CN103275058A - 新型调味剂、味道调节剂、促味剂、味觉增强剂、鲜味剂或甜味剂和/或增强剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型调味剂、味道调节剂、促味剂、味觉增强剂、鲜味剂或甜味剂和/或增强剂及其用途，本发明涉及如下发现：特定的非天然存在的、非肽的酰胺化合物和酰胺衍生物，如乙二酰胺、脲和丙烯酰胺，是用于食物、饮料和其它食品或口服药品或组合物的有用的味道或味觉调节剂，如调味剂或增味剂和香味或味道增强剂，更具体地为香味(谷氨酸单钠的“鲜味”味道)或甜味味觉调节剂、香味或甜味调味剂和香味或甜味味道增强剂。

Description

新型调味剂、味道调节剂、促味剂、味觉增强剂、鲜味剂或甜味剂和/或增强剂及其用途
本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/US2004/025419，国际申请日为2004年8月6日，中国国家申请号为200480022556.5，进入中国国家阶段的进入日为2006年2月6日，发明名称为“新型调味剂、味道调节剂、促味剂、味觉增强剂、鲜味剂或甜味剂和/或增强剂及其用途”。 
本申请要求于2003年8月6日提交的序列号为60/494,071的美国临时专利申请的优先权，还要求于2004年3月9日提交的序列号为60/552,064的美国临时专利申请的优先权，其所有公开内容以参考的方式引入到本发明中。 
技术领域
本发明涉及对味道或味觉调节剂，例如调料或调味剂和味道或味觉增强剂的发现，更具体地，涉及用于食品、饮料和其它可食用或口服的药品或组合物的香味(“鲜味”)调节剂或甜味调节剂、香味或甜味调味剂和香味或甜味增强剂。 
背景技术
几个世纪以来，已将多种天然和非天然组合物和/或化合物添加到可食用(可吃的)食品、饮料和/或口服医药组合物中以改善其味道。尽管长期已知仅有少数几种基本类型的“味道”，但对味觉感知的生物学或生物化学基础仍了解得很少，且大多数味觉改善剂或味觉调节剂是大量地通过简单试验和错误方法而发现的。 
在鉴别有用的天然调味剂方面已有重大的最新进展，所述天然调味剂例如甜味剂如蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、某些已知的天然类萜、类黄酮或蛋白质甜味剂。例如参见Kinghorn等(Med Res Rev18(5)347-360，1998)的标题为“Noncariogenic Intense Natural Sweeteners”的最新文章，其中讨论了最近发现的比普通天然甜味剂如蔗糖、果糖等有着更强烈甜味的天然物质。类似地，在鉴别和商业化新的人工甜味剂如阿斯巴甜、糖精、安赛蜜 （acesulfame-K）、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜等方面也有了最新进展，参见Ager等(Angew Chem Int.Ed.1998，37，1802-1817)的最新文章。为了至少部分地描述本领域技术人员关于已知甜味剂的认识，在此通过参考的方式引入上述两个参考文献的全部公开内容。 
然而，在现有技术中仍存在对新的和改善的调味剂的需求。例如，五种已知基本味道中的一种是谷氨酸单钠(“MSG”)的“香味”或“鲜味”。已知MSG在某些人中会产生不良反应，但在鉴别MSG的人造替代品方面几乎没有任何进展。已知少数天然存在的物质可以提高或增强MSG作为香味调味剂的效果，因此对于给定的味道应用，需要较少的MSG。例如，已知天然存在的核苷酸化合物肌苷酸(IMP)或鸟苷酸(GMP)对MSG的香味味觉具有倍增效应，但是由自然来源分离和提纯IMP和GMP或合成IMP和GMP非常困难且昂贵，因此对食品或药物组合物中的多数商业需求具有很有限的实际用途。能够提供MSG本身的味道或能增强所存在的任何MSG的效果的价格低廉的化合物将具有很高的价值。类似地，新的“高强度”甜味剂(即，比蔗糖甜许多倍的甜味剂)的化合物，或者可显著提高已知的天然或人造甜味剂的甜度的任何化合物的发现都是有价值的，因此需要较少的这些含热量的或无热量的甜味剂，这具有很高的实用性和价值。 
总的来说，最近几年在生物技术上有了实质进展，并对味觉感知的基础生物学和生物化学现象有了更好的理解。例如，最近已在涉及味觉感知的哺乳动物中鉴别出了味觉受体蛋白质。具体地，已鉴定出了据信涉及味觉感知的G蛋白质偶联受体的两个不同家族T2R和T1R(例如，参见Nelson等，Cell(2001)106(3)：381-390；Adler等，Cell(2000)100(6)：693-702；Chandrashekar等，Cell(2000)100:703-711；Matsunami等，Number(2000)404:601-604；Li等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99:4962-4966；Montmayeur等,Nature Neuroscience(2001)4(S):492-498:美国专利6,462,148;以及PCT公报WO02/06254、WO00/63166、WO02/064631和WO03/001876和美国专利公报US2003-0232407A1)。为了以下所有目的，包括披露T2R和T1R哺乳动物味觉受体蛋白的特征和结构，以及在细胞系中人工表达这些受体和使用所得细胞系来筛选潜在的“香味”或“甜味”调味剂的方法，将上面刚刚引用的文章、专利申请和已公开的专利的全部内容通过参考的方式引入。 
然而，T2R家族包括涉及苦味味觉感知的超过25个基因的家族，T1R只包括三 个成员T1R1、T1R2和T1R3(参见Li等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99:4962-4966)。最近在WO02/064631和/或WO03/001876中公开了当在合适的哺乳动物细胞系中共表达时，特定的T1R成员可以组装以形成功能性味觉受体。特别是发现T1R1和T1R3在合适的宿主细胞中的共表达导致了对包括谷氨酸单钠的香味味觉刺激产生应答的功能性T1R1/T1R3香味(“鲜味”)味觉受体。类似地，发现了T1R2和T1R3在合适的宿主细胞中的共表达导致了对包括天然存在和人造甜味剂在内的不同味觉刺激物产生应答的功能性T1R2/T1R3“甜味”味觉受体。(参见Li等(同上))。上面引用的参考文献还公开了在靶化合物的存在下，通过荧光成像测量T1R1/T1R3或T1R2/T1R3受体活性的测定和/或高通量筛选。我们使用上述测定和/或高通量筛选法来鉴别初始“引导”化合物，该化合物能调节T1R1/T1R3“香味”味觉受体或T1R2/T1R3“甜味”味觉受体的活性，然后进行长期的、复杂的和反复的研究、评价和优化，从而完成下述的各种发明。 
发明内容
本发明具有许多方面，所有方面均以一定方式涉及具有下式(I)所示的通用结构的非天然存在的酰胺化合物和/或酰胺衍生化合物： 
其中R1、R2和R3如下详述可以独立地进一步以多种方式进行定义。在式(I)的酰胺化合物的所有实施方式中，如以下所进行的进一步描述，R1基团是包含至少三个碳原子的有机残基，并且对于R1基团的尺寸和/或化学特性具有各种可选的限制。在许多但非所有的实施方式中，式(I)的酰胺化合物是“伯”酰胺，即，R2和R3中的一个是包含至少三个碳原子的有机基团，而R2和R3中的另一个是氢。 
如下进一步所述，式(I)的酰胺化合物还包含酰胺衍生物的某些亚类或与酰胺有关的衍生物的类，如脲、氨基甲酸酯、乙二酰胺、丙烯酰胺等。 
式(I)的“酰胺”化合物的许多亚属和种如下所示以微摩尔级的相对较低的浓度或 更低的浓度在体外结合到或激活T1R1/T1R3“香味”(“鲜味”)或T1R2/T1R3甜味受体。而且，如已被某些式(I)的化合物的真实人类味觉测试所证实，所述酰胺化合物据信在体内同样可与动物或人的香味或甜味受体发生互相作用。 
因此，下文进一步描述的式(I)的“酰胺”化合物的许多亚属和种能够以令人惊讶的低浓度用作香味调味剂或甜味调味剂，或者香味剂增强剂或甜味剂增强剂。因此，在一些实施方式中，本发明涉及调节食品或药品的香味味觉的方法，该方法包括： 
a)提供至少一种食品或药品，或它们的前体，和 
b)将食品或药品或它们的前体与至少一种非天然存在的酰胺化合物或其食品上能够接受的盐以至少香味味道的调节量或甜味味道的调节量相结合，从而形成经调节的食品或药品。 
其中，酰胺化合物具有下式： 
Figure BDA00003115850500041
其中R1包括具有至少三个碳原子和选择性的一个或多个独立地选自氧、氮、硫、卤素或磷的杂原子的有机残基或烃残基；和 
其中R2和R3中的任选一个为H，且其中R2和R3中的至少另一个包括具有至少三个碳原子和选择性的一个或多个独立地选自氧、氮、硫、卤素或磷的杂原子的有机残基或烃残基。 
下面将描述对R1、R2和R3基团在化学和物理特性上的其它选择性的限定。为了各种目的，通过现有技术中已知的方法合成了某些式(I)的酰胺化合物，但就本发明人所知，以前并未认识到可将所述酰胺以很低的浓度用作香味调味剂或甜味调味剂，或者香味味觉增强剂或甜味味觉增强剂。而且，这里所公开的许多式(I)的酰胺化合物是以前根本未被合成出来的新化合物，并且是有效的香味调味剂或甜味调味剂或味觉增强剂。 
本发明还涉及通过上述方法制得的食品或药品，并且涉及包含式(I)的酰胺化合物的食品或药品或组合物或它们的前体，它们包括但不限于食品、饮料、药品和用于口服的组合物及它们的前体。 
在许多实施方式中，在这里被进一步鉴别、描述和/或要求保护的一种或多种式(I)的酰胺化合物或其食品上能够接受的盐可在混合物中使用，或与其它已知的香味或甜味化合物结合使用，或者在用于人类或动物消费的食品、饮料和药物组合物中用作味道增强剂。 
在一些实施方式中，为了在食品或药品组合物或其前体中显著地增强其它香味调味剂或甜味调味剂的效果，可以用很低的浓度来使用单独品尝时具有很小或可能甚至没有甜味或香味味道的式(I)的酰胺化合物。这里描述的本发明还涉及包含味道调节量的一种或多种这里所公开的酰胺化合物的改进了味道的食品或药品。 
式(I)的酰胺化合物中的许多化合物和/或酰胺化合物的各种亚属当与MSG一同使用或单独使用时，可以以令人惊讶的低浓度提高或调节体外应答及在人类中的香味味觉感知。在一些实施方式中，本发明的酰胺化合物是T1R1/T1R3受体激动剂，因此可诱发或增强人类的香味味觉感知。这些化合物可增强、加强、调节或诱发其它的天然的和合成的香味调味剂。 
在所涉及的实施方式中，处于式(I)的范围内的许多酰胺化合物是T1R2/T1R3受体激动剂，因此能以令人惊讶的低浓度诱发人类的甜味味觉感知。这些化合物可以增强、加强、调节或诱发其它的天然的、半合成的或合成的甜味调味剂，例如蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、某些已知的天然类萜、类黄酮或蛋白质甜味剂、阿斯巴甜、糖精、安赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜等或其混合物。 
出乎意料地，已发现在式(I)的化合物的许多实施方式中，即使据信相关的生物学味觉受体蛋白是显著不同的，可以产生或增强食品或药品组合物的甜味或香味味觉的酰胺化合物间也存在着显著的结构相似性和/或重叠。更出乎意料地，现已发现至少某些这里所公开的式(I)的酰胺化合物可已同时诱发或增强食品或药品的甜味和香味味觉。因此在本发明的一些方面涉及可调节(例如，诱发、增强或加强)已知的天然或合成甜味剂的味道的式(I)的化合物或其各种亚属和种的化合物。 
在一些实施方式中，本发明涉及新型化合物、调味剂、味道增强剂、味道调节化合物和/或包含式(I)的化合物的组合物，及其各种亚属和种的化合物。 
在其它实施方式中，本发明涉及调节(例如，诱发、增强或加强)谷氨酸单钠盐(MSG)或合成香味调味剂的味道的式(I)的化合物或其各种亚属和种的化合物。 
在一些实施方式中，本发明涉及适用于人类或动物消费的包含至少一种式(I)的化合物的食品或药品或其前体，或其食品或药学上能够接受的盐。这些组合物优选包括诸如食品或饮料等可食用的产品，用于口服的药品或组合物，和口腔卫生产品，和当添加到这些产品中时，特别通过增强(提高)其香味和/或甜味味觉而调节其味道或味觉的添加剂。 
本发明还涉及在式(I)范围内的酰胺化合物的新的属和种、和衍生物、调味剂、食品或药品或组合物，包括含有这些物质的香味或甜味调味剂以及味道增强剂。 
上述讨论仅仅概述了本发明的某些方面，而并非也不应认为以任何方式限制本发明。 
具体实施方式
通过参考本发明的各种实施方式的以下的详细描述和其中所包含的实施例，以及参考化学图表及其在前和随后的描述，可更容易地理解本发明。在公开和描述本化合物、组合物和/或方法之前，可以理解除非通过权利要求另有特别规定，本发明并不限于特定的食品或食品的制备方法、特定的食用或药学上的载体或配方、或将本发明化合物配制成食品或药品或用于口服的组合物的特定方式，这是因为相关领域的普通技术人员可以很好地意识到这些事情当然可以进行改变。也可以理解这里所用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而非用于限制。 
定义 
如这里所用的，术语“药品”同时包括固体和液体组合物，所述组合物是具有药学价值的可吸收的无毒物质或包含药学活性剂如止咳糖浆、止咳片、阿斯匹林和可咀嚼药片。 
口腔卫生产品包括固体和液体，如牙膏或漱口水。 
“食物、生物学或医学上能够接受的载体或赋形剂”是为了以分散/稀释的形式来施用本发明的化合物，以便使本发明的化合物的生物效力最大化而用来制备本发明的化合物的所需剂型的固体或液体介质和/或组合物。食物、生物学或医学上能够接受的载体包括许多普通的食物成分，例如中性、酸性或碱性pH的水、果汁或蔬菜汁、醋、醋渍汁、啤酒、葡萄酒、天然水/脂肪乳液例如牛奶或炼乳、食用油和起酥油、 脂肪酸、丙二醇的低分子量低聚物、脂肪酸的甘油酯和该疏水性物质在水性介质中的分散液或乳液、盐例如氯化钠、小麦粉、溶剂例如乙醇、固体可食用稀释剂例如蔬菜粉或面粉、或其它液体媒介物；分散液或悬浮液助剂；表面活性剂；等渗剂；增稠剂或乳化剂、防腐剂；固体粘合剂；润滑剂等。 
这里的“味道”是指受试者对味觉和/或嗅觉的感知，其包括甜、酸、咸、苦、鲜味及其它。受试者可以是人或动物。 
这里的“调味剂”是指能够在动物或人中诱发味道或味觉的化合物或其生物上能够接受的盐。 
这里的“味道调节剂”是指在动物或人中调节(包括增强或加强和诱发)天然的或合成的调味剂的味觉和/或嗅觉的化合物或其生物上能够接受的盐。 
这里的“味道增强剂”是指能够增强天然的或合成的调味剂的味觉或嗅觉的化合物或其生物上能够接受的盐。 
这里的“香味”是指在人或动物中通常能被MSG(谷氨酸单钠盐)诱发的香味“鲜味”味觉。 
这里的“香味调味剂”、“香味化合物”或“香味受体激活化合物”是指能在受试者中引发可察觉的香味的化合物或其生物上能够接受的盐，例如MSG(谷氨酸单钠盐)或可在体外激活T1R1/T1R3受体的化合物。所述受试者可以是人或动物。 
这里的“甜味调味剂”、“甜味化合物”或“甜味受体激活化合物”是指能在受试者中引发可察觉甜味的化合物或其生物上能够接受的盐，例如这里所进一步讨论的蔗糖、果糖、葡萄糖及其它已知的天然糖化物类甜味剂，或已知的人造甜味剂如糖精、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜等，或能在体外能激活T1R2/T1R3受体的化合物。受试者可以是人或动物。 
这里的“香味调节剂”是指在动物或人中能调节(包括增强或加强、诱发和阻断)天然或合成香味调味剂如谷氨酸单钠盐(MSG)的香味味觉的化合物或其生物上能够接受的盐。 
这里的“甜味调节剂”是指在动物或人中能调节(包括增强或加强、诱发和阻断)天然或合成甜味剂的甜味味觉的化合物或其生物上能够接受的盐，所述甜味剂例如为蔗糖、果糖、葡萄糖及其它已知天然糖化物类甜味剂，或已知的人造甜味剂如糖精、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜等。 
这里的“香味增强剂”是指在动物或人中能增强或加强天然或合成香味调味剂如谷氨酸单钠盐(MSG)的香味味觉的化合物或其生物上能够接受的盐。 
这里的“甜味增强剂”是指在动物或人中能增强或加强天然或合成甜味调味剂的甜味味觉的化合物或其生物上能够接受的盐，所述甜味剂例如为这里进一步讨论的蔗糖、果糖、葡萄糖及其它已知的天然糖化物类甜味剂，或已知的人造甜味剂如糖精、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜等。 
这里的“鲜味受体激活化合物”是指能够激活鲜味受体例如T1R1/T1R3受体的化合物。 
这里的“甜味受体激活化合物”是指能够激活甜味受体例如T1R2/T1R3受体的化合物。 
这里的“鲜味受体调节化合物”是指能够调节(激活、增强或阻断)鲜味受体的化合物。 
这里的“甜味受体调节化合物”是指能够调节(激活、增强或阻断)甜味受体的化合物。 
这里的“鲜味受体增强化合物”是指能够增强或加强天然或合成鲜味受体激活化合物，例如谷氨酸单钠盐(MSG)的效果的化合物。 
这里的“甜味受体增强化合物”是指能够增强或加强天然或合成甜味受体激活化合物的效果的化合物，所述甜味受体激活化合物为如这里进一步讨论的蔗糖、果糖、葡萄糖及其它已知的天然糖化物类甜味剂，或已知的人造甜味剂如糖精、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜等。 
这里的“香味调味剂量”是指在食品或药品或组合物或其前体中足以诱发香味味觉的化合物的量。香味调味剂量的比较宽的范围可为约0.001ppm～100ppm，或为约0.1ppm～约10ppm的窄范围。香味调味剂量的可选范围可以为约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。 
这里的“甜味调味剂量”是指在食品或药品或组合物或其前体中足以诱发甜味味觉的化合物的量。甜味调味剂量的比较宽的范围可为约0.001ppm～100ppm，或为约0.1ppm～约10ppm的窄范围。甜味调味剂量的可选范围可以为约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。 
这里的“香味调节量”是指在食品或药品或组合物或其前体中，足以被受试人感 觉到的足以改变(提高或降低)香味味觉的式(I)的化合物量。香味调节量的比较宽的范围可以为约0.001ppm～100ppm，或为约0.1ppm～约10ppm的窄范围。香味调节量的可选范围可为约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。 
这里的“甜味调节量”是指在食品或药品或组合物或其前体中，足以被受试人感觉到的足以改变(提高或降低)甜味味觉的式(I)的化合物量。甜味调节量的比较宽的范围可为约0.001ppm～100ppm，或为约0.1ppm～约10ppm的窄范围。甜味调节量的可选范围可以为约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。 
这里的“香味增强量”是指在食品或药品或组合物中足以增强天然或合成调味剂，如谷氨酸单钠盐(MSG)的味觉的化合物的量。香味增强量的比较宽的范围可为约0.001ppm～100ppm，或为约0.1ppm～约10ppm的窄范围。香味增强量的可选范围可以为约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。 
这里的“甜味增强量”是指在食品或药品或组合物中足以增强天然或合成调味剂的味觉的化合物的量，所述调味剂为如这里进一步所讨论的蔗糖、果糖、葡萄糖及其它已知的天然糖化物类甜味剂，或已知的人造甜味剂如糖精、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜等。甜味增强量的比较宽的范围可以为约0.001ppm～100ppm，或为约0.1ppm～约10ppm的窄范围。甜味味道增强量的可选范围可以为约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。 
这里的“鲜味受体调节量”是指足以调节(激活、增强或阻断)鲜味受体的化合物的量。鲜味受体调节量的优选范围是1pM～100mM，优选为1nM～100μM，最优选为1nM～30μM。鲜味增强量的比较宽的范围可以为约0.001ppm～100ppm，或为约0.1ppm～约10ppm的窄范围。鲜味增强量的可选范围可以为约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。 
“T1R1/T1R3受体调节量或激活量”是足以调节或激活T1R1/T1R3受体的化合物的量。这些量优选与鲜味受体调节量相同。 
“鲜味受体”是能够被香味化合物所调节的味觉受体。鲜味受体优选是G蛋白质偶联受体，更优选鲜味受体是T1R1/T1R3受体。 
本发明化合物可调节鲜味受体并优选是T1R1/T1R3受体的激动剂。该受体的激动剂具有激活G蛋白质信号转导级联的效果。在许多情况下，所述化合物对受体的该激动剂作用还能在味觉试验中产生可察觉的香味味道。因此，期望本发明的化合物能用作在某些例如食品中不能容忍的MSG的替代物。 
此外，该激动剂作用还产生了协同的香味味觉效果，当本发明的化合物与其它香味调味剂例如MSG结合使用时，会产生所述效果。通常将核苷酸，IMP或GMP添加到MSG中以强化MSG的香味味觉，使得与单独使用MSG相比，仅需要相对少量的MSG便可提供相同的香味味觉。因此，期望将本发明的化合物与其它香味调味剂如MSG相结合可以有利地使不必添加昂贵的核苷酸如IMP作为味道增强剂，同时与单独使用香味化合物或MSG相比，附带降低或消除了提供相同香味味觉所需的香味化合物如MSG的量。 
这里的“甜味受体调节量”是指足以调节(激活、增强或阻断)甜味受体的化合物的量。甜味受体调节量的优选范围是1pM～100mM，更最优选为1nM～100μM且最优选为1nM～30μM。 
“T1R2/T1R3受体调节量或激活量”是足以调节或激活T1R2/T1R3受体的化合物的量。这些量优选与甜味受体调节量相同。 
“甜味受体”是能被甜味化合物所调节的味觉受体。甜味受体优选为G蛋白偶联受体，更优选甜味受体是T1R2/T1R3受体。 
式(I)的许多化合物可以调节甜味受体并优选是T1R2/T1R3受体的激动剂。该受体的激动剂具有激活G蛋白质信号转导级联的作用。在许多情况下，所述化合物对受体的该激动剂作用还能在味觉测试中产生可察觉的甜味味道。因此，如这里所进一步讨论的，期望本发明的化合物能用作蔗糖、果糖、葡萄糖及其它已知的天然糖化物类甜味剂，或已知的人造甜味料如糖精、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜等或其混合物的替代物。 
与味觉效果或与每种单独的化合物有关的相关味道的总和相比，“协同效应”是指香味和/或甜味化合物或受体激活化合物的结合的增强的香味和/或甜味味道。在香味增强剂化合物的情况中，在MSG的有效性上的协同效应可指示式(I)的化合物具有为大于或等于2.0的EC50比(下文进行定义)，或者优选为大于或等于5.0，或者大于或等于10.0，或者大于或等于15.0。对于甜味增强的EC50试验仍没有进展，但在香 味和甜味增强剂化合物的情况中，如本文别处所述，通过人的味觉测试均已证实了协同效应。 
当这里所描述的化合物包括一个或多个手性中心时，该手性中心的立体化学可独立地为R或S构型，或两者的混合物。手性中心可进一步指定为R或S或R,S或d,D、l,L或d,l、D,L。相应地，如果本发明的酰胺化合物能够以旋光活性形式存在，其实际能够以对映体的外消旋混合物的形式，或以基本上分离和纯化形式的任一单独对映体的形式，或作为包含任何相对比例对映体的混合物而存在。 
对于这里所描述的化合物，添加到任意所述术语的后缀“ene”是指在化合物中连接到两个其它部分的取代基。例如，“alkylene”为(CH2)n，“alkynylene”是包含双键的部分，和“alkynylene”是包含三键的部分。 
如这里所用的，“烃残基”是指在只具有碳原子和氢原子的较大化学化合物中的化学亚基。烃残基可为脂肪族或芳香族、直链、环状、支链、饱和或不饱和的烃残基。然而当这样称呼时，烃残基可以包含或被杂原子如O、S或N或卤素(氟、氯、溴和碘)，或被在取代基残基的碳和氢原子上包含杂原子的取代基团(OH、NH2、NO2、SO3H等)所取代。因此，当明确指明包含所述杂原子，或指定为“被取代”时，烃残基还可包含羰基、氨基、羟基等，或包含插入到烃残基的“骨架”中的杂原子。 
这里所用的“无机残基”是指不包含碳，但至少包含一些包括O、N、S的杂原子、一个或多个卤素、或碱金属或者碱土金属离子的残基。其实例包括但不限于H、Na+、Ca++和K+、卤素、羟基、NO2或NH2。 
这里所用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链和支链和环状的一价取代基，其分别为饱和基团、具有至少一个双键的不饱和基团，和具有至少一个三键的不饱和基团。 
“烷基”是指在概念上可由烷烃通过从具有直链或支链碳链的烃化合物的结构上除去氢，并用其它原子或取代基替代氢原子而形成的烃基。在本发明的一些实施方式中，烷基是“C1～C6烷基”，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、特戊基、己基等。在本发明的一些实施方式中，“C1～C4烷基”基团(替代术语为“低级烷基”基团)为甲基、乙基、丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和异丙基。本发明的一些优选烷基具有三个或三个以上的碳原子，优选3～16个碳原子、4～14个碳原子，或6～12个碳原子。 
优选的烯基是“C2～C7烯基”，如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基，以及直链或支链的二烯和三烯。 
优选的炔基是“C2～C7炔基”，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基，以及包括烯-炔的直链或支链的二炔和三炔。 
烃残基可以被选择性地取代。在相邻位置的任意两个所述取代基可连接形成稠合的并选择性地具有取代基的3元～8元的芳香或非芳香、饱和或不饱和的环。选择性的取代基通常可以为包含一个或多个杂原子或无机残基如H、Na+、Ca2+或K+的烃残基。 
术语“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”和“取代的亚烃基”表示被一个或多个、优选一个或两个取代基取代的烷基、烯基、炔基和亚烃基，所述取代基优选为卤素、羟基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、氧基、C3～C7环烷基、萘基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、杂环、取代的杂环、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N,N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、氰基、甲基磺酰氨基、硫醇、C1～C4烷硫基或C1～C4烷基磺酰基。取代的烷基可以用相同或不同的取代基取代一次或多次，优选取代一次或两次。在本发明的许多实施方式中，取代基的优选基团包括羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在包含上面列出的取代基的本发明的许多实施方式中，取代基的更优选基团包括羟基、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、甲氧基和乙氧基。 
上述取代的烷基的实例包括2-氧代-丙-1-基、3-氧-丁-1-基、氰基甲基、硝基甲基、氯甲基、羟甲基、四氢吡喃基氧甲基、三苯甲基氧甲基、丙酰基氧甲基、氨基甲基、羧甲基、烯丙基氧羰基甲基、烯丙基氧羰基氨基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2,4-二氯(正丁基)、2-氨基丙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴乙基、2-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-碘乙基、2-碘乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、1-溴丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、N-苯甲酰基-2-氨基乙基、 N-乙酰基-2-氨基乙基、N-苯甲酰基-1-氨基乙基、N-乙酰基-1-氨基乙基等。 
上述取代的烯基的实例包括苯乙烯基、3-氯-丙烯-1-基、3-氯-丁烯-1-基、3-甲氧基-丙烯-2-基、3-苯基-丁烯-2-基、1-氰基-丁烯-3-基等。几何异构并不是关键，对于给定的取代的烯基可以使用所有的几何异构体。 
上述取代的炔基的实例包括苯基乙炔-1-基、1-苯基-2-丙炔-1-基等。 
术语“氧基”表示连接到两个其它碳原子上的碳原子被以双键键合到碳原子上的氧替代，从而形成酮部分。 
“烷氧基”是指OR基团，其中R是烷基或取代的烷基。“烷氧基-烷基”是指包含烷氧基的烷基。 
优选的烷氧基是“C1～C7烷氧基”，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。术语“C1～C7取代的烷氧基”是指烷氧基的烷基部分可以以与C1～C6取代的烷基相同的方式被取代。类似地，这里所用的术语“C1～C7苯基烷氧基”是指键合到苯基基团上的“C1～C7烷氧基”。 
“酰氧基”是指OR基团，其中R是酰基。优选的酰氧基是“C1～C7酰氧基”，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基等。 
这里所使用的“酰基”包括和通过羰基偶合到其它残基上的烷基、烯基、炔基和相关的杂式的定义。优选的酰基是“C1～C7酰基”，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等。更优选的酰基是乙酰基和苯甲酰基。 
术语“取代的酰基”表示被一个或多个，优选一个或两个如下的基团所取代的酰基：卤素、羟基、氧基、烷基、环烷基、萘基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、杂环、取代的杂环、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、硝基、C1～C6烷基酯、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N,N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、氰基、甲基磺酰氨基、硫醇、C1～C4烷硫基或C1～C4烷基磺酰基。取代的酰基可以被相同或不同的取代基取代一次或多次，优选取代一次或两次。 
C1～C7取代的酰基的实例包括4-苯基丁酰基、3-苯基丁酰基、3-苯基丙酰基、2-环己基乙酰基、环己烷羰基、2-呋喃酰基和3-二甲氨基苯甲酰基。 
环烷基残基是分子内包含至少一个环的烃基，该环具有3～8个连接成环的碳原子。所述环烷基残基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基环，和饱和二环或稠合多环环烷烃，如萘烷基、冰片基（norbornyl）等。 
优选的环烷基包括“C3～C7环烷基”，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。类似地，术语“C5～C7环烷基”包括环戊基、环己基或环庚基环。 
“取代的环烷基”是指上述环烷基环优选被一个或两个如下基团所取代：卤素、羟基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亚砜、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4取代的烷硫基、C1～C4取代的烷基亚砜、C1～C4取代的烷基磺酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基-烷基、氧代(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、苯基、取代的苯基、苯硫基、苯基亚砜、苯基磺酰基、氨基。在取代的环烷基的许多实施方式中，取代的环烷基可具有1、2、3或4个取代基，该取代基独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。 
术语“环亚烃基”是指如上定义的环烷基，其中环烷基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起。类似地，术语“取代的环亚烃基”是指其中环烷基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起并进一步带有至少一个其它取代基的环亚烃基。 
术语“环烯基”优选表示1,2或3-环戊烯基环、1,2,3或4-环己烯基环或1,2,3,4或5-环庚烯基环，同时术语“取代的环烯基”表示被取代基取代的上述环烯基环，优选被C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基氧基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、苯基、取代的苯基、氨基或被保护的氨基所取代。 
术语“环亚烯基”是如上定义的环烯基环，其中环烯基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起。类似地，术语“取代的环亚烯基”是指进一步被取代的环亚烯基，优选被卤素、羟基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亚砜、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4取代的烷硫基、C1～C4取代的烷基亚砜、C1～C4取代的烷基磺酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基-烷基、氧基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、苯基、取代苯基、苯硫基、 苯基亚砜、苯基磺酰基、氨基或取代的氨基所取代。 
术语“杂环”代表选择性取代的3～8元环，该环具有一个或多个连接在环上的碳原子，并具有插入到环中的1～5个杂原子，例如氧、硫和/或氮。这些3～8元环可为饱和的、不饱和的或部分不饱和的，但优选为饱和的。“氨基取代的杂环”是指至少具有一个氨基取代基的上述任何一个杂环。优选的杂环包括呋喃基、噻吩基、氮杂环己烷基、吡啶基、吗啉基、吖丙啶基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吡咯并和四氢噻吩-基。 
术语“取代的杂环”是指上述杂环被例如一个或多个，优选一个或两个相同或不同的取代基所取代，所述取代基优选为卤素、羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、烷氧基-烷基氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N,N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基，或被稠合环如苯环所取代。在取代的杂环基的许多实施方式中，取代的环烷基可具有1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。 
“芳基”是指包含至少一个六元芳香“苯”环的单环芳烃、连接的二环芳烃或稠合的二环芳烃部分，优选包含6～12个环碳原子，例如苯基、联苯基或萘基，其可选择性地被各种有机和/或无机取代基所取代，其中取代的芳基及其取代基包含6～18，或优选6～16个总碳原子。优选的选择性的取代基包括1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。 
术语“杂芳基”是指优选具有1～4个杂原子的包含5元或6元共轭和芳香环体系的杂环芳基衍生物，杂原子例如是插入到不饱和及共轭杂环中的氧、硫和/或氮。杂芳基包括单环杂芳烃、连接的二环杂芳烃或稠合的二环杂芳烃部分。杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、苯二甲酰亚氨基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基或直接键合到苯基、吡啶基或吡咯基环等不饱合和共轭杂芳环上的呋喃或噻吩。在该定义中包含在整个环体系的电 子分布方面具有芳香性特征的任何单环、连接的二环或稠合二环的杂芳环体系。通常，杂芳环体系包含3～12个环碳原子和1～5个独立地选自氧、氮和硫原子的环杂原子。 
术语“取代的杂芳基”是指上述的杂芳基被例如一个或多个，优选一个或两个相同或不同的取代基所取代，所述取代基优选为卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7取代的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N,N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基或N-(苯基磺酰基)氨基。在取代的杂芳基的许多实施方式中，取代的环烷基可具有1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。 
类似地，“芳烷基”和“杂芳烷基”是指通过碳链偶合到其它残基上的芳香或杂芳香体系，所述碳链包括取代的或未取代的、饱和的或不饱和的碳链，通常为1～6个碳。这些碳链还可包含羰基，从而使得它们能提供作为酰基部分的取代基。优选地，芳烷基或杂芳烷基是在任何位置被芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基所取代的烷基。优选的基团还包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基-丙基、4-苯基-正丁基、3-苯基-正戊基、3-苯基-2-丁基、2-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基等。 
术语“取代的芳烷基”表示在烷基部分被一个或多个，优选一个或两个基团所取代的芳烷基，所述基团优选选自卤素、羟基、氧基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、杂环、取代杂环、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C1～C7酰氧基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N,N-二(C1～C6二烷基)羧酰胺、氰基、N-(C1～C6烷基磺酰基)氨基、硫醇、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基磺酰基；和/或苯基被一个或多个，优选一个或两个取代基所取代的芳烷基，所述取代基优选选自卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷 基)羧酰胺、N,N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基、环C2～C7亚烷基或苯基，取代的或未取代的，从而得到联苯基。取代的烷基或苯基可被一个或多个，优选一个或两个相同或不同的取代基所取代。 
术语“取代的芳烷基”的实例包括以下基团，例如2-苯基-1-氯乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-(2,6-二羟基苯基)-正己基、2-(5-氰基-3-甲氧基苯基)-正戊基、3-(2,6-二甲基苯基)丙基、4-氯-3-氨基苄基、6-(4-甲氧基苯基)-3-羧基-正己基、5-(4-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)-正戊基、5-苯基-3-氧-正戊-1-基等。 
术语“亚芳烷基”是指如上定义的芳烷基，其中芳烷基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起。所述定义包括下式的基团：-苯基-烷基-和-烷基-苯基-烷基-。苯环上的取代可为1,2、1,3或1,4取代。术语“取代的亚芳烷基”是进一步优选在苯环上或在烷基上被如下基团所取代的如上定义的亚芳烷基：卤素、羟基、被保护的羟基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亚砜、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4取代的烷硫基、C1～C4取代的烷基亚砜、C1～C4取代的烷基磺酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基-烷基、氧基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、苯基、取代的苯基、苯硫基、苯基亚砜、苯基磺酰基、氨基或被保护的氨基。 
术语“取代的苯基”是指被一个或多个，优选一个或两个，优选选自如下基团的部分所取代的苯基：卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N,N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或苯基，其中苯基是取代的或未取代的，例如形成联苯基。在取代的苯基的许多实施方式中，被取代的环烷基可具有1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。 
术语“苯氧基”表示键合到氧原子上的苯基。术语“取代的苯氧基”是指被一个或多个，优选一个或两个，优选选自如下基团的部分所取代的苯氧基：卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～ C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N,N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基和N-(苯基磺酰基)氨基。 
术语“取代的苯基烷氧基”表示其中烷基部分被一个或多个，优选一个或两个选自如下的基团所取代的苯基烷氧基：卤素、羟基、被保护的羟基、氧基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、杂环、取代的杂环、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N,N-二(C1～C6二烷基)羧酰胺、氰基、N-(C1～C6烷基磺酰基)氨基、硫醇、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基磺酰基；和/或可被一个或多个，优选一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基优选选自卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N,N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或苯基，取代的或未取代的，从而得到联苯基。取代的烷基或苯基可被一个或多个，优选一个或两个相同或不同的取代基所取代。 
术语“取代的萘基”是指在同一环或在不同环上被一个或多个，优选一个或两个如下部分所取代的萘基：卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N,N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基或N-(苯基磺酰基)氨基。 
术语“卤”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。可以是一个或多个相同或不同的卤素。优选的卤素是氯和氟。尽管本发明的具有卤原子作为取代基的许多化合物在结合相关味觉受体方面非常有效，但当所述卤代有机化合物在动物体内施用时，经常会有非所期望的毒理学性质。因此，在式(I)的化合物的许多实施方式中，即使列出卤原子(包括氟原子或氯原子)作为可能的取代基原子，但取代基的优选替代基团将不包括卤素、氟或氯基团。 
术语“(单取代的)氨基”是指具有一个取代基的氨基，所述取代基优选选自苯基、取代的苯基、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C2～C7烯基、C2～C7取代的烯基、C2～C7炔基、C2～C7取代的炔基、C7～C12苯基烷基、C7～C12取代的苯基烷基和杂环。(单取代的)氨基可额外具有被术语“被保护的(单取代的)氨基”所包括的氨基保护基。 
术语“(二取代的)氨基”是指优选被两个取代基取代的氨基，所述取代基选自苯基、取代的苯基、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7酰基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C7～C12苯基烷基和C7～C12取代的苯基烷基。这两个取代基可相同或不同。 
这里所用的术语“氨基保护基”是指通常在分子的其它官能团发生反应时用来阻断或保护氨基的官能度的氨基取代基。术语“被保护的(单取代的)氨基”是指在单取代的氨基的氮原子上有氨基保护基。另外，术语“被保护的羧酰胺”是指在羧酰胺的氮上有氨基保护基。类似地，术语“被保护的N-(C1～C6烷基)羧酰胺”是指在羧酰胺的氮上有氨基保护基。 
术语“烷硫基”是指诸如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、叔丁基硫基等硫化物基团。 
术语“烷基亚砜”是指诸如甲基亚砜、乙基亚砜、正丙基亚砜、异丙基亚砜、正丁基亚砜、仲丁基亚砜等亚砜基团。 
术语“烷基磺酰基”包括诸如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等基团。 
术语“取代的烷硫基”、“取代的烷基亚砜”和“取代的烷基磺酰基”表示这些基团的烷基部分可如上面与“取代的烷基”相关的描述那样被取代。 
术语“苯硫基”、“苯基亚砜”和“苯基磺酰基”分别是指分别包含苯基的硫醇、亚砜或砜。术语“取代的苯硫基”、“取代的苯基亚砜”和“取代的苯基磺酰基”是指这些基团的苯基可如上面与“取代的苯基”相关的描述那样被取代。 
术语“烷氧羰基”是指连接到羰基上的“烷氧基”。术语“取代的烷氧羰基”表示连接到羰基上的取代的烷氧基，所述烷氧基可如上面与取代的烷基相关的描述那样被取代。 
术语“亚苯基”是指其中苯基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起的 苯基。“亚苯基”的实例包括1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基。 
术语“取代的亚烷基”是指其中烷基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起，并进一步带有其它取代基的烷基。“取代的亚烷基”的实例包括氨基亚甲基、1-(氨基)-1,2-乙基、2-(氨基)-1,2-乙基、1-(乙酰氨基)-1,2-乙基、2-(乙酰氨基)-1,2-乙基、2-羟基-1,1-乙基、1-(氨基)-1,3-丙基。 
术语“取代的亚苯基”是指其中苯基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起的苯基，其中苯基可如上面与“取代苯基”相关的描述那样被取代。 
术语“环亚烷基”、“取代的环亚烷基”、“环杂亚烷基”和“取代的环杂亚烷基”定义为键合(“稠合”)到苯基上形成二环体系的环状基团。环状基团可为饱和的或包含一个或两个双键。此外，环状基团可具有被一个或两个氧、氮或硫原子所替代的一个或两个亚甲基或次甲基，这是环杂亚烷基。 
环亚烷基或环杂亚烷基可被相同或不同取代基取代一次或两次，取代基优选选自下面部分：羟基、被保护的羟基、羧基、被保护的羧基、氧基、被保护的氧基、C1～C4酰氧基、甲酰基、C1～C7酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亚砜、C1～C4烷基磺酰基、卤素、氨基、被保护的氨基、(单取代的)氨基、被保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羟甲基或被保护的羟甲基。 
稠合到苯基上的环亚烷基或环杂亚烷基可包含2～10元环，但优选包含3～6元环。当所得二环体系为2,3-二氢-茚满基和萘满环时是所述饱和环状基团的实例。当环状基团不饱和时，当所得二环体系是萘环或吲哚基时产生实例。当苯基稠合到吡啶并、吡喃并、吡咯并、吡啶基、二氢吡咯并或二氢吡啶环上时是各自包含一个氮原子和一个或多个双键，优选一个或两个双键的稠合环状基团的实例。当苯环稠合到呋喃并、吡喃并、二氢呋喃并或二氢吡喃并时是各自包含一个氧原子和一个或两个双键的稠合环状基团的实例。当苯环稠合到噻吩并、硫吡喃并、二氢噻吩并或二氢硫吡喃并环时是各自具有一个硫原子并包含一个或两个双键的稠合环状基团的实例。当苯环稠合到噻唑并、异噻唑并、二氢噻唑并或二氢异噻唑并环上时是包含两个选自硫和氮的杂原子和一个或两个双键的环状基团的实例。当苯环稠合到噁唑并、异噁唑并、二氢噁唑并或二氢异噁唑并环上时是包含两个选自氧和氮的杂原子和一个或两个双键的环状基团的实例。当苯环稠合到吡唑并、咪唑并、二氢吡唑并或二氢咪唑并环或吡嗪基上时产生了包含两个氮杂原子和一个或两个双键的环状基团的实例。 
术语“氨基甲酰基”是指基团在两个位置上与两个独立的其它基团键接的-NCO-基团。 
本发明的一种或多种化合物可以盐的形式存在。术语“盐”包括下面所述的与羧酸根阴离子和胺氮形成的盐，并包括与以下讨论的有机和无机阴离子和阳离子形成的盐。此外，该术语包括通过与碱基团(例如氨基)和有机或无机酸的标准酸-碱反应形成的盐。所述酸包括盐酸、氢氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、双羟萘酸（pamoic acid）、粘酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲烷磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、安息香酸、肉桂酸等。 
术语“有机或无机阳离子”是指用于羧酸盐的羧酸根阴离子的反离子。该反离子选自碱金属和碱土金属(例如锂、钠、钾、钡、铝和钙)；铵和单-、二和三-烷基胺，例如三甲胺、环己胺；和有机阳离子，如二苄基铵、苄基铵、2-羟乙基铵、二(2-羟乙基)铵、苯乙基苄基铵、二苄基乙二铵等阳离子。例如，参见“Pharmaceutical Salts，”Berge等，J.Pharm.Sci.(1977)66:1-19，将其在此引入作为参考。上述术语所包含的其它阳离子包括普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺的质子化形式，和碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸的质子化形式。此外，该术语也指由羧酸和氨基直接形成的化合物的任何两性离子形式。例如，当R2或R3被(季铵)甲基取代时，将存在用于羧酸根阴离子的阳离子。用于羧酸根阴离子的优选阳离子是钠阳离子。 
本发明的化合物还可以溶剂化物和水合物的形式存在。因此，这些化合物例如可与水合的水，或与母液溶剂分子的一个成员或其任意部分进行结晶化。所述化合物的溶剂化物和水合物包含在本发明的范围内。 
术语“氨基酸”包括20种天然存在的氨基酸的任何一种或天然存在氨基酸的任何一种的D-形式。而且，术语“氨基酸”还包括除D-氨基酸以外的其它非天然存在的氨基酸，其功能等价于天然存在的氨基酸。所述非天然存在氨基酸包括如正亮氨酸(“Nle”)、正缬氨酸(“Nva”)、L-或D-萘丙氨酸（D-naphthalanine）、鸟氨酸(“Orn”)、高精氨酸(homoArg)和在肽领域内公知的其它氨基酸，如M.Bodanzsky，“Principles of Peptide Synthesi，”第一修订版和第二修订版，Springer-Verlag,New York,NY,1984和1993,和Stewart和Young,“Solid Phase Peptide Synthesis,”第二版,Pierce Chemical  Co.,Rockford,IL,1984中所述的那些氨基酸，这两篇文献均在此引入作为参考。氨基酸和氨基酸的类似物可商业购得(Sigma Chemical Co.；Advanced Chemtech)或使用本领域的已知方法合成。 
“氨基酸侧链”是指来自上述“氨基酸”的任何侧链。 
这里的“取代的”是指被取代部分，例如烃，例如取代的烷基或苄基，其中至少一个元素或基团例如氢被另一个元素或基团所替代，例如在氯代苄基中氢被卤素所替代。在说明书和最后的权利要求中所使用的化学物质的残基是指化学物质在特定化学反应式中的所得产物或随后的形成物或化学产物的结构片段或部分，而不管该结构片段或部分是否实际来自于该化学物质。因此，在聚酯中的乙二醇残基是指在聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-重复单元，而不管是否使用乙二醇来制备聚酯。类似地，化学化合物中的2,4-噻唑烷二酮残基是指化合物的一个或多个-2,4-噻唑烷二酮部分，而不管该残基是否通过反应2,4-噻唑烷二酮以得到化合物而得到。 
术语“有机残基”定义了含碳的残基，即，包含至少一个碳原子的残基，且包括但不限于含碳基团、残基或如上定义的基团。有机残基可包含多种杂原子，或通过包括氧、氮、硫或磷等杂原子连接到另一个分子上。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单或二取代的氨基、酰胺基等。有机残基优选包含1～18个碳原子、1～15个碳原子、1～12个碳原子、1～8个碳原子或1～4个碳原子。 
这里提供的术语化合物的“有效量”是指足以提供对所需功能进行所需调节的化合物的量，所需功能例如为基因表达、蛋白质功能或疾病检查。如下面将要指出的，所需的准确量将随受试者的变化而变化，这取决于受试者的物种、年龄、总体状况、药物的具体性质和剂型等，。因此，不可能规定准确的“有效量”。然而，本领域技术人员仅通过常规试验便可确定合适的有效量。 
必须注意的是，除非上下文另有明确说明，否则说明书和所附权利要求中所使用的“一个”、“一种”包括多个和多种的情况。因此，例如“一种芳香化合物”包括芳香化合物的混合物。 
通常，这里用“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值来表示范围。当如此表示范围时，另一个实施方式包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用前述“约”来近似来表示数值时，可以理解特定值形成了另一个实施方式。 还可进一步理解每个范围的端点在与其它端点的关系及与其它端点的独立性方面都是重要的。 
“选择性的”或“选择性地”是指随后所述事件或情况可以出现或不出现，并且不管是否出现，说明书包括所述事件或情况出现的实例或它们不出现的实例。例如，短语“选择性地取代的低级烷基”是指低级烷基可以被取代或不被取代，且说明书中既包括未取代的低级烷基又包括被取代的低级烷基。 
本发明的酰胺化合物 
本发明的化合物为其中均具有至少一个“酰胺”基团的所有有机(含碳)化合物，所述化合物具有下面通式结构，以下将之称为具有下示式(I)的化合物： 
Figure BDA00003115850500231
式(I)的酰胺化合物不包括在生物系统或食品中天然存在的任何已知酰胺化合物，例如肽、蛋白质、核酸、糖肽或糖蛋白等。尽管申请人并不排除人们可利用现代生物技术的一种或多种方法，以它们特定形式或以肽或蛋白质改性的“药物前体”的形式来令人信服地有目的地制备式(I)的化合物的可能性，但本发明的式(I)的酰胺化合物是人造和人工合成的酰胺化合物。 
对于式(I)的化合物的各种实施方式，如现在将要进一步描述的，R1、R2和R3基团可以独立地以各种方式进行进一步定义，以形成和/或包括相当数量的式(I)的化合物的亚属和/或种。因此，可以具体预计下述式(I)的化合物的任何亚属和/或种可以以其特定形式或其食品上能够接受的盐的形式，通过本文别处所述的过程和/或方法，或通过在食品或药品或其前体的制备中对本领域技术人员来说是显而易见的任何其它方法以有效量与食品或药品或其前体相结合，从而形成经香味或甜味调味调节的食品或药品或其前体。 
在式(I)的化合物的一些实施方式中，R1是可包含一个或多个杂原子的烃基或无机残基，且R2和R3各自独立地为H或可包含一个或多个杂原子的烃基；更优选地， R1、R2和R3独立地选自芳烯基、杂芳烯基、芳烷基、杂芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-R4OH、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4CONR5R6、-R4NR5R6、-R4N(R5)COR6、-R4SR5、-R4SOR5、-R4SO2R5、-R4SO2NR5R6和-R4N(R5)SO2R6，或其选择性取代的基团，并优选R2或R3中的一个为H；其中R4各自独立地为可包含一个或多个杂原子的烃残基，优选独立地选自小的(C1～C6)烯基或(C1～C6)烷氧基烯基；和其中R5和R6各自独立地为H或可包含一个或多个杂原子的烃残基，优选独立地选自小的(C1～C6)烷基或(C1～C6)烷氧基烷基。 
在式(I)的化合物的许多实施方式中，R1包含具有至少三个碳原子和选择性地1～20、15、10、8、7、6或5个独立地选自氧、氮、硫、卤素或磷的杂原子的有机残基或烃类残基。 
在式(I)的化合物的许多实施方式中，R2或R3中的一个选择性地为H，且R2和/或R3包含具有至少三个碳原子和选择性地1～10个独立地选自氧、氮、硫、卤素或磷的杂原子的有机残基或烃类残基。 
与许多生物分子相比，式(I)的化合物是相对的“小分子”，并在其总体绝对物理尺寸、分子量和物理性能上通常具有各种限制，因而它们至少可以稍微溶于水性介质，并具有合适的尺寸以有效连接到相关异源二聚体T1R1/T1R3或T1R2/T1R3味觉受体上，所述味觉受体共享共同的T1R3蛋白亚基。 
虽然并不希望被任何理论所限制，但据信MSG结合到T1R1/T1R3“香味”味觉受体的T1R1亚基上，且多种已知的甜味剂结合到T1R2/T1R3甜味受体的T1R2亚基上。因此，式(I)的酰胺化合物可共享许多重叠的物理和化学特征，并有时可以结合到香味和/或甜味受体上，也许回想起来，这个令人意外和惊奇的发现从化学/生物化学/生物学观点来看是有道理的和/或合乎逻辑的。 
作为有关香味和/甜味的式(I)的酰胺的重叠的物理和化学性能和/或物理/化学限制的实例，在式(I)的化合物的多数实施方式中，式(I)的化合物的分子量应当小于约800g/摩尔，或在进一步相关的实施方式中，小于或等于约700g/摩尔、600g/摩尔、500g/摩尔、450g/摩尔、400g/摩尔、350g/摩尔或300g/摩尔。 
类似地，式(I)的化合物的分子量范围优选为例如约175～约500g/摩尔、约200～约450g/摩尔、约225～约400g/摩尔、约250～约350g/摩尔。 
在相关系列的实施方式中，R1具有3～16个碳原子或4～14个碳原子或5～12 个碳原子，和具有0、1、2、3、4或5个选自氧、氮、硫、氟或氯的杂原子，和/或R2或R3中的至少一个具有3～16个碳原子和0、1、2、3、4或5个独立地选自氧、氮、硫、氟或氯的杂原子；或优选R2或R3中的至少一个具有4～14个碳原子和0、1、2、3、4或5个独立地选自氧、氮、硫、氟的杂原子；或更优选地，R2或R3中的至少一个具有5～12个碳原子和0、1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。 
除了上述的一般物理和化学特性和/或限制外，这些可以被式(I)的甜味和香味化合物的各种亚属所共有，式(I)的化合物还可以共享可更具体定义的化学结构特征或化学基团或残基，如下作进一步描述。 
例如，在一些实施方式中，R1、R2和R3可以独立地选自芳烯基、杂芳烯基、芳烷基、杂芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-R4OH、-R4OR5、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4SR5和-R4SO2R5，和其包含1、2、3或4个羰基、氨基、羟基或卤素基团的选择性地取代的衍生物，且其中R4和R5为C1～C6烃残基。 
在式(I)的酰胺化合物的其它相关的实施方式中，R1、R2和R3可以独立地选自芳烯基、杂芳烯基、芳烷基、杂芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基，和其包含1、2、3或4个羰基、氨基、羟基或氯或氟基团的选择性地取代的衍生物。在刚才提及的两个实施方式中，可选的并优选的一系列选择性的取代基可为独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基取代基的取代基。 
在式(I)的化合物的许多实施方式中，R2和R3中的一个为氢，且R2或R3的另一个基团为有机残基或基团。例如，在式(I)的化合物的许多实施方式中，R2和R3中的至少一个为具有同时直接键合到(a)酰胺氮原子和(b)来自其它有机残基的两个其它碳原子上的碳原子的支链或环状有机残基，其可为包含其它氢原子和最多10个选择性的其它碳原子和选择性的0～5个独立地选自氧、氮、硫、氟和氯的杂原子的支链或环状有机残基。所述支链的R2和R3基团包括具有下式的有机基团： 
Figure BDA00003115850500261
其中na和nb独立地选自1、2和3，且R2a或R2b取代残基各自独立地选自氢、卤素、羟基或选择性地具有0～5个独立地选自氧、氮、硫和卤素的杂原子的含碳残基。在一些这样的实施方式中，R2a或R2b是独立的取代基，但在其它的实施方式中，一个或多个R2a或R2b基团可相互键合在一起形成环状结构。 
在式(I)的化合物的一些这样的实施方式中，R2和R3中的至少一个为具有5～12个碳原子的支链烷基，或R2和R3中的至少一个是包含5～12个环碳原子的环烷基环或环烯基环。在R2和R3的所述实施方式中，支链烷基或者环烷基环或环烯基环可以选择性地被1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代。 
在式(I)的酰胺化合物的其它实施方式中，R2和R3中的至少一个是具有下面结构的“苄”基： 
Figure BDA00003115850500262
其中Ar是芳香环或杂芳香环，如苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或类似的芳香环体系，m是0、1、2或3，且R2'各自独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基，且R2a取代基各自独立地选自烷基、烷氧基-烷基、烯基、环烯基、环烷基、-R4OH、-R4OR5、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4SR5和-R4SO2R5基团。 
在式(I)的化合物的许多实施方式中，R2或R3中的至少一个是C3～C10支链烷基。已发现这些C3～C10支链烷基是用于香味和甜味酰胺化合物的高效的R2基团。在进一步的实施方式中，C3～C10支链烷基可以选择性地被一个或两个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的基团所取代。 
在式(I)的化合物的进一步的实施方式中，R2或R3中的至少一个是α-取代的羧酸或α-取代的羧酸的低级烷基酯。优选地，R2或R3中的至少一个是α-取代的羧酸的低级烷基(特别是甲基)酯。在一些这样的优选实施方式中，α-取代的羧酸或α-取代的羧酸酯残基对应于天然存在的旋光活性α-氨基酸或其酯，或其相反的对映体的残基。 
在式(I)的化合物的许多实施方式中，R2或R3中的至少一个是5元或6元的芳环或杂芳环，其选择性地被1、2、3或4个选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SR6、卤素、烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基的取代基所取代；且R6是C1～C6烷基。优选芳环或杂芳环被1、2、3或4个选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的基团所取代。 
在式(I)的化合物的一些实施方式中，R2或R3中的至少一个是选择性地被一个或两个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的基团所取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯环。 
在式(I)的化合物的许多实施方式中，R2或R3中的至少一个是具有3～10个环碳原子的环烷基、环烯基或饱和的杂环基，其选择性地被1、2或3个独立地选自NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、C1～C4烷基、C1～C4卤烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤烷氧基、羟基和卤素的取代基所取代。在一些其它的实施方式中，R2或R3中的至少一个是选择性地被1、2或3个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的基团所取代的环戊基、环己基、环庚基、环辛基环或哌啶基环。在一些优选实施方式中，R2或R3中的至少一个是选择性地被1、2或3个甲基所取代的环己基。该甲基取代的环己基环的例子具有下式： 
Figure BDA00003115850500271
在式(I)的化合物的许多实施方式中，特别是对甜味受体具有活性的化合物，R2或R3中的至少一个是具有下式的1-(1,2,3,4)-四氢萘环或2,3-二氢-1H-茚环： 
Figure BDA00003115850500281
其中m为0、1、2或3，且R2'各自可键合到芳香环或非芳香环上并独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。可以理解在这些取代基的环己基或环戊基环上会出现旋光和/或非对映异构现象，且不同的旋光和/或非对映异构体经常具有至少稍微不同的生物活性。 
在一些实施方式中，R2或R3中的至少一个是具有某种优选的取代方式的1-(1,2,3,4)-四氢萘环。特别地，R2或R3中的至少一个具有下式： 
Figure BDA00003115850500282
其中R2'各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。类似地，在一些优选的实施方式中，R2或R3中的至少一个具有下式： 
Figure BDA00003115850500283
在一些实施方式中，R2或R3中的至少一个是外消旋或旋光活性形式的未取代的1-(1,2,3,4)四氢萘环，如下所示： 
Figure BDA00003115850500292
芳香或杂芳香化合物 
在具有香味和/或甜味受体激动剂活性的式(I)的酰胺化合物的许多优选实施方式中，存在具有下式(II)的酰胺化合物的优选亚属： 
Figure BDA00003115850500293
其中A包含5元或6元芳环或杂芳环；m是0、1、2、3或4；R1'各自独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、OH、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SR6、卤素、烯基、环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基；且R6是C1～C6烷基，和R2可为本文上述设想的任何实施方式等。 
在一些实施方式中，式(II)的A基团包含芳环，即，其包含至少一个六元芳香苯环。芳基至少包括苯环和萘环，其可以未被取代，但在许多实施方式中被至少1、2或3个R1'取代基进一步取代，R1'独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。 
在一些优选实施方式中，如下面的优选结构(IIa)和(IIb)所例举，一个或两个R1'取代基可键合在一起从而在苯环上形成饱和的亚烷基二氧环； 
Figure BDA00003115850500301
其中R1a和R1b独立地为氢或低级烷基，或可选择地R1a和R1b独立地为氢或甲基，或可选择地R1a和R1b两者都为氢。 
在式(II)的酰胺化合物的许多实施方式中，A为杂芳环，并通常为单环或稠合二环杂芳环。稠合二环杂芳基由下面苯并呋喃(式IIc)和苯并噻吩(式IId)表示： 
Figure BDA00003115850500302
其中m为0、1、2或3，和R1'可各自键合到苯环或杂芳环上，且R1'各自独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。 
作为A基团的稠合二环杂芳基的其它实施例可用下面苯并噁唑化合物(式IIe)和(式IIf)表示： 
Figure BDA00003115850500303
其中R1a或R1b独立地为氢或低级烷基。 
在式(II)的酰胺化合物的许多实施方式中，A是单环杂芳环。可用作式(II)中的A基团的单环杂芳基可由下面结构来表示： 
其中m是0、1、2或3，且R1'各自独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。 
在式(II)的化合物的一些优选实施方式中，A是取代的呋喃、噻吩或噁唑环，从而形成具有式(IIg)、(IIh)和(IIi)的化合物： 
Figure BDA00003115850500312
Figure BDA00003115850500321
其中m为0、1、2或3，且R1'各自独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在这些实施方式的一些实施方式中，m为1或2。 
在上述的式(II)的各种亚属的化合物的许多实施方式中，R2或R3中的至少一个可为C3～C10支链烷基；α-取代的羧酸或α-取代的羧酸的低级烷基酯；5元或6元芳环或杂芳环，其选择性地被1、2、3或4个选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基中的基团所取代；选择性地被1、2或3各甲基所取代的环己基；或具有下式的1-(1,2,3,4)四氢萘环或2,3-二氢-1H-茚环： 
Figure BDA00003115850500322
其中m为0、1、2或3，且R2'可各自键合到芳香环或非芳香环上，并独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基；如关于式(I)的普通酰胺化合物的上述描述。 
上述式(II)的芳香或杂芳香酰胺化合物的亚属，以处于微摩尔级或更低的浓度的非常低的酰胺化合物的浓度，包含T1R1/T1R3香味(“鲜味”)味觉受体和/或T1R2/T1R3甜味味觉受体的许多优异的激动剂，并能在人类中诱发显著的香味鲜味味道的感觉，和/或用作MSG的香味鲜味味道增强剂，或显著地增强多种已知甜味剂、特别是基于甜味剂的糖化物的效果。 
因此，，当式(II)的许多芳香或杂芳香酰胺化合物与如本文别处所述的多种食品和/或组合物或其前体接触时，它可用作香味或甜味调味剂或者香味或甜味味道增强剂。 
在式(I)的化合物的另一个亚属中，酰胺化合物具有式(III)： 
Figure BDA00003115850500331
其中A包括5元或6元芳环或杂芳环；m为0、1、2、3或4；R1'各自独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、OH、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SH、SR6、卤素、烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基，且R6是C1～C6烷基；B为5或6元芳环或杂芳环；m'为0、1、2、3或4；R2'选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SR6、卤素、烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基：R6为C1～C6烷基。 
在式(III)的化合物中，选择性的R1'和R2'取代基还可独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。 
在式(III)的化合物中，A环和B环两者均包含5元或6元芳环或杂芳环。对于A环，上述用于式(II)的化合物的A环的各种实施方式的任何一种实施方式，包括苯基和单环和二环杂芳基都是合适的。在一些二环实施方式中，式(III)的化合物的A环具有下面的结构： 
Figure BDA00003115850500332
其中R1a和R1b独立地为氢或低级烷基。 
在式(III)的化合物中，B环通常为选择性地取代的单环5元或6元芳环或杂芳环，例如苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基等单环。在B为苯基的式(III)的化合物的一些实施方式中，即，其中酰胺化合物是容易地衍生自取代的苯胺前体，在许多情况下可以为已知的化学化合物，但我们相信以前并不知道这些化合物可以以低于微摩 尔的浓度或更低的浓度来用作非常有效的鲜味调味剂化合物，例如参见在下表1中的化合物A1。 
脲化合物 
在式(I)的酰胺化合物的另一种亚属中，酰胺化合物是具有式(IV)的脲化合物： 
其中R7、R8和R9各自为可包含一个或多个杂原子的烃残基或无机残基，并优选独立地选自芳烯基、杂芳烯基、芳烷基、杂芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基，其中的每个基团可选择性地被取代，或R7或R8中的一个经常可以为H。 
在式(IV)脲化合物的一些实施方式中，R7和R8可共同形成具有5、6或7个环原子的杂环或杂芳环，其可选择性被1、2或3个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的基团所取代。所述脲化合物的实例可具有式(IVa)和(IVb)： 
Figure BDA00003115850500342
其中m和n独立地为0、1、2或3，且R1'和R2'各自独立地选自氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在这些实施方式中，n优选为0。 
在式(IV)的脲化合物的其它实施方式中，R9与R7和R8中的一个独立地选自芳烯基、杂芳烯基、芳烷基、杂芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、环烷基、环烯基、 芳基和杂芳基，其中各个含碳基团可选择性地被1、2或3个独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代。 
在式(IV)的脲化合物的其它实施方式中，R9与R7和R8中的一个独立地选自芳烷基、杂芳烷基、烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，它们各自可选择性地包含1～5个独立地选自氧、氮、硫、氯和氟的杂原子。 
在式(IV)的脲化合物的其它实施方式中，R9与R7和R8中的一个独立地选自烷基、苯基、环己基或吡啶基，它们各自可选择性地包含1～4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。 
在式(IV)的脲化合物的其它实施方式中，R7和R8中的至少一个具有下面杂芳香式中的一种： 
Figure BDA00003115850500351
Figure BDA00003115850500361
其中m是0、1、2或3，且R1'各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在该实施方式中，R9优选为选择性地被1、2或3个独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的C3～C10支链烷基、芳烷基或环烷基。 
在式(IV)的脲化合物的其它实施方式中，R7和R8中的至少一个为选择性地被1、2或3个独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的苯环。在该实施方式中，R9优选为选择性地被1、2或3个独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基中的取代基所取代的C3～C10支链烷基、芳烷基或环烷基。 
在式(IV)的脲化合物的其它实施方式中，R9为C3～C10支链烷基。在式(IV)的脲化合物的其它实施方式中，R9具有结构： 
Figure BDA00003115850500362
其中B为苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、环戊基、环己基或哌啶环，m为0、1、2或3，且R2'各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基，和R9a选自包含1～12个碳原子的烷基、烷氧基-烷基、烯基、环烯基、环烷基、-R4OH、-R4OR5、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4SR5和-R4SO2R5。 
乙二酰胺化合物
在式(I)的酰胺化合物的其它亚属中，酰胺化合物为具有式(V)的乙二酰胺化合物： 
Figure BDA00003115850500371
其中R10和R30各自独立地选自可包含一个或多个杂原子的烃残基，或优选地，R10和R30独立地选自芳烷基、杂芳烷基、杂环-烷基或其选择性地被取代的基团，和 
R20和R40各自独立地为H或可包含一个或多个杂原子的烃残基；优选R20和R40为H或C1～C3烷基，或其选择性地被取代的基团。更优选R20和R40为H。此外，R10和R30可以有0、1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的选择性取代基。 
在式(V)的乙二酰胺化合物的优选实施方式中，R10和R30各自独立地选自具有至少三个碳原子和选择性的1～10个独立地选自氧、氮、硫、卤素或磷的杂原子的烃残基，且其中R20和R40独立地选自氢和具有至少三个碳原子和选择性的1～10个独立地选自氧、氮、硫、卤素或磷的杂原子的烃残基。 
在式(V)的乙二酰胺化合物的许多优选实施方式中，R20和R40为氢。在该实施方式中，R10和R30各自独立地选自包含5～15个碳原子的芳烷基、杂芳烷基、环烷基-烷基和杂环-烷基，其中R10和R30各自选择性地包含1～4个独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。 
在式(V)的乙二酰胺化合物的许多实施方式中，乙二酰胺化合物具有式(Va)： 
Figure BDA00003115850500372
其中A和B独立地为包含5～12个环原子的芳基、杂芳基、环烷基或杂环；m和n独立地为0、1、2、3或4～8；R20和R40为氢，R50为氢或包含1～4个碳原子的烷基或取代的烷基残基；R60为不存在或为C1～C5亚烷基或C1～C5取代的亚烷基； R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环；R9和R10独立地选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基和C1～C6烯基。 
在式(Va)的乙二酰胺化合物的优选实施方式中，R60为-CH2CH2-基团，A和B独立地选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯环，且R70和R80独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。 
在式(Va)的乙二酰胺化合物的一些实施方式中，A和B独立地为苯基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、哌啶基、环戊基、环己基或环庚基环；m和n独立地为0、1、2或3；R20和R40为氢；R50为氢或甲基；R60为C1～C5或优选C2亚烷基；R70和R80独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。 
在式(V)的乙二酰胺化合物的许多实施方式中，乙二酰胺化合物具有式(Vb)： 
其中A为苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、环戊基、环己基或环庚基环；m和n独立地为0、1、2或3；R50为氢或甲基；P为1或2；且R70和R80独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基，或两个R70一起形成亚甲基二氧环。在式(Vb)的乙二酰胺化合物的一些实施方式中，吡啶基-R80残基具有结构： 
Figure BDA00003115850500382
在式(V)的酰胺化合物的某些优选实施方式中，乙二酰胺化合物具有式(Vc)： 
Figure BDA00003115850500391
其中Ar1为包含5～12个碳原子的取代的芳基或杂芳环；R50为氢或甲基；n为0、1、2或3；R80各自独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在式(Vc)的乙二酰胺化合物的一些实施方式中，Ar1为2-，3-或4-单取代的苯基、2,4-，2,3-，2,5-，2,6-，3,5-或3,6-二取代的苯基、3-烷基-4-取代的苯基、三取代的苯基，其中取代基团独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基，或两个相邻取代基共同在苯环上形成亚甲基二氧环。在(Vc)的乙二酰胺化合物的一些实施方式中，Ar1为包含5～12个碳原子的取代的杂芳环，其中取代基独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。 
在式(V)的酰胺化合物的某些优选实施方式中，乙二酰胺化合物具有式(Vd)： 
Figure BDA00003115850500392
其中A为包含5～12个碳原子的取代的芳基或杂芳环；R50为氢或甲基；n为0、1、2或3；R80各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。优选地，A为苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、环戊基、环己基或环庚基环，所述环选择性地被独立地选自1、2或3个独立地选自氢、 羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基中的取代基所取代。 
在式(V)的酰胺化合物的某些优选实施方式中，乙二酰胺化合物具有式(Ve)： 
Figure BDA00003115850500401
其中m和n独立地为0、1、2或3；R70和R80独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、卤素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环；且R9和R10独立地选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基和C1～C6烯基。优选地，R70和R80独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。优选地，式(Ve)的乙二酰胺化合物的吡啶基-R80基团具有以下结构： 
Figure BDA00003115850500402
如通过对下文所附实施例的检验可注意到，式(Va)～(Ve)的乙二酰胺化合物在处于微摩尔级的或更低的浓度的非常低的浓度上是T1R1/T1R3香味(“鲜味”)味觉受体的优异的激动剂，能在人类中诱发显著的香味鲜味味道的感觉，和/或可用作MSG的香味鲜味味道增强剂。因此，当与如本文别处所述的多种食品和/或组合物、或其前体接触时，式(Vc)、(Vd)和(Ve)的乙二酰胺化合物可用作香味调味剂或香味味道增强剂。 
丙烯酰胺化合物 
在式(I)的酰胺化合物的另一种亚属中，酰胺化合物是具有式(VI)的丙烯酰胺化合物： 
Figure BDA00003115850500411
其中A为5元或6元芳环或杂芳环；m为0、1、2、3或4；R1'各自独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SR6、卤素、烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基，且R2为可对于式(I)的酰胺的上述R2的各种实施方式中的任意一种。 
在式(VI)的一些丙烯酰胺化合物中，A为苯环和m为1、2、3或4，或优选m为1或2，且R1'独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在式(VI)的一些丙烯酰胺化合物中，R2为C3～C10烷基或α-取代的羧酸的低级烷基酯。 
食品或药学能够接受的化合物 
式(I)的许多酰胺化合物或其多种所列举的亚属包含酸性或碱性基团，从而依赖于对其进行配制的食品或药学组合物的酸性或碱性(“pH”)，它们可以作为盐而存在，优选其为食品上能够接受的(即，经认定是公认安全的，或GRAS)或药学上能够接受的盐(其中许多已通过联邦食品与药物管理局（Federal Food and Drug Administration）的认定)。 
具有酸性基团的式(I)的酰胺化合物，例如羧酸会易于(以接近中性的生理学pH)在溶液中以阴离子羧酸盐的形式存在，因此在优选实施方式中具有相关的食品和/或药学上能够接受的阳离子，其中许多是本领域技术人员已知的。该食品和/或药学上能够接受的阳离子包括碱金属阳离子(锂、钠和钾阳离子)、碱土金属阳离子(镁、钙等)或铵(NH4)+或有机取代的铵阳离子如(R-NH3)+阳离子。 
具有碱性取代基如氨基或含氮杂环基团的式(I)的酰胺化合物将易于(以接近中性的生理学pH，或通常在许多食品中为酸性pH)在溶液中以阳离子铵基的形式存在，因此在优选实施方式中具有相关的食品和/或药学上能够接受的阴离子，其中许多是本领域技术人员已知的。所述食品和/或药学上能够接受的阴离子基团包括各种羧酸的阴离子形式(乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、脂肪酸的阴离子盐等)、卤化物(特别是 氟化物或氯化物)、硝酸盐等。 
式(I)的酰胺化合物和其各种亚属优选应为食品上能够接受的，即被视为适用于食品或饮料，并还应为药学上能够接受的。证明调味剂化合物是食品上能够接受的的典型方法是由Flavor and Extract Manufacturers Association的专家团对所述化合物进行测试和/或评价，并宣布其为“公认安全(“GRAS”)。用于调味剂化合物的FEMA/GRAS评价方法是复杂的，但对于食品生产领域的技术人员来说是公知的，如Smith等在标题为“GRAS Flavoring Substances21”，Food Technologe，57(5)，第46-59页，2003年5月的文章中进行了讨论，其全部内容在此引入作为参考。 
当以FEMA/GRAS方法进行评价时，通常将新调味剂化合物在实验室大鼠上对任一不利的毒性作用进行测试，测试时对该大鼠喂食至少90天，喂食浓度为该化合物在据认为被批准的食品的特定分类中所建议的最大允许浓度的100倍或1000倍，甚至是更高的浓度。例如，本发明的酰胺化合物的这些测试包括将酰胺化合物与鼠粮结合，以约100毫克/千克体重/天的浓度将其喂食给实验室大鼠例如Crl:CD(SD)IGSBR鼠90天，然后杀死小鼠并通过各种医学测试程序来评价小鼠，以表明式(I)的酰胺化合物对小鼠并未引起不利的毒性作用。 
本发明的化合物作为香味和甜味味觉增强剂 
如上所述，式(I)的酰胺化合物及其各种化合物亚属和种可确定为用于食品或药品的香味或甜味味觉调味剂化合物或味道调节剂。由这里的教导和实施例明显可知，式(I)的许多化合物在至少相对较高的酰胺化合物浓度时，是hT1R1/hT1R3“香味”受体或hT1R2/hT1R3甜味受体的激动剂，因此式(I)的许多酰胺化合物至少在相对较高浓度时，至少具有作为香味或甜味调味剂或味道增强剂的一些用途。 
然而，优选使用尽可能少的所述人造调味剂，以使以高浓度水平施用式(I)的化合物的成本和任何所不期望的对健康的副作用最小化。因此，需要以较低的浓度水平对式(I)的化合物进行作为味觉受体激动剂的效果的测试，以鉴别式(I)的化合物中最佳和最有效的酰胺化合物。如WO03/001876和美国专利US2003-0232407A1中所公开及下面所述，现已存在用来测量用于hT1R1/hT1R3“香味”受体和hT1R2/hT1R3甜味受体的化合物的激动剂活性的实验方法。所述测量方法通常测量“EC50”，即化合物引起相关受体50%激活的浓度。 
优选地，作为香味味道调节剂的式(I)的酰胺化合物对hT1R1/hT1R3受体具有小于 约10μM的EC50。更优选地，所述酰胺化合物对hT1R1/hT1R3受体具有小于约5μM、3μM、2μM、1μM或0.5μM的EC50。 
优选地，作为甜味味道调节剂或甜味味道增强剂的式(I)的酰胺化合物对hT1R2/hT1R3受体具有小于约10μM的EC50。更优选地，所述酰胺化合物对hT1R2/hT1R3受体具有小于约5μM、3μM、2μM、1μM或0.5μM的EC50。 
在一些实施方式中，式(I)的酰胺化合物是用于hT1R1/hT1R3受体的谷氨酸单钠的激动剂活性的香味味道调节剂或增强剂。下文将描述用于所谓EC50比的分析方法，即将式(I)的化合物溶于包含MSG的水中，并测量酰胺化合物降低激活50%的可得的hT1R1/hT1R3受体所需MSG的量的程度。优选地，当溶解在包含约1μM酰胺化合物的水中时，对于在HEK293-Gα15细胞系中表达的hT1R1/hT1R3受体，式(I)的酰胺化合物可以使所观察到的谷氨酸单钠的EC50降低至少50%，即，酰胺化合物具有至少为2.0的EC50比，或优选为3.0、5.0或7.0。 
尽管还未开发出用于甜味增强剂的特定的EC50比分析方法，但据信式(I)的酰胺化合物，更具体地许多式(II)的酰胺可以调节已知甜味剂对hT1R2/hT1R3受体的结合，已知甜味剂例如为蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、已知的天然类萜、类黄酮或蛋白质甜味剂、阿斯巴甜、糖精、安赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖、阿力甜或赤藓糖醇。通过使用适当的表达hT1R2/hT1R3受体的细胞系，本领域技术人员可容易地开发用于所述甜味增强性能的适当测定法。 
上面鉴别试验在鉴别用于香味和/或甜味味觉调节剂或增强剂性能的式(I)的酰胺化合物的最有效化合物上是有用的，且据认为所述试验的结果与在动物或人类中的实际香味或甜味味觉感知的相关性良好，但最终通过人类味觉测试来证实所述试验结果，至少是证实最有效的式(I)的化合物。通过与对照水溶液相比，品尝水溶液中的候选化合物，或可选地通过品尝实际食物组合物中的本发明酰胺化合物，来对该人类味觉测试实验进行良好的定量和控制。 
因此，为了鉴别更有效的香味味道调节剂或试剂，包含香味味道调节量的酰胺化合物的水溶液经至少8人的味觉测试小组中的大多数人判定应当具有香味味觉。 
因此，为了鉴别更有效的香味味道增强剂，与包含12mM谷氨酸单钠的对照水溶液相比，经至少8人的味觉测试小组中的大多数人判定，包含香味味道调节量的式 (I)的酰胺化合物和12mM谷氨酸单钠的水溶液应具有增强的香味味觉。优选地，为了鉴别更有效的香味味觉增强剂，与包含12mM谷氨酸单钠和100μM肌苷酸的对照水溶液相比，经至少8人的味觉测试小组中的大多数人判定，包含香味味道调节量(优选为约30、10、5或2ppm)的式(I)的酰胺化合物和12mM谷氨酸单钠的水溶液应具有增强的香味味觉。 
可以使用类似的人类味觉测试方法来鉴别式(I)的化合物中哪些化合物是更有效的甜味促味剂或甜味味觉增强剂。当经至少8人的味觉测试小组中的大多数人判定，经调节的食品或药品比不含酰胺化合物的对照食品或药品具有更甜的味觉时，便可鉴别出优选的式(I)的甜味味觉调节剂。 
当经至少8人的味觉测试小组中的大多数人判定，包含甜味调味量的已知甜味剂和甜味味道调节量(优选约30、10、5或2ppm)的酰胺化合物的水溶液比包含甜味调味量的已知甜味剂的对照水溶液具有更甜的味觉时，便可鉴别出式(I)的优选甜味味道增强剂，所述的已知甜味剂选自蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、已知的天然类萜、类黄酮或蛋白质甜味剂、阿斯巴甜、糖精、安赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜。在该味觉测试实验中，蔗糖优选以约6g/100ml的浓度存在，葡萄糖和果糖的50:50混合物优选以约6g/100ml的浓度存在，阿斯巴甜优选以约1.6mM的浓度存在，安赛蜜优选以约1.5mM的浓度存在，环己氨基磺酸盐优选以约10mM的浓度存在，三氯蔗糖优选以约0.4mM的浓度存在，或阿力甜优选以约0.2mM的浓度存在。 
使用式(I)的化合物制备食品组合物 
调味剂、味道调节剂、增味剂、味道增强剂、香味(“鲜味”)调味剂和/或味道增强剂，根据本发明可用于其中通常使用香味或甜味化合物的食物、饮料和药物组合物。这些组合物包括用于人类和动物消费的组合物。这包括农业动物、宠物和动物园的动物所消费的食物。 
制备和销售食品组合物(即，可食用的食物或饮料，或其前体或味道调节剂)的本领域技术人员熟知所述食品组合物的大量的类、子类和种，并在试图制备和销售各种该组合物时，可以使用本领域的公知的和公认的术语来指代那些食品组合物。下面枚举了本领域的这样一系列术语，并具体设想可以使用式(I)的化合物的各种亚属和种，单独地或以其合理的组合或混合物来改进或增强下面所列食品组合物的香味和/或甜 味味觉： 
一种或多种糖果、巧克力糖果、药片、countlines、袋装selflines/softlines、箱装什锦、标准箱装什锦、扭结包装缩样、季节性巧克力、带玩具的巧克力、alfajores、其它的巧克力糖果、薄荷、标准薄荷、含量薄荷、硬糖果、锭剂、树胶、果子冻和咀嚼物、太妃糖、焦糖和牛轧糖、含药糖果、棒棒糖、甘草、其它的糖类糖果、橡皮糖、口香糖、苏加里斯橡皮糖、无糖橡皮糖、功能橡皮糖、泡泡糖、面包、包装/工业面包、散装/artisanal面包、面粉糕饼、蛋糕、包装/工业蛋糕、散装/artisanal蛋糕、小甜点、巧克力糖皮饼干、夹心饼干、填充饼干、香味饼干和脆点心、面包替代物、早餐谷类食物、rte谷类食物、家庭早餐谷类食物、薄片、牛奶什锦早餐、其它rte谷类食物、儿童早餐谷类食物、热谷类食物、冰淇淋、推动冰淇淋、单份奶油冰淇淋、单份水冰淇淋、多层包装奶油冰淇淋、多层包装水冰淇淋、可拿回家的冰淇淋、可拿回家的奶油冰淇淋、冰淇淋甜点心、批量冰淇淋、可拿回家的水冰淇淋、冷冻酸奶、artisanal冰淇淋、乳制品、牛奶、新鲜的/巴氏杀菌牛奶、全脂新鲜/巴氏杀菌牛奶、半脱脂新鲜/巴氏杀菌牛奶、长使用寿命/超高温消毒牛奶、全脂长使用寿命/超高温消毒牛奶、半脱脂长使用寿命/超高温消毒牛奶、无脂长使用寿命/超高温消毒牛奶、山羊奶、浓缩/脱水牛奶、普通浓缩/脱水牛奶、增香的、功能性的及其它的浓缩牛奶、增香乳饮料、纯牛奶味的乳饮料、带果汁味的增香乳饮料、豆奶、酸奶饮料、发酵奶饮料、调咖啡白油、奶粉、香味奶粉饮料、奶油、乳酪、加工干酪、可涂抹的加工干酪、不可涂抹的加工干酪、未加工乳酪、可涂抹的未加工乳酪、硬质干酪、包装的硬质干酪、散装的硬质干酪、酸奶、普通/天然酸奶、加香酸奶、水果酸奶、probiotic酸奶、饮料酸奶、普通饮用酸奶、probiotic饮料酸奶、冷冻且耐贮存甜点、奶油类甜点、大豆类甜点、冷冻小吃、干酪frais和quark、普通干酪frais和quark、调味干酪frais和quark、香味干酪frais和quark、甜食和香味小吃、水果小吃、碎片/松脆物、挤出小吃、玉米粉圆饼/玉米饼、爆米花、椒盐卷饼、坚果、其它甜的和香味小吃、小吃棒、格兰诺拉麦片棒、早餐棒、能量棒、水果棒、其它小吃棒、膳食替代品、减肥品、康复饮料、简便食品、罐装简便食品、冷冻简便食品、干燥简便食品、冷冻简便食品、晚餐混合料、冷冻比萨饼、冷藏比萨饼、汤、罐装浓汤、脱水汤粉、速溶汤粉、冷冻汤、超高温消毒汤、速冻汤、通心面、罐装通心面、干燥通心面、冷冻/新鲜通心面、面条、素面、方便面、杯/碗方便面、小袋方便面、冷冻面条、快餐面条、 罐装食品、罐装肉和肉制品、罐装鱼/海鲜、罐装蔬菜、罐装番茄、罐装豆、罐装水果、罐装简便食品、罐装浓汤、罐装通心面、其它罐装食品、冷冻食品、冷冻加工的红肉、冷冻加工的禽类、冷冻加工的鱼/海鲜、冷冻加工的蔬菜、冻肉替代品、冷冻土豆、烘烤马铃薯片、其它烘烤土豆制品、非烘烤冷冻土豆、冷冻焙烤产品、速冻甜食、冷冻简便食品、冷冻比萨饼、速冻汤、冷冻面条、其它冷冻食品、脱水食品、什锦点心、干燥简便食品、脱水汤粉、速溶汤粉、干燥通心面、普通面条、方便面、杯/碗方便面、小袋方便面、冷藏食品、冷藏加工的肉、冷藏的鱼/海鲜产品、冷藏加工的鱼、冷冻包被的鱼、冷冻熏鱼、冷冻午餐套餐、冷冻简便食品、冷冻比萨饼、冷冻汤、冷冻/新鲜的通心面、冷冻面条、油和脂肪、橄榄油、植物和种子油、烹调脂肪、黄油、人造黄油、可涂抹油和脂肪、功能性可涂抹油和脂肪、酱油、调味品和调味剂、番茄酱和purées、肉汤/浓缩固体汤料、浓缩固体汤料、肉汁粒、液体原汁和fonds、药草和香料、发酵沙司、大豆类沙司、通心面沙司、湿沙司、干沙司/粉末混合物、调味酱、蛋黄酱、常备蛋黄酱、芥末、沙拉调料、常备沙拉调料、低脂肪沙拉调料、调味酸辣酱油、药浴、盐腌食品、其它沙司、调味品和调味剂、婴儿食品、牛奶配方、标准牛奶配方、改进型的牛奶配方、幼童牛奶配方、低变应原性的牛奶配方、精制婴儿食品、干燥婴儿食品、其它婴儿食品、涂抹品、果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力涂抹品、坚果类涂抹品和酵母类涂抹品。 
优选地，式(I)的化合物可用来改进或增强下面食品组合物的一种或多种亚属的香味或甜味味道：糖果、焙烤产品、冰淇淋、乳制品、甜食和香味小吃、小吃棒、膳食替代品、简便食品、汤、通心面、面条、罐装食品、冷冻食品、脱水食品、冷藏食品、油和脂肪、婴儿食品或涂抹品，或其混合物。 
通常，可以制备包含足够量的上文所述的式(I)或其各种亚属的范围内的至少一种化合物的可吸收组合物，以制备具有所需味道或味觉特征如“香味”或“甜味”味觉特征的组合物。 
通常可以将至少香味味道调节量、甜味味道调节量、香味调味剂量或甜味调味剂量的一种或多种式(I)的化合物加入到食品或药品中，从而与不含酰胺化合物的食品或药品相比，通过本文别处所描述的方法，通常由人或动物判定，或者在配方测试中，由至少8人味觉测试小组的多数成员判定，该经调节香味或甜味味道的食品或药品具有增强的香味和/或甜味。 
所需用来调节或提高食品或药品或组合物的味道的香味剂或甜味剂的浓度当然会随许多变量而变化，包括可吸收组合物的具体类型、所存在的香味化合物及其浓度，和特定化合物对所述香味化合物的作用。注意，式(I)的化合物的重要应用是用于调节(诱发、增强或抑制)其它天然或合成香味调味品的香味或甜味味觉或其它味觉特性。通常需要式(I)的酰胺化合物浓度的宽且较低的范围，即，约0.001ppm～约100ppm，或更窄的可选范围，为约0.1ppm～约10ppm、约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。 
其中加入有本发明的化合物的食品和饮料的实例例如包括湿汤类、脱水和烹调食物类、饮料类、冷冻食品类、小吃食品类和调味料或调味料的混合物。 
“湿汤类”是指并不顾及浓度或内容物的湿/液体汤，包括冷冻汤。为了该定义的目的，汤是指由肉、禽、鱼、蔬菜、谷物、水果和其它成分在液体中进行烹制制得的食物，其中可以包括这些组分的一些或全部可见碎片。作为第一道菜或宴会上的主菜或作为中间宴会小吃(像饮料一样啜饮)，它可以为澄清的(作为肉汤)或稠的(作为杂烩汤)、滑的、菜泥或成大块的、即食的、半浓缩或浓缩的，并且可以是热的或冷的。汤可用作制备其它食物成分的配料，并可从肉汤(consommé)直至沙司(奶油或乳酪类汤)。 
“脱水和烹调食物类”是指：(i)烹调辅助品，如：粉末、颗粒、糊状物、浓缩液体制品，包括为压制方块、片状、粉末或粒状形式的浓缩肉汤、肉汤和肉汤类似品，其以成品或作为产品内的配料、沙司和配方混合物(不管是什么技术)而单独出售；(ii)食物溶液产品，如：脱水和冷冻的干汤，包括脱水的汤粉混合物、脱水速溶汤粉、脱水的即可烹调汤、制好的盘装菜的脱水或环境制品、食品和单独提供的主菜包括通心面、土豆和盘装米饭；和(iii)食品调味品如：调味品、醋渍菜、沙拉调料、沙拉浇头、药浴、滚面包屑、搅匀的蛋白和面粉的混合物、耐贮存的涂抹品、烤肉调味酱、液体配方混合物、浓缩物、沙司或沙司混合物，包括用于沙拉的配方混合物，其以成品或作为产品内的配料而出售，可为脱水的、液体的或冷冻的。 
“饮料类”是指饮料、饮料混合物和浓缩物，包括但不限于酒精和非酒精立即可饮的饮料和干粉饮料。 
其中加入有本发明的化合物的食物和饮料的其它实例例如包括碳酸饮料和非碳酸饮料，如苏打水、水果和蔬菜汁、酒精饮料和非酒精饮料、糖类制品，如蛋糕、小 甜饼、馅饼、糖果、口香糖、明胶、冰淇淋、果汁冻、布丁、果酱、果冻、沙拉调味料及其它调味品、谷类食品及其它早餐食品、罐装水果和水果沙司等。 
此外，受试化合物可用于味道制品中，该制品可以添加到食物和饮料中。在优选情况下，组合物将包括其它味道或味觉调节剂如香味调味品。 
因此，在一些实施方式中，本发明涉及调节食品或药品的香味或甜味味觉的方法，该方法包括： 
a)提供至少一种食品或药品，或其前体，和 
b)将所述食品或药品或其前体与至少一种非天然存在的酰胺化合物，或其食品上能够接受的盐，以至少香味味道调节的量或甜味味道调节的量相组合，以形成经调节的食品或药品； 
其中所述酰胺化合物具有下式： 
其中所述酰胺化合物是式(I)的酰胺化合物，或这里所描述的其各种亚属或种的化合物，其中也可以用上述的多种方式来定义R1、R2和R3。 
本发明还涉及通过所述方法和用于制备本领域技术人员所熟知的食品或药品的类似方法制得的经调节的食品或药品。 
可以用全世界的厨师或者食品或药品的生产者所共知的多种方式，将式(I)的酰胺化合物及其多种亚属与食品或药品或其前体相组合或施加至食品或药品或其前体中。例如，式(I)的酰胺化合物可溶于或分散在一种或多种食品上能够接受的液体、固体或其它载体中，例如中性，酸性或碱性pH的水、果汁和蔬菜汁、醋、腌泡汁、啤酒、酒、天然水/脂肪乳浊液，如牛奶或浓缩乳、食用油类和起酥油、脂肪酸、丙二醇的某些低分子量低聚物、脂肪酸的甘油酯和这些疏水性物质在水性介质中的分散液或乳液、诸如氯化钠等盐、植物粉、诸如乙醇等溶剂、诸如蔬菜粉或面粉等固体食用稀释剂，然后与食品或药品的前体相组合，或直接应用于食品或药品上。 
制备式(I)的酰胺化合物 
用于制备本发明的化合物，即式(I)的酰胺化合物的多种结构的亚属和种及其合成 前体的起始原料，特别是有机羧酸和苯甲酸、异氰酸酯和多种胺、苯胺、氨基酸等都是已知的化合物，或可通过文献上的已知方法而制得，或可从本领域技术人员公知的多个来源而商业购得，例如，St.Louis Missouri USA的Sigma-Aldrich Corporation及其它们的子公司Fluka和Riedel-de
Figure BDA00003115850500491
在它们其它的全世界范围内的各种办事处，和其它公知的供应商，如Fisher Sceentific、宾夕法尼亚费城的TCI America、加利福尼亚圣地亚哥的ChemDiv、加利福尼亚圣地亚哥的Chembridge、俄罗斯莫斯科的Asinex、荷兰的SPECS/BIOSPECS、英国康沃尔郡的Maybridge、俄罗斯的TimTec、加利福尼亚南圣弗朗西斯科Comgenex和Newark Deleware的ASDI Biosciences。 
用于制备前体的方法对技术人员来说是显而易见的，并且涉及这里所要求保护的化合物的官能性通常描述在文献中。得到了所述文献和这些公开内容的熟练技术人员可以顺利地制备出任何所需的原料和/或所要求保护的化合物。在下面引用的一些实施例中，原料并非容易得到的，因此是合成的，因此对原料的合成进行了举例说明。 
应承认有机化学领域内的技术人员可容易地实施这些操作而无须进一步的指示，即，在技术人员的范围和实践内可以顺利地实施这些操作。这包括羰基化合物向其相应醇的还原、氧化、酰化、亲电或亲核芳基取代、醚化、酯化、皂化、硝化、氢化、还原胺化等。这些操作描述在标准教科书中，如March的Advanced Organic Chemistry(第三版,1985,Wiley-Interscience,纽约)、Feiser和Feiser的Reagents for Organic Synthesis、Carey和Sundberg的Advanced Organic Chemistry等进行了讨论，对于它们关于有机化合物的合成方法的教导，其所有内容在此引入作为参考。 
技术人员可以容易地理解当在分子中屏蔽或保护其它官能性时，可以最好地实施某些反应，从而避免了任何不希望的副反应和/或提高了反应产率。技术人员通常可利用保护基团来实现产率的提高或避免不希望的反应。这些反应可见于有关文献并处于熟练技术人员所知的范围之内。这些操作的许多实例例如可以参见T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第三版,John Wiley&Sons(1999)。 
下面的缩写具有所指出的含意： 
CH3CN=乙腈 
CHCl3=氯仿 
DIC=N,N'-二异丙基碳二亚胺 
DIPEA=二异丙基乙胺 
DMAP=4-(二甲基氨基)-吡啶 
DMF=N,N-二甲基甲酰胺 
EDCI=1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 
DCM=二氯甲烷 
ESIMS=电喷雾质谱 
Et3N=三乙胺 
EtOAc=乙酸乙酯 
EtOH=乙醇 
Fmoc=N-(9-芴基甲氧基羰基) 
HCl=盐酸 
H2SO4=硫酸 
HOBt=1-羟基苯并三唑 
MeOH=甲醇 
MgSO4=硫酸镁 
NaHCO3=碳酸氢钠 
NaOH=氢氧化钠 
Na2SO4=硫酸钠 
Ph=苯基 
r.t.=室温 
SPOS=固相有机合成 
THF=四氢呋喃 
TLC=薄层色谱 
烷基缩写 
Me=甲基 
Et=乙基 
n-Pr=正丙基 
i-Pr=异丙基 
n-Bu=正丁基 
i-Bu=异丁基 
t-Bu=叔丁基 
s-Bu=仲丁基 
n-Pen=正戊基 
i-Pen=异戊基 
n-Hex=正己基 
i-Hex=异己基 
聚合物负载的试剂的缩写 
PS-Trisamine=三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯 
PS-Chloroacetyl= 
PS-NCO=异氰酸甲酯聚苯乙烯 
PS-benzadehyde= 
PS-TsNHNH2=甲苯磺酰基腙聚苯乙烯 
为了对读者进行指导，提供了下面的实例流程图，并代表制备这里所例举的化合物的优选方法。这些方法并非用于限定，并且显然可以使用其它路线来制备这些化合物。这些方法具体包括基于固相的化学方法，包括组合化学。技术人员完全具备通过文献和这些公开内容所给出的方法制备所需的和/或所要求保护的化合物的能力。 
流程1a 
Figure BDA00003115850500511
如流程1a中所示，在偶合剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐和碱的存在下，由酸衍生物(II)与胺(III)的偶合制得酰胺衍生物(I)。在方法A中，使用了聚合物负载(PS)的碳二亚胺。方法B使用了非聚合物负载的碳二亚胺。 
流程1b–用于制备酰胺的替代方法 
如流程1b中所示，在碱的存在下，由酸卤化物、酯或酸酐(IV)与胺(III)的偶合，制得酰胺衍生物(I)。 
流程1c–通过组合序列合成酰胺 
使用下面的方法，并可以用于以组合序列来合成酰胺。 
·使用乙腈作为体系溶剂。 
·称取胺至8mL小瓶中。 
·使用Tecan，在DCM/CH3CN(1:2，来自料槽(trough))中将胺溶解到100mM。 
·称取酸至8mL小瓶中。 
·使用Tecan，在DCM/CH3CN(1:2，来自料槽)中将酸溶解到110mM。 
·使用Peli1400Case Titer板II将1.2mL Greiner板预装载30mg PS-碳二亚胺。使用乙腈作为用于合成的体系溶剂。 
·向合成板的每个孔中加入200mL(20mmol，1当量)的胺。 
·向合成板的每个孔中加入200mL(22mmol，1.1当量)的酸。 
·通过8通道移液管，向合成板的每个孔中加入110mL(22mmol，1.1当量)的HOBt(在DMF中的0.20M)。 
·用帽垫将板密封并在室温下摇动(正常速度)过夜。 
·使用Titer板承载器thin-I将20mg/孔的PS-Trisamine树脂装入合成板中。基于其负荷而调节树脂量。 
·向板中加入200mL的DCM/CH3CN。 
·用箔将板密封并在室温下摇动(快速)过夜。 
·为了转移到存储板，使用甲醇作为体系溶剂。 
·转移150mL到存储板，然后用150mL甲醇洗涤2次(缓慢摇动5分钟)。从每个孔中的顶部进行转移。(针高度-2) 
·在Genevac中将板干燥。 
·装配分析板(理论上为2.5mM)并提交以供分析。 
·基于分析结果装配稀释板。 
流程图1c.乙二酰胺的制备 
Figure BDA00003115850500531
作为通用方法，在叔胺存在下，在有机溶剂如二噁烷、乙腈、四氢呋喃、四氢吡喃和二甲基甲酰胺中，使一种胺与乙基乙二酰氯在室温下反应0.5～2小时。然后加入第二种胺，并使用油浴在80℃加热该悬浮液过夜，或在微波反应器中于160℃反应5分钟。可以使反应混合物经过制备HPLC，或进行水处理，且粗产物通常可以通过重结晶、快速柱色谱或其它本领域技术人员熟知的方法容易地进行提纯，得到纯的乙二酰胺。下面所报道的产率并未进行优化。 
流程图1d.脲的制备 
流程2 
Figure BDA00003115850500533
X1、X2和X3各自独立地为烷基或烷氧基 
流程2描述了制备吡嗪衍生物(VIII)的方法。例如，在碱的存在下于加热条件下，取代或未取代的2,3-二氨基丙酸(V)与2,3-二酮(VI)的反应在酸化后得到了取代的吡嗪-2-羧酸(VII)。使用流程1a所示的条件，酸与各种胺(III)缩合以制备所期望的酰胺(XIII)。 
流程3 
Figure BDA00003115850500541
X4是烷基、卤化物、烷氧基或硫代烷基 
流程3描述了制备苯并呋喃衍生物(XII)的方法。例如，在碱的存在下于加热条件下，2-羟基苯甲醛(IX)与2-溴-马来酸二乙酯(X)的反应得到了取代的苯并呋喃-2-羧酸(XI)。使用流程1a所示的条件，酸与各种胺(III)缩合以制备所期望的酰胺(XII)。 
流程4 
X5是H、烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基 
X6是烷基、烷氧基烷基、芳烷基、杂芳烷基 
X是卤化物。 
流程4描述了制备烷氧基烷基酰胺(XX)的方法。在一个方法中，邻苯二甲酸酐(XIII)与氨基醇(XIV)一起加热，得到醇(XV)，然后该醇与烷基卤化物(XVI)在碱的存在下反应，得到烷氧基(XVII)。用肼处理邻苯二甲酰亚胺(XVII)得到所期望的胺(XVIII)，然后所述的胺如流程1a所述进一步与酸(II)进行缩合，以提供烷氧基烷基酰胺(XX)。使用流程1a中所述的方法，可替代地使酸(II)与氨基醇(XIV)进行缩合，以提供醇(XIX)，该醇进一步烷基化以得到(XX)。 
流程5 
Figure BDA00003115850500543
X是卤化物 
X7是H、烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基 
X8和X9各自独立地为H、烷基、烷氧基烷基、芳烷基和杂芳烷基。 
流程5描述了制备氨基-酰胺(XXIV)的方法。如流程1b中所述，用氨基酸(XXI)处理烷基卤化物(IV)得到相应的酸(XXII)，如流程1a中所述，该酸进一步与胺(XXIII)进行缩合以提供氨基酰胺衍生物(XXIV)。 
流程6 
Figure BDA00003115850500551
流程6描述了制备苯并噁唑(XXVIII)的方法。使用文献(例如，参见J.Med.Chem.28(1985)1255)中所描述的方法和/或通过实施例39～47中所引用的方法，氨基苯酚(XXV)可与多种试剂进行缩合以形成具有广泛不同取代基X9的苯并噁唑(XXVI)。然后，使用流程1a中所描述的方法，苯并噁唑中间体(XXVI)与胺(V)进行缩合，得到酰胺(XXVII)。可替代地，可以首先通过氨基苯酚(XXV)与胺(V)进行缩合，得到氨基苯酚中间体(XXVIII)，使用上述的不同方法，进一步将该中间体转化成苯并噁唑(XXVII)而制得酰胺(XXVII)。 
测量本发明的化合物的生物活性 
基于细胞的技术或分析法，例如在WO02/064631和WO03/001876和美国专利US2003-0232407A1中所披露的那些技术或分析法，可以用于根据已经在合适的细胞系内表达的T1R1/T1R3“香味”味觉受体或T1R2/T1R3“甜味”味觉受体的激动剂或拮抗剂活性而对化合物大量的类所进行的初步筛选。一旦在该细胞系中得到了用于酰胺化合物的初始“采样数(hits)”，则可使用相同分析法和基于特定细胞和/或受体的分析法作为分析工具，以测量式(I)的化合物增强MSG的香味味觉或已知甜味剂如蔗 糖、果糖的甜味味觉的能力，与高度感兴趣的化合物的临时人类味觉测试相结合，用来提供试验数据以指导对酰胺化合物结构变体进行合成和测试的迭代过程，从而设计、测试和鉴别具有提高和优化水平的所需生物学活性的化合物的种和属。 
本发明的许多实施方式涉及式(I)的酰胺化合物的特定化合物和类的鉴别，该酰胺化合物可单独或与其它能激活hT1R1/hT1R3的化合物如MSG组合来调节(提高或降低)T1R1/T1R3(优选hT1R1/hT1R3)香味味觉受体(鲜味受体)的活性。特别地，在许多实施方式中，本发明涉及能够在体内和/或体外调节hT1R1/hT1R3(人类鲜味受体)的活性的式(I)的酰胺化合物。在另一方面，本发明涉及当加入到食品或药品或组合物中时，可单独或结合其它化合物或调味剂来调节关于香味(鲜味)味觉的人类感知的化合物。 
本发明的许多实施方式涉及式(I)的酰胺化合物的类和/或种的鉴别，该酰胺化合物可单独或与其它能激活hT1R2/hT1R3或诱发甜味味觉的诸如蔗糖、葡萄糖或果糖等化合物相结合，来调节(提高或降低)T1R2/T1R3(优选hT1R2/hT1R3)甜味味觉受体的活性。特别地，本发明涉及能够在体内和/或体外调节hT1R2/hT1R3(人类甜味受体)的活性的式(I)的酰胺化合物。另一方面，本发明涉及当加入到食品或药品或组合物中时，可单独或结合其它化合物或调味剂组合物来调节关于甜味味觉的人类感知的化合物。 
在本发明的一些实施方式中，已出人意料地发现，至少一些式(I)的酰胺化合物当加入到食品或药品或组合物中时，可单独地或与其它化合物或调味剂组合物相结合来同时调节关于鲜味味觉和甜味味觉的人类感知。 
体外hT1R1/hT1R3鲜味味觉受体激活试验 
为了鉴别新的香味调味剂和增强剂，包括具有香味激动剂和增强剂活性(双重活性)的化合物，对式(I)的化合物进行了包括化合物剂量应答和增强试验的初级筛选和次级筛选。在对调节鲜味味觉的潜在能力的初级筛选中，鉴别了本身为香味调味剂或为MSG的味道增强剂的式(I)的酰胺化合物，并以最大MSG强度的百分数(%)给出了它们的活性的分数。在化合物剂量应答中，计算出了EC50以反映化合物作为香味激动剂或增强剂的潜能。 
使用在诱导启动子(见WO03/001876A2)的诱导下可以稳定表达Gα15和hT1R1/hT1R3的HEK293细胞系衍生物(例如，参见Chandrashekar等,Cell(2000)100: 703-711)来鉴别具有香味味觉性能的化合物。 
本文涵盖的化合物基于它们对hT1R1/hT1R3-HEK293-Gα15细胞系的活性而进行了初始选择。在FLIPR仪器(荧光强度板读取器，分子装置（Molecular Device），Sunnyvale，CA)上使用自动荧光成像分析来测量活性(指定为FLIPR分析)。将来自一个克隆(指定为克隆I-17)的细胞在培养基中接种到384孔板(以约48,000个细胞/孔)中以诱导hT1R1/hT1R3的表达(见WO03/001876A2)，该培养基中包含补充有GlutaMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA)、10%透析型胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)、100单位/ml的青霉素G、100μg/ml的链霉素(Invitrogen，Carlsbad，CA)和60pM的米非司酮（mifepristone）的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)。I-17细胞在37℃下生长48小时。然后在室温下，将磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中的4μM的钙染料Fluo-3AM(分子探针（Molecular Probe），Eugene，OR)装载于I-17细胞中1.5小时。用25μL D-PBS置换后，在FLIPR仪器中在室温通过加入25μL补充有对应于所期望最终水平的两倍浓度的不同刺激物的D-PBS进行刺激。在标准化到刺激前所测量的基本荧光强度后，通过确定最大荧光增强(使用480nm激发和535nm发射)对受体活性进行定量。 
对于剂量应答分析，刺激物以一式二份以1.5nM～30μM范围内的10个不同浓度存在。将活性标准化到用60mM谷氨酸单钠得到的应答，该浓度可引发最大的受体应答。使用非线性回归算法来确定EC50(能引起受体50％激活的化合物浓度)，其中可以改变Hill斜率、底部渐进线和顶部渐进线。当使用用于非线性回归分析的商购软件如GraphPad PRISM(San Diego，California)分析剂量应答时，可得到相同的结果。 
为了测定用于细胞应答的hT1R1/hT1R3对于不同刺激物的依赖性，在未用米非司酮诱导受体表达的I-17细胞(指定为未诱导的I-17细胞)上对所选化合物进行类似分析。在FLIPR分析中，未诱导的I-17细胞对谷氨酸单钠或其它香味-味觉物质未显示出任何功能性应答。化合物以10μM或以在剂量应答分析所使用的最大刺激的3倍存在于未诱导的鲜味细胞上。当在FLIPR分析中使用未诱导的鲜味细胞时，本文所涵盖的化合物未显示出任何功能性应答。 
在本发明的一些方面，低于约10mM的EC50表示化合物可诱发T1R1/T1R3活性，并认为是香味激动剂值。优选香味激动剂具有低于约1mM的EC50值；且更优选具有低于约20μM、15μM、10μM、5μM、3μM、2μM、1μM、0.8μM或0.5μM的 EC50值。 
在鲜味味觉增强活性分析实验中，该实验产生了本发明的酰胺化合物增强早已存在于测试溶液中的香味调味剂(通常为MSG)到何种效果的“EC50比”测量结果。在单独包含MSG的溶液中进行了剂量应答的一系列测量，然后同时进行了MSG与预定量的候选的式(I)的化合物相结合的第二剂量应答。 
在该分析中，在存在或不存在固定浓度的测试化合物的条件下，一式两份地提供了浓度增大(范围为12μM到81mM)的谷氨酸单钠。所测试的典型的化合物浓度为30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM和0.03μM。通过计算谷氨酸单钠的EC50的偏移幅度而测量了式(I)的化合物在增强受体上的相对效果。以这样的比例(EC50R)来定义增强作用，该比例与用在不存在测试化合物下的谷氨酸单钠的EC50除以存在测试化合物下的谷氨酸单钠的EC50相对应。显示出EC50R>2.0的化合物被认为是增强剂。 
换种说法，与MSG相比，基于下面定义计算“EC50比”： 
相对于MSG的EC50比=EC50(MSG)/EC50(MSG+[化合物]) 
其中“[化合物]”是指用来引发(或增大或加强)MSG剂量应答的式(I)的化合物的浓度。 
应注意到，所测量的EC50比稍微取决于化合物本身的浓度。优选的香味增强剂在所用化合物的低浓度时具有相对于MSG的高EC50比。优选地，用来测量鲜味增强作用的EC50比实验是在式(I)的化合物的约10μM～约0.1μM的浓度之间进行的，或优选在1.0μM或3.0μM进行的。 
大于1的EC50比表示化合物可调节(加强)hT1R1/hT1R3活性并且是香味增强剂。更优选地，式(I)的香味味觉增强剂化合物具有至少1.2、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、8.0或10.0或更高的EC50比值。 
在一个方面中，特定化合物的香味调节程度基于其在体外对T1R1/T1R3的MSG激活的效果而进行评价。可以预料可以使用已知的激活T1R1/T1R3受体的其它化合物来设计类似试验。 
在本发明的详细说明书、实施例和权利要求中，鉴别出了基于其根据上式计算出的EC50比，显示出可调节hT1R1/hT1R3的化合物的特定化合物和一般的类。 
下面报道了用于式(I)的鲜味/香味化合物的人类味觉测试的方法。下面也报道了在人类中用于甜味受体激动作用和/或甜味味觉感知的式(I)的化合物活性的可比较的 EC50试验。 
体外hT1R2/hT1R3甜味味觉受体激活试验 
使用稳定表达Gα15和hT1R2/hT1R3(Li,X.,Staszewski,L.,Xu,H.,Durick,K.,Zoller,M.,Adler,E.Proc Natl Acad Sci U S A2002,99,4692-4696。也见于世界专利WO03/001876A2)的HEK293细胞系衍生物(Chandrashekar,J.,Mueller,K.L.,Hoon,M.A.,Adler,E.,Feng,L.,Guo,W.,Zuker,C.S.,Ryba,N.J.,Cell2000,100,703-711)来鉴别具有甜味味觉增强性能的化合物。 
本文所涵盖的化合物基于它们对hT1R2/hT1R3-HEK293-Gα15细胞系(Li等，见上)的活性而进行了初步选择。在FLIPR仪器(荧光强度板读取器，分子装置，Sunnyvale，CA)上使用自动荧光成像分析来测量活性(指定为FLIPR试验)。将来自一个克隆(指定为S-9细胞)的细胞在培养基中接种入384孔板(以约50,000个细胞/孔)上，该培养基中包含DMEM低糖培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)、10%透析型胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)、100单位/ml的青霉素G和100μg/ml的链霉素(Invitrogen，Carlsbad，CA)(LI等,见上)(也可参见WO03/001876A2)。S-9细胞在37℃生长24小时。然后在室温下，将磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中的4μM的钙染料Fluo-3AM(分子探针，Eugene，OR)装载于S-9细胞中1小时。用25μL D-PBS置换后，在FLIPR仪器中在室温通过加入25μL补充有对应于所期望最终水平的两倍浓度的不同刺激物的D-PBS进行刺激。在标准化到刺激前所测量的基本荧光强度后，通过确定最大荧光增强(使用480nm激发和535nm发射)对受体活性进行定量。 
对于剂量应答分析，刺激物以一式二份以60nM～30μM范围内的10个不同浓度存在。将活性标准化到用400mM D-果糖所得到的应答，该浓度可引发最大的受体应答。使用非线性回归算法(使用Senomyx，Inc.的软件)来确定EC50，其中可以改变Hill斜率、底部渐进线和顶部渐进线。当使用用于非线性回归分析的商购软件如GraphPad PRISM(San Diego，California)分析剂量应答数据时，可得到相同的结果。 
为了测定用于细胞应答的hT1R2/hT1R3对于不同刺激物的依赖性，在HEK293-Gα15细胞(不表达人类甜味受体)上对所选化合物进行类似分析。在FLIPR分析中，HEK293-Gα15细胞对D-果糖或其它任何已知甜味剂未显示出任何功能性应答。类似地，当在FLIPR分析中使用HEK293-Gα15细胞时，本文所涵盖的化合物未诱发任何功能性应答。 
实施例 
给出下面实施例来说明本发明的各种示例性实施方式，而不是以任何方式进行限定。 
为了本文的目的，在下面实施例1～174和相应表格A-E中各自公开的化合物可通过实施例的数字来进行简写。例如，如下面马上所示，实施例1公开了特定化合物(N-(庚-4-基))苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺)的合成，和其生物学效力的实验分析结果，所述化合物在这里称为化合物1并简写为化合物1的形式。类似地，表A中所示的第一个化合物在本文的其它地方可称为化合物A1。 
实施例1 
N-(庚-4-基))苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500601
在0℃下向庚烷-4-胺(8.06mL，54mmol)在三乙胺(15.3mL，108mmol)和二氯甲烷(135mL)中的溶液中，滴加溶解在二氯甲烷(135mL)中的苯并[1,3]二噁茂-5-碳酰氯(10g，54mmol)溶液。将反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂并将残留物溶于EtOAc中。有机层依次用1N的HCl水溶液、1N的NaOH水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物在EtOAc和己烷中重结晶，得到作为白色固体的6.9gN-(庚基-4-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺(48.3%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.92(t,6H),1.38(m,6H),1.53(m,2H),4.11(m,1H),5.63(m,1H),6.01(s,2H),7.98(d,1H),7.27(s,d,2H).MS(M+H,264)。 
该化合物具有0.2μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.03μM存在时，能以6.92的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例2 
N-(2-甲基庚-4-基))苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
以与实施例1相同的方式，使用苯并[d][1,3]二噁茂-5-碳酰氯和2-甲基庚-4-胺而制得(实施例2a)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(m,9H);1.38(m,5H);1.53(m,1H);1.66(m,1H);4.21(m,1H);5.61(d,1H);6.01(s,2H);6.82(d,1H);7.26(m,2H)。MS(278,M+H)。 
a.2-甲基庚-4-胺的制备 
向2-甲基庚-4-酮(4.24g，33.07mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入乙酸铵(25.50g，330.71mmol)和氰基硼氢化钠(2.08g，33.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约24小时。减压除去溶剂，残留物用水稀释并用15%的NaOH水溶液碱化，并用醚萃取。将萃取液用盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到3.3g2-甲基庚-4-胺(77%)。MS(M+H，130)。 
该化合物具有0.22μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例3 
N-(2-甲基己-3-基))苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
以与实施例1相同的方式，使用苯并[d][1,3]二噁茂-5-碳酰氯和2-甲基己-3-胺而制得(实施例3a)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(m,9H);1.37(m,3H);1.56(m,1H);1.83(m,1H);4.01(m,1H);5.67(d,1H);6.02(s,2H);6.82(d,1H);7.28(m,2H)。MS(M+H,264)。 
a.使用与实施例2a中所述相同的过程，由2-甲基己-3-酮制得2-甲基己-3-胺。产率：40%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.86(d,3H);0.91(m,6H);1.20-1.29(m,2H);1.38-1.47(m,2H);1.47(s,2H);1.58(m,1H);2.51(m,1H)。MS(M+H,116)。 
该化合物具有0.61μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例4 
N-(2,3-二甲基环己基))苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500621
将2,3-二甲基环己胺(20μmol)和苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸(1.1当量)各自溶解在乙腈/二氯甲烷(200μL，2:1)中。将PS-碳二亚胺树脂(2当量)装入1.2mL的96孔Greiner板中，然后加入胺和酸溶液。将羟基苯并三唑(1.1当量)溶于DMF(100mL)中并加入到反应孔中。在室温下将反应振荡过夜。一旦反应完成，向反应混合物中加入PS-三胺树脂(1.5当量)，并将溶液在室温下振荡过夜。将乙腈(200mL)加入到反应孔中，并将上层清液移到新的板中。蒸发溶液以得到N-(2,3-二甲基环己基))苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺。MS(M+H，276.20)。 
该化合物具有0.45μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以1μM存在时，能以8.4的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例5 
N-(5-甲基己-3-基))苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500622
以与实施例1相同的方式，使用苯并[d][1,3]二噁茂-5-碳酰氯和5-甲基己-3-胺而制得(实施例5a)。产率：48%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(m,9H);1.37(t,3H);1.45(m,1H);1.64(m,2H);4.13(m,1H);5.61(d,1H);6.01(s,2H);6.82(d,1H);7.27(m,2H)。MS(M+H,264)。 
a.使用与实施例2a中所述相同的过程，由5-甲基己-3-酮制得2-甲基己-3-胺。 产率：54%。MS(M+H，116)。 
该化合物具有0.57μM激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例6 
(R)-甲基2-(苯并[d][1,3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊酸酯 
Figure BDA00003115850500631
以与实施例1相同的方式，使用苯并[d][1,3]二噁茂-5-碳酰氯和D-亮氨酸甲酯盐酸盐而制得。产率：83%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.98(m,6H);1.63-1.67(m,1H);1.71-1.76(m,2H);3.76(s,3H);4.83(m,1H);6.03(s,2H);6.38(d,1H);6.83(d,1H);7.32(s,1H);7.33(d,1H)。MS(M+H,294)。m.p:89-90℃。 
该化合物具有0.34μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.1μM存在时，能以4.9的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例7 
N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
以与实施例4相同的方式，使用苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸和1,2,3,4-四氢萘-1-胺而制得。MS(M+H，296.6)。 
该化合物具有0.71μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.3μM存在时，能以7.8的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例8 
(R)-N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
以与实施例4相同的方式，使用苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸和(R)-氨基亮氨醇而制得。MS(M+H，266.1)。 
该化合物具有9μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以3μM存在时，能以2的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例9 
(R)-N-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸 
Figure BDA00003115850500642
以与实施例4相同的方式，使用(R)-1-甲氧基-4-甲基和戊-2-胺而制得(实施例9a)。产率：55%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.95(m,6H);1.43(m,1H);1.55(m,1H);1.65(m,1H);3.36(s,3H);3.46(m,2H);4.33(m,1H);6.01(s,2H);6.13(d,1H);6.82(d,1H);7.28(m,2H)。MS(M+H,280)。 
a.(R)-1-甲氧基-4-甲基戊-2-胺 
向(R)-2-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(实施例9b)(3.87g，14.84mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入水合肼(0.866mL，17.81mmol)，并将反应混合物用约3小时加温到45℃。将混合物用2N HCl酸化，并在45℃搅拌30分钟。将溶液冷却到室温，过滤并蒸发。残留物用2N NaOH吸收并用醚萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到1.51g的(R)-1-甲氧基-4-甲基戊-2-胺。产率：77%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.91(m,6H);1.17(m,2H);1.58(s,2H);1.71(m,1H);3.02(m,1H);3.10(m,1H);3.32(m,1H);3.35(s,3H)。 
b.(R)-2-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮 
将(R)-2-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(实施例9c)(5.88g，23.87mmol) 溶解在无水THF(25mL)和六甲基-磷酰胺(30mL)中，并将溶液冷却到0℃。加入氢化钠(60%，在矿物油中，1.15g，28.65mmol)，并在10分钟后滴加碘代甲烷(7.43mL，119.35mmol)，并将溶液缓慢加温到室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。残留物用硅胶(在己烷中的20%EtOAc)提纯，以得到3.92g的(R)-2-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(63%)。 
c.(R)-2-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮 
将邻苯二甲酸酐(10.30g，69.55mmol)和D-亮氨醇(8.15g，69.55mmol)在THF(100mL)中混合，将反应混合物在85℃加热并回流18小时。冷却到室温后，加入水并用EtOAc萃取溶液，萃取物用1N HCl、水、NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到8.1g的(R)-2-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(47%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(m,6H);1.54(m,2H);1.99(m,1H);3.86(m,1H);4.04(m,1H);4.47(m,1H);7.72(m,2H);7.83(m,2H)。 
该化合物具有3.5μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例10 
(R)-甲基2-(苯并[d][1,3]二噁茂-6-羧酰氨基)-3-甲基丁酸酯 
Figure BDA00003115850500651
以与实施例4相同的方式，使用苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸和(R)-甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯而制得。产率：50%。MS(M+H；280.1)。 
该化合物具有1.16μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例11 
2-(苯并[d][1,3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊基二氢磷酸酯 
Figure BDA00003115850500661
将N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺(实施例11a)(0.57mmol，151mg)溶解在无水乙腈(2ml)中，并在氮气下加入1ml的四唑在乙腈中的0.45M溶液并搅拌5分钟。然后在氮气下滴加0.627g(1.1当量，207μl)的二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯（phosphoroamidite）。搅拌混合物1小时。蒸发溶剂并将粗中间体溶于DCM中，并用2%的碳酸钾和盐水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。将该物质完全干燥并用5ml叔丁基过氧化氢(在壬烷中的4M溶液)氧化30分钟。蒸发溶剂并纯化二苄基酯中间体(制备性TLC)。用三氟乙酸(3ml的95%TFA和5%水的混合物，1.5小时，室温)水解苄基。完全干燥最终产物，得到69mg(35%)的纯物质。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.88-0.90(t,6H),1.23-1.27(m,2H),1.36-1.37(m,1H),1.53-1.62(m,2H),3.93(s,1H),3.98(s,1H),4.32(s,1H),5.90(s,2H),6.66-6.67(d,1H),6.98-6.99(b,2H),7.14(s,2H);31P:δ0.51(s)。MS(M+H,346.0)。 
a.以与实施例4相同的方式由胡椒酸和2-氨基-4-甲基戊-1-醇制得N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺。 
该化合物具有10.9μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例12 
N-(己-3-基)-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500662
以与实施例4相同的方式，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和己-3-胺(实施例28a)而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(m,6H);1.41(m,4H);1.46(m,1H);1.64(m,1H);2.24(s,3H);3.87(s,3H);4.08(m,1H);5.69(d,1H);6.83(d,1H);7.54(s,1H); 7.62(d,1H)。MS(M+H,250)。 
该化合物具有0.12μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例13 
(R)-N-(1-(二甲基氨基)-4-甲基-氧代戊-2-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
在HOBt(26mg，1当量)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(44mg，1.2当量)存在下，在室温下将在DMF(4mL)和二甲胺(在甲醇中的2M，36μl，2当量)中的(R)-2-(苯并[d][1,3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊酸(实施例13a)(52mg，0.19mmol)缩合过夜。蒸发反应混合物，并将残留物溶解在乙酸乙酯中，并相继用饱和NaHCO3和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到48.6mg产物(84%)。用RPHPLC进一步纯化产物。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93-0.94(d,3H),1.03-1.05(d,3H),1.48-1.52(m,1H),1.59-1.63(m,1H),2.98(s,3H),3.14(s,3H),5.17-5.21(m,1H),6.01(s,2H),6.80-6.82(d,1H),6.89-6.91(d,1H),7.29-3.30(d,1H),7.33-7.35(dd,1H)。MS(M+H;307.2)。 
a.(R)-2-(苯并[d][1,3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊酸 
以与实施例1相同的方式，使用苯并[d][1,3]二噁茂-5-碳酰氯和D-亮氨酸而制得。产率：55%。MS(M+H，280.2)。 
该化合物具有1.06μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例14 
2-(苯并[d][1,3]二噁茂-6-羧酰氨基)戊基乙酸酯 
Figure BDA00003115850500681
向在二氯甲烷(5mL)中的N-(1-羟基戊-2-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺(实施例14a)(59.8mg，0.238mmol)溶液中加入三乙胺(166mL，1.19mmol)。缓慢加入乙酐(112.5mL，1.19mmol)，并将混合物在氩气于环境温度下搅拌过夜。将溶液相继用碳酸氢钠饱和溶液、水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤，然后减压除去溶剂，得到50.8mg2-(苯并[d][1,3]二噁茂-6-羧酰氨基)戊基乙酸酯(73%)。1HNMR(CDCl3)：δ0.95(t,3H,J=7.2Hz),1.43(m,2H),1.57(m,2H),2.1(s,3H),4.11(dd,1H,J=3.5Hz,J=11.5Hz),4.27(dd,1H,J=3.5Hz,J=11.4Hz),4.29(m,1H),6.02(s,2H),6.1(m,1H),6.82(d,1H,J=8.4Hz),7.27(m,2H)。MS(M+H,294)。 
a.以与实施例4相同的方式，使用苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸和2-氨基-戊-1-醇而制得N-(1-羟基戊-2-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺。产率：76%。MS(M+H，252)。 
该化合物具有11.9μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以3μM存在时，能以4.1的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例15 
(R)-N-(4-甲基-1-氧-1-(2-(吡啶-3-基)乙基氨基)戊-2-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500682
以与实施例13相同的方式，使用2-(3-吡啶基)乙基胺和(R)-2-(苯并[d][1,3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊酸(实施例13a)而制得。(MS M+384.2)。 
该化合物具有1.7μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例16 
N-((R)-1-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500691
以与实施例13相同的方式，使用R/S丙醇和(R)-2-(苯并[d][1,3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊酸(实施例13a)而制得。(MS M+363.2)。 
该化合物具有3μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例17 
N-(庚-4-基)-6-甲基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500692
以与实施例4相同的方式，使用6-甲基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸和庚-4-胺而制得。MS(M+H，278.67)。 
该化合物具有0.11μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例18 
N-(庚-4-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
将N-(庚-4-基)-3,4-二羟基苯甲酰胺(实施例18a)(0.5mmol)溶解在甲苯(1.6mL)中。向反应中加入对-甲苯磺酸一水合物(0.3当量)，然后加入乙醛(2当量)。使用微波(180C，300W)进行反应，并进行10分钟。蒸发溶剂，将残留物溶于甲醇(1ML)并用HPLC纯化。产率20%，MS(M+H278.10)。 
a.以与实施例4相同的方式，使用3,4-二羟基苯甲酸和庚-4-胺制得N-(庚-4-基)-3,4-二羟基苯甲酰胺。产率：25%。MS(M+H，252.1)。 
该化合物具有0.1μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.03μM存在时，能以3.68的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例19 
2-(5-(庚-4-基氨甲酰基)苯并[d][1,3]二噁茂-2-基)乙酸乙酯 
Figure BDA00003115850500701
将N-(庚-4-基)-3,4-二羟基苯甲酰胺(实施例18a)(0.29mmol，75mmg)与6当量过量(242mg)的碳酸钾溶解在无水丙酮中，然后加入1.2当量过量(36μl)的丙酸乙酯，并将混合物回流24小时。蒸发溶剂并将固体溶解在二氯甲烷中，并用10%NaHCO3和水萃取。粗产物在硅胶上用色谱提纯，得到72mg的目标产物(71%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.91-0.94(t,6H),1.23-1.30(m,4H),1.37-1.41(4H),2.97-2.98(d,2H),3.70-3.74(dd,2H),4.12-4.17(m,1H),4.2-4.24(m,3H),5.61-5.64(d,1H),6.58-6.60(t,1H),6.79-6.81(d,1H),7.23(s,1H),7.60-7.85(b,1H)。MS(M+H,350.1)。 
该化合物具有14μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以3μM存在时，能以2.5的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例20 
N-(庚-4-基)-2,2-二甲基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
以与实施例4相同的方式，使用2,2-二甲基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸钠和4-庚胺(实施例20a)而制得。产率30%。1H NM
Figure BDA00003115850500713
δ0.92(t,6H,J=7.2Hz),1.42(m,6H),1.53(m,2H),1.68(s,6H),4.12(m,1H),5.61(d,1H,J=8.9Hz),6.72(d,1H,J=8Hz),7.16(d,1H,J=1.5Hz),7.22(dd,1H,J=1.5Hz,J=17Hz)。MS(M+H,292)。 
a.2,2-二甲基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸钠和4-庚胺： 
将2,2-二甲基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸乙酯(实施例20b)(461mg，2.08mmol)于室温下在二噁烷(16mL)和1.0N的NaOH水溶液(4.16mL)中搅拌20小时。减压除去溶剂得到目标产物(449mg)。(M-H，193)。 
b.2,2-二甲基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸乙酯 
将3,4-二羟基苯甲酸乙酯(910.9mg，5mmol)与2,2-二甲氧基丙烷(1.23Ml，10mmol)和催化量的对甲苯磺酸在甲苯中结合。使用Dean-Stark分水器将混合物加热回流20小时。在减压除去溶剂后，粗产物溶解在乙酸乙酯中，并相继用碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水进行洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层。使用90:10-75:25的梯度己烷:乙酸乙酯在硅胶上用色谱进行提纯，得到白色粉末(539.1mg，49%)。1HNMR(CDCl3):δ1.36(t,3H,J=7.2Hz),1.69(s,6H),4.32(q,2H,J=7.1Hz,J=14.2Hz),6.74(d,1H,d,J=8.2Hz),7.38(d,1h,J=1.7Hz),7.61(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.3Hz)。 
该化合物具有2.7μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例21 
N-(庚-4-基)-2-异丙基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
以与实施例4相同的方式，使用2-异丙基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸(实施例21a) 和4-庚胺而制得。产率34%。1H NMR(CDCl3):δ0.92(t,6H,J=7.2H
Figure BDA00003115850500723
),1.04(d,6H,J=6.9Hz),1.40(m,6H),1.43(m,2H),2.15(m,1H),4.11(m,1H),5.62(d,1H,J=8.9Hz),5.96(d,1H,J=4.4Hz),6.75(d,1H,J=8.0Hz),7.19(d,1H,J=1.8Hz),7.22(d,1H,J=1.9Hz),7.23(d,1H,J=1.6Hz)。MS(M+H,291)。 
a.2-异丙基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸：将3,4-二氢苯甲酸(154.12mg，1mmol)和异丁醛(182μL，2mmol)在甲苯(3mL)中进行结合，并加入催化量的对甲苯磺酸。在180℃下以设定在275的功率对混合物施加微波10分钟。过滤溶液并蒸发，得到100mg目标产物(48%)。MS(M-H，207)。 
该化合物具有11.5μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以3μM存在时，能以2.2的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例22 
2,2-二氟-N-(庚-4-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500721
以与实施例4相同的方式，使用2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酸和4-庚胺而制得。(M+H，300.2)。 
该化合物具有1.51μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以1μM存在时，能以2.87的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例23 
2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺 
以与实施例4相同的方式，使用2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸和庚-4- 胺而制得。(M+H，278.2)。 
该化合物具有0.49μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例24 
N-(庚-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500731
以与实施例4相同的方式，使用2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环庚烯-6-羧酸和庚-4-胺而制得。(M+H，292.2)。 
该化合物具有6.4μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例25 
苯并呋喃-2-羧基(1-丙基丁基)酰胺 
以与实施例1相同的方式，使用苯并呋喃-2-碳酰氯和庚-4-胺而制得。产率：73%。 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(t,6H,J=7.2Hz),1.41(m,8H),3.01(s,3H),4.18(m,1H),6.29(d,1H,J=9.94Hz),7.20(d,1H,J=8.62Hz),7.37(m,2H),7.44(s,1H)。MS(M+H,260)。 
该化合物具有0.88μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.3μM存在时，能以2.6的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例26 
N-(庚-4-基)-5-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500741
以与实施例4相同的方式，使用5-甲基苯并呋喃-2-羧酸(实施例26a)和庚-4-胺而制得。产率：46%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(t,6H,J=7.2Hz),1.41(m,10H),2.44(s,1H),4.18(m,1H),6.29(d,1H,J=8.6Hz),7.21(d,1H,J=8.4Hz),7.37(m,2H),7.44(s,1H)。MS(M+H,274)。 
a.5-甲基苯并呋喃-2-羧酸：将2-羟基-5-甲基苯甲醛(544.2mg，4mmol)在甲乙酮(5mL)中与溴丙二酸二乙酯(1mL，6mmol)和碳酸钾(1.1g，8mmol)结合，并将混合物加热回流过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物油。然后将该油装入在乙醇(10mL)中的10%的氢氧化钾溶液中，并加热回流45分钟。减压除去溶剂，残留物用2.0N的H2SO4溶液处理。然后用大量的乙酸乙酯萃取游离酸。用无水硫酸钠干燥有机层。除去乙酸乙酯得到566mg为淡黄色粉末的5-甲基-2-羧基苯并呋喃(80%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ2.44(s,3H),7.30(d,1H,J=8.7Hz),7.45(d,1H,J=8.5Hz),7.51(d,2H,J=7.5Hz)。 
该化合物具有0.94μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例27 
(R)-甲基4-甲基-2-(5-甲基苯并呋喃-2-羧酰氨基)戊酸酯 
Figure BDA00003115850500742
以与实施例4相同的方式，使用5-甲基苯并呋喃-2-羧酸(实施例26a)和D-亮氨酸甲酯而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.98(d,3H,J=6.26Hz),1.00(d,3H,J=6.17Hz),1.56(s,3H),1.76(m,3H),2.48(s,3H),3.78(s,3H),4.86(m,1H),6.95(m,1H),7.23(dd,1H,J=8.54Hz,J=1.55Hz),7.40(m,2H).7.44(dd,1H,J=1.72,J=0.9Hz)。MS304(M+H,304)。 
该化合物具有0.11μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例28 
N-(己-3-基)-5-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500751
以与实施例4相同的方式，使用5-甲基苯并呋喃-2-羧酸(实施例26a)和己-3-胺(实施例28a)而制得。产率：49%。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.94(m,6H),1.40-1.68(m,6H),2.36(s,3H),4.07(m,1H),5.74(d,1H,J=8.97Hz),7.16(d,1H,J=7.80Hz),7.31(dd,1H,J=1.73Hz,J=1.73Hz),7.66(d,1H,J=1.72Hz)。MS(M+H,260)。 
a.使用与实施例2a中所述相同的方法，由己-3-酮制得己-3-胺。产率：58%。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(m,6H);1.36-1.58(m,6H);2.83(m,1H);3.12(s,2H)。MS:(102,M+H)。 
该化合物具有0.74μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例29 
N-(己-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500752
以与实施例4相同的方式，使用5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸和己-3-胺(实施例28a)而制得。产率：32%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.96(m,6H);1.40-1.67(m,6H);3.85(s,3H);4.09(m,1H);6.28(d,1H);7.01(dd,1H);7.08(d,1H);7.38(m,2H)。MS(276,M+H)。 
该化合物具有0.4μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例30 
(R)-甲基3-环己基-2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酰氨基)丙酸酯 
Figure BDA00003115850500761
以与实施例4相同的方式，使用5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸和(R)-甲基2-氨基-3-环己基丙酸酯而制得。产率：45%。MS(M+H，260.3)。 
该化合物具有1.14μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例31 
5-甲氧基-N-(5-甲基己-3-基)苯并呋喃-2-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500762
以与实施例4相同的方式，使用5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸和5-甲基己-3-胺(实施例5a)而制得。产率：67%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.96(m,9H);1.39-1.52(m,3H);1.66(m,2H);3.85(s,3H);4.17(m,1H);6.24(d,1H);7.01(dd,1H);7.08(d,1H);7.38(m,2H)。MS(290,M+H)。 
该化合物具有1.04μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例32 
(R)-甲基4-氯-2-(5-甲基苯并呋喃-2-羧酰氨基)戊酸酯的制备 
Figure BDA00003115850500771
以与实施例4相同的方式，使用5-氯苯并呋喃-2-羧酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，324)。 
该化合物具有0.82μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例33 
(R)-甲基4-甲基-2-(3-甲基苯并呋喃-2-羧酰氨基)戊酸酯 
Figure BDA00003115850500772
以与实施例4相同的方式，使用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，304)。 
该化合物具有1.18μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例34 
N-(庚-4-基)苯并[b]噻吩-2-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500773
以与实施例4相同的方式，使用苯并[b]噻吩-2-羧酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，276)。 
该化合物具有0.21μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例35 
N-(庚-4-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500781
以与实施例4相同的方式，使用1H-吲哚-2-羧酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，259)。 
该化合物具有6.8μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例36 
(R)-甲基4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲哚-2-羧酰氨基)戊酸酯 
Figure BDA00003115850500782
以与实施例4相同的方式，使用5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸和D-亮氨酸甲酯而制得。产率：50%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.98(d,3H,J=6.3Hz),1.00(d,3H,J=6.1Hz),2.44(s,3H),3.784(s,3H),4.87(m,1H),6.56(d,1H,J=8.39Hz),6.85(dd,1H,J=1.94Hz,J=0.68Hz),7.12(dd,1H,J=8.46Hz,J=1.55Hz),7.31(d,1H,J=8.45Hz),7.42(s,1H)。MS(M+H,303)。 
该化合物具有6.6μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例37 
N-(庚-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500791
以与实施例4相同的方式，使用1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸和4-庚胺而制得。产率：45%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.95(t,6H,J=7.2Hz),1.46(m,4H),1.57(m,4H),4.05(s,3H),4.15(m,1H),5.85(d,1H),6.80(s,1H),7.14(t,1H,J=7.4Hz),7.31(t,1H,J=7.5Hz),7.38(d,1H,J=8.4Hz),7.62(d,1H,J=8Hz)。MS(M+H,273)。 
该化合物具有1.79μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例38 
N-(庚-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500792
以与实施例4相同的方式，使用1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸和4-庚胺而制得。产率：80%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(t,6H,J=7.2Hz),1.42(m,6H),1.57(m,2H),4.21(m,1H),6.18(m,1H),7.64(m,2H),8.16(m,1H),8.28(s,1H)。MS(M+H,260)。 
该化合物具有18.6μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例39 
苯并噁唑-5-羧酸(1-丙基丁基)酰胺 
Figure BDA00003115850500793
以与实施例4相同的方式，使用苯并噁唑-5-羧酸(实施例39a)和4-庚胺而制得。 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.16(d,J=5.4Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),5.82(d,J=8.6Hz,1H)4.10-4.22(m,1H),1.58-1.62(m,4H),1.40-1.49(m,4H),0.95(t,J=7.2Hz,6H)；ESIMS:261(M+H)。 
a.苯并噁唑-5-羧酸：将3-氨基-4-羟基苯甲酸(500mg，3.26mmol)和原甲酸三甲酯(5mL)的混合物在氩气下于65℃加热2小时。将反应混合物冷却到室温，过滤并用己烷洗涤。真空浓缩滤液，得到为白色固体的产物(78mg，15%)：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.57(d,J=1.5Hz,1H),8.20(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.67(d,J=9.0Hz,1H)。MS(M+H,164)。 
该化合物具有1.91μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例40 
2-甲基-苯并噁唑-5-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺 
Figure BDA00003115850500801
以与实施例4相同的方式，由2-甲基苯并噁唑-5-羧酸(实施例40a)和4-庚胺而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.00(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=8.5,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),5.79(d,J=8.9Hz,NH的1H)4.10-4.22(m,1H),2.66(s,3H),1.58-1.65(m,4H),1.38-1.55(m,4H),0.94(t,J=7.2Hz,6H);MS(APCI,M+1):275.2。 
a.2-甲基苯并噁唑-5-羧酸：将3-氨基-4-羟基苯甲酸(1.5g，9.79mmol)和原乙酸三甲酯(15mL，大大过量)的混合物在氩气下于65℃加热5小时。将反应混合物冷却到室温，过滤并用己烷洗涤。真空浓缩滤液，得到为黄色固体的产物(1.4g，80%)： 1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(d,J=1.7Hz,1H),8.07(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),2.67(s,1H);MS(APCI,M+1):178.10。 
该化合物具有0.33μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例41 
2-乙基-苯并噁唑-5-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺 
Figure BDA00003115850500811
将3-氨基-4-羟基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺(实施例41a)和原丙酸三甲酯在N2下于65℃加热5小时。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩。在硅胶上通过制备性TLC(CH2Cl2中的3%MeOH)提纯所得残留物，得到为白色固体的产物(42mg，73%)：mp107-108℃;MS(APCI,M+1):289.10。 
a.以与实施例4相同的方式，使用3-氨基-4-羟基苯甲酸和4-庚胺制得3-氨基-4-羟基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺。产率：57%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(t,6H);1.26-1.51(m,8H);4.09(m,1H);6.74(m,1H);7.05(s,1H);7.43(m,2H);7.77(m,2H).MS:(251,M+H)。 
该化合物具有0.68μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例42 
2-甲氧基-苯并噁唑-5-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺 
以与实施例41相同的方式，使用3-氨基-4-羟基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺(实施例41a)和原碳酸四甲酯而制得。产率：60%。mp137-138℃;MS(M+H,291.10)。 
该化合物具有0.69μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例43 
2-乙氧基-苯并噁唑-5-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺 
Figure BDA00003115850500821
以与实施例41相同的方式，使用3-氨基-4-羟基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺(实施例41a)和四乙氧基甲烷而制得：mp128-129℃;MS(M+H,305.1)。 
该化合物具有5μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例44 
N-(庚-4-基)-2-(甲硫基)苯并[d]噁唑-5-羧酰胺 
Figure BDA00003115850500822
在0℃向N-(庚-4-基)-2-(巯基)苯并[d]噁唑-5-羧酰胺(实施例44a)(50mg，0.17mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(29mg，0.17mmol)和MeI(29mg，0.20)。将所得反应混合物在80℃加热过夜。减压除去溶剂。残留物用二氯甲烷稀释并用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，经PTLC(在己烷中的15%EtOAc)纯化，得到为白色固体的产物(50mg，96%)：mp113-114℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.94(d,J=1.8Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),5.76(d,J=8.4Hz,1H),4.15-4.25(m,1H),2.77(s,3H),1.58-1.65(m,2H),1.1.38-1.55(m,6H)，0.94(t,J=7.2Hz,6H)；MS(APCI,M+):307.2。 
a.N-(庚-4-基)-2-(巯基)苯并[d]噁唑-5-羧酰胺：向3-氨基-4-羟基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺(实施例41a)(250mg，1.0mmol)在EtOH中的溶液中加入KSCSOEt(160mg，1.0mmol)。反应混合物在80℃加热过夜。减压除去溶剂。将残留物吸收在水中。用 HOAc将所得混合物酸化至pH约为5，然后过滤。用水洗涤残留物得到为白色固体的产物(160mg，55%)。MS(M+H，293.1)。 
该化合物具有3.1μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例45 
氯甲基苯并噁唑-5-羧酸(1-丙基-丁基)酰胺 
Figure BDA00003115850500831
以与实施例41相同的方式，使用3-氨基-4-羟基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺(实施例41a)和氯原乙酸三甲酯而制得。产率：65%。mp108.5-109℃;MS(M+H,309.05)。 
该化合物具有0.23μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例46 
2-甲基-苯并噁唑-6-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺 
Figure BDA00003115850500832
以与实施例4相同的方式，使用2-甲基苯并噁唑-6-羧酸(实施例46a)和4-庚胺而制得。产率：50%。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.19(d,J=1.4Hz,1H),8.05(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),2.68(s,1H);MS(M+1,178.10)。 
a.以与实施例40a相同的方式，由4-氨基-3-羟基苯甲酸制得2-甲基苯并噁唑-6-羧酸(50%)：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.19(d,J=1.4Hz,1H),8.05(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),2.68(s,1H);MS(M+H,178.10)。 
该化合物具有2.1μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体 的EC50。 
实施例47 
2-氯甲基-苯并噁唑-6-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺 
Figure BDA00003115850500841
以与实施例41相同的方式，使用3-氨基-4-羟基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺(实施例47a)和氯原乙酸三甲酯而制得。得到作为白色固体的产物(45mg，73%)：mp137.0-137.5℃；MS(M+H,309.05)。 
a.以与实施例41a相同的方式，由4-氨基-3-羟基苯甲酸制得3-氨基-4-羟基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺。产率：50%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.91(t,6H);1.41(m,6H);1.54(m,2H);4.13(m,1H);5.81(d,1H);6.63(d,1H),6.95(d,1H);7.82(s,1H)。MS:(251,M+H)。 
该化合物具有0.45μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例48 
4-甲基-3-甲硫基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500842
以与实施例4相同的方式，使用4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸(实施例48a)和4-庚胺而制得。产率：50%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(t,6H,J=7.2Hz),1.40-1.41(m,8H),2.35(s,3H),2.51(s,1H),4.15(m,1H),5.75(d,1H,J=8.5Hz),7.15(d,1H,J=7.8Hz),7.31(d,1H,J=7.8Hz),7.65(d,1H,J=1.5Hz)。MS(M+H,280)。 
a.4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸：将3-氨基-4-甲基苯甲酸悬浮在冰水(55mL)中，并 缓慢加入浓HCl(8.56mL)。用15分钟的时间向悬浮液中加入硝酸钠水溶液(在5.5mL中的2.4g)，且将混合物再搅拌15分钟。然后，滴加乙酸钠水溶液(在18mL中的9.31g)。使反应进行45分钟。得到了深橙色沉淀物。过滤出沉淀物并用小份的冰冷水洗涤。将固体与250mL水中的黄原酸钾(11.93g)和碳酸钾(8.22g)的溶液组合。将反应容器放置于预先加热到70℃的油浴中并将混合物搅拌25分钟。从浴液中取出该微红的溶液并搅拌15分钟或直到温度达到30℃。加入氢氧化钠(0.782g)并搅拌至溶解。加入硫酸二甲酯(5.70mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后简短回流。减压除去溶剂，得到橙色固体。用2.0N的H2SO4溶液处理固体并用EtOAc萃取。萃取物用水洗涤并用无水MgSO4干燥。减压除去溶剂以得到微红的粗固体。将固体吸附在硅胶上并用柱色谱(己烷中梯度为5-50%的乙酸乙酯)纯化以得到为浅黄色粉末的4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸(2g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.39(s,3H),2.54(s,3H),7.24(d,1H,J=7.8Hz),7.79(d,1H,J=7.8Hz),7.86(d,1H,J=1.5Hz)。 
该化合物具有0.21μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例49 
(R)-甲基4-甲基-2-(4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酰氨基)戊酸酯 
Figure BDA00003115850500851
以与实施例4相同的方式，使用3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸(实施例48a)和D-亮氨酸甲酯而制得。产率：45%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.97(d,3H,J=6.36Hz),0.99(d,3H,J=6.1Hz),1.64-1.77(m,2H),2.36(s,3H),2.51(s,3H),3.77(s,3H),4.85(m,1H),6.50(d,1H,J=8.10Hz),7.18(d,1H,J=7.83Hz),7.38(dd,1H,J=7.77Hz,J=1.78Hz),7.65(d,1H,J=1.65Hz)。MS(M+H,310)。 
该化合物具有0.1μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例50 
(R)-甲基4-甲基-2-(4-甲硫基)苯甲酰氨基)戊酸酯 
以与实施例4相同的方式，使用4-(甲硫基)苯甲酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H,296)。 
该化合物具有0.16μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例51 
N-(庚-4-基)-3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500862
以与实施例4相同的方式，使用3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸(实施例51a)和4-庚胺而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(t,6H);1.37-1.46(m,6H);1.54-1.56(m,2H);2.35(s,3H);2.49(s,3H);4.17(m,1H);5.73(d,1H);7.14(d,1H);7.52(s,1H);7.58(d,1H)。MS(280,M+H)。m.p:129-131℃。 
a.使用与实施例48a中所述相同的方法，由3-氨基-4-甲基苯甲酸制得3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸。产率：30%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.36(s,3H);2.53(s,3H);7.17(d,1H);7.85(s,1H);7.93(d,1H)。 
该化合物具有0.12μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例52 
4-甲氧基-3-甲基-N-(2-甲基庚-4-基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500871
以与实施例4相同的方式，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和2-甲基-4-庚胺(实施例2a)而制得。产率：45%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(m,9H);1.39(m,5H);1.53(m,1H);1.67(m,1H);2.24(s,3H);3.86(s,3H);4.23(m,1H);5.64(d,1H);6.82(d,1H);7.54(s,1H);7.61(d,1H)。MS(278,M+H)。 
该化合物具有0.1μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例53 
4-甲氧基-3-甲基-N-(5-甲基己-3-基)苯甲酰胺 
以与实施例4相同的方式，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和5-甲基己-3-胺(实施例5a)而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(m,9H);1.38(m,2H);1.47(m,1H);1.65(m,2H);2.24(s,3H);3.86(s,3H);4.16(m,1H);5.65(d,1H);6.83(d,1H);7.54(s,1H);7.61(d,1H)。MS(264,M+H)。 
该化合物具有0.09μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例54 
4-甲氧基-N-(1-(4-甲氧基苯基)丁基)-3-甲基苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500881
以与实施例4相同的方式，使用3-甲基-4-甲氧基-苯甲酸和1-(4-甲氧基苯基)丁-1-胺(实施例54a)而制得。产率52%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(t,3H);1.31-1.41(m,2H);1.82-1.92(m,2H);2.22(s,3H);3.79(s,3H);3.86(s,3H);5.11(m,1H);6.14(d,1H);6.81(d,1H);6.88(d,2H).7.28(d,2H);7.53(s,1H);7.61(d,1H)。MS(328,M+H)。 
a.如实施例2a中所述，由1-(4-甲氧基苯基)丁-1-酮制得1-(4-甲氧基苯基)丁-1-胺。产率90%。MS(M+H，180)。 
该化合物具有3.14μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例55 
(R)-4-甲氧基-3-甲基-N-(3-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500882
以与实施例4相同的方式，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和3-甲基-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丁胺(实施例55a)而制得。MS(M+H，318)。 
a.(R)-3-甲基-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丁胺：在室温下用在二噁烷(2mL)中的N-羟基乙脒(74mg，1当量)和DIC(155μL，1当量)处理Boc-D-Leu-OH(0.23g，1mmol)过夜。加入另一部分的DIC(1当量)并在110℃下将反应混合物加热4小时。在除去溶剂后，残留物用50%的TFA/DCM(2mL)处理1小时，然后蒸发溶剂。粗混合物用制备型HPLC(C-18柱，MeOH-H2O流动相和甲酸为调节剂)提纯，得到75mg的胺(产率45%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.95(d,3H),0.99(d,3H),1.70-1.78(m,1H),1.92-1.98(m,2H),2.39(s,3H),3.50(b,2H,NH2),4.65(t,1H)。MS(M+H,170)。 
该化合物具有5.4μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体 的EC50。 
实施例56 
4-乙氧基-N-(庚-4-基)-3-甲基苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500891
以与实施例4相同的方式，使用4-乙氧基-3-甲基苯甲酸(实施例56a)和4-庚胺而制得。产率：75%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(t,6H);1.37-1.45(m,6H);1.53-1.59(m,2H);2.24(s,3H);4.07(q,2H);4.15(m,1H);5.67(d,1H);6.80(d,1H);7.54(s,1H);7.58(d,1H)。MS(278,M+H)。 
a.4-乙氧基-3-甲基苯甲酸：将4-羟基-3-甲基苯甲酸(10g)溶解在DMF(400mL)中，然后加入碳酸钠(3当量)。将碘乙烷(3当量)溶解在DMF(50mL)中，并滴加到反应混合物中，并将溶液搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。分离有机层并蒸发。将残留物溶解在200mL甲醇/水(3:1)中。加入氢氧化锂(3当量)并搅拌过夜。当水解完成时，除去溶剂并使用乙酸乙酯/己烷混合物结晶产物，得到8.2g的4-乙氧基-3-甲基苯甲酸。产率70%。MS(M-H，179.20)。 
该化合物具有0.17μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例57 
4-乙氧基-N-(1-甲氧基戊-2-基)-3-甲基苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500892
以与实施例4相同的方式，使用4-乙氧基-3-甲基苯甲酸(实施例56a)和1-甲氧基戊-2-胺(实施例57a)而制得。产率：33%。MS(M+H,280.1)。 
a.以与实施例9a相同的方式，由2-(1-甲氧基戊-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(实施例57b)而制得1-甲氧基戊-2-胺。产率：67%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.91(t,3H);1.24-1.45(m,4H);1.52(s,2H);2.94(m,1H);3.12(t,1H)；3.33(m,1H)；3.35(s,3H)。 
b.以与实施例9b相同的方式，由2-(1-羟基戊-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(实施例57c)而制得2-(1-甲氧基戊-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮。产率：82%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.91(t,3H);1.32(m,2H);1.64(m,1H);2.03(m,1H);3.31(s,3H);3.54(m,1H);3.98(t,1H);4.50(m,1H);7.70(m,2H);7.82(m,2H)。 
c.以与实施例9c相同的方式，使用异苯并呋喃-1,3-二酮和2-氨基戊-1-醇而制得2-(1-羟基戊-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮。产率：62%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.92(t,3H);1.33(m,2H);1.76(m,1H);1.95(m,1H);3.88(m,1H);4.06(m,1H);4.39(m,1H);7.72(m,2H);7.83(m,2H)。 
该化合物具有0.69μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例58 
4-羟基-3-甲基-N-(1-丙基-丁基)-苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500901
以与实施例4相同的方式，使用4-羟基-3-甲基苯甲酸和4-庚胺而制得。MS(M+H,250.2)。 
该化合物具有0.92μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例59 
N-(庚-4-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500902
将氢氧化钾(4mmol)溶解在乙醇(5mL)中，并在80℃下加热。向溶液中加入4-羟基-3-甲基-N-(1-丙基-丁基)-苯甲酰胺(实施例58)(1mmol)，然后加入氯乙醇(3mmol)。反应在80℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物并溶于5%的柠檬酸中。将混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取混合物水溶液三次。用水洗涤合并的乙酸乙酯并用硫酸钠完全干燥。浓缩有机层并用HPLC纯化，得到39%的N-(庚-4-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯甲酰胺。MS(M+H，308.25)。 
该化合物具有0.21μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例60 
(R)-甲基2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸酯 
Figure BDA00003115850500911
以与实施例4相同的方式，使用3-氟-4-甲氧基苯甲酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H,298)。 
该化合物具有0.3μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例61 
3-氯-4-甲氧基-N-(戊-3-基)苯甲酰胺 
以与实施例4相同的方式，使用3-戊胺和3-氯-4-甲氧基苯甲酸而制得。产率为40%。MS(M+H,256.20)。 
该化合物具有0.56μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.3μM存在时，能以6.28的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例62 
(R)-甲基2-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸酯 
Figure BDA00003115850500921
以与实施例4相同的方式，使用3-氯-4-甲氧基苯甲酸和D-亮氨酸甲酯盐酸盐而制得。MS(M+H,314.10)。 
该化合物具有0.08μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.01μM存在时，能以13.18的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例63 
(R)-3-氯-4-甲氧基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500922
以与实施例4相同的方式，使用(R)-1-苯乙胺和3-氯-4-甲氧基苯甲酸而制得。MS(M+H,290.0)。 
该化合物具有2.5μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.3μM存在时，能以2.7的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例64 
4-氯-3-甲基-N-(1-丙基-丁基)-苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500923
以与实施例4相同的方式，使用4-氯-3-甲基苯甲酸和庚-4-胺而制得。MS(M+H,268)。 
该化合物具有0.8μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例65 
3,4-二甲氧基-N-(1-丙基-丁基)-苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500931
以与实施例4相同的方式，使用3,4-二甲氧基苯甲酸和庚-4-胺而制得。MS(M+H,279.37)。 
该化合物具有0.36μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例66 
(R)-甲基2-(4-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸酯 
Figure BDA00003115850500932
以与实施例4相同的方式，使用4-氟-3-甲基苯甲酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H,282)。 
该化合物具有0.32μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例67 
4-甲氧基-3,5-二甲基-N-(2-甲基庚-4-基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500941
以与实施例4相同的方式，使用4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酸和2-甲基庚-4-胺(实施例2a)而制得。MS(M+H,292.2)。 
该化合物具有0.85μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例68 
3,4-二甲氧基-N-(2-甲基己-3-基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500942
以与实施例4相同的方式，使用3,4-二甲基苯甲酸和己-3-胺(实施例3a)而制得。 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(m,9H);1.39(m,3H);1.56(m,1H);1.84(m,1H);2.30(s,3H);2.31(s,3H);4.04(m,1H);5.76(d,1H);7.18(d,1H);7.46(d,1H);7.55(s,1H);MS(248,M+H)。 
该化合物具有0.11μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例69 
3,4-二甲基-N-(2-甲基庚-4-基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500943
以与实施例4相同的方式，使用3,4-二甲基苯甲酸和2-甲基庚-4-胺(实施例2a)而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(m,9H);1.40(m,5H);1.53(m,1H);1.68(m, 1H);2.29(s,3H);2.30(s,3H);4.24(m,1H);5.69(d,1H);7.17(d,1H);7.46(d,1H);7.54(s,1H)。MS(262,M+H)。 
该化合物具有0.13μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例70 
3,4-二甲基-N-(5-甲基己-3-基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500951
以与实施例4相同的方式，使用3,4-二甲基苯甲酸和5-甲基己-3-胺(实施例5a)而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(m,9H);1.38(m,2H);1.46(m,1H);1.65(m,2H);2.29(s,3H);2.30(s,3H);4.18(m,1H);5.70(d,1H);7.17(d,1H);7.46(d,1H);7.55(s,1H)。MS(248,M+H)。 
该化合物具有0.17μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例71 
(R)-N-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500952
向(R)-N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(1.59g，6.39mmol)(实施例71a)在无水DMF(20mL)中的溶液中加入粉末状NaOH(281mg，7mmol)，并将溶液在0℃搅拌2小时。用1个小时的时间将碘甲烷(1当量，6.39mmol)滴加到DMF(10ml)中。将温度保持在0℃并将混合物搅拌1小时。通过加入300ml水使反应中止。用二 氯甲烷萃取水性层，用MgSO4干燥并蒸发。在硅胶(甲苯-乙酸乙酯；5-20%的梯度)上用快速色谱提纯残留物，得到1.23g(R)-N-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(73%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94-0.97(t,6H),1.41-1.47(M,1H),1.54-1.60(m,1H),1.64-1.68(m,1H),2.29(d,6H),3.36(s,3H),3.45-3.50(m,2H),4.34-4.39(m,1H),6.23-6.25(d,1H),7.16-7.17(d,1H),7.47-7.49(dd,1H),7.56(s,1H)。MS(M+H,264.3)。 
a.以与实施例4中所述相同的方法，使用3,4-二甲基苯甲酸和(R)-氨基亮氨醇制得(R)-N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺。产率：75%。MS(M+H，250.3)。 
该化合物具有0.2μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例72 
(R)-N-(1-(甲氧基甲氧基)-4-甲基戊-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺 
在0℃向溶解在无水DMF(2mL)中的(R)-N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(实施例71a)(0.24mmol)的溶液中加入粉末状NaOH(0.36mmol，14.5mg，1.5当量)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。然后加入氯-甲氧基-甲烷(19.3μL，1当量)并在0℃将反应搅拌1小时。用水(30mL)使反应中止，并用二氯甲烷萃取混合物。有机相用MgSO4干燥并蒸发。用制备性TLC(20%的乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到37.7mg的(R)-N-(1-(甲氧基甲氧基)-4-甲基戊-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(53%)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.98-1.00(t,6H),1.49-1.53(m,1H),1.58-1.64(m,1H),1.69-1.73(m,2H),2.32-2.33(d,6H),3.38-3.39(t,3H),3.64-3.72(ddd,2H),4.41-4.44(m,1H),4.65-4.69(dd,2H),6.37-6.39(d,1H),7.19-7.21(d,1H),7.50-7.52(dd,1H),7.60(sb,1H)。MS(M+H,294.3)。 
该化合物具有1.06μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例73 
N-(1-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-3,4-二甲基-苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850500971
以与实施例71相同的方式，使用N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(实施例73a)和碘甲烷而制得。产率87%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.97-1.00(dt,6H),1.96-2.00(m,1H),2.29(s,3H),2.30(s,3H),3.35(s,3H),3.42-3.45(dd,1H),3.60-3.62(dd,1H),4.01-4.05(m,1H),6.31-6.33(d,1H),7.16-7.18(d,1H),7.48-7.50(dd,1H),7.56-7.57(d,1H)。MS(M+H,250)。 
a.以与实施例71a相同的方式，使用3,4-二甲氧基苯甲酸和2-氨基-3-甲基丁-1-醇而制得N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺。产率75%。MS(M+H，236.2)。 
该化合物具有0.87μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例74 
(R)-甲基2-(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸酯 
Figure BDA00003115850500972
以与实施例4相同的方式，使用2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，326)。 
该化合物具有15.8μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例75 
N-(2-甲基戊-4-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺 
以与实施例4相同的方式，使用3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸和5-甲基己-3-胺(实施例5a)而制得。产率：59%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(m,9H);1.33(t,2H);1.43(m,1H);1.58-1.67(m,2H);3.83(s,3H);4.11(m,1H);5.19(d,1H);6.25(d,1H);6.88(d,2H);7.44(d,2H);7.58(d,1H)。MS(276,M+H)。 
该化合物具有0.24μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例76 
N-(1-乙基-丙基)-3-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-丙烯酰胺 
将N-(1-乙基-丙基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯酰胺(实施例76a)(0.44mmol，103mg)与KOH(0.7mmol，37mg)溶解在无水乙醇中。将混合物在80℃搅拌1小时。然后滴加2-氯-乙醇(1.76mmol，118μL)，并将混合物回流过夜。然后蒸发，将粗产物溶解在二氯甲烷中并用水和5%柠檬酸洗涤。蒸发有机相，残留物在硅胶上用色谱纯化，得到73mg目标产物(60%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.92-0.95(t,6H),1.25(s,1H),1.40-1.46(m,2H),1.59-1.64(m,2H),3.93-3.94(m,1H),3.95-3.98(m,2H),4.09-4.11(m,2H),5.28-5.30(d,1H),6.26-6.29(d,1H),6.88-6.90(d,2H),7.43-7.45(d,2H),7.56-7.59(d,1H)。MS(M+H,278.1)。 
a.以与实施例4中所述相同的方式，由4-羟基-肉桂酸和3-戊胺制得N-(1-乙基-丙基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯酰胺。MS(M+H，234.10)。 
该化合物具有5.8μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体 的EC50。 
实施例77 
(E)-N-(庚-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺 
以与实施例4中所述相同的方式，由(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，252)。 
该化合物具有0.44μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例78 
(R,E)-甲基4-甲基-2-辛-2-烯酰胺戊酸酯 
以与实施例4中所述相同的方式，由(E)-辛-2-烯酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，270)。 
该化合物具有0.92μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例79 
3-(4-甲氧基-苯基)-N-(3-甲基-1-丙基-丁基)-丙烯酰胺 
以与实施例4的相同方式，使用3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸和3-甲基-1-丙基-丁胺(实施例2a)而制得。产率：65%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.90-0.95(m,9H),1.30-1.39(m,5H),1.49-1.50(m,1H),1.64-1.67(m,1H),3.82(s,3H),4.17-4.18(m,1H),5.18-5.20(d,1H),6.22-6.26(d,1H),6.86-6.89(d,2H),7.42-7.45(d,2H),7.56-7.59(d,1H)。MS(M+H,290.1)。 
该化合物具有1.84μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例80 
N-(1-甲氧基甲基-3-甲基-丁基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺 
Figure BDA00003115850501002
以与实施例71中所述相同的方式，由3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸和D-亮氨醇而制得。产率：41%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93-0.96(t,6H),1.38-1.42(m,1H),1.48-1.54(m,1H),1.63-1.66(m,1H),3.36(s,3H),3.41-3.46(m,2H),3.82-3.83(s,3H),4.29-4.31(m,1H),5.69-5.71(d,1H),6.24-6.27(d,1H),6.87-6.89(d,2H),7.43(s,1H),7.44(s,1H),7.56-7.59(d,1H)。MS(M+H,292.1)。 
该化合物具有0.90μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例81 
N-(1-苄基-2-羟基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺 
Figure BDA00003115850501011
以与实施例4中所述相同的方式，由3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸和D-苯基丙氨醇而制得。MS(M+H，312.3)。 
该化合物具有1.1μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例82 
3-(4-乙氧基-苯基)-N-(1-乙基-丙基)-丙烯酰胺 
Figure BDA00003115850501012
以与实施例4中相同的方式，使用3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酸和3-戊胺而制得。MS(M+H，262.2)。 
该化合物具有1.35μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例83 
4-甲基-2-(3-噻吩-2-基-丙烯酰胺基)-戊酸甲酯 
Figure BDA00003115850501013
以与实施例4中所述相同的方式，由3-噻吩-2-基-丙烯酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，282.2)。 
该化合物具有0.59μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例84 
4-甲基-戊-2-烯酸(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-酰胺 
以与实施例4中所述相同的方式，由4-甲基-戊-2-烯酸和1,2,3,4-四氢-1-基胺而制得。MS(M+H，244.2)。 
该化合物具有1.5μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例85 
3-(2-氟-苯基)-N-(1-丙基-丁基)-丙烯酰胺 
Figure BDA00003115850501022
以与实施例4中所述相同的方式，由3-(2-氟-苯基)-丙烯酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，264.2)。 
该化合物具有0.16μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例86 
3-(2-甲氧基-苯基)-N-(1-丙基-丁基)-丙烯酰胺 
Figure BDA00003115850501023
以与实施例4中所述相同的方式，由3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，276.2)。 
该化合物具有0.90μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受 体的EC50。 
实施例87 
3-(3,4-二甲氧基-苯基)-N-(1-丙基-丁基)-丙烯酰胺 
Figure BDA00003115850501031
以与实施例4中所述相同的方式，从3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，306.2)。 
该化合物具有激活以HEK293细胞系表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的为0.97μM的EC50，且当以0.3μM存在时，能以2.4的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效果。 
实施例89 
3-(2-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-环己基)-丙烯酰胺 
Figure BDA00003115850501032
以与实施例4中所述相同的方式，由3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酸和2-甲基-环己胺而制得。MS(M+H，274.2)。 
该化合物具有3.4μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例90 
N-(庚-4-基)苯并呋喃-5-羧酰胺 
Figure BDA00003115850501033
以与实施例4中的相同方式，使用苯并呋喃-5-羧酸和庚-4-胺而制得。产率41%。MS(M+H，260.2)。 
该化合物具有1.19μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例91 
N-(庚-4-基)-5,6-二甲基吡啶酰胺 
Figure BDA00003115850501041
以与实施例4中的相同方式，使用5,6-二甲基吡啶羧酸(实施例91a)和4-庚胺而制得。产率49%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.91-0.94(t,6H),1.38-1.48(m,4H),1.49-1.61(m,4H),2.32(s,3H),2.52(s,3H),4.11-4.13(m,1H),7.52-7.53(d,1H),7.93-7.94(d,1H)。MS(M+H,249.1)。 
a.5,6-二甲基吡啶羧酸：将5,6-二甲基吡啶腈(实施例91b)在浓HCl(15mL)中回流过夜。蒸发溶剂并将固体残留物与EtOH共蒸发数次。干燥，得到了453mg为白色固体的5,6-二甲基吡啶羧酸(80%)。MS(M+H，152.1)。 
b.5,6-二甲基吡啶腈：将2,3-二甲基吡啶(13.25mmol)与18ml的冰AcOH和6ml的过氧化氢回流过夜。蒸发溶剂，并将残留物与水一起共蒸发两次，用Na2CO3碱化并用氯仿萃取。有机层用Na2SO4干燥并蒸发，得到1.45g结晶产物。将产物(615mg，5mmol)在二氯甲烷(10mL)中于室温下与三甲硅烷腈(5.5mmol)反应5分钟，然后加入二甲基氨基甲酰氯(5mmol)，并将溶液在室温下搅拌3天。将反应混合物用10%碳酸钾(10mL)处理，分离有机层，并用二氯甲烷将水性层萃取两次。有机相用Na2SO4干燥并蒸发，得到495mg的5,6-二甲基吡啶腈(75%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),2.53(s,3H),7.43-7.45(d,1H),7.51-7.52(d,1H);13C:δ19.71,22.80,117.87,126.36,130.60,136.58,137.66,159.84)。MS(M+H,133.1)。 
该化合物具有2.8μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例92 
4-(二乙基氨基)-N-(庚-4-基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501051
以与实施例4中的相同方式，使用4-二乙基氨基苯甲酸和4-庚胺而制得。(31%)。 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.92(t,6H,J=7.17Hz),1.18(t,6H,J=7.04Hz),1.41(m,4H),1.55(m,4H),3.39(m,4H),4.15(m,1H),5.62(m,1H),6.64(d,2H,J=10.26Hz),7.64(d,2H,J=10.26Hz)。MS(M+H,291)。 
该化合物具有7.6μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例93 
(R)-甲基2-(2,6-二甲氧基异烟酰胺基)-4-甲基戊酸酯 
Figure BDA00003115850501052
以与实施例4中的相同方式，使用2,6-二甲氧基-异烟酸和D-亮氨酸甲酯而制得。 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.92(d,3H,J=7.27Hz),0.93(d,3H,J=7.26Hz),1.41-1.58(m,8H),3.95(s,3H),4.08(s,3H),4.15(m,1H),6.43(d,1H,J=8.32Hz),7.47(m,broad,1H),8.41(d,1H,J=8.34Hz)。MS(M+H;311)。 
该化合物具有1.91μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例94 
N-(庚-4-基)-6-甲氧基烟酰胺 
Figure BDA00003115850501061
以与实施例4中的相同方式，使用6-甲氧基烟酸钠(实施例94a)和4-庚胺而制得。产率：44%。MS(M+H，251)。 
a.将6-甲氧基烟酸甲酯(2.097g，12.56mmol)溶于二噁烷(30mL)中。向溶液中加入NaOH水溶液(1.0N，25mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，得到2.2g6-甲氧基烟酸钠。 
该化合物具有2.66μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例95 
5,6-二甲基吡嗪-2-羧酸(1-丙基丁基)酰胺 
Figure BDA00003115850501062
以与实施例4中的相同方式，使用5,6-二甲基-吡嗪-2-羧酸(实施例95a)和4-庚胺而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.91-0.94(t,6H),1.35-1.42(m,4H),1.48-1.51(m,2H),1.55-1.60(m,2H),2.57-2.60(d,6H),4.13-4.16(m,1H),7.52-7.53(d,1H),9.09(s,1H)；MS(M+H,250)。 
a.5,6-二甲基-吡嗪-2-羧酸：向2,3-二氨基丙酸(1.0g，9.6mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入丁烷-2,3-二酮(728μL；11.5mmol)和NaOH(1.4g；56.6mmol)。将混合物回流2小时，然后冷却到室温并通入空气鼓泡1小时。过滤出白色沉淀，并将凝胶状产物真空浓缩。将粗产物吸收在二氯甲烷中，用10%的柠檬酸洗涤，用MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂，得到为挥发性固体的5,6-二甲基-吡嗪-2-羧酸。将该化合 物用于下面的步骤中。 
该化合物具有1.01μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例96 
2-氯-N-(庚-4-基)-6-甲基烟酰胺 
Figure BDA00003115850501071
以与实施例4中的相同方式，使用2-氯-6-甲基烟酸和4-庚胺而制得。MS(M+H;269)。 
该化合物具有3.9μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例97 
2-氰基-N-(庚-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501072
以与实施例4中的相同方式，使用2-氰基-4-甲氧基苯甲酸和4-庚胺而制得。产率：73%。1H NMR(CD3OD):δ0.94(t,6H,J=7.3Hz),1.38(m,4H),1.53(m,4H),4.02(s,3H),4.12(m,1H),7.27(d,1H,J=9.40Hz),8.11(d,2H,J=2.21Hz)。MS(M+H,275)。 
该化合物具有1.39μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以1μM存在时，能以4.52的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例98 
(R)-甲基2-(2,3-二甲基呋喃-5-羧酰氨基)-4-甲基戊酸酯 
Figure BDA00003115850501081
以与实施例4中的相同方式，使用4,5-二甲基-呋喃-2-羧酸和D-亮氨酸甲酯而制得。产率：27%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.96(t,6H),1.66(m,3H),1.96(s,3H),2.26(s,3H),3.75(s,3H),4.78(m,1H),6.51(d,1H),6.89(s,1H)。MS(M+H,268)。 
该化合物具有0.59μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例99 
N-(庚-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺 
Figure BDA00003115850501082
以与实施例4中的相同方式，使用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸和4-庚胺而制得。 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.90(t,6H,J=7.2Hz),1.41(m,4H),1.50(m,4H),2.27(s,3H),3.77(s,3H),4.09(m,1H),6.49(d,1H),6.53(s,1H)。MS(M+H,238)。 
该化合物具有7.8μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例100 
N-(庚-4-基)-2-甲基噻唑-4-羧酰胺 
Figure BDA00003115850501083
以与实施例4中的相同方式，使用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸和4-庚胺而制得。 MS(M+H,241)。 
该化合物具有7.2μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例101 
N-(庚-4-基)喹啉-6-羧酰胺 
以与实施例4的相同方式，使用喹啉-6-羧酸和4-庚胺而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.2Hz,6H),1.42-1.58(m,6H),1.62-1.70(m,2H),4.18-4.20(m,1H),5.95(d,J=9.0Hz,1H),7.49(br s,1H),8.04(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),8.27(d,J=8.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.99(br s,1H);MS(M+H,271.2)。 
该化合物具有3.2μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例102 
N-(庚-4-基)喹啉-3-羧酰胺 
Figure BDA00003115850501092
以与实施例4的相同方式，使用喹啉-3-羧酸和庚胺而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.3Hz,6H),1.40-1.58(m,6H),1.60-1.67(m,2H),4.20-4.30(m,1H),6.01(d,J=8.8Hz,1H),7.61(t,J=7.5,1H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),8.15(d,J=8.5Hz,1H),8.57(d,J=1.2Hz,1H),9.26(br s,1H);MS(M+H,271.2)。 
该化合物具有15.8μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例103 
N-(庚-4-基)异喹啉-1-羧酰胺 
Figure BDA00003115850501101
以与实施例4的相同方式，使用异喹啉-1-羧酸和庚胺而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.98(t,J=7.05Hz,6H),1.42-1.56(m,6H),1.58-1.66(m,2H),4.20-4.32(m,1H),5.83(d,J=9.1Hz,1H),7.36(d,J=4.2,1H),7.60(t,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),8.11(d,J=8.5Hz,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),8.88(d,J=4.9,1H);MS(APCI,M+):271.2。 
该化合物具有14.2μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例104 
4-甲氧基-N-(1-甲氧基甲基-3-甲基-丁基)-3-甲基-苯甲酰胺 
以与实施例71中所述相同的方式，由4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸和D-亮氨醇而制得。产率：86%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94-0.97(t,6H),1.42-1.47(m,1H),1.54-1.60(m,1H),1.64-1.68(m,2H),2.24(s,3H),3.37(s,3H),3.46-3.48(m,2H),3.87(s,3H),4.35-4.38(m,1H),6.14-6.16(d,1H),6.82-6.84(d,1H),7.56(d,1H),7.61-7.63(dd,1H)。MS(M+H,280.3)。 
该化合物具有0.24μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例105 
N-(4-(三氟甲氧基)苄基)噻吩-2-羧酰胺 
Figure BDA00003115850501111
以与实施例4中所述相同的方式，由噻吩-2-羧酸和(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺而制得。MS(M+H，303)。 
该化合物具有2.4μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例106 
N-(2-(呋喃-2-基甲硫基)乙基)-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501112
以与实施例4中所述相同的方式，由4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和2-(呋喃-2-基甲硫基)乙胺而制得。产率58%。1H NMR(500MHz,CDCl3)2.23(s,3H),2.76(t,2H,J=6.37Hz),3.59(q,2H,J=12.2Hz),3.76(s,2H),3.86(s,3H),6.22(dd,1H,J=3.49Hz,J=2.67Hz),6.30(dd,1H,J=3.04Hz,J=1.78Hz),6.46(m,1H,broad),6.83(d,1H,J=8.51Hz),7.34(dd,1H,J=1.97Hz,J=1Hz),7.56(d,1H,J=1.72Hz),7.61(dd,1H,J=8.53Hz,J=2.25Hz).MS(M+H,306)。 
该化合物具有5.6μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例107 
噻吩-3-羧酸4-三氟甲氧基-苄基酰胺 
Figure BDA00003115850501113
以与实施例4中所述相同的方式，使用噻吩-3-羧酸和4-三氟甲氧基-苄基胺而制得。MS(M+H，302.0)。 
该化合物具有2.2μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体 的EC50，且当以3μM存在时，能以8.5的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例108 
3-甲基-噻吩-2-羧酸2,4-二甲氧基-苄基酰胺 
Figure BDA00003115850501121
以与实施例4中所述相同的方式，使用3-甲基-噻吩-2-羧酸和2,4-二甲氧基-苄基胺而制得。MS(M+H，292.2)。 
该化合物具有5.6μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以3μM存在时，能以5.8的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例109 
5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸2,4-二甲氧基-苄基酰胺 
Figure BDA00003115850501122
以与实施例4的相同方式，使用5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸和2,4-二甲氧基-苄基胺而制得。MS(M+H，355.2)。 
该化合物具有2.86μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以3μM存在时，能以8的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例110 
2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸2,4-二甲氧基-苄基酰胺 
以与实施例4的相同方式，使用2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸和2,4-二甲氧基-苄基胺 而制得。MS(M+H，276.2)。 
该化合物具有6μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以3μM存在时，能以7.9的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例111 
4-羟基-3-甲基-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501131
以与实施例4的相同方式，使用4-羟基-3-甲基-苯甲酸和1-甲基-3-苯基-丙胺而制得。MS(M+H，284.2)。 
该化合物具有2.7μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.3μM存在时，能以7的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例112 
苯并[1,3]二噁茂-5-羧酸[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-酰胺 
Figure BDA00003115850501132
以与实施例4的相同方式，使用苯并[1,3]二噁茂-5-羧酸和2-(4-乙基-苯基)-乙胺而制得。MS(M+H，298.2)。 
该化合物具有3.86μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例113 
4-甲氧基-3-甲基-N-(1-苯基-丁基)-苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501141
以与实施例4的相同方式，使用4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸和1-苯基-丁基胺而制得。MS(M+H，298.2)。 
该化合物具有2.5μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例114 
4-甲氧基-3-甲基-N-(1-吡啶-2-基-丁基)-苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501142
以与实施例4的相同方式，使用4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸和1-吡啶-2-基-丁胺而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.91-0.92(t,3H),1.25-1.3(m,2H),1.85-1.9(m,2H),3.86(s,3H),5.25-5.3(m,1H),6.80-6.82(d,1H),7.2-7.3(m,2H),7.42-7.44(d,1H),7.6-7.7(m,3H),8.6(d,1H)。MS(M+H,299.1)。 
该化合物具有1.54μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例115 
苯并[1,3]二噁茂-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺 
Figure BDA00003115850501151
以与实施例4的相同方式，使用苯并[1,3]二噁茂-5-羧酸和1-(4-甲氧基-苯基)-丁胺而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93-0.95(t,3H),1.30-1.39(m,2H),1.80-1.90(m,2H),3.79(s,3H),5.08-5.09(dd,1H),6.00(s,2H),6.10-6.12(d,1H),6.79-6.80(d,1H),6.87(s,1H),6,88(s,1H),7.25-7.28(m,4H)。MS(M+H,328.1)。 
该化合物具有4.12μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例116 
4-乙氧基-N-[1-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-3-甲基-苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501152
以与实施例4的相同方式，使用4-乙氧基-3-甲基-苯甲酸和1-(4-甲氧基-苯基)-丁胺而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93-0.96(t,3H),1.31-1.41(m,2H),1.41-1.45(t,3H),1.82-1.92(m,2H),2.28(s,3H),3.79(s,3H),4.04-4.08(q,2H),5.10-5.12(d,1H),6.12-6.14(d,1H),6.78-6.80(d,1H),6.87(s,1H),6.88(s,1H),7.26-7.29(m,2H),7.52-7.53(d,1H),7.57-7.59(d,1H)。MS(M+H,342.1)。 
该化合物具有3.9μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例117 
4-甲氧基-N-[1-(R)-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501161
以与实施例4的相同方式，使用4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸和1-(R)-(4-甲氧基-苯基)-乙胺而制得。MS(M+H,300.1)。 
该化合物具有2.8μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例118 
苯并[1,3]二噁茂-5-羧酸茚满-1-基酰胺 
Figure BDA00003115850501162
以与实施例4的相同方式，使用苯并[1,3]二噁茂-5-羧酸和茚满-1-基胺而制得。MS(M+H,282.2)。 
该化合物具有1.2μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.3μM存在时，能以5.33的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例119 
4-甲氧基-3-甲基-N-(戊-3-基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501163
以与实施例4中所述相同的方式，由4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和戊-3-胺而制得。MS(M+H,236)。 
该化合物具有0.4μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例120 
3-甲基-N-(对-甲苯基乙基)呋喃-2-羧酰胺 
Figure BDA00003115850501171
以与实施例4中所述相同的方式，由3-甲基呋喃-2-羧酸和2-对甲苯乙胺而制得。MS(M+H,244)。 
该化合物具有6μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以1μM存在时，能以3.3的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例121 
N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501172
以与实施例4的相同方式，使用1-(2-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酮与2,4-二甲氧基-苄基胺而制得。MS(M+H,337.2)。 
该化合物具有1.66μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以1μM存在时，能以11的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
合成了其他的“酰胺”化合物，并进行了实验测试，且发现作为在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的激活剂时具有相对较高水平的效力。测试结果如下表A所示。 
Figure BDA00003115850501181
Figure BDA00003115850501191
Figure BDA00003115850501201
Figure BDA00003115850501211
Figure BDA00003115850501221
Figure BDA00003115850501261
Figure BDA00003115850501291
Figure BDA00003115850501301
Figure BDA00003115850501311
Figure BDA00003115850501321
Figure BDA00003115850501331
Figure BDA00003115850501341
Figure BDA00003115850501361
Figure BDA00003115850501371
Figure BDA00003115850501381
Figure BDA00003115850501391
Figure BDA00003115850501401
还合成了在本文别处描述的落入“乙二酰胺”化合物亚属范围内的多种式(I)的酰胺化合物，并实验性地测试了其用作在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的激活剂的效力。 
实施例122 
用于制备乙二酰胺的一般方法A 
N-(2-甲氧基-苄基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺的合成： 
Figure BDA00003115850501411
在无水二噁烷中，将2-甲氧基苄基胺(5mmol)与三乙胺(2当量)相混合。加入乙基乙二酰氯(1当量)，并将混合物在室温下振荡0.5～2小时。然后加入2-(2-吡啶基)乙基胺(1当量)，并将悬浮液在80℃下加热过夜。浓缩溶液并将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并蒸发溶剂，得到粗产物，用快速柱色谱纯化粗产物得到标题化合物：产率70%，m.p.118-119℃;m/e=314[M+1];1H NMR(CDCl3):δ3.02(t,2H),3.76(dt,2H),3.86(s,3H),4.47(d,2H),6.80-6.90(m,2H),7.14-7.18(m,2H),7.20-7.30(m,2H),7.55-7.62(m,1H),7.75-7.83(m,1H),8.05-8.12(m,1H),8.55-8.63(m,1H)。 
该化合物具有0.34μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.3μM存在时，能以18.85的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例123 
N-(2,4-二甲氧基-苄基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501412
以与实施例122相同的方法，使用2,4-二甲氧基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率72%，m.p.123-124℃;m/e=344[M+1];1H NMR(CDCl3):δ3.02(t,2H);3.73(dd,2H);3.78(s,3H);3.82(s,3H);4.38(d,2H)6.40(dd,1H);6.44(d,1H);7.14(m,3H);7.59(m,1H);7.82(t,1H);8.11(t,1H);8.56(d,1H);13C NMR:δ36.9,38.9,39.4,55.6,55.6,98.8,104.1,117.8,121.9,123.5,130.7,136.8,149.6,158.8,158.8,159.6,160.1,161.0。 
该化合物具有0.09μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.3μM存在时，能以6.51的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例124 
N-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺 
以与实施例122相同的方法，使用(3-甲基-噻吩-2-基)-甲基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率40%，m.p.122-124℃;m/e=304[M+1];1H NMR(DMSO-d6):δ2.19(s,3H),2.92-2.95(t,2H),3.48-3.52(dd,2H),4.37-4.38(d,2H),6.79-6.80(d,1H),7.20-7.27(m,3H),7.67-7.71(dt,1H),8.48-8.49(d,1H),8.87-8.89(t,1H),9.25-9.28(t,1H)。 
该化合物具有0.37μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例125 
用于合成乙二酰胺的一般方法B 
N-(4-甲基-苄基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501422
在三乙胺(2当量)的存在下，将4-甲基苄基胺(1mmol)与乙基乙二酰氯(1当量)在乙腈中于室温下反应0.5～1小时。然后加入2-(2-吡啶基)乙基胺(1当量)，并将悬浮液在微波反应器中于160℃下加热5分钟。反应混合物用制备性HPLC提纯得到纯的标题乙二酰胺：产率60%；m.p.152-154℃;m/e=298[M+1];1H NMR(CDCl3):δ2.33(s,3H),3.10(t,2H),3.75(dt,2H),4.43(d,2H),7.10-7015(m,4H),7.18-7.22(m,2H),7.65-7.73(m,2H),8.12(b,1H),8.60(d,1H)。 
该化合物具有0.41μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例126 
N-(2-甲基-4-甲氧基苄基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501431
以与实施例122相同的方法，使用2-甲基-4-甲氧基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率51%，m.p.133-134℃;m/e=328[M+1];1H NMR(CDCl3):δ2.29(s,3H);3.04(t,2H);3.74-3.77(m,2H);3.78(s,3H);4.40(d,2H);6.69-6.73(m,2H);7.13-7.18(m,3H);7.51(t,1H);7.60-7.63(m,1H);8.17(t,1H);8.58(d,1H)。 
该化合物具有0.11μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例127 
N-(2,4-二甲氧基-苄基)-N'-(3-吡啶-2-基-丙基)-乙二酰胺 
以与实施例125相同的方法，使用2,4-二甲氧基苄基胺、乙基乙二酰氯和3-(2-吡啶基)丙基胺而制得。产率60%，m/e=358[M+1];1H NMR(CDCl3):δ1.99-2.04(m,2H);2.84(t,2H);3.36(dd,2H);3.79(s,3H);3.82(s,3H)4.60(d,2H);6.41-6.45(m,2H);7.10-7.17(m,3H);7.57-7.60(m,1H);7.81(t,1H);7.89(t,1H);8.54(d,1H)。 
该化合物具有1.84μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例128 
N-(4-甲氧基苄基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501441
以与实施例125相同的方法，使用4-甲氧基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率50%，m.p.156-158℃;1H NMR:3.05(t,3H),3.72-3.77(m,2H),3.79(s,3H),4.40(d,2H),6.86(d,2H),7.16-7.22(m,4H),7.65-7.69(m,3H),8.15(b,1H),8.62(d,1H)。 
该化合物具有0.75μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例129 
N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-(2-(3-甲基吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501442
以与实施例125相同的方法，使用2,4-二甲氧基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(3-甲基吡啶-2-基)乙基胺(实施例129a)而制得。产率10%，m/e=358[M+1];1H NMR(CDCl3):δ2.28(s,3H),3.01(t,2H),3.75-3.82(m,2H),3.79(s,3H),3.82(s,3H),4.39(d,2H),6.41(dd,1H),6.44(d,1H),7.10(t,1H),7.15(d,1H),7.45(d,1H),7.81(bs,1H),8.28(bs,1H),8.40(d,1H)。 
a.2-(3-甲基吡啶-2-基)乙基胺：向2-(3-甲基吡啶-2-基)乙腈(实施例129b)(95mg，0.72mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中在室温下滴加1M的BH3·THF(2.2mL,2.2mmol)。将所得混合物在微波反应器中于130℃下加热7分钟。然后，在室温下滴加6N的HCl水溶液(1mL)。将所得混合物在微波反应器中于120℃下加热4分钟。将反应混合物用Et2O(3×3mL)洗涤，然后冷却到0℃并加入10N的NaOH水溶液(0.8mL)。用K2CO3使水溶液饱和。产物用CHCl3(6×5mL)萃取。干燥有机萃取物(1:1K2CO3/Na2SO4)、过滤、真空浓缩，得到油(85mg，86%)，将其直接用于实施例8。 m/e=137[M+1]。 
b.2-(3-甲基吡啶-2-基)乙腈：在-78℃于N2下向正丁基锂(在己烷中的2.5N，7.92mL，19.8mmol)中加入无水THF(75mL)，然后用5分钟的时间立即加入在无水THF(30mL)中的无水MeCN(1.15mL，21.78mmol)溶液。将所得混合物在-78℃连续搅拌1小时。然后加入2-溴-3-甲基吡啶(516mg，3mmol)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加温到室温，并用水中止反应。真空蒸发有机溶剂，溶于CH2Cl2中。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、浓缩、用柱色谱纯化(在己烷中的20%EtOAc)，定量地得到产物：m/e=133[M+1]。 
该化合物具有1.64μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例130 
N-(2,5-二甲基-呋喃-3-基甲基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501451
以与实施例122相同的方法，使用2,5-二甲基-呋喃-3-基甲基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率51%，m.p.112-115℃;m/e=302[M+1];1H NMR(DMSO-d6):δ2.14(s,3H),2.18(s,3H),2.91-2.94(t,2H),3.47-3.51(dd,2H),3.98-3.99(d,2H),5.89(s,1H),7.20-7.25(m,2H),7.68-7.71(dt,1H),8,48-8.49(d,1H),8.81-8.84(t,1H),8.97-9.00(t,1H)。 
该化合物具有1.01μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例131 
N-(1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺 
以与实施例122相同的方法，使用1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率25%，m.p.147-149℃;m/e=301[M+1];1H NMR(DMSO-d6):δ2.11(s,3H),2.92-2.95(t,2H),3.38(s,3H),3.48-3.52(q,2H),4.24-4.25(d,2H),5.64-5.65(d,1H),5.79-5.65(d,1H),7.20-7.25(m,2H),7.68-7.71(dt,1H),8.48-8.49(d,1H),8.82-8.86(m,2H)。 
该化合物具有2.3μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例132 
N-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501461
以与实施例125相同的方法，使用(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲胺(实施例132a)、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率20%，m.p.128-131℃;m/e=328[M+1]; 1H NMR(CDCl3):2.33(s,3H);3.02(t,2H);3.73(m,2H);3.84(s,3H);4.42(d,2H);6.70(m,2H);7.14(m,3H);7.60(m,1H);7.86(s,1H);8.09(s,1H);8.56(d,1H)。 
a.(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲胺：在室温下，向2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺(实施例132b)(200mg，1.21mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中缓慢加入1M BH3·THF(2.4ml,2.42mmol)。将所得混合物在微波反应器中于130℃下加热7分钟。然后，在室温下滴加6N的HCl水溶液(1mL)。将所得混合物在微波反应器中于120℃下加热4分钟。将反应混合物用Et2O(3×3mL)洗涤，然后冷却到0℃并加入10N的NaOH水溶液(0.8mL)。用K2CO3使水溶液饱和。产物用CHCl3(6×5mL)萃取。干燥有机萃取物(1:1K2CO3/Na2SO4)、过滤、真空浓缩，得到180mg的(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲胺，将其直接用于实施例11中。 
b.2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺：在25ml的二氯甲烷中于室温下，将2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(500mg，3.01mmol)与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(557mg，3.01mmol)和1-羟基苯并三唑(407mg，3.01mmol)进行混合，并搅拌5分钟。加 入在甲醇中的2M氨水溶液(4.5ml，9.03mmol)，将反应混合物在室温下搅拌约5小时，然后用二氯甲烷稀释，用1N的HCl、饱和（sat.）NaHCO3、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到440mg的2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺，产率88%。 
该化合物具有0.04μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例133 
N-(2,4-二甲基苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501471
以与实施例125相同的方法，使用(2,4-二甲基苯基)甲胺(实施例133a)、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率60%，m.p.148-149℃;m/e=312[M+1]; 1H NMR(CDCl3):2.28(s,3H);2.30(s,3H);3.05(t,2H);3.76(dd,2H);4.43(d,2H);6.99(m,2H);7.11(d,1H);7.17(m,2H);7.54(s,1H);7.62(m,1H);8.17(s,1H);8.58(d,1H)。 
a.(2,4-二甲基苯基)甲胺：在氩气下于0℃将THF(15.2ml，15.2mmol)中的氢化锂铝1M溶液放置于预干燥的烧瓶中；小心地滴加在15ml无水乙醚中的2,4-二甲基苄腈(1.0g，7.6mmol)。滴加完后，将反应混合物缓慢加温到室温并搅拌3小时。然后冷却到0℃，加入无水硫酸钠，并小心地滴加1ml水。用乙酸乙酯稀释混合物，过滤出不溶物质，用水和盐水洗涤过滤物，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以定量产率得到未经提纯的1.03g纯(2,4-二甲基苯基)甲胺。 
该化合物具有0.07μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例134 
N-(4-乙氧基-2-甲氧基苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501481
以与实施例125相同的方法，使用(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)甲胺(实施例134a)、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率10%，m.p.117-118℃;m/e=358[M+1];1H NMR(CDCl3):1.40(t,3H);3.03(t,2H);3.74(dd,2H);3.82(s,3H);4.01(dd,2H);4.39(d,2H);6.39(d,1H);6.44(s,1H);7.15(m,3H),7.61(m,1H);7.81(s,1H);8.10(s,1H);8.56(d,1H)。 
a.(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)甲胺：向4-乙氧基-2-甲氧基苯甲醛(实施例134b)(880mg，4.88mmol)在50ml的无水甲醇中的溶液中加入乙酸铵(7.5g，97.60mmol)和氰基硼氢化钠(613mg，9.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约4小时。然后在旋转蒸发仪中浓缩，残留物用水稀释，并用15%的NaOH水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，残留物在硅胶上进行柱色谱(DCM/MeOH9:1)，得到150mg产物；产率17%(该方法未进行优化)。 
b.4-乙氧基-2-甲氧基苯甲醛：向4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(1.0g，6.57mmol)在10ml丙酮中的溶液中加入碳酸钾(0.91g，6.57mmol)和碘乙烷(1.6ml，19.71mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发仪中除去丙酮；残留物用水和乙酸乙酯稀释；用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物，将粗产物在硅胶上进行柱色谱(乙酸乙酯/己烷=1:4)，得到943mg产物；产率80%。 
该化合物具有0.1μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例135 
N-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501482
以与实施例125相同的方法，使用(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲胺(实施例135a)、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率12%，m.p.145-147℃;m/e=328[M+1]; 1H NMR(CDCl3):2.19(s,3H);3.04(t,2H);3.76(dd,2H);3.81(s,3H);4.37(d,2H);6.76(d,1H);7.06(m,2H);7.16(m,2H);7.61(m,1H);7.66(s,1H);8.18(s,1H);8.58(d,1H)。 
a.(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲胺：以与实施例134a相同的方式，在MeOH中使用4-甲氧基-3-甲基苯甲醛、乙酸铵和氰基硼氢化钠而制得；产率22%(110mg)。 
该化合物具有1.04μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例136 
N-(2-氯苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺： 
Figure BDA00003115850501491
以与实施例125相同的方法，使用(2-氯苯基)甲胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率45%；m/e=318[M+1]。 
该化合物具有0.01μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例137 
N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)甲基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501492
以与实施例122相同的方法，使用(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)甲胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率50%；m/e=342[M+1]。 
该化合物具有0.3μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例138 
N-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基甲基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501501
以与实施例125相同的方法，使用苯并[d][1,3]二噁茂-5-基甲胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率35%；m/e=328[M+1]。 
该化合物具有0.5μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例139 
N-(4-乙基苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501502
以与实施例125相同的方法，使用4-乙基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率38%；m/e=312[M+1]。 
该化合物具有0.79μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例140 
N-(苯并呋喃-5-基甲基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
以与实施例125相同的方法，使用苯并呋喃-5-基甲基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率64%；m/e=324[M+1]。 
该化合物具有1.78μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例141 
N-((4-甲氧基羰基苯基)甲基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501511
以与实施例122相同的方法，使用4-甲氧基羰基苯基甲基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率52%；m/e=342[M+1]。 
该化合物具有3.63μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例142 
N-((2-氨甲酰基苯基)甲基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501512
以与实施例122相同的方法，使用2-氨甲酰基苯基甲基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。产率48%；m/e=342[M+1]。 
该化合物具有8.5μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例143 
N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-(1-(吡啶-2-基)丙-2-基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501521
以与实施例125相同的方法，使用2,4-二甲氧基苄基胺、乙基乙二酰氯和1-(吡啶-2-基)丙-2-基胺(实施例143a)而制得。产率34%；m/e=357[M+1]。 
a.1-(吡啶-2-基)丙-2-基胺：以与实施例129a相同的方式，使用2-(吡啶-2-基)丙腈(实施例143b)而制得；粗产物直接用于实施例143中；产率53%，m/e=137[M+1]。 
b.2-(吡啶-2-基)丙腈：将5mmol的2-(吡啶-2-基)乙腈溶于8ml无水THF中，并放于冰浴中。加入叔丁醇钾(1当量)并搅拌反应30分钟。用30分钟的时间缓慢加入溶于5mL无水THF中的碘甲烷(1当量)。在室温下将反应搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗混合物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。蒸发乙酸乙酯层，并将产物用制备性TLC(30%乙酸乙酯/己烷)提纯；产率71%；m/e=133[M+1]。 
该化合物具有0.4μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例144 
N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)丙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501522
以与实施例125相同的方法，使用2,4-二甲氧基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)丙基胺(实施例144a)而制得；产率35%；m/e=357[M+1]。 
a.2-(吡啶-2-基)丙基胺：将10mmol的2-甲基吡啶溶于无水THF中，并在惰性条件下保持在0℃。滴加丁基锂(1.2当量)并在0℃再搅拌15分钟，同时将温度回升至室温。在室温下搅拌1小时后，再次将反应混合物冷却到0℃并滴加乙腈(2当量)。在室温下将反应搅拌过夜。在冷却至0℃后，向反应混合物中加入30mL甲醇。在0℃分批缓慢加入硼氢化钠(3当量)。将反应再搅拌1小时并将温度升高至室温。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯彻底萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，并用硫 酸钠干燥完全。浓缩溶液并溶于醚中。用3N的HCl水溶液萃取产物，用醚洗涤酸性萃取物并用NaOH碱化。用醚彻底萃取产物，将合并的醚萃取物用水洗涤并用硫酸钠完全干燥。完全蒸发溶剂得到足够纯的产物；产率47%；m/e=137[M+1]。 
该化合物具有1.07μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例145 
N-(2-甲氧基苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501531
以与实施例125相同的方法，使用2-甲基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。m/e=298[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ2.32(s,3H),3.11(t,2H),3.78(dt,2H),4.46(d,2H),7.15-7.26(m,6H),7.50-7.55(m,1H),7.62-7.67(m,1H),8.12-8.15(m,1H),8.60(d,1H)。 
该化合物具有0.59μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例146 
N-(2,3-二甲氧基苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501532
以与实施例125相同的方法，使用2,3-二甲氧基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；m/e=343[M+1]。 
该化合物具有0.69μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例147 
N-(2-(甲基硫)苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
以与实施例125相同的方法，使用2-甲硫基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得。m/e=330[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ2.49(s,3H),3.08(t,2H),3.77(dt,2H),4.55(d,2H),7.11-7.14(m,1H),7.15-7.20(m,2H),7.22-7.27(m,3H),7.62(t,1H),7.78-7.83(m,1H),8.08-8.11(m,1H),8.56(d,1H)。 
该化合物具有0.96μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例148 
N-(2-羟基苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501542
以与实施例125相同的方法，使用2-羟基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；m/e=300[M+1]。 
该化合物具有3.11μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例149 
N-(苯并[d][1,3]二噁茂-4-基甲基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
以与实施例125相同的方法，使用苯并[d][1,3]二噁茂-4-基甲基胺(实施例149a)、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；产率12%；m/e=328[M+1]；1H NMR(CDCl3):δ3.12(m,2H),3.77-3.80(m,2H),4.46-4.47(d,2H),5.98(s,2H),6.74-6.79(m,3H),7.24(m,1H),7.7-7.8(m,3H),8.10-8.15(m,1H),8.58-8.59(m,1H)。 
a.苯并[d][1,3]二噁茂-4-基甲基胺：以与实施例134a相同的方式，由苯并[d][1,3]二噁茂-4-甲醛和乙酸铵而制得。粗物质包含约20%的产物(m/e=152.2[M+1])并直接用于实施例149中。 
该化合物具有0.17μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例150 
N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501552
以与实施例125相同的方法，使用苯并[b]噻吩-2-基甲胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；产率32%；m/e=240[M+1]；1H NMR(DMSO-d6):δ2.92-2.95(t,2H),3.48-3.53(m,2H),4.55-4.56(d,2H),7.20-7.25(m,2H),7.38-7.41(m,2H),7.50(s,1H),7.66-7.70(m,1H),7.95-7.99(m,2H),8.47-8.49(d,1H),8.88-8.90(t,1H),9.29-9.31(t,1H)。 
该化合物具有0.74μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例151 
N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501561
以与实施例125相同的方法，使用苯并[d]噻唑-2-基甲胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；产率33%；m/e=341[M+1];1H NMR(DMSO-d6):δ2.95-2.98(t,2H),3.52-3.57(m,2H),4.72-4.73(d,2H),7.22-7.24(m,1H),7.25-7.27(d,1H),7.40-7.44(t,1H),7.48-7.51(t,1H),7.69-7.72(dt,1H),7.95-7.96(d,1H),8.05-8.07(d,1H),8.49-8.50(d,1H),8.96-8.98(t,1H),9.67-9.70(t,1H)。 
该化合物具有4.4μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例152 
N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-N2-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501562
以与实施例125相同的方法，使用(5-甲基呋喃-2-基)甲胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；产率38%；m/e=288[M+1];1H NMR(DMSO-d6):δ2.20(s,3H),2.92-2.95(t,2H),3.48-3.52(m,2H),4.23-4.24(d,2H),5.96-5.97(d,1H),6.06-6.07(d,1H),7.20-7.25(m,2H),7.68-7.71(t,1H),8.48-8.49(d,1H),8.85-8.87(t,1H),9.04-9.07(t,1H)。 
该化合物具有4.9μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例153 
N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501571
以与实施例125相同的方法，使用(2-甲基呋喃-3-基)甲胺(实施例153a)、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；产率50%；m/e=288[M+1];1H NMR(DMSO-d6):δ2.23(s,3H),2.91-2.94(t,2H),3.48-3.52(q,2H),4.05-4.06(d,2H),6.30-6.31(d,1H),7.20-7.25(m,2H),7.38-7.39(d,1H),7.67-7.71(dt,1H),8.48-8.49(d,1H),8.83-8.86(t,1H),9.04-9.07(t,1H)。 
a.(2-甲基呋喃-3-基)甲胺：将10mmol(1.256ml)的2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯和38.9mmol(2.1g)的NaOMe在20ml甲酰胺中的溶液于100℃下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒入冰水(20ml)中并用乙酸乙酯(3x)萃取。萃取物用MgSO4干燥并浓缩，得到油状的1.05g(83%)的2-甲基呋喃-3-羧酰胺(m/e=126.2[M+1]。将酰胺溶于无水THF(10ml)中，并在氩气下于0℃滴加15ml的1M的LiAlH4和15ml的THF。然后在60℃将混合物搅拌5小时。然后冷却，于5-10℃向混合物中加入50%的THF水溶液(30ml)。通过过滤移出所得沉淀物，并干燥经过滤的溶液并浓缩，得到油状产物(0.93g，84%)。 
该化合物具有1.82μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例154 
N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-(2-(4-甲基吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501572
以与实施例122相同的方法，使用2,4-二甲氧基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(4-甲基吡啶-2-基)乙基胺(实施例154a)而制得；产率11%；m/e=358[M+1];m.p.144-145℃;1H NMR(CDCl3):δ2.31(s,3H),2.97(t,2H),3.71(q,2H),3.79(s,3H),3.83(s,3H), 4.39(d,2H),6.40(dd,1H),6.44(d,1H),6.97(s,1H),6.98(d,1H),7.15(d,1H),7.81(br s,1H),8.08(br s,1H),8.41(d,1H)。 
a.2-(4-甲基吡啶-2-基)乙基胺：以与实施例129相同的方式，使用2-(4-甲基吡啶-2-基)乙腈(实施例154b)而制得；产率83%；m/e=137[M+1]。 
b.2-(4-甲基吡啶-2-基)乙腈：以与实施例129b相同的方式，使用2-溴-4-甲基吡啶、乙腈和正丁基锂而制得；产率88%；m/e=133[M+1]。 
该化合物具有1.64μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例155 
N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501581
以与实施例122相同的方法，使用2,4-二甲氧基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基胺(实施例155a)而制得；产率9%；m/e=358[M+1];m.p.124-125℃;1H NMR(CDCl3):δ2.30(s,3H),2.97(t,2H),3.70(q,2H),3.79(s,3H),3.82(s,3H),4.38(d,2H),6.40(dd,1H),6.44(d,1H),7.03(d,1H),7.14(d,1H),7.40(dd,1H),7.81(brs,1H),8.08(br s,1H),8.38(d,1H)。 
a.2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基胺：以与实施例129a相同的方式，使用2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈(155b)而制得；产率40%；m/e=137[M+1]。 
b.2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈：以与实施例129b相同的方式，使用2-溴-5-甲基吡啶、乙腈和正丁基锂而制得；产率68%；m/e=133[M+1]。 
该化合物具有0.07μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例156 
N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-(2-(噻吩-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501591
以与实施例122相同的方法，使用2,4-二甲氧基苄基胺、乙基乙二酰氯和2-(噻吩-2-基)乙基胺而制得；产率72%；m/e=349[M+1];m.p.146-147℃;1H NMR(CDCl3):δ3.06(t,2H),3.58(q,2H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),4.40(d,2H),6.41(dd,1H),6.45(d,1H),6.84(dd,1H),6.93(dd,1H),7.15(d,1H),7.16(d,1H),7.61(br s,1H),7.81(br s,1H)。 
该化合物具有4.87μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
实施例157 
N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺 
Figure BDA00003115850501592
以与实施例125相同的方法，使用2-甲氧基-4-甲基苄基胺(实施例132a)、乙基乙二酰氯和2-(4-甲基吡啶-2-基)乙基胺(实施例155a)而制得；产率20%；m.p.116-117℃；1HNMR(CDCl3):δ2.31(s,3H),2.34(s,3H),3.00(t,2H),3.71(q,2H),3.84(s,3H),4.42(d,2H),6.69(s,1H),6.71(d,1H),7.05(d,1H),7.11(d,1H),7.43(d,1H),7.84(br s,1H),8.04(br s,1H),8.39(s,1H);MS(M+H,342)。 
该化合物具有0.03μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
合成了其它的“乙二酰胺”化合物，并进行实验测试，且发现作为在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的激活剂时具有相对较高水平的效力。测试结果如下表B所示。 
Figure BDA00003115850501601
还合成了落入本文别处所述的“脲”化合物的亚属的大量的式(I)的酰胺化合物，并对作为在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的激活剂的效力进行了 实验测试。 
实施例158 
1-(4-氯苯基)-3-(庚-4-基)脲 
Figure BDA00003115850501611
室温下向CH2Cl2(5mL)中的庚-4-胺(0.18mL，1mmol)溶液中加入1-氯-2-异氰酸基苯(0.12mL，1mmol)。将反应混合物搅拌2小时。沉淀出白色固体。过滤反应混合物。用CH2Cl2洗涤固体，得到为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-(庚-4-基)脲(180mg，67%)。mp:135-136℃。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(t,6H),1.45(m,6H),1.53(m,2H),3.80(br s,1H),4.33(d,1H),6.00(s,1H),6.95(td,1H),7.23(dt,1H),7.33(dd,1H),8.13(dd,1H)。MS(M+H,269)。 
该化合物具有0.37μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以1μM存在时，能以4.95的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例159 
1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(庚-4-基)脲 
Figure BDA00003115850501612
以与实施例158相同的方式，使用庚-4-胺和1-异氰酸基-2,4-二甲氧基苯而制得。产率：88%。mp:172-173℃。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(t,6H),1.45(m,8H),3.82(s,3H),3.83(m,1H),3.84(s,1H),4.32(br s,1H),6.34(br s,1H),6.49(d,1H),6.50(s,1H),7.71(d,1H)。MS(M+H,295)。 
该化合物具有0.98μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.3μM存在时，能以7.61的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例160 
1-(4-乙氧基苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲 
Figure BDA00003115850501621
以与实施例158相同的方式，使用2-(吡啶-2-基)乙胺和1-乙氧基-4-异氰酸基苯而制得。产率：95%。mp:163-164℃。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.43(t,3H),3.03(t,2H),3.68(t,2H),4.03(q,2H),5.69(br s,1H),6.45(br s,1H),6.84(m,2H),7.14(m,3H),7.20(d,1H),7.64(dt,1H),8.43(dd,1H)。MS(M+H,286)。 
该化合物具有4.1μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以1μM存在时，能以4.2的EC50比增强谷氨酸单钠盐的效力。 
实施例161 
1-(4-异丙基苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲 
Figure BDA00003115850501622
以与实施例158相同的方式，使用2-(吡啶-2-基)乙胺和1-异氰酸基-4-异丙基苯而制得。通过柱色谱(CH2CCl2中的1%MeOH～CH2CCl2中的3%MeOH)纯化，得到为白色固体的1-(4-异丙基苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲(130mg，50%)。mp:72-73℃。 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.25(d,6H),2.89(m,1H),3.06(t,2H),3.70(t,2H),5.80(br s,1H),6.55(br s,1H),7.19(m,5H),7.24(d,1H),7.68(dt,1H),8.46(d,1H)。MS(M+H,284)。 
该化合物具有0.98μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。 
合成了其它的“脲”化合物，并进行了实验测试，且发现作为在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的激活剂时具有相对较高水平的效力。测试结果如下表C所示。 
Figure BDA00003115850501631
Figure BDA00003115850501641
Figure BDA00003115850501651
还合成了落入本文别处所述的“丙烯酰胺”化合物的亚属的大量式(I)的酰胺化合物，并对作为在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的激活剂的效力进行了实验测试。测试结果示于下表D中。 
Figure BDA00003115850501661
Figure BDA00003115850501671
Figure BDA00003115850501681
Figure BDA00003115850501691
用人类评味者进行的鲜味/香味味道试验： 
一般评味者的选择：感官味觉测试者的基本筛选：对有潜力的评味者测试他们对代表五种基本味道的溶液进行分类和鉴定强度的能力。评味者对下列五种化合物的各自五种不同的浓度进行分类并鉴定强度：蔗糖(甜)、氯化钠(咸)、柠檬酸(酸)、咖啡因(苦)和谷氨酸单钠(香)。为了被选来参与测试，评味者需要在合理的误差数值内，正确地对样品进行分类和鉴定。 
初步味觉测试：可以认为以上述方式选定的评味者具备了进行初步味觉测试的资格。初步味觉测试用来评价新化合物的基本味觉和变味的强度。评味者的一个小组(n=5)品尝了在水中和在12mM的MSG的溶液中的约5个浓度(范围通常为1～100μM，以半对数循环，例如1、3、10、30和100μM)的化合物以评价增强作用。评味者对五种基本味道(甜、咸、酸、苦和香)和变味(例如化学的、金属的和硫)在标记量级等级(labeled magnitude scale)上进行了分类。样品在室温下以10mL为一份。该测试的目的是为了确定没有引起不愉快的变味的最高浓度，和确定在所测试的任何浓度上是否存在明显的香味味觉或香味味觉的增强。 
如果化合物是有效的而且没有引起不愉快的变味，则由受训人员(专家组)对其进行大量研究。 
受训评味者的选择：受训专家组用来进一步评价已经过初步味觉测试的化合物。 
受训小组的评味者选自大量的合格味觉评味者。可通过使用MSG和IMP的组合进行分类和鉴定试验对评味者进行进一步的训练。评味者完成了一系列的分类、鉴定，并区分参考试验品和香味溶液。在分类和鉴定试验中，评味者评价了水中容易的MSG浓度(0、6、18、38mM)和较难的MSG浓度(3、6、12、18mM MSG)。 
受训小组的化合物测试：对受训小组测试的化合物所进行的评价不同于参考试验。给评味者一个参比样品(12mM MSG+100μM IMP)并要求根据香味味觉与参比的差异以-5至+5的量度对样品分类(分数：-5=与参比相比香味味觉更弱；0=香味味觉与参比相同；+5=与参比相比香味味觉更强)。测试样品是具有不同量的MSG、IMP和化合物的溶液。典型地，每次可将参比样品与多个测试样品进行比较。测试通常包括具有不同浓度的MSG和IMP的多种样品，以及一个用以评价专家组准确性的本身为参比的盲样。味觉测试结果示于表3中，并显示已发现本发明的化合物能提供香味味觉，或当与100μM IMP+MSG相比时能以3μM+MSG增强香味味觉。相对于具有或不具有12mM MSG的参比样品对化合物进行了测试。所有样品以10ml的体积在室温下存在。对每个化合物进行了两个系列的评价，以评价评味的可重复性。 
产物原型中的味觉测试：可类似于如上所述进行。 
表3.香味味觉测试结果 
Figure BDA00003115850501701
甜味酰胺化合物的实施例 
还合成了大量的式(I)的酰胺化合物，并实验测试了作为在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3“甜味”受体的激活剂的效力。下面列出了合成的实施例和依照所述 甜味化合物的EC50测量而测试的生物学效力。此外，以EC50和EC50比分析对许多式(I)的“甜味”酰胺的活性进行了筛选，并如下所说明的，一些式(I)的酰胺化合物具有显著活性和潜力以同时用作香味和甜味味觉增强剂用在食品和药品及组合物中。 
实施例162 
2,3,5,6-四氟-4-甲基-N-(2-甲基环己基)苯甲酰胺 
在200ml无水DCM和30ml无水DMF中，将2,3,5,6-四氟-对甲苯酸(4.00g，19.22mmol)、HOBt(5.19g，38.44mmol)和EDCI(4.42g，23.06mmol)进行混合。将混合物冷却到0℃并在氩气下搅拌15分钟。向混合物中加入2-甲基环己胺(3.05mL，23.06mmol)，并将反应混合物缓慢加温到环境温度并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用1N HCl、水、NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到了为淡黄色固体的粗产物。重结晶(EtOH/H2O)并真空干燥，得到5.23g为白色固体的标题化合物(2种非对映构体的混合物，90%)。1H NMR(CDCl3)δ0.95,1.01(d,J=7.0,6,6Hz,3H)1.1-2.1(m,9H),2.29(m,3H),3.70,4.29(m,1H),5.65,5.92(m,1H).MS(304.1,M+H)。m.p.202-204℃。 
该化合物具有0.39μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例163 
(S)-2,3,5,6-四氟-4-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501712
以与实施例162相同的方式，使用(S)-3-甲基丁-2-胺和2,3,5,6-四氟-对甲苯酸而制得(93%)。1H NMR(CDCl3)δ0.98(d,J=6.9Hz,6H)，1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.29(m,3H),4.09(m,1H),5.72(bs,1H)。MS(304.1,M+H)m.p.146-147℃。 
该化合物具有0.6μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例164 
N-环庚基-2,3,5,6-四氟-4-甲基苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501721
以与实施例162相同的方式，使用环庚基胺和2,3,5,6-四氟-对甲苯酸而制得(94%)。1H NMR(CDCl3)δ1.53(m,6H),1.57(m,4H),2.03(m,2H)2.28(m,3H),4.17(m,1H),5.85(bs,1H)。MS(304.1,M+H)。m.p.164-165℃。 
该化合物具有1.85μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例165 
N-(2,4-二甲基戊-3-基)-2,3,5,6-四氟-4-甲基苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501722
以与实施例162相同的方式，使用2,4-二甲基戊-3-胺和2,3,5,6-四氟-对甲苯酸而制得(90%)。1H NMR(CDCl3)δ0.91(d,J=6.7Hz,6H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.85(m,2H),2.29(m,3H),3.82(m,1H),5.52(bd,1H)。MS(306.1,M+H)。m.p.184-187℃。 
该化合物具有0.81μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例166 
N-(5,7-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-甲基异噁唑-4-羧酰胺 
Figure BDA00003115850501731
向在DMF(4mL)中的3-甲基异噁唑-4-羧酸(83mg，0.67mmol)、HOBt(100mg，0.74mmol)和EDCI·HCl(142mg,0.74mmol)的溶液中加入5,7-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(实施例166a)(130mg，0.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，并于此时减压除去溶剂，并将残留物用快速柱色谱(10:1Hex:EtOAc)进行纯化，得到134mg为白色泡沫状的N-(5,7-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-甲基异噁唑-4-羧酰胺(70%)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.74(m,2H),1.86(m,2H),2.16(s,3H),2.19(s,3H),2.43(s,3H),2.55(m,2H),5.10(m,1H),6.86(s,1H),6.89(s,1H),8.60(d,1H,J=8.40Hz),9.27(s,1H)。13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ10.6,19.1,19.6,20.6,25.8,29.4,46.9,115.4,126.4,129.1,132.6,134.1,135.8,136.6,158.5,159.6,159.9。MS(M+H,285)。Mp57-58℃。 
a.5,7-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺：在圆底烧瓶中于氩气下，用无水MeOH洗涤催化量的阮内镍(在水中的浆液)。向在甲醇氨(25mL，7N)中的经洗涤的阮内镍溶液中加入5,7-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(实施例166b)(420mg，2.22mmol)，并将混合物在H2囊中搅拌20小时。反应完成后，通过硅藻土过滤反应物，真空浓缩滤液，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到360mg5,7-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(93%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.66-1.83(m,4H),1.96(m,2H),2.19(s,3H),2.28(s,3H),2.55(m,1H),2.66(m,1H),3.97(m,1H),6.88(s,1H),7.09(s,1H)。 
b.5,7-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟的制备：在70℃下，向在10ml水中的5,7-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.0g，11.48mmol)和盐酸羟胺(1.6g，19.73mmol)的混合物中加入MeOH(14mL)、THF(3mL)和乙酸钠溶液(2.53g，30.83mmol，在7mL H2O 中)。在70℃下持续搅拌85分钟，期间形成了沉淀物，并加入10ml水。在室温下将所得混合物搅拌2小时。反应完成后，通过过滤收集产物，得到2.12g5,7-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(98%)。MS(M+H，190)。 
该化合物具有0.76μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例167 
3-氯-2-羟基-N-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501741
以与实施例166相同的方式，使用5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(实施例167a)而制得。产率40%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.73(m,1H),1.83(m,1H),1.96(m,2H),2.61(m,2H),3.78(s,3H),5.27(m,1H),6.78(d,1H,J=7.82Hz),6.86(m,2H),7.14(t,1H,J=7.98Hz),7.60(dd,1H,J=7.88,1.30Hz),7.94(dd,1H,J=8.03,1.39Hz),9.30(d,1H,J=8.06Hz),13.80(s,1H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ19.5,22.7,28.9,47.4,55.3,108.6,115.8,118.7,119.8,121.1,125.9,126.2,126.4,133.8,137.3,156.7,156.8,168.7。MS(M+H,332)。Mp175-176℃。 
a.5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺：以与实施例166a相同的方式，使用5-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮而制得。产率94%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.63-1.79(m,4H),1.94(m,2H),2.60(m,1H),2.71(m,1H),3.82(s,3H),3.97(m,1H),6.71(d,1H),7.02(d,1H),7.17(t,1H)。 
该化合物具有0.21μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例168 
2,6-二甲基-N-(2-甲基环己基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501751
以与实施例162相同的方式，使用2,6-二甲基苯甲酸和2-甲基环己胺而制得。产率59%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.88-0.94(3H,dd),1.14-1.89(9H,m),2.21-2.22(6H,d),3.39-3,45(1H,m),7.02-7.03(2H,d),7.12-7.15(1H,t),8.11-8.13(1H,d)。MS(M+H,246.2)。 
该化合物具有1.88μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例169 
4-甲氧基-2,6-二甲基-N-(2-甲基环己基)苯甲酰胺 
Figure BDA00003115850501752
以与实施例166相同的方式，使用4-甲氧基-2,6-二甲基苯甲酸(实施例169a)和2-甲基环己胺而制得。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.86-0.92(3H,dd),1.00-1.85(m,9H),2.18-2.19(6H,d),3.33-3.45(1H,m),3.71-3.72(3H,d),6.59(2H,s),7.98-8.05(1H,m)。MS(276.2,M+H)。 
a.4-甲氧基-2,6-二甲基苯甲酸：将未经进一步纯化的2-溴-5-甲氧基-1,3-二甲基苯(实施例169b)(3.38g，15.79mmol)溶解在100ml的无水THF中。将混合物冷却到-78℃并在氩气下用15分钟的时间滴加正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液，9.9ml，15.8mmol)，并在-78℃下将混合物搅拌超过15分钟。然后加入小片状的干冰，并将混合物在-78℃下搅拌20分钟。然后撤去冷却设备，并且只要继续产生二氧化碳就搅拌混合物。然后将混合物倒在冰(100ml)上并用6N HCl进行酸化。分离有机层并用EtOAc萃取 水相。合并有机萃取物，用盐水、水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。得到为白色固体的产物4-甲氧基-2,6-二甲基苯甲酸(2.7g，95%)。(M+H，181)。 
b.2-溴-5-甲氧基-1,3-二甲基苯：将20mmol的1-甲氧基-3,5-二甲基苯(2.82ml)溶解在100ml的无水乙腈中，然后溶解22mmol(3.56g)的N-溴琥珀酰亚胺。将混合物在室温下搅拌过夜。然后减压除去溶剂并过滤出固体，用己烷洗涤，得到为白色固体的2-溴-5-甲氧基-1,3-二甲基苯(3.9g，92%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.41(6H,s),3.78(3H,s),6.67(2H,s)。 
该化合物具有2.1μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例170 
(R)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)呋喃-3-羧酰胺 
Figure BDA00003115850501761
在0℃下，向CH2Cl2(8mL)和DMF(1.5mL)中的呋喃-3-羧酸(100mg,0.68mmol)、HOBt(240mg,1.78mmol)和EDCI·HCl(196mg,1.03mmol)的溶液中加入(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(160μL，1.06mmol)。在室温下将反应搅拌24小时，然后加入CH2Cl2。用饱和NaHCO3、H2O、盐水洗涤所得溶液，用MgSO4干燥并真空浓缩。由EtOH/H2O重结晶，得到(R)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2,5-二氢呋喃-3-羧酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.89(m,3H),2.12(m,1H),2.84(m,2H),5.35(m,1H),5.96(br d,1H,J=7.75Hz),6.59(dd,1H,J=1.90,0.86Hz),7.13(m,1H),7.19(m,2H),7.32(m,1H),7.43(t,1H,J=1.73Hz),7.93(m,1H)。MS(M+H,242)。 
该化合物具有6.6μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例171 
(R)-5-甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)异噁唑-4-羧酰胺 
Figure BDA00003115850501771
以与实施例170相同的方式，使用5-甲基异噁唑-4-羧酸而制得。用制备性TLC(5:1的Hex:EtOAc)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.80(m,3H),2.12(m,1H),2.74(s,3H),2.85(m,2H),5.35(m,1H),5.89(br d,1H,J=7.75Hz),7.10(m,1H),7.18(m,2H),7.32(m,1H),8.26(s,1H)。MS(M+H,257)。 
该化合物具有8.1μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例172 
N-(4-氯-2-甲基苯基)异二氢吲哚-2-羧酰胺 
Figure BDA00003115850501772
在室温于氩气下，向无水1,4-二噁烷(10mL)中的异二氢吲哚(238mg，2.0mmol)的溶液中加入4-氯-2-甲基苯基异氰酸酯(335mg，2.0mmol)。然后在室温下将反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，由乙醇通过重结晶对残留物进行提纯，得到为白色固体的标题化合物(540mg，94%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.24(s,2H),4.76(s,4H),7.20(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.30-7.32(m,2H),7.34-7.37(m,2H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.84(s,1H);13C NMR(DMSO-d6):δ17.7,51.9,122.8,125.6,126.8,127.3,128.1,129.5,134.7,136.8,154.2;MS(MH+,287);对C16H15ClN2O的元素分析值:C,67.02;H,5.27;N,9.77；实测值：C,66.82;H,5.41;N,9.92。 
该化合物具有0.89μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例173 
N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)异二氢吲哚-2-羧酰胺 
在室温于氩气下，向无水1,4-二噁烷(20mL)中的异二氢吲哚(576mg，4.0mmol)的溶液中加入4-甲氧基-2-甲基苯基异氰酸酯(815mg，5.0mmol)。然后在室温下将反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，并在硅胶上用柱色谱(EtOAc/己烷：1:1)纯化残留物，得到为白色固体的标题化合物(1.18g，84%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.19(s,3H),3.72(s,3H),4.73(s,4H),6.72(dd,J=2.5Hz,8.5Hz,1H),6.78(d,J=2.5Hz,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),7.30-7.32(m,2H),7.34-7.36(m,2H),7.74(s,1H),13CNMR(DMSO-d6):δ18.2,51.9,55.1,110.9,115.1,122.8,127.2,127.8,130.6,135.1,137.0,154.9,156.5;MS(MH+,283);对C17H18N2O2的元素分析值:C,72.32;H,6.43;N,9.92;实测值C,72.16;H,6.82;N,9.98。 
该化合物具有4.5μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例174 
N-(3,4-亚甲基二氧苯基)异二氢吲哚-2-羧酰胺 
Figure BDA00003115850501782
向无水DCM(4mL)中的3,4-(亚甲基二氧)苯胺(150mg，1.09mmol)的溶液中滴加氯甲酸苯酯(0.138ml，1.09mmol)和三乙基胺(0.153ml，1.09mmol)。在室温下将反应混合物搅拌8小时后，加入异二氢吲哚(0.123ml，1.09mmol)和三乙基胺(0.153ml，1.09mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，并在硅胶上用柱色谱(EtOAc/己烷：1:3)纯化残留物，得到为白色固体的标题化合物(185mg，60%)。m.p:165-166℃.1H NMR (CDCl3,500MHz):4.82(s,4H);5.93(s,2H);6.20(s,1H);6.73(s,2H);7.17(s,1H);7.30(m,4H)。MS(MH+,283)。 
该化合物具有1.05μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
实施例175 
3-甲基-异噁唑-4-羧酸(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-酰胺 
Figure BDA00003115850501791
向在DCM(15mL)和DMF(2mL)中的3-甲基-异噁唑-4-羧酸(0.52g，4.06mmol)溶液中加入HOBt(1.1g，8.14mmol)和EDCI(0.896g，4.67mmol)。将澄清的黄色溶液冷却到0℃并在Ar下搅拌15分钟。向溶液中加入(R)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘(0.73mL，5.04mmol)，并将反应混合物缓慢加温到环境温度并搅拌过夜。用DCM(50mL)稀释，然后用NaHCO3水溶液、水、盐水(50mL)进行萃取，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。由硅胶色谱(0-25%的己烷:EtOAc)纯化得到为粘性固体的标题化合物(650mg，62.5%)。1H NMR(CDCl3)δ1.88(m,3H),2.12(m,1H),2.51(s,3H),2.81(m,2H),5.32(m,1H),5.99(bd,1H),7.13(m,1H),7.20(m,2H)7.20(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ11.22,20.15,29.41,30.35,47.93,116.73,126.72,127.88,128.88,129.65,136.25,138.00,158.45,160.28。ESIMS:257(M+H)。对C15H16N2O2的元素分析值:C,70.29;H,6.29;N,10.93;实测值：C,70.61;H,6.11;N,11.09。 
该化合物具有5.8μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50。 
还合成了大量的式(I)的酰胺化合物，并实验测试了作为在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3“甜味”受体的激活剂的效力。 
测试结果示于下表E中。 
Figure BDA00003115850501801
Figure BDA00003115850501811
Figure BDA00003115850501831
Figure BDA00003115850501841
Figure BDA00003115850501851
Figure BDA00003115850501861
Figure BDA00003115850501871
Figure BDA00003115850501881
Figure BDA00003115850501891
Figure BDA00003115850501911
Figure BDA00003115850501921
Figure BDA00003115850501941
Figure BDA00003115850501951
Figure BDA00003115850501961
Figure BDA00003115850501971
Figure BDA00003115850501981
用人类评味者进行的甜味味道和甜味增强作用的测量 
目的：研究试验化合物的不同味道和变味的强度。确定不会引起非所期望的特性或变味的试验化合物的最大浓度。 
概要：受过训练的受试验人分别品尝不同浓度(通常为包含1、3、10和30μM浓度的试验化合物的水溶液，并可选地为50μM和/或100μM的浓度)的试验化合物并对多个味道属性的强度进行分类。试验化合物也可以在溶于“关键品味剂（key tastant）”溶液中时而进行品尝。 
程序：将合适量的试验化合物溶于通常还包含0.1%乙醇的水中，乙醇用来帮助化合物在水性原液中的初始分散。合适的时候，试验化合物也可溶于“关键品味剂”(例如，为pH为7.1或2.8的4%蔗糖、6%蔗糖、6%果糖/葡萄糖或7%果糖/葡萄糖)的水溶液中。 
五名受试人用来进行初步味觉测试。已证明受试人具有品尝所期望味道属性的能力，并被训练以使用从0(几乎不可察觉的甜味)-100(强烈的可想像的甜味)的标记量级等级(LMS)。在测试前的至少一个小时内禁止受试人饮食(水除外)。在味觉测试前，试验人食用脆饼（cracker）并用水漱口四次以清洁口腔。 
在室温下，将水溶液在1盎司样品杯中分成10ml体积并提供给受试人。也可以将以试验化合物的不同浓度溶解在合适的关键品味剂(例如，通常为pH为7.1的4%蔗糖、6%果糖或6%果糖/葡萄糖)中的试验化合物样品提供给受试人。受试人还接受了不同浓度的关键品味剂(例如，通常为pH为7.1的蔗糖、果糖或果糖/葡萄糖)的参比样以进行比较。 
受试人从最低浓度开始品尝溶液，并确定标记量级等级(LMS)上以下属性的强 度：甜、咸、酸、苦、香(鲜)和其它(变味)。在品尝间隙，试验人用水漱洗三次。如果特定浓度引起了非所期望的特性或变味，便可省略后面更高浓度的品尝。休息之后，受试人品尝无试验化合物的关键品味剂(例如，通常是pH为7.1的4%蔗糖、6%果糖或6%果糖/葡萄糖)溶液。然后，以浓度增大的顺序品尝加入了试验化合物的关键品味剂溶液。如果需要，为了与关键品味剂+试验化合物溶液进行比较，可再次品尝关键品味剂溶液。允许评味者之间进行讨论。 
不会引起不良特性或变味的试验化合物的最大浓度是将在后续感官试验中被测试的特定化合物的最高浓度。为了证实初步测试的结果，可以由另一小组评味者重复进行测试。 
初步简要测试总是在新试验化合物上进行的第一个测试。取决于初步简要试验的结果，可进行其它更多的定量测量以进一步表征试验化合物。 
“与参比的差异”人类味觉测试程序 
目的：确定在甜味方面试验化合物的测试样品的强度与参比样品的强度有怎样的差异。为了得到在统计上有显著意义的数据，该种研究需要大量的评味者(典型地为15-20受试人)。 
概要：10个或更多个评味者的小组品尝一对溶液，其中一个样品是“参比样”(其通常不包含试验化合物并为已批准物质或公认安全(GRAS)的物质，例如甜味剂)，且另一个样品是“测试样”(其可包含或不包含试验化合物)。受试人以在-5(比参比样更不甜)－+5(比参比样更甜)的标度上确定测试样品与参比样品在关键属性的强度上的差异。分数0表示测试样与参比样一样甜。 
程序：十个或更多个受试人用于进行“与参比的差异”测试。此前受试人已熟知关键属性味道，并被训练使用-5－+5标度。在测试前的至少一个小时，禁止受试人饮食(水除外)。受试人食用脆饼并用水漱口四次以清洁口腔。 
测试溶液可包括在水中的试验化合物、试验化合物加关键品味剂(例如，pH为7.1或2.8的4%蔗糖、6%蔗糖、6%果糖、6%果糖/葡萄糖或7%果糖/葡萄糖)和作为参比的一定范围内的只含关键品味剂的溶液。 
无试验化合物的关键品味剂溶液用来确定评味者是否能够准确地进行鉴定，即，对参比本身进行测试（盲测），以确定评味者在给定测试日进行鉴定的准确度如何。在室温下将溶液在1盎司样品杯中分成10ml体积并提供给受试人。 
受试人首先品尝参比样，然后立即品尝测试样并鉴定在参比尺度(-5－+5)上的关键属性的强度差异。所有的样品均被吐出。受试人可再次品尝样品，但只能使用给定的样品体积。在品尝一对样品之间，受试人必须用水漱洗至少两次。取决于所品尝的样品，在品尝一对样品之间可以食用脆饼。 
对每个测试的分数在受试人间进行平均。计算标准误差。可以使用盲参照测试的分数来确定评味者的准确性。假设参比样在所有测试中均相同，可使用ANOVA和多重比较检验(例如Tukey真实显著差异检验(Tukey’s Honestly Significant Difference test))来确定两个样品间的差异。如果相同的两个测试以另一系列进行测试，可以使用Student t-检验(成对，双尾；α=0.05)来确定系列间在鉴定中是否存在差异。 
已经使用了多种不同的甜味剂来测定甜味味觉增强作用。例如，为了测试(R)-3-甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)异噁唑-4-羧酰胺，使用了包含4%蔗糖的参比样，该参比样具有大于阈级水平的甜味(例如，2%的蔗糖)和处于试验人在甜味味觉感觉中对很小改变最为敏感的甜味感觉区域中的甜味。为了测试2,3,5,6-四氟-4-甲基-N-(2-甲基环己基)苯甲酰胺，使用果糖:葡萄糖的50:50的混合物来更好地模拟通常用于饮料工业的高果糖玉米糖浆溶液。已证明6%的果糖/葡萄糖混合物在甜味感觉上与6%蔗糖大体相等，这处于评味者对甜味感觉中的小变化敏感的范围内。在对pH为7.1的6%果糖/葡萄糖的最初研究之后，研究转向评价在更类似于可乐饮料的产品样品中的化合物性能，即，更高的甜味剂浓度和更低的pH。 
在试图模拟碳酸饮料组合物的水溶液组合物中的本发明的甜味酰胺化合物的一些人类味觉测试的结果列于下表F中。 
表F.甜味味觉测试结果 
*这些水溶液的pH未测定或未控制 
实施例176 
使用乙醇原液的汤制品 
使用200标准酒精度的乙醇将本发明的化合物稀释至汤中所期望浓度的1000倍。可对化合物进行声波处理和加热(如果稳定的话)以确保在乙醇中完全溶解。通过向玻璃或瓷碗中的500mL热水中加入6g蔬菜肉汁基料而制得来自肉汁基料的汤。将水加热到80℃。MSG在溶解的肉汁中的浓度为2.2g/L，且并未加入IMP。在肉汁基料溶解后，将乙醇原液加入到汤基料中。对于500mL的汤，加入0.5mL的1000倍的乙醇原液，使最终的乙醇浓度为0.1%。如果乙醇影响了汤的味道，只要化合物是可溶的，就可以制备更高浓度的乙醇原液。 
实施例177 
土豆片（chip）制品 
通过与盐混合，可以制得本发明的化合物的盐混合物，使得以1.4%的重量比将盐混合物加入到土豆片中能够产生所期望的化合物浓度。对于土豆片中1ppm的最终化合物，将7mg的化合物与10g盐进行混合。使用研钵和研棒将混合物与盐进行研磨，并将化合物与盐充分混合。使用搅切器将土豆片切成均匀大小的碎片。对于每98.6g的土豆片，称取1.4g盐混合物。将土豆片碎片首先在微波中加热50秒或直到变热。将土豆片在大片的铝箔上展开。将盐混合物均匀地展开在土豆片上。然后将土豆片放于塑料袋中确保所有的盐也被置于袋中。然后摇动盐混合物和土豆片以确保盐均匀地铺展在土豆片上。 
实施例178 
饼干制品 
用200标准酒精度的乙醇将本发明的化合物稀释到最终产品中的所需浓度的1000倍。可以对化合物进行声波处理和加热(如果稳定的话)以确保在乙醇中完全溶 解。然后将包含本发明化合物的溶液与其它液体组分(即，水、去壳蛋和调味剂)进行混合直到完全共混。将混合物与干乳化剂如卵磷脂混合，并进一步与起酥油混合。将起酥油与已经完全混合的干组分(即，面粉、糖、盐、可可粉)进行混合。将面团分放到烤板上，在所需温度进行烘烤直至完成。 
实施例179 
果汁制品 
用200标准酒精度的乙醇将本发明的化合物稀释到果汁中的所需浓度的1000倍。将化合物进一步与天然醇组分和/或人造调味剂进行混合以制备“关键品”。将调味剂关键品与部分果汁浓缩物混合以确保均匀性。将果汁浓缩物的剩余物用水稀释并混合。混合入甜味剂，如HFCS(高果糖玉米糖浆(High Fructose Corn Syrp))、阿斯巴甜或三氯蔗糖并共混。作为最后步骤加入调味剂/化合物部分并共混。 
实施例180 
加有香料的番茄汁或血玛丽(Bloody Mary)混合物 
将本发明的化合物作为干组分加入到香料混合物中并充分混合。将香料混合物分散在部分番茄酱中，混合，并将该混合的番茄酱进一步混合到剩余的酱中。然后用水稀释酱。可在高温下短时间处理。 
对于本领域技术人员，不脱离本发明精神和范围而对本发明作出各种改进和变化是显而易见的。考虑到本文所公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方式对本领域技术人员来说是显而易见的。说明书和实施例仅应当认为是示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求来给出。 

Claims (35)

1.一种具有下式的酰胺化合物或其食品上能够接受的盐：
Figure FDA00003115850400011
其中
A包含5元或6元芳基环或杂芳基环；
m是0、1、2、3或4；
R1'各自独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、OH、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SR6、卤素、烯基、环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基；
R6是C1～C6烷基；
R2包括选择性地被1～4个独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、OH、NH2、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、卤素、烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基的取代基所取代的支链烷基或环烷基，并且R6是C1～C6烷基；并且
其中所述酰胺化合物具有小于或等于500g/摩尔的分子量。
2.如权利要求1所述的酰胺化合物，其中A为苯环或吡啶环。
3.如权利要求1所述的酰胺化合物，其中m是1、2、3或4。
4.如权利要求3所述的酰胺化合物，其中R1'各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、或单环芳基或杂芳基。
5.如权利要求1所述的酰胺化合物，其中R2为选择性地被1～4个独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、OH、NH2、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、卤素、烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基的取代基所取代的C3～C10支链烷基，并且R6是C1～C6烷基。
6.如权利要求5所述的酰胺化合物，其中R2为选择性地被一个或两个独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、O2CCH3、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的C3～C10支链烷基。
7.如权利要求1所述的酰胺化合物，其中R2为选择性地被1～4个独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、OH、NH2、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、卤素、烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基的取代基所取代的具有3至10个环碳原子的环烷基环，并且R6是C1～C6烷基。
8.如权利要求7所述的酰胺化合物，其中R2为选择性地被1～4个独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、O2CCH3、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的具有5至8个环碳原子的环烷基环。
9.如权利要求1所述的酰胺化合物，其中
A是苯环；
m是1、2、3或4；
R1'各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、或单环芳基或杂芳基；
R2为选择性地被一个或两个独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、O2CCH3、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的C3～C10支链烷基；或者，选择性地被1～4个独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、O2CCH3、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的具有5至8个环碳原子的环烷基环。
10.如权利要求1所述的酰胺化合物，其中R2为具有下式的1-(1,2,3,4)四氢萘环或2,3-二氢-1H-茚环：
Figure FDA00003115850400021
其中m为0、1、2或3，且各自R1'各自能够键合到芳香环或非芳香环上并独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
11.如权利要求1所述的酰胺化合物，其中R2为α-取代的羧酸或α-取代的羧酸的低级烷基酯。
12.如权利要求10所述的酰胺化合物，其中R2具有下式
Figure FDA00003115850400031
其中R2'各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
13.如权利要求1所述的酰胺化合物，其中A具有下式中的一个式子
Figure FDA00003115850400032
Figure FDA00003115850400041
其中m为0、1、2或3，且R1'各自独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基或单环芳基或杂芳基。
14.如权利要求1所述的酰胺化合物，其中A其中A是选择性地被0、1、2、3或4个独立地选自以下基团的取代基所取代的单环、稠合二环或连接的二环芳香杂芳基：羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
15.如权利要求1所述的酰胺化合物，其中所述酰胺化合物具有下式
Figure FDA00003115850400042
其中R1a和R1b独立地为氢或低级烷基。
16.如权利要求15所述的酰胺化合物，其中R1a和R1b独立地为氢或甲基。
17.如权利要求15所述的酰胺化合物，其中R2为C3～C10支链烷基。
18.如权利要求1所述的酰胺化合物，所述化合物选自由以下物质组成的组：
(R)-甲基2-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸酯、
4-甲氧基-3-甲基-N-(5-甲基己-3-基)苯甲酰胺、
N-(庚-4-基)2-甲基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺、
(S)-甲基4-甲基-2-(4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酰氨基)戊酸酯、
4-甲氧基-3-甲基-N-(2-甲基庚-4-基)苯甲酰胺、
N-(庚-4-基)-6-甲基苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺、
3,4-二甲基-N-(2-甲基己-3-基)苯甲酰胺、
(R)-甲基4-甲基-2-(5-甲基苯并呋喃-2-羧酰氨基)戊酸酯、
N-(己-3-基)-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺、
N-(庚-4-基)-3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酰胺、
N-(己-3-基)-3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酰胺、
2-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰氨基)己酸甲酯、
3,4-二甲基-N-(2-甲基庚-4-基)苯甲酰胺、
N-(己-3-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺、
N-(庚-4-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺、
(R)-甲基4-甲基-2-(4-(甲硫基)苯甲酰氨基)戊酸酯、
4-乙氧基-N-(庚-4-基)-3-甲基苯甲酰胺、
3,4-二甲基-N-(5-甲基己-3-基)苯甲酰胺、
(R)-甲基4-甲基-2-(4-乙烯基苯甲酰氨基)戊酸酯、
4-甲氧基-3-甲基-N-(2-甲基己-3-基)苯甲酰胺、
N-(庚-4-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-羧酰胺、
(R)-甲基2-(苯并[d][1,3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊酸酯、
(R)-N-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺、
(R)-甲基2-(2,3-二甲基呋喃-5-羧酰氨基)-4-甲基戊酸酯、
4-甲氧基-N-(1-甲氧基甲基-3-甲基-丁基)-3-甲基-苯甲酰胺、
3-氯-2-羟基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺、
3-氯-2-羟基-N-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺、
(R)-3-氯-2-羟基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺、
3-氯-2-羟基-N-(5-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺、
3-氯-2-羟基-N-(4-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺、
3-氯-2-羟基-N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺、
3-氯-2-羟基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺、
2,3-二羟基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺、
2-羟基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺、
2,3-二羟基-N-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺、
(S)-2,6-二甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺、
N-(5,7-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-甲基异噁唑-4-羧酰胺、
3-甲基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)异噁唑-4-羧酰胺、
3-甲基-N-(4-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)异噁唑-4-羧酰胺、
N-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-甲基异噁唑-4-羧酰胺、
(R)-5-溴-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)烟酰胺、
(R)-3-甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)异噁唑-4-羧酰胺、
(S)-5-溴-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)烟酰胺、
(R)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)呋喃-3-羧酰胺、
(R)-5-甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)异噁唑-4-羧酰胺、
(R)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)呋喃-3-羧酰胺、
3-甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)异噁唑-4-羧酰胺、
N-(3,3-二甲基丁-2-基)-2,3,5,6-四氟-4-甲基苯甲酰胺、
2,3,5,6-四氟-4-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)苯甲酰胺、
2,3,5,6-四氟-4-甲基-N-(2-甲基环己基)苯甲酰胺、
N-(2-甲基环己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、
3-氯-5-氟-N-(2-甲基环己基)苯甲酰胺、
(R)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)-2,3,5,6-四氟-4-甲基苯甲酰胺、
4-氟-N-(2-甲基环己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(S)-2,3,5,6-四氟-4-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)苯甲酰胺、
2,5-二氯-N-(2-甲基环己基)苯甲酰胺、
3,5-二氯-2,6-二甲氧基-N-(2-甲基环己基)苯甲酰胺、和
2,6-二甲基-N-(2-甲基环己基)苯甲酰胺。
19.一种可吸收组合物，所述组合物包含至少香味味道调节量的权利要求323所述的至少一种化合物，或其食品上能够接受的盐。
20.如权利要求19所述的可吸收组合物，所述组合物是用于人类或动物消费的组合物。
21.如权利要求19所述的可吸收组合物，所述组合物是食品、饮料或口腔卫生制品。
22.如权利要求19所述的可吸收组合物，所述组合物是用于口服的药用组合物。
23.如权利要求19所述的可吸收组合物，其中所述酰胺化合物以约0.01ppm～约30ppm的浓度存在。
24.如权利要求19所述的可吸收组合物，其中所述酰胺化合物以约0.05ppm～约15ppm的浓度存在。
25.如权利要求19所述的可吸收组合物，其中所述酰胺化合物以约0.1ppm～约5ppm的浓度存在。
26.如权利要求19所述的可吸收组合物，其中所述酰胺化合物以约0.1ppm～约3ppm的浓度存在。
27.一种调节可吸收组合物的味道的方法，所述方法包括：
将所述可吸收组合物与至少香味味道调节量的权利要求323所述的至少一种化合物或其食品上能够接受的盐结合，从而形成味道改变的可吸收组合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述味道改变的可吸收组合物是用于动物消费的食品。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述味道改变的可吸收组合物是用于人类消费的食品。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述味道改变的可吸收组合物是用于口服的药用组合物。
31.如权利要求27所述的方法，其中所述味道改变的可吸收组合物是口腔卫生制品。
32.如权利要求27所述的方法，其中所述酰胺化合物以约0.01ppm～约30ppm的浓度存在于所述味道改变的可吸收组合物中。
33.如权利要求27所述的方法，其中所述酰胺化合物以约0.05ppm～约15ppm的浓度存在于所述味道改变的可吸收组合物中。
34.如权利要求27所述的方法，其中所述酰胺化合物以约0.1ppm～约5ppm的浓度存在于所述味道改变的可吸收组合物中。
35.如权利要求27所述的方法，其中所述酰胺化合物以约0.1ppm～约3ppm的浓度存在于所述味道改变的可吸收组合物中。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108463120A (zh) * 2016-02-03 2018-08-28 弗门尼舍有限公司 酰胺化合物的溶液和分散液
CN111170960A (zh) * 2020-01-17 2020-05-19 东莞波顿香料有限公司 肉香味化合物及其制备方法和香料添加剂

Families Citing this family (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201006846A (en) * 2000-03-07 2010-02-16 Senomyx Inc T1R taste receptor and genes encidung same
TW201022287A (en) 2001-01-03 2010-06-16 Senomyx Inc T1R taste receptors and genes encoding same
US7368285B2 (en) 2001-03-07 2008-05-06 Senomyx, Inc. Heteromeric umami T1R1/T1R3 taste receptors and isolated cells that express same
US20080244761A1 (en) * 2001-03-07 2008-10-02 Senomyx, Inc. T1r hetero-oligomeric taste receptors and cell lines that express said receptors and use thereof for identification of taste compounds
US7301009B2 (en) 2001-06-26 2007-11-27 Senomyx, Inc. Isolated (T1R1/T1R3) umami taste receptors that respond to umami taste stimuli
US7309577B2 (en) 2001-03-07 2007-12-18 Senomyx, Inc. Binding assays that use the T1R1/T1R3 (umami) taste receptor to identify compounds that elicit or modulate umami taste
US7763431B1 (en) 2001-03-07 2010-07-27 Senomyx, Inc. Binding assays that use the T1R2/T1R3 (sweet) taste receptor to identify compounds that elicit or modulate sweet taste
US7794959B2 (en) * 2001-04-05 2010-09-14 Senomyx, Inc. Identification of bitter receptors for hydrolyzed soy protein
US10078087B2 (en) * 2001-05-01 2018-09-18 Senomyx, Inc. Assays and enhancers of the human delta ENaC sodium channel
DK2327985T3 (en) 2001-06-26 2016-09-05 Senomyx Inc H1 Oligomeric T1R Taste Receptors and Cell Lines Expressing the Receptors, and Their Use to Identify Taste Compounds
US7794965B2 (en) 2002-03-13 2010-09-14 Signum Biosciences, Inc. Method of identifying modulators of PP2A methylase
BRPI0412471A (pt) 2003-07-10 2006-09-19 Senomyx Inc ensaio de alta eficácia à base de células mamìferas para a determinação do perfil e a seleção de moduladores putativos de um canal de sódio epitelial, métodos de monitorar a atividade de um canal de sódio epitelial, e de identificar um composto modulador de sabor salgado, um composto que modula henac, e um modulador de enac humano, e, oócito
US7906627B2 (en) 2003-08-06 2011-03-15 Senomyx, Inc. Chimeric human sweet-umami and umami-sweet taste receptors
US7476399B2 (en) 2003-08-06 2009-01-13 Senomyx Inc. Flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
JP4786544B2 (ja) 2003-11-21 2011-10-05 ジボダン エス エー Ｎ置換ｐ−メンタンカルボキサミド類
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
US7427421B2 (en) * 2004-09-10 2008-09-23 International Flavors & Fragrances Inc. Saturated and unsaturated N-alkamides exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions
US7541055B2 (en) * 2004-09-10 2009-06-02 International Flavors & Fragrances Inc. Saturated and unsaturated N-alkamides exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions
GB0425661D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Givaudan Sa Organic compounds
WO2006068745A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Cargill, Incorporated Methods for determining cellular response to stimuli
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US8221804B2 (en) * 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
EP1855548A2 (en) * 2005-02-04 2007-11-21 Senomyx, Inc. Molecules comprising linked organic moieties as flavor modifiers for comestibles compositions
JP4734346B2 (ja) 2005-02-04 2011-07-27 セノミックス インコーポレイテッド 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用
WO2006099762A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Givaudan Sa Cooling compounds
US7560465B2 (en) * 2005-03-31 2009-07-14 Richard Holschen Compositions and methods for delivery of caffeine
US7851005B2 (en) 2005-05-23 2010-12-14 Cadbury Adams Usa Llc Taste potentiator compositions and beverages containing same
US7851006B2 (en) 2005-05-23 2010-12-14 Cadbury Adams Usa Llc Taste potentiator compositions and beverages containing same
AU2006249857B2 (en) 2005-05-23 2010-05-13 Intercontinental Great Brands Llc Taste potentiator compositions and edible confectionery and chewing gum products containing same
AR055329A1 (es) * 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
EP2368442B1 (en) 2005-07-27 2014-12-17 Symrise AG Use of hesperetin for enhancing the sweet taste
WO2007047988A2 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Senomyx, Inc. Chimeric human sweet-umami and umami-sweet taste receptors
KR101219281B1 (ko) * 2005-10-31 2013-01-08 (주)아모레퍼시픽 젠티식산 유도체 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는미백화장료 조성물
CA2628414A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Gastrointestinal function promoter
JP4553052B2 (ja) * 2005-11-09 2010-09-29 味の素株式会社 コク味付与剤
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
EP1951663B1 (en) * 2005-11-24 2016-07-20 Dompé farmaceutici s.p.a. (r)-arylkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US8007849B2 (en) * 2005-12-14 2011-08-30 International Flavors & Fragrances Inc. Unsaturated cyclic and acyclic carbamates exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions
KR101356892B1 (ko) 2006-04-20 2014-01-28 지보당 에스아 미각자극물질을 동정하는 기능적인 방법
WO2007121604A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Givaudan Sa Method relating to sweetness enhancement
EP2010009B1 (en) 2006-04-21 2017-06-14 Senomyx, Inc. Processes for preparing solid flavorant compositions
CN101426381A (zh) * 2006-04-21 2009-05-06 西诺米克斯公司 含有高效鲜味调料的可食用组合物及其制备方法
WO2007147275A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Givaudan Sa Nucleic acid, polypeptide and its use
WO2008013969A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Senomyx, Inc. IMPROVED CELL-BASED FLUORESCENT ASSAYS FOR IDENTIFYING ALPHA AND DELTA ENaC MODULATORS
JP2010501180A (ja) * 2006-08-22 2010-01-21 レッドポイント バイオ コーポレイション 甘味増強剤としての複素環化合物
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
WO2008086634A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Givaudan Sa Chimeric umami taste receptor, nucleic acid encoding it and use thereof
US20080220140A1 (en) 2007-01-25 2008-09-11 Symrise Gmbh & Co. Kg Use of propenylphenyl glycosides for enhancing sweet sensory impressions
EP1977655B1 (de) 2007-03-29 2011-05-18 Symrise AG Aromakompositionen von Alkamiden mit Hesperetin und/oder 4-Hydroxydihydrochalkonen und deren Salzen zur Verstärkung süßer sensorischer Eindrücke
US8765207B2 (en) * 2007-04-10 2014-07-01 Paul Coles Fruit product containing sugar alcohol
EP1989944B1 (de) * 2007-05-08 2010-06-02 Symrise GmbH & Co. KG Substituierte Cyclopropancarbonsäure(3-methyl-cyclohexyl)amide als Geschmacksstoffe
CN101742911A (zh) 2007-05-17 2010-06-16 科泰克斯药品公司 用于增强谷氨酸能突触反应的二取代的酰胺
US8709521B2 (en) * 2007-05-22 2014-04-29 The Coca-Cola Company Sweetener compositions having enhanced sweetness and improved temporal and/or flavor profiles
US7928111B2 (en) * 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US20080305500A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Senomyx, Inc. Novel cell-based assays for identifying enhancers or inhibitors of t1r taste receptors (t1r2/t1r3 sweet) and umami (t1r1/t1r3 umami) taste receptors
US9603848B2 (en) * 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
AU2013202912B2 (en) * 2007-06-08 2016-10-27 Firmenich Incorporated Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2009004978A1 (ja) * 2007-06-29 2009-01-08 Sumitomo Chemical Company, Limited 植物病害防除剤及び植物病害防除方法
EP2064959B1 (de) 2007-10-31 2012-07-25 Symrise AG Aromatische Neo-Menthylamide als Geschmacksstoffe
CN101960014B (zh) * 2008-02-01 2013-10-16 克罗莫塞尔公司 细胞系以及制备和使用其的方法
TWI429404B (zh) 2008-03-03 2014-03-11 Senomyx Inc 異山梨醇衍生物及彼等作為風味改良劑、促味劑及促味增強劑之用途
WO2009132051A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
EP2135516B1 (de) * 2008-06-13 2012-08-15 Symrise AG Neo-Menthylderivate als Geschmacksstoffe
JP5723275B2 (ja) 2008-07-31 2015-05-27 セノミックス インコーポレイテッド 甘味増進剤を含む組成物ならびにそれを作製する方法
CA2993967A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Senomyx, Inc. Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
DE102008042421A1 (de) * 2008-09-26 2010-04-01 Symrise Gmbh & Co. Kg Geranylaminderivate der Oxalsäure
CN101411461B (zh) * 2008-12-04 2012-02-29 广西大学 一种具有类似大闸蟹鲜味的鲜味调味品及其加工方法
WO2010085844A1 (en) * 2009-01-29 2010-08-05 Commonwealth Scientific Industrial Research Organisation Measuring g protein coupled receptor activation
PL216572B1 (pl) * 2009-02-02 2014-04-30 Inst Chemii Organicznej Polska Akademia Nauk Związki enaminokarbonylowe i ich zastosowanie
DE102009002268A1 (de) 2009-04-07 2010-10-14 Leibniz-Institut Für Pflanzenbiochemie 4,4'-Dihydroxydeoxybenzoine und deren Verwendung als Geschmacksverbesserer
US20100292175A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Leibniz-Institut fur Pflanzenbiochemie Use of hydroxyflavan derivatives for taste modification
BR112012002979A2 (pt) * 2009-08-10 2015-09-01 Stokely Van Camp Inc Método para suspensão de um flavonoide em uma bebida
US10624372B2 (en) 2009-08-28 2020-04-21 Symrise Ag Reduced-sweetener products, flavoring mixtures for said reduced-sweetener products and process for the production of products of this type
ATE528997T1 (de) 2009-08-28 2011-11-15 Symrise Ag SÜßMITTELREDUZIERTE PRODUKTE, AROMAMISCHUNGEN DAFÜR SOWIE VERFAHREN ZUM HERSTELLEN SOLCHER PRODUKTE
US8293299B2 (en) 2009-09-11 2012-10-23 Kraft Foods Global Brands Llc Containers and methods for dispensing multiple doses of a concentrated liquid, and shelf stable Concentrated liquids
US20120245213A1 (en) * 2009-10-01 2012-09-27 Bedrich Mosinger Human type i taste receptor subunit 3 modulators and methods of using same
GB0917325D0 (en) 2009-10-02 2009-11-18 Givaudan Sa Flavour enhancement
DE102009046126A1 (de) 2009-10-28 2011-05-12 Symrise Ag Oral konsumierbare Zubereitung umfassend Wurzelextrakt aus Mondia whitei
JP5905187B2 (ja) 2009-12-02 2016-04-20 国立大学法人 東京大学 甘味受容体発現コンストラクト、これを発現させた細胞体、及びその利用
JP2011116693A (ja) * 2009-12-02 2011-06-16 Univ Of Tokyo 甘味物質に対するヒト甘味受容体作用性甘味調節物質
BR112012014660B1 (pt) * 2009-12-18 2018-02-06 Stokely-Van Camp, Inc. Bebida isotônicas e reidratantes e método para sua produção
ES2389709T3 (es) 2010-02-01 2012-10-30 Symrise Ag Uso de 1-(2,4-dihidroxifenil)-3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-propan-1-ona
GB201001796D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Givaudan Sa Compounds
CA2792068A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Senomyx, Inc. Sweet flavor modifier
US8815956B2 (en) * 2011-08-12 2014-08-26 Senomyx, Inc. Sweet flavor modifier
MX2012011996A (es) * 2010-04-15 2013-11-27 Chromocell Corp Compuestos , composiciones y metodos para reducir o eliminar el sabor amargo.
CN106107406B (zh) * 2010-08-12 2020-06-09 弗门尼舍公司 提高甜味增强剂的稳定性的方法和包含稳定的甜味增强剂的组合物
US8956859B1 (en) 2010-08-13 2015-02-17 Aviex Technologies Llc Compositions and methods for determining successful immunization by one or more vaccines
WO2012054528A2 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
US20130338095A1 (en) * 2010-10-19 2013-12-19 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory Receptor Ligand-Based Therapies
EP2629774A4 (en) * 2010-10-19 2014-08-27 Elcelyx Therapeutics Inc THERAPIES BASED ON A CHIMIOSENSORIAL RECEPTOR LIGAND
TW201238950A (en) * 2010-11-15 2012-10-01 Abbott Lab NAMPT and rock inhibitors
BR112013012421A2 (pt) * 2010-11-30 2016-10-04 Unilever Nv "isolado de planta refinado e processo de preparação de um ingrediente alimentício funcional"
GB201103103D0 (en) 2011-02-23 2011-04-06 Givaudan Sa Organic compounds
RU2559406C2 (ru) 2011-04-29 2015-08-10 ИНТЕРКОНТИНЕНТАЛ ГРЕЙТ БРЭНДЗ ЭлЭлСи Инкапсулированная кислота, ее получение и содержащая ее композиция жевательной резинки
ES2433004T3 (es) * 2011-05-31 2013-12-05 Symrise Ag Amidas de ácido cinámico como sustancias saporíferas especiadas
EP2529633B1 (de) 2011-06-01 2014-08-06 Symrise AG Oral konsumierbare Zubereitungen umfassend bestimmte süß schmeckende Triterpene und Triterpenglycoside
CN102311352B (zh) * 2011-07-11 2013-10-16 上海应用技术学院 一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法
US9128079B2 (en) 2011-08-08 2015-09-08 The Coca-Cola Company Methods of using lung or bronchial epithelial cells to identify bitter taste modulators
EP2570036B1 (de) 2011-09-15 2014-06-18 Symrise AG Verwendung bestimmter Neoflavonoide zur Verstärkung und/oder Erzeugung eines süßen sensorischen Eindruckes
GB201118479D0 (en) 2011-10-26 2011-12-07 Givaudan Sa Organic compounds
GB201118480D0 (en) 2011-10-26 2011-12-07 Givaudan Sa Organic compounds
GB201118481D0 (en) 2011-10-26 2011-12-07 Givaudan Sa Organic compounds
GB201118497D0 (en) 2011-10-26 2011-12-07 Givaudan Sa Organic compounds
GB201118486D0 (en) 2011-10-26 2011-12-07 Givaudan Sa Organic compounds
WO2013135511A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Imax Discovery Gmbh N-(2,4-dimethylpentan-3-yl)-methylbenzamides and their use as flavoring agents
WO2013143822A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Imax Discovery Gmbh Adenosine as sweetness enhancer for certain sugars
WO2013158928A2 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
US11013248B2 (en) 2012-05-25 2021-05-25 Kraft Foods Group Brands Llc Shelf stable, concentrated, liquid flavorings and methods of preparing beverages with the concentrated liquid flavorings
RU2666534C2 (ru) 2012-08-06 2018-09-11 Сеномикс, Инк. Модификатор сладкого вкуса и аромата
EP2737807B1 (de) 2012-11-30 2017-04-05 Symrise AG Verwendung von stickstoffhaltigen Derivaten der Zimtsäure als Geschmacksstoffe
EP2742983B1 (en) 2012-12-11 2017-08-23 Symrise AG Method for isolating fragrance and flavour compounds
CN104883904B (zh) * 2012-12-21 2021-04-06 弗门尼舍有限公司 口味改变组合物
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
US9804157B1 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Senomyx, Inc. Screening assays to identify compounds which modulate T1R associated taste modalities which eliminate false positives
US9169311B2 (en) 2013-03-15 2015-10-27 Applied Food Biotechnology, Inc. Feline bitter taste receptors and methods
ES2797547T3 (es) 2013-03-15 2020-12-02 Applied Food Biotech Inc Receptores del sabor amargo felino y métodos.
EP3019034B1 (en) 2013-07-01 2018-10-31 Givaudan SA Organic compounds
EP2832233A1 (en) * 2013-07-30 2015-02-04 IMAX Discovery GmbH 1H-pyrrole-2,4-dicarbonyl-derivatives and their use as flavoring agents
EP2832234A1 (en) 2013-07-30 2015-02-04 IMAX Discovery GmbH Imidazo[1,2-a]pyridine-ylmethyl-derivatives and their use as flavoring agents
MX2016002924A (es) 2013-09-11 2016-06-06 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores de cinasa a base de eter arilico.
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
RU2720237C2 (ru) 2013-11-18 2020-04-28 Форма Терапеутикс, Инк. Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет
EP3086662B1 (en) 2013-12-05 2017-09-13 Givaudan S.A. Organic compounds having taste modifying properties
EP2883459B1 (de) 2013-12-16 2018-04-04 Symrise AG Zubereitungen zur oralen Aufnahme
EP2918270A1 (de) 2014-03-12 2015-09-16 Symrise AG Aromatische Alkensäurederivate zur Appetithemmung und Stimmungsaufhellung
KR20150111878A (ko) * 2014-03-26 2015-10-06 주식회사 엘지화학 국지적 탈색 영역을 포함하는 편광 부재의 제조 방법, 편광 부재 롤의 제조 방법 및 매엽형 편광 부재의 제조 방법
JP6755640B2 (ja) 2014-03-28 2020-09-16 味の素株式会社 甘味受容体キメラタンパク質及びその利用
US20170188607A1 (en) * 2014-05-09 2017-07-06 Firmenich Sa Solubilization of a sweet modulator and flavor
MX2017005931A (es) 2014-11-07 2017-06-30 Senomyx Inc Acidos 4-amino-5- (ciclohexiloxi) quinolina-3-carboxilicos sustituidos como modificadores del sabor dulce.
CN106998743A (zh) 2014-12-10 2017-08-01 马斯公司 调节脂肪酸受体活性的化合物及包含该化合物的宠物食品
EP3247691B1 (en) * 2015-01-23 2020-09-16 P2 Science, Inc. Fragrance and flavor compositions comprising neopentyl glycol diacetate
JP6865743B2 (ja) 2015-10-01 2021-04-28 フィルメニッヒ インコーポレイテッドＦｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｔｒｐｍ８の活性調節因子として有用な化合物
NZ741741A (en) 2015-10-29 2019-08-30 Senomyx Inc High intensity sweeteners
SI3322695T1 (sl) 2016-09-21 2020-11-30 Celanese International Corporation Sestavki kalijevega acesulfama in postopki za njihovo izdelavo
PL3319948T3 (pl) 2016-09-21 2021-12-27 Celanese International Corporation Kompozycje acesulfamu potasowego i sposoby ich wytwarzania
WO2018057386A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 Celanese International Corporation Acesulfame potassium compositions and processes for producing same
ES2824521T3 (es) 2016-09-21 2021-05-12 Celanese Int Corp Composiciones de acesulfamo de potasio y procedimientos para producirlas
CN106620144B (zh) * 2016-12-29 2020-01-24 姜富春 一种治疗慢性盆腔炎的中药制剂及其制备方法
MX2019012940A (es) 2017-05-03 2019-12-16 Firmenich Incorporated Metodos para producir edulcorantes de alta intensidad.
WO2019055464A1 (en) * 2017-09-12 2019-03-21 Monell Chemical Senses Center COMPOSITIONS AND METHODS FOR REGULATING THE ACTIVATION AND PROLIFERATION OF IMMUNE CELLS
US11185074B2 (en) * 2017-09-13 2021-11-30 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
EP3702465A4 (en) 2017-10-23 2021-11-03 Japan Tobacco Inc. CONSTRUCTION INTENDED FOR THE EXPRESSION OF A G-PROTEIN-COUPLED RECEPTOR OR A SUB-UNIT THEREOF, AND APPLICATION OF THIS CONSTRUCTION
EP3823455A1 (de) 2018-07-16 2021-05-26 Symrise AG Zusammensetzung zur substitution von zucker in backwaren
US11945813B2 (en) 2018-08-07 2024-04-02 Firmenich Incorporated 5-substituted 4-amino-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides and formulations and uses thereof
JP7431800B2 (ja) 2018-08-10 2024-02-15 フィルメニッヒ インコーポレイテッド Ｔ２ｒ５４の拮抗薬ならびにその組成物および使用
WO2020147977A1 (de) 2019-01-18 2020-07-23 Symrise Ag Kombinationsmittel
EP3704954A1 (en) 2019-03-05 2020-09-09 Symrise AG Mixture comprising d-allulose and taste modifying compounds
CN113271795A (zh) 2019-03-28 2021-08-17 弗门尼舍有限公司 调味料系统
JP2022525490A (ja) 2019-04-04 2022-05-17 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム モグロシド化合物およびその使用
US20220256900A1 (en) * 2019-06-12 2022-08-18 Corn Products Development, Inc. Compositions with sugar like characteristics
EP3908126A1 (en) 2019-06-28 2021-11-17 Firmenich SA Fat blends, emulsions thereof, and related uses
JP2022547292A (ja) 2019-09-05 2022-11-11 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム フラバノン誘導体及び甘味増強剤としてのフラバノン誘導体の使用
CN114466595A (zh) 2019-09-30 2022-05-10 奇华顿股份有限公司 有机化合物中或与之相关的改进
CN113226058A (zh) 2019-11-11 2021-08-06 弗门尼舍有限公司 姜酚化合物及其作为风味改良剂的用途
US20230028760A1 (en) 2019-12-13 2023-01-26 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
CN114727633A (zh) 2019-12-13 2022-07-08 弗门尼舍公司 味道改良组合物及其用途
WO2021126569A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
EP4044827A1 (en) 2019-12-18 2022-08-24 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
US20230061835A1 (en) * 2020-03-05 2023-03-02 Firmenich Sa 11-oxo cucurbitanes and their use as flavor modifiers
CN115279206A (zh) 2020-03-31 2022-11-01 弗门尼舍有限公司 风味剂组合物
WO2021209345A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Firmenich Sa Amino acid derivatives and their use as flavor modifiers
WO2021233973A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Firmenich Sa Compositions for reducing salty taste and uses thereof
WO2021243273A1 (en) * 2020-05-29 2021-12-02 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Bacterial efflux pump inhibitors
EP4096434A1 (en) 2020-06-03 2022-12-07 Firmenich SA Compositions for reducing off tastes and uses thereof
CN115701912A (zh) 2020-06-24 2023-02-14 弗门尼舍有限公司 赋甜组合物及其用途
JP2023533893A (ja) 2020-07-14 2023-08-07 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム オーラルケア製品における望ましくない味覚ノートの減少
CN116322366A (zh) * 2020-07-24 2023-06-23 弗门尼舍公司 通过跨膜区结合进行的美味增强
JP2023541748A (ja) 2020-09-22 2023-10-04 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム サリチル酸メチル不含のウィンターグリーンフレーバー組成物
WO2022078974A1 (en) 2020-10-13 2022-04-21 Firmenich Sa Malonyl steviol glycosides and their comestible use
US20230345986A1 (en) 2020-10-27 2023-11-02 Firmenich Sa Conjugated diynes and their use as flavor modifiers
JP2023550963A (ja) 2020-11-24 2023-12-06 フィルメニッヒ インコーポレイテッド コク味の増強及び関連するスクリーニング方法
US20240000120A1 (en) 2020-11-29 2024-01-04 Firmenich Sa Compositions that reduce peroxide off taste and uses thereof
US20230397627A1 (en) 2020-12-23 2023-12-14 Firmenich Sa Uses of fat blends and emulsions thereof
CN116828996A (zh) 2021-01-08 2023-09-29 西姆莱斯有限公司 用于酸味平衡的新型组合物
WO2022155054A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
WO2022155669A1 (en) 2021-01-15 2022-07-21 Firmenich Incorporated Sweetener compositions comprising mogrosides and uses thereof
WO2022155668A1 (en) 2021-01-15 2022-07-21 Firmenich Incorporated Sweetener compostions comprising siamenoside i and uses thereof
CN117098460A (zh) 2021-01-15 2023-11-21 弗门尼舍公司 包含罗汉果苷的甜味剂组合物及其用途
WO2022171569A1 (en) 2021-02-10 2022-08-18 Firmenich Sa Fiber blends, sweetened fiber blends, and their comestible use
EP4258900A1 (en) 2021-03-09 2023-10-18 Firmenich SA Hydroxy- and methoxy-substituted flavonoids and their use
WO2022189155A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Firmenich Sa Hydroxy- and methoxy-substituted flavones and their use
WO2022214275A1 (en) 2021-04-06 2022-10-13 Firmenich Sa Use of gingerdiol compounds to enhance flavor
CN117255626A (zh) 2021-04-26 2023-12-19 弗门尼舍公司 酰胺化合物及其作为风味修饰剂的用途
BR112023021909A2 (pt) 2021-04-26 2023-12-19 Firmenich Incorporated Compostos de amida e seu uso como modificadores de sabor
WO2022238249A2 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Firmenich Sa Process of making gingerol compounds and their use as flavor modifiers
WO2022248405A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Firmenich Sa Flavored fiber blends and their comestible use
EP4304385A1 (en) 2021-05-28 2024-01-17 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
EP4301158A1 (en) 2021-06-02 2024-01-10 Firmenich SA Deacetylation process, compositions, and uses thereof
BR112023024139A2 (pt) 2021-06-23 2024-01-30 Firmenich & Cie Composições modificadoras de sabor que contêm lactase
BR112023026922A2 (pt) 2021-06-28 2024-03-05 Firmenich Incorporated Sais policatiônicos de compostos fenólicos e usos dos mesmos
CN117651498A (zh) 2021-06-29 2024-03-05 弗门尼舍有限公司 甘草化合物及其作为风味修饰剂的用途
EP4333645A1 (en) 2021-06-29 2024-03-13 Firmenich Incorporated Mogroside compounds and their comestible use
WO2023049308A1 (en) 2021-09-27 2023-03-30 Firmenich Incorporated Use of vanillyl ethers to modify flavor of distilled spirits
WO2023046914A1 (en) 2021-09-27 2023-03-30 Firmenich Sa Flavor compositions containing iron compounds and their use
AR127359A1 (es) 2021-11-01 2024-01-17 Firmenich & Cie Composición que comprende un nutriente y un modulador del sabor
WO2023091315A2 (en) * 2021-11-16 2023-05-25 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2023107904A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 Firmenich Incorporated Reduction of bitter taste of plant proteins and related assays and screening methods
WO2023118002A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Firmenich Sa Encapsulated metal compounds and comestible uses thereof
WO2023117643A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Firmenich Sa Antimicrobial composition having encapsulated colorant
CN114264766B (zh) * 2021-12-31 2022-08-16 江苏艾兰得营养品有限公司 一种vc软糖用甜橙香精评价方法
WO2023154597A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Firmenich Incorporated Cells expressing umami taste receptors and uses thereof
WO2023172415A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Firmenich Incorporated Sweetener compositions
WO2023169995A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Firmenich Sa Sweetener compositions
WO2023172394A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Firmenich Incorporated Flavanone compounds and their use as flavor modifiers
WO2023172372A1 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2023180063A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Firmenich Sa Fatty acid amides and their use as flavor modifiers
WO2023186792A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Firmenich Sa Non-animal protein compositions and uses thereof
WO2023196128A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2023198436A2 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Firmenich Sa Sweetener compositions
WO2023224812A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Unsaturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023224814A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Saturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023232968A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Firmenich Sa Fat reduction in non-animal protein compositions
WO2023242177A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Firmenich Sa Polyelectrolyte complexes of proteins and uses thereof
WO2023247332A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Firmenich Sa Taste modifying compositions and uses thereof
WO2024011086A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
WO2024041974A1 (en) 2022-08-22 2024-02-29 Firmenich Sa Gel compositions and their use in seafood analogue products

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5176928A (en) * 1988-08-04 1993-01-05 The Nutrasweet Company Reduced calorie diary mix
JPH08103243A (ja) * 1994-10-06 1996-04-23 T Hasegawa Co Ltd 持続性香気香味賦与剤
CN1159146A (zh) * 1995-07-26 1997-09-10 弗门尼舍有限公司 风味产品及其制备方法
CA2415121A1 (en) * 2001-12-27 2003-06-27 Haarmann & Reimer Gmbh Use of ferulic acid amides as flavor compounds

Family Cites Families (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2987544A (en) 1961-06-06 Tranquilizers
US415052A (en) * 1889-11-12 And samuel j
BE418027A (zh) 1935-10-22
GB502680A (en) 1936-10-10 1939-03-21 Du Pont Improvements in or relating to the isolation of boron fluoride
US2510945A (en) * 1945-04-24 1950-06-13 Us Agriculture Nu-cyclohexyl nicotinamide
US2519408A (en) * 1946-10-09 1950-08-22 Schering Corp Antispasmodics
NL93099C (zh) * 1953-04-16
GB858333A (en) * 1956-10-05 1961-01-11 Unilever Ltd Flavouring substances and their preparation
US3098693A (en) 1960-05-27 1963-07-23 Little Inc A Treatment of protein and peptide materials to form amide linkages
US3492323A (en) * 1963-08-21 1970-01-27 Hoffmann La Roche N-(2-propynyloxy)-sulfanilamides
US3281330A (en) 1964-03-20 1966-10-25 Upjohn Co Microbiological process for the oxygenation of cycloalkanes
US3294544A (en) * 1964-11-06 1966-12-27 Richardson Merrell Inc Artificial sweetener-arabinogalactan composition and edible foodstuff utilizing same
NL129208C (zh) 1965-07-14
GB1193289A (en) * 1965-07-14 1970-05-28 Science Union & Cie New Isoindolino-Sulphonylurea Derivatives and Process for Preparing them
NL131479C (zh) * 1966-04-20
US3398155A (en) * 1966-05-31 1968-08-20 Abbott Lab 2, 6-dichloro-isonicotinamide derivatives and a method for their preparation
DE1695428C3 (de) * 1967-06-08 1978-10-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Derivate des 5-Mercaptopyridoxins und Verfahren zu deren Herstellung
US4136163A (en) * 1971-02-04 1979-01-23 Wilkinson Sword Limited P-menthane carboxamides having a physiological cooling effect
US4150052A (en) * 1971-02-04 1979-04-17 Wilkinson Sword Limited N-substituted paramenthane carboxamides
US4021224A (en) * 1971-12-09 1977-05-03 Stauffer Chemical Company Herbicide compositions
US4034109A (en) 1973-01-18 1977-07-05 Wilkinson Sword Limited Compounds having a physiological cooling effect and compositions containing them
US4177279A (en) 1973-10-10 1979-12-04 John Wyeth & Brother Ltd. 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions
JPS5329211Y2 (zh) 1973-10-15 1978-07-22
JPS5716973B2 (zh) 1973-10-17 1982-04-08
GB1457671A (en) 1974-01-31 1976-12-08 Wilkinson Sword Ltd Flavour
GB1489359A (en) 1974-12-11 1977-10-19 Wilkinson Sword Ltd Alicyclic carboxamides having physiological cooling activity
US3944082A (en) 1974-12-20 1976-03-16 Harnischfeger Corporation Locking means for relatively movable boom sections of boom of mobile crane
JPS51106736A (ja) * 1975-03-14 1976-09-21 Rikagaku Kenkyusho Noengeiyosatsukinzai
US3988510A (en) * 1975-05-29 1976-10-26 International Flavors & Fragrances Inc. 3-Furyl sulfides and foodstuff flavor compositions comprising same
GB1502680A (en) * 1975-06-03 1978-03-01 Wilkinson Sword Ltd Compositions for application to or consumption by the human body and containing compounds having a physiological cooling effect
JPS5825980B2 (ja) * 1976-02-12 1983-05-31 ヤマサ醤油株式会社 サイクリックヌクレオチドの定量法
US4049717A (en) 1976-05-13 1977-09-20 American Cyanamid Company Novel 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-(oxy)-1-naphthylamines and method of preparation thereof
US4332724A (en) 1976-08-12 1982-06-01 American Cyanamid Co. Process for preparing 4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo[b]thiophenes and 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxonaphthalenes
EP0005501B1 (de) 1978-05-20 1981-11-25 Bayer Ag Heteroaryl-oxyessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide
US4535084A (en) 1979-10-15 1985-08-13 Pfizer Inc. Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity
US4535081A (en) * 1979-11-23 1985-08-13 Pfizer Inc. Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor
US4391904A (en) * 1979-12-26 1983-07-05 Syva Company Test strip kits in immunoassays and compositions therein
US4458066A (en) * 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4376110A (en) * 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4366241A (en) * 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
DE3164618D1 (en) 1980-12-22 1984-08-09 Schering Ag 3-substituted 2,4,6-trihalogenobenzamides and their salts, their preparation and their use as substitutes for natural sweetening agents, and sweeteners containing them
US4517288A (en) * 1981-01-23 1985-05-14 American Hospital Supply Corp. Solid phase system for ligand assay
DE3216843C2 (de) * 1982-05-05 1986-10-23 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2533210A1 (fr) * 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
GB8309855D0 (en) * 1983-04-12 1983-05-18 Tate & Lyle Plc Flavour modifiers
US4571345A (en) * 1983-06-13 1986-02-18 Cumberland Packing Corp. 1,1-Diaminoalkane derived sweeteners
US5476849A (en) * 1984-03-19 1995-12-19 The Rockefeller University Methods for glycosylation inhibition using amino-benzoic acids and derivatives
FR2573087B1 (fr) * 1984-11-09 1987-07-10 Inst Francais Du Petrole Procede d'adoucissement des coupes petrolieres effectue en absence de compose alcalin
IL76842A0 (en) 1984-12-28 1986-02-28 Monsanto Co Novel n-acyl-n-isopropyl-glycine derivatives
JPS61200951A (ja) * 1985-03-01 1986-09-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd シクロペンタンカルボン酸誘導体
US5506337A (en) * 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US4683202A (en) * 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) * 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
JPS61200951U (zh) 1985-06-04 1986-12-16
JPS6181858A (ja) 1985-08-09 1986-04-25 Honda Motor Co Ltd 車両のアンチロック制動装置
CA1291031C (en) * 1985-12-23 1991-10-22 Nikolaas C.J. De Jaeger Method for the detection of specific binding agents and their correspondingbindable substances
US4835181A (en) 1987-02-18 1989-05-30 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides
JPH0784428B2 (ja) * 1987-10-19 1995-09-13 鐘淵化学工業株式会社 ジペプチド誘導体およびそれを含有する甘味剤
FR2624699B1 (fr) 1987-12-18 1990-04-13 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-glycine ou beta-alanine utiles comme agents edulcorants
US5010175A (en) * 1988-05-02 1991-04-23 The Regents Of The University Of California General method for producing and selecting peptides with specific properties
JPH02108697A (ja) * 1988-10-15 1990-04-20 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ジペプチド誘導体及びそれを含有するペプチド甘味剤
US4910031A (en) 1988-12-19 1990-03-20 Frito-Lay, Inc. Topped savory snack foods
JPH02108697U (zh) 1989-02-17 1990-08-29
US5001115A (en) 1989-05-17 1991-03-19 University Of Florida Prodrugs of biologically active hydroxyaromatic compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
CA2020887A1 (en) 1989-07-28 1991-01-29 Michael Klaus Aromatic carboxylic amides
US5147463A (en) 1989-08-18 1992-09-15 Basf K&F Corporation Cyclic acetals
US5464764A (en) * 1989-08-22 1995-11-07 University Of Utah Research Foundation Positive-negative selection methods and vectors
US5057601A (en) 1989-11-06 1991-10-15 Olin Corporation Process for producing a gel-free coagulated rubber with low ethylenic unsaturation
US5021249A (en) 1989-11-09 1991-06-04 Warner-Lambert Company Method of making a savory flavor granule and a free flowing savory flavor granule
EP0505500B1 (en) 1989-12-22 1997-07-30 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Endogenous gene expression modification with regulatory element by way of homologous recombination
US5272071A (en) * 1989-12-22 1993-12-21 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Method for the modification of the expression characteristics of an endogenous gene of a given cell line
US5180940A (en) 1990-02-09 1993-01-19 Asulab S.A. Radial field electrostatic micromotor produced using a photolithographic micromanufacturing technique and a process for producing said micromotor
JP2933975B2 (ja) 1990-04-26 1999-08-16 長谷川香料株式会社 飲食品の甘味強化方法
IE66205B1 (en) 1990-06-14 1995-12-13 Paul A Bartlett Polypeptide analogs
US5650489A (en) 1990-07-02 1997-07-22 The Arizona Board Of Regents Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof
MA22668A1 (fr) 1990-07-10 1993-07-01 Smithkline Beecham Corp Procede de preparation d'oxamides .
US5401629A (en) * 1990-08-07 1995-03-28 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. Assay methods and compositions useful for measuring the transduction of an intracellular signal
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
US6270989B1 (en) 1991-11-05 2001-08-07 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and delivery
US5641670A (en) 1991-11-05 1997-06-24 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
NZ245015A (en) 1991-11-05 1995-12-21 Transkaryotic Therapies Inc Delivery of human growth hormone through the administration of transfected cell lines encoding human growth hormone, which are physically protected from host immune response; the transfected cells and their production
FR2684670B1 (fr) * 1991-12-05 1995-04-07 Commissariat Energie Atomique Amides a substituant heterocyclique azote, leur procede de preparation et leur utilisation pour extraire selectivement les actinides (iii) et les separer en particulier des lanthanides (iii).
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
US5283722A (en) 1992-08-05 1994-02-01 Koenen Howard P Surgical-type glove and illuminator assembly
US5288514A (en) * 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
US6664107B1 (en) * 1993-05-26 2003-12-16 Ontario Cancer Institute, University Health Network CD45 disrupted nucleic acid
US5426039A (en) * 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
TW406076B (en) * 1993-12-30 2000-09-21 Hoechst Ag Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
AU1867095A (en) 1994-01-10 1995-08-01 Technion Research & Development Foundation Ltd. 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
US5877218A (en) 1994-01-10 1999-03-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5519134A (en) * 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5593853A (en) * 1994-02-09 1997-01-14 Martek Corporation Generation and screening of synthetic drug libraries
US5691188A (en) * 1994-02-14 1997-11-25 American Cyanamid Company Transformed yeast cells expressing heterologous G-protein coupled receptor
US5539083A (en) * 1994-02-23 1996-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis
US5522175A (en) 1994-06-01 1996-06-04 Biosource Technologies, Inc. Natural savory and umami flavoring materials from dehydrated mushroom
US5525735A (en) * 1994-06-22 1996-06-11 Affymax Technologies Nv Methods for synthesizing diverse collections of pyrrolidine compounds
US5549974A (en) * 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
DE69530067T2 (de) * 1994-10-07 2004-01-29 Firmenich & Cie Aromazusammensetzungen und aromatisierungsverfahren
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
GB2299859B (en) 1995-04-10 1999-07-28 Otter Controls Ltd Thermally responsive steam sensor device
AU5843996A (en) 1995-05-31 1996-12-18 Ihara Chemical Industry Co. Ltd. Phenylalkanamide derivatives and agrohorticultural bacterici des
CA2223103A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Isis Pharmaceuticals Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
CA2245835A1 (en) 1995-06-14 1997-01-03 The Regents Of The University Of California Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
US5985662A (en) 1995-07-13 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of hepatitis B virus replication
US6133317A (en) 1995-11-15 2000-10-17 Hart; Francis J. Oxalic acid or oxalate composition and method of treatment
AU1618697A (en) 1996-02-06 1997-08-28 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
CA2278424A1 (en) * 1997-01-22 1998-07-23 Bret Eugene Huff Process for preparing indane-like compounds
HUP0000567A3 (en) 1997-01-29 2002-10-28 Pfizer Sulfonyl urea derivatives and pharmaceutical compositions thereof inhibiting interleukin-1 activity
US6462148B1 (en) 1997-04-07 2002-10-08 Hitachi Chemical Co., Ltd. Adhesive film of quinoline polymer and bismaleimide
AR013079A1 (es) 1997-05-06 2000-12-13 Smithkline Beecham Corp Derivados sustituidos de tetrahidrofurano-3-onas, de tetrahidropirano-3- onas y tetrahidrotiofen-3-onas, un procedimiento para su preparacion unacomposicion farmaceutica de un medicamento util como inhibidores de proteasas e intermediarios
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
MY119059A (en) 1997-08-11 2005-03-31 Cadbury Adams Usa Llc Enhanced flavoring compositions containing n-ethyl-p-menthane-3-carboxamide and method of making and using same
KR20010031441A (ko) * 1997-10-27 2001-04-16 다께우찌 마사야쓰 아미드 유도체
US6429207B1 (en) 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
CA2311131A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases
US6432454B1 (en) 1997-12-12 2002-08-13 C. V. Technologies, Inc. Processes of making north american ginseng fractions, products containing them, and use as immunomodulators
WO1999034689A1 (en) 1998-01-05 1999-07-15 Md Foods A.M.B.A. Use of d-tagatose as synergiser and flavour enhancer
DE19808261A1 (de) 1998-02-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DE19818732A1 (de) 1998-04-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
CA2335318C (en) 1998-07-28 2012-05-01 The Regents Of The University Of California Nucleic acids encoding a g-protein coupled receptor involved in sensory transduction
US7402400B2 (en) * 2001-07-03 2008-07-22 Regents Of The University Of California Mammalian sweet taste receptors
US7588900B2 (en) * 2001-07-03 2009-09-15 The Regents Of The University Of California Mammalian sweet and amino acid heterodimeric taste receptors
CN1178952C (zh) 1998-07-28 2004-12-08 加利福尼亚大学董事会 编码与感觉转导有关的g-蛋白偶联受体的核酸
US6617351B1 (en) 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
PE20000942A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
JP2000169438A (ja) 1998-10-02 2000-06-20 Kumiai Chem Ind Co Ltd アリ―ル酢酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤
US6399731B2 (en) 1998-10-08 2002-06-04 The University Of Akron Chain transfer agents and its use in polymer synthesis
CN1213658C (zh) * 1998-11-04 2005-08-10 明治制果株式会社 吡啶甲酰胺衍生物、含有其作为有效成分的有害生物防除剂
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6362165B1 (en) * 1999-03-30 2002-03-26 Pharmacor Inc. Hydroxyphenyl derivatives with HIV integrase inhibitory properties
TW593241B (en) 1999-04-20 2004-06-21 Hoffmann La Roche Carbamic acid derivatives
AU5127800A (en) * 1999-05-13 2000-12-05 Nutrasweet Company, The Use of additives to modify the taste characteristics of n-neohexyl-alpha-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester
EP1196388A2 (en) * 1999-07-20 2002-04-17 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US6463445B1 (en) 1999-08-27 2002-10-08 Sony Electronics Inc. Multimedia information retrieval system and method including format conversion system and method
AU1607701A (en) 1999-11-15 2001-05-30 J. Manheimer, Inc. Flavor freshness enhancers
KR20020067702A (ko) * 2000-01-26 2002-08-23 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 질소 함유 5원환 화합물 및 이러한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
JP3587361B2 (ja) 2000-01-27 2004-11-10 キヤノン株式会社 有機発光素子
JP3112457B2 (ja) 2000-03-01 2000-11-27 曽田香料株式会社 甘味強化剤
TW201006846A (en) 2000-03-07 2010-02-16 Senomyx Inc T1R taste receptor and genes encidung same
US6608176B2 (en) 2000-03-31 2003-08-19 University Of Miami Taste receptor for umami (monosodium glutamate) taste
DE60030090T2 (de) 2000-04-06 2007-02-15 Quest International B.V. Aromatisieren von Nahrungsmitteln mit Verbindungen die ein mit zwei spezifischen Atomen oder Gruppen verbundenes Schwefelatom enthalten
EP1292827A4 (en) 2000-04-07 2006-07-12 Senomyx Inc T2R GUSTIVE RECEIVERS AND GENES ENCODING THEM
WO2001077292A2 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Senomyx, Inc. Novel signal transduction molecules
DE10019145A1 (de) 2000-04-18 2001-10-25 Bayer Ag Phenylsubstituierte 4-Hydroxy-tetrahydropyridone
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100526487B1 (ko) 2000-06-21 2005-11-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조티아졸 유도체
US7374878B2 (en) 2000-06-22 2008-05-20 Senomyx, Inc. Receptor fingerprinting, sensory perception, and biosensors of chemical sensants
DE10030891A1 (de) 2000-06-23 2002-01-03 Haarmann & Reimer Gmbh 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate und ihre Verwendung als Antioxidantien in kosmetischen und pharmazeutischen Präparaten
US6399641B1 (en) 2000-07-13 2002-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. 2H-tetrazole-amide compounds with therapeutic activity as metabotropic glutamate receptor agonists
US7041457B2 (en) 2000-10-30 2006-05-09 Senomyx, Inc. Gαq protein variants and their use in the analysis and discovery of agonists and antagonists of chemosensory receptors
WO2002036622A2 (en) 2000-10-30 2002-05-10 Senomyx, Inc. GαqPROETIN VARIANTS AND THEIR USE IN THE ANALYSIS AND DISCOVERY OF AGONISTS AND ANTAGONISTS OF CHEMOSENSORY RECEPTORS
US6365215B1 (en) 2000-11-09 2002-04-02 International Flavors & Fragrances Inc. Oral sensory perception-affecting compositions containing dimethyl sulfoxide, complexes thereof and salts thereof
JP3744791B2 (ja) 2000-12-01 2006-02-15 株式会社リコー トナーリサイクル装置およびそれを備える電子写真式画像形成装置
TW201022287A (en) 2001-01-03 2010-06-16 Senomyx Inc T1R taste receptors and genes encoding same
JP2002234898A (ja) * 2001-02-08 2002-08-23 Ajinomoto Co Inc 新規ｎ−アルキルアスパルチルジペプチド誘導体及び甘味剤
WO2002064139A1 (en) 2001-02-15 2002-08-22 Neurosearch A/S Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity
DE10109856A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
US7368285B2 (en) 2001-03-07 2008-05-06 Senomyx, Inc. Heteromeric umami T1R1/T1R3 taste receptors and isolated cells that express same
US7301009B2 (en) 2001-06-26 2007-11-27 Senomyx, Inc. Isolated (T1R1/T1R3) umami taste receptors that respond to umami taste stimuli
US6955887B2 (en) 2001-03-30 2005-10-18 Senomyx, Inc. Use of T1R hetero-oligomeric taste receptor to screen for compounds that modulate taste signaling
US7309577B2 (en) 2001-03-07 2007-12-18 Senomyx, Inc. Binding assays that use the T1R1/T1R3 (umami) taste receptor to identify compounds that elicit or modulate umami taste
US7338771B2 (en) 2001-07-10 2008-03-04 Alexey Pronin Use of specific T2R taste receptors to identify compounds that block bitter taste
DE10117823A1 (de) 2001-04-10 2002-10-17 Merck Patent Gmbh Oxalsäurederivate
WO2002085294A2 (en) 2001-04-25 2002-10-31 Senomyx, Inc. Use of low molecular weight acetal, alcohol, acylated alcohol and ester compounds to block or reduce odor of carboxylic acids
EP1252825A1 (en) 2001-04-25 2002-10-30 Société des Produits Nestlé S.A. Flavouring compositions
AU2001252569B2 (en) * 2001-04-25 2008-06-19 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Fermented foods and process for producing the same
WO2002087306A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Senomyx, Inc. High throughput cell-based assay for monitoring sodium channel activity and discovery of salty taste modulating compounds
DK2327985T3 (en) * 2001-06-26 2016-09-05 Senomyx Inc H1 Oligomeric T1R Taste Receptors and Cell Lines Expressing the Receptors, and Their Use to Identify Taste Compounds
AU2002326315B2 (en) * 2001-06-26 2007-07-05 Senomyx, Inc. T1R hetero-oligomeric taste receptors and cell lines that express said receptors and use thereof for identification of taste compounds
CN1309736C (zh) 2001-07-06 2007-04-11 塞诺米克斯公司 人类嗅觉cng亚基多肽、核酸序列及相关的检定法
EP1435948A1 (en) 2001-08-06 2004-07-14 Pharmacia Italia S.p.A. Aminoisoxazole derivatives active as kinase inhibitors
EP1291342A1 (en) * 2001-09-06 2003-03-12 Societe Des Produits Nestle S.A. Pyridinium-betain compounds as taste enhancer
BR0212353A (pt) * 2001-09-21 2004-07-27 Lilly Co Eli Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP4840837B2 (ja) * 2001-09-28 2011-12-21 日本たばこ産業株式会社 旨味を有する新規ペプチド、及びそれを旨味成分とする調味料
JPWO2003030937A1 (ja) * 2001-10-05 2005-01-20 小野薬品工業株式会社 ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストからなるストレス疾患の治療剤
EP1435951B1 (en) 2001-10-12 2006-01-18 Bayer Pharmaceuticals Corporation Phenyl substituted 5-membered nitrogen containing heterocycles for the tretment of obesity
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7329426B2 (en) 2001-11-13 2008-02-12 Applied Food Biotechnology, Inc. Treatment of vegetable oils or animal fats with sulfur or nitrogen donor compounds for animal food flavorings
EP1312268A1 (en) 2001-11-19 2003-05-21 Société des Produits Nestlé S.A. Flavouring compositions
US7208290B2 (en) 2001-12-14 2007-04-24 Senomyx, Inc. Methods of co-expressing umami taste receptors and chimeric Gα15 variants
US7344845B2 (en) 2001-12-21 2008-03-18 Senomyx, Inc. Olfactory receptor for isovaleric acid and related malodorants and use thereof in assays for identification of blockers of malodor
US7057040B2 (en) 2002-02-07 2006-06-06 Council Of Scientific And Industrial Research Substituted aryl alkenoic acid heterocyclic amides
US6818772B2 (en) * 2002-02-22 2004-11-16 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
MXPA04010618A (es) 2002-04-26 2004-12-13 Ishihara Sangyo Kaisha Compuestos de piridina o sus sales y herbicidas que los contienen.
WO2003103647A1 (ja) * 2002-06-05 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 Ａｐ−１及びｎｆａｔ活性化阻害剤
US20040006135A1 (en) 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
AU2003261280B2 (en) 2002-07-29 2009-02-05 Senomyx, Inc. Identification of a novel bitter taste receptor, T2R76
GB0221697D0 (en) 2002-09-18 2002-10-30 Unilever Plc Novel compouds and their uses
US7635709B2 (en) * 2002-09-26 2009-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for bowel care in individuals with chronic intestinal pseudo-obstruction
PT1603928E (pt) 2003-03-10 2007-08-31 Nestec Sa Compostos piridínio-betaína e sua utilização
CA2517629C (en) 2003-03-12 2011-07-12 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
WO2004092182A1 (en) 2003-04-08 2004-10-28 Flexitral, Inc. Fragrance compositions comprising benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyran-2-one
US20060094699A1 (en) * 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
EP1618090A1 (en) 2003-04-11 2006-01-25 Novo Nordisk A/S 11ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
WO2004113304A1 (en) 2003-05-22 2004-12-29 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US7476399B2 (en) 2003-08-06 2009-01-13 Senomyx Inc. Flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
US20060045953A1 (en) 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
US7191089B2 (en) 2004-12-01 2007-03-13 Freescale Semiconductor, Inc. System and method for fall detection
US7711312B2 (en) 2005-02-03 2010-05-04 Educational Testing Service Method and system for detecting off-topic essays without topic-specific training
EP1855548A2 (en) 2005-02-04 2007-11-21 Senomyx, Inc. Molecules comprising linked organic moieties as flavor modifiers for comestibles compositions
JP4734346B2 (ja) 2005-02-04 2011-07-27 セノミックス インコーポレイテッド 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用
AR055329A1 (es) 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
EP2010009B1 (en) 2006-04-21 2017-06-14 Senomyx, Inc. Processes for preparing solid flavorant compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5176928A (en) * 1988-08-04 1993-01-05 The Nutrasweet Company Reduced calorie diary mix
JPH08103243A (ja) * 1994-10-06 1996-04-23 T Hasegawa Co Ltd 持続性香気香味賦与剤
CN1159146A (zh) * 1995-07-26 1997-09-10 弗门尼舍有限公司 风味产品及其制备方法
CA2415121A1 (en) * 2001-12-27 2003-06-27 Haarmann & Reimer Gmbh Use of ferulic acid amides as flavor compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108463120A (zh) * 2016-02-03 2018-08-28 弗门尼舍有限公司 酰胺化合物的溶液和分散液
CN111170960A (zh) * 2020-01-17 2020-05-19 东莞波顿香料有限公司 肉香味化合物及其制备方法和香料添加剂
CN111170960B (zh) * 2020-01-17 2022-04-15 东莞波顿香料有限公司 肉香味化合物及其制备方法和香料添加剂

Also Published As

Publication number Publication date
SG153714A1 (en) 2009-07-29
IL173552A (en) 2012-10-31
AU2004263871B2 (en) 2011-07-14
EP1659881A4 (en) 2013-05-15
MY174572A (en) 2020-04-27
WO2005015158A3 (en) 2007-01-04
NZ597500A (en) 2014-08-29
WO2005015158A2 (en) 2005-02-17
AU2004285410A1 (en) 2005-05-12
US20200049699A1 (en) 2020-02-13
MXPA06001510A (es) 2006-09-04
PH12015501662B1 (en) 2018-04-30
AU2011201468C9 (en) 2016-04-21
US20150064112A1 (en) 2015-03-05
US7888470B2 (en) 2011-02-15
PH12015501664A1 (en) 2019-11-25
JP2007512227A (ja) 2007-05-17
US20130336892A1 (en) 2013-12-19
CA2535036A1 (en) 2005-05-12
EP1659881B1 (en) 2019-04-03
US7476399B2 (en) 2009-01-13
US11268952B2 (en) 2022-03-08
US20080085994A1 (en) 2008-04-10
PH12015501666A1 (en) 2018-06-11
IL173551A0 (en) 2006-07-05
WO2005041684A2 (en) 2005-05-12
US20110294981A1 (en) 2011-12-01
PH12015501663A1 (en) 2018-06-25
JP5036446B2 (ja) 2012-09-26
US20200225217A1 (en) 2020-07-16
US20090111834A1 (en) 2009-04-30
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US20220326230A1 (en) 2022-10-13
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PH12016501311A1 (en) 2017-06-05
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PH12015501665A1 (en) 2021-09-01
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PH12015501667B1 (en) 2018-06-11
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NZ545747A (en) 2010-06-25
PH12015501662A1 (en) 2018-04-30
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JP5036310B2 (ja) 2012-09-26
US20150093339A1 (en) 2015-04-02
CA2900181A1 (en) 2005-05-12
US20180364220A1 (en) 2018-12-20

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