的那些方法。在一实施方案中，将许多包含DMB的组分和酸性矿质组分与足量的液态载体组合以产生具有所需稠度的骨空隙填充剂组合物，例如糊料或油灰。或者，将海绵与悬浮或溶解在液体中的产生胶原的载体组合，从而产生具有所需稠度的骨空隙填充剂组合物，例如糊料或油灰。作为油灰或糊料，所述组合物期望地具有合适的流变性质(例如，粘度)，从而可通过施用器(applicator)注射，同时大部分保持在植入位点，所述施用器包括大规格施用器，例如导管或注射器。
当递送至缺损部位时，根据该实施方案的骨空隙填充剂组合物期望地具有约2至约7，例如约3至约5或约5至约7的pH。已发现，当pH在上述确定的限度内，材料具有优异的物理性质，例如弹性且面团样的油灰稠度。在较高的pH下，材料可能变成脆的，具有湿沙的稠度。油灰稠度提供了许多益处，例如增加的粘着性、处理的简易性和可模塑性。因为本发明的材料是粘着的，所以相信，与具有较低粘着性的对比材料相比，它们还提供使活性化合物在植入位点处保持得更长的益处。
根据本发明的骨空隙填充剂组合物，还提供用于使用所述骨空隙填充剂组合物促进骨生长的方法。根据这类实施方案，具有所需形式的骨空隙填充剂组合物被施用于患者的所需解剖位点，例如骨缺损部位。将海绵形式的本发明的骨空隙填充剂组合物与液态载体组合，预模塑或模塑或者以其他方式形成通常与缺损部位的形状和尺寸相符的所需形状，然后手工和/或使用工具放置在所述缺损部位附近或压入所述缺损部位。将由微粒化海绵和液态载体的组合或者由即用型油灰得到的本发明的油灰形式的骨空隙填充剂组合物模塑或者以其他方式形成通常与缺损部位的形状和尺寸相符的所需形状，然后手工和/或使用工具放置在所述缺损部位附近或压入所述缺损部位。将由微粒化海绵（已经组合的）和液体载体的组合或者由即用型糊料获得的本发明的糊料形式的骨空隙填充剂组合物施用于缺陷位点。如果所述糊料为可注射的，则可以将所述糊料放入具有或不具有附加的套管(例如，针头)的一次性注射器筒中，并通过筒孔挤至所需解剖位点。
根据本发明的方法，期望地准备缺损部位以暴露健康的出血骨，有利于随后的骨生长。所述方法可以使用本领域技术人员已知的微创操作进行。所述方法可以用于至少部分地填充骨空隙和/或骨骼系统的间隙。这类应用包括髋关节置换手术、膝关节置换手术、脊椎融合操作、牙周缺损修复、骨质疏松治疗、骨肿瘤缺损修复、牙科操作、颅颌面缺损修补和骨折或骨缺损修复补的骨形成诱导。这些空隙和/或间隙可能是发育失败、退化或者天然或外科手术产生的创伤的结果。在愈合过程期间(几天、几周和几个月)，由身体再吸收所述骨空隙填充剂组合物。
通过下列非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例1
肌内植入物评价
为了测定添加DiCal是否会增加在植入的含DBM的组合物中的骨生长，如下所述将多种测试样品肌内植入无胸腺大鼠。对每一大鼠如下进行外科手术。在外科手术之前，将大鼠通过腹膜内注射氯胺酮/甲苯噻嗪溶液来麻醉：70mg/kg的氯胺酮和5mg/kg的甲苯噻嗪。通过缺少对捏掐脚趾的反应来指示全身麻醉。若需要，用异氟烷保持麻醉。
使用电推剪剃除(若需要)半肌腱肌肉上的皮肤，并用洗必泰(chlorhexadine)和酒精洗擦准备。将大鼠以侧卧位放置。使用手术刀或剪刀，沿长骨在皮肤中做1cm切口。在半肌腱肌肉中做两个2mm切口，并且钝器剥离，用于制备植入床。
利用无菌技术，将为肌内植入而分配的每一测试样品放入半肌腱肌肉中。若需要，则在植入位点上使用几滴无菌盐水，然后插入植入物，从而辅助将测试样品放置在放置位点处。然后，将大鼠再定位至另一侧，并且重复所述操作。用合适的缝线闭合每一开口并使用不锈钢创缘夹来完成皮肤伤口闭合。图1为显示肌内植入物位置的大鼠图示。
在28天之后，移除含每一植入物的组织以进行包括微CT-扫描在内的评价。对于微CT评价，将这些外植体在福尔马林中固定。微CT扫描描述在图2中并且由其得到的数据在表1中。微CT扫描和得到的数据表明，DiCal的存在显著增加了具有BMP的系统中的骨形成(例如，总骨矿质沉积增加约83%)。
表1的数据总结了四组的骨体积、骨矿质密度和骨体积/总体积。如所预期的那样，当添加BMP-2时，骨体积(矿质化)/总体积的比增加(比较1(a)和1(b)，以及1(c)和1(d))。尽管没有达到与含BMP-2的组合物相同的程度，但当添加DiCal时，骨体积/总体积的比仍增加(约3倍；比较1(a)和1(c))。尽管仅测试了一个浓度的DiCal，但表1的结果表明DiCal在没有外源性BMP-2的情况下提供了增加的矿质化骨体积/总体积的比。
表1
实施例2
皮下植入物评价
将如下所述的各种系统皮下植入无胸腺大鼠以评价组合物对骨生长的效力。使用在研究开始时约7周龄的雄性无胸腺大鼠。对每一大鼠如下进行外科手术。在外科手术之前，将大鼠通过腹膜内注射氯胺酮/甲苯噻嗪溶液来麻醉：70mg/kg的氯胺酮和5mg/kg的甲苯噻嗪。通过缺少对捏掐脚趾的反应来指示全身麻醉。若需要，用异氟烷保持麻醉。
通过氯己定和酒精洗擦来擦拭每一大鼠的胸腹侧区域和胸背侧区域。使用手术刀或剪刀，在右侧皮肤中做1cm切口。在胸廓底部做该腹侧切口。在切开之后，在皮肤之下且在切口之上通过钝器剥离向腋窝制备口袋(pocket)。注意大血管(颅胸背静脉)，其通常粘附于皮肤/皮下组织。将右腹侧植入物放入皮下组织的口袋中，其在颅胸背血管正下方的胸壁上的切口之前约5mm。当植入右腹侧时，左侧进行植入所完成的相同操作。然后，将大鼠再定位以在胸背侧的皮肤上做两个更小(1cm)的切口。两个背侧植入物朝向胸廓的中间放置。使用相同的不锈钢创缘夹或缝线来完成所有的伤口闭合。因此，每一大鼠具有四个皮下植入物，在每个胸腹侧区域和胸背侧区域的两侧放置测试样本。图3是描述皮下植入物位点Q1至Q4的大鼠腹侧和背侧视图的例示图。
评价了三种不同类型的系统：含胶原和DMB的植入物；含胶原、DMB和BMP-2的植入物；以及含胶原、DMB和各种量的DiCal的植入物。以酸性矿质组分和胶原的总重量(包括在载体中包含的胶原以及在包括脱矿骨在内的其他组分中存在的任何胶原，为了实验的目的，假定其为胶原的90%重量)计，评价的名义DiCal浓度为11wt%、33wt%、50wt%和60wt%。由RTI Biologics,Inc.提供两批相同DMB。
植入物通常如下制备。向胶原添加盐酸(30mM)以湿润胶原。然后，将该组合用实验室级搅拌器搅打以获得具有凝胶样稠度的组合物。添加适量的DMB粉末并用抹刀彻底混合，从而获得油灰样稠度。用油灰填充位于玻璃板上的具有所需形状的盘。将第二玻璃板定位在盘之上并适当夹住。将玻璃板组件冷冻，通常在-80°C下持续最少1小时。将盘从冷冻器中移除并从盘模具修剪过量的材料。将玻璃板组件快速地再次返回至冷冻器，在-80°C下持续最少1小时。然后，使组件冻干最少12小时。然后，将现为海绵的单个植入物从模具回收。
对于意图包含DiCal的植入物，在搅打步骤之前向盐酸和胶原的组合添加适量的DiCal。胶原、盐酸和DiCal的组合首先用抹刀混合，然后用搅拌器搅打。
对于意图包含BMP-2的植入物，向冻干的海绵植入物盘的一侧添加20μL的重构的BMP-2。使BMP-2溶液浸入海绵植入物盘。使海绵植入物盘在-80°C的冷冻条件下持续1小时。然后，对组件进行冻干，持续最少12小时。然后，将现为海绵的单个植入物回收。然后，向海绵植入物的另一侧添加20μL重组的BMP-2，并重复所述操作。
在21天之后，移除植入物以进行包括微CT和组织学评价在内的评价。将外植体在10%NBF中固定并拍摄放射线照片。在放射线照相之后，对样品进行微CT。微CT扫描在图4至9中描述。在图4至9中的每组微CT扫描描述了从各测试个体的各个位置Q1至Q4采集的外植体。CT扫描表明，DiCal的存在增加了所评价的每一浓度下的骨形成。组织学分析表明DiCal的存在还导致血管形成增加。图10为例示性的，并表明与仅含胶原和DMB的植入物相比，含胶原、DMB和11%DiCal的植入物表现出血管形成增加并激活破骨细胞和成骨细胞。此外，图11表明在11%至60%的DiCal浓度下血管形成显著增加。此外，对于类似地制备的样品，图12说明矿质密度增加与添加浓度为1.23%至20%的DiCal有关。
实施例3
示例性油灰组合物的制备
在该实施方案中，将明胶与纤维胶原、钙和磷酸根源以及DMB微粒组合以形成油灰。通过将0.18g胶原、7.3mL的30mM盐酸、0.21g磷酸氢钙(Dical)和1.6g脱矿骨微粒搅打成浆体，然后将该浆体冻干为5cm×2cm×0.5cm的海绵，从而制备脱矿骨基质海绵。在约37°C至约50°C下，通过向10mL水添加1.2g明胶来制备12%w/v明胶溶液。然后，将制备的海绵用水浸渍约10分钟至约30分钟。在吸收水之后，将海绵压缩以除去过量的水。然后，向海绵添加1.9mL的12%明胶(在约37°C至约50°C)，使用抹刀涂布并与海绵混合。在10分钟之后，混合物变成油灰状材料。该油灰材料是粘着且可延展的，在浸入水中之后保持其形状并不被冲走(分解)。SEM图像(图13)表明，该油灰材料具有纤维明胶和三维多孔结构。
油灰可以用于其中使用骨空隙填充剂、脱矿骨基质和骨生长因子的任何临床和外科手术应用，特别用于修复或重构非承重位点的肌肉骨骼。例如，该产品能直接从注射器挤出到缺损部位上或模塑成不同轮廓或形状以适合外科手术位点。
实施例4
示例性油灰组合物的制备
在该实施方案中，将热变性胶原与纤维状胶原、钙和磷酸根源以及DMB微粒组合以形成油灰。通过将0.125g胶原、5.4mL的30mM盐酸、0.156g磷酸氢钙(Dical)和1.25g脱矿骨微粒搅打成浆体，然后将该浆体冻干为1.2cm×0.3cm×15cm的海绵，从而制备DMB海绵。将在0.9%w/v盐水或水中的12%w/v胶原加热至121°C，持续1至2小时，从而使胶原变性并使胶原形成溶液。然后，用水浸渍上述海绵的1.2cm×0.3cm×4cm部分，持续10分钟。在吸收水之后，将海绵用手压缩以除去过量的水，然后向海绵添加0.8mL的12%热变性胶原溶液(在约37°C至约50°C)，并且使用抹刀涂布并与海绵混合。在10分钟之后，混合物变成油灰状材料，其为粘着且可延展的，在浸入水中之后保持其形状并不被冲走(分解)。
油灰可以用于其中使用骨空隙填充剂、脱矿骨基质和骨生长因子的任何临床和外科手术应用，特别用于修复或重构非承重位点的肌肉骨骼。例如，该产品能直接从注射器挤出到缺损部位上或模塑成不同轮廓或形状以适合外科手术位点。
实施例5
示例性油灰组合物的制备
在该实施例中，在纤维胶原DMB海绵中包含明胶载体。通过将0.125g胶原、0.005g明胶、5.4mL的20mM盐酸、0.156g磷酸氢钙(Dical)和1.25g DMB微粒搅打成浆体，然后将该浆体冻干为1.2cm×15cm的海绵，从而制备海绵。在用水(中性pH，例如，pH7.0)再水化海绵之后，海绵变成柔性的，并形成为油灰状材料。该油灰能模塑成不同形状并在水中保持其形状。
油灰可以用于其中使用骨空隙填充剂、脱矿骨基质和骨生长因子的任何临床和外科手术应用，特别用于修复或重构非承重位点的肌肉骨骼。例如，该产品能直接从注射器挤出到缺损部位上或模塑成不同轮廓或形状以适合外科手术位点。
实施例6
示例性植入物形状
在一实施方案中，可以例如以具有下列尺寸的棒的形式来将海绵用于脊椎缺损或损伤：约1mm(W)×约2mm(L)×约4至约5mm(T)，约10mm(W)×约50mm(L)×约4mm至约5mm(T)，或约2mm(W)×约100mm(L)×约4mm至约5mm(T)。棒的其他尺寸包括约10mm(W)×约20mm(L)×约5mm(T)，约20mm(W)×约50mm(L)×约5mm(T)，或约20mm(W)×约100mm(L)×约5mm(T)。在一实施方案中，可以以条的形式将海绵用于诸如脊柱侧凸中的缺损，所述条的尺寸为约12mm(W)×约10mm(L)×约8mm至约10mm(T)，并且唇缘为约15mm(l)×约5mm至约6mm(h)，或所述条的尺寸为约12mm(W)×约20mm(L)×约8mm至约10mm(T)，并且唇缘为约15mm(l)×约5mm至约6mm(h)(图14A)。条的其他尺寸包括约12mm(W)×约100mm(L)×约10mm(T)，并且唇缘为约15mm(l)×约5mm至约6mm(h)；或约12mm(W)×约200mm(L)×约10mm(T)，并且唇缘为约15mm×约5mm至约6mm(h)。在一实施方案中，海绵能以管的形式使用，所述管的尺寸为约25mm(W)×约50mm(L)×约10mm(T)，其中管中的凹面为约40mm(l)×约15mm(w)×约5mm至约7mm(h)，或具有两个凹面，其中管的尺寸为约25mm(W)×约100mm(L)×约10mm(T)，并且每一凹面的尺寸为约40mm(l)×约15mm(w)×约5mm至约7mm(h)(图14B)。管的其他尺寸包括约25mm(W)×约50mm(L)×约10mm(T)，并且凹面为约15mm(w)×约20mm(l)×约5mm(h)；或约25mm(W)×约100mm(L)×约10mm(T)，并且凹面为约15mm(w)×约40mm(l)×约5mm(h)。弹形的示例性尺寸包括约5.5mm(dia)×约15mm(h)，约7mm(dia)×约20mm(h)，或约9mm(dia)×约23mm(h)。下脊(lower ridge)的示例性尺寸包括6mm(w)×约32mm(l)×约12mm(h)，并且R为约3mm，以及上脊的示例性尺寸包括约10mm(w)×约30mm(h)×约10mm(h)，并且R为约0.8mm、约1.8mm或约2.8mm。其他形状的尺寸，例如用于引入髋臼或髓间区域的那些，可由本领域技术人员确定。
在一实施方案中，海绵可用于牙科应用。牙科植入物的示例性形状和尺寸提供于下表2至6中(还参见图15)。
表2
表3
表4
表5
表6
实施例7
具有作为矿质组分的乙酸钙的植入物的骨形成活性
将如下所述的各种测试样品(表7)皮下植入无胸腺大鼠以评价组合物对骨生长的效力。使用在研究开始时约7周龄的雄性无胸腺大鼠。对每一大鼠如下进行外科手术。在外科手术之前，将大鼠通过腹膜内注射氯胺酮/甲苯噻嗪溶液来麻醉：70mg/kg的氯胺酮和5mg/kg的甲苯噻嗪。通过缺少对捏掐脚趾的反应来指示全身麻醉。若需要，用异氟烷保持麻醉。
通过氯己定和酒精洗擦来擦拭每一大鼠的胸腹侧区域和胸背侧区域。使用手术刀或剪刀，在右侧皮肤中做1cm切口。在胸廓底部做该腹侧切口。在切开之后，在皮肤之下且在切口之上通过钝器剥离向腋窝制备口袋。注意大血管(颅胸背静脉)，其通常粘附于皮肤/皮下组织。将右腹侧植入物放入皮下组织的口袋中，其在颅胸背血管正下方的胸壁上的切口之前约5mm。当植入右腹侧时，左侧进行植入所完成的相同操作。然后，将大鼠再定位以在胸背侧的皮肤上做两个更小(1cm)的切口。两个背侧植入物朝向胸廓的中间放置。使用相同的不锈钢创缘夹或缝线来完成所有的伤口闭合。因此，每一大鼠具有四个皮下植入物，在每个胸腹侧区域和胸背侧区域的两侧放置测试样本。图3是描述皮下植入物位点Q1至Q4的大鼠腹侧和背侧视图的例示图。
评价了三种不同类型的系统：含胶原和DMB的植入物；含胶原、DMB和BMP-2的植入物；以及含胶原、DMB以及各种量和组合的盐(即，乙酸钙、DiCal、磷酸三钠或羟基磷灰石)的植入物。以总盐组分和胶原的总重量(包括在载体中包含的胶原以及在包括脱矿骨在内的其他组分中存在的任何胶原，为了实验的目的，假定其为胶原的90%重量)的组合重量计，评价的名义总盐浓度为10wt%和19wt%。由AlloSource,Inc.提供DMB微粒。
表7
| 组号 | 植入物材料 |
| A | 胶原+DMB |
| B | 胶原+DMB+BMP-2(1.0μg) |
| C | 胶原+DMB+CaAc10% |
| D | 胶原+DMB+CaAc19% |
| E | 胶原+DMB+Na3PO4+CaAc10% |
| F | 胶原+DMB+DiCal+CaAc10% |
| G | 胶原+DMB+DiCal+CaAc19% |
| H | 胶原+DMB+HA19% |
| I | 胶原+DMB+DiCal10% |
| J | 胶原+DMB+DiCal19% |
通常如下制备具有不同组成的植入物(表8)。向胶原添加盐酸(30mM)以湿润胶原。然后，将该组合用实验室级搅拌器搅打以获得具有凝胶样稠度的组合物。添加适量的DMB粉末并用抹刀彻底混合，从而获得油灰样稠度。用油灰填充位于玻璃板上的具有所需形状的盘。将第二玻璃板定位在盘之上并适当夹住。将玻璃板组件冷冻，通常在-80°C下持续最少1小时。从冷冻器中移除盘，并从盘模具修剪过量的材料。将玻璃板组件快速地再次返回至冷冻器，在-80°C下持续最少1小时。然后，使组件进行冻干，持续最少12小时。然后，将所得海绵植入物从模具回收。
表8
对于意图包含各种量的盐的植入物或包含不同盐的组合的植入物，在搅打步骤之前向盐酸和胶原的组合添加适量的盐。胶原、盐酸和DiCal的组合首先用抹刀混合，然后用搅拌器搅打。
对于意图包含BMP-2的植入物，向冻干的海绵植入物盘的一侧添加20μL的重构的BMP-2(0.25μg/μL，在4mM HCl中)，然后向冻干的海绵植入物盘的另一侧添加另外的20μL的重构的BMP-2。使BMP-2溶液进入海绵植入物盘。使海绵植入物盘经受-80°C的冷冻条件1小时。然后，对组件进行冻干，持续最少12小时。然后，将所得海绵植入物回收。在28天之后，移除植入物以用于放射线照相评价。将外植体在10%NBF中固定并拍摄放射线照片。来自每一处理组的例示性放射线照片在图16中描述。放射线照片表明，DiCal、乙酸钙、或与DiCal或磷酸三钠组合的乙酸钙的存在在所评价的浓度下增加了骨形成。
实施例8
缺损填充之后的融合活性
用长约6mm且直径约3mm的圆柱形式的四种组合物(参见表9)之一来填充大鼠的左股骨中的临界尺寸缺损(5mm)：1)本发明的骨空隙填充剂组合物；2)由胶原和BMP-2形成的组合物；3)由胶原和DBM形成的组合物，或4)
DBM。在填充后第4至8周拍摄填充的缺损的放射线照片，并且在填充后第8周时采集微CT扫描。
在第4周时拍摄的放射线照片示于图17中。胶原加DMB和
DBM不诱导8个缺损的任一个的融合，而本发明的骨空隙填充剂组合物和由胶原和BMP-2形成的组合物导致6/8的缺损的融合。在第8周时，胶原和BMP-2可能表现出比本发明的骨空隙填充剂组合物更好的融合。
表9
实施例9
用于骨空隙填充剂组合物的生物相容性纤维
为了在被引至空隙或骨折周围或被引入空隙或骨折中的材料(该材料随时间被吸收并由良好质量的骨替代)中产生或增加承载能力以及由此产生或增加结构完整性，向本发明的骨空隙填充剂组合物中添加生物相容的、生物可降解的纤维。纤维的重量百分比可以基于所需性质，例如强度、生物性能、处理特性而变化。在一实施方案中，所述纤维的重量百分比可以为约10%至约70%。通常，随着纤维长度降低，填充的百分比降低以实现所需的强度。
例如，将生物活性玻璃(亦称生物玻璃)纤维掺入骨空隙填充剂组合物中。生物活性玻璃纤维起到纤维增强的作用，并增加材料的机械性能和/或提供更稳定的处理性能。生物相容性纤维的一个实例为45S5，其由钙盐、磷、钠盐和硅酸盐(45S5为46.1的SiO2、26.9的CaO、24.4的Na2O和2.5的P2O5(mol%))组成，这些为矿质化骨的必要元素。其他生物玻璃组合物包括但不限于58S，其为60的SiO2、36的CaO和4的P2O5(mol%)；S70C30，其为70的SiO2和30的CaO(mol%)；以及13-93，其为6.0的Na2O、7.9的K2O、7.7的MgO、22.1的CaO、1.7的P2O5、54.6的SiO2(mol.%)。其他生物相容性纤维包括：SSSE，其为54.1的SiO2、22.3的CaO、19.8的Na2O、1.3的P2O5和8.7的CaF(mol%)；以及SS3P4，其为54.2的SiO2、22的CaO、22.9的Na2O和0.9的P2O5(mol%)。
已表明，包含生物活性玻璃的各种组合物与骨结合并促进骨再生，同时其被身体再吸收。生物活性玻璃的分解向区域提供必要的矿质元素，但不产生会阻碍骨形成/愈合过程的不期望的局部pH。在另一实施方案中，所述生物活性玻璃可以制成垫，例如，可以被切为期望的形状的垫，然后向所述垫中添加骨空隙填充剂组合物，例如压入其中。
实施例10
脱矿骨油灰植入物的骨形成活性
将如下所述的各种测试样品(表10)皮下植入无胸腺大鼠以评价组合物对骨生长的效力。使用在研究开始时约7周龄的雄性无胸腺大鼠。对每一大鼠如下进行外科手术。在外科手术之前，将大鼠通过腹膜内注射氯胺酮/甲苯噻嗪溶液来麻醉：70mg/kg的氯胺酮和5mg/kg的甲苯噻嗪。通过缺少对捏掐脚趾的反应来指示全身麻醉。若需要，用异氟烷保持麻醉。
通过氯己定和酒精洗擦来擦拭每一大鼠的胸腹侧区域和胸背侧区域。使用手术刀或剪刀，在右侧皮肤中做1cm切口。在胸廓底部做该腹侧切口。在切开之后，在皮肤之下且在切口之上通过钝器剥离向腋窝制备口袋(pocket)。注意大血管(颅胸背静脉)，其通常粘附于皮肤/皮下组织。将右腹侧植入物放入皮下组织的口袋中，其在颅胸背血管正下方的胸壁上的切口之前约5mm。当植入右腹侧时，左侧进行植入所完成的相同操作。然后，将大鼠再定位以在胸背侧的皮肤上做两个更小(1cm)的切口。两个背侧植入物朝向胸廓的中间放置。使用相同的不锈钢创缘夹或缝线来完成所有的伤口闭合。因此，每一大鼠具有四个皮下植入物，在每个胸腹侧区域和胸背背区域的两侧放置测试样本。图3是描述皮下植入物位点Q1至Q4的大鼠腹侧和背侧视图的例示图。
评价三种不同类型的系统：1)含纤维胶原和DMB的植入物；2)含纤维胶原和BMP-2的植入物；3)含纤维胶原、凝胶化胶原、DMB并具有或不具有磷酸氢钙(DiCal)的植入物(参见表10)。由AlloSource,Inc.提供DMB微粒。
植入物如下制备。为制备海绵植入物，操作如下。向胶原添加盐酸(30mM)以湿润胶原。然后，将该组合用实验室级搅拌器搅打以获得具有凝胶状稠度的组合物。添加适量的DMB粉末并用抹刀彻底混合，从而获得油灰样稠度。用油灰填充位于玻璃板上的具有所需形状的盘。将第二玻璃板定位在盘之上并适当夹住。将玻璃板组件冷冻，通常在-80°C下持续最少1小时。将盘从冷冻器中移除，并从盘模具修剪过量的材料。将玻璃板组件快速地再次返回至冷冻器，在-80下持续最少1小时。然后，对组件进行冻干，持续最少12小时。然后，将所得海绵植入物从模具回收。为制备油灰植入物，操作如下。用20mL去离子水将制备的含DMB的海绵(如前所述)水化，并且水化10分钟。在水化之后，通过将水挤压出来除去过量的水。然后，向水化的海绵添加通过在121°C下加热12%胶原的盐水溶液1小时而制备的0.6mL凝胶化胶原(每克干重的海绵材料)并彻底与水化的海绵混合。在1至2分钟混合之后，材料变成油灰。称重约0.1g的该材料并植入大鼠。
对于意图包含各种量的盐的植入物或包含不同盐的组合的植入物，在搅打步骤之前向盐酸和胶原的组合添加适量的盐。胶原、盐酸和DiCal的组合首先用抹刀混合，然后用搅拌器搅打。
对于意图包含BMP-2的植入物，向冻干的海绵植入物盘的一侧添加20μL的重构的BMP-2(0.25μg/μL)，然后向冻干的海绵植入物盘的另一侧添加另外20μL的重构的BMP-2。使BMP-2溶液进入海绵植入物盘。使海绵植入物盘经受-80°C的冷冻条件1小时。然后，对组件进行冻干，持续最少12小时。然后，将所得海绵植入物回收。
在28天之后，移除植入物以用于放射线照相评价。将外植体在10%NBF中固定并拍摄放射线照片。来自每一处理组的放射线照片在图18中描述。放射线照片表明，具有DiCal的DBM油灰(由纤维胶原和凝胶化胶原制备)与不具有DiCal的DBM油灰和仅具有明胶的DMB微粒相比增加了骨形成。
表10
实施例11
不同量的磷酸钙对后外侧脊椎融合的效力
材料和方法
处理组：根据到达之后所采集的体重，将动物(雄性)随机分成处理组(表11)。复查每一组的平均体重以确保组平均值和标准偏差值满足同质性假设。在研究记录中记录组分配。每一动物在左侧和右侧接收来自相同组的植入物。
表11
**在手术之后第4周对组4的动物实施安乐死。此外，发现动物153(组3)濒死并也在第4周实施安乐死。所有其他动物在手术后第8周实施安乐死。这些动物接收土霉素和钙黄绿素标记。
外科手术：根据常规方法诱导麻醉并保持。通过缺少对捏掐脚趾的反应来指示全身麻醉。若需要，用异氟烷保持麻醉。在诱导麻醉之后，将大鼠腹卧位放置并伸展前腿和后腿。使用标准实验室技术，根据合适的无菌外科手术技术将脊椎部分的区域剪短或剃除毛发、清洁并擦洗。
如下进行L4-L5后外侧融合。通过单个中线皮肤切口来接近脊椎，并且做两个分开的肌肉切口(一个在脊柱左侧而另一个脊柱右侧)以接近脊椎。通过从骨盆定位，在外科手术期间确定水平。一旦暴露，则剥离两侧的L4和L5横突。然后，将植入物材料放入所述的后外侧沟。
用缝合线闭合筋膜。用缝合线或卡钉闭合皮肤。在异氟烷麻醉下除去术后保持14天的任何卡钉或缝合线。
植入物材料布置：提升与横突连接的背肌，并将植入物放置在肌肉下，跨越L4和L5横突，从而适当地保护植入物。
土霉素和钙黄绿素标记：在处死之前6天，向每一动物给予一剂土霉素(30mg/kg体重，Sigma05875)，并且在处死之前2天，向每一动物给予一剂钙黄绿素(10mg/kg)。
机械稳定性测试：在组织采集之后立即通过手工触诊在所有样品上评价机械稳定性。利用如Qui等人(J.Biomed.Mat.Res.,82B:239(2007))所述的下列计分系统，两个对处理的组分配不知情的个人评价每一动物的稳定性：
手工触诊评分
0-空的
1-一些肿块
2-一些间隙
3-小间隙
4-完全桥接
组织学：对收集自该研究的脊椎片段进行处理以用于未脱钙骨组织学。制备来自每一块的两个切片；一个来自横切面或横截面，并且另一个来自沿脊柱的矢状面，所述两个切片包括在脊柱每一侧上的融合块。用Masson三色染色切片(参见图19、21和23)。此外，来自每一平面的一个载玻片保持未染色以用于荧光染料显微镜检查(参见图22至23)。
表12.计分评准
结果
除了阴性对照组的那些大鼠(2只动物)之外，当到达时为3月龄的共计26只雄性无胸腺大鼠(Hsd:RH-Foxn1rnu)接受两侧外科手术，在右后外侧和左后外侧沟中、在L4和L5之间植有测试样本。阴性对照组在剥皮侧不接收任何植入物。
在植入之后，观察大鼠的并发症临床体征，持续3天。在研究开始时以及之后每周测定体重。术后四周，来自组4
DBM油灰的两只雄性被处死，并且移除含腰椎片段的融合块。术后八周，除了来自组4的动物之外，所有大鼠被处死，并且移除包含腰椎片段的融合块。在每次处死之前，在处死前6天给予所有动物一剂土霉素(30mg/kg体重)，并且在处死前2天给予一剂钙黄绿素。
在所有样品上，通过手工触诊来评价机械稳定性。将脊椎样品(T13-S1区)放入10%中性缓冲福尔马林中并拍摄放射线照片。对放射线照片评分。如果在横突间区中完全观察到桥接骨(bridging bone)，则认为存在完全融合。对保藏的样品进行微CT分析。
放射线照相结果表明，对于DBM1、DBM1+2.5%或5%磷酸钙混合物、DBM1+BMP-2和胶原+BMP-2，脊椎融合良好，然而在胶原+BMP-2中的融合块密度显著低于DBM1。当与DBM1比较时，DBM1+0.5%磷酸钙矿质混合物和DBM2(
DBM油灰)表现出显著更少的完全融合和更低的密度。在阴性对照组的任何动物中没有观察到融合块。
将融合区域的机械稳定性的结果与DBM1处理组(组1)进行比较。当与DBM1处理的动物比较时，用DBM1+0.5%磷酸钙矿质和胶原+BMP-2处理的动物中机械稳定性评分显著降低(表13)。随着磷酸钙矿质量的增加，出现机械稳定性增加的阳性趋势。
表13.机械稳定性
Stat=非参数秩合Wilcoxon检验
#n.a.=不适用
&n.s.=当与组1对照组比较时无显著性
来自组织学评分的数据表明了在DBM1和
DBM油灰之间的显著差异；前者促进该脊椎融合模型中骨诱导性或骨形成的更好的整体结果。从总评分来看，对于DBM1或与BMP-2或10%CaP组合的DBM1，良好的整体融合是明显的，表明该组合可以降低填充两个相邻脊椎片段的棘突之间的空间所需的DBM1的总量(bulk amount)。总体而言，与胶原+BMP-2相比，DBM1+10%CaP明显有更多的融合块。添加的CaP的比例可以表明具有更高百分比在使脊椎片段融合方面的优势。
对组中所有动物总结每一参数的评分，并且，矢状面和横切面的评分的平均值分别在表14和15中示出。组4(
DBM油灰)、组7(胶原+BMP-2)和组8(仅去皮质)表现出最小的融合活性，而组1(DBM1)、组2(DMB1+BMP-2)和组6(DBM1+10%CaP)具有显著更多的形成的融合组织。随着磷酸钙量的增加，融合和骨形成出现阳性趋势。对于许多骨生长和融合的测量，添加磷酸钙矿质与添加外源性BMP-2相比提供了类似或更好的结果，特别在所测试的最高的磷酸钙矿质量下。此外，在植入物中采用的最高的磷酸钙矿质量与具有外源性BMP-2的植入物相比，在矢状面中未将纤维化或炎症诱导至任何更大的程度。尽管最高的磷酸钙量的纤维化和炎症评分与BMP-2植入物相比在矢状面中更大，但观察到的纤维化和炎症的量在植入物可接受的范围内。
表14.组织学结果的总结-矢状面(纵向)
表15.组织学结果的总结-横切面(横截面)
总之，本发明的骨空隙填充剂组合物具有与具有BMP-2的组合物类似的融合速率。此外，用本发明的骨空隙填充剂组合物处理的动物的融合块明显大于用BMP-2处理的动物的融合块。此外，在用本发明的骨空隙填充剂组合物处理的动物中观察到更大的小梁体积。用本发明的骨空隙填充剂组合物的处理产生更多的新骨形成区，这与增加的新骨体积一致。
因此，本发明完全适于获得上述目的和优点以及其中所固有的那些目的和优点。上面公开的特定实施方案仅为例示的，因为可以以具有本文教导的益处的本领域技术人员显而易见的不同但等同的方式来修改和实践本发明。例如，尽管本发明的组合物的主要预期用途是用作骨空隙填充剂，但预期所述组合物能用于其他目的。因此，明显的是，可以改变或修改上面公开的特定例示的实施方案，并且所有这类变化被认为在本发明的范围和主旨之内。如权利要求所用，不定冠词“a”或“an”在本文定义为表示一个或多于一个的其所引导的元素。
当提供范围时，应理解的是，除非语境明确另有所指，则该范围的上限和下限之间的每一中间值以及在所述范围中的任何其他所述值或中间值都包括在本发明范围内。这些更小范围的上限和下限可以独立地包括在更小的范围中，并且这类实施方案还包括在本发明的范围内且受制于所述范围中的任何具体排除的限度。当所述范围包括一个或两个限度时，排除这些所包括的界度之一或二者的范围仍包括在本发明中。
所有公开、专利和专利申请通过援引加入本文。尽管在前述说明书中，已经涉及其某些优选实施方案描述了本发明，并且出于例示的目的说明了许多细节，但本领域技术人员显而易见的是，本发明容许另外的实施方案并且可以在不背离本发明的基本原则的情况下大幅修改本文中的某些细节。
Claims (34)
1.骨空隙填充剂组合物，其包含：
酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源、硫酸根源或低级烷基羧酸根源；
骨诱导性组分，其包括含含有胶原的脱矿骨；以及
三维的骨诱导性生物可接受的载体组分，其包括产生胶原的材料；
其中以酸性矿质组分或矿物盐和来自所述骨诱导性组分和所述载体组分的总胶原重量的组合重量计，所述酸性矿质组分以约1%至约60%重量存在。
2.如权利要求1所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述骨空隙填充剂组合物为海绵的形式或为得自微粒化海绵的糊料或油灰的形式。
3.如权利要求2所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述骨空隙填充剂组合物为具有所需稠度的糊料或油灰的形式，并且所述骨空隙填充剂组合物还包含足以获得所述所需稠度的量的液态载体。
4.如权利要求3所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述液态载体包括一种或多种选自下列的液态载体：i)生物流体，其选自骨髓穿刺液、全血、血清和血浆；ii)生物相容性液体，其选自水、盐水、缓冲液或包括甘油、丙三醇、卵磷脂、表面活性剂、羧酸、二甲亚砜和四氢呋喃的液体；iii)天然和合成的聚合物，其选自脂肪族聚酯、聚乙二醇、聚酸酐、葡聚糖聚合物和聚合正磷酸酯；以及它们的组合。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述骨空隙填充剂组合物为可注射的。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述酸性矿质组分包括无水磷酸氢钙[CaHPO4]、部分脱水的磷酸氢钙[CaHPO4xH2O，其中x为0至2]、磷酸氢钙二水合物[CaHPO42H2O](DiCal)和/或乙酸钙。
7.如权利要求6所述的骨空隙填充剂组合物，其还包含选自下列的添加剂：同种异体移植物片、生物陶瓷、生物复合材料、除DiCal之外的钙盐、除DiCal之外的磷酸盐，以及它们的组合。
8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述脱矿骨以选自粉末、微粒、颗粒、纤维及其组合的形式提供。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述骨空隙填充剂组合物还包含骨生长因子组分。
10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述脱矿骨包括源自人类的脱矿骨。
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的骨空隙填充剂组合物，其为油灰或糊料并还包含产生胶原的生物可接受的载体。
12.如权利要求11所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述产生胶原的生物可接受的载体包括明胶或热变性且溶解的胶原。
13.如权利要求1所述的骨空隙填充剂组合物，其包含自固化组分。
14.如权利要求13所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述自固化组分包括自固化水泥。
15.如权利要求14所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述自固化水泥为磷酸钙水泥。
16.如权利要求15所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述磷酸钙水泥为透钙磷石。
17.如权利要求13所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述自固化组分为生物可降解聚合物。
18.骨空隙填充剂组合物，其包含：
酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源或低级烷基羧酸根源；
骨诱导性组分，其包括脱矿骨；以及
生物可接受的载体组分，其包括液态载体；
其中脱矿骨组分与酸性矿质组分的比为约0.5:1至约80:1；
其中所述骨空隙填充剂组合物为预混的糊料的形式或为油灰的形式。
19.如权利要求18所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述液态载体的量足以获得糊料的稠度。
20.如权利要求18或19所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述酸性矿质组分包括DiCal。
21.如权利要求18至20中任一权利要求所述的骨空隙填充剂组合物，其中所述骨空隙填充剂组合物还包含骨生长因子组分。
22.用于促进骨生长的方法，其包括向缺损部位施用骨空隙填充剂组合物，所述骨空隙填充剂组合物包含：
酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源或低级烷基羧酸根源；
骨诱导性组分，其包括脱矿骨；以及
以及生物可接受的载体组分。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述生物可接受的载体组分包括含有产生胶原的材料的三维的骨诱导性载体；
其中以酸性矿质组分或矿物盐和来自所述骨诱导性组分和所述载体组分的总胶原重量的组合重量计，所述酸性矿质组分以约1%至约60%重量存在；并且
其中所述骨空隙填充剂组合物为海绵的形式或为得自微粒化海绵的糊料或油灰的形式。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述骨空隙填充剂组合物为海绵的形式；并且其中所述方法还包括用液态载体使所述海绵再水化，使所述再水化的海绵模塑为所需形状，以及向所述缺损部位施用所述模塑的再水化海绵。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述骨空隙填充剂组合物为得自所述微粒化海绵的糊料或油灰的形式。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述油灰被模塑为所需形状，然后被施用于所述缺损部位。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述骨空隙填充剂组合物为糊料的形式，并且其中所述糊料通过空心装置施用于所述缺损部位。
28.如权利要求23所述的方法，其中所述骨空隙填充剂组合物为海绵的形式；并且
其中所述方法还包括用液态载体使所述海绵再水化，使所述再水化的海绵与足以获得糊料或油灰的量的生物可接受的载体组合，以及将所述糊料或油灰施用于所述缺损部位。
29.如权利要求22所述的方法，
其中所述生物可接受的载体组分包括液态载体；
其中脱矿骨组分与酸性矿质组分的比为约0.5:1至约80:1；
其中所述骨空隙填充剂组合物为糊料或油灰的形式；并且
其中所述方法包括使所述酸性矿质组分、骨诱导性组分和液态载体组合以获得糊料或油灰，以及将所述糊料或油灰施用于所述缺损部位。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述骨空隙填充剂组合物为油灰的形式，并且其中所述油灰被模塑成所需形状，然后被施用于所述缺损部位。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述骨空隙填充剂组合物为糊料的形式；并且其中所述糊料通过空心装置施用于所述缺损部位。
32.骨空隙填充剂组合物，所述组合物包含：
包括酸性矿质组分的三维组合物，所述酸性矿质组分包括钙源和磷酸根源；包括含有胶原的脱矿骨的骨诱导性组分；以及包括产生胶原的材料的骨诱导性生物可接受的载体，其中所述三维组合物与产生胶原的生物可接受的载体混合以形成油灰。
33.骨空隙填充剂组合物药盒，其包括：
酸性矿质组分，其包括钙源和磷酸根源或低级烷基羧酸根源；
骨诱导性组分，其包括含有胶原的脱矿骨；以及
三维的骨诱导性生物可接受的载体组分，其包括产生胶原的材料；
以及用于制备海绵、糊料或油灰的说明。
34.如权利要求33所述的药盒，其还包括含有液态载体的生物可接受的载体组分。
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