CN103265495A - 多环氨基酸衍生物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多环氨基酸衍生物及其使用方法。具体地，本申请公开了下式I和II的化合物，以及包含所述化合物的组合物，和所述化合物用于治疗、预防和管理5-羟色胺介导的疾病和病症的方法。

Description

多环氨基酸衍生物及其使用方法
本申请为国际申请PCT/US2006/047579于2008年6月30日进入中国国家阶段、申请号为200680049907.0、发明名称为“多环氨基酸衍生物及其使用方法”的分案申请。
本申请要求2005年12月29日提交的美国专利申请No.60/754,955的优先权。
技术领域
本发明涉及多环化合物，含有所述化合物的组合物，及其在治疗、预防和管理疾病和病症中的应用。
背景技术
神经递质5-羟色胺[5-羟基色胺(5-HT)]参与情绪控制的多个中枢神经方面，并参与调节睡眠、焦虑、酗酒、药物滥用、进食、和性行为。在外周组织中，5-羟色胺据报道牵涉调节血管张力、肠道运动性、初期止血、和细胞-介导的免疫反应。Walther，D.J.等，Science299：76(2003)。
酶色氨酸羟化酶(TPH)催化5-羟色胺生物合成的限速步骤。TPH的两种同工型已被报道：TPH1，其在外周、主要在胃肠(GI)道中表达；以及TPH2，其在脑中表达。参见同上。同工型TPH1由tph1基因编码；TPH2由tph2基因编码。参见同上。
已报道了tph1基因遗传缺失的小鼠(“基因敲除小鼠”)。在一种情形下，小鼠据报道在经典的5-羟色胺能脑区表达正常量的5-羟色胺，但在外周大量缺乏5-羟色胺。参见同上。在另一情形下，基因敲除小鼠显示出异常的心脏活动，这归因于外周5-羟色胺缺乏。
Figure BSA00000865220800021
F.等，PNAS100(23)：13525-13530(2003)。
由于5-羟色胺参与如此多的生化过程，影响5-羟色胺水平的药物经常要留意副作用。因此，需要新的途径来治疗受5-羟色胺影响的疾病和病症。
发明内容本发明部分涉及式I化合物：
Figure BSA00000865220800022
及其可药用盐和溶剂化物，其中：A为任选取代的环烷基，芳基，或杂环；X为键(即，A直接与D连接)，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-，或-S(O2)C(R3R4)-；D为任选取代的芳基或杂环；R1为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R2为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R3为氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选取代的烷基；R4为氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选取代的烷基或芳基；各R5独立地为氢或任选取代的烷基或芳基；以及n为0-3。
本发明还包括式II化合物：
Figure BSA00000865220800023
及其可药用盐和溶剂化物，其中：A为任选取代的环烷基，芳基，或杂环；X为键(即，A直接与D连接)，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(Rx)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-，或-S(O2)C(R3R4)-；D为任选取代的芳基或杂环；E为任选取代的芳基或杂环；R1为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R2为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R3为氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选取代的烷基；R4为氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选取代的烷基或芳基；R5为氢或任选取代的烷基或芳基；以及n为0-3。
具体化合物抑制TPH(例如，TPH1)活性。
本发明还涉及药物组合物，以及涉及治疗、预防和管理多种疾病和病症的方法。
附图说明
参照附图可理解本发明的方面。图1显示本发明的有效TPH1抑制剂口服后在小鼠胃肠道和脑中的作用。所有数据以对照(服用介质)组的平均值的百分比表示。误差棒为S.E.M。N＝5/组。符号为*，相对对照组p＜0.05。对脑数据而言，p＝0.5，单因素方差分析。
发明详述
本发明部分基于下列发现：敲除小鼠的tph1基因显著降低GI5-羟色胺的水平，然而对中枢神经系统(CNS)的可测量的影响即便有的话也很小。
本发明还基于对抑制TPH(例如，TPH1)的化合物的发现。当给药至哺乳动物时，本发明优选的化合物降低5-羟色胺水平，并可用于治疗、预防和管理大范围的疾病和病症。
定义
除非另有说明，术语“烯基”表示带有2-20个(例如，2-10或2-6个)碳原子并包括至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状烃。代表性烯基部分包括乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另有说明，术语“烷基”表示带有1-20个(例如，1-10或1-4个)碳原子的直链、支链和/或环状(“环烷基”)烃。带有1-4个碳的烷基部分称作“低级烷基”。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，叔-丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基。环烷基部分可以是单环或多环，其例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和金刚烷基。烷基部分的其他例子具有直链、支链和/或环状部分(例如，1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烷基”包括饱和烃，以及烯基和炔基部分。
除非另有说明，术语“烷氧基”表示-O-烷基。烷氧基的例子包括-OCH3，-OCH2CH3，-O(CH2)2CH3，-O(CH2)3CH3，-O(CH2)4CH3，和-O(CH2)5CH3。
除非另有说明，术语“烷芳基”或“烷基-芳基”表示与芳基部分结合的烷基部分。
除非另有说明，术语“烷基杂芳基”或“烷基-杂芳基”表示与杂芳基部分结合的烷基部分。
除非另有说明，术语“烷基杂环”或“烷基-杂环”表示与杂环部分结合的烷基部分。
除非另有说明，术语“炔基”表示带有2-20个(例如，2-20或2-6个)碳原子并包括至少一个碳-碳三键的直链、支链和/或环烃。代表性炔基部分包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另有说明，术语“芳基”表示芳香环或由碳和氢原子组成的芳族或部分芳族环系统。芳基部分可包含多个结合或稠合在一起的环。芳基部分的例子包括蒽基，薁基(azulenyl)，联苯基，芴基，茚满基，茚基，萘基，菲基，苯基，1，2，3，4-四氢-萘，和甲苯基。
除非另有说明，术语“芳烷基”或“芳基-烷基”表示与烷基部分结合的芳基部分。
除非另有说明，术语“可生物水解的酰胺”，“可生物水解的酯”“可生物水解的氨基甲酸酯”，“可生物水解的碳酸酯”，“可生物水解的脲基”和“可生物水解的磷酸酯”分别表示化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲基、或磷酸酯，其或者：1)不干扰化合物的生物活性，但可赋予该化合物有利的体内特性，诸如摄取，作用持续时间，或作用发生；或者2)是生物无活性的，但在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的例子包括低级烷基酯，烷氧基酰基氧基酯，烷基酰基氨基烷基酯，以及胆碱酯。可生物水解的酰胺的例子包括低级烷基酰胺，α-氨基酸酰胺，烷氧基酰基酰胺，和烷基氨基烷基-羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯包括低级烷基胺，取代的乙二胺，氨基酸，羟基烷基胺，杂环胺和杂芳胺，和聚醚胺。
除非另有说明，短语“受外周5-羟色胺介导的疾病或紊乱”和“受外周5-羟色胺介导的疾病和病症”表示具有一种或多种症状的疾病和/或病症，其严重性受外周5-羟色胺水平的影响。
除非另有说明，术语“卤素”和“卤代”包括氟，氯，溴，和碘。
除非另有说明，术语“杂烷基”是指烷基部分(例如，直链，支链或环状)，其中至少一个碳原子已被杂原子替代(例如，N，O或S)。
除非另有说明，术语“杂芳基”表示其中至少一个碳原子已被杂原子(例如，N，O或S)替代的芳基部分。例子包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并异噻唑基，苯并异
Figure BSA00000865220800061
唑基，苯并喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并
Figure BSA00000865220800062
唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噻唑基，异
Figure BSA00000865220800063
唑基，
Figure BSA00000865220800064
二唑基，
Figure BSA00000865220800065
唑基，酞嗪基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基(pyrimidinyl)，嘧啶基(pyrimidyl)，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四唑基，噻唑基，和三嗪基。
除非另有说明，术语“杂芳烷基”或“杂芳基-烷基”表示与烷基部分结合的杂芳基部分。
除非另有说明，术语“杂环”是指含有碳、氢和至少一个杂原子(例如，N，O或S)的芳族、部分芳族或非芳族的单环或多环或环系统。杂环可包括稠合或结合在一起的多个(即，两个或更多个)环。杂环包括杂芳基。例子包括苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BSA00000865220800066
烯基，噌啉基，呋喃基，乙内酰脲基，吗啉基，氧杂环丁烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢硫代吡喃基，和戊内酰胺基。
除非另有说明，术语“杂环烷基”或“杂环-烷基”是指与烷基部分结合的杂环部分。
除非另有说明，术语“杂环烷基”是指非芳族杂环。
除非另有说明，术语“杂环烷基烷基”或“杂环烷基-烷基”是指与烷基部分结合的杂环烷基部分。
除非另有说明，术语“管理”包括在已患有特定疾病或病症的患者中预防所述疾病或病症、或其一种或多种症状的复发，和/或延长已患有所述疾病或病症的患者维持好转的时间。所述术语包括调节所述疾病或病症的开始、发展和/或持续时间，或改变患者对所述疾病或病症的反应方式。
除非另有说明，术语“可药用盐”是指从可药用的无毒酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱制备的盐。合适的可药用碱加成盐包括从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或从赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括无机和有机酸，诸如乙酸，褐藻酸，邻氨基苯甲酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烯磺酸，甲酸，富马酸，糠酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，乙醇酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，苯基乙酸，磷酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，磺胺酸，硫酸，酒石酸，和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，和甲磺酸。进而具体盐的例子包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他在本领域是众所周知的。参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thed.(雷氏药物科学，第18版)(Mack Publishing，Easton PA：1990)和Remington：The Science and Practice ofPharmacy，19thed.(雷氏药剂科学和实践，第19版)(Mack Publishing，Easton PA：1995)。
除非另有说明，术语“有效TPH1抑制剂”是指TPH1_IC50小于约10μM的化合物。
除非另有说明，术语“防止”旨在患者开始患有特定疾病或病症之前发生的作用，其抑制或降低所述疾病或病症、或其一种或多种症状的严重性。该术语包括预防。
除非另有说明，术语“前药”包括在此公开的化合物的可药用酯，碳酸酯，硫代碳酸酯，N-酰基衍生物，N-酰基氧基烷基衍生物，叔胺的季铵衍生物，N-曼尼希碱，席夫碱，氨基酸共轭物，磷酸酯，金属盐和磺酸酯。前药的例子包括含可生物水解部分(例如，可生物水解的酰胺，可生物水解的氨基甲酸酯，可生物水解的碳酸酯，可生物水解的酯，可生物水解的磷酸酯，或可生物水解的酰脲类似物)的化合物。在此公开的化合物的前药容易被本领域普通技术人员所想到和制备。参见，例如，Design of Prodrugs(前药设计)，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985；Bundgaard，H.，“Design and Application of Prodrugs(前药设计和应用)”，A Textbook ofDrug Design and Development(药物设 计和开发教科书)，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编著，1991，第5章，113-191页；和Bundgaard，H.，Advanced Drug Delivery Review (先进的药物投送综述)，1992，8，1-38。
除非另有说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病症、或一种或多种与该疾病或病症有关的症状、或预防其复发的量。化合物的预防有效量是治疗剂单独或与其他药剂组合的量，该量在疾病预防中提供预防益处。术语“预防有效量”可包括提高整体预防或增强另一预防剂的预防功效的量。
除非另有说明，术语“保护基”或“保护性基团”，当用于指进行化学反应的分子部分时，表示在该化学反应的条件下不发生反应的化学部分，并且可被去除以提供在那些条件下反应的部分。保护基在本领域是众所周知的。参见，例如，Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(第三版.，John Wiley&Sons：1999)；Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)(第二版，John Wiley&Sons：1999)。一些例子包括苄基，二苯基甲基，三苯甲基，Cbz，Boc，Fmoc，甲氧基羰基，乙氧基羰基，和苯二甲酰亚氨基(pthalimido)。
除非另有说明，术语“拟卤素(pseudohalogen)”是指多原子阴离子，在其酸-碱、取代、和氧还化学中类似卤化物离子，通常具有低的碱性度，并在原子转移自由基聚合条件下形成自由基。拟卤素的例子包括叠氮化物离子，氰化物，氰酸盐，硫代氰酸盐，硫代硫酸盐，磺酸盐，和磺酰卤。
除非另有说明，术语“选择性TPH1抑制剂”是其TPH2_IC50比其TPH1_IC50大至少约10倍的化合物。
除非另有说明，术语化合物的“立体异构富集的组合物”是指命名化合物及其立体异构体的混合物，其含有的命名化合物比其立体异构体更多。例如，(S)-丁-2-醇的立体异构富集的组合物包括比率为，例如，约60/40，70/30，80/20，90/10，95/5，和98/2的(S)-丁-2-醇和(R)-丁-2-醇的混合物。
除非另有说明，术语“立体异构混合物”包括外消旋混合物以及立体异构富集的混合物(例如，R/S＝30/70，35/65，40/60，45/55，55/45，60/40，65/35和70/30)。
除非另有说明，术语“立体异构纯”表示组合物含有化合物的一种立体异构体，并基本上不含该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个立体中心的化合物的立体异构纯组合物基本上不含该化合物的相对立体异构体。具有两个立体中心的化合物的立体异构纯组合物基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其他立体异构体，大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其他立体异构体，大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其他立体异构体，大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其他立体异构体，或大于约99重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约1重量％的该化合物的其他立体异构体。
除非另有说明，术语“取代的”，当用于描述化学结构或部分时，是指该结构或部分的衍生物，其中一个或多个氢原子被原子、化学部分或官能团取代，诸如，但不限于，醇，醛，烷氧基，烷酰氧基，烷氧基羰基，烯基，烷基(例如，甲基，乙基，丙基，叔-丁基)，炔基，烷基羰基氧基(-OC(O)烷基)，酰胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)，脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2)，胺(伯、仲和叔胺，诸如烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基)，芳酰基，芳基，芳基氧基，偶氮基，氨基甲酰基(-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基)，氨基甲酰(例如，CONH2，以及CONH-烷基，CONH-芳基，以及CONH-芳烷基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酰氯，氰基，酯，环氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，卤代，卤代烷基(例如，-CCl3，-CF3，-C(CF3)3)，杂烷基，半缩醛，亚胺(伯和仲亚胺)，异氰酸酯，异硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧(即，提供氧基)，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺(例如，SO2NH2)，砜，磺酰(包括烷基磺酰，芳基磺酰和芳烷基磺酰)，亚砜，硫醇(例如，巯基，硫醚)和脲(-NHCONH-烷基-)。
除非另有说明，化合物的“治疗有效量”为足以在治疗或管理疾病或病症中提供治疗益处、或延迟或最小化一种或多种与所述疾病或病症相关的症状的量。化合物的治疗有效量是治疗剂单独或与其他疗法组合的量，其在治疗或管理疾病或病症中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可包括改善整体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或病因、或增强另一治疗剂的治疗功效的量。
除非另有说明，术语“TPH1_IC50”是化合物对TPH1的IC50，利用下文实施例所述的体外抑制分析确定。
除非另有说明，术语“TPH2_IC50”是化合物对TPH2的IC50，利用下文实施例所述的体外抑制分析确定。
除非另有说明，术语“治疗”旨在患者正患有特定疾病或病症时发生的作用，其降低所述疾病或病症、或其一种或多种症状的严重性，或阻碍或减缓所述疾病或病症的进展。
除非另有说明，术语“包括”与“包括，但不限于”具有相同的意思。同样，术语“诸如”与“诸如，但不限于”具有相同的意思。
除非另有说明，紧接一系列名词前的一个或多个形容词应解释成适用于各名词。例如，短语“任选取代的烷基、芳基、或杂芳基”与“任选取代的烷基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基”具有相同的意思。
应注意的是，形成较大化合物的部分的化学部分，可以利用其以单个分子存在时通常给予它的名称或通常给予它的基团的名称在此描述。例如，术语“吡啶”和“吡啶基”，当用于描述与其他化学部分连接的部分时，给予相同的含义。因此，两个短语“XOH，其中X是吡啶基”和“XOH，其中X是吡啶”给予相同的意思，并包涵化合物吡啶-2-醇，吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。
还应注意，如果结构或结构的部分的立体化学未以例如粗线或虚线标明，则该结构或该结构的部分应解释成包涵其所有立体异构体。同样，具有一个或多个手性中心但并未指定所述中心的立体化学的化合物名称包括纯立体异构体及其混合物。而且，结构中所示的带有未满足的化合价的任何原子被假定为连接至足够的氢原子以满足化合价。此外，以一条实线与一条平行的虚线来描述的化学键包括单和双(例如，芳族)键，如果化合价允许的话。
化合物
本发明特别包括式I化合物：
Figure BSA00000865220800121
及其可药用盐和溶剂化物，其中：A为任选取代的环烷基，芳基，或杂环；X为键，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-，或-S(O2)C(R3R4)-；D为任选取代的芳基或杂环；R1为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R2为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R3为氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选取代的烷基；R4为氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选取代的烷基或芳基；各R5独立地为氢或任选取代的烷基或芳基；以及n为0-3。
具体化合物为式I(A)化合物：
Figure BSA00000865220800122
本发明还包括式II化合物：
Figure BSA00000865220800131
及其可药用盐和溶剂化物，其中：A为任选取代的环烷基，芳基，或杂环；X为键，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-，或-S(O2)C(R3R4)-；D为任选取代的芳基或杂环；E为任选取代的芳基或杂环；R1为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R2为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R3为氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选取代的烷基；R4为氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选取代的烷基或芳基；R5为氢或任选取代的烷基或芳基；以及n为0-3。
具体化合物为式II(A)的化合物：
Figure BSA00000865220800132
对在此公开的化学式而言(例如，I，I(A)，II和II(A))，具体化合物包括其中A为任选取代的环烷基(例如，6-元和5-元的)的那些。在一些中，A为任选取代的芳基(例如，苯基或萘基)。在其他中，A为任选取代的杂环(例如，6-元和5-元的)。6-元杂环的例子包括吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪和三嗪。5-元杂环的例子包括吡咯，咪唑，三唑，噻唑，噻吩和呋喃。在一些化合物中，A是芳族的。在其他中，A不是芳族的。在一些中，A为任选取代的双环部分(例如，吲哚，异吲哚，吡咯并吡啶，或亚萘基).
具体化合物是下式化合物：
其中：A1和A2各自独立地为单环任选取代的环烷基、芳基或杂环。该式所包涵的化合物包括其中A1和/或A2为任选取代的环烷基(例如，6-元和5-元)的那些。在一些中，A1和/或A2为任选取代的芳基(例如，苯基或萘基)。在其他中，A1和/或A2为任选取代的杂环(例如，6-元和5-元的)。6-元杂环的例子包括吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，和三嗪。5-元杂环的例子包括吡咯，咪唑，三唑，噻唑，噻吩，和呋喃。在一些化合物中，A1和/或A2是芳族的。在其他中，A1和/或A2不是芳族的。
就在此公开的化学式而言，具体化合物包括其中D为任选取代的芳基(例如，苯基或萘基)的那些。在其他中，D是任选取代的杂环(例如，6-元和5-元的)。6-元杂环的例子包括吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，和三嗪。5-元杂环的例子包括吡咯，咪唑，三唑，噻唑，噻吩，和呋喃。在一些化合物中，D是芳族的。在其他中，D不是芳族的。在一些中，D是任选取代的双环部分(例如，吲哚，异吲哚，吡咯并吡啶，或亚萘基)。
就在此公开的多种化学式而言，具体化合物包括其中E为任选取代的芳基(例如，苯基或萘基)的那些。在其他中，E是任选取代的杂环(例如，6-元和5-元的)。6-元杂环的例子包括吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，和三嗪。5-元杂环的例子包括吡咯，咪唑，三唑，噻唑，噻吩，和呋喃。在一些化合物中，E是芳族的。在其他中，E不是芳族的。在一些中，E是任选取代的双环部分(例如，吲哚，异吲哚，吡咯并吡啶，或亚萘基)。就在此公开的多种化学式而言，具体化合物包括其中R1为氢或任选取代的烷基的那些。
在一些中，R2为氢或任选取代的烷基。
在一些中，n是1或2。
在一些中，X为键或S。在其他中，X是-C(R4)＝，＝C(R4)-、-C(R3R4)-、-C(R4)＝C(R4)-或-C≡C-，以及，例如，R4独立地为氢或任选取代的烷基。在其他中，X是-O-、-C(R3R4)O-或-OC(R3R4)-，以及，例如，R3为氢或任选取代的烷基，和R4为氢或任选取代的烷基。在一些中，R3为氢和R4是三氟甲基。在一些化合物中，X是-S(O2)-、-S(O2)N(R5)-、-N(R5)S(O2)-、-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-，以及，例如，R3为氢或任选取代的烷基，R4为氢或任选取代的烷基，和R5为氢或任选取代的烷基。在其他中，X是-N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-C(R3R4)N(R5)-或-N(R5)C(R3R4)-，以及，例如，R3为氢或任选取代的烷基，R4为氢或任选取代的烷基，和各R5独立地为氢或任选取代的烷基。
本发明的一些化合物由下式包涵：
Figure BSA00000865220800151
其中，例如，R3是三氟甲基。其他化合物由下式包涵：
Figure BSA00000865220800161
其中，例如，R3为氢。
一些化合物由下式包涵：
Figure BSA00000865220800162
其中：Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是N或CR6；各R6独立地为氢，氰基，卤素，OR7，NR８R9，氨基，羟基，或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；各R7独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；各R8独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；各R9独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；以及m是1-4。某些这样的化合物为下式化合物：
其他为下式化合物：
Figure BSA00000865220800164
其中，例如，R3是三氟甲基。其他为下式化合物：
Figure BSA00000865220800171
其中，例如，R3为氢。
参照上述多种化学式，一些化合物是使得Z1、Z2、Z3和Z4全部是N。在其他中，Z1、Z2、Z3和Z4只有三个是N。在其他中，Z1、Z2、Z3和Z4只有两个是N。在其他中，Z1、Z2Z3和Z4只有一个是N。在其他中，Z1、Z2、Z3和Z4没有一个是N。
一些化合物为下式化合物：
Figure BSA00000865220800172
其中：Z′1、Z′2和Z′3各自独立地是N，NH，S，O或CR6；各R6独立地是氨基，氰基，卤素，氢，OR7，SR7，NR8R9，或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；各R7独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；各R8独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；各R9独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；以及p是1-3。某些这样的化合物为下式化合物：
其他为下式：
Figure BSA00000865220800181
其中，例如，R3是三氟甲基。其他为下式：
Figure BSA00000865220800182
其中，例如，R3为氢。
参照上述多种化学式，一些化合物是使得Z′1、Z′2和Z′3全部是N或NH。在其他中，Z′1、Z′2和Z′3只有两个是N或NH。在其他中，Z′1、Z′2和Z′3只有一个是N或NH。在其他中，Z′1、Z′2和Z′3没有一个是N或NH。
一些化合物由下式包涵：
Figure BSA00000865220800183
其中：Z″1、Z″2、Z″3和Z″4各自独立地是N或CR10；各R10独立地是氨基，氰基，卤素，氢，OR11，SR11，NR12R13，或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；各R11独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；各R12独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；以及各R13独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环。某些这样的化合物为下式化合物：
Figure BSA00000865220800191
其他为下式：
Figure BSA00000865220800192
其中，例如，R3是三氟甲基。其他为下式：
Figure BSA00000865220800193
其中，例如，R3为氢。
参照上述多种化学式，一些化合物是使得Z″1、Z″2、Z″3和Z″4全部是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4只有三个是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4只有两个是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有一个是N。在其他中，Z″1、Z″2Z″3和Z″4没有一个是N。
一些化合物为下式化合物：
其中：Z″1、Z″2、Z″3和Z″4各自独立地是N或CR10；各R10独立地是氨基，氰基，卤素，氢，OR11，SR11，NR12R13，或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；各R11独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；各R12独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；以及各R13独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环。某些这样的化合物为下式化合物：
Figure BSA00000865220800202
其他为下式：
其中，例如，R3是三氟甲基。其他为下式：
Figure BSA00000865220800204
其中，例如，R3为氢。
参照上述多种通式，一些化合物是使得Z″1、Z″2、Z″3和Z″4全部是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4只有三个是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4只有两个是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4只有一个是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4没有一个是N。
一些为下式化合物：
Figure BSA00000865220800211
其取代基如本文定义。其他为下式：
Figure BSA00000865220800212
其取代基如本文定义。其他为下式：
Figure BSA00000865220800213
其取代基如本文定义。其他为下式：
Figure BSA00000865220800214
其取代基如本文定义。
参照本文公开的多种化学式，具体化合物包括那些化合物，其中A和E皆为任选取代的苯基，以及，例如，X是-O-、-C(R3R4)O-、或-OC(R3R4)-以及，例如，R3为氢和R4是三氟甲基以及，例如n是1。
参照在此所述的多种通式化学结构，本发明的某些实施方案是应用一种或多种下列条件：
1)E和D不都是任选取代的苯基(即，E不是除D和-[CH2]n-部分之外还被至少一个部分任选取代的苯基，而D不是除E和X之外还被至少一个部分任选取代的苯基)。
2)当A是任选取代的苯基时(即，A是除X之外还被至少一个部分任选取代的苯基)，E和D不都是任选取代的苯基。
3)E和D不都是苯基。
4)当A是任选取代的苯基时，E和D不都是苯基。
5)E，D和A不都是苯基。
6)当E是对苯基(即，D连接的位置与-[CH2]n-部分相对)，而且n是1时，D不是任选取代的哒嗪-3(2H)-酮。在具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，R1是-C(O)(任选取代的苯基)，以及R2是H时，D不是任选取代的哒嗪-3(2H)-酮。更具体的实施方案不包涵国际专利申请WO05/077915中公开的化合物。
7)A不是任选取代的吡咯烷。在具体实施方案中，当E是对苯基，以及n是1时，D不是任选取代的2，6-二甲氧基苯基。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，X是-CH2-，以及A是吡咯烷时，D不是任选取代的哒嗪-3(2H)-酮。更具体的实施方案不包涵国际专利申请WO05/068415中公开的化合物。
8)当E是对苯基，以及n是1时，D不是任选取代的喹唑啉。在具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，以及X是-NH-或-CH2-时，D不是任选取代的喹唑啉。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，以及n是1时，D不是任选取代的喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，以及R1是-C(O)(任选取代的苯基)时，D不是任选取代的喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。更具体的实施方案不包涵国际专利申请WO05/061466中公开的化合物。
9)当E是任选取代的苯基(即，E是除D和-[CH2]n-部分之外还被部分所任选取代的苯基)，D是任选取代的苯基(即，D是除X和E之外还被部分所任选取代的苯基)，n是1，以及X是-OCH2-时，A不是苯基。在具体实施方案中，当E是间-(任选取代的苯基)(即，E是除D和-[CH2]n-部分之外还被部分所任选取代的苯基，而D连接的位置与-[CH2]n-部分相间)，D是任选取代的苯基，n是1，以及X是-OCH2-时，A不是苯基。在另一具体实施方案中，当E是间-(任选取代的苯基)，D是任选取代的苯基，n是1，X是-OCH2-，以及R2是任选取代的烷基或烷基-芳基时，A不是苯基。在另一具体实施方案中，当E是间-(取代的苯基)(即，E是除D和-[CH2]n-部分之外还被一个或多个部分取代的苯基，而D连接的位置与-[CH2]n-部分相间)，D是取代的苯基(即，D是除X和E之外还被至少一个部分任选取代的苯基)，n是1，以及X是-OCH2-时，A不是苯基。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO05/058943，WO05/033129，WO04/012816，或WO03/106480中的化合物。
10)当E是对苯基，D是苯基，n是1，X不是O或-OCH2-。在具体实施方案中，当E是对苯基，D是苯基，n是1，以及X是O或-OCH2-时，A不是环烷基或任选取代的苯基(即，除X之外还被至少一个部分任选取代的苯基)。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，D是对苯基(即，X连接的位置与E相对)或邻苯基(即，X连接的位置与E相邻)，n是1，以及X是O或-OCH2-时，A不是环烷基和任选取代的苯基。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，D是苯基，n是1，X是O或-OCH2-，以及R1不是H时，A不是环烷基和任选取代的苯基。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，D是苯基，n是1，X是O或-OCH2-，R1不是H，以及R2是甲基或H时，A不是环烷基和任选取代的苯基。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO05/014534，WO05/014533，WO05/014532，或WO04/014844中的化合物。
11)当E是对苯基，D是邻苯基，n是1，以及X是-CH2-时，A不是哌啶。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO04/014844中的化合物。
12)当E是对苯基，D是任选取代的嘌呤，n是1，以及X是-CH2-时，A不是苯基。在具体实施方案中，当E是对苯基，D是任选取代的嘌呤，n是1，X是-CH2-，以及R1和R2中至少一个是H时，A不是苯基。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO04/094426中的化合物。
13)当E是对苯基，D是任选取代的嘌呤，n是1，以及X为键时，A不是任选取代的四氢呋喃。在具体实施方案中，当E是对苯基，D是任选取代的嘌呤，n是1，X是-CH2-，以及R1和R2中没有一个是H时，A不是任选取代的四氢呋喃。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO04/094426中的化合物。
14)当E是苯基，D是任选取代的酞嗪(即，被除E和X之外的至少一个部分任选取代的酞嗪)，以及X是-CH2-时，A不是任选取代的吡啶(即，被除X之外的部分任选取代的吡啶)。在具体实施方案中，当E是苯基，D是任选取代的酞嗪，以及X是-CH2-时，A不是取代的吡啶。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO04/056798中的化合物。
15)当E是对-(任选取代的苯基)，D是间-(任选取代的苯基)，以及n是1时，X不是键，-CH2-，-CH2O-，-NR5-，或-CH2NR5-。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO04/046091中的化合物。
16)E不是异
Figure BSA00000865220800241
唑。在具体实施方案中，当E是异唑，D是对苯基，以及n是1时，X不是-OCH2-。在另一具体实施方案中，当E是异
Figure BSA00000865220800243
唑，D是对苯基，n是1，以及X是-OCH2-时，A不是任选取代的喹啉(即，除X之外还被一个或多个部分任选取代的喹啉)。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO04/043349中的化合物。
17)当E是对-(任选取代的苯基)，以及n是1时，D不是任选取代的1，4-哌嗪(即，除E和X之外还被至少一个部分任选取代的哌嗪，E和X与1和4位上的氮原子结合)。在具体实施方案中，当E是对-(任选取代的苯基)，n是1，D是任选取代的1，4-哌嗪，X不是键或-CH2-。更具体实施方案不包涵公开在国际专利申请WO03/089410中的化合物。
18)D不是任选取代的1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷。在具体实施方案中，当E是对苯基时，D不是任选取代的1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，以及D是任选取代的1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷时，X不是-CH2-。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，D是1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，以及X是-CH2-时，A不是任选取代的苯基。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO03/082841中的化合物。
19)当E是对苯基，以及n是1时，D不是任选取代的喹唑啉或1，2，3，4-四氢喹唑啉(例如，3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮，2-硫代-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮，喹唑啉-4(3H)-酮，或1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4(3H)-酮，其任一种都可以在除E和X之外还被部分任选取代)。在具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，以及R1是2，6-二氯苯甲酰时，D不是任选取代的喹唑啉或1，2，3，4-四氢喹唑啉。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO03/070709或WO02/016329中的化合物。
20)D不是任选取代的哌啶。在具体实施方案中，当E是任选取代的嘧啶-2(1H)-酮(即，除D和-[CH2]n-部分之外还被部分所任选取代的嘧啶-2(1H)-酮)，以及n是1时，D不是任选取代的哌啶。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的嘧啶-2(1H)-酮，n是1，以及D是任选取代的哌啶时，X不是-CH2-或-CH2NH-。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO03/066624中的化合物。
21)当E是间苯基，在与-[CH2]n-部分相对的位置被OH取代，n是1，以及D是任选取代的邻苯基时，X不是-O-。在具体实施方案中，当E是间-(任选取代的苯基)，n是1，D是任选取代的邻苯基，以及X是-O-时，A不是取代的四氢-2H-吡喃(即，除X之外还被至少一个部分取代的四氢-2H-吡喃)。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利6,951,840中的化合物。
22)E不是任选取代的喹唑啉-4(3H)-酮。在具体实施方案中，当E是任选取代的喹唑啉-4(3H)-酮，n是1，以及D是苯基时，X不是-NH-。在另一实施方案中，当E是任选取代的喹唑啉-4(3H)-酮，n是1，D是苯基，以及X是-NH-时，A不是4，5-二氢-1H-咪唑。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO02/081467中的化合物。
23)当E是对苯基，以及n是1时，D不是任选取代的异吲哚啉-1，3-二酮。在具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，以及D是任选取代的异吲哚啉-1，3-二酮时，X不是-OCH2-。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，D是异吲哚啉-1，3-二酮，X是-OCH2-，以及R2是H时，A不是苯基。更具体实施方案不包涵公开在国际专利申请WO02/028830中的化合物。
24)D不是哌啶。在具体实施方案中，当E是嘌呤，n是1，以及D是哌啶时，X不是键。在另一具体实施方案中，当E是嘌呤，n是1，D是哌啶，以及X为键时，A不是1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO02/018384中的化合物。
25)当E是间-(任选取代的苯基)，n是1，D是任选取代的苯基，以及X是O时，A不是取代的苯基。在具体实施方案中，当E是间-(任选取代的苯基)，n是1，D是任选取代的苯基，R1是乙酰基，R2是乙基，以及X是O时，A不是取代的苯基。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO02/000245中的化合物。
26)当E是对苯基，n是1，以及D是苯基时，X不是-NH-、-CH2NH-或-NHCH2-。在具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，以及D是间-苯基时，X不是-NH-、-CH2NH-或-NHCH2-。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，D是间苯基，以及R2是H时，X不是-NH-、-CH2NH-或-NHCH2-。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利6,677,360或国际专利申请WO00/035864中的化合物。
27)当E是任选取代的苯基，n是1，D是任选取代的苯基，以及X是-O-时，A不是任选取代的苯基。在具体实施方案中，当E是间-(取代的苯基)，n是1，D是间-(取代的苯基)，以及X是-O-时，A不是任选取代的苯基。在另一具体实施方案中，当E是间-(取代的苯基)，n是1，D是间-(取代的苯基)，R1是H，R2是H，以及X是-O-时，A不是任选取代的苯基。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO01/054486中的化合物。
28)当E是对苯基，n是1，以及D是任选取代的咪唑烷-4-酮(即，除X和A之外还被至少一个部分任选取代的咪唑烷-4-酮)时，X不是-CH2-。在具体实施方案中，E是对苯基，n是1，D是任选取代的咪唑烷-4-酮(即，除X和A之外还被至少一个部分任选取代的咪唑烷-4-酮)，以及X是-CH2-，A不是吡啶。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利6,903，128中的化合物。
29)当E是对-(任选取代的苯基)，n是1，以及D是任选取代的吡啶-2(1H)-酮时，X不是-CH2-。在具体实施方案中，当E是对-(任选取代的苯基)，n是1，D是任选取代的吡啶-2(1H)-酮，以及X是-CH2-时，A不是苯基。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利6,916,933中的化合物。
30)当E是对苯基，以及n是1时，D不是喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮或2，4-二亚甲基咪唑烷。在具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，以及X是-CH2-时，D不是喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮或2，4-二亚甲基咪唑烷。更具体的实施方案不包括公开在美国专利6,855,706中的化合物。
31)A不是任选取代的哌啶。在另一实施方案中，当E是对苯基，以及n是1时，D不是邻苯基。在具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，以及D是邻苯基时，X不是-CH2-。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，D是邻苯基，以及X是-CH2-时，A不是任选取代的哌啶。更具体的实施方案不包括公开在美国专利6,469,047中的化合物。
32)当E是对苯基，以及n是1时，D不是任选取代的苯基。在具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，以及D是任选取代的苯基时，X不是-CH2-，-O-或-OCH2-。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利6,420,418中的化合物。
33)当E是对苯基，以及n是1时，D不是任选取代的苯基。在具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，以及D是任选取代的苯基时，X不是-CH2-，-OCH2-，-NH-，或-CH2NH-。更具体的实施方案不包涵公开在日本专利2001089368中的化合物。
34)E不是任选取代的嘧啶-2(1H)-酮(即，除D和-[CH2]n-部分之外还被至少一个部分任选取代的嘧啶-2(1H)-酮)。在具体实施方案中，当E是任选取代的嘧啶-2(1H)-酮，以及n是1时，D不是哌啶或哌嗪。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的嘧啶-2(1H)-酮，以及n是1时，X不是-CH2-、-NH-或-CH2NH-。更具体的实施方案不包涵公开在国际专利申请WO00/061551中的化合物。
35)D不是任选取代的咪唑烷-4-酮。在具体实施方案中，当E是对苯基，以及n是1时，D不是任选取代的咪唑烷-4-酮。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，以及D是任选取代的咪唑烷-4-酮时，X不是-CH2-或键。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利6,423,728；6,806,365或6,229,011中的化合物。
36)D不是任选取代的苯基。在具体实施方案中，D不是苯基或2，6-二甲氧基苯基(即，除E和X取代之外在2和6位还被甲氧基取代的苯基)。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，以及n是1时，D不是任选取代的苯基。在另一具体实施方案中，当E是对苯基，n是1，以及D是任选取代的苯基时，X不是-CH2-、-OCH2-或-CH2NH-。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利6,855,843中的化合物。
37)E不是任选取代的吲哚。在具体实施方案中，当E是任选取代的吲哚，以及n是1时，D不是取代的四氢-2H-吡喃。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利6,610,502中的化合物。
38)E不是任选取代的异
Figure BSA00000865220800281
唑(即，除D和-[CH2]n-之外还被至少一个部分任选取代的异
Figure BSA00000865220800282
唑)。在具体实施方案中，当E是异
Figure BSA00000865220800283
唑，以及n是1时，D不是苯基。在另一具体实施方案中，当E是异
Figure BSA00000865220800284
唑，n是1，以及D是苯基时，X不是-OCH2-或-CH2-。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利6,114,328或5,849,736、或国际专利申请WO95/14683中的化合物。
39)当E是苯基，n是1，以及D是苯基时，X不是-OCH2-。在具体实施方案中，当E是苯基，n是1，D是苯基，以及X是-OCH2-时，A不是苯基。更具体的实施方案不包涵公开在日本专利09118662中的化合物。
40)E不是任选取代的咪唑烷-2，4-二酮(即，除D和-[CH2]n-之外还被至少一个部分任选取代的咪唑烷-2，4-二酮)。A不是任选取代的苯并咪唑(即，除X之外还被至少一个部分任选取代的苯并咪唑)。在具体实施方案中，当E是任选取代的咪唑烷-2，4-二酮时，n不是2。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的咪唑烷-2，4-二酮，以及n是2时，D不是苯基。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的咪唑烷-2，4-二酮，n是2，以及D是苯基时，A不是苯并咪唑。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利6,620,820中的化合物。
41)E不是任选取代的吗啉。在具体实施方案中，当E是任选取代的吗啉，以及n是1时，D不是任选取代的苯基。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的吗啉，n是1，以及D是任选取代的苯基时，X不是-OCH2-。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利3,658,806中的化合物。
42)当E是任选取代的苯基，以及n是1时，D不是任选取代的苯基。在具体实施方案中，当E是任选取代的苯基，n是1，以及D是任选取代的苯基时，A不是任选取代的苯基。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的苯基，n是1，D是任选取代的苯基，以及X是-O-时，A不是任选取代的苯基。更具体的实施方案不包涵二异二酪氨酸。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利申请2005/233964或2005/074838，或国际专利申请WO05/076972、WO05/069845或WO04/094590中的化合物。
43)当E是苯基，以及n是1时，D不是任选取代的苯基。在具体实施方案中，当E是苯基，n是1，以及D是任选取代的苯基时，X不是-O-。在另一实施方案中，当E是苯基时，A不是任选取代的苯基。更具体的实施方案不包括公开在美国专利申请2005/059705中的化合物。
44)当E是任选取代的嘧啶-2(1H)-酮，以及n是1时，D不是哌啶或哌嗪。在另一实施方案中，当D是哌啶，以及n是1时，X不是-NH-或-NHCH2-。在另一实施方案中，当D是哌嗪时，X不是-CH2-。更具体的实施方案不包涵公开在美国专利申请2004/077638或2004/063934中的化合物。
45)当E是任选取代的苯基，以及n是1时，D不是任选取代的苯基。在具体实施方案中，当E是任选取代的苯基，n是1，以及D是任选取代的苯基时，A不是苯基。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的苯基，n是1，以及D是任选取代的苯基时，X不是-OCH2-。更具体的实施方案不包涵公开在Skaff，O.等，JOC70(18)：7353-7363(2005)中的化合物。
46)D不是任选取代的二氢吲哚.在具体实施方案中，当E是任选取代的苯基，以及n是1时，D不是任选取代的二氢吲哚。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的苯基，n是1，以及D是任选取代的二氢吲哚时，X不是键。更具体的实施方案不包涵公开在Nicolaou，K.C.等，JACS126(40)：12897-12906(2004)或Nicolaou，K.C.等，Angew. Chemie，Int.Ed.42(15)：1753-1758(2003)中的化合物。
47)E不是任选取代的三唑。在另一实施方案中，D不是任选取代的四氢-2H-吡喃。在具体实施方案中，E不是三唑。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的三唑时，D不是任选取代的四氢-2H-吡喃。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的三唑时，A不是苯基。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的三唑时，X不是-O-或-OCH2-。更具体的实施方案不包涵公开在Kuijpers，B.H.M.等，Oｒｇanic Let.6(18)：3123-3126(2004)中的化合物。48)E不是任选取代的三唑或异
Figure BSA00000865220800301
唑。在另一实施方案中，D不是任选取代的四氢-2H-吡喃。在具体实施方案中，当E是三唑或异
Figure BSA00000865220800302
唑，以及n是1时，D不是任选取代的四氢-2H-吡喃。在另一具体实施方案中，当E是三唑或异
Figure BSA00000865220800303
唑，n是1，以及D是任选取代的四氢-2H-吡喃时，X不是-OCH2-。更具体的实施方案不包涵公开在Dondoni，A.等，Organic Let.6(17)：2929-2932中的化合物。
49)当E是任选取代的苯基，n是1，以及D是任选取代的苯基时，A不是苯基。在具体实施方案中，当E是任选取代的苯基，n是1，D是任选取代的苯基，以及X是-OCH2-时，A不是苯基。更具体的实施方案不包涵公开在Hutton，C.A.和Skaff，O.，Tetrahedron Let.44(26)：4895-4898(2003)，以及Yoburn，J.C.或Van Vranken，D.L.，Organic Let.5(16)：2817-2820(2003)中的化合物。
50)当E是苯基，n是1，D是任选取代的苯基，以及X是-CH2-时，A不是吡咯烷。更具体的实施方案不包涵公开在Doherty，G.A.等，Bioorg.Med.Chem.Let.13(11)：1891-1895(2003)中的化合物。
51)E不是任选取代的嘧啶-2(1H)-酮或5，6，7，8-四氢喹唑啉-2(3H)-酮。在另一实施方案中，D不是哌啶。在具体实施方案中，当E是任选取代的嘧啶-2(1H)-酮，以及n是1时，D不是哌啶。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的嘧啶-2(1H)-酮，n是1，以及D是哌啶时，X不是-NH-、-CH2-或CH2NH-。更具体的实施方案不包涵公开在Zechel，C.等，Bioorg.Med.Chem.Let.13(2)：165-169(2003)中的化合物。
52)A不是任选取代的哌嗪。在具体实施方案中，当E是苯基，n是1，D是苯基，以及X是-CH2-时，A不是任选取代的哌嗪。更具体的实施方案不包涵公开在Castanedo，G.M.等，Bioorg.Med.Chem.Let.12(20)：2913-2917(2002)中的化合物。
53)E不是任选取代的吲哚。在具体实施方案中，当E是任选取代的吲哚，n是1，以及D是任选取代的四氢-2H-吡喃时，X不是-CH2O-。在另一具体实施方案中，当E是任选取代的吲哚，n是1，D是任选取代的四氢-2H-吡喃，以及X是-CH2O-时，A不是苯基。更具体的实施方案不包涵公开在Nishikawa，T.等，Bioscience，Biotech.and Biochem.66(10)：2273-2278(2002)或Nishikawa，T.等，Org.Biomol.Chem.3(4)：687-700(2005)中的化合物。
５４)E、D和A不全是苯基。在具体实施方案中，当E、D和A全部是苯基时，X不是-CH2-。更具体的实施方案不包涵公开在Sircar，I.等，Bioorg.Med.Chem.10(6)：2051-2066(2002)中的化合物。
55)A不是环丙基。在具体实施方案中，当E是苯基，n是1，D是任选取代的苯基，以及X是-O-时，A不是环丙基。在另一实施方案中，D不是2H-咪唑-2-酮。在具体实施方案中，当E是苯基，n是1，D是2H-咪唑-2-酮，以及X是-CH2-时，A不是苯基。更具体的实施方案不包涵公开在Yang，G.X.等，Bioorg.Med.Chem.Let.12(11)：1497-1500(2002)中的化合物。
56)E不是嘌呤。在另一实施方案中，D不是哌啶。在具体实施方案中，当E是嘌呤，n是1，D是哌啶，以及X是-CH2NH-时，A不是咪唑。更具体的实施方案不包涵公开在Peyman，A.等，Angew.Chemie39(16)：2874-2877(2000)中的化合物。
57)当E是任选取代的苯基，n是1，以及D是任选取代的苯基时，X不是-O-。在具体实施方案中，当E是任选取代的苯基，n是1，D是任选取代的苯基，以及X是-O-时，A不是任选取代的苯基。更具体的实施方案不包涵公开在Wu，W.等，J.Biol.Chem.274(36)：25933-25944(1999)或Jacob，J.S.等，Ｊ.Ｂiol.Chem.271(33)：19950-19956(1996)中的化合物。
58)E不是4，5-二氢异
Figure BSA00000865220800321
唑(即，与D和-[CH2]n-部分连接的4，5-二氢异
Figure BSA00000865220800322
唑)。在具体实施方案中，当E是4，5-二氢异
Figure BSA00000865220800323
唑，n是1，以及A是苯基时，X不是-OCH2-。在另一具体实施方案中，当E是4，5-二氢异
Figure BSA00000865220800324
唑，n是1，A是苯基，以及X是-OCH2-时，A不是任选取代的哌啶。更具体的实施方案不包涵公开在Wityak，J.等，J.Med.Chem.40(1)50-60(1997)中的化合物。
59)当E是咪唑，n是1，以及D是任选取代的苯基时，X不是-OCH2-。在具体实施方案中，当E是咪唑，n是1，D是任选取代的苯基，以及X是-OCH2-时，A不是苯基。更具体的实施方案不包涵公开在Feldman，K.S.等，JOC61(19)：6656-6665(1996)中的化合物。
60)E不是任选取代的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪。在另一实施方案中，D不是任选取代的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪。在另一实施方案中，A不是任选取代的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪。在具体实施方案中，E、D和A不全是任选取代的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪。更具体的实施方案不包涵公开在Napolitano，A.等，JOC61(2)：598-604(1996)中的化合物。
61)E不是二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。在具体实施方案中，当E是二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，以及n是2时，D不是任选取代的四氢呋喃。更具体的实施方案不包括公开在Nawrot，B.等，Nucleosides& Nucleotides14(１&2)：143-165(1995)中的化合物。
62)E不是二氢吲哚。在具体实施方案中，当E是二氢吲哚，n是1，以及D是任选取代的苯基时，A不是任选取代的苯基。在另一具体实施方案中，当E是二氢吲哚，n是1，D是任选取代的苯基，以及A是任选取代的苯基时，X不是-O-。更具体的实施方案不包涵公开在Naruse，N.等，J.Antibiotics46(12)：1812-1818(1993)中的化合物。
63)当E、A和D全部是任选取代的苯基时，X不是-O-。更具体的实施方案不包涵公开在Fetterer，R.H.等，J.Parasit.79(2)：160-166(1993)中的化合物。
64)当E、A和D全部是任选取代的苯基时，X不是-OCH2-。更具体的实施方案不包涵公开在Schmidt，U.等，Synthesis12：1248-54(1992)，Schmidt，U.等，JACS，Chem.Comm.13：951-953(1992)或Schmidt，U.等，JACS，Chem.Comm.5：275-277(1991)中的化合物。
65)当E是喹唑啉，以及n是1时，D不是苯基。在更具体实施方案中，当E是喹唑啉，n是1，以及D是苯基时，X不是-NH-。更具体的实施方案不包涵公开在Lawson，E.C.等，Letters Drug Design&Disc.1(1)：14-18(2004)中的化合物。
66)当E是苯基，n是1，以及D是任选取代的苯基时，X不是-CH2-。在更具体实施方案中，当E是苯基，n是1，D是任选取代的苯基，以及X是-CH2-时，A不是吡咯烷。更具体实施方案不包涵公开在Doherty，G.A.等，Bioorg.Med.Chem.Let.13(17)：2937-2938(2003)中的化合物。
67)D不包含硼。更具体的实施方案不包涵公开在Shull，B.K.等，J.Pharm.Sci.89(2)：215-222(2000)中的化合物。
68)当E是苯基，以及n是1时，D不是2，5-二氧-吡咯烷。在具体实施方案中，当E是苯基，n是1，以及D是2，5-二氧-吡咯烷时，A不是苯基。更具体的实施方案不包涵公开在Tilley，J.W.等，Bioorg.Med. Chem.Let.11(1)：1-4(2001)中的化合物。
69)D不是任选取代的四氢-2H-吡喃。在具体实施方案中，当A是苯基，以及n是1时，D不是任选取代的四氢-2H-吡喃。更具体的实施方案不包涵公开在Manabe，S.和Ito，Y.，Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu41：139-143(1999)中的化合物。
70)E不是异
Figure BSA00000865220800331
唑。在具体实施方案中，当E是异
Figure BSA00000865220800332
唑，n是1，以及D是苯基时，X不是-OCH2-。更具体的实施方案不包涵公开在Wityak，G等，JMC40(8)：1292(1997)中的化合物。
71)E、D和A不全部是任选取代的吲哚。更具体的实施方案不包涵公开在Humphries，K.A.等，J.Electro.Chem.346(1-2)：377-403(1993)中的化合物。
72)当E是取代的苯基，n是1，以及D是取代的苯基时，A不是苯基。更具体的实施方案不包涵公开在Schmidt，U.等，Synthesis10：1025-1030(1992)；Schmidt，U.等，JACS Chem.Comm.10：744(1991)；或Schmidt，U.等，Angewandte Chemie101(7)：946-948(1989)中的化合物。
73)当E是
Figure BSA00000865220800341
二唑，以及n是1时，D不是苯基。在具体实施方案中，当E是
Figure BSA00000865220800342
二唑，n是1，以及D是苯基时，A不是苯基。更具体实施方案不包涵公开在Moussebois，C.等，Helv.Chimica Acta60(1)：237-242(1977)中的化合物。
74)D不是1H-咪唑-2(3H)-酮。在更具体实施方案中，当E是苯基，n是1，以及A是苯基时，D不是1H-咪唑-2(3H)-酮。
75)A不是环丙基。在具体实施方案中，当E是苯基，n是1，以及X是-O-时，A不是环丙基。
76)D不是任选取代的嘌呤。在具体实施方案中，当E是苯基，n是1，以及A是苯基时，D不是嘌呤。
77)当X是-CH2-时，A不是苯基。在具体实施方案中，当E是苯基，n是1，以及X是-CH2-时，D不是任选取代的咪唑(例如，1H-咪唑-2(3H)-酮)。
78)D不是任选取代的酞嗪(phthalazine).在具体实施方案中，当E是苯基，n是1，以及X是-CH2-时，D不是任选取代的酞嗪。
79)D不是任选取代的2-氧-吡啶。在具体实施方案中，当E是苯基，n是1，以及X是-CH2-时，D不是任选取代的2-氧-吡啶。
80)A不是任选取代的吗啉。在具体实施方案中，当E是苯基，n是1，以及X是-CH2-时，A不是任选取代的吗啉。
81)E、A或D没有一个是任选取代的哌啶或哌嗪。
82)当E是咪唑，n是1，以及D是任选取代的三唑时，X不是-NH-。在具体实施方案中，当E是咪唑，n是1，D是任选取代的三唑，以及X是-NH-时，A不是任选取代的苯基。
本发明涵盖立体异构纯的化合物及其立体异构富集的组合物。立体异构体可利用标准技术，诸如手性柱、手性解析剂或酶解析而被不对称合成或解析。参见，例如，Jacques，J.等，Enantiomers，Racematesand Resolutions(对映体，外消旋体和解析)(Wiley Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron(四面体)33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(碳化合物的立体化学)(McGraw Hill，NY，1962)；以及Wilen，S.H.，Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions(解析剂和光解析表)，p.268(E.L.Eliel编，Univ.ofNotre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
本发明具体化合物是有效的TPH1抑制剂。具体化合物的TPH1_IC50小于约10，5，2.5，1，0.75，0.5，0.4，0.3，0.2，0.1，或0.05μM。
具体化合物是选择性TPH1抑制剂。具体化合物的TPH1_IC50比其TPH2_IC50要小约10，25，50，100，250，500，或1000倍。
具体化合物不显著抑制人酪氨酸羟化酶(TH)。例如，具体化合物对TH的IC50大于约100，250，500或1000μM。
具体化合物不显著抑制人苯丙氨酸羟化酶(PAH)。例如，具体化合物对PAH的IC50大于约100，250，500或1000μM。
本发明的具体化合物不显著结合(例如，以大于约10，25，50，100，250，500，750，或1000μM的IC50抑制)至下列一种或多种：血管紧张素转换酶，促红细胞生成素(EPO)受体，因子IX，因子XI，整联蛋白(例如，α4)，异
Figure BSA00000865220800351
唑啉或异
Figure BSA00000865220800352
唑纤维蛋白原受体，金属蛋白酶，中性内肽酶(NEP)，磷酸酶(例如，酪氨酸磷酸酶)，磷酸二酯酶(例如，PDE-4)，聚合酶，PPARγ，TNF-α，血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)，或玻连蛋白受体。化合物与这些靶中的任一种结合(例如，抑制)的能力利用如上文引用的参考文献中所述的本领域公知方法，可容易地确定。本发明的具体化合物不抑制细胞粘附。
当向哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，狗，猴或人)给药时，本发明的某些化合物不易越过血/脑屏障(例如，血液中小于约5，2.5，2，1.5，1，0.5，或0.01％的化合物进入大脑)。化合物能或不能越过血/脑屏障可通过本领域公知的方法确定。参见，例如，Riant，P.等，Journal of Neurochemistry51：421-425(1988)；Kastin，A.J.，Akerstrom，V.，J. Pharmacol.Exp.Therapeutics294：633-636(2000)；W.A.Banks，W.A.等，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics302：1062-1069(2002)。
合成化合物
本发明化合物可通过本领域公知的方法和在此所述的方法制备。
例如，参照式I，其中E是苯基而D是任选取代的吡嗪、哒嗪、吡啶或苯基的化合物通常可通过合成路线1中所示方法制备：
Figure BSA00000865220800371
合成路线1
其中，例如：
Figure BSA00000865220800372
Figure BSA00000865220800373
是
Figure BSA00000865220800374
Figure BSA00000865220800375
X是-OCR3-的化合物通常可利用合成路线2中所示方法制备，其中R3是CF3而D是嘧啶：
Figure BSA00000865220800381
合成路线2
其中，例如，A是任选取代的苯基、联苯基或萘基。
本发明化合物还可利用下面合成路线3中所示途径制备：
Figure BSA00000865220800391
合成路线3
其中P1是R1或保护基；P2是保护基；P3是OR2或保护基；X′是例如O或N；Y1和Y3是卤素(例如，Br，Cl)或合适的拟卤化物(例如，三氟甲磺酸盐)；以及各R′独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环，或与其连接的氧原子合起来提供环状二氧杂环戊硼烷(例如，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷)。基团A，R1，R2，R3，R6和m在本文他处定义。Z″1，Z″2，Z″3，和Z″4部分也在本文定义，尽管应了解，就上述合成路线而言，它们之一连接至苯环。例如，Z″1和Z″4可以独立地是CR10(其如本文定义)，而Z″2是N，和Z″3是与相邻苯环结合的碳原子。
上面显示的个体反应可利用本领域公知的条件进行。例如，适于硼和含卤素部分的Suzuki偶联的钯催化剂和条件是众所周知的，且例子在下文提供。此外，保护基的类型和合适用途是众所周知的，如其被例如但不限于氢的部分去除和替代的方法(例如，在酸性或碱性条件下水解)一样。
A部分可为双环(例如，任选取代的联苯基)。在这种情形下，含A的原料可如下制备：
Figure BSA00000865220800401
其中Y2是卤素或拟卤素，以及各R独立地为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环，或与其连接的氧原子合起来提供环状二氧杂戊硼烷(例如，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷)。
制备其中D是任选取代的嘧啶或三嗪的化合物的另一途径为下列合成路线4所示：
Figure BSA00000865220800411
合成路线4
其中，例如，X是N、O或S，以及FG定义如下：
当E是任选取代的苯基时，FG＝B(OH)2
当E是
Figure BSA00000865220800412
时，
Figure BSA00000865220800413
当E是
Figure BSA00000865220800414
时，FG＝H
本发明的这些和其他化合物的酯衍生物可利用诸如下面合成路线5所示的方法容易地制备，其中E是任选取代的苯基：
Figure BSA00000865220800421
合成路线5
制备三嗪基化合物的替代途径示于下面的合成路线6中：
Figure BSA00000865220800422
合成路线6
环部分D可为多种结构中的任一种，其容易并入本发明化合物。例如，其中D是唑的化合物可如下文合成路线7所示制备：
Figure BSA00000865220800431
合成路线7
利用本领域公知的方法，容易对上述合成途径进行修改，以获得宽范围的化合物。例如，本领域公知的手性色谱和其他技术可用于分离终产物的立体异构体。参见，例如，Jacques，J.等，Enantiomers， Racemates and Resolutions(对映体，外消旋体和解析)(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron(四面体)33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(碳 化合物的立体化学)(McGraw Hill，NY，1962)；以及Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions(解析剂和光学解析表)，p.268(E.L. Eliel编，Univ.ofNotre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。此外，如上文有些合成路线所示，合成可利用手性原料，生成立体异构富集的或纯的产物。
应用方法
本发明包涵抑制TPH的方法，该方法包括将TPH与本发明化合物(即，在此公开的化合物)接触。在具体方法中，TPH是TPH1。在另一种中，TPH是TPH2。在具体方法中，抑制是体外抑制。在另一种中，抑制是体内抑制。
一种实施方案包涵抑制哺乳动物TPH1的方法，该方法包括给哺乳动物施用本发明化合物。在具体方法中，TPH2未被显著抑制。在一种方法中，所述化合物不容易越过血/脑屏障。在另一种中，所述化合物是TPH1的选择性抑制剂。
本发明包涵治疗、预防和管理受外周5-羟色胺介导的多种疾病和病症的方法，该方法包括抑制需要这种治疗、预防或管理的患者的TPH1活性。在具体实施方案中，抑制通过给患者施用治疗或预防有效量的有效TPH1抑制剂而实现。有效TPH1抑制剂的例子在此公开。
具体疾病和病症包括类癌综合征及胃肠疾病和病症。具体疾病和病症的例子包括腹部疼痛(例如，与甲状腺髓质瘤有关)，焦虑，类癌综合征，腹腔病，便秘(例如，医源性原因的便秘，和特发性便秘)，克罗恩氏病，忧郁症，糖尿病，腹泻(例如，胆汁酸腹泻，肠毒素-诱导的分泌性腹泻，医源性原因的腹泻，特发性腹泻(例如，特发分泌性腹泻)，以及旅行者腹泻)，呕吐，功能性腹部疼痛，功能性消化不良，易激性肠综合征(IBS)，乳糖不耐受，MEN I和II型，奥吉尔维氏综合征，胰性霍乱综合征，胰功能不全，嗜铬细胞瘤，硬皮病，躯体化障碍，和佐-埃综合征。
在本发明的具体方法中，实现治疗、管理和/或预防疾病或病症，同时避免与中枢神经系统(CNS)的5-羟色胺水平改变相关的副作用。这种副作用的例子包括亢奋，焦虑症，忧郁，和睡眠紊乱(例如，失眠和睡眠障碍)。
药物组合物
本发明包涵含有一种或多种本发明化合物的药物组合物。某些药物组合物是单一单位剂型，适于口服、粘膜(例如，鼻，舌下，阴道，颊，或直肠)、肠胃外(例如，皮下，静脉内，推注，肌内，或动脉内)、或经皮向患者给药。剂型的例子包括，但不限于：片剂；囊片；胶囊，诸如软弹性明胶胶囊；袋剂；锭剂(troches)；菱锭(lozenges)；分散剂；栓剂；油膏；巴布膏剂(膏状药)；糊剂；粉剂；敷剂；霜剂；膏药；溶液；贴剂；气溶胶(例如，鼻喷剂或吸入剂)；凝胶；适于对患者口服或粘膜给药的液体剂型，包括悬液剂(例如，水性或非水液体悬液剂，水包油乳剂，或油包水液体乳剂)、溶液、和酏剂；适于对患者肠胃外给药的液体剂型；以及无菌固体(例如，晶体或非晶型固体)，该固体可被复溶以提供适于对患者肠胃外给药的液体剂型。
制剂应适合给药方式。例如，利用肠衣可实现易在胃中降解的化合物的口服给药。类似地，制剂可含有促进活性成分递送至作用位点的成分。例如，化合物可以以脂质体制剂给药，以保护它们免遭降解酶，促进在循环系统中的运输，以及实现它们的跨细胞膜递送。
同样，溶解性差的化合物可在增溶剂、乳化剂和表面活性剂的帮助下掺入液体剂型(和适于复溶的剂型)中，所述增溶剂、乳化剂和表面活性剂诸如，但不限于，环糊精(例如，α-环糊精，β-环糊精，和EncapsinTM(参见，例如，Davis和Brewster，Nat.Rev.Drug Disc.3：1023-1034(2004))，
Figure BSA00000865220800452
cremafor，以及非水溶剂，诸如，但不限于，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜(DMSO)，生物相容性油(例如，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇，山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物(例如，DMSO：玉米油)。
利用本领域公知的其他技术，也可将溶解性差的化合物掺入悬浮液中。例如，化合物的纳米颗粒可悬浮于液体，以提供纳米悬浮液(参见，例如，Rabinow，Nature Rev.Drug Disc.3：785-796(2004))。在此描述的纳米颗粒形式的化合物可通过下列中记载的方法来制备：美国专利公布No.2004-0164194，2004-0195413，2004-0251332，2005-0042177A1，2005-0031691A1，和美国专利No.5,145,684，5,510,118，5,518,187，5,534,270，5,543,133，5,662,883，5,665,331，5,718,388，5,718,919，5,834,025，5,862,999，6,431,478，6,742,734，6,745,962，各自在此全文引入作为参考。在一个实施方案中，纳米颗粒形式包含平均粒度小于约2000nm，小于约1000nm，或小于约500nm的颗粒。
剂型的组成、形状和类型通常根据用途而变化。例如，疾病的急性治疗所用的剂型包含的一种或多种活性成分，比同样疾病的慢性治疗所用的剂型可含有的量大。同样，肠胃外剂型包含的一种或多种活性成分，比用于治疗同样疾病的口服剂型可含有的量少。如何说明这种差异对本领域技术人员而言是显而易见的。参见，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，18th ed.(雷氏药物科学，第18版)，MackPublishing，Easton PA(1990)。
口服剂型
适于口服给药的本发明药物组合物可以呈现为分离的剂型，例如，但不限于，片剂(例如，可咀爵片剂)，囊片，胶囊，和液体(例如，调味糖浆)。这样的剂型含有预定量的活性成分，并可通过对本领域技术人员而言众所周知的制药方法制备。一般参见，Remington′sPharmaceutical Sciences，18t hed.(雷氏药物科学，第18版)，MackPublishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型的制备是根据常规的药物混合技术，将紧密的混合物中的活性成分与至少一种赋形剂合并。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可采用多种多样的形式。
由于给药方便，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式。如果需要，通过标准含水或非水技术，片剂可被包衣。这样的剂型可采用常规制药方法制备。一般而言，药物组合物和剂型的制备是将活性成分与液体载体、细碎的固体载体、或两者均匀地和紧密地混合，然后视需要，将产物成型为所需形式。为利于快速溶出，崩解剂可掺入固体剂型。为方便剂型(例如，片剂)的制备，也可掺入润滑剂。
肠胃外剂型
可通过多种途径给患者施用肠胃外剂型，包括皮下，静脉内(包括推注)，肌内，和动脉内。因为其给药通常绕过患者对污染物的天然防卫，肠胃外剂型在对患者给药之前尤其是无菌的或能够被杀菌。肠胃外剂型的例子包括准备注射用的溶液，准备溶解或悬浮在可药用注射介质中的干产品，准备注射用的悬浮液，和乳液。
可用于提供本发明肠胃外剂型的合适介质对本领域技术人员是众所周知的。例子包括：注射用水USP；含水介质，诸如氯化钠注射液，林格氏注射液，右旋糖注射液，右旋糖和氯化钠注射液，和乳酸林格氏注射液；水可溶混的介质，诸如乙醇，聚乙二醇，和聚丙二醇；以及非水介质，诸如玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，和苯甲酸苄酯。
实施例
1.制备tph1基因断裂小鼠
基本上如Wattler等，Biotechniques26(6)：1150-6(1999)所述，通过基因打靶将鼠TPH1基因的外显子3去除。所得的基因敲除动物在脑中显示正常的TPH活性，但内脏中的TPH表达急剧降低。
2.tph1基因断裂的生理效果
tph1断裂的纯合小鼠(-/-)结合该基因断裂的杂合小鼠(+/-)，与野生型(+/+)同窝出生者一起研究。在此分析期间，利用为评价哺乳动物对象中主要器官系统的功能而设计的整套医学诊断程序，对小鼠进行医学检查。通过研究记载数量的纯合(-/-)基因敲除小鼠结合杂合(+/-)和野生型(+/+)同窝出生者，获得了更可靠和可重复的数据。
tph1基因的断裂主要影响TPH的胃肠道同工型(TPH1)，并对TPH的脑同工型(TPH2)少有或没有影响。该基因的断裂对中枢神经系统不会招致可测量的副作用。这通过5-羟色胺免疫化学得以确认，其显示5-羟色胺在胃、十二指肠、空肠，回肠、盲肠和结肠中大大降低或缺乏，而5-羟色胺水平在缝神经元中未受影响。tph1基因断裂的纯合小鼠(-/-)显示出血栓症减少，而没有显著增加出血或其他不利指征。
3.HPLC表征
在下列有些合成实施例中，提供了高效液相色谱(HPLC)保留时间。除非另有说明，用于获得这些保留时间的各种条件描述如下：
方法A：YMC-PACK ODS-A3.0×50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用4分钟从0到100％；流速＝2ml/min；观测波长＝220nm。
方法B：YMC-PACK ODS-A3.0×50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；％B用4分钟从10到100％；流速＝3ml/min；观测波长＝220nm。
方法C：YMC-PACK ODS-A3.0×50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用5分钟从0到100％；流速＝2ml/min.；观测波长＝220nm。
方法D：Shim VP ODS4.6×50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用4分钟从0到100％；流速＝3ml/min.；观测波长＝220nm。
方法E：Shim VP ODS4.6×50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用4分钟从0到100％；流速＝3ml/min；观测波长＝254nm。
方法F：YMC-PACK ODS-A4.6×33mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用4分钟从0到100％；流速＝3ml/min.；观测波长＝220nm。
方法G：YMC-PACK ODS-A4.6×50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用2分钟从0到100％；流速＝2.5ml/min.；观测波长＝220nm。
方法H：C184.6×20mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用2分钟从0到100％；流速＝2ml/min.；观测波长＝220nm。方法I：YMC PACK ODS-A3.0x50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用4分钟从10到100％；流速＝2ml/min.；观测波长＝220nm。
方法J：YMC Pack ODS-A3.0×50mm；溶剂A＝H2O，0.1％TFA；溶剂B＝MeOH，0.1％TFA；％B用4分钟从约10到约90％；流速＝2ml/min.；观测波长＝220nm。
方法K：Sunfire C1850mm×4.6mm×3.5μm；溶剂A＝10mMNH4OAc的水；溶剂B＝MeCN；B％用2分钟从10到95％；流速＝4.5ml/min.；观测波长＝220nm。
方法L：Sunfire C1850mm×4.6mm×3.5μm；溶剂A＝10mMNH4OAc；溶剂B＝MeCN；B％用0.8分钟从2到20％，然后用2分钟到95％B；流速＝4.5ml/min.；观测波长＝220nm。
方法M：YMC-PACK ODS-A4.6×33mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用5分钟从0到100％；流速＝2.5ml/min.；观测波长＝254nm。
方法N：YMC-PACK ODS-A3.0×50mm；溶剂A＝H2O，0.1％TFA；溶剂B＝MeOH，0.1％TFA；B％用4分钟从10到90％；流速＝2ml/min.；观测波长＝220和254nm。
方法O：YMC-PACK ODS-A3.0×50mm；溶剂A＝90％H2O，10％MeOH带有0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水带有0.1％TFA；B％用4分钟从0到100％；流速＝2ml/min.；观测波长＝220和254nm。
方法P：ShimPack VP ODS4.6×50mm；溶剂A＝90％H2O，10％MeOH，1％TFA；溶剂B＝10％H2O，90％MeOH，1％TFA；B％用2分钟从0到100％；流速＝3.5ml/min.；观测波长＝220和254nm。
方法Q：Shim VP ODS4.6×50mm；溶剂A＝带有0.1％TFA的水；溶剂B＝带有0.1％TFA的MeOH；B％用4分钟从0到100％；流速＝3ml/min.；观测波长＝254nm。
方法R：YMC Pack ODS-A4.6×33mm；溶剂A＝H2O，0.1％TFA；溶剂B＝带有0.1％TFA的MeOH；B％用3分钟从10到90％；流速2ml/min.；观测波长220和254nm。
方法S：YMC-Pack ODS-A3.0×50mm；溶剂A＝90％H2O，10％MeOH，1％TFA；溶剂B＝10％H2O，90％MeOH，1％TFA；B％用4分钟从10到90％；流速＝2ml/min.；观测波长＝220和254nm。
4.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800501
将2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(200mg，1.21mmol)、(R)-(+)-1-(2-萘基)乙胺(207mg，1.21mmol)和二异丙基-乙胺(3.63mmol)的混合物溶于150ml1，4-二烷。该溶液90℃下回流3小时。反应完成后(由LCMS监控)，移出溶剂，并以CH2Cl2(100ml)和H2O(100ml)抽提该反应混合物。分离有机层，以H2O洗涤(2×100ml)，对Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗中间体。该粗化合物在20ml微波反应瓶中溶于5ml MeCN和5ml H2O。向该溶液加入L-对-二羟硼基-苯丙氨酸(253mg，1.21mmol)、碳酸钠(256mg，2.42mmol)和催化量的二氯双(三苯基膦)-钯(II)(42.1mg，0.06mmol)。该混合物密封，在微波反应器中150℃下搅拌5分钟，接着经C盐过滤。滤液浓缩，溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通过制备型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA溶剂系统而纯化。合并的纯级分真空蒸发，进一步在冻干机中干燥，给出238mg2-氨基-3-{4-[4-氨基-6-(1-萘-2-基)-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-丙酸(收率：46％，LC：柱：YMC Pack ODS-A3.0×50mm，％B＝0～100％，梯度时间＝4min，流速＝2ml/min，波长＝220，溶剂A＝90∶10水∶MeOH w/0.1％TFA，溶剂B＝90∶10MeOH∶水w/0.1％TFA，RT＝2.785min，MS：M+1＝429)。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.65(d，3H)，3.22-3.42(m，2H)，4.3(m，1H)，5.45(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m4H)，7.8(m，4H)，8.2(m，2H)。
5.(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的替代合成
(R)-1-(1-(萘-2-基)乙基)氰基胍是通过形成萘胺(1当量)、二氰化钠(0.95当量)、和接下来是5N HCl(1当量)的n-BuOH∶H2O(1∶1)溶液的混合物而制备的。该混合物在密封管中160℃下回流1天，反应进程通过LCMS监控。反应完成后，减压下除去溶剂(n-BuOH)，并加入1NHCl，调节pH至3-5的范围。该水溶液以EtOAc抽提(2×100)，合并的有机相对Na2SO4干燥。真空去除溶剂，给出粗产物。该化合物通过ISCO柱层析，利用EtOAc∶己烷(7∶3和1∶1)作为溶剂系统而纯化，从而得到白色固体，对1g至22.5g规模而言收率为48-71％。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.5(d，3H)，5.1(m，1H)，7.5(m，4H)，7.8(s，1H)，7.9(m，2H)；LCMS：RT1.69，M+1：239，收率：71％。
根据合成路线6所示方法，从(R)-1-(1-(萘-2-基)乙基)氰基胍制备标题化合物。
6.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((4′-甲基联苯-4-基)甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800511
将2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(100mg，0.606mmol)、4′-甲基-联苯-4-基-甲胺(142mg，0.606mmol)和碳酸铯(394mg，1.21mmol)的混合物在5ml微波小瓶中溶于1，4-二
Figure BSA00000865220800512
烷(1.5ml)和H2O(1.5ml)。该混合物在微波反应器中100℃下搅拌15分钟。除去溶剂，残留物溶于CH2Cl2(20ml)，并以H2O洗涤(2×20ml)，对Na2SO4干燥，然后真空去除。该粗中间体在5ml微波小瓶中溶于1.5ml MeCN和1.5ml H2O中。向该溶液中加入L-对-二羟硼基-苯丙氨酸(126mg，0.606mmol)、碳酸铯(128mg，1.21mmol)和催化量的二氯双(三苯基膦)-钯(II)(21.1mg，0.03mmol)。该混合物密封，在微波反应器中150℃下搅拌5分钟，接着经C盐过滤。滤液浓缩，溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通过制备型HPLC利用MeOH/H2O/TFA溶剂系统而纯化。合并的纯级分真空蒸发，进一步在冻干机中干燥，给出21.6mg2-氨基-3-(4-{4-氨基-6-[(4′-甲基-联苯-4-基甲基)-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸(LC：柱：YMC Pack ODS-A3.0×50mm，％B＝0～100％，梯度时间＝4min，流速＝2ml/min，波长＝220，溶剂A＝90∶10水∶MeOH w/0.1％TFA，溶剂B＝90∶10MeOH∶水w/0.1％TFA，RT＝3.096min，MS：M+1＝455)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.33(s，3H)，3.24-3.44(m，2H)，4.38(m，1H)，7.02(d，2H)，7.42(m，2H)，7.50-7.60(m，6H)，8.22(m，2H)。
7.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-吗啉代-6-(萘-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800521
将2，4-二氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(121mg，0.516mmol)、C-萘-2-基-盐酸甲胺(100mg，0.516mmol)、碳酸铯(336mg，1.03mmol)的混合物在5ml微波小瓶中溶于1，4-二烷(1.5ml)和H2O(1.5ml)。该混合物在微波反应器中180℃下搅拌600秒。去除溶剂，该残留物溶于CH2Cl2(10ml)，以H2O洗涤(2×10ml)，对Na2SO4然后真空干燥。该残留物通过制备型HPLC纯化，给出20mg中间体(收率11％，M+1＝356)。接着，该中间体在2ml微波小瓶中溶于0.5ml MeCN和0.5ml H2O。向该溶液加入L-对-二羟硼基-苯丙氨酸(11.7mg，0.0562mmol)、碳酸钠(11.9mg，0.112mmol)和催化量的二氯双(三苯基膦)-钯(II)(2.0mg，5％)。该混合物密封，在微波反应器中150℃下搅拌5分钟，接着经C盐过滤。滤液浓缩，溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通过制备型HPLC利用MeOH/H2O/TFA溶剂系统而纯化。合并的纯级分真空蒸发，进一步在冻干机中干燥，给出17mg2-氨基-3-(4-{4-吗啉-4-基-6-[(萘-2-基甲基)-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸(收率：63％，LC：方法B，RT＝3.108min，MS：M+1＝486)。
8.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800531
向2-三氟甲基-苯甲醛(1.74g，10mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3)(1.8ml，12mmol)的10ml THF溶液中0℃下加入四丁基氟化铵(0.1ml；1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液)。形成的混合物温热直至室温，并在室温下搅拌4小时。然后，反应混合物以12ml1N HCl处理，并搅拌过夜。产物以乙酸乙酯抽提(3×20ml)。分离有机层并对硫酸钠干燥。蒸发有机溶剂，给出2.2g1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率90％。
向1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(244mg，1mmol)的10ml无水THF溶液中加入NaH(80mg，60％，3.0mmol)。该混合物搅拌20分钟，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，1mmol)，然后反应混合物70℃下加热1小时。冷却后，加入5ml水，乙酸乙酯(20ml)用于抽提产物。有机层对硫酸钠干燥。通过离心蒸馏器去除溶剂，给出267mg4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-(2-三氟甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率71％。
在微波小瓶中，4-氯-2-氨基-6-[1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)，4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml乙腈，0.7ml水。向上述溶液加入0.3ml1N碳酸钠水溶液，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波照射150℃下加热5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，然后经Prep-LC纯化，给出5.6mg2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(2-三氟甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(m，3H)，7.80(d，J＝8.06Hz，1H)，7.74(t，J＝7.91Hz1H)，7.63(t，J＝8.06Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(m，1H)，6.69(s，1H)，3.87(m，1H)，3.34(m，1H)，3.08(m，1H)。
9.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-对甲苯基乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800541
向4-甲基-苯甲醛(1.2g，10mmol)和TMSCF3(1.8ml，12mmol)的10ml THF溶液中0℃下加入四丁基氟化铵(0.1ml；1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液)。形成的混合物温热直至室温，并搅拌4小时。然后，反应混合物以12ml1N HCl处理，并搅拌过夜。产物以乙酸乙酯抽提(3×20ml)。分离有机层并对硫酸钠干燥。蒸发有机溶剂，给出1.6g1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率86％。
向1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(190mg，1mmol)的10ml无水THF溶液中加入NaH(80mg，60％，3.0mmol)。该混合物搅拌20分钟，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，1mmol)，然后该反应混合物70℃下加热1小时。冷却后，加入5ml水，乙酸乙酯(20ml)用于抽提产物。有机层对硫酸钠干燥。通过离心蒸馏器去除溶剂，给出209mg4-氯-6-[1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率66％。
微波小瓶装有4-氯-2-氨基-6-[1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml乙腈、0.7ml水。碳酸钠水溶液(0.3ml，1N)加入上述溶液，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波照射加热到150℃5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，然后经Prep-LC纯化，给出14.6mg2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(4-甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝8.20Hz，2H)，7.47(d，J＝7.24Hz，4H)，7.27(d，J＝8.01Hz，2H)6.80(s，1H)，6.75(m，1H)，4.30(t，1H)，3.21-3.44(m，2H)，2.37(s，3H)。
10.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-环己基-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800551
环己烷甲醛(0.9g，5mmol)溶于10ml含水1，4-二烷，其中加入200mg(10mmol)硼氢化钠。室温下反应过夜。反应完成后，加入5ml10％HCl溶液，产物以乙酸乙酯抽提。分离有机层，并对硫酸钠干燥。有机溶剂蒸发，给出0.8g1-环己基-2，2，2-三氟-乙醇，收率88％。
向1-环己基-2，2，2-三氟-乙醇(182mg，1mmol)的10ml无水THF溶液中加入NaH(80mg，60％，3.0mmol)。该混合物搅拌20分钟，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，1mmol)，然后该反应混合物70℃下加热1小时。冷却后，加入5ml水，乙酸乙酯(20ml)用于抽提产物。有机层对硫酸钠干燥。通过离心蒸馏器去除溶剂，给出202mg4-氯-6-[1-环己基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率65％。
在微波小瓶中，向上述溶液加入4-氯-2-氨基-6-[1-环己烷-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml乙腈、0.7ml水、0.3ml碳酸钠水溶液(1M)，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波加热至150℃5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，然后经Prep-LC纯化，给出4.9mg2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-环己基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ7.95(d，J＝8.39Hz，2H)，7.49(d，J＝8.39Hz，2H)，6.72(s，1H)，5.90(m，1H)，4.33(t，1H)，3.21-3.44(m，2H)，1.73-2.00(m，6H)，1.23-1.39(m，5H)。
11.合成(S)-2-氨基-3-(4-(6-(2-氟苯氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800561
向2-氟苯酚(112mg，1mmol)的10ml无水THF溶液中加入NaH(80mg，60％，3.0mmol)，该混合物搅拌20分钟，加入4，6-二氯-嘧啶(149mg，1mmol)，然后该反应混合物70℃下加热1小时。冷却后，加入5ml水，乙酸乙酯(20ml)用于抽提产物。有机层对硫酸钠干燥。通过离心蒸馏器去除溶剂，给出146mg4-氯-6-(2-氟苯氧基)-嘧啶，收率65％。
微波小瓶(2ml)装有4-氯-6-[2-氟苯氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml乙腈，向上述溶液加入0.7ml水、0.3ml碳酸钠水溶液(1M)，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波加热至150℃5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，然后经Prep-LC纯化，给出4.9mg2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-2-氟苯基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，8.17(d，J＝8.06Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J＝8.06Hz，2H)，7.30(m，5H)，4.33(m，1H)，3.34(m，1H)。
12.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(3-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸
将3-(4-氯苯基)哌啶(232mg，1mmol)0℃下添加至2，4-二氯三嗪(149.97mg，1mmol)和300mg二异丙基乙胺的10ml THF溶液。形成的混合物温热直至室温，并搅拌1小时。产物以乙酸乙酯抽提(3×20ml)。分离有机层并对硫酸钠干燥。蒸发有机溶剂，给出328mg2-氯-4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪。
微波小瓶装有2-氯-4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪(62mg，0.2mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(60mg，0.3mmol)、1ml乙腈和0.7ml水。向该溶液加入碳酸钠水溶液(0.6ml，1M)，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波加热至150℃5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，然后经Prep-LC纯化，给出5.1mg2-氨基-3-(4-{4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ8.58(d，2H)，8.05(d，2H)，7.47(m，5H)，4.96(m，1H)，4.23(m，2H)，3.21-3.44(m，4H)，2.37(m，5H)。
13.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800581
向2，2，2-三氟-1-苯基-乙醇(176mg，1mmol)的10ml无水1，4-二
Figure BSA00000865220800582
烷溶液中加入NaH(80mg，60％，3.0mmol)。该混合物搅拌20分钟后，0℃下加入2-氨基-4，6-二氯-三嗪(164mg，1mmol)的30ml1，4-二
Figure BSA00000865220800583
烷溶液，历时1小时。然后，该反应混合物温热至室温。反应完成后，加入5ml水，乙酸乙酯(20ml)用于抽提产物。有机层对硫酸钠干燥。通过离心蒸馏器去除溶剂，给出198mg4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基胺，收率65％。
微波小瓶装有4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基胺(33mg，0.1mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)、1ml乙腈和0.7ml水。向上述溶液加入碳酸钠水溶液(0.3ml，1M)，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波加热至150℃5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，然后经Prep-LC纯化，给出3.2mg2-氨基-3-{4-[4-氨基-6-(1-苯基-2，2，2-三氟-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基)-丙酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.22(d，J＝8.20Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.33(m，5H)6.62(m，1H)，4.19(t，1H)，3.1-3.33(m，2H)。
14.合成(S)-2-氨基-3-(5-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酸
Figure BSA00000865220800591
微波小瓶装有6-氯-N-[1-萘-2-基-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(30mg，0.1mmol)、2-boc保护的-氨基-3-{5-[4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-丙酸(50mg，0.15mmol)、1ml乙腈，和0.7ml水。向上述溶液加入碳酸钠水溶液(0.3ml，1N)，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波加热至150℃5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，然后经Prep-LC纯化，给出7mg boc保护的2-氨基-3-{5-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡啶-2-基}丙酸。
上述产物(7.0mg)溶于0.1ml10％TFA/DCM溶液2小时，以提供1.1mg2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡啶-2-基}丙酸。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ9.35(d，1H)，8.57(m，1H)，7.85(m，4H)，7.45(m，4H)，6.94(s，1H)，5.58(m，1H)，4.72(m，2H)，4.44(m，1H)，1.42(d，3H)。
15.合成(S)-2-氨基-3-(3-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
Figure BSA00000865220800592
向微波小瓶加入6-氯-N-[1-萘-2-基-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(30mg，0.1mmol)、2-boc-保护的氨基-3-{3-[4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基]吡唑-1-基}-丙酸(50mg，0.15mmol)、1ml乙腈和0.7ml水、碳酸钠水溶液(0.3ml，1N)，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波加热至150℃5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干，残留物溶于2.5ml甲醇，然后经Prep-LC纯化，给出6.8mg boc保护的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)[1，3，5]三嗪-2-基]-吡唑-1-基}丙酸。
上述产物(6.8mg)在0.1ml10％TFA/DCM溶液中搅拌2小时，以提供3mg2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡唑-1-基}丙酸。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ8.52(s，1H)，8.21(s，1H)，7.74(m，4H)，7.36(m，3H)，5.35(m，1H)，4.72(m，2H)，4.44(m，1H)，1.55(d，3H)。
16.合成(S)-2-氨基-3-(4′-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基氨基)联苯-4-基)丙酸
Figure BSA00000865220800601
将三乙酰氧基-硼氢化钠(470mg，2.21mmol)加入4-溴-苯胺(252mg，1.47mmol)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(324mg，1.47mmol)的10ml1，2-二氯乙烷(DCE)溶液，加入0.5ml HOAc。该混合物室温下搅拌过夜，接着加入15ml DCE。有机相以水洗涤，并对硫酸钠干燥。通过离心蒸馏器去除溶剂，给出656mg粗(4-溴-苯基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺。其用于下一步，无需进一步纯化。
微波用Emrys操作瓶(2-5ml)(Emrys process vial)装有(4-溴-苯基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺(84mg，0.22mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(46mg，0.22mmol)和2ml乙腈。向上述溶液加入碳酸钠水溶液(2ml，1M)，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波加热至150℃5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，经Prep-LC纯化，给出5mg2-氨基-3-[4′-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基氨基)-联苯-4-基]-丙酸，收率5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46(m，2H)，1.62(m，4H)，3.01(m，2H)，3.64(s，3H)，4.14(s，3H)，4.66(m，1H)，6.61(d，2H)，6.81(s，2H)，6.88(s，1H)，7.18(d，2H)，7.31(d，2H)，7.44(d，2H)，7.60(m，1H)，8.19(s，3H)。
17.合成(S)-2-氨基-3-(4-(6-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800611
将三乙酰氧基-硼氢化钠(985mg，4.65mmol)加入6-氯-嘧啶-4-基胺(200mg，1.55mmol)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(682mg，3.1mmol)的25ml DCE溶液。加入1ml HOAc，该混合物50℃下搅拌过夜，接着加入25ml DCE。有机相以水洗涤，产物用柱纯化(硅胶，己烷∶EtOAc5∶1)，给出64mg(6-氯-嘧啶-4-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺，收率12％。
微波用Emrys操作瓶(2-5ml)装有(6-氯-嘧啶-4-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺(64mg，0.19mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(40mg，0.19mmol)和2ml乙腈。向上述溶液加入碳酸钠水溶液(2ml，1M)，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波加热至150℃5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，并经Prep-LC纯化，给出5.3mg2-氨基-3-{4-[6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，收率6％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46(m，2H)，1.62(m，4H)，3.01(m，2H)，3.08(m，2H)，3.65(s，3H)，4.20(m，1H)，4.46(d，2H)，4.68(m，1H)，6.82(t，2H)，6.87(d，2H)，7.40(d，2H)，7.90(s，2H)，8.25(s，2H)，8.6(s，1H)。
18.合成(S)-2-氨基-3-(4-(6-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800621
将三乙酰氧基-硼氢化钠(1315mg，6.2mmol)加入6-氯-吡嗪-2-基-胺(400mg，3.10mmol)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(818mg，3.7mmol)的50ml DCE溶液，加入1ml HOAc，该混合物50℃下搅拌过夜，接着加入另一50ml DCE。有机相以水洗涤，产物用柱纯化(硅胶，己烷∶EtOAc6∶1)，给出50mg(6-氯-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺，收率10％。
微波用Emrys操作瓶(2-5ml)装有(6-氯-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺(50mg，0.15mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)和2ml乙腈。向该溶液加入碳酸钠水溶液(2ml，1M)，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波加热至150℃5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，产物经Prep-LC纯化，给出5.5mg2-氨基-3-{4-[6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，收率6％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46(m，2H)，1.62(m，4H)，3.01(m，2H)，3.08(m，2H)，3.65(s，3H)，4.0(m，1H)，4.45(d，2H)，4.65(m，1H)，6.90(s，2H)，6.95(s，1H)，7.32(d，2H)，7.60(t，1H)，7.90(s，1H)，7.95(d，2H)，8.25(s，1H)。
19.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-((4′-甲基联苯-2-基)甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800631
将三乙酰氧基-硼氢化钠(215mg，1.02mmol)加入4′-甲基-联苯基-2-甲醛和5-溴-吡嗪-2-基胺的5ml DCE溶液，加入0.1ml HOAc，该混合物室温下搅拌过夜，接着加入5ml DCE。有机相以水洗涤，并用柱纯化(硅胶，己烷∶EtOAc6∶1)，给出100mg(5-溴-吡嗪-2-基)-(4′-甲基-联苯-2-基甲基)-胺，收率55％。
微波用Emrys操作瓶(2-5ml)装有(5-溴-吡嗪-2-基)-(4′-甲基-联苯-2-基甲基)-胺(25mg，0.071mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(22mg，0.11mmol)和1ml乙腈。向该溶液加入碳酸钠水溶液(1ml，1M)，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波加热至150℃5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，产物经Prep-LC纯化，给出19mg2-氨基-3-{4-[6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，收率63％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.22(s，3H)，3.09(m，1H)，3.25(m，1H)，4.18(t，1H)，4.40(s，2H)，7.07(d，2H)，7.14(m，3H)，7.24(m，4H)，7.36(m，1H)，7.72(d，2H)，7.84(s，1H)，8.20(d，1H)。
20.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)-嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800641
将NaH(60％，120mg，3.0mmol)加入2，2，2-三氟-1-苯基-乙醇(350mg，2.03mmol)的5ml THF溶液。该混合物室温下搅拌20分钟。加入4，6-二氯-嘧啶(300mg，2.03mmol)，然后该反应混合物70℃下加热1小时。冷却后，蒸发THF提供残留物，该残留物溶于15ml EtOAc，然后以水洗涤，并对硫酸钠干燥。通过离心蒸馏器去除溶剂，给出550mg4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)-嘧啶，收率95％。
微波用Emrys操作瓶(2-5ml)装有4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)-嘧啶(30mg，0.11mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(32mg，0.16mmol)、1ml乙腈和0.6ml水。向上述溶液加入碳酸钠水溶液(0.42ml，1M)，接着加入10mol％POPd2(二氢二-μ-氯二氯双(二-叔丁基phosphinito-κP)二钯酸盐(dipalladate)。密封反应容器，并以微波加热至120℃30分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，产物经Prep-LC纯化，给出4.8mg2-氨基-3-{4-[6-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，收率11％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，4.25(t，1H)，6.82(dd，1H)，7.43(m，5H)，7.57(s，1H)，7.60(m，2H)，8.10(d，2H)，8.75(s，1H)。
21.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800642
将四丁基氟化铵(TBAF；0.1ml，1M)的THF0℃下加至3，4-二氟-苯甲醛(1.42g，10mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(1.70g，12mmol)的10ml THF溶液。混合物温热直至室温，并搅拌4小时。反应混合物以12ml1M HCl处理，并搅拌过夜。产物以二氯甲烷抽提(3×20ml)，有机层合并，并通过硅胶垫。蒸发有机溶剂，给出1.9g1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率90％。
NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(212mg，1mmol)的5ml THF溶液，该混合物室温下搅拌20分钟。加入4，6-二氯-嘧啶(149mg，1mmol)，然后反应混合物70℃下加热1小时。冷却后，蒸发THF。残留物溶于15ml EtOAc，然后以水洗涤，对硫酸钠干燥。通过离心蒸馏器去除溶剂，给出230mg4-氯-6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶，收率70％。
微波用Emrys操作瓶(2-5ml)装有4-氯-6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)、1ml乙腈和0.7ml水。向上述溶液加入碳酸钠水溶液(0.3ml，1M)，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并以微波加热至150℃5分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，然后经Prep-LC纯化，给出10mg2-氨基-3-(4-{6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-吡啶-4-基}-苯基)-丙酸，收率21％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.11(m，1H)，3.27(m，1H)，4.19(dd，1H)，6.78(q，1H)，7.26(m，2H)，7.35(d，3H)，7.49(m，2H)，8.02(d，2H)，8.66(s，1H)。
合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基氨基)-吡嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800661
3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(417mg，1.895mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(300mg，1.724mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)和冰醋酸(3当量)的二氯甲烷(10ml)的混合物室温下搅拌过夜。然后，该反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以水洗涤。有机层对MgSO4干燥和过滤。滤液浓缩，给出粗产物，通过ISCO(SiO2快速柱层析)纯化(己烷/乙酸乙酯＝100/0至3/2)，给出约400mg6-溴-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺。收率：61％。
向5ml微波小瓶，加入上述6-溴-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺(50mg，0.132mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(30mg，0.144mmol)、Na2CO3(31mg，0.288mmol)、乙腈(2ml)和水(2ml)和二氯双(三苯基膦)-钯(5mg，0.007mmol)。该瓶加帽，并以微波照射在150℃下搅拌5分钟。反应混合物冷却，通过注射过滤器过滤，然后通过反相制备型HPLC，利用YMC-Pack ODS100×30mm ID柱(MeOH/H-2O/TFA溶剂系统)分离。纯级分真空下浓缩。然后，产物悬浮于5ml水，冷冻并冻干，给出标题化合物的三氟盐(12mg，20％)。1H NMR(CD3OD)δ8.41(s，1H)，7.99(s，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90-6.95(m，3H)，4.78(m，1H)，4.50(s，2H)，4.22-4.26(m，1H)，3.79(s，3H)，3.12-3.39(m，2H)，1.80-1.81(m，6H)，1.60(m，2H)。M+1＝463。
23.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-((3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-(甲基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800671
向(6-溴-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺(70mg，0.185mmol)的乙腈溶液加入甲醛(18.5mmol)和氰基硼氢化钠(17mg，0.278mmol)。然后滴加浓HCl水溶液，直到pH≈2。该混合物室温下搅拌约6小时。然后以乙酸乙酯稀释，以水洗涤(3×5ml)，对MgSO4干燥。真空去除溶剂，给出70mg粗产物5-(溴-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-甲基-胺(95％粗收率)，其用于下一步，无需进一步纯化。
将5-(溴-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-甲基-胺(37mg，0.094mmol)进行如上所述的Suzuki偶联反应，得到6mg标题化合物。收率：13％。1H NMR(CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.12(s，1H)，7.85(d，2H)，7.39(d，2H)，6.81-6.91(m，3H)，4.72(m，1H)，4.30(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，3.18(s，3H)，3.79(s，3H)，1.80(m，6H)，1.58(m，2H)。M+1＝477。
24.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800672
将1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(142mg，1.145mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(200mg，1.149mmol)、硼烷三甲基胺复合物(126mg，1.73mmol)和冰醋酸(137mg，2.29mmol)的无水甲醇(3ml)的混合物室温下搅拌过夜。然后，该反应混合物以乙酸乙酯稀释，以水洗涤，对MgSO4干燥和过滤。滤液浓缩，给出300mg(5-溴-吡嗪-2-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)胺作为粗产物，其用于下一步反应，无需进一步纯化。粗收率：93％。
将(5-溴-吡嗪-2-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)胺(40mg，0.142mmol)如上所述用于Suzuki偶联反应，得到19mg标题化合物。收率：36.5％。1H NMR(CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，2H)，7.39(d，2H)，6.10(s，1H)，4.81(s，2H)，4.30(m，1H)，3.83(s，3H)，3.11-3.38(m，2H)，2.10(s，3H)。M+1＝367。
25.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((S)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基氧基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800681
向250ml烧瓶加入R-(+)-1-(2-萘基)乙胺(400mg，2.424mmol)、，2-氨基-4，6-二氯三嗪(373mg，2.181mmol)、无水1，4-二
Figure BSA00000865220800682
烷(40ml)和N，N-二异丙基乙胺(1ml，5.732mmol)，并加热，温和回流约4小时。该反应小心监控以避免形成二取代的产物。(观察到反应越长，则形成的二取代的产物越多)。4小时后，反应混合物冷却，并在减压下除去溶剂。水加至残留物，该溶液声处理2-3分钟。然后过滤溶剂，以水洗涤，干燥后给出540mg(83％粗收率)一氯化物，6-氯-N-(1-萘-2基-乙基)-[１，3，5]三嗪-2，2-二胺，其用于下一步无需进一步纯化。
6-氯-N-(1-萘-2基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，2-二胺(90mg，0.300mmol)、2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(102mg，0.303mmol)和碳酸钾(82mg，0.594mmol)的异丙醇(8ml)的混合物回流过夜。减压下除去溶剂，残留物悬浮于乙酸乙酯。过滤固体，并以乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩，然后重溶于甲醇/水(90∶10)的混合物，并通过制备型LC，利用Sunfire C18OBD100×30mm ID柱(MeOH/H2O/TFA溶剂系统)进行纯化。纯级分合并，浓缩后给出50mg纯产物，3-{4-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2基氧基]-苯基}2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸叔丁酯，(28％收率)。
上述产物(50mg，0.083mmol)溶于三氟乙酸/二氯甲烷(8ml/2ml)，室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂。残留物重溶于甲醇/水(90∶10)的混合物，并通过制备型LC，利用Sunfire C18OBD100×30mm ID柱(MeOH/H2O/TFA溶剂系统)进行纯化。纯级分合并，减压浓缩后获得约4ml，冷冻和冻干后给出标题化合物的TFA盐(11％收率)。1H NMR(CD3OD)δ7.37-7.81(m，8H)，7.19(m，2H)，6.98(m，1H)，5.37(m，1H)，4.19(m，1H)，3.17-3.38(m，2H)，1.56(m，3H)。M+1＝445。
26.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800691
1-联苯-2-基-2，2，2-三氟-乙酮(ethanone)(300mg，1.2mmol)、硼烷四氢呋喃复合物(1.2ml，1M硼烷四氢呋喃复合物的THF，1.2mmol)和S-2-甲基-CBS-唑硼烷(oxazaborolidine)(0.24ml，1M S-2-甲基-CBS-
Figure BSA00000865220800693
唑硼烷的甲苯，0.24mmol)的THF(8ml)的混合物室温下搅拌过夜。加入若干滴浓HCl，混合物搅拌30分钟。产物通过SiO2层析(己烷/乙酸乙酯＝100/0-3/1)纯化，给出290mg1-联苯-2-基-2，2，2-三氟-乙醇(96％收率)。
上述醇(290mg，1.151mmol)溶于无水THF(10ml)。立即加入氢化钠(55mg，1.375mmol)，该混合物室温下搅拌30分钟。然后溶液转移至含有2-氨基-4，6-二氯-三嗪(190mg，1.152mmol)的THF(20ml)悬浮液的烧瓶。混合物室温下搅拌过夜。加入水，然后混合物以乙酸乙酯稀释。有机层以水洗涤，对MgSO4干燥，然后浓缩，给出400mg粗产物2-氨基-4-(1-联苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪。
2-氨基-4-(1-联苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪(40mg，0.105mmol)进行与上述相同的Suzuki偶联反应，获得5mg标题化合物。收率：9.4％。1H NMR(CD3OD)δ8.18(d，2H)，7.86(m，1H)，7.40-7.52(m，9H)，7.32(m，1H)，7.07(m，1H)，4.32(m，1H)，3.22-3.41(m，2H)。M+1＝510。
27.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(6，8-二氟萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800701
在三颈烧瓶中，氮气下向无水THF(60ml)加入碘化铜(CuI)(299mg，1.515mmol)和氯化锂(LiC１)(145mg，3.452mmol)。混合物室温搅拌，直到获得浅黄溶液。冷却至0℃后，加入甲基乙烯基酮和氯三甲基硅烷，搅拌混合物，直到观察到橙色(～20min)。冷却至约-40℃后，缓慢加入3，5-二氟苯基溴化镁(27.65ml，13.8mmol)的THF(0.5M)溶液。该反应混合物在约-40℃下搅拌0.5小时，然后移出冷浴，让温度缓慢升至室温。蒸发溶剂，残留物以己烷抽提(4×20ml)。收集的提取物以冷10％NaHCO3水溶液洗涤，并对Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，获得3，5-二氟苯基-1-三甲基甲硅烷基氧基烯(2.03g，7.929mmol，57％粗收率)，其用于连续反应无需进一步纯化。
在氮气氛下，将粉末(powered)碳酸钙(3.806g，38.06mmol)和乙基乙烯基醚(2.184g，30.329mmol)加至硝酸铈铵(10.430g，19.033mmol)的甲醇(40ml)溶液。在剧烈搅拌下，向所得悬浮液滴加上述制得的3，5-二氟苯基-1-三甲基甲硅烷基氧基链(2.03g，7.929mmol)的乙基乙烯基(6ml，4.518g，62.75mmol)溶液，混合物室温搅拌过夜。通过C盐层过滤固体，滤液浓缩至其原体积的1/4。在剧烈搅拌下，将所得稠混合物缓慢倾倒至1∶1v/v二乙基醚-10％NaHCO3水溶液。滤掉沉淀，分离醚液，减压蒸发溶剂，给出澄清液体。将所得液体(无环和环状乙酸酯的混合物)的甲醇(4ml)溶液0℃下滴加至二氯二氰基苯醌(1.77g，7.797mmol)的80％硫酸水溶液。加入完成后，移出冰浴，持续搅拌30分钟。混合物倾倒至冰水；所得褐色沉淀过滤，并溶于丙酮。加入硅胶制备塞子，粗产物通过层析(己烷/乙酸乙酯＝100/0-3/1)纯化，给出760mg浅黄固体1-(5，7-二氟-萘-2-基)-乙酮(两步收率48％)。
上述酮(760mg，3.689mmol)溶于甲醇(40ml)。然后，加入乙酸铵(2.841g，36.896mmol)、氰基硼氢化钠(232mg，3.389mmol)和分子筛(
Figure BSA00000865220800712
7.6g)。混合物室温搅拌两天。过滤固体，滤液浓缩。残留物溶于水，滴加浓HCl水溶液，直到pH≈2。接着，混合物以乙酸乙酯抽提，去除未完成的酮和其他副产物。水层以氢氧化钠水溶液(1M)碱化至pH≈10，并以二氯甲烷抽提，合并有机层，对硫酸镁干燥，并浓缩得到290mg1-(5，7-二氟-萘-2-基)-乙胺(38％收率)。
将新制的胺(290mg，1.401mmol)直接加至2-氨基-4，6-二氯三嗪(277mg，1.678mmol)的无水1，4-二
Figure BSA00000865220800711
烷(60ml)悬浮液，接着加入N，N-二异丙基乙胺(1ml，5.732mmol)。混合物加热，温和回流约3小时。然后，冷却反应混合物，减压下除去溶剂。向残留物加入水，混合物声处理2-3分钟。所得固体过滤，并以水洗涤，干燥后给出395mg(60％粗收率)6-氯-N-[1-(6，8-二氟-萘-2-基-乙基))-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，其直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
将上面制得的一氯化物(48mg，0.144mmol)如上所述进行相同的Suzuki偶联反应，得到12mg标题产物。收率：17.9％。1H NMR(CD3OD)δ8.14-8.22(m，2H)，8.05(m，1H)，7.92(m，1H)，7.63(m，1H)，7.32-7.51(m，3H)，7.11(m，1H)，5.48(m，1H)，4.13(m，1H)，3.13-3.41(m，2H)，1.66(d，3H)。M+1＝465。
28.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸
向3′-甲基-1-联苯基-2-甲醛(500mg，2.551mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(435mg，3.061mmol)的THF(3ml)混合物中，0℃下加入四丁基氟化铵(13mg，0.05mmol)。让温度温热至室温。混合物室温下搅拌5小时，然后以乙酸乙酯稀释，以水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。减压下去除溶剂，给出660mg(97％粗收率)2，2，2-三氟-1-(3′-甲基-联苯-2-基)-乙醇作为粗产物，其用于下一步，无需进一步纯化。
将上面制得的醇(660mg，2.481mmol)溶于无水1，4-二
Figure BSA00000865220800722
烷(10ml)。立即加入氢化钠(119mg，60％氢化钠的矿物油，2.975mmol)，混合物室温下搅拌30分钟。该溶液转移至含有2-氨基-4，6-二氯-三嗪(491mg，2.976mmol)的1，4-二
Figure BSA00000865220800723
烷(70ml)悬浮液的烧瓶中。混合物室温下搅拌6小时。去除溶剂，残留物悬浮于乙酸乙酯，以水洗涤，对MgSO4干燥，然后浓缩，给出790mg粗产物，其含有约57％所需产物2-氨基-4-(1-(3′-甲基-联苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪和约43％副产物(二取代的产物)。使用粗产物，无需进一步纯化。
2-氨基-4-(1-(3′-甲基-联苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪(98mg，纯度57％，0.142mmol)用于进行如上所述的相同Suzuki偶联反应，得到9mg标题化合物。收率：12.0％。1H NMR(CD3OD)δ8.09(m，2H)，7.85(m，1H)，7.50(m，2H)，7.28-7.43(m，5H)，7.17-7.26(m，2H)，7.18(m，1H)，3.85(m，1H)，3.08-3.44(m，2H)，2.33(s，3H)。M+1＝524。
29.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-吡嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800731
向3，4-二甲氧基苯胺(0.306g，2mmol)和三乙胺(0.557ml，4mmol)的二氯甲烷(20ml)混合物中，0-5℃下加入5-氯-吡嗪-2-碳酰氯(0.354g，2mmol)。让混合物室温下搅拌3小时。混合物以二氯甲烷(20ml)稀释，以饱和NaHCO3(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并浓缩，得到0.42g粗5-氯-吡嗪-2羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺，直接用于下一反应。
5-氯-吡嗪-2羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺(0.18g，0.61mmol)、L-对-二羟硼基苯丙氨酸(0.146g，0.70mmol)、CH3CN(2.5ml)、H2O(2.5ml)、Na2CO3(0.129g，1.22mmol)合并在微波小瓶中。封闭该混合物，并在150℃下保持5分钟。混合物过滤并浓缩。残留物溶于甲醇/水(1∶1)，并通过制备型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA为溶剂系统进行纯化，得到2-氨基-3-{4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基羰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸的TFA盐(HPLC：方法A，保留时间＝2.846min，LCMS M+1423)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.10-3.30(m，2H)，3.72(d，6H)，4.05(m，1H)，7.42-7.62(m，4H)，8.22(m，3H)，9.30(m，2H)。
30.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(2-(三氟甲基)苯基)-哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800741
在20ml微波小瓶中，将2-氨基4，6-二氯嘧啶(0.164g，1mmol)、4-(2-三氟甲基-苯基)-盐酸哌啶(0.266g，1mmol)和碳酸铯(0.684g，2.1mmol)溶于1，4-二
Figure BSA00000865220800742
烷(5ml)和H2O(5ml)的混合物中。该混合物在微波反应器中210℃下搅拌20分钟。去除溶剂，残留物溶于5％甲醇的CH2Cl2(20ml)，对Na2SO4干燥，浓缩得到粗中间体，4-氯-6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(0.42g)，直接用于下一步。
在10ml微波小瓶中，将该粗中间体(0.42g)、L-对-二羟硼基-苯丙氨酸(0.209g，1mmol)、碳酸钠(0.210g，2mmol)和二氯双(三苯基膦)-钯(II)(35mg，0.05mmol)溶于MeCN(2.5ml)和H2O(2.5ml)的混合物。密封该瓶，并在微波反应器中150℃下搅拌6分钟。过滤混合物，并浓缩滤液。残留物溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通过制备型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统进行纯化，得到2-氨基-3-(4-{4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸的TFA盐。HPLC：方法A，保留时间＝3.203min。LCMS M+1486。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-2.20(m，5H)，3.0-3.16(m，2H)，3.22-3.42(m，2H)，4.22(t，1H)，4.42-4.54(m，1H)，5.22-5.34(m，1H)，6.80(s，1H)，7.40(t，1H)，7.50-7.60(m，4H)，7.68(d，1H)，7.82(d，2H)。
31.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800751
在20ml微波小瓶中，将2-氨基4，6-二氯嘧啶(0.164g，1mmol)、(R)-(+)-1-(2-萘基)-乙胺(0.171g，1mmol)和碳酸铯(0.358g，1.1mmol)溶于1，4-二
Figure BSA00000865220800752
烷(4ml)和H2O(4ml)的混合物中。密封该瓶，并在微波反应器中210℃下搅拌20分钟。去除溶剂，残留物溶于CH2Cl2(50ml)，以水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗中间体，6-氯-N-4-(萘-2-基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.270g)，直接用于下一步。
在微波小瓶中，将该粗中间体(0.27g)、L-对-二羟硼基-苯丙氨酸(0.210g，1mmol)、碳酸钠(0.210g，2mmol)和二氯双(三苯基膦)-钯(II)(25mg，0.036mmol)溶于MeCN(2.5ml)和H2O(2.5ml)的混合物。密封该瓶，并在微波反应器中150℃下搅拌6分钟。过滤混合物，并浓缩滤液。残留物溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通过制备型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统进行纯化，得到2氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸的TFA盐。HPLC：方法A，保留时间＝3.276min。LCMS M+1428。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.68(d，3H)，3.22-3.40(m，2H)，4.30(t，1H)，5.60(q，1H)，6.42(s，1H)，7.42-7.54(m，5H)，7.72(m，2H)，7.82-7.84(m，4H)。
32.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(甲基((R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800761
在20ml微波小瓶中，将2-氨基4，6-二氯嘧啶(0.327g，2mmol)、甲基-(1-萘-2-基-乙基)-胺(0.360g，2mmol)和碳酸铯(0.717g，2.2mmol)溶于1，4-二
Figure BSA00000865220800762
烷(7.5ml)和H2O(7.5ml)的混合物中。密封该瓶，并在微波反应器中210℃下搅拌20分钟。去除溶剂，残留物溶于CH2Cl2(50ml)，以水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗中间体，6-氯-N-4-甲基-N-4-(1-萘-2-基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.600g)，直接用于下一步。
在微波小瓶中，将该粗中间体(0.30g)、L-对-二羟硼基-苯丙氨酸(0.210g，1mmol)、碳酸钠(0.210g，2mmol)和二氯双(三苯基膦)-钯(II)(25mg，0.036mmol)溶于MeCN(2.5ml)和H2O(2.5ml)的混合物。密封该瓶，并在微波反应器中150℃下搅拌6分钟。过滤混合物，并浓缩滤液。残留物溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通过制备型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统进行纯化，得到2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[甲基-(1-萘-2-基-乙基)氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸的TFA盐(HPLC：方法C，保留时间＝2.945min，LCMS M+1442)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.70(m，3H)，2.92(s，3H)，3.22-3.42(m，2H)，4.28(m，1H)，6.60(s，1H)，6.72(m，1H)，7.40-7.92(m，11H)。
33.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((S)-2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
将2-氨基4，6-二氯嘧啶(0.096g，0.6mmol)、2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙醇(0.140g，0.55mmol)和NaH(96mg，0.60mmol)氮气气氛下加入无水二
Figure BSA00000865220800772
烷(20ml)。反应80℃下搅拌12小时，冷却至室温，并以水(0.2ml)淬灭。浓缩反应混合物，残留物溶于CH2Cl2(50ml)，以水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩后给出粗中间体，4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(0.22g)，直接用于下一步。
在微波小瓶中，将该粗中间体(0.22g)、L-对-二羟硼基-苯丙氨酸(0.126g，0.6mmol)、碳酸钠(0.126g，1.2mmol)和二氯双(三苯基膦)-钯(II)(15mg，0.021mmol)溶于MeCN(2.0ml)和H2O(2.0ml)的混合物。密封该瓶，并在微波反应器中150℃下搅拌6分钟。过滤混合物，并浓缩滤液。残留物溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通过制备型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统进行纯化，得到2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-苯基)-丙酸的TFA盐(HPLC：方法C，保留时间＝3.190min.LCMS M+1 513.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.22-3.42(m，2H)，3.86(s，3H)，4.32(1H)，6.88(m，1H)，6.92(1H)，7.20(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.50(d，2H)，7.63(d，1H)，7.80-7.90(m，4H)，8.05(s，1H)。
34.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-(联苯-4-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸
4-苯基苯甲醛(0.3g，1.65mmol)和2-氨基-5-溴吡嗪(0.24g，1.37mmol)以Na(OAc)3BH(0.44g，2.06mmol)的二氯乙烷(7.0ml)和乙酸(0.25ml)室温下处理18小时。混合物以二氯甲烷稀释，以1.0N NaOH洗涤，以盐水洗涤，对MgSO4干燥，浓缩。层析(SiO2，EtOAc∶Hex，1∶1)给出0.18g N-(联苯-4-基甲基)-5-溴吡嗪-2-胺。
将N-(联苯-4-基甲基)-5-溴吡嗪-2-胺(60mg，0.176mmol)、L-对-二羟硼基苯丙氨酸(37mg，0.176mmol)、三苯基膦二氯化钯(3.6mg，0.0052mmol)、Na2CO3(37mg，0.353mmol)、乙腈(1.25ml)和水(1.25ml)在微波反应器中150℃下加热5分钟。反应物浓缩，溶于1.0N HCl，以醚洗涤两次，浓缩，并通过制备型HPLC纯化，给出41mg标题化合物。M+1＝425；1H NMR(CD3OD)δ8.42(s，1H)，8.05(s，1H)，7.92(d，2H)，7.58(d，4H)，7.40(m，7H)，4.60(s，2H)，4.25(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)。
35.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸
2-萘甲醛(0.6g，3.84mmol)和2-氨基-5-溴吡嗪(0.56g，3.201mmol)以Na(OAc)3BH(1.02g，4.802mmol)的二氯乙烷(15.0ml)和乙酸(0.5ml)室温下处理18小时。混合物以二氯甲烷稀释，以1.0N NaOH洗涤，以盐水洗涤，对MgSO4干燥，浓缩。层析(SiO2，EtOAc∶Hex，1∶1)给出0.49g5-溴-N-(萘-2-基甲基)吡嗪-2-胺。
将5-溴-N-(萘-2-基甲基)吡嗪-2-胺(0.2g，0.637mmol)、L-对-二羟硼基苯丙氨酸(0.13g，0.637mmol)、三苯基膦二氯化钯(13mg，0.019mmol)、Na2CO3(0.13g，1.27mmol)、乙腈(5ml)和水(5ml)在微波反应器中150℃下加热5分钟。反应物浓缩，溶于1.0N HCl，以醚洗涤两次，浓缩，溶于甲醇，过滤和浓缩，以生成0.12g标题化合物。M+1＝399；1H NMR(CD3OD)δ8.51(s，1H)，8.37(s，1H)，7.90(m，6H)，7.50(m，5H)，4.85(s，2H)，4.30(t，1H)，3.38(m，1H)，3.22(m，1H)。
36.合成(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸
(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸(0.15g，0.345mmol)以三乙胺(87mg，0.862mmol)和boc-酐(84mg，0.379)的二
Figure BSA00000865220800792
烷(3ml)和H2O(3ml)0℃下处理。混合物温热至室温，并搅拌过夜。混合物浓缩，在EtOAc和H2O之间分配。水相以1.0N HCl酸化至pH＝1，并以EtOAc抽提。合并有机相，以盐水洗涤，对MgSO4干燥，浓缩后生成48mg标题化合物。
37.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸2-吗啉代乙酯
Figure BSA00000865220800801
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸(48mg，0.090mmol)、4-(2-羟基乙基)吗啉(12mg，0.090mmol)、三乙胺(18mg，0.180mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(BOP，18mg，0.090mmol)在二氯甲烷(3.0ml)中室温下搅拌5小时。加入另外的三乙胺(18mg，0.180mmol)和BOP(18mg，0.090mmol)，混合物搅拌过夜。混合物浓缩，并借助制备型HPLC纯化，给出2mg标题化合物。
38.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800802
向4′-溴-2，2，2-三氟乙酰苯(5.0g，19.76mmol)的THF(50ml)中，0℃下加入NaBH4(1.5g，39.52mmol)。混合物温热至室温，并搅拌1小时。通过TLC(CH2Cl2)监控反应完成。混合物以H2O淬灭，旋转蒸发以去除大部分THF，并以CH2Cl2抽提两次。合并有机物，以盐水洗涤，浓缩至小体积，并通过硅胶塞过滤。二氧化硅以CH2Cl2洗涤，洗脱产物，所得溶液浓缩，给出4.65g1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇。收率92％。
向Pd(PPh3)4(2.1g，1.823mmol)中0℃下用15分钟加入3-氟苯基溴化镁(55ml，1.0M3-氟苯基溴化镁的THF，55mmol)。移出冰浴，混合物搅拌30分钟。用10分钟加入1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(4.65g，18.23mmol)的THF(50ml)。混合物加热回流3小时，通过LC(Sunfirecolumn，TFA)显示完成。冷却混合物，以H2O淬灭，旋转蒸发以去除大部分THF，并以CH2Cl2抽提3次。合并有机物，以盐水洗涤，对MgSO4干燥，并浓缩。层析(SiO2，CH2Cl2)给出4.64g2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-4-基)乙醇。收率94％。
向2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-4-基)乙醇(1.4g，5.18mmol)的THF(50ml)中，0℃下加入NaH(60％NaH的矿物油，0.31g，7.77mmol)。移出冰浴，混合物搅拌30分钟。立即加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.0g，6.22mmol)的THF(25ml)。混合物加热至50℃5小时。通过LCMS(Sunfire，TFA)监控反应完成。混合物冷却，以盐水淬灭，并以CH2Cl2抽提3次。合并有机物，以盐水洗涤，对MgSO4干燥，并浓缩。层析(SiO2，CH2Cl2)给出1.48g4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-2-胺。收率73％。
将4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-2-胺(0.75g，1.89mmol)、L-对-二羟硼基苯丙氨酸(0.47g，2.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(79mg，0.113mmol)、Na2CO3(0.44g，4.15mmol)、乙腈(10ml)和H2O(10ml)合并于20ml微波反应器，并在微波中150℃下加热7分钟。通过LCMS(Sunfire，中性)监控反应完成。混合物浓缩，溶于NaOH(20ml0.5N)，过滤，以醚抽提3次，冷却至0℃。0℃下，缓慢加入1.0N HCl，直到pH达到6.5。混合物0℃下搅拌30分钟，过滤产物，空气中干燥，以过量2.0N HCl的醚处理，浓缩，然后以CH2Cl2研磨，给出1.12g，99％(95.5％纯度)。通过制备型HPLC(Sunfire，TFA)纯化出385mg，浓缩，以过量1.0N HCl(水溶液)处理，浓缩至小体积，冻干得到240mg标题化合物。M+1＝527；1H NMRδ(CD3OD)7.86(d，2H)，7.64(s，4H)，7.49(d，2H)，7.36(m，2H)，7.28(m，1H)，7.02(m，1H)，6.95(s，1H)，6.75(q，1H)，4.26(t，1H)，3.32(m，1H)，3.21(m，1H)。
39.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(苄硫基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800821
苄硫醇(0.14g，1.11mmol)以NaH(60％NaH的矿物油，67mg，1.66mmol)的无水THF(15ml)处理30分钟。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.2g，1.22mmol)，混合物搅拌过夜。混合物以二氯甲烷稀释，用水、再用盐水洗涤，对MgSO4干燥，浓缩给出0.11g4-(苄硫基)-6-氯嘧啶-2-胺。
将4-(苄硫基)-6-氯嘧啶-2-胺(0.1g，0.397mmol)、L-对-二羟硼基苯丙氨酸(0.1g，0.477mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.024mmol)、Na2CO3(93mg，0.874mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中150℃下加热5分钟。混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，给出0.42g标题化合物。M+1＝381；1H NMR(CD3OD)δ7.8(d，2H)，7.37(t，4H)，7.23(m，2H)，7.16(m，1H)，6.98(s，1H)，4.43(s，2H)，4.20(t，1H)，3.29(m，1H)，3.13(M，1H)。
40.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(萘-2-基甲硫基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800822
2-巯基萘(0.2g，1.148)以NaH(60％NaH的矿物油，92mg，2.30mmol)的无水THF(10ml)处理30分钟。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.21g，1.26mmol)，混合物搅拌过夜。混合物以二氯甲烷稀释，用水、再用盐水洗涤，对MgSO4干燥，浓缩给出0.18g4-氯-6-(萘-2-基甲硫基)嘧啶-2-胺。
将4-氯-6-(萘-2-基甲硫基)嘧啶-2-胺(0.1g，0.331mmol)、L-对-二羟硼基苯丙氨酸(83mg，0.397mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.020mmol)、Na2CO3(77mg，0.729mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中150℃下加热5分钟。混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，给出57mg标题化合物。M+1＝431；1H NMR(CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.79(d，2H)，7.72(d，3H)，7.46(dd，1H)，7.35(m，4H)，6.95(s，1H)，4.58(s，2H)，4.17(m，1H)，3.26(m，1H)，3.11(m，1H)。
41.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800831
3，5-二氟苯基-三氟甲基酮以NaBH4(0.18g，4.76mmol)的THF(5ml)处理2小时。混合物以水淬灭，用二氯甲烷抽提(2×)。合并有机物，通过硅胶过滤，浓缩给出0.46g1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇。
1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.1g，0.471mmol)以NaH(60％NaH的矿物油，38mg，0.943mmol)的无水THF(3ml)处理30分钟。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(77mg，0.471mmol)，混合物50℃下搅拌6小时。混合物以水淬灭，并用二氯甲烷抽提(2×)。合并有机物，用水再用盐水洗涤，对MgSO4干燥，浓缩给出0.14g4-氯-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-2-胺。
将4-氯-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(0.14g，0.421mmol)、L-对-二羟硼基苯丙氨酸(110mg，0.505mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.025mmol)、Na2CO3(98mg，0.926mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中150℃下加热5分钟。混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，给出74mg标题化合物。M+1＝469；1H NMR(CD3OD)δ7.83(d，2H)，7.47(m，1H)，7.38(m，4H)，7.28(m，1H)，4.21(t，1H)，3.29(m，1H)，3.15(m，1H)。
42.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800841
向4′-溴-2，2，2-三氟乙酰苯(5.0g，19.76mmol)的THF(50ml)溶液中0℃下加入NaBH4(1.5g，39.52mmol)。混合物温热至室温，并搅拌1小时。通过TLC(CH2Cl2)监控反应完成。混合物以H2O淬灭，旋转蒸发移出大部分THF，用CH2Cl2抽提两次。合并有机物，用盐水洗涤，浓缩至小体积，通过硅胶塞过滤。二氧化硅用CH2Cl2洗涤来洗脱产物，浓缩所得溶液，给出4.65g1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇。收率：92％。
将1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.13g，0.525mmol)、间甲苯硼酸(0.1g，0.736mmol)、Fibercat(4.28％Pd，47mg，0.0157mmol Pd)、K2CO3(0.22g，1.576mmol)、EtOH(3ml)和H2O(0.5ml)合并，并在80℃下加热4小时。通过TLC(CH2Cl2)显示反应完成。混合物冷却，过滤，浓缩，在CH2Cl2中调浆，经硅胶(CH2Cl2)层析给出0.1g2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙醇。收率：72％。
或者，将1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.98g，3.86mmol)、间苯基硼酸(0.63g，4.63mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.16g，0.232mmol Pd)、Na2CO3(0.90g，8.49mmol)、AcCN(10ml)和H2O(10ml)合并，并在微波中150℃下加热10分钟。通过TLC(CH2Cl2)显示反应完成。混合物冷却，浓缩，在CH2Cl2中调浆，过滤，并经硅胶(CH2Cl2)层析，给出0.80g2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙醇。收率：79％。
或者，将四丁基氟化铵(1.0N TBAF的THF13uL，3.3mg，0.013mmol)0℃下加至3-甲基-联苯基-2-甲醛(0.25g，1.27mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(0.25g，1.53mmol)的THF(1.5ml)混合物中。反应物温热至室温，搅拌4小时。加入HCl(3.0N，2.0ml)，搅拌混合物3小时。混合物浓缩，溶于二氯甲烷，通过硅胶过滤，浓缩给出0.15g2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙醇。
2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙醇(0.15g，0.563mmol)以NaH(60％NaH的矿物油，45mg，1.12mmol)的无水THF(5ml)处理30分钟。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(92mg，0.5633mmol)，混合物50℃下搅拌6小时。混合物以水淬灭，并用二氯甲烷抽提(2×)。合并有机物，用水再用盐水洗涤，对MgSO4干燥，浓缩给出0.16g4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-2-胺。
将4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-2-胺(0.16g，0.406mmol)、L-对-二羟硼基苯丙氨酸(10mg，0.487mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.024mmol)、Na2CO3(95mg，0.894mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中150℃下加热5分钟。混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，给出105mg标题化合物。M+1＝523；1H NMR(CD3OD)δ7.85(d，2H)，7.70(d，1H)，7.44(m，4H)，7.31(t，1H)，7.21(m，2H)，7.10(m，2H)，6.87(q，1H)，6.84(s，1H)，4.25(t，1H)，3.30(m，1H)，3.18(m，1H)。
43.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基氨基)吡啶-3-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800861
将三乙酰氧基硼氢化钠(245mg，1.16mmol)加至5-溴-吡啶-3-胺(100mg，0.57mmol)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(127mg，0.57mmol)的10ml1，2-二氯乙烷(DCE)的溶液、HOAc(66μL，2当量1.16mmol)溶液，混合物室温下搅拌过夜，接着加入15ml DCE。有机相用水洗涤，并对硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，给出200mg粗5-溴-N-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺，用于下一步，无需进一步纯化。
微波用Emrys操作瓶(2-5ml)装有5-溴-N-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺(40mg，0.106mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(22mg，0.106mmol)和2ml乙腈。向上述溶液加入碳酸钠水溶液(2ml，1M)，接着加入10mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，用微波加热至180℃10分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于2.5ml甲醇，并经Prep-LC纯化，给出20mg(S)-2-氨基-3-(4-(5-3-(环戊氧基-4-甲氧基-苄基氨基)吡啶-3-基)苯基)-丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.59(m，2H)，1.7(m，6H)，3.17(m，1H)，3.3(m，1H)，3.75(s，3H)，4.2(dd，1H)4.39(s，2H)，4.7(m，1H)，6.9(m，3H)，7.4(d，2H)，7.6(d，2H)，7.7(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)；分析HPLC：RT2.69；M+1：462(RT：1.285)。
44.合成2-氨基-3-(3-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800871
向2-(二苯基亚甲基-氨基)乙酸叔丁酯(400mg，1.35mmol)的THF(25ml)溶液中，-78℃下用5分钟加入LDA(1.8M LDA的THF，2当量，2.7mmol，来自Aldrich的新瓶)的溶液，所得混合物搅拌20分钟。用5分钟将2-(3-(溴甲基)苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(dioxaborinane)(460mg，1.2当量1.62mmol)的THF(10ml)溶液滴加至反应混合物。同样温度(-78℃)下继续反应30分钟，室温下放置3小时。反应用饱和NH4Cl淬灭，接着加入水(30ml)，并用EtOAc抽提(2×40ml)。合并有机级分，并对Na2SO4干燥。然后，减压下浓缩溶剂，粗3-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)2(联苯基亚甲基氨基)丙酸叔丁酯通过柱层析纯化，提供半固体的产物。
微波用Emrys操作瓶(20ml)装有(R)-6-氯-N2-(1-(萘-2-基)乙基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(100mg，0.33mmol)、3-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-2-(联苯基亚甲基氨基)丙酸叔丁酯(248mg，0.5mmol，1.5当量)和6ml乙腈，并且向上述溶液加入6ml碳酸钠水溶液(1M)，接着加入10mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，用微波加热至190℃10分钟。冷却后，该反应混合物蒸发至干。残留物溶于10ml THF，其中加入5N HCl(5ml)。混合物回流2小时，以便去保护二苯酮和叔丁基基团。所得反应混合物浓缩，溶于甲醇(8ml)，并经Prep-LC纯化，得到15mg2-氨基-3-(4(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.85(d，3H)，3.2-3.45(m，2H)，4.37(m，1H)，5.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m4H)，7.9(m，4H)，8.18(m，2H)，分析HPLC：RT2.79M+1：429(RT：1.35)。
45.合成2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-氟苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800881
-78℃下，用5分钟向2-(联苯基亚甲基-氨基)乙酸叔丁酯(1.1g，3.73mmol)的THF(30ml)溶液加入LDA(1.8M的THF，1当量，3.73mmol，来自Aldrich的新瓶)溶液，所得混合物搅拌20分钟。将4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(1g，3.74mmol)的THF(10ml)溶液用5分钟滴加至反应混合物中。-78℃下继续反应30分钟，其后室温下放置3小时。反应以饱和NH4Cl淬灭，之后加入水(30ml)。产物以EtOAc抽提(2×40ml)，合并有机级分，并对Na2SO4干燥。减压下浓缩溶剂，粗3-(4-溴-2-氟苯基)-2-(联苯基亚甲基氨基)-丙酸叔丁酯通过柱层析纯化。得到固体产物。
微波用Emrys操作瓶(20ml)装有3-(4-溴-2-氟苯基)-2-(联苯基亚甲基-氨基)丙酸叔丁酯(600mg，1.24mmol)、Pd(dba)2(71mg，0.124mmol)、PCy3(35mg，0.124mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂戊硼烷(346mg，1.1当量，1.36mmol)和KOAc(182mg，1.5当量，1.86mmol)的20ml DMF溶液。密封反应容器，并通过微波加热至160℃20分钟。冷却后，反应混合物减压下蒸发至干。残留物溶于H2O(30ml)，以EtOAc抽提(2×40ml)，并经Prep-LC纯化，给出220mg2-(联苯基亚甲基氨基)-3-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸叔丁酯。
微波用Emrys操作瓶(5ml)装有(R)-6-氯-N2-(1-(萘-2-基)乙基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(67mg，0.22mmol)、2-(联苯基亚甲基氨基)-3-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸叔丁酯(120mg，0.22mmol)和2ml乙腈。向上述溶液加入碳酸钠水溶液(2ml，1M)，接着加入10mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并通过微波加热至190℃10分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于10ml THF，然后其中加入5N HCl(2ml)。混合物回流2小时(二苯酮和叔丁基基团去保护)。两个基团去保护之后，混合物浓缩，溶于甲醇(5ml)，并经Prep-LC纯化，得到10mg2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-氟苯基)丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.6(d，3H)，3.07(m，1H)，3.45(m，1H)，3.8(m，1H)，5.45(m，1H)，7.4(m，4H)，7.6(m1H)，7.8(m，4H)，8.08(m，1H)，分析HPLC：RT2.88，M+1：447(RT：1.44)。
46.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(金刚烷基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800891
金刚烷胺(1当量)、2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(1当量)和二异丙基乙胺(5当量，Aldrich)的无水1，4-二
Figure BSA00000865220800892
烷的溶液130℃下回流3小时。反应完成后，减压下除去二
Figure BSA00000865220800893
烷。然后，反应物冷却至室温，加入水，产物用二氯甲烷抽提(2×40ml)。合并的有机溶液对Na2SO4干燥，浓缩得到产物，用于下一步无需纯化。
微波用Emrys操作瓶(20ml)装有金刚烷三嗪氯化物(200mg，0.65mmol)、4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(135mg，0.65mmol)和5ml乙腈。向上述溶液加入碳酸钠水溶液(5ml，1M)，接着加入5mol％二氯双(三苯基膦)-钯(II)。密封反应容器，并通过微波加热至190℃20分钟。冷却后，反应混合物蒸发至干。残留物溶于4ml甲醇，并经Prep-LC纯化，给出60mg(收率21％)偶联产物。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.22(m，3H)，1.6-1-8(m，12H)，2.01(d，3H)，3.25-3.42(m，2H)，4.0(m，1H)，4.40(m，1H)，7.6(d，2H)，8.2(d，2H)，分析HPLC：RT3.11，M+1：437(RT：1.76)。
47.(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(金刚烷基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的替代合成
金刚烷(2-基)乙基氰基胍的制备是通过形成氰基胍(1当量)、(S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基丙酸(1当量)和叔丁醇钾(3.5当量，Aldrich)的无水n-BuOH溶液，该溶液在密封管中160℃下剧烈回流2天。反应完成后，让混合物冷却至室温，反应用水淬灭。减压下除去溶剂。再次，冷却至室温之后，反应混合物加入1N NaOH，使pH至12-14。然后，去除杂质，同时以醚∶EtOAc(9∶1，2×100ml)抽提。水溶液冷却至0℃，然后加入1N HCl，调节pH至7。在H2O中缓慢捣碎浅黄色产物，混合物在冰箱中留置30分钟，过滤得到固体，纯度92％。从MeOH结晶化合物，得到白色固体(＞98％纯，48-78％收率)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.0(d，3H)，1.45-1.6(m，6H)，4.62-4.8(m，4H)2.0(m，2H)，3.3(m，1H)，3.5(m，1H)；分析HPLC：RT2.69；M+1：462(RT：1.285)。
标题化合物利用合成路线6所示方法，制备自金刚烷(2-基)乙基氰基胍。
48.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-氟-4-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)嘧啶-2-基)苯基)丙酸
在10ml微波小瓶中，将(R)-(+)-1-(2-萘基)乙胺(102.6mg，0.599mmol)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(100mg，0.599mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)的混合物溶于1，4-二
Figure BSA00000865220800912
烷(3ml)和H2O(3ml)中。混合物在微波反应器中80℃下搅拌10分钟。残留物溶于CH2Cl2(50ml)，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到粗中间体2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-(1-萘-2-基-乙基)-胺。
然后，在20ml微波小瓶中，将粗中间体(250mg，0.83mmol)溶于6.0ml MeCN和6ml H2O中。向该溶液加入L-对-二羟硼基-苯丙氨酸(173.6mg，0.83mmol)、碳酸钠(173.6mg，1.66mmol)和催化量的二氯双(三苯基膦)-钯(II)(11.6mg，0.0166mmol)。然后密封反应小瓶，并在微波反应器中150℃下搅拌7分钟。过滤内容物，滤液浓缩，溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通过制备型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统进行纯化。合并的纯级分真空蒸发，进一步在冻干机中干燥，给出154mg2-氨基-3-{4-[5-氟-4-(1-萘-2-基-乙基氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.8(d，3H)3.2-3.4(m，2H)，4.35(m，1H)，5.7(q，1H)，7.5(m，4H)，7.6(d，1H)，7.8-7.9(m，4H)，8.1(d，2H)，8.3(d，1H).LCMS：M+1＝431。
49.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)-苄基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800921
在20ml微波小瓶中，将三氟甲基苄胺(106.8mg，0.610mmol)、2-氨基-4，6-二氯嘧啶(100mg，0.610mmol)和碳酸铯(217mg，1.2mmol)的混合物溶于1，4-二
Figure BSA00000865220800922
烷(6ml)和H2O(6ml)。混合物在微波反应器中210℃下搅拌25分钟。然后去除溶剂，残留物溶于CH2Cl2(50ml)，用水(20ml)再用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到粗中间体6-氯-N-4′-(三氟甲基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺。
然后，在10ml微波小瓶中，将粗中间体(150mg，0.497mmol)溶于3.0ml MeCN和3ml H2O。向该溶液加入L-对-二羟硼基-苯丙氨酸(104mg，0.497mmol)、碳酸钠(150mg，0.994mmol)和催化量的二氯双(三苯基膦)-钯(II)(6.9mg，0.00994mmol)。然后密封反应瓶，并在微波反应器中150℃下搅拌5分钟。过滤内容物，滤液浓缩，溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通过制备型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统进行纯化。合并的纯级分真空下蒸发，进一步在冻干机中干燥，得到2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸。NMR：1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.1-3.3(m，2H)，4.2(t，1H)，4.7(s，2H)，6.3(s，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.6(d，2H)，7.7(d，2H).LCMS：M+1＝432。
50.合成2-氨基-3-(5-(5-苯基噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基)丙酸
Figure BSA00000865220800923
向5ml微波小瓶加入2-氨基-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸(0.020g，0.071mmol)，该微波小瓶含有5-苯基-噻吩-2-硼酸(0.016g，0.078mmol)、Na2CO3(0.015g，0.142mmol)、乙腈(1.5ml)/水(1.5ml)和二氯双(三苯基膦)-钯(3mg，0.003mmol)。微波小瓶加帽，并在微波照射下150℃搅拌5分钟。冷却反应混合物，通过注射过滤器过滤，然后经反相制备型HPLC，利用YMC-Pack ODS100×30mm ID柱(MeOH/H2O/TFA溶剂系统)分离。纯级分真空下浓缩。然后产物悬浮于5ml水，冷冻和冻干给出5mg纯产物，2-氨基-3-[5-(5-苯基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：3.21-3.26(m，2H)，4.25(q，1H)，7.15-7.35(m，8H)，7.58(d，2H)，7.82(d，1H)。
51.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-苯氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800931
1-乙炔基-4-苯氧基-苯(126mg，0.65mmol)和(S)-3-(4-叠氮-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(200mg，0.65mg)的H2O：二
Figure BSA00000865220800932
烷(5∶1)的混合物在密封管中100℃下加热过夜。反应完成后，加入3N HCl(5ml)，混合物50℃下搅拌2小时。去除溶剂给出粗产物，该产物溶于MeOH，并通过制备型HPLC纯化，给出45mg所需产物(收率：29％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，4.3(m，1H)，6.9(d，2H)，7.0(d，2H)，7.2(m，1H)，7.3(d，2H)，7.4-7.55(m，6H)，8.0(s，1H)。
52.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸和(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800941
噻吩-2-羧酸(4-乙基-苯基)酰胺(117mg，0.49mmol)和(S)-3-(4-叠氮-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(150mg，0.49mg)的5ml H2O：二
Figure BSA00000865220800942
烷(5∶1)的混合物在密封管中100℃下加热过夜。反应完成后，加入3N HCl(5ml)，混合物50℃下搅拌2小时。去除溶剂给出粗产物，该产物溶于MeOH，并通过制备型HPLC纯化。根据LCMS(保留时间)和NMR，获得两种区域异构体(regio-isomers)(总收率：70mg，66％)。主要产物为(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，4.3(m，1H)，7.15(m，1H)，7.3(d，2H)，7.6(m，4H)，7.0(m，3H)，7.95(d，1H)，8.0(s，1H)。次要产物为(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，4.35(m，1H)，7.2(m，1H)，7.3(d，2H)，7.5-7.6(m，4H)，7.75(m，3H)，7.95(d，1H)，8.05(s，1H)。
53.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure BSA00000865220800953
将2-氨基4，6-二氯嘧啶(0.180g，1.1mmol)、三甲基-苯基乙炔基-锡烷(0.264g，1mmol)溶于THF(20ml)，该混合物65℃下搅拌12小时。LCMS指示反应完成。去除溶剂，残留物直接用于下一步。
在10ml微波小瓶中，将粗中间体(0.42g)、L-对-二羟硼基-苯丙氨酸(0.210g，1mmol)、碳酸钠(0.210g，2mmol)、和二氯双(三苯基膦)-钯(II)(25mg，0.036mmol)溶于MeCN(3ml)和H2O(3ml)的混合物。密封该瓶，并在微波反应器中150℃下搅拌6分钟。过滤混合物，滤液浓缩。残留物通过制备型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统进行纯化，得到(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-苯基乙炔基-嘧啶-4-基(-苯基]-丙酸的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)3.20-3.42(m，2H)，4.31(m，1H)，7.40-7.51(m，6H)，7.62(d，2H)，8.18(d，2H)。
54.其他化合物
利用本领域公知和/或在此所述的方法制备的其他化合物列举于下：
Figure BSA00000865220800952
Figure BSA00000865220800961
Figure BSA00000865220800971
Figure BSA00000865220800981
Figure BSA00000865220800991
Figure BSA00000865220801011
Figure BSA00000865220801021
Figure BSA00000865220801031
Figure BSA00000865220801051
55.体外抑制分析
人TPH1、TPH2、酪氨酸羟化酶(TH)和苯丙氨酸羟化酶(PH)均分别利用下列登录号的基因生成：X52836，AY098914，X05290，和U49897。
人TPH1的全长编码序列克隆至细菌表达载体pET24(Novagen，Madison，WI，USA)中。将包藏表达载体的单个BL21(DE3)细胞的菌落接种至50ml L肉汤(LB)-卡那霉素培养基并在37℃振荡生长过夜。然后将一半培养物(25ml)转移至3L培养基，所述培养基含有1.5％酵母提取物、2％Bacto蛋白胨、0.1mM色氨酸、0.1mM硫酸亚铁铵、和50mM磷酸盐缓冲液(pH7.0)，并在37℃下，补充40％氧，维持pH7.0，和添加葡萄糖，生长至OD600＝6。用15％D-乳糖，在25℃下用10小时时间诱导TPH1的表达。细胞旋转沉降，并以磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤一次。
基于其与蝶呤的结合，TPH1通过亲和层析纯化。细胞团重悬浮于裂解缓冲液(100ml/20g)，所述裂解缓冲液含有50mM Tris-Cl、pH7.6，0.5M NaCl、0.1％Tween-20、2mM EDTA、5mM DTT、蛋白酶抑制剂混合物(Roche Applied Science，Indianapolis，IN，USA)和1mM苯甲烷磺酰氟(PMSF)，细胞以微射流纳米均质机(microfluidizer)裂解。裂解液离心，并将上清液上样至蝶呤偶联的琼脂糖凝胶4B柱上，该柱以含有50mM Tris、pH8.0，2M NaCl、0.1％Tween-20、0.5mM EDTA和2mM DTT的缓冲液平衡。该柱以50ml该缓冲液洗涤，并且TPH1以下述缓冲液洗脱，所述缓冲液含有30mM NaHCO3、pH10.5，0.5MNaCl、0.1％Tween-20、0.5mM EDTA、2mM DTT和10％甘油。洗脱的酶立即以200mM KH2PO4、pH7.0，0.5M NaCl、20mM DTT、0.5mMEDTA和10％甘油中和，并存储于-80℃。
基本上以相同方式表达和纯化人色氨酸羟化酶II型(TPH2)、酪氨酸羟化酶(TH)和苯丙氨酸羟化酶(PAH)，除在生长期间对TH而言细胞补充酪氨酸和对PAH而言补充苯丙氨酸之外。
在反应混合物中测量TPH1和TPH2活性，所述混合物含有50mM4-吗啉丙磺酸(MOPS)、pH7.0，60μM色氨酸、100mM硫酸铵、100μM硫酸亚铁铵、0.5mM三(2-羧乙基)膦(TCEP)、0.3mM6-甲基四氢蝶呤、0.05mg/ml过氧化氢酶和0.9mM DTT。通过添加TPH1至终浓度7.5nM，起动反应。根据360nm(激发波长＝300nm)处的荧光变化，确定反应的初始速度。通过测量不同化合物浓度下它们的活性，确定TPH1和TPH2抑制，并利用下列方程计算给定化合物的效力：
v = b + v 0 - b 1 + ( [ C ] [ I c 50 ] ) D
其中v是给定化合物浓度C的初始速度，v0是C＝0时的v，b是背景信号，D是接近等于1的Hill斜率，以及Ic50是化合物抑制最大酶活性一半的浓度。
通过测量分别利用L-[3，4-3H]-酪氨酸和L-[4-3H]-苯丙氨酸生成的3H2O的量，确定人TH和PAH活性。首先将酶(100nM)与其0.1mM底物温育约10分钟，并添加至反应混合物，所述混合物含有50mMMOPS、pH7.2，100mM硫酸铵0.05％Tween-20、1.5mM TCEP、100μM硫酸亚铁铵、0.1mM酪氨酸或苯丙氨酸、0.2mM6-甲基四氢蝶呤、0.05mg/ml过氧化氢酶和2mM DTT。让反应继续10-15分钟，并通过添加2M HCl终止。然后，该混合物经过活性炭过滤，并通过闪烁计数确定滤液的放射活性。利用该分析确定化合物对TH和PAH的活性，并以对TPH1和TPH2相同的方式计算。
56.基于细胞的抑制分析
两种类型的细胞系用于筛选：RBL2H3是大鼠肥大细胞瘤细胞系，其含有TPH1，并自发制备5-羟色胺(5HT)；BON是人类类癌细胞系，其含有TPH1，并制备5-羟基色氨酸(5HTP)。CBA是以96-孔板形式进行的。HPLC中所用的流动相含有97％100mM乙酸钠，pH3.5和3％乙腈。Waters C18柱(4.6×50mm)与Waters HPLC(型号2795)一起使用。通过设定280nm作为激发波长，和360nm作为发射波长，多通道荧光计(型号2475)用于监控通流(flow through)。
RBL CBA：细胞在完全培养基(含有5％牛血清)中生长3-4小时，使细胞附着于板孔(7K细胞/孔)。然后将化合物以0.016μM-11.36μM的浓度范围添加至各孔。对照是在没有任何化合物存在的完全培养基中的细胞。37℃下孵育3天后收集细胞。细胞在没有化合物存在时＞95％汇合。从板中除去培养基，细胞以等体积的0.1N NaOH裂解。细胞裂解物的大部分通过与等体积的1M TCA混合处理，然后通过玻璃纤维过滤。滤液上样至反相HPLC，用于分析5HT浓度。细胞裂解物的小部分也被取出，以测量细胞的蛋白浓度，该浓度反映化合物在使用浓度下的细胞毒性。利用BCA方法测量蛋白浓度。
根据上面提供的方程，在未经化合物处理的细胞中5HT的平均水平用作IC50推导中的最大值。5HT的最小值或者设定为0，或者来自以最高浓度的化合物处理的细胞，如果该浓度下化合物没有细胞毒性。
BON CBA：细胞在等体积的带有5％牛血清的DMEM和F12K中生长3-4小时(20K细胞/孔)，并加入0.07μM-50μM浓度范围的化合物。细胞于37℃下孵育过夜。然后取出50μM培养物上清，用于5HTP测量。上清与等体积的1M TCA混合，然后通过玻璃纤维过滤。将滤液上样至反相HPLC上，用于5HTP浓度测量。通过用PromegaCelltiter-Glo发光细胞存活力分析处理剩余细胞，测量细胞存活力。然后，以与RBL CBA的相同方式计算化合物效力。
57.体内效果
本发明有效TPH1抑制剂的体内效果在若干研究中通过在口服给药该化合物之后确定小鼠肠和脑中5-HT水平的变化进行评价。
该化合物配制在不同介质中，以提供悬浮液或溶液。一般而言，14-周龄雄性C57白化小鼠每天一次以5ml/kg口饲服药，连续四天。最后一剂之后5小时，快速处死动物。立即采集并冷冻肠道和全脑的多个区域。从组织提取并通过HPLC测量5-HT。采集血样用于曝露分析。
发现有效TPH1抑制剂在小肠和大肠但不在脑中减少5-HT水平。在一个研究中，该化合物配制在水中，并以四种不同剂量水平对小鼠给药：15，50，150，和500mg/kg，每天一次口饲。如图1所示，该化合物以剂量依赖方式显著减少空肠和回肠中的5-HT。结肠中，在50、150和500mg/kg/天剂量水平下，可见统计学显著性的5-HT减少。任何剂量水平下，均未观察到脑中5-HT水平的显著变化。

Claims (13)

1.由下式表示的化合物：
其中A是任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基中的一个或多个取代的联苯基；R2是氢；而R4是氢或任选被卤素取代的C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A是任选被甲氧基取代的联苯基。
3.权利要求1的化合物，其中R2是氢。
4.权利要求1的化合物，其中R4是三氟甲基。
5.一种化合物，或其可药用盐，其中该化合物为：
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸。
6.药物制剂，其包含权利要求1-5任一项的化合物。
7.单一单位剂型，其包含权利要求6的药物制剂。
8.权利要求1-5任一项的化合物在制备用于抑制TPH1活性的药物中的应用。
9.权利要求1-5任一项的化合物在制备治疗、预防或管理患者由外周5-羟色胺介导的疾病或病症的药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中所述疾病或病症为类癌综合征。
11.权利要求9的应用，其中所述疾病或病症为胃肠疾病或病症。
12.权利要求9的应用，其中所述疾病或病症是呕吐。
13.权利要求9的应用，其中所述疾病或病症是腹泻，便秘，或易激性肠综合征。
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