CN103119450B - 将电容式接近传感结合到自动流体转移过程中的方法、系统和设备 - Google Patents

将电容式接近传感结合到自动流体转移过程中的方法、系统和设备 Download PDF

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Abstract

一种流体转移装置包括流体转移探针、流体液面检测系统和端头检测系统。流体液面检测系统被配置来基于流体转移探针的电容根据信号检测流体转移探针与容器内的流体表面的接触。端头检测系统被配置来基于流体转移探针的电容根据信号检测流体转移探针的末端有无端头。

Description

将电容式接近传感结合到自动流体转移过程中的方法、系统和设备
相关申请案
本申请要求根据35U.S.C.§119(e)于2010年7月29日提交的美国临时申请号61/368,759和于2010年12月15日提交的美国临时申请号61/423,254的权益,其全部内容通过引用并入本文中。
技术领域
本发明涉及用于同时执行多个诊断检测的自动分析仪中的自动流体转移,更具体地涉及用于检测容器内的液面以及确认流体转移探针末端是否有保护端头的工具。
发明背景
此处描述或引用的参考文献均不作为与本要求保护发明有关的现有技术。
基于核酸的检测和其它反应(例如,化学反应或生物反应)经常在由计算机控制的自动分析仪上执行,该分析仪包括被配置来通过一个或多个流体转移探针将流体转移至一个或多个容器内和/或容器外的自动流体转移装置。通常每一个流体转移探针都将被用于将流体转移至多个不同容器内或容器外。因此,为了防止或限制相同流体转移探针所进入的不同容器之间的交叉污染,优选在流体转移操作过程中流体转移探针的末端由保护管(比如一次性端头)覆盖。就特定容器而言,在开始输送流体之前端头被流体转移探针占用,当完成该容器的流体转移后端头被丢弃。因此,有可能留在流体转移探针末端并被携带至后续容器中(即交叉污染)的剩余流体不会留在端头的末端,而是随端头一起被丢弃。
在自动系统中,必须要实现自动测定影响流体转移装置的某些条件或参数。例如,对容器中液面的自动测定可验证分配至或从容器中移除的流体量是正确的。自动确认流体转移探针上存在端头可确保开始向特定容器输送流体前,端头已被适当地占用。类似地,自动确认流体转移探针未端没有端头可确保向容器输送流体后,端头已被适当地丢弃。
已知用于检测自动分析仪中容器内液面的系统包括电容式液位感应系统。在此系统的一个实施方案中,流体转移探针和容器及其流体内容构成系统的可测量电容的组件。当探针与容器内的液面表面接触时,电容会发生可测量的变化,因此可检测出探针与液面表面的接触。
可通过光检测器检测流体转移探针上是否有保护端头。例如,光检测器可包括发射器组件和检测器组件,且流体转移探针可被移动至光路中以便将保护端头置于发射器组件和检测器组件之间。如果有端头,则光路被阻挡,如果没有端头,光路则畅通。
使用光检测器检测有没有保护端头使流体转移装置增加了一层复杂性,尤其是如果该装置包括多个流体转移探针,则需要确认每一个探针是否有保护端头。此外,由于发射器和/或检测器组件上的灰尘或溢出物,光检测器的性能容易退化。
发明概要
本发明的一些方面体现在流体转移装置中,该流体转移装置被配置来通过一个或多个流体转移探针将流体转移至一个或多个容器内或容器外。在一个实施方案中,一个流体转移探针与每一个反应容器联系起来。
体现本发明一些方面的流体转移装置包含电容式接近传感器系统,该电容式接近传感器系统被配置来检测流体转移探针与容器内的流体的接触,并检测流体转移探针末端是否有端头。因此,用于通过检测容器内的液面验证容器内的流体量的同一电容式接近传感器系统还被用于验证流体转移探针末端的端头的占用以及丢弃。
使用统一的电容式传感系统(其既可测试容器内是否有流体又可测试流体转移探针末端是否有保护管)可允许不具有光传感器的流体转移装置构造,否则该光传感器将验证容器装置内的流体液面或验证保护管是否存在或已被丢弃。此处描述的电容式传感系统解决了要避免当光传感器极为接近流体而变得潮湿或受到腐蚀且不能准确始终如一地检测流体或检测流体转移探针上是否有保护管时所引起的不准确或误差危险的需要。
因此,本发明的一些方面体现在一种用于监控流体转移探针的状态的方法。该方法包括以下步骤:相对于次级结构移动已知在其末端上具有保护端头的流体转移探针,测量来自在其末端上设置有保护端头的流体转移探针的第一参考信号,相对于次级结构移动已知在其末端上不具有保护端头的流体转移探针,并测量来自不具有保护端头的流体转移探针的第二参考信号。参考值可从第一参考信号和第二参考信号或二者之一得出。流体转移探针在其端上是否具有保护端头由相对于次级结构移动流体转移探针,当流体转移探针相对于次级结构被移动时测量来自流体转移探针的信号,以及将被测信号的至少一个特性与参考值进行比较来决定。
在一个实施方案中,参考值包括第一参考信号平均值和第二参考信号平均值之间的值。
在一个实施方案中,来自流体转移探针的被测信号的幅度基于流体转移探针和次级结构之间的电容,流体转移探针和次级结构之间的电容取决于流体转移探针上是否设置有保护端头。
在一个实施方案中,该方法还包括以下步骤:当流体转移探针接触容器内的流体表面时通过将其上设置有保护端头的流体转移探针向下伸入容器内来检测,将流体转移探针向下伸入容器内时测量来自流体转移探针的信号,以及通过将特性值与指示流体转移探针上的保护端头已接触流体表面的阈值进行比较来检测超过阈值的信号的特性变化。
在一个实施方案中,阈值包括流体转移探针的预定移动距离内幅度发生的预定变化,检测信号的特性变化包括将流体转移探针伸入容器过程中的信号幅度与阈值进行比较。
在一个实施方案中,阈值包括幅度的预定变化率,检测信号的特性变化包括将流体转移探针伸入容器过程中的信号幅度变化率与阈值进行比较。
在一个实施方案中,将被测信号的至少一个特性与参考值进行比较包括将被测信号的幅度与参考幅度进行比较,其中,参考幅度是从第一参考信号的幅度和第二参考信号的幅度得出的。
在一个实施方案中,将被测信号的至少一个特性与参考值进行比较包括将被测信号的变化率与参考比率进行比较,其中,参考比率是从第一参考信号的变化率和第二参考信号的变化率得出的。具体地,在另一个实施方案中,参考比率是通过确定第一参考信号的平均变化率,确定第二参考信号的平均变化率以及将第一参考信号的平均变化率和第二参考信号的平均变化率之间的值设定为参考比率得出的。
本发明的其它方面体现在用于监控流体转移探针状态的方法中,该方法包括以下步骤:相对于次级结构移动流体转移探针,相对于次级结构移动流体转移探针时测量与包括该流体转移探针的一组组件的电容有关的第一信号,以及基于第一信号确定流体转移探针上是否设置有保护端头。
在一个实施方案中,确定流体转移探针上是否设置有保护端头包括将第一信号的幅度与参考幅度进行比较,其中,参考幅度从(a)当相对于次级结构移动流体转移探针和保护端头时,从在其末端上带有保护端头的流体转移探针测量的第一参考信号,和(b)当相对于次级结构移动流体转移探针时,从在其末端上不带有保护端头的流体转移探针测量的第二参考信号得出,和/或将第一信号的变化量与参考变化进行比较,其中,参考变化从第一参考信号和第二参考信号得出。
在一个实施方案中,该方法还包括以下步骤:将其上设置有保护端头的流体转移探针向下伸入容器内,在将流体转移探针向下伸入容器时测量与包括该流体转移探针的一组组件的电容有关的第二信号,以及基于第二信号检测设置在流体转移探针上的保护端头是否已与容器内的流体表面接触。
在一个实施方案中,检测设置在流体转移探针上的保护端头是否已接触流体表面包括检测以下中的至少一个:(1)超过预定阈值的第二信号的幅度变化或(2)超过预定阈值的第二信号的幅度变化率的变化以指示流体转移探针已接触流体表面。
在一个实施方案中,相对于次级结构同时移动两个或更多流体转移探针。针对每一个相对于次级结构移动的流体转移探针,测量与包括该流体转移探针的一组组件的电容有关的第一信号。基于针对流体转移探针测量的第一信号确定每一个流体转移探针上是否设置有保护端头。在另一个实施方案中,同时将两个或更多流体转移探针的每一个向下伸入容器中,且在将流体转移探针向下伸入容器中的同时针对每一个流体转移探针测量与包括该流体转移探针的一组组件的电容有关的第二信号,且基于针对流体转移探针测量的第二信号确定是否每一个流体转移探针均已接触容器内的流体表面。
在一个实施方案中,相对于次级结构移动流体转移探针,在基于第一信号确定存在保护端头之前,两次或更多次地(例如,三次)测量第一信号。可求被测量两次或多次的第一信号的平均值,且可基于第一信号的平均值确定流体转移探针上是否设置有保护端头。
在一个实施方案中,在确定保护端头是否已接触流体表面的同时监控流体转移探针的位置以在检测出与流体表面接触时确定包含在容器内的流体的量。
在一个实施方案中,相对于次级结构移动流体转移探针包括在相对于次级结构的第一位置和相对于次级结构的第二位置之间一次或多次移动流体转移探针。基于第一信号确定流体转移探针上是否设置有保护端头可包括将去在相对于次级结构的第一位置测量的第一信号和在相对于次级结构的第二位置测量的第一信号,并将差值与预定阈值进行比较。
在一个实施方案中,基于第一信号确定流体转移探针上是否设置有保护端头包括确定第一信号的斜率以及将第一信号的斜率与预定阈值进行比较。
在一个实施方案中,预定阈值由以下内容确定:相对于次级结构移动已知在其末端上具有保护端头的流体转移探针,在相对于次级结构移动流体转移探针和保护端头的同时测量与流体转移探针和保护端头的电容有关的第一参考信号,相对于次级结构移动已知在其末端上不具有保护端头的流体转移探针,在相对于次级结构移动流体转移探针的同时测量与流体转移探针的电容有关的第二参考信号,确定第一参考信号的平均斜率,确定第二参考信号的平均斜率,以及将第一参考信号的平均斜率和第二参考信号的平均斜率之间的值设为阈值。
本发明的其它方面体现在流体转移系统中,该流体转移系统包括被配置来从容器中抽吸流体和/或将流体分配至容器中的流体转移探针、被构造和设置来允许探针与流体转移探针末端的保护端头结合的探针控制模块,和端头检测系统。端头检测系统被配置来(a)当流体转移探针相对于次级结构移动时,测量与包括该流体转移探针的一组组件的电容有关的信号,以及(b)基于被测信号确定保护端头是否结合在流体转移探针上,来确定流体转移探针在其末端上是否具有保护端头。
在一个实施方案中,该系统还包括液面检测系统,该液面检测系统被配置来通过(a)在将流体转移探针向下伸入容器中时,测量与包括该流体转移探针的一组组件的电容有关的第二信号,以及(b)基于第二信号检测结合在流体转移探针上的保护端头是否已接触容器内的流体表面来检测流体转移探针是否已接触容器内的流体表面。
在一个实施方案中,系统还包括保护端头移除结构,其被配置来与流体转移探针接合,并将保护端头从流体转移探针移除,探针控制模块被进一步构造和设置为使流体转移探针移动至与保护端头移除结构接合。
在一个实施方案中,保护端头检测系统包括接近传感器电路,其被配置来将信号传播至流体转移探针,且接近传感器电路可包括电场成像器件。其中,接近传感器电路被配置来将正弦波信号传播至流体转移探针。
在一个实施方案中,探针控制模块包括螺纹驱动螺杆、直接或间接连接至流体转移探针且与驱动螺杆可操作地耦合的螺纹驱动套筒,以及可操作地耦合至驱动螺杆并被配置来使驱动螺杆通电旋转的电机。驱动螺杆和驱动套筒之间的接合将驱动螺杆的旋转转换为流体转移探针的平移。
在一个实施方案中,次级结构包括其上形成有开口的块,当相对于移动流体转移探针时,流体转移探针延伸到开口内。在另一个实施方案中,开口包括穿过块形成的孔,该孔具有两个不同直径,孔上部的直径小于孔下部的直径。
在一个实施方案中,系统包括两个或更多流体转移探针,且端头检测系统被配置来通过(a)当相对于次级结构移动流体转移探针时,测量与包括该流体转移探针的一组组件的电容有关的信号,以及(b)基于为流体转移探针测量的信号确定保护端头是否接合在流体转移探针上,来为每一个流体转移探针确定是否每一个流体转移探针在其末端上接合有保护端头。
在一个实施方案中,端头检测系统被配置来通过将测量信号的幅度与参考幅度进行比较来确定流体转移探针在其末端上是否接合有保护端头,其中,所述参考幅度从(a)当相对于次级结构移动流体转移探针和保护端头时,从在其末端上带有保护端头的流体转移探针测量的第一参考信号,和(b)当相对于次级结构移动流体转移探针时,从在其末端上不带有保护端头的流体转移探针测量的第二参考信号,和/或通过将测量信号的变化量与参考变化进行比较得出,其中,参考变化从第一参考信号和第二参考信号得出。
本发明的其它方面体现在将保护端头从流体转移探针移除的方法中。移动其末端固定有保护端头的流体转移探针使其与端头移除结构接合,并使流体转移探针与端头移除结构之间发生相对移动以将端头从流体转移探针的末端移除。保护端头已从流体转移探针末端移除是通过(1)测量与包括流体转移探针的一组组件的电容有关的信号以及(2)基于该信号确认流体转移探针上已没有保护端头来确认的。
本发明的其它方面体现在利用流体转移探针将流体转移至容器中和/或从容器转移流体的方法中。流体转移探针被降低至与保护端头接合以可拆卸地将保护端头固定在流体转移探针的末端。保护端头是否被成功地固定到流体转移探针的末端是通过相对于次级结构移动流体转移探针,在相对于次级结构移动流体转移探针的同时测量与包括该流体转移探针的一组组件的电容有关的第一信号,并基于第一信号确认保护端头已被固定到流体转移探针上来确认的。将保护端头固定到流体转移探针上之后,流体转移探针被降低至容器内,且流体从容器内被抽吸或被分配至容器内。容器内的流体液面是通过(1)将其上固定有保护端头的流体转移探针降低至容器中,(2)在将流体转移探针降低至容器中的同时,测量与包括该流体转移探针的一组组件的电容有关的第二信号,以及(3)基于第二信号检测固定到流体转移探针上的保护端头是否已接触容器内的流体表面来检测的。检测流体液面之后,移动流体转移探针和保护端头使其与端头移除结构接合,并使流体转移探针与端头移除结构之间发生相对移动以将端头从流体转移探针的末端移除。保护端头已从流体转移探针末端移除是通过(1)测量与包括流体转移探针的一组组件的电容有关的第三信号以及(2)基于第三信号确认流体转移探针上已没有保护端头来确认的。
在一个实施方案中,确认保护端头已被移除包括相对于次级结构移动流体转移探针,并在相对于次级结构移动流体转移探针的同时测量第三信号。
在一个实施方案中,确认保护端头已被移除包括相对于端头移除结构移动流体转移探针的同时测量第三信号以在使流体转移探针和端头移除结构之间发生相对移动之后,检测指示保护端头已从流体转移探针被移除的第三信号的变化。
在一个实施方案中,端头移除结构包括其中形成有键孔状开口的板,键孔状开口具有第一部分和第二部分,且第一部分的直径大于第二部分的直径。相对于端头移除结构移动流体转移探针包括将其末端固定有保护端头的流体转移探针移动至键孔状开口的第一部分内,使板和流体转移探针之间发生横向相对移动以将流体转移探针移动至键孔状开口的第二部分内,借此当流体转移探针被移动至键孔状开口的第二部分内时,流体转移探针或保护端头中的至少一个可与板接触,从而使测量的第三信号发生可检测的变化,以及将流体转移探针移动至键孔状开口外。确认保护端头已被移除包括根据第三信号确定在将流体转移探针移动小于所述保护端头长度的距离到所述键孔状开口外之后,保护端头是否仍与板接触。
在参考以下具体实施方式、附加权利要求书和附图之后,本发明的这些和其它特征、方面和优点对于本领域的技术人员来说将很明显。
附图简述
图1是与体现本发明一些方面的设备一起使用的多个容器装置形式的容器的透视图;
图2是与执行磁分离程序的仪器一起使用且位于图1中所示多容器装置上的限制接触吸管端的侧视图;
图3是从图1中所示箭头“60”方向观看的多容器装置的一部分的放大的底视图;
图4是侧板已拆除的磁分离清洗台的透视图;
图5是磁分离清洗台的部分横剖面图;
图6是其末端带有限制污染端头的磁分离清洗台的抽吸管的端头的局部横剖面图;
图7是磁分离清洗台的容器载体单元、轨道合并器组件和中板的分解透视图;
图8是洗涤液分配器喷嘴、其末端与限制污染端头结合的流体转移探针和磁分离清洗台的容器载体单元的部分剖面图,示出位于容器载体单元内的多容器装置以及插入多容器装置的容器器皿中的流体转移探针和限制污染端头。
图9是清洗缓冲液分配器喷嘴、流体转移探针和磁分离清洗台的容器载体单元的部分剖面图,示出位于容器载体单元内的多容器装置以及与多容器装置的限制污染元件夹持结构所夹持的限制污染端头接合的流体转移探针;
图10是磁分离清洗台的一部分的顶部透视图,图示了磁铁移动装置的可替代实施方案;
图11是图10中的磁铁移动装置的局部透视图;
图12是磁分离清洗台的一部分的局部透视图,图示了磁铁移动装置的另一个可替代实施方案;
图13是图12中的磁铁移动装置的磁铁滑道的顶部透视图;
图14是图13中的磁铁滑道的顶部透视图;
图15是图13和14中的磁铁滑道的顶视图;
图16是电容式传感系统的示意图,该电容式传感系统使用电容分压器用于感应流体转移探针的末端有无保护导管(比如限制污染端头),以及感应容器内的流体内容的液面;
图17是示出用于接近感应的电容信号的两个波形的图,其中,一个波形表示带有保护导管的流体转移探针的信号,另一个波形表示不带有保护导管的流体转移探针的信号;
图18A和18B是当流体转移探针穿过由导电材料制成的固定接地块时(期间部分电容式保护导管的有无被感测),该流体转移探针前进的剖面图;
图19是五个流体转移探针(例如,抽吸器)的直方图,其中,直方图的值是每一个带有或不带有保护管的流体转移探针的电容式接近传感波形的斜率,其用于设置指示有无保护管的分析中使用的阈值;
图20是示出当系统使用电容分压器评估流体转移探针上有无附加保护管时的判定处理的细节的流程图;
图21是示出端头脱离过程和使用磁铁滑道装置的机构的细节的流程图和示意图;
图22A是示出带有保护导管的探针接触流体电介质导致电容信号快速变化的期间内来自流体转移探针的电容信号的波形图;
图22B是示出带有保护导管的探针接触流体电介质导致电容信号快速变化的期间内来自流体转移探针的电容信号,并相对波形的导数绘制的波形图;
图23A是实例性容器和预置高度(系统在这些高度分析电容信号以检测流体)顺序的示意图;
图23B是示出当设备尝试检测容器内的流体时所执行的处理步骤的细节的流程图。
图24是接近传感器电路的示意图。
图24A是图24中所示电路的部分"A"的独立放大图。
图24B是图24中所示电路的部分"B"的独立放大图。
图24C是图24中所示电路的部分"C"的独立放大图。
图24D是图24中所示电路的部分"D"的独立放大图。
图24E是图24中所示电路的部分"E"的独立放大图。
具体实施方式
本发明体现在用于将电容式接近传感合并到将流体转移至容器和/或从容器输送的自动处理中的方法、系统和设备。吸移装置(即机器人吸液管)在微处理器的控制可执行自动流体转移。这种自动吸移可包括使用吸移探针上的限制污染保护端头将探针与由吸移装置输送的材料隔开。另外,在完自动处理过程中,有必要提供对适当量流体转移(即,分配和/或移除)的确认。因此,本发明的方面包括使用电容式接近传感器系统检测容器内的流体液面,核实容器内的流体量适当,并确认在开始输送之前保护端头已被置于流体转移探针上,且输送后该保护端头已从探针上脱离(以便将新端头置于该探针上进行后续输送)。
本发明的这种系统是在磁分离清洗台的情况下描述的,该磁分离清洗台被配置来自动将靶物质与构成多容器装置的容器内的流体样本磁分离隔离。这种台可以是诊断分析仪(例如,用于执行核酸诊断分析的分析仪)的一个模块,除了其它模块该台还包括培养器、信号检测器、在各种模块之间自动输送容器的输送机构和用于控制模块的操作和相互操作的微处理器控制器。然而,本本文中的发明为非限制性实例。如此处所描述的那样,用于检测流体液面和端头的电容式接近传感可合并入任何自动流体转移仪器或处理中。
多容器装置
如图1所示,多容器装置(″MRD")160形式的容器包括多个独立容器器皿162,优选为5个。MRD160的容器器皿162(优选为顶端开口底端封闭的柱形管状)通过连接筋结构164彼此连接,该连接筋结构限定出面向下的肩部,其沿着MRD160的任一侧纵向延伸。
可选择地,该容器可包括任何适合盛装流体或液体的容器,包括透明小容器、烧杯、微量滴定盘或试管。除非明确说明,或上下文中指明,否则"容器"一词可交换地指示整个MRD、MRD的一个或多个独立容器器皿、透明小容器、烧杯、微量滴定盘、试管或任何其它合适的容器。类似地,除非明确说明或上下文中指明,否则在MRD或MRD的容器器皿情况下对本发明的描述是实例性的,不应理解为对本发明范围的限制,这是由于本发明的方面适用于任何适当的“容器”。
优选MRD160采用聚丙烯注塑成型,比如特拉华州威明顿市的MontellPolyolefins销售的型号为PD701NW的产品,由Huntsman销售的型号为P5M6K-048的产品,或FlintHillsResources销售的产品。
MRD160的一端设置有弓防护结构169。MRD操纵结构166从防护结构169延伸。该操纵结构适合与传送机构啮合以在诊断分析仪的不同组件之间移动MRD160。美国专利号6,335,166和国际专利申请公开号WO2010/132885中描述了与MRD160相配的实例性传送机构,其公开内容通过引用合并到本文中。MRD操纵结构166包括从防护结构169延伸出的横向延伸的板168,板168的另一端设有纵向延伸的片167。角撑壁165从防护结构169和竖片167之间的横板168向下伸展。
如图3所示,防护结构169和竖片167具有相向凸出的表面。通过将啮合构件横向(朝"A"方向)移动至防护结构169和竖片167之间的空间内,MRD160可与传送机构和其它组件啮合。防护结构169和竖片167的凸面可为正向该空间内相对横向移动的啮合构件提供更宽的进入点。
MRD160的末端设置有与防护结构169和MRD操纵结构166相对的具有平整标签接收表面175的标签接收结构174。可将人和/或机器可读标签(比如可扫描条形码)置于表面175以提供有关MRD160的识别和指导性信息。
优选MRD160包括与各个容器器皿162的开口相邻的端头夹持结构176。每一个端头夹持结构176提供一个圆柱形孔,该圆柱形孔内接收适合被置于抽吸管末端的导管,比如限制接触端头170。下面将描述端头170的构造和功能。在一个实施方案中,每一个夹持结构176被构造和设置为当MRD160倒置时以可防止端头170从夹持结构176脱落的方式摩擦地接收端头170,但是当端头170与吸液管结合时可允许端头170脱离夹持结构176。
如图2所示,端头170包括大体上为圆柱状的结构,该结构具有外围边缘凸缘177和上颈部178,上颈部178的直径通常大于端头170的下部179的直径。优选端头170由可导电的聚丙烯制成。当端头170插入夹持结构176的孔内时,凸缘177与结构176的顶部接触,且颈部178可使端头170和夹持结构176之间的过盈配合紧密但可拆卸。可选择地,每一个夹持结构176可被配置来宽松地接收端头170以便当端头与吸液管结合时,可更容易地从夹持结构脱离。
轴向延伸的通孔180穿过端头。通孔180包括位于端头170顶部的向外张开的末端181,该末端181有助于吸液管管状探针(未显示)插入端头170中。可在通孔180的内壁上设置两个环形脊183。脊183提供端头170和插入端头170内的管状探针之间的过盈摩擦配合。
优选端头170的底端包括斜面部分182。当端头170用在插入容器(比如MRD160的容器器皿162)底部的吸气器末端时,斜面部分182可防止端头170末端和容器底部之间形成真空。
在美国专利号6,086,827中可发现关于MRD160的其它细节,其公开内容通过引用结合到本文中。
样品制备工艺
为了进行核酸试验,有必要溶解或透化细胞使其首先释放靶核酸,并将靶核酸与检测探针杂交。
参见,例如,Clark等人所著美国专利号5,786,208,“从各种不同微生物提取核酸的方法”,"MethodforExtractingNucleicAcidsfromaWideRangeofOrganisms"。在任何特定的提取工艺中,本发明的方法和系统的新颖和实用的实施方式并不会受到限制,因此可考虑各种提取工艺的任何一种。例如,除了本领域中已知的或开发的提取工艺,还可以利用美国专利号7,267,950、6,268,128、5,945,515、5,643,767和5,234,809中描述的提取工艺。如果细胞被溶解,则所得溶解产物的内容(除了核酸外)可包括细胞器、蛋白质(包括酶比如蛋白酶和核酸酶)、碳水化合物和脂质,其需要进一步对核酸进行提纯。此外,对于病原微生物而言,需要对其进行化学或热灭活。可通过各种为本领域中的技术人员所熟知的方法来溶解或透化细胞,包括化学法、机械法(例如,声波降解法)和/或热法。
各种使用本领域中已知的磁响应载体捕获核酸的方法可用于本发明。对于靶核酸而言,这些方法可以是特异性或非特异性的。这种方法的其中之一是固相可逆固定,该方法基于选择性地将核酸固定到表面被羟基覆盖的磁性微载体上。参见美国专利号5,705,628。在另一种方法中,其上衍生有poly(dT)序列的磁性颗粒与具有5'poly(dA)尾和3'靶结合序列的捕获探针结合。参见美国专利号6,534,273。再另一种方法基于技术,其是一种基于磁珠提供可转换表面,即取决于周围缓冲液的pH值的电荷以帮助提纯核酸的技术(InvitrogenCorporation,Carlsbad,CA;Cat.No.CS12000)。在低pH条件下,ChargeSwitch磁珠带有正电荷,可与带负电荷的核酸骨架结合。可将不能结合的蛋白质和其它杂质洗去。通过将pH值增加至8.5,表面的电荷可被中和,从而洗脱结合的核酸。
对于包括捕捉探针的方法,针对靶核酸的捕获探针可以是特异性或非特异性的。特异性捕获探针包括靶粘合区域,即选择在一组预定条件下与靶核酸结合而非与非靶核酸结合的靶粘合区域。非特异性捕获探针在使用条件下不能辨别靶核酸与非靶核酸。Wobble捕获探针是非特异性捕获探针的一个实例,且可包括至少一个随机或有序poly(K)序列,其中"K"可代表鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶基碱。
参见美国专利申请公开号美国2008-0286775Al。除了与胞嘧啶氢结合,其嘧啶互补序列、鸟嘌呤也将与胸腺嘧啶和尿嘧啶氢结合。每一个“K”还可表示简并核苷(比如肌苷或水分荤素)、通用基碱(比如3-硝基吡咯、5-硝基吲哚或4-甲茚酮)或嘧啶或嘌呤基碱类似物(比如dP或dK)。wobble捕获探针的poly(K)序列的长度足以非特异性地与靶核酸结合,且优选长度为6至25个碱基。
通过将指定量的靶捕获试剂分配至容器装置的每一个样品盛放容器来为磁分离工艺制备样品材料。可手动或由自动机器人吸移设备将试剂分配至MRD160的每一个容器162。靶捕获试剂包括能够直接或间接地(比如通过捕获探针)与分析物结合,从而将分析物固定在载体上的载体材料,其包括磁响应颗粒或磁珠。分配至每一个容器162的量通常在^的范围内。
磁分离清洗台
在包含本发明的流体液面和端头检测方法和系统的流体转移系统的实例性实施中,该系统可被结合到被配置来执行磁分离工艺以将靶核酸或其它分析物与流体试验样品分离的磁分离设备或清洗台中。美国专利号6,335,166中描述了实例性磁分离设备,其公开内容通过引用合并到本文中,且下文中将描述将本发明的方法和系统结合到这种磁分离设备中。然而,如上说述,本发明的方法和系统在磁分离设备中的新颖和实用的实施方式并不受到限制,可结合到任何需要自动检测流体液面和/或保护端头的流体转移装置中。
参考图4-5,磁分离清洗台800包括具有上部801和下部803的模块外壳802。安装凸缘805、806从下部803伸展以通过合适的机械紧固件将磁分离清洗台800安装至支撑表面上。定位器销807和811从外壳802的下部803的底部伸展。销807和811插入支撑表面上形成的孔(未显示)内以在外壳802被紧固件固定之前帮助将磁分离清洗台定位在支撑表面上。
电缆通过一个或多个连接器(其中一个连接器以标号870示出)使磁分离清洗台800通电并将控制信号带至磁分离清洗台800。可通过嵌入式控制器(比如安装在台800的上部外壳801内的嵌入式控制器825)对台800内的全部或部分装置(比如与该台相关的各种电机和传感器)进行监测和控制。嵌入式控制器可与诊断分析仪的微处理器控制器连通,磁分离清洗台800是该诊断分析仪的一部分。
装入槽804延伸穿过下部803的前壁以允许传送机构(未显示)将MRD160装入磁分离台800或从磁分离台800拆除。可在装入槽804的一部分的周围设置锥形槽延伸821以使MRD容易穿过槽804。中板808将上部801与下部803分开。
中板808下方设置有MRD承载单元820,其与装入槽804相邻,以有效支撑设置于磁分离清洗台800内的MRD160。参考图7,MRD承载单元820具有用于接收MRD160上端的槽822。当被移动入承载单元820时,下部叉板824附着到承载单元820的底部并支撑MRD160的连接筋结构164的底面(参见图8和9)。弹簧夹826附加到承载单元820上,弹簧夹826两个相对的尖头831、833延伸到槽822内以可释放地夹持位于承载单元820内的MRD。
作为图7中所示设置方式的替代,MRD承载单元可包括一次注塑成型部件,该部件具有用于支撑MRD160的一体成型的突出部分和用于保持MRD承载单元内的MRD的一体成型的塑料弹簧元件。
轨道合并器组件828耦合到承载单元820以将MRD承载单元820所夹持的MRD中的内容轨道混合。轨道合并器组件828包括由嵌入式控制器825控制且安装在电机安装板832上的步进电机830、具有偏心销836的驱动皮带轮834、具有偏心销840的惰轮838和连接驱动皮带轮834和惰轮838的皮带835。步进电机830优选为可从日本东京OrientalMotors有限责任公司购买的型号为PK245-02A的VEXTA,皮带835优选为可从纽约NewHydePark的SDP/SI购买的型号为A6G16-170012的正时皮带。如图5和7所示,偏心销836可插入在MRD承载单元820上纵向形成的槽842内。偏心销840可插入在MRD承载单元820的另一端形成的圆孔844内。当电机830使驱动皮带轮834转动时,惰轮838也通过皮带835转动,分别插入在承载单元820上形成的孔842、844内的偏心销836、840使MRD承载单元820在水平轨道路径上移动。惰轮838的转动轴839优选向上延伸,并具有贯穿其形成的横槽841。与嵌入式控制器825连通的槽式光学传感器843与槽841设置在同一水平线上,并通过当轴839转动时间歇穿过槽841的传感器波束测量惰轮838的频率。传感器843优选为可从德克萨斯州卡罗敦的OptekTechnology股份有限公司购买的型号为OPB980T11的传感器。
作为槽841和传感器843的替代,可利用与嵌入式控制器825连通且安装在轴839顶部的编码器(未显示)测量惰轮838的频率。
驱动皮带轮834还包括定位器板846。定位器板846穿过与嵌入式控制器825连通且安装至传感器安装架845(其从电机安装板832延伸)的槽式光传感器847、848。传感器847、848优选为可从德克萨斯州卡罗敦的OptekTechnology股份有限公司购买的型号为OPB980T11的传感器。定位器板846具有多个在其上形成的周向隔开的轴向开口,传感器847、848或二者其中之一可插入该轴向开口内以指示轨道合并器组件828的位置,从而指示MRD承载单元820的位置。
作为定位器板和传感器847、848的替代,可通过与嵌入式控制器825连通且耦合到皮带轮834的编码器(未显示)来测量驱动皮带轮834的频率和位置。
旋转磁铁移动装置810附着在下部803的内部以便绕点812旋转。磁铁移动装置810承载永久磁铁814,永久磁铁814设置在磁铁移动装置810上形成的MRD槽815的任意一侧。在嵌入式控制器825和/或诊断分析仪的微处理器控制器的控制下,磁铁移动装置810被构造和设置为相对承载于MRD承载单元820中的MRD160在操作位置和非操作位置之间移动磁铁814。在操作位置,磁铁814被设置为与MRD160相邻且距MRD足够近,以便每一个容器器皿162内的磁响应颗粒被磁铁814的磁场吸引力吸出悬浮液。在非操作位置,磁铁被设置在距容器器皿足够远的位置,以便磁铁不对每一个容器器皿中的内容产生实质影响。在本文中,"非实质影响"的意思是磁响应颗粒未被磁铁814的磁场吸引力吸出悬浮液。
优选在磁铁移动装置810的每一侧对齐排列设置五个分别与MRD160的每一个独立容器器皿162相对应的磁铁。磁铁优选由钕铁硼(NdFeB)制成,最低等级为n-35,且优选宽度为0.5英寸,高度为0.3英寸,深度为0.3英寸。电动装置(整体表示为816)使磁铁移动装置810绕枢轴上下运动,从而移动磁铁814。如图5所示,优选驱动器816包括旋转步进电机819,旋转步进电机819使耦合到磁铁移动装置810的驱动螺杆机构旋转以选择性地升高或降低磁铁移动装置810。电机819优选为可从康乃狄克州沃特伯里的HaydonSwitchandInstrument股份有限公司购买的型号为26841-05的HSI线性步进驱动器。
传感器818(优选为槽式光学传感器)与嵌入式控制器825连通且设置于外壳下部803内用于指示磁铁移动装置810的下位,或"起始位置",或非操作位置。传感器818优选为可从德克萨斯州卡罗敦的OptekTechnology股份有限公司购买的型号为OPB980T11的传感器。优选设置另一个传感器817(同样优选为来自OptekTechnology股份有限公司型号为OPB980T11的槽式光学传感器)以指示磁铁移动装置810的上位,或操作位置。
磁分离清洗台800还包括被配置来将端头170从流体转移探针860脱离的剥料板872。剥料板872具有多个成直线排列的脱离孔871,脱离孔在数量上与流体转移探针860相对应,在优选实施方案中为五个。每一个脱离孔871具有键孔配置,其包括第一部分、小于第一部分的第二部分(键孔槽),和围绕脱离孔871周边的斜面。剥料板872被定位在外壳802底部以便每一个脱离孔871较小的第二部分可大体上与每一个相关的抽吸管860对齐。MRD160从清洗台800移除后,流体转移探针860被降低以便每一个探针860末端上的端头170与脱离孔871接合。每一个脱离孔871较小的部分太小而不能容纳端头170的直径,因此围绕脱离孔871的斜面将端头170和流体转移探针860引至脱离孔871较大的部分,该部分足以允许端头170从其穿过。流体转移探针860由弹性柔韧材料制成(优选为不锈钢),因此当探针860继续下降时,每一个脱离孔871的斜面部分使每一个探针860向旁边偏斜。每一个脱离孔871的较小部分能够容纳抽吸管860的直径,因此当端头170的边缘177穿过脱离孔871的较大部分并离开剥料板872的底部之后,由于自身的回弹力每一个流体转移探针860可快速进入脱离孔871的较小部分。然后,流体转移探针860被提升,每一个端头170的边缘177与脱离孔871的较小部分的底部外围边缘结合。随着探针860进一步上升,脱离孔871可使端头170脱离抽吸管860。被脱离的端头170通过斜槽进入固体废物容器。
图10和11示出了用于相对于MRD160在操作位置和非操作位置之间移动磁铁的磁铁移动装置的替代实施方案。磁铁移动装置包括磁铁滑动装置200,其包括在嵌入式控制器825和/或诊断分析仪的微处理器控制器的控制下由驱动系统232驱动沿线性路径移动的磁铁滑道202。
更具体地,磁铁滑道202包括具有导杆孔206的第一壁204,和矩形U形切割体208。磁铁滑道202还包括具有导杆孔216的第二壁214和在其内形成的矩形切割体218。第一磁铁220设置在切割体208、218一侧的第一壁204和第二壁214之间,并由第一磁铁支撑板224支撑。类似地,第二磁铁222设置在矩形切割体208、218另一侧的第一壁204和第二壁214之间,且由磁铁支撑板(未显示)支撑。磁铁220、222可由等级为n-35或n-40的钕铁硼制成。作为位于磁铁滑道202相对侧的单个磁铁220、222的替代,在可滑道202的每一侧设置五个独立磁铁。在一个实施方案中,滑道的每一侧设有五个磁铁,每一个磁铁的尺寸大约为12mmx12mmx8mm,由等级为n-40的钕铁硼制成。磁铁的数量与构成MRD160的容器器皿162的数量相对应。磁铁滑道202还包括底板226,底板226带有多个在其上形成的脱离开口228形式的端头脱离元件或端头去除结构。下面将描述端头脱离开口228的操作。最后,磁铁滑道202包括部分由在第一壁204上形成的侧向直线延伸边缘230形成的导轨面。相似的侧向直线延伸边缘在后壁214上形成。第一壁204和第二壁214,第一磁铁支撑板和第二磁铁支撑板224以及底板226的任何一个可彼此一体成型。适合第一壁204和第二壁214以及底板226的材料包括非磁性响应材料,比如塑料和铝。第一和第二磁铁支撑板224的优选材料包括可增加通过磁铁的磁通量的磁响应材料(比如钢)。
驱动系统232包括具有驱动皮带轮236且安装在下部外壳803外部的驱动电机234。电机234可包括受嵌入式控制器825和/或诊断分析仪的微处理器控制器控制的步进电机。驱动皮带由驱动皮带轮236和惰轮248带动,且延伸穿过在下部外壳803上形成的开口813。驱动皮带238的两端243、245通过耦合架240附着到磁铁滑道202上。可从GatesCorporation购买合适的皮带。
耦合架240包括设置为横跨第二磁铁222顶部并具有皮带保持槽的顶板241,驱动皮带238的两端243、245插入并固定于皮带保持槽内。相对于顶板241横向弯曲的保持器耳247置于在第一壁204上形成的共形槽内。相似的耳(未示出)设置在顶板241的另一端,且在第二壁214上形成的共形槽内延伸以将耦合架240固定到磁铁滑道202上。
磁铁滑道202设置在下部外壳803内,导面230由沿下部外壳803的内表面延伸的导梭架242支撑在其上。磁铁滑道202的相对侧由导杆212支撑,导杆212横跨下部外壳803延伸并穿过导杆孔206和216。套管(未示出)可设置在导杆孔206和216或二者其中之一上用于以稳固滑动的方式支撑磁铁滑道202。
驱动电机234使驱动皮带轮236旋转,进而使驱动皮带238转动从而使磁铁滑道202在非操作位置(比如图10和11中所示)和操作位置之间移动,借此磁铁滑道202移动至下部外壳803的相对侧。当磁铁滑道202移动至操作位置时,MRD160的容器器皿162的下端分别通过第一壁204和第二壁214的矩形切割体208、218,以便被置于第一磁铁220和第二磁铁222之间。
缩回位置传感器244安装在下部外壳803的内表面用于指示磁铁滑道202位于缩回位置或非操作位置。类似地,同样安装在下部外壳803的内表面的延伸位置传感器246指示磁铁滑道202位于延伸位置或操作位置。传感器244和246与嵌入式控制器825连通,且可包括检测是否有从磁铁滑道202下部突出的耳(未示出)的槽式光传感器。
图12-15示出了磁铁移动装置另一个可替代的实施方案。图12-15中的磁铁移动装置包括磁铁滑道250,磁铁滑道250包括磁铁滑道252和驱动系统284,在嵌入式控制器825和/或诊断分析仪的微处理器控制器的控制下,磁铁滑道250相对于MRD160在非操作位置(如图12所示)之间和操作位置之间移动磁铁滑道252。
更具体地说,磁铁滑道252包括第一壁254(其包括螺杆从动件256)和矩形开口258。矩形开口258周围可设有延伸的凸缘260。磁铁滑道252还包括第二壁262(其具有导套264)和矩形开口266。第一磁铁268设置在第一壁254和第二壁262之间,且由第一磁铁支撑板272支撑。类似地,第二磁铁270设置在第一壁254和第二壁262之间,位于矩形开口258、266的另一侧,且由第二磁铁支撑板274支撑。再次,作为位于磁铁滑道252另一侧的单磁铁268、270的替代,可在滑道252的每一侧设置五个尺寸大约为12mmx12mmx8mm,由等级为n-40的钕铁硼制成的独立磁铁。
磁铁滑道252还包括其上形成有多个端头脱离开口278的底板276,导面280和保持器支架282。导面280可包括两个设置在保持器支架282两侧的表面。
驱动系统284包括安装在下部外壳803的外部且具有驱动皮带轮288的驱动电机286,驱动电机286可包括受嵌入式控制器825和/或诊断分析仪的微处理器控制器控制的步进电机。螺纹驱动螺杆292横穿下部外壳803延伸,且其两端与下部外壳壁形成轴颈(journaled)以便绕纵轴线旋转。螺纹驱动螺杆292还包括位于螺杆另一端的滑轮294。螺纹驱动螺杆292通过由驱动电机286的驱动皮带轮288带动的驱动皮带290和螺纹驱动螺杆292的皮带轮294有效地耦合到驱动电机286上。
螺纹驱动螺杆292延伸穿过第一壁254的螺杆从动件256和第二壁262的导套264。磁铁滑道252底表面上的且位于滑道252的与螺杆从动件256和导套264相对侧的导面280滑动地倚在沿下部外壳803的内壁延伸的导缘295上。保持器支架282的下部延伸至导缘295下方,以便导缘可位于导面280和保持器支架282之间。
驱动皮带轮288的旋转(由驱动电机286驱动)可通过驱动皮带290转移至螺纹驱动螺杆292。与螺杆从动件256啮合的旋转驱动螺杆292使得磁铁滑道252相对于驱动螺杆292在纵向上平移。驱动螺杆292在一个方向上的旋转将使磁铁滑道252从左向右平移,螺旋292朝相反方向的旋转将使磁铁滑道252从右向左平移。由于驱动螺杆292和螺杆从动件256之间的摩擦力,与导缘295的底面啮合的保持器支架282可防止磁铁滑道252脱离导缘295。
当磁铁滑道252从非操作位置(图12中所示)向操作位置移动时,MRD160穿过矩形开口258、266,并位于第一磁铁268和第二磁铁270之间。围绕254的矩形开口258形成的延伸凸缘260可帮助引导MRD160穿过开口258。
安装在下部外壳803内壁上的缩回位置传感器296指示相对于MRD处于缩回位置或非操作位置的磁铁滑道252,同样安装在下部外壳803内壁上的延伸位置传感器298指示相对于MRD处于延伸位置或操作位置的磁铁滑道252。传感器296和298与嵌入式控制器825连通且可包括光传感器,光传感器检测是否有从磁铁滑道252的一部分延伸的耳。
回到图4,清洗缓冲液发送管854与配件856连接并延伸穿过模块外壳802的顶部表面。清洗缓冲液输送管854通过配件856延伸穿过中板808形成清洗缓冲液输送网络。
如图8和9所示,从配件856延伸的清洗缓冲液分配器喷嘴858设置在中板808内。每一个喷嘴相均位于MRD160的各个容器器皿162上方,相对于容器器皿162而言偏离中心的位置。每一个喷嘴包括指向旁边的下部859,用于将清洗缓冲液从偏离中心的位置引入各个容器器皿。将流体从具有横向分量的方向分配至容器器皿162中时可避免流体飞溅,这是因为流体沿侧壁进入各个容器器皿162中。此外,测流流体能够冲洗掉附着在各个容器器皿162侧壁上的材料。
如图4和5所示,流体转移探针或抽吸管860延伸穿过管架862(管860固定于管架862上),并延伸穿过中板808上的开口861。连接至流体转移探针860的流体转移管864延伸至真空泵(未示出),抽吸的流体被抽至废液容器(未示出)内。每一个流体转移探针860都具有12英寸的优选长度和0.041英寸的优选内径。
管架862附着到由升降电机868驱动的驱动螺杆866上。升降电机868优选为可从日本东京的OrientalMotors有限责任公司购买的型号为PK245-02A的步进电机,驱动螺杆866优选为可从新罕布什尔,霍利斯的KerkMotionProducts股份有限公司购买的ZBX系列螺纹消隙导螺杆。升降电机868受嵌入式控制器825和/或诊断分析仪的微处理器控制器控制。在图示的实施方案中,管架862附着到驱动螺杆866的螺纹套筒863上。杆865和滑轨867用作管架862的导轨。可替代地,直线轴承(未示出)可用作管架862的导轨。
Z轴传感器829、827(槽式光传感器)与嵌入式控制器825连通,并与从管架862和/或螺纹套筒863延伸的耳配合来指示流体转移探针860冲程位置的上限和下限。Z轴传感器优选为可从德克萨斯州卡罗敦的OptekTechnology股份有限公司购买的型号为OPB980T11的传感器。在另一个实施方案中,例如通过(相对于已知位置,比如传感器827或829的位置)计算电机868的步数,只可确定一个Z轴传感器(829或827)以及管架862的Z轴位置(从而可确定管860的位置)。
如缩回位置传感器818、244、296所验证的那样,当MRD160通过插入开口804插入磁分离清洗台800以及插入MRD承载单元820时,磁铁移动装置810、200,250首先处于非操作位置(例如,图5以及图10和12中所示的阴影部分)。当磁铁移动装置处于非操作位置时,磁铁的磁场不会对MRD160内的磁响应颗粒产生实质影响。在嵌入式控制器825和/或诊断分析仪的微处理器控制器的控制下,轨道合并器组件828将MRD承载单元820移动整个轨道的一段以便向一侧移动承载单元820,因此由MRD160的端头夹持结构176夹持的每一个端头170可与每一个抽吸管860对齐,如图9所示。MRD承载单元820的位置可由,例如定位器板846以及传感器847、848其中之一验证。可替代地,可将步进电机830移动已知步数以将MRD承载单元820放置在所期望的位置,且传感器847、848其中之一可省略。应注意,当MRD承载单元820已被移动至端头结合位置时,磁铁移动装置不可移动至操作位置,这是因为承载单元82所承载的MRD会干扰磁铁移动装置的移动。
升降电机868和驱动螺杆866使管架862和流体转移探针860下降,直至每一个流体转移探针860与由MRD160上相连的支撑结构176夹持的导管(例如端头170)有摩擦地结合。管架862、升降电机868和驱动螺杆866与Z轴传感器829、827和嵌入式控制器825和/或诊断分析仪的微处理器控制器一起构成探针控制模块实施方案的组件。
如图6所示,每一个流体转移探针860下端的特征在于锥形的阶梯构造,管860具有占管延伸长度大部分的第一部分851、直径小于第一部分851的直径的第二部分853,和直径小于第二部分853的直径的第三部分855。第三部分855的直径允许管860的末端插入端头170的通孔180的张开部分181,并使第三部分855的外表面与通孔180的内壁的一部分(比如两个环形脊183,参见图2,或可替代地,端头170的通孔180的内壁上形成的纵向脊,未示出)之间产生摩擦过盈配合。在第二部分853和第三部分855之间的过渡部分处限定出环形肩857。肩857限制了管860可插入端头170的程度,因此端头使用后可被脱离,如下面将要描述的那样。
端头170至少可以部分导电,因此流体转移探针860上是否有端头170可通过包括一组组件的电容器的电容来验证,该组件包括作为电容器的一半的流体转移探针860和端头170,以及作为电容器另一半的磁分离清洗台800周围的硬件(例如,金属中板808)。下面描述了用于电容检测每一个流体转移探针860末端是否有端头的系统和方法的细节。
导管成功结合后,轨道合并器组件828将MRD承载单元820移回图8中所示的流体转移位置,如定位器板846以及传感器847和848或二者其中之一所验证的那样。
然后,磁铁移动装置810、200、250被移动至操作位置(例如,如图4所示)以便使磁铁与MRD160的另一侧相邻。MRD内的流体受到磁铁磁场的作用,间接与靶核酸结合的磁响应颗粒将被吸至各个容器器皿162与磁铁相邻的一侧。容器器皿162内剩余的材料应不受实质影响,从而将靶核酸隔离。磁铁移动装置将在操作位置停留适当时间(如由试验方案规定以及由试验管理程序控制的时间)以使磁性颗粒吸附于各个容器器皿162的侧壁上。在一个实施方案中,磁铁移动装置两侧相对的磁铁之间的距离大约为12.4mm,MRD160的每一个容器162的直径为11.4mm,这意味着当磁铁移动装置处于操作位置时,磁铁与容器162一侧之间存在0-1mm的间隙。当磁铁移动装置移动至非操作位置时,磁铁与容器160之间至少存在30mm的间隙。
然后,在磁性颗粒流体附着在容器器皿162侧壁与磁铁相邻的同时,输送探针860向下伸入MRD160的容器器皿162中以抽吸各个容器器皿162中的流体。流体转移探针860末端的端头170可确保抽吸过程中每一个容器器皿162内的流体不会接触到流体转移探针860的侧壁。由于在磁分离清洗台800中处理下一个MRD之前端头170会被丢弃,因此由流体转移探针860造成交叉污染的几率便降至最低。
可以已知的方式使用导电端头170来电容感应MRD的容器器皿162内的流体液面。流体转移探针860和导电端头170构成电容器的一半,磁分离清洗台内的周围导电结构构成电容器的另一半,两半电容器之间的流体介质构成电介质。由电介质的性质改变引起的电容变化可被检测出。
可如此设置流体转移探针860的电容电路,使得所有五个流体转移探针860作为一组液面感应机构运行。当任何流体转移探针860及其相连的端头170与容器器皿内的流体材料接触时,由于电介质发生了变化,系统的电容会变化。如果流体转移探针860的Z位置过高(电容在该位置发生变化),则至少一个容器器皿内的流体液面被指示很高,因此这就意味着出现了抽吸故障或分配过量。另一方面,如果流体转移探针的Z位置(电容在该位置发生变化)正常,但是由于流体液面很低,一个或多个其它管仍未接触流体表面,则将会指示低流体液面。
可替代地,可如此设置流体转移探针电容电路,使五个流体转移探针860的每一个作为单独的液面感应机构运行。
如果一个或多个容器器皿内的流体液面很高,电容式液面感应电路能够利用其五个单独的液面感应机构,检测一个或多个容器器皿162内的流体抽吸故障。如果一个或多个容器器皿内的流体液面很低,则各个电容式液面感应电路能够检测出流体未成功分配至一个或多个容器器皿162内。此外,电容式液面感应电路可用于验证容量,以确定每一个容器器皿162内的流体容量是否在规定范围内。可通过在预期流体液面之上的位置停止流体转移探针860下降来进行容量验证,例如在预期流体液面110%的位置,以确定任何容器器皿都不具有该液面高度,然后在预期流体液面以下的位置停止流体转移探针860下降,例如在预期流体液面90%的位置,以确定每一个容器器皿内的流体液面至少达到该高度。
下面将描述使用电容式接近传感器系统检测容器内的流体液面的系统和方法的其它细节。
抽吸后,流体转移探针860被提升,磁铁移动装置移动至非操作位置,MRD承载单元820被移动至流体分配位置(图9),规定量的清洗缓冲液通过清洗缓冲液分配器喷嘴858被分配至MRD160的每一个容器器皿162内。为了防止清洗缓冲液分配器喷嘴858上出现清洗缓冲液悬滴,优选分配后进行短暂的抽空。
然后,轨道合并器组件828在水平轨道路径上高频移动MRD承载单元820以将MRD160内的流体混合。优选通过在水平面上移动或搅动MRD来混合以避免MRD的流体内容飞溅并避免产生气雾。混合后,轨道合并器组件828将MRD承载单元820停止在流体转移位置。
为了进一步提纯靶核酸,磁铁移动装置810、200、250被再次移动至操作位置,并在操作位置对其进行规定停留时间的维护。磁停留后,与端头170结合的流体转移探针860被降低至MRD160的容器器皿162的底部以在与以上所述基本相同的抽吸过程中抽吸试样流体和清洗缓冲液。
可按照试验方案规定进行一次或多次额外的冲洗循环(每一个冲洗循环包括分配、混合、磁停留和抽吸顺序)。进行基于核酸的诊断试验的本领域中的技术人员将能够为所需的靶捕获过程确定合适的磁停留时间,冲洗循环次数,清洗缓冲液等。
诊断分析仪内可使用多个磁分离清洗台800以平行地对多个MRD执行分离冲洗过程。磁分离清洗台800数量的变化取决于分析仪预期的通量。
最后的冲洗步骤之后,磁铁移动装置810、200、250被移动至非操作位置,且通过传送机构,MRD160从磁分离清洗台800中被移除。在从台800移除MRD之前,且优选在磁铁缩回之前,可通过将流体转移探针860和端头170降低至略高于每一个容器器皿162底部的位置来执行最后的剩余容量检查以确定容器162内是否残留有流体。
MRD160从清洗台移除后,端头脱离开口228、278使端头170从抽吸管860脱离。
图10所示的磁铁滑动装置200的磁铁滑道202和图12所示的磁铁滑动装置250的磁铁滑道252均包括分别沿第一和第二磁铁之间的下表面的中心部分形成的端头脱离开口228、278。如图15所示,端头脱离开口包括具有第一部分279和第二部分277的键孔状开口,其中第一部分279大于第二部分277。端头脱离开口的数量与抽吸管860的数量相等,在图示的实施方案中该数量为五。
为了使导管或端头170脱离每一个抽吸管860,磁铁滑道202、252被设置在抽吸管860下方以便端头脱离开口278的较大部分279与每一个抽吸管860对齐。其上设置有端头170的抽吸管860被降低并穿过脱离开口的第一部分279,该部分足够大可允许端头170从其穿过。端头170穿过端头脱离开口之后,磁铁滑道被稍微移动以便将抽吸管860置于脱离开口的第二部分277(较小部分),该部分足够大可容纳抽吸管860,但是要小于端头170的边缘凸缘177的外直径。然后,抽吸管860被提升,端头170与脱离开口的第二部分277周围的外围边缘啮合,从而当抽吸管上升时使端头170脱离抽吸管860。优选将端头脱离开口置于交错的竖直位置上,以便同时向上提升抽吸管860时,端头170以交错的方式接触到脱离开口的外围边缘。例如,每一个脱离开口可位于不同的竖直位置,因此当相对于脱离开口移动流体转移探针860时,可按顺序依次使端头170与相连的流体转移探针860脱离。
通过电容感应流体表面和端头的出现
现在将描述使用电容来感测容器162内的流体液面和流体转移探针(比如流体转移探针860)末端是否有端头170(或没有)的系统和方法的细节。
磁分离清洗台800可用于固定靶核酸并通过各种清洗步骤将固定的核酸与未杂交核酸分离。为了避免交叉污染,在端头结合步骤之后以及输送流体之前必须确认探针860上有端头170,且在端头脱离步骤之后必须确认使用后的端头已被丢弃。流体分配过程中的任何误差,比如欠分配、过分配或未将流体转移至反应容器162内或将流体转移至反应容器162外,均可导致磁分离清洗过程失败。因此,必须在预定时间确定每一个容器162内的流体液面以确保适当地从容器162内抽吸流体或将流体分配至容器162内。为了实现这一目的,在磁分离清洗过程中,针对每一个流体转移顺序,要执行三种感应,或检测处理。首先,必须验证将端头170附着在其末端的流体转移探针860的“端头拾取”动作。其次,在磁分离清洗过程中在预定时间验证反应容器162内的流体液面。第三,在“端头脱离”动作之后,必须验证探针860末端没有端头170。下面将描述使用根据本发明一些方面的电容式接近传感器系统所执行的这些感测处理。
有几种不同方式来实施电容式感测的功能性。一种方法是将未知电容置于控制振荡器频率的电路中,然后测量振荡器频率来确定电容。由本发明实施方案例证的另一种方法是利用此处描述的电容分压器(CVD),并将整个电容式检测系统的电容(其可改变CVD的阻抗从而改变输出信号)变化作为流体转移探针860的状态变化的指示。根据本发明的方面,使用电容式接近传感器系统是为了实现两种不同的感测功能:一种是液面检测,另一种是端头170出现感测。对电容信号波形的测量和分析可确定流体转移探针860与流体的接触或流体转移探针860末端附加有端头。
图16是使用电容式接近传感器来检测端头和感测流体液面的电容式检测系统300的示意图。在本发明的实施方案中,如上所述,每一个磁分离清洗台800具有五个通过联接至驱动螺杆866的管架862一起纵向移动的流体转移探针860,驱动螺杆866由升降电机868驱动。流体转移探针860的垂直高度通过监控Z轴位置传感器829和驱动流体转移探针860的升降电机868的步数来确定。升降电机868和Z轴位置传感器829均与磁分离清洗台嵌入式控制器825连通,如升降电机868和传感器829以及嵌入式控制器825之间的实线所示。升降电机868与流体转移探针860之间的机械耦合(通过驱动螺杆866、螺纹套筒863和管架862)在图16中以双线表示。传感器829与流体转移探针860之间的光学耦合以虚线表示。控制器825通过监控驱动流体转移探针860的升降电机868的步数来监控流体转移探针860的Z轴位置。控制器825还可将Z轴高度关连来确定流体转移探针860的特定部分(比如末端)相对于在中板808形成的探针孔314或相对于反应容器162的位置。图16代表在本系统内执行的用于流体转移探针860的电容式传感系统的配置。可以认可的是可为每一个流体转移探针860提供比较配置。
电容式传感系统包括与嵌入式控制器825连通的接近传感器电路(在图16中由模块304表示)。下面将详细描述接近传感器电路304的细节。流体转移探针驱动电路(未示出)周围有屏蔽(未示出),该屏蔽可使杂散电容最小化。接近传感器电路304在电极销320处传播正弦波。正弦波经过串联电容器318,传播至流体转移探针860。提供串联电容器318是用于交流耦合以消除驱动信号中的任何直流偏移。
接近传感器电路304包括被配置来用于非接触式传感物体的电场成像器件(″EFID")。可从德克萨斯州奥斯汀的FreescaleSemiconductor购买适当的器件(型号为MC33940或MC33941)。接近传感器电路304的EFID被连接至每一个流体转移探针860。在实施方案中,EFID的不同的销通过串联电容器318被连接至每一个流体转移探针860,其可用作接近检测电路的电极。EFID生成从EFID传送至电极(即,探针860)的正弦波。在流体转移探针860和地面之间形成电容器的物体改变正弦波的幅度。EFID可生成能实现本目标的频率中的任何频率的正弦波。在本发明的实施方案中,EFID生成频率大约为240kHz的正弦波,但是如果其它频率可在本发明的可替代实施方案中提供更好的性能,则可使用更高或更低的频率。接近传感器电路304还包括用于从每一个探针860检测信号(例如,电压)的检测器。
图24示意性地示出了接近传感器电路304的实施方案,图24A-24E为电路不同部分的独立放大图。接近传感器电路304可体现在电容式传感印刷电路板("PCB")中,其可物理安装在磁清洗台800的外壳802内,例如,安装到管架862上,借此其可通过排线(未示出)连接至磁分离清洗台控制器板825。
参考图24A,其示出了图24中所示接近传感器电路304的"A"部分,该电路包括在520的电源输入。在一个实施方案中,来自诊断分析仪的电源输入为24V,接近传感器电路304并入诊断分析仪中。以标号522表示的线A、B和C是用于选择通道,从而选择将要探寻的流体转移探针860的数控线。以标号524表示的线DCLK、DOUT和ICS是读取A/D转换器的控制线。
参考图24B,其示出了图24中所示接近传感器电路304的"B"部分,EFID以标号526表示。
参考图24C,其示出了图24中所示接近传感器电路304的"C"部分,标号528指示电极输入/输出,EFID526的销E1-E7的一个或多个(参见图24B)在此通过串联电容器被连接至相对应的流体转移探针。在示例性磁分离清洗台800中,五个销E1-E5的每一个均连接至流体转移探针860的其中之一。提供串联电容器是用于交流耦合以消除驱动信号中的任何直流偏移。标号532指示屏蔽,该屏蔽围绕印刷电路板上的输送探针驱动电路痕迹以使杂散电容最小化。以标号530表示的电容器由EFID526的内部电源使用。
参考图24D,其示出图24中所示接近传感器电路304的"D"部分,标号534指示A/D转换器,该A/D转换器被构造和设置为将EFID526的输出数字化以给出与选择的电极(例如,流体转移探针860其中之一)与地面之间的电容成比例的信号。
参考图24E,其示出图24中所示接近传感器电路304的"E"部分,标号536指示电源,该电源在EFID526和A/D转换器534之间分配电源输入(在实施方案中为24V)。在图示的实施方案中,EFID526需要10V,而A/D转换器534需要5V,电路304的部分536相应地分配输入电压。
在本发明的实施方案中,从流体转移探针860输出的信号(如接近传感器电路304的检测器测量的信号)被转换为电压。测量的电压是所测量电极(探针860)、周围电极(其它探针860)以及电极周围电场内的其它物体之间的电容的反函数。增加电容可导致电压减小。测量的电容与电极的面积、电极之间的材料(在本实施方案中为空气)的介电常数成比例,与物体之间的距离成反比。接近传感器电路304还包括A/D转换器(未示出),该A/D转换器将由检测器测量的电极(探针860)的输出数字化以给出与选择的电极和地面之间的电容成比例的信号。可将被测信号相对升降电机868的编码器计数(其与探针860的Z轴仰角有关)绘制成图以生成显示电容随着流体转移探针860的垂直移动所发生的变化的信号曲线。
因此,在本发明实施方案中,接近传感器电路304中用于接近感应的电容器由流体转移探针860组成,以流体转移探针860作为带电板,以次级结构(比如中板808)作为接地板。中板808是由导电材料制成的电气接地的实心块,并包括孔314,当流体转移探针860在台800内垂直移动时从孔314穿过。
对探针860的电容信号进行监控以当流体转移探针860相对于次级结构(比如在中板808上形成的开口314)移动穿过由高端头检查位置310和低端头检查位置312限定的端头传感范围308时,指示是否存在端头170。高端头检查位置310可被称为"在"中板808上,低端头检查位置312可被称为在中板808下方。当探针在端头传感范围308内的位置310和312之间移动时,电容信号(mV)与探针860的Z轴位置(由升降电机868的编码器计数决定)的关系被记录下来。
得出的波形(被测量和估量以确定流体转移探针860末端是否有端头170的波形)在此处被称为"a-波形"。图17示出了这种波形的实例。上曲线代表当端头170已去除的一个探针860移动穿过端头传感范围308时来自该探针的信号,下曲线代表末端带有端头170的一个探针860移动穿过端头传感范围308时来自该探针的信号。图18A示出不带有端头170的流体转移探针860的移动,首先从中板808上的孔314的顶部的高端头检查位置310开始,然后移动穿过中板808上的孔314到达低端头检查位置312。类似地,图18B示出带有端头170的流体转移探针860的移动,首先从中板808上的孔314的顶部的高端头检查位置310开始,然后移动穿过中板808上的孔314到达低端头检查位置312。
在对中板808的设计进行优化时,信号强度之间可存在折中,如果每一个孔314相对较小以至于端头170和探针860均与孔314的侧壁非常近时可提高该折中,并避免污染,如果端头170的样品流体触孔314的侧壁则可出现污染。在一个实施方案中,如图18A和18B所示,孔以步进的方式形成,孔上部314a的直径小于孔下部314b的直径。较小的孔上部314a缩小了孔314的侧壁与探针860和端头170之间的距离,从而提供更的信号。较大的下部314b使端头170与孔314的侧壁之间的间隙较大。通过降低端头170的下部(其为端头170与MRD160的每一个容器器皿162内的流体接触的部分)与中板808接触的可能性,该较大间隙可降低污染的可能性。
与不带有端头170的流体转移探针860相比,带有端头170的探针860可导致不同的电容信号输出。例如,如图17所示,与探针860带有端头170的情况相比,当不带有端头170的探针860移动穿过端头传感范围308(由升降电机868的编码器计数决定)时,信号的基本幅度较高(意味着系统的电容较低)。此外,与探针860带有端头170的情况相比,当不带有端头170的探针860从高端头检查位置310移动至低端头检查位置312时,信号幅度的变化较大。因此,当流体转移探针从高端头检查位置310移动至低端头检查位置312时,可通过监测电容信号的基本幅度和/或监测电容信号的变化来确定流体转移探针是否带有端头170。
可以多种方式分析a-波形以确定是否有端头170。例如,可将起始电容与结束电容相减,然后将差值与阈值比较,和/或可分析a-波形的斜率,斜率在带有端头和不带有端头的情况下不同。基本概念是利用当带有或不带有端头170时出现的a-波形(幅度和/或斜率)的变化。因此,可将测量的α-波形的特征(比如幅度或变化率(斜率))与参考值(比如可从参考信号的幅度和/或变化率(斜率)得出的预定阈值,当有端头或无端头时可产生参考信号)进行比较来确定测量的α-波形是否指示保护端头的有无。
可选地,为了确保读数的精度并减少信号的任何变化,可使流体转移探针860多次穿过从高端头检查位置310至低端头检查位置312的电容式出现感应范围308,并求所记录信号的平均值,此外可分析相关的a-波形平均值来确定是否有端头170。在本发明的实施方案中,当流体转移探针860在高端头检查位置310和低端头检查位置312之间反复移动至少三次时,应获得具有足够信噪比输出的读数。
图19是从使用来自五个流体转移探针860(被称作抽吸器)作为实例的电容式接近传感器电路得出的斜率的直方图。直方图示出带有端头170时a-波形的斜率测量值和不带有端头端头170时a-波形的斜率测量值之间存在明显差别。对直方图进行分析时允许选择斜率的基准值或阈值,该值可用于确立a-波形的读数为何值时可指示有无端头170。可将阈值设置为参考信号“有端头”斜率的平均值和“无端头”斜率的平均值之间的值。该值可以是“有端头”平均值和“无端头”平均值的平均值或二者的中间值,或距各个平均值有相等标准差数量的点。可为系统内的所有磁分离清洗台800中的所有流体转移探针860设置阈值。例如,所有五个流体转移管860均使用来自图19的数据,斜率值为37或更大时可考虑是无端头的情况,斜率值低于37可以考虑是有端头的情况。在基准值或阈值是根据来自图19中所示的数据确定的其它实施方案中,用于辨别无端头情况和有端头情况的基准值或阈值是28和42之间的任何值。在再其它实施方案中,用于辨别无端头情况和有端头情况的基准值或阈值可只根据有端头参考数据(即,a-波形)或只根据有端头参考数据(即,a-波形)确定。可替代地,磁分离清洗台800中的多个流体转移管860(其可被称为多个“通道”)具有为每一个通道设置的独特阈值。例如,使用来自图19的数据,可将通道1的阈值斜率设置为33,将通道2的阈值斜率设置为38,将通道3的阈值斜率设置为33,将通道4的阈值斜率设置为37,将通道5的阈值斜率设置为38。对于系统内所有磁分离清洗台800的每一个通道而言,该阈值可以相同。每一个单独的磁分离清洗台800可发生变化,因此需要校准或为斜率设置阈值,阈值对各个磁分离清洗台800内的流体转移探针860而言是独特的。可基于对至少一个磁分离清洗台800的重复测试确定执行的阈值。
如以下更详细地描述的那样,移动探针860穿过中板上的开口314同时记录来自探针860的电容信号这一顺序可用于在端头拾取过程后确认每一个探针860上有端头170,且可用于确认在端头脱离过程后所有探针860上都没有端头170。
下面将参考图20、21和23B描述操作包括磁分离清洗台的诊断分析仪的实例性处理,磁分离清洗台包含用于检测流体液面(即,流体量)和是否有端头的接近传感器系统。在描述图20、21和23B中的流程图所示的系统所执行的操作时,以下术语用于描述所得出的对诊断分析仪中的反应容器进行的处理的变化。
磁分离清洗台800的状态被控制系统设置为“致命错误”以指示不会再有MRD160被送入显示有错误的磁分离清洗台中。控制系统作为一个整体将只对已通过特定磁分离清洗台800的MRD160执行下游处理。在本文中,“控制系统”指的是磁分离清洗台的嵌入式控制器825和/或诊断分析仪(磁分离清洗台800是其一部分)的微处理器控制器。
将磁分离清洗台800的状态设置为“停止运行”指示控制系统将允许下一个排队等待进入显示有错误的磁分离清洗台800的MRD160尝试处理。然而,控制系统将停止为该特定磁分离清洗台800调度MRD160。但仍会尝试对排队等待进入磁分离清洗台800的MRD160进行处理,如果那些排队等待的MRD160完成其在该台内的处理而没有出现其它错误,则这有可能会使该磁分离清洗台800回到运行状态。
将流体转移探针860的状态设置为“通道停止运行”指示控制系统将允许该显示有错误的磁分离清洗台800尝试对MRD160进行处理。然而,控制系统将停止将流体引入该通道内,其中该通道与构成MRD160的五个容器器皿162的其中之一对应。允许控制系统使流体转移探针860的一个通道停止运行是为了对MRD160内其它四个容器器皿继续进行处理,而不会产生对磁分离清洗台800的其它四个流体转移探针860造成交叉污染的危险。此外,使流体转移探针860的一个通道停止运行可允许对磁分离清洗台800内的后续MRD160继续进行处理,而不会产生对与已被停止运行的通道相对应的反应容器162中的材料造成交叉污染的危险。在一个实施方案中,如果磁分离清洗台800显示三个通道为“通道停止运行”,则之后控制系统将整个磁分离清洗台800显示为“停止运行”错误。
在变化实例中,控制系统不会自动停止将流体分配到显示有错误的通道内。如果系统检测出后续MRD160的该通道内有剩余流体,则不会再分配流体。将以处理之前MRD160的方式处理该MRD160,这是由于系统将尝试处理所有容器器皿162。然而,控制系统将停止调度对该磁分离清洗台800的该通道的测试。
将正被处理的反应容器的状态设置为“使管无效”指示控制系统将不会再向该独立容器器皿162内添加试剂或为该独立容器器皿162处理结果(在实施方案中,容器包括管)。
将MRD160的状态设置为“使MRD无效”指示将放弃对MRD160进行处理,且控制系统将不会再向该MRD160的所有五个容器器皿162内添加试剂或报告该MRD160的所有五个容器器皿162的结果。
图20是示出使用中板808对流体转移探针860的末端是否有端头170进行电容式出现检测的判定处理的细节的流程图。控制系统将流体转移探针860移动至电容式出现感应范围308,该范围从高端头检查位置310开始,在低端头检查位置312终止。
在步骤502,流体转移探针860被移动至与中板808内的高端头检查位置310相对应的“端头检查位置1”。接下来,在步骤504,流体转移探针860被向下移动至与中板808下方的低端头检查位置312相对应的“端头检查位置2”。可根据,例如,来自Z轴传感器829、827的输入信号和/或编码器对升降电机868在Z轴运行的步数的计数确定并验证端头检查位置1和2。当流体转移探针860从高端头检查位置310移动至低端头检查位置312时,电容信号被记录下来并相对编码器对升降电机868在Z轴运行的步数的计数绘制成曲线,如图17中的实例所示。在处理步骤506,控制系统询问当前进行的端头电容式出现感测是否为最后一次检查。如上文所解释的那样,存在这种查询是因为在高端头检查位置310和低端头检查位置312之间的移动可能会重复很多次。如果确定在步骤506的处理是否为最后一次检查的参数显示"no",则处理返回至步骤502,在步骤502中流体转移探针860返回至高端头检查位置310并再次进行至步骤504,在步骤504中流体转移探针860向下穿过中板808上的孔314到达低端头检查位置312。当流体转移探针860穿过电容式出现感应范围308时,控制系统再次记录来自其的电容信号。如果确定在步骤506的处理是否为最后一次检查的参数显示"yes",则然后控制系统在步骤508询问其是在检查成功的端头拾取动作(有端头)还是成功的端头脱离动作(无端头)。
如果系统试图验证端头170已被流体转移探针860拾取,则然后系统在步骤510询问是否所有的端头都存在。例如,这种询问通过将a-波形的特征,比如变化率(斜率)或幅度与预定参考值比较来估量由接近传感器电路304生成并记录的磁分离清洗台800中的所有五个流体转移探针860的a-波形,并当对所有五个α-波形的估量指示端头170被附加到每一个流体转移探针860的末端时,给出肯定答复。如果系统显示所有端头都存在,则所有五个流体转移探针860均成功实现了端头拾取动作,因此电容式出现感测端头检查顺序结束。如果所有端头均未出现,则MRD160在步骤512无效,且磁分离清洗台(″MW")800被停止运行。可替代地,可将状态改变为通道停止运行、使管无效或使无MRD效,或一些其它错误指示。
如果系统进行检查以验证端头170已从流体转移探针860的末端被脱离,则系统在514询问磁分离清洗台800的五个流体转移探针860的任何一个的末端是否有端头170。当对所有五个a-波形进行的评估(例如通过将由接近传感器电路304生成并记录的α-波形的特征,比如变化率(斜率)或幅度与预定参考值进行比较)指示端头170未被附加到每一个流体转移探针860的末端时,系统给出积极答复。可选地,流体转移后,在检查是否有端头170之前系统可延时。优选延迟至少为十秒。如果控制系统指示没有端头,则所有五个流体转移探针860均成功实现了端头脱离动作,因此电容式出现感测端头检查顺序结束。如果并非所有的端头都被移除,即至少一个流体转移探针860的电容信号显示有端头170,则MRD160在步骤516无效,磁分离清洗台800的状态被变为致命错误。
检查端头170是否已被脱离之前的可选择的延时允许任何被输送的流体完全流经流体转移探针860的结构和连接在流体转移探针近端的流体转移管864。流体转移探针860上或流体转移管864内剩余的流体可在流体转移探针(860)和磁分离清洗台800的外部环境之间形成导电通路,从而影响在流体转移探针(860)及其周围环境之间测量的电容。当流体转移后进行电容式出现感测时,该延时增加了流体不与流体转移管864或流体转移探针860接触的可能性,这就缓解了任何输送的流体都将影响对有无端头170的确定的危险。
当端头170脱离流体转移探针860时,探针与端头脱离结构直接接触,这可使流体转移探针860输出的电容信号饱和。在以上描述中,端头脱离结构由导电材料制成,且与磁分离清洗台外壳802机械耦合以及电耦合,从而当流体转移探针860与端头脱离结构接触时,可可操作地使接近传感器电路接地因此,除了(或可替代)以上参考图20所描述的使用中板执行电容式出现检测顺序,还可利用对这种信号饱和事件的测量和分析。
图21是描述检查流体转移探针860末端具有端头170的过程以及分别使用以上参考图10-15描述的磁铁滑道202、252其中之一的端头脱离开口228、278进行的端头脱离过程的流程图。如下所述,图21提到了磁铁滑道252和键孔状端头脱离开口278,但是可以理解本过程与使用磁铁滑道202和键孔状端头脱离开口228的实施方案类似。
循环从步骤602开始,在步骤602流体转移探针860下降进入键孔状端头脱离开口278的第一较大部分279,到达端头脱离起始位置622。在该位置,流体转移探针860和端头170均不应该与底板276接触,且控制系统记录来自流体转移探针860的电容信号。可根据,例如,来自Z轴传感器829、827的输入信号和/或编码器对升降电机868在Z轴运行的步数的计数确定并验证流体转移探针868的位置。
接下来,在步骤604,如上所述,磁铁滑道252被侧移以与键孔开口278的较小部分277内的流体转移探针860接合。可根据,例如,来自传感器296、298的输入信号和/或驱动电机286的编码器计数确定并验证磁铁滑道的位置。在该步骤,流体转移探针860应该与底板276的侧面接触,即磁铁滑道252偏置抵靠流体转移探针860,且控制系统记录来自流体转移探针860的电容信号(其由接近传感器电路304生成并记录的)。由于流体转移探针860与磁铁滑道252直接接触,电容信号应饱和(即,等于或高于最大水平)。
接下来,在步骤606,流体转移探针860向上流体转移探针至端头脱离终止位置624(再次,流体转移探针860的位置可根据,例如,来自Z轴传感器829、827的输入信号和/或编码器对升降电机868在Z轴运行的步数的计数来确定以及验证)。如果流体转移探针860的末端仍有端头170,则端头170将与磁铁滑道252接触(具体而言与底板276接触),且来自流体转移探针860的由接近传感器电路304生成并记录的电容信号仍然饱和。如果没有端头170附加到探针860上,则流体转移探针860(其位于上方的端头脱离终止位置624)离开磁铁滑道252并未与其接触。控制系统在步骤606监控由接近传感器电路304生成并记录的电容信号,再次评估流体转移探针860是否与磁铁滑道252接触。
在步骤608,系统评估在步骤602、604和606记录的三种信号。如果步骤602回复无接触信号,步骤604回复有接触信号,步骤606回复无接触信号,这就指示端头脱离顺序已成功。如果这些评估的任何一个显示不正常的信号,则控制顺序进行至步骤610,在该步骤磁分离清洗台("MW")800的状态被改变为致命错误(例如,停止运行、通道停止运行、使管(例如,容器器皿)无效,或使MRD无效)。如果在步骤608对信号的评估显示如预期,则控制顺序进行至步骤612。在步骤612,流体转移探针860被移动至磁铁滑道上方的抽吸位置。在步骤614,磁铁滑道252被移动至缩回位置,或起始位置,如缩回位置传感器296所验证的那样。在步骤616,控制系统在将滑道252移动至起始位置的过程中检查对磁铁滑道驱动电机284步数的计数以确保滑道252在端头脱离过程中移动正确的距离,且事实上位于正确的端头脱离位置。如果步数正确,则端头脱离循环完成并结束。如果步数不正确,则在步骤618,控制系统评估是否再次尝试脱离端头。控制系统被程控再次进行指定次数N的端头脱离,其中N为可配置值。如果有关再次尝试的询问显示为否,即已再次尝试过N次,则控制顺序进行至步骤610并显示磁分离清洗台致命错误。如果再次尝试显示是,则控制顺序继续进行至步骤620。步骤620命令磁铁滑道移动至脱离位置并在步骤602重新开始端头脱离循环。
图16中所示系统300还被配置来执行电容式液面感应。基本概念是利用当带有端头170的流体转移探针860从容器162内的流体液面之上的位置穿过流体感应范围316到达流体液面以下的位置时,系统电容将会极大地变化这一事实。当流体转移探针860穿过流体感应范围316时,电容信号(mV)被测量并相对升降电机868的编码器计数(其反映了探针860的垂直位置)被绘制成曲线图。
被测量和评估以确定流体转移探针860是否已接触容器内的流体的波形在此被称为"β-波形"。图22A示出了这种波形的实例,其示出了流体转移探针860与端头170的数字化液面传感信号。随着电容增大电压信号下降。图的X轴(以编码器计数为单位)表示升降电机868的步数,且当流体转移探针860下降进入容器内时与流体转移探针860的Z轴位置相对应。系统300的流体感应性能生成的代表信号(比如图22A中所示)被用于确定流体转移探针860和端头170何时与反应容器162内的流体内容接触。
当流体转移探针860接触液体时(该液体为不同于空气的电介质),电容几乎发生了瞬时变化,这是因为端头170与周围环境的耦合发生了瞬时变化。当流体转移探针860从液体上方移动至液体下方时,电容(测量为β-波形)快速增大(使得测量的电压信号下降)。图22A清楚地图示了这一变化。当探针860向下移动时,电容信号相对恒定在1800mV与1900mV之间。然后,编码器计数大约在150(表示探针860向下移动)时,电容信号几乎瞬时下降至1500mV以下,这表示由于探针860(其上固定有电容式端头170)与流体液面接触导致了电容突然增大。
接近传感器电路304的信号处理电路被配置来检测信号呢的快速改变。电容信号的快速变化(即大于阈值)被认为是端头170与流体液面接触的情况。例如,在图22A所示数据中,接触流体表面之前或之后幅度相对恒定,但是一旦接触流体表面幅度几乎瞬时下降300至400mV(或更多)(在图示的数据中少于10个编码器计数内)。在阈值是基于数据(比如图22A中所示数据)的实施方案中,这样的阈值可被预定为在10个或更少编码器计数范围内出现的幅度在200与350mV之间的变化。
对β-波形的处理可由包括模拟电路的编码器来完成,模拟电路将高通滤波器与比较器结合,其中,高通滤波器只允许快速变化通过,比较器对比阈值检测幅度变化。可替代地,该处理可通过在编码器中将模拟信号数字化并将高通滤波器作为数字信号处理算法执行来完成。将数字滤波器的输出与感测到流体时所建立的预定阈值进行比较。
在本发明的实施方案中,流体感应阈值是根据β-波形信号的斜率的快速改变确定的。如图22B中的实例所示,探针860的电容信号(由上迹线表示)以及电容信号的导数(由下迹线表示,且被称为滤波器输出)均相对距离(即编码器825所跟踪的升降电机868移动流体转移探针860与端头170的步数)被测量。滤波器起到边缘检测器的作用;下迹线的值通常接近零,但是当接触流体的边缘时,滤波器的值出现峰值。图22B还示出流体转移探针860快速移动并接触流体之后电容的变化。电容稍后的变化幅度较小,且这些变化部分是由流体穿过流体转移探针860和流体转移管864引起的。滤波器还过滤流体转移探针860和端头170与流体接触后电容较慢的变化
基于滤波器信号,可将阈值设置为当滤波器的输出与具体阈值有交叉时,系统将指示流体已被检测。例如,在阈值是基于数据(比如图22B中所示数据)的实施方案中,其中斜率在接触流体表面之前或之后(滤波器输出)大约为零,但是一旦接触流体表面斜率几乎上升至400mV,这样的阈值斜率可以是200与400mV之间的值。可通过利用横穿一些磁分离清洗台800的流体转移探针860执行液面检测,以及测量滤波器的输出的最大幅度值的平均值和标准差来确定并校准流体转移探针860通用的阈值。可相对测量的滤波器信号的最大幅度值设置阈值。
如图23A所示,本发明实施方案的流体液面检测过程包括将流体转移探针860(其上附加有端头170)移动至MRD160的每一个反应容器162内的多个指定Z轴位置(被认为是参考液面)。这些参考液面被称为“流体感测位置”(“FSP”),控制系统利用这些参考液面来确定容器(例如,容器器皿162)内的流体过高或过低,从而指示在分配和/或抽吸过程中的错误。
可改变每一个流体感测位置以弥补装置构造或试验化学中的差异。以下容器中每一个流体感测位置的流体高度和流体量均为实例性的。流体感测位置A330与容器内大约的流体量相对应。流体感测位置B334与容器内大约的流体量相对应。流体感测位置C332与容器内大约 的流体量相对应。流体感测位置D338与容器内大约的流体量相对应。流体感测位置E336与容器内大约的流体量相对应。略高于容器底部的位置(如位置340所指示)与容器内没有流体剩余相对应。换句话说,几何形状和尺寸已知的容器而言,FSP与容器内的已知流体量相对应。通常,系统以递增方式检查流体,其中明显的移动距离小于端头170的长度,因此如果未输送流体,则端头170也不会完全浸入流体中,且流体转移探针860不会被容器内接触到流体转移探针外部的流体污染。在一个实施方案中,控制系统包括重复检查,该检查从以及流体液面开始以便辨别由有故障的流体泵或堵塞的流体转移探针860引起的错误高流体液面。在有故障流体泵的情况下,控制系统将识别出高于预期液面的流体液面,然而流体转移探针860在检查过程中将移走过多流体的大部分。因此重复检查检测不到流体。与流体转移探针860堵塞的情况相比,最初及重复检查将识别出高于预期液面的流体液面。
实例
图23B是描述在磁分离清洗循环过程中检测流体液面以及验证容器器皿162内的流体量的实例性过程的流程图。在描述图23B所示过程时,假定流体转移探针860已与部分导电的端头170成功接合,端头170通过摩擦过盈配合被固定到探针860的末端。图23B描述了一系列优化的流体液面,用于利用长度与筒高相等(大约为MRD160的容器器皿162内流体的 )的流体转移探针端头170进行操纵,以及利用大约为的预期流体液面进行操作,该流体液面对当前采用的检测而言被证明是最佳的。可替代地,可改变流体液面使其优化以便利用不同几何形状的MRD160或端头170,或不同的预期流体液面进行操作。
从步骤402开始,“移动1”包括使升降电机868运行适当步数以将流体转移探针860和端头170置于与图23A中的流体感测位置A330相对应的“液面1”。步骤402开始移动,且在移动过程中收集β-波形。对于流体转移探针860而言,从空气过渡到流体可在任何时间发生,且控制器825监控电机步数,即Z轴位置,在该位置可发生空气-流体过渡。在步骤404,为了检查过分配,每一个流体转移探针860和端头170的电容信号在流体感测位置A330被评估以确定是否有容器器皿162(在图23B中被称为“管”)内的流体达到该高度。所要评估的是测量的β-波形是否与图22中所示波形类似,β-波形指示液体表面接触,其可引起电容剧变,从而导致电容信号电压下降。如果在流体感测位置A330或更高的位置检测到流体液面,则顺序进行至步骤406,其中,正被处理的MRD160失效,磁分离清洗台(″MW")800被停止运行,磁分离清洗顺序结束。在流体感测位置A330检测到流体指示容器器皿162内有大量流体,该流体足以在之前的步骤(在该步骤中MRD160经过高速轨道混合)中引起溢出并使磁分离系统受到污染。因此,在流体感测位置A330检测到流体指示过分配错误,应使磁分离清洗台800停止运行。
如果流体转移探针860在流体感测位置A330未与流体接触,则流体感测顺序进行至步骤408,其中,“移动2”将流体转移探针860置于与图23A中的流体感测位置B334相对应的“液面2”。在步骤410,为了检查过分配,每一个流体转移探针860和端头170的电容信号在流体感测位置B334被评估以确定是否有容器器皿162内的流体达到该高度。在流体感测位置B334检测到流体(在流体感测位置A330未检测到流体)指示存在过分配错误,但是端头170没有被浸没。这允许系统可选择地使一个流体转移探针860通道停止运行,并继续处理磁清洗分离台800内的其它通道。如果在流体感测位置B334或更高的位置检测到任何容器器皿162内的流体液面,则该顺序进行至步骤412并就磁分离清洗台800是否应该尝试处理各个容器器皿162检查一组处理参数。设置的处理参数可作为可选操作模式(在控制分析仪的软件中可被开启或关闭)来执行。如果处理参数被设置为允许对各个容器器皿进行处理,则顺序进行至步骤416,其中,一个容器器皿162(其为构成MRD160的五个容器器皿162其中之一)无效且相应的通道被停止运行。如果处理参数被设置为不允许对各个容器器皿进行处理,则顺序进行至步骤414,其中,整个MRD160无效,磁分离清洗台800被停止运行。
如步骤412-416所描述,在磁分离清洗台800尝试处理各个容器器皿或否之后,或如果在步骤410中在流体感测位置B334未检测到流体,则该顺序进行至步骤418。在步骤418,“移动3”将流体转移探针860和端头170置于与图23A中的流体感测位置A330相对应的“液面3”(即,与“液面1”相同的位置)。在步骤420,流体转移探针860和端头170停留在流体感测位置A330。停留持续期是可配置的,且优选为六秒。步骤420的停留期允许被输送的流体完全通过流体转移探针860和流体转移管864。停留期(比如步骤420中电容式液面感应处理过程中的停留期)可确保由流体通过系统所引起的电容变化不会干扰随后的流体液面检测。
在步骤422的停留之后,在步骤424“移动4”将流体转移探针860和端头170置于与图23A中的流体感测位置C332相对应的“液面4”,同时控制系统再次监控来自流体转移探针860和端头170的电容信号以确定流体感测位置C332是否有流体。如果在流体感测位置C332检测到流体,则顺序进行至步骤426,且MRD160无效,磁分离清洗台800被停止运行。通常,流体感测位置C332处不应有流体,这是因为在流体感测循环过程中,此时流体转移探针860已经下降至流体感测位置B334所限定的更低的高度。如上所述,流体转移探针860被连接至真空泵(未示出),从而在容器器皿162内移动时抽吸流体。因此,最初在与流体感测位置B334相对应的高度之上的流体已从容器器皿162中被吸走。如果流体转移探针860部分堵塞,则在移动之前已输送一部分流体,但是未能完全输送所需的流体量。因此,在本本发明的实施方案中,即便在处理过程中流体转移探针860已经下降至容器器皿162内更低的点,系统仍确定流体感测位置C332是否有流体以便确定是否只输送了部分流体。
如果在步骤424的过程中在流体感测位置C332未检测到流体,则顺序进行至步骤428,其中,“移动5”将流体转移探针860和端头170置于与图23A中的流体感测位置D338相对应的“液面5”。接下来,在步骤430,控制系统再次确定在任何容器器皿内的流体感测位置D338处是否有流体。如果在流体感测位置D338未检测到流体,则顺序进行至步骤432,并就磁分离清洗台800是否应尝试处理各个容器器皿162检查设置的处理参数(其与步骤412所使用的参数相同)。如果处理参数被设置为允许对各个容器器皿进行处理,则顺序进行至步骤436,其中,一个容器器皿162无效,相应的通道被停止运行。如果处理参数被设置为不允许对各个容器器皿进行处理,则顺序进行至步骤434,其中,整个MRD160无效,磁分离清洗台800被停止运行。
如步骤432-436所描述,在控制系统尝试处理各个容器器皿或否之后,或如果在步骤430中在流体感测位置D338检测到流体,则该顺序进行至步骤438。其中,“移动6”将流体转移探针860和端头170置于与图23A中的流体感测位置C332相对应的“液面6”(即,与“液面4”相同的位置)。在步骤440,流体转移探针860和端头170停留在流体感测位置C332。其中,该停留持续期是可配置的,且优选为六秒。在步骤440的停留之后,流体清洗顺序进行至步骤442,其中,“移动7”将流体转移探针860和端头170置于与图23A中的流体感测位置E336相对应的“液面7”。在步骤444,控制系统确定流体感测位置E336处是否有流体。如果在流体感测位置E336检测到流体,则流体清洗顺序进行至步骤446,其中,MRD160无效,且磁分离清洗台800被停止运行。如果在流体感测位置E336未检测到流体,则流体清洗顺序进行至步骤448,其中,流体转移探针860和端头170移动至容器器皿162的底部,如图23A中位置340所示。
在步骤450,流体转移探针860和端头170停留在容器器皿162底部的位置340处。其中,该停留持续期是可配置的,且优选为六秒。停留期的目的是通过使流体转移探针860停留在容器器皿162底部(即位置340)来允许容器器皿162内的所有流体被输送。在流体转移过程中,即便此时大部分流体已被输送,但是在停留期仍有部分流体附着在容器器皿162的壁上并滴落至容器器皿162底部。停留期必须足够长以确保所有流体都被转移,无论真空吸引流体流经流体转移探针860和流体转移管864的强度如何,然而也要足够短以防止携带的气流使容器器皿162内剩下的磁珠变干。
接下来在步骤452,流体转移探针860和端头170返回至与流体感测位置E336相对应的“液面7”。流体清洗顺序到此结束。此后,流体转移探针860和端头170从容器器皿162离开,并进行至如上所述的端头脱离过程。随着磁分离清洗循环继续进行可再次对MRD160进行流体清洗循环,或可将MRD从磁分离清洗台800拆除,然后将再次开始对下一个MRD160的进行流体清洗循环。
硬件和软件
本发明的方面是通过控制和计算硬件组件、用户创建的软件、数据输入组件和数据输出组件来执行的。硬件组件包括计算和控制模块(比如微处理器和计算机),该计算和控制模块被配置来通过接收一个或多个输入值,执行储存于非临时性机器可读介质(其提供用于操作输入值或根据输入值进行操作的指令)中的一个或多个算法(例如,软件)来实现计算和/或控制步骤,并输出一个或多个输出值。这种输出可被显示或指示给用户以向用户提供信息,例如关于仪器的状态或由仪器执行的处理的信息,或这种输出可包括其它处理的输入和/或控制算法。数据输入组件包括数据可通过其输入以供控制和计算硬件组件使用的元件。这种数据输入组件可包括位置传感器、电机编码器和接近传感器电路304以及人工输入元件,比如键盘、触摸屏、话筒、开关、手动操作扫描器等。数据输出组件可包括硬盘驱动器或其它存储介质、监视器、打印机、指示灯或音频信号元件(例如,蜂鸣器、喇叭、铃等)。
软件包括储存于非临时性计算机可读介质中的指令,当控制和计算硬件执行该指令时,其可使控制和计算硬件执行一个或多个自动或半自动处理。
这种软件可包括带有指令(用于在端头接合过程后执行端头存在检查)的算法。端头存在检查算法接收由用户输入或硬件编码入软件的输入,比如一个或多个流体转移探针位置,例如自Z轴传感器829、827的输入信号和/或升降电机868的编码器计数、由接近传感器电路304生成和记录的电容信号(a-波形),以及一个或多个预定参考值。然后算法将a-波形的特征,比如变化率(斜率)或幅度与预定参考值进行比较,并输出端头是否被附加到流体转移探针末端的指示。如果该比较指示操作正常,即流体转移探针上应该有端头时端头出现,不应该有端头时端头不出现,则算法不提供明确的操作正常“指示”,但只是使由端头存在检查算法控制的仪器能够继续操作。
图20中的流程图示意性地示出了具体的端头存在检查算法。
这种软件也可包括带有指令(用于在端头移除过程后执行端头不存在检查)的算法。端头不存在检查算法接收输入,比如一个或多个流体转移探针位置,例如来自Z轴传感器829、827的输入信号和/或升降电机868的编码器计数、由接近传感器电路304生成并记录的电容信号(a-波形),以及端头移除结构的一个或多个位置,比如来自传感器296、298的输入信号和/或驱动电机286的编码器计数,其指示磁铁滑道252的位置。可选地,算法可接收由用户输入或硬件编码入软件中的一个或多个预定参考值。算法监控a-波形以确定当端头移除结构与流体转移探针和保护端头接触时该a-波形是否饱和,以及确定端头移除过程之后a-波形是否依然饱和(其会指示移除失败),并输出端头是否被附加到流体转移探针末端的指示。如果该比较指示操作正常,即没有端头,则算法不提供明确的操作正常“指示”,但仅仅是使由端头不存在检查算法控制的仪器继续进行操作。
图21中的流程图示意性地示出了具体的端头存在检查算法。
这种软件可包括带有指令(用于执行流体液面感测)的算法。流体液面感测算法接收由用户输入或硬件编码入软件的输入,比如一个或多个流体转移探针位置,例如自Z轴传感器829、827的输入信号和/或升降电机868的编码器计数、由接近传感器电路304生成和记录的电容信号(a-波形),以及一个或多个预定参考值。然后算法将a-波形的特征,比如变化率(斜率)或幅度与预定参考值进行比较,且如果流体转移探针与流体表面接触,输出指示流体转移探针已与流体表面接触的数据信号。
图23B中的流程图示意性地示出了具体的端头存在检查算法。
虽然已描述了本发明且参考某些图示的实施方案(包括特征的各种组合和子组合)示出了本发明的很多细节,但是本领域的技术人员会很容易理解包括在本发明范围内的其它实施方案及其变化和修改。此外,描述这些实施方案、组合和子组合的目的不是传达本发明需要除权利要求书中所明确列举的内容以外的特征或特征组合。因此,认为本发明包括以下附加权利要求书的精神和范围所包括的所有变型和变化。

Claims (51)

1.一种用于监控流体转移探针的状态的方法,所述方法包括:
(A)相对于次级结构移动已知在其末端上具有保护端头的流体转移探针;
(B)在步骤(A)中,测量来自在其末端上设置有所述保护端头的所述流体转移探针的第一电容参考信号;
(C)相对于所述次级结构移动已知在其末端上没有保护端头的流体转移探针;
(D)在步骤(C)中,测量来自没有保护端头的所述流体转移探针的第二电容参考信号;
(E)从所述第一电容参考信号和所述第二电容参考信号中一者或二者得出参考值;以及
(F)确定流体转移探针在其末端上是否接合有保护端头,通过:
(1)相对于所述次级结构移动所述流体转移探针,
(2)当相对于所述次级结构移动所述流体转移探针时,测量来自所述流体转移探针的电容信号,以及
(3)将所述被测信号的至少一个特征与所述参考值进行比较。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述参考值包括所述第一电容参考信号的平均值和所述第二电容参考信号的平均值之间的值。
3.根据权利要求1-2任何一个所述的方法,其中,来自所述流体转移探针的所述被测信号的幅度基于所述流体转移探针和所述次级结构之间的电容,且其中,所述流体转移探针和所述次级结构之间的电容取决于所述流体转移探针上是否设置有保护端头。
4.根据权利要求1-3任何一个所述的方法,其还包括检测所述流体转移探针何时接触容器内的流体表面,通过:
将其上设置有保护端头的所述流体转移探针下降至所述容器中;
将所述流体转移探针下降至所述容器中的同时,测量来自所述流体转移探针的电容信号;和
通过将特征的值与阈值进行比较来检测超过所述阈值的所述信号的所述特征的变化以指示所述流体转移探针上的所述保护端头已接触所述流体表面。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,所述阈值包括所述流体转移探针的预定移动距离内出现的幅度的预定变化,且检测所述电容信号的特征的变化包括在所述流体转移探针移动至所述容器内的过程中将所述电容信号的所述幅度与所述阈值进行比较。
6.根据权利要求4所述的方法,其中,所述阈值包括幅度的预定变化率,且检测所述电容信号的特征的变化包括在所述流体转移探针移动至所述容器内的过程中将所述电容信号的所述幅度的所述变化率与所述阈值进行比较。
7.根据权利要求1-6任何一个所述的方法,其中,将所述被测电容信号的至少一个特征与所述参考值进行比较包括将所述被测电容信号的所述幅度与参考幅度进行比较,其中,所述参考幅度从所述第一电容参考信号的幅度和所述第二电容参考信号的幅度得出。
8.根据权利要求1-6任何一个所述的方法,其中,将所述被测电容信号的至少一个特征与所述参考值进行比较包括将所述被测电容信号的变化率与参考比率进行比较,其中,所述参考比率从所述第一电容参考信号的变化率和所述第二电容参考信号的变化率得出。
9.根据权利要求8所述的方法,其中,得出所述参考比率是通过:
确定所述第一电容参考信号的平均变化率;
确定所述第二电容参考信号的平均变化率;和
将所述第一电容参考信号的所述平均变化率和所述第二电容参考信号的所述平均变化率之间的值设置为所述参考比率。
10.一种用于监控流体转移探针的状态的方法,所述方法包括:
(A)相对于次级结构移动所述流体转移探针,
(B)相对于所述次级结构移动所述流体转移探针时,测量与包括所述流体转移探针的一组组件的电容有关的第一信号;和
(C)基于所述第一信号确定所述流体转移探针上是否设置有保护端头。
11.根据权利要求10所述的方法,其中,步骤(C)包括比较以下内容中的至少一个:
(1)将所述第一信号的幅度与电容参考幅度进行比较,其中,所述电容参考幅度从(a)当相对于所述次级结构移动流体转移探针和保护端头时,从在其末端上带有所述保护端头的所述流体转移探针测量的第一电容参考信号,和(b)当相对于所述次级结构移动流体转移探针时,从在其末端上不带有所述保护端头的所述流体转移探针测量的第二电容参考信号得出,以及
(2)将所述第一信号的变化量与电容参考变化进行比较,其中,所述电容参考变化从所述第一电容参考信号和所述第二电容参考信号得出。
12.根据权利要求10-11任何一个所述的方法,其还包括以下步骤:
(D)将其上设置有保护端头的所述流体转移探针下降至容器中;
(E)将所述流体转移探针下降至所述容器中时,测量与包括所述流体转移探针的一组组件的所述电容有关的第二信号;和
(F)基于所述第二信号检测设置在所述流体转移探针上的所述保护端头的是否已接触所述容器内的流体表面。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,步骤(F)包括检测以下内容中的至少一个:(1)超过预定阈值的所述第二信号的所述幅度的变化或(2)超过预定阈值的所述第二信号的所述幅度的变化率的变化以指示所述流体转移探针已接触流体表面。
14.根据权利要求10-13任何一个所述的方法,其中:
步骤(A)包括相对于所述次级结构同时移动两个或更多流体转移探针;
步骤(B)包括当相对于所述次级结构移动流体转移探针时,为根据步骤(A)被移动的每一个流体转移探针测量与包括所述流体转移探针的一组组件的电容有关的第一信号;和
步骤(C)包括基于为所述流体转移探针测量的第一信号确定是否每一个流体转移探针上均设置有保护端头。
15.根据权利要求12-13任何一个所述的方法,其中:
步骤(A)包括相对于所述次级结构同时移动两个或更多流体转移探针;
步骤(B)包括当相对于所述次级结构移动流体转移探针时,为根据步骤(A)被移动的每一个流体转移探针测量与包括所述流体转移探针的一组组件的电容有关的第一信号;
步骤(C)包括基于为所述流体转移探针测量的所述第一信号确定是否每一个流体转移探针上均设置有保护端头;
步骤(D)包括同时将所述两个或更多流体转移探针的每一个下降至容器中,
步骤(E)包括当将所述流体转移探针下降至所述容器中时,为每一个流体转移探针测量与包括所述流体转移探针的一组组件的电容有关的第二信号;以及
步骤(F)包括基于为所述流体转移探针测量的所述第二信号检测是否每一个流体转移探针已接触所述容器内的流体表面。
16.根据权利要求10-15任何一个所述的方法,其中,在执行步骤(C)之前,两次或更多次执行步骤(A)和(B)。
17.根据权利要求16所述的方法,其中,执行步骤(C)之前,两次或更多次执行步骤(A)和(B)时测量的所述信号被平均,且步骤(C)包括基于第一信号的平均值确定所述流体转移探针上是否设置有保护端头。
18.根据权利要求16所述的方法,其中,在执行步骤(C)之前,步骤(A)和(B)被执行三次。
19.根据权利要求12-13任何一个所述的方法,其还包括在步骤(E)过程中监控所述流体转移探针的位置以确定当根据步骤(F)检测到所述流体转移探针已与所述流体表面接触时所述容器内的流体量。
20.根据权利要求10-19任何一个所述的方法,其中,步骤(A)包括在相对于所述次级结构的第一位置和相对于所述次级结构的第二位置之间移动所述流体转移探针一次或多次。
21.根据权利要求20所述的方法,其中,步骤(C)包括将在相对于所述次级结构的所述第一位置测量的所述第一信号与在相对于所述次级结构的所述第二位置测量的所述第一信号相减,并将差值与预定阈值进行比较。
22.根据权利要求10-19任何一个所述的方法,其中,步骤(C)包括确定所述第一信号的斜率,并将所述第一信号的所述斜率与预定阈值进行比较。
23.根据权利要求22所述的方法,其中,确定所述预定阈值包括:
(A)相对于所述次级结构移动已知在其末端上具有保护端头的流体转移探针,以及相对于所述次级结构移动所述流体转移探针和保护端头的同时,测量与所述流体转移探针和保护端头的电容有关的第一电容参考信号;
(B)相对于所述次级结构移动已知在其末端上没有保护端头的流体转移探针,以及相对于所述次级结构移动所述流体转移探针同时,测量与所述流体转移探针的电容有关的第二电容参考信号;
(C)确定所述第一电容参考信号的平均斜率;
(D)确定所述第二电容参考信号的平均斜率;以及
(E)将所述第一电容参考信号的所述平均斜率和所述第二电容参考信号的所述平均斜率之间的值设置为所述阈值。
24.一种流体转移系统,包括:
流体转移探针,其被配置来从容器抽吸流体和/或将流体分配至容器内;
探针控制模块,其被构造和设置来使所述探针能够在所述流体转移探针的末端与保护端头接合;和
端头检测系统,其被配置来确定流体转移探针在其末端上是否接合有保护端头,通过:
(1)当相对于次级结构移动所述流体转移探针时测量与包括所述流体转移探针的一组组件的电容有关的信号,和
(2)基于所述测量的信号确定所述流体转移探针上是否接合有保护端头。
25.根据权利要求24所述的流体转移系统,其还包括:液面检测系统,其被配置来当所述流体转移探针被降低至容器内时通过测量与包括所述流体转移探针的一组组件的电容有关的第二信号,以及基于所述第二信号检测所述流体转移探针上接合的所述保护端头是否已接触所述容器内的流体表面来检测所述流体转移探针是否已接触所述容器内的所述流体表面。
26.根据权利要求24-25任何一个所述的流体转移系统,其还包括:保护端头移除结构,其被配置来通过所述流体转移探针接合并将保护端头从所述流体转移探针移除,且其中,所述探针控制模块被进一步构造和设置来使所述流体转移探针移动以与所述保护端头移除结构接合。
27.根据权利要求24-26任何一个所述的流体转移系统,其中,所述保护端头检测系统包括被配置来将信号传播至所述流体转移探针的接近传感器电路。
28.根据权利要求27所述的流体转移系统,其中,所述接近传感器电路包括电场成像器件。
29.根据权利要求27-28任何一个所述的流体转移系统,其中,所述接近传感器电路被配置来将正弦波信号传播至所述流体转移探针。
30.根据权利要求24-29任何一个所述的流体转移系统,其中,所述探针控制模块包括:
螺纹驱动螺杆;
螺纹驱动套筒,其直接或间接连接至所述流体转移探针,且所述驱动螺杆与其可操作地耦合;和
电机,其有效地耦合至所述驱动螺杆,并被配置来使所述驱动螺杆通电旋转,借此所述驱动螺杆和所述驱动套筒之间的啮合将所述驱动螺杆的旋转转换为所述流体转移探针的平移。
31.根据权利要求24-30任何一个所述的流体转移系统,其中,所述次级结构包括其中形成有开口的块,且其中,当相对于所述次级结构移动所述流体转移探针时,所述流体转移探针延伸入所述开口。
32.根据权利要求31所述的流体转移系统,其中,所述开口包括穿过所述块形成的孔,且所述孔形成有两个不同直径,且其中,所述孔的上部的所述直径小于所述孔的下部的所述直径。
33.根据权利要求24-32任何一个所述的流体转移系统,包括两个或更多流体转移探针,且其中,所述端头检测系统被配置来确定每一个流体转移探针在其末端上是否接合有保护端头,通过:
(1)当相对于次级结构移动所述流体转移探针时,测量与包括所述流体转移探针的一组组件的电容有关的信号,和
(2)基于所述测量的信号为所述流体转移探针确定所述流体转移探针上是否接合有保护端头。
34.根据权利要求24-33任何一个所述的流体转移系统,其中,所述端头检测系统被配置来通过比较以下中的至少一个来确定流体转移探针在其末端上是否接合有保护端头:
(1)将所述测量信号的幅度与电容参考幅度进行比较,其中,所述电容参考幅度从(a)当相对于所述次级结构移动流体转移探针和保护端头时,从在其末端上带有所述保护端头的所述流体转移探针测量的第一参考信号,和(b)当相对于所述次级结构移动流体转移探针时,从在其末端上不带有所述保护端头的所述流体转移探针测量的第二电容参考信号得出,以及
(2)将所述测量信号的变化量与电容参考变化进行比较,其中,所述参考变化从所述第一电容参考信号和所述第二电容参考信号得出。
35.一种利用流体转移探针将流体转换至容器和/或从容器转移流体的方法,所述方法包括:
(A)降低所述流体转移探针使其与保护端头接合以可拆卸地将所述保护端头固定在所述流体转移探针的末端:
(B)确认所述保护端头在步骤(A)已成功地被固定到所述流体转移探针的所述末端,通过:
(1)相对于次级结构移动所述流体转移探针;
(2)相对于所述次级结构移动所述流体转移探针的同时,测量与包括所述流体转移探针的一组组件的电容有关的第一信号;以及
(3)基于所述第一信号确认所述保护端头已被固定到所述流体转移探针上,
(C)在步骤(B)之后,将所述流体转移探针下降至所述容器内,并从所述容器抽吸流体或将流体分配至所述容器内;
(D)在步骤(C)之前、之中或之后,确定所述容器内的流体液面,通过:
(1)将其上固定有所述保护端头的所述流体转移探针下降至所述容器内;
(2)将所述流体转移探针下降至所述容器内的同时,测量与包括所述流体转移探针的一组组件的所述电容有关的第二信号;以及
(3)基于所述第二信号检测固定到所述流体转移探针上的所述保护端头是否已接触所述容器内的流体表面;
(E)在步骤(D)之后,移动所述流体转移探针和保护端头以与端头移除结构接合,并使所述流体转移探针与所述端头移除结构之间发生相对移动以将所述端头从所述流体转移探针的所述末端移除;以及
(F)确认所述保护端头在步骤(E)已成功地从所述流体转移探针的所述末端被移除,通过:
(1)测量与包括所述流体转移探针的一组组件的电容有关的第三信号;以及
(2)基于所述第三信号确认所述保护端头已从所述流体转移探针上移除。
36.根据权利要求35所述的方法,其中,步骤(F)包括:
相对于所述次级结构移动所述流体转移探针;以及
在相对于所述次级结构移动所述流体转移探针的同时,测量所述第三信号。
37.根据权利要求35所述的方法,其中,步骤(F)包括在步骤(E)测量所述第三信号以在使所述流体转移探针和所述端头移除结构之间发生相对移动之后,检测指示所述保护端头已从所述流体转移探针被移除的所述第三信号的变化。
38.根据权利要求37所述的方法,其中,所述端头移除结构包括其中形成有键孔状开口的板,所述键孔状开口具有第一部分和第二部分,其中,所述第一部分的直径大于所述第二部分的直径,且其中,步骤(E)包括:
将其所述末端上固定有所述保护端头的所述流体转移探针移动到所述键孔状开口的所述第一部分内;
使所述板和所述流体转移探针之间发生横向相对移动以将所述流体转移探针移动到所述键孔状开口的所述第二部分内,借此当所述流体转移探针被移动到所述键孔状开口的所述第二部分内时所述流体转移探针或所述保护端头中的至少一个与所述板接触,从而使所述测量的第三信号产生可检测的变化;以及
将所述流体转移探针移动到所述键孔状开口外,
其中,步骤(F)包括根据所述第三信号确定在将所述流体转移探针移动小于所述保护端头长度的距离到所述键孔状开口外之后,所述保护端头是否仍与所述板接触。
39.根据权利要求35-38任何一个所述的方法,其中,步骤(B)(3)包括比较以下内容中的至少一个:
(1)将所述第一信号的幅度与参考幅度进行比较,其中,所述参考幅度从(a)当相对于所述次级结构移动流体转移探针和保护端头时,从在其末端上带有所述保护端头的所述流体转移探针测量的第一参考信号,和(b)当相对于所述次级结构移动流体转移探针时,从在其末端上不带有所述保护端头的所述流体转移探针测量的第二参考信号得出,以及
(2)将所述第一信号的所述变化量与参考变化进行比较,其中,所述参考变化从所述第一参考信号和所述第二参考信号得出。
40.根据权利要求35-38任何一个所述的方法,其中,步骤(D)(3)包括检测以下内容中的至少一个:(1)超过预定阈值的所述第二信号的幅度的变化或(2)超过预定阈值的所述第二信号的幅度的变化率的变化以指示所述流体转移探针已接触流体表面。
41.根据权利要求35-40任何一个所述的方法,其中,在执行步骤(B)(3)之前,两次或更多次执行步骤(B)(1)和(B)(2)。
42.根据权利要求41所述的方法,其中,执行步骤(B)(3)之前,两次或更多次执行步骤(B)(1)和(B)(2)时测量的信号被平均,且步骤(B)(3)包括基于第一信号的平均值确定所述流体转移探针上是否设置有保护端头。
43.根据权利要求35-42任何一个所述的方法,其还包括在步骤(D)(3)过程中监控所述流体转移探针的位置以确定当根据步骤(D)(3)检测到所述流体转移探针已与所述流体表面接触时,所述容器内的流体量。
44.根据权利要求35-43任何一个所述的方法,其中,步骤(B)(1)包括在相对于所述次级结构的第一位置和相对于所述次级结构的第二位置之间移动所述流体转移探针一次或多次。
45.根据权利要求44所述的方法,其中,步骤(B)(3)包括将在相对于所述次级结构的所述第一位置测量的所述第一信号与在相对于所述次级结构的所述第二位置测量的所述第一信号相减,并将差值与预定阈值进行比较。
46.根据权利要求35-38任何一个所述的方法,其中,步骤(B)(3)包括确定所述第一信号的斜率,并将所述第一信号的斜率与预定阈值进行比较。
47.根据权利要求46所述的方法,其中,确定所述预定阈值包括:
(A)相对于所述次级结构移动已知在其末端上具有保护端头的流体转移探针,以及相对于所述次级结构移动所述流体转移探针和保护端头的同时,测量与所述流体转移探针和保护端头的电容有关的第一参考信号;
(B)相对于所述次级结构移动已知在其末端上没有保护端头的流体转移探针,以及相对于所述次级结构移动所述流体转移探针的同时,测量与所述流体转移探针的电容有关的第二参考信号;
(C)确定所述第一参考信号的平均斜率;
(D)确定所述第二参考信号的平均斜率;以及
(E)将所述第一参考信号的所述平均斜率和所述第二参考信号的所述平均斜率之间的值设置为所述阈值。
48.一种用于将保护端头从流体转移探针移除的方法,所述方法包括:
(A)移动其末端固定有保护端头的所述流体转移探针以与端头移除结构接合,并使所述流体转移探针与所述端头移除结构之间发生相对移动以将所述端头从所述流体转移探针的所述末端移除;以及
(B)确认所述保护端头在步骤(A)已成功地从所述流体转移探针的所述末端被移除,通过:
(1)测量与包括所述流体转移探针的一组组件的电容有关的信号;以及
(2)基于所述信号确认所述保护端头已从所述流体转移探针上移除。
49.根据权利要求48所述的方法,其中,步骤(B)包括:
相对于次级结构移动所述流体转移探针;以及
在相对于所述次级结构移动所述流体转移探针的同时,测量所述信号。
50.根据权利要求49所述的方法,其中,步骤(B)包括在步骤(A)测量所述信号以在使所述流体转移探针和所述端头移除结构之间发生所述相对移动之后,检测指示所述保护端头已从所述流体转移探针被移除的所述被测量的信号的变化。
51.根据权利要求50所述的方法,其中,所述端头移除结构包括其中形成有键孔状开口的板,所述键孔状开口具有第一部分和第二部分,其中,所述第一部分的直径大于所述第二部分的直径,且其中,步骤(A)包括:
将其所述末端固定有所述保护端头的所述流体转移探针移动到所述键孔状开口的所述第一部分内;
使所述板和所述流体转移探针之间发生横向相对移动以将所述流体转移探针移动到所述键孔状开口的所述第二部分内,借此当所述流体转移探针被移动到所述键孔状开口的所述第二部分内时所述流体转移探针或所述保护端头中的至少一个与所述板接触,从而使所述被测量的信号产生可检测的变化;以及
将所述流体转移探针移动到所述键孔状开口外,
其中,步骤(B)包括根据所述信号确定在将所述流体转移探针移动小于所述保护端头长度的距离到所述键孔状开口外之后,所述保护端头是否仍与所述板接触。
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