CN103052385B - 治疗肝细胞癌的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通过给予包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗肝细胞癌(HCC)的方法和组合物。本发明还提供治疗HCC的联合治疗方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物和另一药剂，如抑制微管拆散的药剂。

Description

治疗肝细胞癌的方法
技术领域
本发明涉及通过给予包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗肝细胞癌(HCC)的方法和组合物。
背景
肝细胞癌(HCC)是全世界第五个最常见的癌症并且是与癌症相关死亡的第三个最常见原因。参见Parkin D.M.,Lancet Oncology2:533-43(2001)。在临床表现的过程中该疾病常常被确诊得较晚。结果，仅10-15%的患者是治疗性外科手术的人选。对于大多数的HCC患者，系统性化学疗法或支持性治疗是主要的治疗选择。然而，大多数化学疗法药剂显示了有限的有效性并且还不能够提高患者存活率。参见例如Yeo W.等人.,J.of the National Cancer Institute 97:1532-8(2005)、GishR.G.等人.,J.of Clinical Oncology 25:3069-75(2007)、Ramanathan R.K.等人.,J.of Clinical Oncology 24:4010(2006)和O’Dwyer P.J.等人.,J.ofClinical Oncology 24:4143(2006)。在与乙型肝炎病毒有关的HCC患者上的索拉非尼(Sorafenib)——VEGF受体、PDGF受体和Raf的一种口服多激酶抑制剂——的近期III期随机试验第一次显示延长了晚期患者的存活率。参见Cheng A.L.等人.,Lancet Oncology 10:25-34(2009)。但是，总存活率中值仅由安慰剂组中的4.2个月增加至治疗组中的6.5个月。此外，HCC经常耐受化学疗法并且已知过度表达广谱抗药基因，如MDR1(P-gp)和多抗药性蛋白质(MRPs)。参见例如Ng I.等人.,American J.ofClinical Pathology 113:355-63(2000)、Endicott J.A.等人.,Annual Review of Biochemistry 58:137-71(1989)和Park J.G.等人.,J.ofthe National Cancer Institute 86:700-5(1994)。大多数HCC患者的不利临床过程突显了非常需要更有效的化学疗法以及研发靶向策略。
紫杉烷(如太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel))是一类具有抵抗广泛范围的人类癌症的抗肿瘤活性的双萜类药物。太平洋紫杉醇最初从紫杉树的树皮中分离出来，并且已知通过干扰微管断裂的正常功能起作用。太平洋紫杉醇结合至微管蛋白的β亚单位——微管的结构单元，引起微管结构的超稳定。形成的太平洋紫杉醇/微管结构不能拆散，从而阻止有丝分裂和抑制血管发生。虽然已经显示太平洋紫杉醇有效抵抗各种恶性瘤细胞如乳腺癌、黑素瘤和卵巢癌，但是已经质疑它抵抗HCC的有效性。HCC患者的太平洋紫杉醇的II期临床试验在British Journal of Cancer，78(1),24-39,1998中报道，其推断太平洋紫杉醇在HCC患者中没有显著的抗癌作用。另一方面，报道了多西紫杉醇抵抗HCC细胞比太平洋紫杉醇更有活性。美国专利申请号2008/0045584。
基于白蛋白的纳米颗粒组合物已经研发，作为用于递送基本上不溶于水的药物如紫杉烷的药物递送系统。参见，例如，美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868和6,537,579、7,820,788，并且也在美国专利公开号2007/0082838中。基于白蛋白的纳米颗粒技术利用蛋白质白蛋白的天然性质传输和递送基本上不溶于水的药物至疾病部位。这些纳米颗粒容易结合进入身体自身的运输过程并且能够利用瘤对白蛋白的吸引，使得纳米颗粒中更高浓度的活性药物能够递送至目标部位。另外，基于白蛋白的纳米颗粒技术通过避免在给药过程中对于有毒化学药品如溶剂的需要，提供了提高药物的溶解性的能力，从而通过消除与溶剂有关的副作用潜在地提高了安全性。
本文参考的所有出版物、专利、专利申请和出版的专利申请的公开内容据此通过引用以其整体并入本文。
发明简述
在一些实施方式中，本发明提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物(下文中也称为“纳米颗粒组合物”或“紫杉烷纳米颗粒组合物”)。在一些实施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，紫杉烷是多西紫杉醇。在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇(或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括白蛋白稳定的太平洋紫杉醇(Nab-太平洋紫杉醇)的纳米颗粒制剂。在一些实施方式中，组合物是Nab-太平洋紫杉醇
因此，例如，在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的含有Nab-太平洋紫杉醇的组合物。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的Nab-太平洋紫杉醇。
在一些实施方式中，静脉内给予组合物。在一些实施方式中，门静脉给予组合物。在一些实施方式中，动脉内给予组合物。在一些实施方式中，腹膜内给予组合物。在一些实施方式中，肝内给予组合物。在一些实施方式中，通过肝动脉输注给予组合物。
还提供用于治疗HCC的联合治疗方法。因此，例如，在一些实施方式中，提供了在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。可同步地或顺序地给予纳米颗粒组合物和其它药剂。在一些实施方式中，同时地给予纳米颗粒组合物和其它药剂。在一些实施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，紫杉烷是多西紫杉醇。在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇(或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括白蛋白稳定的太平洋紫杉醇(Nab-太平洋紫杉醇)的纳米颗粒制剂。在一些实施方式中，组合物是Nab-太平洋紫杉醇
在一些实施方式中，其它药剂抑制直接或间接促进微管拆散的分子。在一些实施方式中，其它药剂抑制促进微管拆散的分子的活性。在一些实施方式中，药剂抑制促进微管组装的分子的表达。在一些实施方式中，其它药剂抑制选自ABP1、ARHGAP4、HSPA8、LCP1、PACSIN2、RUNX1T1、STMN1、微管蛋白和TUBB4的分子。
在一些实施方式中，其它药剂激活直接或间接促进微管组装的分子。在一些实施方式中，其它药剂增强促进微管组装的分子的活性。在一些实施方式中，药剂增加促进微管组装的分子的表达。在一些实施方式中，其它药剂激活选自ABI1、BCL2L11、CDC42、CHRM3、CNN3、CSMD1、DDOST、DOCK7、EHMT2、ENAH、ERMAP、ERLF1、HDAC5、LDLRAP1、MCF2、OLA1、RASA1、SHC2、STMN2和TRIP10的分子。
在一些实施方式中，提供了在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的抑制STMN1(19KDa磷蛋白1(Stathmin 1))的药剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和抑制STMN1的药剂在治疗HCC上具有协同效应。在一些实施方式中，抑制STMN1的药剂使HCC细胞对于用纳米颗粒组合物的治疗敏感。
在一些实施方式中，药剂抑制STMN1的活性。在一些实施方式中，药剂抑制STMN1结合至微管蛋白。在一些实施方式中，药剂增加STMN1的磷酸化。在一些实施方式中，药剂是呫吨酮族的分子。在一些实施方式中，药剂是藤黄或其衍生物。藤黄及其衍生物包括例如藤黄酸(GA)和新藤黄酸(gembogenic acid)(GEA)。
在一些实施方式中，药剂抑制STMN1的表达。在一些实施方式中，药剂是抗STMN1核酶(如Rz184和Rz305)。在一些实施方式中，药剂是抗STMN1的反义寡核苷酸。在一些实施方式中，药剂是抗STMN1的小干扰RNA(siRNA)。因此，例如，在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的抑制STMN1的组合物，其中该组合物包括抗STMN1的siRNA。在一些实施方式中，该组合物包括不止一种抗STMN1的siRNA。
因此，例如，在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体：(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，和(b)有效量的抑制STMN1的组合物(如包括抗STMN1的siRNA的组合物)。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)，和(b)有效量的抑制STMN1的组合物(如包括抗STMN1的siRNA的组合物)。
在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)，和(b)有效量的抑制STMN1的组合物(如包括抗STMN1的siRNA的组合物)。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体(a)有效量的包括Nab-太平洋紫杉醇的组合物，和(b)有效量的抑制STMN1的组合物(如包括抗STMN1的siRNA的组合物)。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇，和(b)有效量的抑制STMN1的组合物(如包括抗STMN1的siRNA的组合物)。
可用本文所述方法治疗的HCC包括但不限于肝细胞癌、HCC的羽层状变体和混合肝细胞胆管癌。在一些实施方式中，HCC是早期HCC、非转移性HCC、原发性HCC、晚期HCC、局部晚期HCC、转移性HCC、缓解期HCC、复发HCC、辅助情况中的HCC或新辅助情况中的HCC中的任一种。在一些实施方式中，HCC耐受用化学疗法药剂的非纳米颗粒制剂(如太平洋紫杉醇的非纳米颗粒制剂)的治疗。
本文所述方法可用于下列目的的任何一种或多种：减轻一种或多种HCC的症状、延缓HCC的进展、收缩HCC患者中的瘤大小、抑制HCC瘤生长、延长总存活、延长无病存活、延长HCC疾病进展的时间、防止或延缓HCC瘤转移、减少(如根除)先前存在的HCC瘤转移、减少先前存在的HCC瘤转移的发病率或负担、防止HCC的复发。
还提供可用于本文所述方法的组合物(如药物组合物)、药物、试剂盒和单位剂量。
本发明的这些和其它方面以及优势将由随后的详述和所附权利要求变得清楚。应当理解，可结合本文所述各种实施方式的性质的一个、一些或全部以形成本发明的其他实施方式。
附图简述
图1A显示Ingenuity生物通路分析(Ingenuity Pathway Analysis)，其揭示HCC中排名前10的功能本体。显示细胞组装和组建中涉及的上调和下调基因。图1B图解了STMN1-微管蛋白轴向路径。
图2A显示HCC中的紫杉烷和阿霉素的细胞毒性作用。用增加浓度的阿霉素、太平洋紫杉醇多西紫杉醇和Nab-太平洋紫杉醇处理细胞系Hep3B、HKCl-9和SK-HEP-148小时。通过MTT研究对细胞成活率(cell viability)的影响，并且测定IC50值。实验被重复三次并且表达为平均数±SD。图2B显示通过蛋白质印迹法检测的正常肝脏和HCC细胞系中STMN1的表达。图2C显示不同HCC细胞系中测试的药物的IC50值。
图3显示了用Nab-太平洋紫杉醇处理的Hep3B和SK-HEP1细胞中的微管形态。用5ng/ml Nab-太平洋紫杉醇处理24小时的细胞在4%多聚甲醛中被固定，并且对β-微管蛋白(a、d、g、j)进行染色。细胞核用DAPI(b、e、h、k)复染。(a至c)：Hep3B对照；(d至f)：Nab-太平洋紫杉醇处理的Hep3B；(g至i)：SK-HEP1对照；(j至l)：Nab-太平洋紫杉醇处理的SK-HEP1。图(d至f)和(j至l)中的插图从同一载玻片的不同区域采集。Nab-太平洋紫杉醇处理的细胞显示更高程度的微管聚合(箭头)。显示了来自两个独立实验的代表性图像。
图4A显示Nab-太平洋紫杉醇处理的Hep3B和SK-HEP1的细胞周期图像。用不同浓度的Nab-太平洋紫杉醇处理12小时的细胞被收获、用PI染色并通过流式细胞计量术分析。图4B显示应答不同浓度Nab-太平洋紫杉醇的Hep3B和SK-HEP1中G2M与G0/G1种群的比。*P<0.05、**P<0.01(单向ANOVA)。图4C显示Hep3B和SK-HEP1细胞中的TUNEL分析，其显示在100ng/ml的Nab-太平洋紫杉醇治疗48小时后凋亡细胞数量的增加。细胞核用DAPI复染。所示图像是两个独立实验的代表。图4D显示凋亡细胞的百分比随着施加的Nab-太平洋紫杉醇的浓度增加而增加。*P<0.05、**P<0.01(单向ANOVA)。图4E显示用于以Nab-太平洋紫杉醇处理的Hep3B和SK-HEP1中的PARP的蛋白质印迹法，其表明随着时间裂解的PARP的渐增量。
图5A显示Nab-太平洋紫杉醇对体内HCC瘤生长的影响。图5B显示由于药物治疗小鼠的体重的百分比改变。图5C显示根据实验过程中小鼠状态绘制的存活曲线。观察媒介物组和药物处理组之间的显著区别(与PBS组比较，*P<0.05、**P<0.01)。图5D显示代表性对照和Nab-太平洋紫杉醇处理的小鼠的IVIS图像。
图6显示在STMN1基因表达的沉默之后对药敏性的影响。图6A显示在siRNA敲落之后的第一天和第三天时STMN1的水平。通过蛋白质印迹法确定STMN1表达(图6A)。图像是三个独立实验的代表。图6B显示在第三天时STMN1的沉默抑制Hep3B细胞成活率~40%。数据被表达为三个独立实验的平均数±SD(与siMock组比较，**P<0.01、***P<0.001)。图6C显示STMN1表达的沉默使STMN1-过度表达的细胞对于抗微管药物敏感。用siSTMN1转染的Hep3B细胞用阿霉素、太平洋紫杉醇和Nab-太平洋紫杉醇处理48h。对于Nab-太平洋紫杉醇，提示了独特的协同效应。显示的结果代表两个或更多个独立实验的平均数±SD(与siMock组比较，*P<0.05，**P<0.01)。
发明详述
本发明提供通过给予包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗HCC的方法和组合物。还提供通过给予包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物连同至少一种抑制微管拆散的其它药剂(如STMN1的抑制剂)治疗HCC的联合治疗方法。
使用体外细胞成活率测定和小鼠异种移植研究，我们已发现白蛋白稳定的太平洋紫杉醇即Nab-太平洋紫杉醇的纳米颗粒制剂，显示了比太平洋紫杉醇(Paclitaxel或)和多西紫杉醇(Docetaxel或)的非纳米颗粒制剂低15倍和小于阿霉素大约450倍的有效IC50剂量。体内动物研究还显示与太平洋紫杉醇、多西紫杉醇和阿霉素比较，Nab-太平洋紫杉醇以对宿主细胞更少的毒性容易抑制异种移植瘤生长。我们已进一步发现主微管调节基因STMN1的基因沉默结合Nab-太平洋紫杉醇在杀死HCC细胞方面显示独特的协同效应。因此，本发明提供通过单独给予白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒组合物或结合另一药剂如抑制微管拆散的药剂(如STMN1的抑制剂)治疗HCC的方法和组合物。
在一方面，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
在另一方面，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。
还提供可用于本文所述方法的组合物(如药物组合物)、药物、试剂盒和单位剂量。
定义
如本文使用，“治疗”或“正在治疗”是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。为了本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于下列中的一种或多种：减轻一种或多种由疾病产生的症状、减小疾病的程度、稳定疾病(例如，防止或延缓疾病的恶化)、防止或延缓疾病的扩散(例如，转移)、防止或延缓疾病的复发、延缓或减慢疾病的进展、改善疾病状态、提供疾病的缓解(部分或全部)、减少治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量、延缓疾病的进展、增加生活质量和/或延长存活。“治疗”还包括的是HCC的病理因果的减少。本发明的方法考虑治疗的这些方面的任何一种或多种。
术语“个体”指哺乳动物，并且包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。
如本文使用，“处于危险下”的个体是处于发展HCC的危险下的个体。个体“处于危险下”可能具有或可能不具有可检测的疾病，并且在本文所述治疗方法之前可能具有或可能不具有显示的可检测的疾病。“处于危险下”表示个体具有一个或多个所谓的危险度系数，其是本文所述的与HCC的发展有关的可测量参数。具有这些危险度系数中的一个或多个的个体比没有这些危险度系数(一个或多个)的个体具有更高的发展癌症的可能性。
“辅助情况(adjuvant setting)”指其中个体已经具有HCC病史的临床情况，并且通常(但是未必)已应答治疗，所述治疗包括但不限于外科手术(例如，外科切除术)、放射治疗和化学疗法。但是，由于他们的HCC的病史，这些个体被认为处于发展疾病的危险下。在“辅助情况”中的治疗或给药指治疗的后续模式。危险的程度(例如，当辅助情况中的个体被认为“高危险”或“低危险”时)取决于几个因素，最通常取决于第一次治疗时的疾病的程度。
“新辅助情况(neoadjuvant setting)”指其中在主要/确定性治疗之前执行该方法的临床情况。
如本文使用，“延缓”HCC的发展指推迟、阻碍、减慢、延迟、稳定和/或延期疾病的发展。该延缓可以是不同的时间长度，其取决于被治疗的疾病和/或个体的病史。如对于本领域技术人员明显的，充分或显著的延缓可实际上包括预防，因为个体未发展疾病。“延缓”HCC发展的方法是当与未使用该方法比较时在给定时期内降低疾病发展的可能性和/或在给定时期内降低疾病的程度的方法。这种比较一般基于临床研究，使用统计上显著数量的对象。HCC发展可以是使用标准方法可检测的，包括但不限于计算机轴向X线断层照相术(CAT Scan)、磁共振成像(Magentic Resonance Imaging)(MRI)、腹部超声、凝固试验、动脉造影或活组织检查。发展还可指最初可能是不可检测的HCC进展并且包括发生、复发和发病。
如本文使用，“联合治疗”指第一药剂连同另一药剂给予。“连同”指除了一种治疗形式以外还给予另一种治疗形式，如除了给予其它药剂以外还将本文所述的纳米颗粒组合物给予至同一个体。同样地，“连同”指在将一种治疗形式递送至个体之前、之中或之后给予其他治疗形式。
本文使用的术语“有效量”指足以治疗特定的紊乱、病症或疾病——如改善、减轻、减少和/或延缓一种或多种它的症状——的化合物或组合物的量。关于HCC，有效量包括足以引起瘤收缩和/或降低瘤的生长速率(如抑制瘤生长)或阻止或延缓HCC中其它不期望的细胞增殖的量。在一些实施方式中，有效量是足以延缓HCC的发展的量。在一些实施方式中，有效量是足以阻止或延缓复发的量。有效量可在一次或多次给药中给予。在HCC的情况中，有效量的药物或组合物可以：(i)减少HCC细胞的数量；(ii)减小瘤大小；(iii)某些程度上抑制、延迟、减缓并且优选停止HCC癌细胞渗透至周围器官；(iv)抑制(即，某种程度上减慢并且优选停止)瘤转移；(v)抑制瘤生长；(vi)防止或延缓瘤的出现和/或复发；和/或(vii)某种程度上减轻一种或多种与HCC有关的症状。
如本文使用的术语“同步给予”指联合治疗中的第一治疗和第二治疗以不多于大约15分钟的时间间隔给予，如不多于大约10分钟、5分钟或1分钟中的任一个。当同步给予第一和第二治疗时，第一和第二治疗可包含于同一组合物(例如，包括第一和第二治疗的组合物)中或独立组合物中(例如，第一治疗在一个组合物中而第二治疗包含于另一组合物中)。
如本文使用，术语“顺序给予”指联合治疗中第一治疗和第二治疗以多于大约15分钟的时间间隔给予，如多于大约20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟或更多分钟中的任一个。可首先给予第一治疗或第二治疗。第一和第二治疗包含于独立组合物中，其可包含于相同或不同的包装或试剂盒中。
如本文使用，术语“同时给予”指联合治疗中第一治疗的给予和第二治疗的给予彼此重叠。
如本文使用，“药学上可接受的”或“药学上相容的”指生物学上或其它方面不是不期望的物质，例如，该物质可结合至给予患者的药物组合物中，而不引起任何显著的不期望的生物效应或与其中包含它的组合物的任何其它组分以有害的方式相互作用。优选地，药学上可接受的载体或赋形剂满足毒物学和制造测试的要求标准和/或包括于由美国食物和药物管理局制作的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。
应当理解，本文所述发明的各方面和实施方式包括“由各方面和实施方式组成”和/或“主要由各方面和实施方式组成”。
本文提及“大约”值或参数包括(并且描述)涉及那个值或参数本身的变化。例如，提及“大约X”的描述包括“X”的描述。
如本文和所附权利要求使用，单数形式“一个”、“一种”、“或”和“该”包括复数的指代物，除非上下文以其它方式明确指示。
治疗HCC的方法
本发明提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。本发明还提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。应当理解，以下治疗HCC的方法的提及和描述是示例性的，并且该描述同样适用于使用联合疗法治疗HCC的方法并且包括使用联合疗法治疗HCC的方法。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，包括给予个体有效量的包括Nab-太平洋紫杉醇的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，包括给予个体有效量的Nab-太平洋紫杉醇。
在一些实施方式中，HCC是早期HCC、非转移性HCC、原发性HCC、晚期HCC、局部晚期HCC、转移性HCC、缓解期HCC或复发HCC。在一些实施方式中，HCC是局部可切除的(即，允许完全外科手术去除的限于一部分肝脏的瘤)、局部不可切除的(即，局部瘤可能是不可切除的，因为包括重要的血管结构或者因为损害肝脏)或不可切除的(即，瘤包括肝脏的所有叶和/或已经蔓延包括其它器官(例如，肺、淋巴结、骨))。在一些实施方式中，根据TNM分类，HCC是I期瘤(没有血管浸润(vascular invasion)的单个瘤)、II期瘤(具有血管浸润的单个瘤、或多个瘤，都不大于5cm)、III期瘤(多个瘤，任何一个大于5cm，或包括门静脉或肝静脉的主要分支的瘤)、IV期瘤(具有除了胆囊以外的邻近器官的直接浸润或脏层腹膜的穿孔的瘤)、N1瘤(区域性淋巴结转移)或M1瘤(远端转移)。在一些实施方式中，根据AJCC(美国癌症联合委员会)分期标准，HCC是T1期、T2期、T3期或T4期HCC。在一些实施方式中，HCC是肝细胞癌、HCC的羽层状变体和混合肝细胞胆管癌中的任一个。
因此，例如，在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括Nab-太平洋紫杉醇的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的Nab-太平洋紫杉醇。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括Nab-太平洋紫杉醇的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗局部不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的Nab-太平洋紫杉醇。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的包括Nab-太平洋紫杉醇的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗不可切除的HCC的方法，包括给予个体有效量的Nab-太平洋紫杉醇。
本文提供的方法可用于治疗已被诊断具有或怀疑具有HCC的个体(例如，人)。在一些实施方式中，个体是人。在一些实施方式中，个体是至少大约35岁、40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁或85岁中的任一个。在一些实施方式中，个体是亚洲人血统。在一些实施方式中，个体是男性。在一些实施方式中，个体是女性。在一些实施方式中，个体具有早期HCC、非转移性HCC、原发性HCC、晚期HCC、局部晚期HCC、转移性HCC、缓解期HCC或复发HCC。在一些实施方式中，根据AJCC(美国癌症联合委员会)分期标准，个体具有T1期、T2期、T3期或T4期HCC。在一些实施方式中，个体是HBsAg阳性。在一些实施方式中，个体是HBsAg阴性。在一些实施方式中，个体具有潜在的(underlying)肝硬化。在一些实施方式中，个体不具有潜在的肝硬化。在一些实施方式中，个体在显示时(atpresentation)具有单一损害。在一些实施方式中，个体在显示时具有多个损害。在一些实施方式中，个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或)的HCC治疗。在一些实施方式中，个体最初应答用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或)的HCC治疗，但是在治疗后已经发展。
因此，例如，在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阳性，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阳性，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阳性，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阳性，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阳性，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阳性，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阳性，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阳性，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阳性，包括给予个体有效量的包括Nab-太平洋紫杉醇的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阳性，包括给予个体有效量的Nab-太平洋紫杉醇。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阴性，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阴性，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阴性，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阴性，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阴性，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阴性，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阴性，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阴性，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阴性，包括给予个体有效量的包括Nab-太平洋紫杉醇的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体是HBsAg阴性，包括给予个体有效量的Nab-太平洋紫杉醇。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或)的治疗，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或)的治疗，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或)的治疗，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或)的治疗，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或)的治疗，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或)的治疗，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。
在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或)的治疗，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或)的治疗，包括给予个体有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆，并且其中组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或)的治疗，包括给予个体有效量的包括Nab-太平洋紫杉醇的组合物。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗HCC的方法，其中个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或)的治疗，包括给予个体有效量的Nab-太平洋紫杉醇。
在一些实施方式中，个体是具有与HCC有关的一种或多种症状的人。在一些实施方式中，个体处于HCC的早期。在一些实施方式中，个体处于HCC的晚期。在一些实施方式中，个体遗传上或其它方式倾向于(例如，具有危险度系数)发展HCC。这些危险度系数包括但不限于年龄、性别、种族、饮食、以前疾病的病史、先兆疾病(例如，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、肝硬化)的存在、基因(例如，遗传)考虑因素和环境暴露。在一些实施方式中，处于HCC危险下的个体包括例如具有已经历HCC的亲属的那些个体和其风险通过遗传或生物化学标记的分析确定的那些个体。在一些实施方式中，个体对于SPARC表达是阳性的(例如基于IHC标准)。在一些实施方式中，个体对于SPARC表达是阴性的。
本文提供的方法可在辅助情况中实践。在一些实施方式中，所述方法在新辅助情况中实践，即，所述方法可在主要/确定性治疗前执行。在一些实施方式中，所述方法被用于治疗先前已经被治疗过的个体。本文提供的治疗方法中的任一种可用于治疗先前未被治疗过的个体。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，该方法被用作二线疗法。
本文所述方法可用于HCC治疗的各个方面。在一些实施方式中，提供在个体中抑制HCC细胞增殖(如HCC瘤生长)的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，抑制至少大约10%(包括例如至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)的细胞增殖。在一些实施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，通过静脉内给药给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。在一些实施方式中，通过肝动脉输注给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。
在一些实施方式中，提供在个体中抑制HCC瘤转移的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，抑制至少大约10%(包括例如至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)的转移。在一些实施方式中，提供抑制转移至淋巴结的方法。在一些实施方式中，提供抑制转移至肺部的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，通过静脉内给药给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。在一些实施方式中，通过肝动脉输注给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。
在一些实施方式中，提供在个体中减少(如根除)预先存在的HCC瘤转移(如肺部转移或转移至淋巴结)的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，减少至少大约10%(包括例如至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)的转移。在一些实施方式中，提供减少转移至淋巴结的方法。在一些实施方式中，提供减少转移至肺部的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，通过静脉内给药给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。在一些实施方式中，通过肝动脉输注给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。
在一些实施方式中，提供在个体中减少先前存在的HCC瘤转移(如肺部转移或转移至淋巴结)的发病率或负担的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，通过静脉内给药给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。在一些实施方式中，通过肝动脉输注给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。
在一些实施方式中，提供在个体中降低HCC瘤大小的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，减小瘤大小至少大约10%(包括例如至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)。在一些实施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，通过静脉内给药给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。在一些实施方式中，通过肝动脉输注给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。
在一些实施方式中，提供在个体中延长HCC疾病进展的时间的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法延长疾病进展的时间至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周中的任一个。在一些实施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，通过静脉内给药给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。在一些实施方式中，通过肝动脉输注给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。
在一些实施方式中，提供延长具有HCC的个体的存活的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法延长个体的存活至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月或24个月中的任一个。在一些实施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，通过静脉内给药给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。在一些实施方式中，通过肝动脉输注给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。
在一些实施方式中，提供在具有HCC的个体中减轻一种或多种症状的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，通过静脉内给药给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。在一些实施方式中，通过肝动脉输注给予组合物中的纳米颗粒内的紫杉烷。
应当理解，该章节中所述的实施方式中的任一个适用于“联合治疗的方法”章节中提供的实施方式。例如，在一些实施方式中，提供在具有HCC的个体中减轻多种症状中的一种的方法，包括给予个体：a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，和b)有效量的STMN1的抑制剂，其中同时地给予纳米颗粒组合物和STMN1抑制剂。在一些实施方式中，提供在具有HCC的个体中减轻多种症状中的一种的方法，包括给予个体：a)有效量的包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇(如)的纳米颗粒，和b)有效量的STMN1的抑制剂，其中同时地给予纳米颗粒组合物和STMN1抑制剂。
在一些实施方式中，提供在个体中减少(如根除)预先存在的HCC瘤转移(如肺部转移或转移至淋巴结)的方法，包括给予个体：a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，和b)有效量的STMN1的抑制剂，其中同时地给予纳米颗粒组合物和STMN1抑制剂。在一些实施方式中，提供在个体中减少(如根除)预先存在的HCC瘤转移(如肺部转移或转移至淋巴结)的方法，包括给予个体：a)有效量的包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇(如)的纳米颗粒，和b)有效量的STMN1的抑制剂，其中同时地给予纳米颗粒组合物和STMN1抑制剂。
联合治疗的方法
在一些实施方式中，连同至少一种其它药剂的给予执行给予包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物的方法。
在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆；和(b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)；和(b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)；和(b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有Nab-太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇和(b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。在一些实施方式中，同时地给予纳米颗粒组合物和抑制微管拆散的药剂。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和其它药剂在治疗HCC上具有协同效应。在一些实施方式中，其它药剂使HCC细胞对用纳米颗粒组合物的治疗敏感。在一些实施方式中，其它药剂抑制直接或间接促进微管拆散的分子。在一些实施方式中，其它药剂抑制促进微管拆散的分子的活性。在一些实施方式中，药剂抑制促进微管组装的分子的表达。在一些实施方式中，其它药剂抑制选自ABP1、ARHGAP4、HSPA8、LCP1、PACSIN2、RUNX1T1、STMN1、微管蛋白和TUBB4的分子。
在一些实施方式中，其它药剂激活直接或间接促进微管组装的分子。在一些实施方式中，其它药剂增强促进微管组装的分子的活性。在一些实施方式中，药剂增加促进微管组装的分子的表达。在一些实施方式中，其它药剂激活选自ABI1、BCL2L11、CDC42、CHRM3、CNN3、CSMD1、DDOST、DOCK7、EHMT2、ENAH、ERMAP、ERLF1、HDAC5、LDLRAP1、MCF2、OLA1、RASA1、SHC2、STMN2和TRIP10的分子。
在一些实施方式中，其它药剂抑制STMN1。STMN1(19KDa磷蛋白1)是涉及有丝分裂纺锤体的构造和功能的微管去稳定化磷蛋白。Rana等人,Expert Rev.Anticancer The.8(9),1461-1470(2008)。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的抑制STMN1的药剂。在一些实施方式中，药剂抑制STMN1的活性。在一些实施方式中，药剂抑制STMN1结合至微管蛋白。在一些实施方式中，药剂增加STMN1的磷酸化。在一些实施方式中，药剂是抵抗STMN1的抗体。
在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的STMN1的抑制剂。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆；和(b)有效量的STMN1的抑制剂。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)；和(b)有效量的STMN1的抑制剂。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)；和(b)有效量的STMN1的抑制剂。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有Nab-太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的STMN1的抑制剂。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇和(b)有效量的STMN1的抑制剂。在一些实施方式中，同时地给予纳米颗粒组合物和STMN1的抑制剂。
在一些实施方式中，药剂是呫吨酮族的分子。在一些实施方式中，药剂是藤黄(gemboge)或其衍生物。藤黄及其衍生物包括例如藤黄酸(GA)和产藤黄酸(GEA)。因此，例如，在一些实施方式中，提供在个体中治疗HCC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，和b)有效量的藤黄或其衍生物。在一些实施方式中，本发明提供在个体中治疗HCC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物(如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)有效量的藤黄或其衍生物。在一些实施方式中，藤黄或其衍生物当与有效量的紫杉烷纳米颗粒组合物结合时在抑制HCC的细胞增殖或转移方面具有协同效应。在一些实施方式中，藤黄或其衍生物使HCC细胞对紫杉烷纳米颗粒组合物(如Nab-太平洋紫杉醇)敏感。
因此，例如，在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的藤黄或其衍生物。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆；和(b)有效量的藤黄或其衍生物。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)；和(b)有效量的藤黄或其衍生物。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)；和(b)有效量的藤黄或其衍生物。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有Nab-太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的藤黄或其衍生物。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇和(b)有效量的藤黄或其衍生物。在一些实施方式中，同时地给予纳米颗粒组合物和藤黄或其衍生物。
在一些实施方式中，其它药剂抑制STMN1的表达。在一些实施方式中，药剂是抗STMN1核酶(如Rz184和Rz305)。在一些实施方式中，STMN1抑制剂是抑制STMN1的表达的反义寡核苷酸。在一些实施方式中，反义寡核苷酸是反义寡脱氧核苷酸。在一些实施方式中，反义寡核苷酸是反义寡脱氧核糖核酸。在其它实施方式中，STMN1抑制剂是小干扰RNA(siRNA)。在一些实施方式中，其它药剂是包括不止一种抗STMN1的siRNA的组合物。适合的抗STMN1的siRNA是本领域内已知的。例如，STMN1 siGenomeSMART库是四种抗STMN1的siRNA的混合物。
因此，例如，在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的抗STMN1的siRNA。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆；和(b)有效量的抗STMN1的siRNA。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)；和(b)有效量的抗STMN1的siRNA。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)；和(b)有效量的抗STMN1的siRNA。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有Nab-太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的抗STMN1的siRNA。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇和(b)有效量的抗STMN1的siRNA。在一些实施方式中，同时地给予纳米颗粒组合物和抗STMN1的siRNA。
在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的另一药剂，其中其它药剂是TUBB4的抑制剂。在一些实施方式中，其它药剂抑制TUBB4的聚合。在一些实施方式中，其它药剂抑制TUBB4的表达。例如，在一些实施方式中，TUBB4抑制剂是抑制TUBB4的表达的反义寡核苷酸。在一些实施方式中，TUBB4抑制剂是抗TUBB4的siRNA。在一些实施方式中，有效量的紫杉烷纳米颗粒组合物和TUBB4抑制剂增效地抑制HCC中的细胞增殖或转移。在一些实施方式中，TUBB4抑制剂使HCC细胞对紫杉烷纳米颗粒组合物(如Nab-太平洋紫杉醇)敏感。
在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的另一药剂，其中其它药剂是DOCK7的活化剂。
本文所述的其它药剂可以是药剂本身、其药学上可接受的盐和其药学上可接受的酯以及立体异构体、对映体、消旋混合物等。可给予所述的其它药剂或多种药剂以及包含药剂(一种或多种)的药物组合物，其中药物组合物包括药学上可接受的载体媒介物等。
在一些实施方式中，除了纳米颗粒组合物中的紫杉烷以外还给予两种或更多种化学疗法药剂。这些两种或更多种化学疗法药剂可以(但是未必)属于不同类别的化学疗法药剂。本文提供了这些组合的实例。也考虑其它组合。
因此，例如，在一些实施方式中，提供在个体中治疗HCC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，b)有效量的抗STMN1的siRNA和c)有效量的藤黄及其衍生物。在一些实施方式中，提供在个体中治疗HCC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，b)有效量的STMN1抑制剂；和c)有效量的TUBB4抑制剂。在一些实施方式中，提供在个体中治疗HCC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白(例如，人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，b)有效量的STMN1抑制剂，和c)有效量的DOCK7活化剂。
还提供包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的药物组合物，其用于任一种治疗本文所述HCC的方法。
应当理解，任一种治疗本文所述HCC的方法(如以上“治疗HCC的方法”章节)适用于联合治疗的描述并且包括联合治疗的描述。在一些实施方式中，与通常用于个体治疗的量相比，更低量的每种药理学活性化合物被用作联合治疗的一部分。在一些实施方式中，使用联合治疗与通过仅使用单独化合物中的任一个相比，获得相同或更大的治疗益处。在一些实施方式中，与通常用于个体治疗的量相比，在联合治疗中使用更少量(例如，更低剂量或更少频次的给药计划)的药理学活性化合物，获得相同或更大的治疗益处。例如，少量药理学活性化合物的使用可引起一种或多种与化合物有关的副作用的数量、严重度、频率或持续时间上的减少。
以下进一步提供本文所述方法的给药服法。
其它示例性实施方式
在一些实施方式中，本申请提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。在一些实施方式中，同步地或顺序地给予纳米颗粒组合物和其它药剂。在一些实施方式中，同时地给予纳米颗粒组合物和其它药剂。在一些实施方式中，其它药剂抑制直接或间接促进微管拆散的分子。在一些实施方式中，其它药剂抑制选自ABP1、ARHGAP4、HSPA8、LCP1、PACSIN2、RUNX1T1、STMN1和微管蛋白以及TUBB4的分子。在一些实施方式中，其它药剂是STMN1的抑制剂。在一些实施方式中，其它药剂是抗STMN1的siRNA。在一些实施方式中，其它药剂是藤黄或其衍生物。在一些实施方式中，其它药剂激活直接或间接促进微管组装的分子。在一些实施方式中，其它药剂激活选自ABI1、BCL2L11、CDC42、CHRM3、CNN3、CSMD1、DDOST、DOCK7、EHMT2、ENAH、ERMAP、ERLF1、HDAC5、LDLRAP1、MCF2、OLA1、RASA1、SHC2、STMN2和TRIP10的分子。
在根据本章节中任一种上述方法中的一些实施方式中，HCC是肝细胞癌、HCC的羽层状变体或混合肝细胞胆管癌。
在根据本章节中任一种上述方法中的一些实施方式中，其中HCC是早期HCC、非转移性HCC、原发性HCC、晚期HCC、局部晚期HCC、转移性HCC、缓解期HCC、复发HCC、辅助情况中的HCC或新辅助情况中的HCC。
在根据本章节中任一种上述方法中的一些实施方式中，其中肠胃外给予包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，静脉内、动脉内、肝内或门静脉给予包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
在根据本章节中任一种上述方法中的一些实施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。
在根据本章节中任一种上述方法中的一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有小于大约200nm的平均直径。
在根据本章节中任一种上述方法中的一些实施方式中，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。
在根据本章节中任一种上述方法中的一些实施方式中，个体是人。
给予纳米颗粒组合物的剂量和方法
给予至个体(如人)的紫杉烷纳米颗粒组合物的剂量可随着具体组合物、给药模式和待治疗的HCC的类型变化。在一些实施方式中，组合物的量有效引起客观应答(objective response)(如部分应答或全部应答)。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物的量足以在个体中引起全部应答。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物的量足以在个体中引起部分应答。在一些实施方式中，给予的紫杉烷纳米颗粒组合物的量(例如当单独给予时)足以在用紫杉烷纳米颗粒组合物治疗的个体群中产生多于大约20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、64%、65%、70%、75%、80%、85%或90%中的任一个的总应答率。可例如基于RECIST水平，确定个体对于本文所述方法的治疗的应答。
在一些实施方式中，组合物的量足以延长个体的无进展存活。在一些实施方式中，组合物的量足以延长个体的总存活。在一些实施方式中，组合物的量(例如当单独给予时)足以在用紫杉烷纳米颗粒组合物治疗的个体群中产生多于大约50%、60%、70%或77%中的任一个的临床益处。
在一些实施方式中，与治疗前在同一对象中相应的瘤大小、HCC细胞的数量或瘤生长速率相比或与在未接受治疗的其它对象中的相应活性相比，组合物、第一治疗、第二治疗或联合治疗的量是足以降低瘤的大小、减少癌细胞的数量或降低瘤的生长速率至少大约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中的任一个的量。标准方法可用于测量该效果大小，如用纯化酶的体外测定、基于细胞的测定、动物模型或人类测试。
在一些实施方式中，当组合物被给予至个体时，组合物中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的量在引起毒物作用(即，在临床上可接受的毒性水平以上的作用)的水平以下或处于潜在的副作用可被控制或耐受的水平。
在一些实施方式中，组合物的量接近遵循同样给药服法的组合物的最大耐受量(MTD)。在一些实施方式中，组合物的量多于MTD的大约80%、90%、95%或98%中的任一个。
在一些实施方式中，组合物中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的量被包括于下列范围中的任何一个内：大约0.1mg至大约500mg、大约0.1mg至大约2.5mg、大约0.5至大约5mg、大约5至大约10mg、大约10至大约15mg、大约15至大约20mg、大约20至大约25mg、大约20至大约50mg、大约25至大约50mg、大约50至大约75mg、大约50至大约100mg、大约75至大约100mg、大约100至大约125mg、大约125至大约150mg、大约150至大约175mg、大约175至大约200mg、大约200至大约225mg、大约225至大约250mg、大约250至大约300mg、大约300至大约350mg、大约350至大约400mg、大约400至大约450mg或大约450至大约500mg。在一些实施方式中，有效量的组合物(例如，单位剂量形式)中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的量在大约5mg至大约500mg的范围内，如大约30mg至大约300mg或大约50mg至大约200mg。在一些实施方式中，组合物中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的浓度是稀释的(大约0.1mg/ml)或是浓缩的(大约100mg/ml)，包括例如大约0.1至大约50mg/ml、大约0.1至大约20mg/ml、大约1至大约10mg/ml、大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约4至大约6mg/ml或大约5mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的浓度是至少大约0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的浓度不多于大约100mg/ml、90mg/ml、80mg/ml、70mg/ml、60mg/ml、50mg/ml、40mg/ml、30mg/ml、20mg/ml、10mg/ml或5mg/ml中的任一个。
纳米颗粒组合物中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的例证性的有效量包括但不限于至少大约25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2或1080mg/m2的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)中的任一个。在各种实施方式中，组合物包括小于大约350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2或30mg/m2的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)中的任一个。在一些实施方式中，每次给予的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的量小于大约25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/m2、12mg/m2、11mg/m2、10mg/m2、9mg/m2、8mg/m2、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、2mg/m2或1mg/m2中的任一个。在一些实施方式中，有效量的组合物中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)被包括于下列范围中的任何一个内：大约1至大约5mg/m2、大约5至大约10mg/m2、大约10至大约25mg/m2、大约25至大约50mg/m2、大约50至大约75mg/m2、大约75至大约100mg/m2、大约100至大约125mg/m2、大约125至大约150mg/m2、大约150至大约175mg/m2、大约175至大约200mg/m2、大约200至大约225mg/m2、大约225至大约250mg/m2、大约250至大约300mg/m2、大约300至大约350mg/m2或大约350至大约400mg/m2。在一些实施方式中，有效量的组合物中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)为大约5至大约300mg/m2，如大约100至大约150mg/m2、大约120mg/m2、大约130mg/m2或大约140mg/m2。
在任何以上方面的一些实施方式中，组合物中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量包括至少大约1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg中的任一个。在各种实施方式中，组合物中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量包括小于大约350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg或1mg/kg的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)中的任一个。
给予纳米颗粒组合物的例证性的给药频率包括但不限于每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周不间断、四周中取三周、每三周一次、每两周一次或三周中取两周。在一些实施方式中，大约每两周一次、每三周一次、每四周一次、每六周一次或每八周一次给予组合物。在一些实施方式中，至少大约一周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次(即，每天)中的任一个给予组合物。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔小于大约6个月、3个月、1个月、20天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一个。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔多于大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月或12个月中的任一个。在一些实施方式中，在给药计划中没有间断。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔不多于大约一周。
在一些实施方式中，给药频率是每两天一次进行一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次和十一次。在一些实施方式中，给药频率是每两天一次进行五次。在一些实施方式中，在至少十天的时期内给予紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)，其中每次给药之间的间隔不多于大约两天，并且其中每次给药时的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的剂量是大约0.25mg/m2至大约250mg/m2、大约0.25mg/m2至大约150mg/m2、大约0.25mg/m2至大约75mg/m2、如大约0.25mg/m2至大约25mg/m2或大约25mg/m2至大约50mg/m2。
可在一段延长的时段内延长组合物的给予，如大约一个月至大约七年。在一些实施方式中，在至少大约2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、24个月、30个月、36个月、48个月、60个月、72个月或84个月中的任一个的时段内给予组合物。
在一些实施方式中，当在三周计划给予时纳米颗粒组合物中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的剂量可以在5-400mg/m2的范围内，或当在每周计划给予时可以在5-250mg/m2的范围内(如80-150mg/m2，例如100-120mg/m2)。例如，紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的量在三周计划时是大约60至大约300mg/m2(例如，大约260mg/m2)。
用于给予纳米颗粒组合物(例如，太平洋紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物)的其它示例性给药计划包括但不限于每周不间断100mg/m2；四周中取三周每周75mg/m2；四周中取三周每周100mg/m2；四周中取三周每周125mg/m2；三周中取两周每周125mg/m2；每周不间断130mg/m2；每两周一次175mg/m2；每两周一次260mg/m2；每三周一次260mg/m2；每三周180-300mg/m2；每周不间断60-175mg/m2；每周两次20-150mg/m2；和每周两次150-250mg/m2。可基于给药医师的判断在治疗过程中调整组合物的给药频率。
在一些实施方式中，治疗个体至少大约一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个治疗周期中的任一个。
本文所述的组合物允许在短于大约24小时的输注时间内将组合物输注至个体。例如，在一些实施方式中，在小于大约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟或10分钟中的任一个的输注期内给予组合物。在一些实施方式中，在大约30分钟的输注期内给予组合物。
纳米颗粒组合物中的紫杉烷(在一些实施方式中为太平洋紫杉醇)的其它示例性剂量包括但不限于大约50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、260mg/m2和300mg/m2中的任一个。例如，当在三周计划给予时纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的剂量可以在大约100-400mg/m2的范围内，或当在每周计划给予时在大约50-250mg/m2的范围内。
可通过各种途径将纳米颗粒组合物给予至个体(如人)，所述途径包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、经口、吸入、囊内、肌肉、气管内、皮下、眼内、鞘内、经粘膜和经皮。在一些实施方式中，可使用组合物的持续连续释放制剂。在一些实施方式中，静脉内给予组合物。在一些实施方式中，门静脉给予组合物。在一些实施方式中，动脉内给予组合物。在一些实施方式中，腹膜内给予组合物。在一些实施方式中，肝内给予组合物。在一些实施方式中，通过肝动脉输注给予组合物。
联合治疗的给药模式
以上章节中所述的给药服法适用于单一疗法和联合疗法情形。以下进一步描述联合治疗方法的给药模式。
在一些实施方式中，同步地给予纳米颗粒组合物和其它药剂(包括本文所述的具体的化学疗法药剂)。当同步地给予药物时，纳米颗粒中的药物和其它药剂可包含于同样的组合物(例如，包括纳米颗粒和其它药剂的组合物)中或独立的组合物中(例如，纳米颗粒包含于一种组合物中而其它药剂包含于另一组合物中)。
在一些实施方式中，顺序地给予纳米颗粒组合物和其它药剂。可首先给予纳米颗粒组合物或其它药剂。纳米颗粒组合物和其它药剂包含于独立的组合物中，组合物可包含于相同或不同的包装中。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和其它药剂的给予是同时的，即，纳米颗粒组合物的给药时段和其它药剂的给药时段彼此重叠。在一些实施方式中，在给予其它药剂之前将纳米颗粒组合物给予至少一个周期(例如，至少2个周期、3个周期或4个周期中的任一个)。在一些实施方式中，将其它药剂给予至少一周、两周、三周或四周中的任一个。在一些实施方式中，在大约同时(例如，在1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天中的任一个内)开始纳米颗粒组合物和其它药剂的给予。在一些实施方式中，在大约同时(例如，在1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天中的任一个)终止纳米颗粒组合物和其它药剂的给予。在一些实施方式中，在终止纳米颗粒组合物的给予之后，其它药剂的给予继续(例如大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个)。在一些实施方式中，在开始纳米颗粒组合物的给予之后(例如在大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个之后)开始其它药剂的给予。在一些实施方式中，在大约同时，开始和终止纳米颗粒组合物和其它药剂的给予。在一些实施方式中，在大约同时，开始纳米颗粒组合物和其它药剂的给予，并且在终止纳米颗粒组合物的给予之后，其它药剂的给予继续(例如大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个)。在一些实施方式中，在大约同时停止纳米颗粒组合物和其它药剂的给予，并且在开始纳米颗粒组合物的给予之后(例如在大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个之后)，开始其它药剂的给予。在一些实施方式中，方法包括不止一个治疗周期，其中治疗周期中的至少一个包括给予(a)有效量的包括含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。在一些实施方式中，治疗周期包括不小于大约(例如约)21天。在一些实施方式中，治疗周期包括小于大约21天(例如每周或每天)。
在一些实施方式中，给予纳米颗粒组合物和其它药剂是非同时的。例如，在一些实施方式中，在给予其它药剂之前，终止纳米颗粒组合物的给予。在一些实施方式中，在给予纳米颗粒组合物之前，终止其它药剂的给予。这两种非同时的给予之间的时段可以在大约两周至八周的范围内，如大约四周。
可基于给药医师的判断在治疗过程中调整包含药物的纳米颗粒组合物和其它药剂的给药频率。当单独给药时，可在不同给药频率或间隔下给予包含药物的纳米颗粒组合物和其它药剂。例如，可每周给予包含药物的纳米颗粒组合物，同时可或多或少频率地给予化学疗法药剂。在一些实施方式中，可使用包含药物的纳米颗粒组合物和/或化学疗法药剂的持续连续释放制剂。各种制剂和用于完成持续释放的装置是本领域内已知的。还可使用本文所述的给药配置的联合。
可使用同样的给药途径或不同的给药途径给予纳米颗粒组合物和其它药剂。在一些实施方式(对于同步给药和顺序给药)中，在预定比率下给予纳米颗粒组合物中的紫杉烷和其它药剂。例如，在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和其它药剂按重量计的比率为大约1比1。在一些实施方式中，重量比可以在大约0.001至大约1以及大约1000至大约1之间，或大约0.01至大约1以及100至大约1之间。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和其它药剂按重量计的比小于大约100:1、50:1、30:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1和1:1中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和其它药剂按重量计的比多于大约1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、30:1、50:1、100:1中的任一个。可考虑其它比率。
紫杉烷和/或其它药剂所需的剂量可以(但是未必)低于当单独给予每种药剂时正常所需的剂量。因此，在一些实施方式中，给予纳米颗粒组合物中的药物和/或其它药剂的亚治疗量。“亚治疗量”或“亚治疗水平”指小于治疗量的量，即，小于当单独给予纳米颗粒组合物中的药物和/或其它药剂时正常使用的量。可在给定的给药下给予的量和/或在给定的时段内给予的量(减少的频率)的方面反映该减少。
在一些实施方式中，给予足够的化学疗法药剂，以便使实现同样程度的治疗所需的纳米颗粒组合物中的药物的正常剂量减少至少大约5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中的任一个。在一些实施方式中，给予足够的纳米颗粒组合物中的药物，以便使实现同样程度的治疗所需的其它药剂的正常剂量减少至少大约5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中的任一个。
在一些实施方式中，与单独给予时每个的相应正常剂量相比，减少了纳米颗粒组合物中的紫杉烷和其它药剂的剂量。在一些实施方式中，以亚治疗即降低的水平给予纳米颗粒组合物中的紫杉烷和其它药剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和/或其它药剂的剂量基本上小于确定的最大中毒剂量(MTD)。例如，纳米颗粒组合物和/或其它药剂的剂量小于MTD的大约50%、40%、30%、20%或10%。
可使用本文所述的给药配置的联合。本文所述的联合治疗方法可单独执行或连同另一疗法如化学疗法、放射治疗、外科手术、激素疗法、基因疗法、免疫疗法、化学免疫疗法、基于肝动脉的治疗、冷冻疗法、超声波疗法、肝脏移植、局部消融治疗、射频消融治疗、光动力疗法(photodynamic therapy)等执行。此外，具有发展HCC的更大风险的人可接受治疗以抑制或和/或延缓疾病的发展。
可通过各种途径将本文所述的其它药剂给予至个体(如人)，所述途径如肠胃外，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、经口、吸入、囊内、肌肉、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮。在一些实施方式中，静脉内给予其它药剂。在一些实施方式中，口服给予纳米颗粒组合物。
其它药剂的给药频率可与纳米颗粒组合物的给药频率相同或不同。以上提供了示例性的频率。作为进一步的实例，可一天三次、一天两次、每天一次、一周六次、一周五次、一周四次、一周三次、一周四次、一周三次、一周两次、每周一次给予其它药剂。在一些实施方式中，每天两次或每天三次给予其它药剂。其它药剂的示例性的量包括但不限于下列范围中的任一个：大约0.5至大约5mg、大约5至大约10mg、大约10至大约15mg、大约15至大约20mg、大约20至大约25mg、大约20至大约50mg、大约25至大约50mg、大约50至大约75mg、大约50至大约100mg、大约75至大约100mg、大约100至大约125mg、大约125至大约150mg、大约150至大约175mg、大约175至大约200mg、大约200至大约225mg、大约225至大约250mg、大约250至大约300mg、大约300至大约350mg、大约350至大约400mg、大约400至大约450mg或大约450至大约500mg。例如，可在大约1mg/kg至大约200mg/kg(包括例如大约1mg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg至大约100mg/kg、大约100mg/kg至大约120mg/kg、大约120mg/kg至大约140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)的剂量下给予其它药剂。例如，在一些实施方式中，每两天给予大约1-100mg/kg(包括例如5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg)的STMN1抑制剂，进行五次。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷的有效量在大约45mg/m2至大约350mg/m2之间，并且其它药剂的有效量是大约1mg/kg至大约200mg/kg(包括例如大约1mg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg至大约100mg/kg、大约100mg/kg至大约120mg/kg、大约120mg/kg至大约140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷的有效量在大约80mg/m2至大约350mg/m2之间，并且其它药剂的有效量是大约1mg/kg至大约200mg/kg(包括例如大约1mg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg至大约100mg/kg、大约100mg/kg至大约120mg/kg、大约120mg/kg至大约140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷的有效量在大约80mg/m2至大约300mg/m2之间，并且其它药剂的有效量是大约1mg/kg至大约200mg/kg(包括例如大约1mg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg至大约100mg/kg、大约100mg/kg至大约120mg/kg、大约120mg/kg至大约140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷的有效量在大约150mg/m2至大约350mg/m2之间，并且其它药剂的有效量是大约1mg/kg至大约200mg/kg(包括例如大约1mg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg至大约100mg/kg、大约100mg/kg至大约120mg/kg、大约120mg/kg至大约140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷的有效量在大约80mg/m2至大约150mg/m2之间，并且其它药剂的有效量是大约1mg/kg至大约200mg/kg(包括例如大约1mg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg至大约100mg/kg、大约100mg/kg至大约120mg/kg、大约120mg/kg至大约140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量是大约100mg/m2。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷的有效量在大约170mg/m2至大约200mg/m2之间，并且其它药剂的有效量是大约1mg/kg至大约200mg/kg(包括例如大约1mg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg至大约100mg/kg、大约100mg/kg至大约120mg/kg、大约120mg/kg至大约140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷的有效量在大约200mg/m2至大约350mg/m2之间，并且其它药剂的有效量是大约1mg/kg至大约200mg/kg(包括例如大约1mg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg至大约100mg/kg、大约100mg/kg至大约120mg/kg、大约120mg/kg至大约140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量是大约260mg/m2。在任一种以上方法中的一些实施方式中，其它药剂的有效量是大约20-30mg/kg、大约30-40mg/kg、大约40-50mg/kg、大约50-60mg/kg、大约60-70mg/kg、大约70-80mg/kg、大约80-100mg/kg或大约100-120mg/kg。
在一些实施方式中，其它药剂的合适剂量大约为在临床治疗中已经采用的那些剂量，其中所述其它药剂被单独给予或连同其它药剂给予。
纳米颗粒组合物
本文所述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，所述纳米颗粒包括紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白(如人血清白蛋白)(在不同实施方式中，主要由紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白(如人血清白蛋白)组成)。弱水溶性药物(如紫杉烷)的纳米颗粒已经在例如美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868、6,537,579、7,820,788中公开，并且还在美国专利公开号2006/0263434和2007/0082838；PCT专利申请WO08/137148中公开，其中的每一篇通过引用以其整体并入。
在一些实施方式中，组合物包括具有不大于大约1000纳米(nm)的平均直径或均直径的纳米颗粒，如不大于大约900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于大约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于大约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于大约100nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径是大约20nm至大约400nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径是大约40至大约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒是可无菌过滤的。
在一些实施方式中，本文所述的组合物中的纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径，包括例如不大于大约190nm、180nm、170nm、160nm、150nm、140nm、130nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm或60nm中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的至少大约50%(例如至少大约60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一个)具有不大于大约200nm的直径，包括例如不大于大约190nm、180nm、170nm、160nm、150nm、140nm、130nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm或60nm中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的至少大约50%(例如至少60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一个)落入大约20nm至大约400nm的范围内，包括例如大约20nm至大约200nm、大约40nm至大约200nm、大约30nm至大约180nm以及大约40nm至大约150，大约50nm至大约120nm和大约60nm至大约100nm中的任一个。
在一些实施方式中，白蛋白具有可形成二硫键的硫氢基。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中的白蛋白的至少大约5%(包括例如至少大约10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%中的任一个)被交联(例如通过一个或多个二硫键交联)。
在一些实施方式中，纳米颗粒包括用白蛋白(例如，人血清白蛋白)涂覆的紫杉烷(如太平洋紫杉醇)。在一些实施方式中，组合物包括纳米颗粒和非纳米颗粒形式的紫杉烷(例如，以太平洋紫杉醇溶液的形式或以可溶的白蛋白/纳米颗粒复合物的形式)，其中组合物中的紫杉烷的至少大约50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一个是纳米颗粒形式的。在一些实施方式中，纳米颗粒中的紫杉烷按重量计占纳米颗粒的多于大约50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒具有非聚合的基体。在一些实施方式中，纳米颗粒包括基本上没有聚合的材料(如聚合的基体)的紫杉烷的核心。
在一些实施方式中，组合物包括组合物的纳米颗粒和非纳米颗粒部分中的白蛋白，其中组合物中的白蛋白的至少大约50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一个是组合物的非纳米颗粒部分。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比为大约18:1或更少，如大约15:1或更少，例如大约10:1或更少。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比落入大约1:1至大约18:1、大约2:1至大约15:1、大约3:1至大约13:1、大约4:1至大约12:1、大约5:1至大约10:1中的任一个的范围内。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中的白蛋白和紫杉烷的重量比是大约1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15或更少中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比是下列中的任一个：大约1:1至大约18:1、大约1:1至大约15:1、大约1:1至大约12:1、大约1:1至大约10:1、大约1:1至大约9:1、大约1:1至大约8:1、大约1:1至大约7:1、大约1:1至大约6:1、大约1:1至大约5:1、大约1:1至大约4:1、大约1:1至大约3:1、大约1:1至大约2:1、大约1:1至大约1:1。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括以上特性中的一种或多种。
本文所述的纳米颗粒可在干燥制剂(如冻干组合物)中存在或悬浮于生物相容性介质中。适合的生物相容性介质包括但不限于水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、任选地氨基酸的缓冲液、任选地蛋白质的缓冲液、任选地糖的缓冲液、任选地维生素的缓冲液、任选地合成聚合物的缓冲液、含脂质的乳状液等。
在一些实施方式中，药学上可接受的载体包括人血清白蛋白。人血清白蛋白(HSA)是高度可溶的Mr65K的球状蛋白并且由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质并且占人类血浆的胶体渗透压的70-80%。HSA的氨基酸序列包含总计17个二硫桥、一个游离硫羟(Cys 34)和单一色氨酸(Trp 214)。已经表明静脉内使用HSA溶液用于预防和治疗低血容量休克(参见，例如，Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977))和Houser等人,Surgery，Gynecology and Obstetrics,150,811-816(1980))并且连同交换输液治疗新生儿胆红素过多症(参见，例如，Finlayson,Seminars in Thrombosis and Hemostasis,6,85-120,(1980))。可考虑其它白蛋白，如牛血清白蛋白。这种非人类白蛋白的使用可能是适当的，例如，在非人哺乳动物如兽医学类(包括家庭宠物和农业环境)中使用这些组合物的情况中。
人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(总计八个用于脂肪酸——HSA的内源性配体)并且结合不同组的紫杉烷，特别是中性和带负电荷的疏水化合物(Goodman等人,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,9th ed,McGraw-Hill New York(1996))。两个高亲合结合位点已经提出在HSA的子域IIA和IIIA中，它们是高度延展的疏水口袋，在起极性配位特征的连接点作用的表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基(参见，例如，Fehske等人,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(198a),Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999)；Kragh-Hansen,Dan.Med. Bull.,1441,131-40(1990)；Curry等人,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998)；Sugio等人,Protein.Eng.,12,439-46(1999)；He等人,Nature,358,209-15(199b)和Carter等人,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。已经显示太平洋紫杉醇和普鲁泊福(propofol)结合HSA(参见，例如，Paal等人,Eur.J.Biochem.,268(7),2187-91(200a)；Purcell等人,Biochim.Biophys.Acta,1478(a),61-8(2000)；Altmayer等人,Arzneimittelforschung,45,1053-6(1995)和Garrido等人,Rev.Esp.Anestestiol.Reanim.,41,308-12(1994))。另外，已经显示多西紫杉醇结合至人类血浆蛋白质(参见，例如，Urien等人,Invest.New Drugs,14(b),147-51(1996))。
组合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)通常用作紫杉烷的载体，即，与不包含白蛋白的组合物比较，组合物中的白蛋白使得紫杉烷更容易悬浮于水性介质中或有助于维持悬浮。这可避免使用溶解紫杉烷的有毒溶剂(或表面活性剂)，并且因此可减少将紫杉烷给予至个体(如人)的一种或多种副作用。因此，在一些实施方式中，本文所述的组合物基本上没有(比如没有)表面活性剂如克列莫佛(Cremophor)(包括Cremophor(BASF))。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物基本上没有(比如没有)表面活性剂。当将纳米颗粒组合物给予至个体时，如果组合物中的克列莫佛或表面活性剂的量不足以在个体中引起一种或多种副作用，则组合物“基本上没有克列莫佛”或“基本上没有表面活性剂”。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包含小于大约20%、15%、10%、7.5%、5%、2.5%或1%中的任一个的有机溶剂或表面活性剂。
本文所述的组合物中的白蛋白的量将取决于组合物中的其它组分变化。在一些实施方式中，组合物以足以在水混悬液中稳定紫杉烷的量包括白蛋白，例如，以稳定的胶悬体(如稳定的纳米颗粒的悬浮液)的形式。在一些实施方式中，白蛋白是以降低水性介质中的紫杉烷的沉降速率的量。对于包含颗粒的组合物，白蛋白的量还取决于紫杉烷的纳米颗粒的大小和密度。
如果紫杉烷保持悬浮于水性介质中(如没有可见的沉淀或沉积)一段长的时段如至少大约0.1小时、0.2小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时或72小时中的任一个，则紫杉烷被“稳定”于水混悬液中。悬浮液通常但是未必适合于给予至个体(如人)。悬浮液的稳定性通常(但是未必)在贮存温度(如室温(如20-25℃)或冷冻条件(如4℃))下评估。例如，如果在制备悬浮液之后的大约15分钟时，悬浮液不具有对于肉眼可见的或当在1000倍的光学显微镜下可见的絮凝或颗粒结块，则悬浮液在贮存温度下是稳定的。还可在加速测试条件下如高于大约40℃的温度下评估稳定性。
在一些实施方式中，白蛋白以足以在某些浓度下在水混悬液中稳定紫杉烷的量存在。例如，组合物中的紫杉烷的浓度是大约0.1至大约100mg/ml，包括例如大约0.1至大约50mg/ml、大约0.1至大约20mg/ml、大约1至大约10mg/ml、大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约4至大约6mg/ml、大约5mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，紫杉烷的浓度是至少大约1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml和50mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，白蛋白以避免使用表面活性剂(如克列莫佛)的量存在，以使组合物没有或基本上没有表面活性剂(如克列莫佛)。
在一些实施方式中，液体形式的组合物包括大约0.1%至大约50%(w/v)(例如大约0.5%(w/v)、大约5%(w/v)、大约10%(w/v)、大约15%(w/v)、大约20%(w/v)、大约30%(w/v)、大约40%(w/v)或大约50%(w/v))的白蛋白。在一些实施方式中，以液体形式的组合物包括大约0.5%至大约5%(w/v)的白蛋白。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白例如白蛋白与紫杉烷的重量比是这样的，使得足量的紫杉烷结合至细胞或通过细胞运输。尽管对于不同的白蛋白和紫杉烷的结合将必须优化白蛋白与紫杉烷的重量比，但通常白蛋白例如白蛋白与紫杉烷的重量比(w/w)是大约0.01:1至大约100:1、大约0.02:1至大约50:1、大约0.05:1至大约20:1、大约0.1:1至大约20:1、大约1:1至大约18:1、大约2:1至大约15:1、大约3:1至大约12:1、大约4:1至大约10:1、大约5:1至大约9:1或大约9:1。在一些实施方式中，白蛋白与紫杉烷的重量比是大约18:1或更少、15:1或更少、14:1或更少、13:1或更少、12:1或更少、11:1或更少、10:1或更少、9:1或更少、8:1或更少、7:1或更少、6:1或更少、5:1或更少、4:1或更少和3:1或更少中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)与紫杉烷的重量比是下列中的任一个：大约1:1至大约18:1、大约1:1至大约15:1、大约1:1至大约12:1、大约1:1至大约10:1、大约1:1至大约9:1、大约1:1至大约8:1、大约1:1至大约7:1、大约1:1至大约6:1、大约1:1至大约5:1、大约1:1至大约4:1、大约1:1至大约3:1、大约1:1至大约2:1、大约1:1至大约1:1。
在一些实施方式中，白蛋白允许组合物给予至个体(如人)而没有显著的副作用。在一些实施方式中，白蛋白(如人血清白蛋白)以有效减少将紫杉烷给予至人类的一种或多种副作用的量。术语“减少给予紫杉烷的一种或多种副作用”指减少、减轻、消除或避免一种或多种不期望的由紫杉烷引起的作用，以及由用于递送紫杉烷的递送媒介物(如使紫杉烷适合于输注的溶剂)引起的副作用。这种副作用包括例如骨髓抑制、神经毒性、高敏性、发炎、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激、周围神经病、嗜中性白血球低下发烧、过敏反应、静脉血栓形成、外渗及其组合。但是，这些副作用仅仅是例证性的，并且可减少与紫杉烷有关的其它副作用或副作用的组合。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括(Nab-太平洋紫杉醇)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是(Nab-太平洋紫杉醇)。是通过人白蛋白USP稳定的太平洋紫杉醇的制剂，可分散于直接可注入的生理溶液中。当分散于合适的水性介质如0.9%的氯化钠注射液或5%的葡萄糖注射液中时，形成稳定的太平洋紫杉醇的胶悬体。胶悬体中的纳米颗粒的平均颗粒大小是大约130纳米。因为HSA自由地溶于水中，可在从稀释(0.1mg/ml的太平洋紫杉醇)至浓缩(20mg/ml的太平洋紫杉醇)范围的宽范围的浓度内重构，包括例如大约2mg/ml至大约8mg/ml或大约5mg/ml。
制造纳米颗粒组合物的方法是本领域内已知的。例如，含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇)和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒可在高剪切力(例如，声波振荡、高压均化等)的条件下制备。这些方法在例如美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868，6,537,579和7,820,788中公开，并且还在美国专利公开号2007/0082838、2006/0263434和PCT申请WO08/137148中公开。
简而言之，将紫杉烷(如太平洋紫杉醇)溶解于有机溶剂中，并且溶液可被添加至白蛋白溶液中。将混合物进行高压均化。然后，可通过蒸发将有机溶剂去除。获得的分散体可被进一步冻干。合适的有机溶剂包括例如酮、酯、醚、氯化溶剂和本领域内已知的其它溶剂。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷或三氯甲烷/乙醇(例如以1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1的比率)。
纳米颗粒组合物中的其它组分
本文所述的纳米颗粒可存在于包括其它药剂、赋形剂或稳定剂的组合物中。例如，为了通过增加纳米颗粒的负ζ电势增加稳定性，可添加一种或多种带负电荷的组分。这种带负电荷的组分包括但不限于胆汁酸的胆汁盐，所述胆汁酸包括甘氨胆酸、胆酸、鹅胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸(litocholic acid)、熊脱氧胆酸、脱氢胆酸等；磷脂，包括基于卵磷脂(蛋黄)的磷脂，其包括下列卵磷脂：棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生酰磷脂酰胆碱(stearoylarachidoylphosphatidylcholine)和二棕榈酰磷脂酰胆碱。其它磷脂包括L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰基磷脂酰基胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)以及其它相关的化合物。带负电荷的表面活性剂或乳化剂也适合作为添加剂，例如胆固醇硫酸钠(sodium cholesteryl sulfate)等。
在一些实施方式中，该组合物适于给予人类。在一些实施方式中，组合物适于给予哺乳动物，如在兽医学情况中的家庭宠物和农用动物。存在各种各样的适合的纳米颗粒组合物的制剂(参见，例如，美国专利号5,916,596、6,096,331和7,820,788)。下列制剂和方法仅仅是例证性的并且绝不是限制性的。适于口服给药的制剂可包括(a)液体溶液，如有效量的溶解于稀释剂如水、盐水或橘子汁中的化合物，(b)胶囊、囊剂或片剂，每种包含预定量的为固体或颗粒的有效成分，(c)在适当的液体中的悬浮液和(d)合适的乳状液。片剂形式可包括以下的一种或多种：乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、调味剂和药学上相容的赋形剂。锭剂形式可包括在香料中的有效成分，香料通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶，以及在惰性基质(base)中包括有效成分的软锭剂，惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶、乳状液、凝胶等，除了有效成分以外，它们包含本领域内已知的赋形剂。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。此外，制剂可包括润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、增甜剂或调味剂。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性的等渗无菌注射液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液相容的溶质以及可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性的无菌悬浮液。制剂可在单位剂量或多剂量密闭式容器如安瓿和管形瓶中存在，并且可储存于冷冻干燥的(冻干的)条件中，仅需要在紧接使用前加入无菌液体赋形剂例如水以进行注射。临时的注射液和悬浮液可由先前所述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。可注射的制剂是优选的。
在一些实施方式中，组合物被制成具有大约4.5至大约9.0的pH范围，包括例如大约5.0至大约8.0、大约6.5至大约7.5和大约6.5至大约7.0中的任一个的pH范围。在一些实施方式中，组合物的pH被配制成不小于大约6，包括例如不小于大约6.5、7或8中的任一个(如大约8)。还可通过加入合适的张度调节剂如丙三醇将组合物制备为与血液是等渗的。
试剂盒、药物和组合物
本发明还提供用于本文所述任何方法中的试剂盒、药物、组合物和单位剂量形式。
本发明的试剂盒包括一个或多个容器，其包括含紫杉烷的纳米颗粒组合物(或单位剂量形式和/或制品)和/或另一药剂(如本文所述的药剂)，并且在一些实施方式中，进一步包括根据本文所述的任何方法的使用说明书。试剂盒可进一步包括适于治疗的个体的选择说明。提供于本发明的试剂盒中的说明书一般是在标签或包装插页(例如，包括于试剂盒内的纸张)上的书面说明，但是机器可读的说明书(例如，负载于磁存储盘或光存储盘上的说明书)也是可接受的。
例如，在一些实施方式中，试剂盒包括a)包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，和b)给予纳米颗粒组合物用于治疗HCC的说明书。在一些实施方式中，试剂盒包括a)包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。在一些实施方式中，试剂盒包括a)包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，和b)给予纳米颗粒组合物用于治疗HCC的说明书。在一些实施方式中，试剂盒包括a)包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散，和c)给予纳米颗粒组合物和其它药剂用于治疗HCC的说明书。纳米颗粒和其它药剂可存在于独立的容器中或单个容器中。例如，试剂盒可包括一个独特的组合物，或两种或更多种组合物，其中一种组合物包括纳米颗粒，并且一种组合物包括另一药剂。
本发明的试剂盒在合适的包装内。合适的包装包括但不限于管形瓶、瓶子、罐、柔软包装(例如，密封的聚酯薄膜(Mylar)或塑料袋)等。任选地，试剂盒可提供其它组成如缓冲液和解释性信息。因此，本申请还提供制品，其包括管形瓶(如密封的管形瓶)、瓶子、罐、柔软包装等。
涉及纳米颗粒组合物的使用的说明书通常包括用于预期治疗的剂量、给药计划和给药途径的信息。容器可以是单位剂量、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可提供试剂盒，其包含本文公开的足够剂量的紫杉烷(如紫杉烷)以提供有效治疗个体一段长时期，如一周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更多中的任一个。试剂盒还可包括紫杉烷和药物组合物的多单位剂量以及使用说明书，并且以足以储存和用于制药——例如医院药房和混合制药——的量包装。
还提供可用于本文所述方法的药物、组合物和单位剂量形式。在一些实施方式中，提供用于治疗HCC的药物(或组合物)，其包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，提供用于连同另一药剂治疗HCC的药物(或组合物或单位剂量形式)，其包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中所述其它药剂抑制微管拆散。在一些实施方式中，提供用于治疗HCC的药物(或组合物或单位剂量形式)，其包括含有紫杉烷和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒和至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。
本领域技术人员将认识到数个实施方式在本发明的范围和精神内是可能的。现在将参照下列非限制性的实施例更详细地描述本发明。下列实施例进一步阐明本发明，但是，当然，不应当解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1.体外和体内肝细胞癌(HCC)模型中纳米颗粒(Nab-太平洋紫杉醇)的功效的评估
该实施例说明体外和体内HCC模型中Nab-太平洋紫杉醇的活性。
材料和方法
表达概括分析和信息分析
根据由Wong N.等人.,Clinical Cancer Research 11:1319-26(2005)所述的方法进行43个成对HCC瘤和邻近的非瘤肝脏上的基因表达谱。研究的案例的人口统计信息在表1中显示。来自三个个体的正常肝脏RNA被集中并在阵列杂交(array hybridization)中被用作参考对照(Ambion,Austin,TX;Clontech Laboratory Inc.,Palo Alto,CA；和Strategene,La Jolla,California)。简而言之，来自测试样品的逆转录RNA和正常肝脏库用荧光Cy5-dCTP或Cy3-dCTP区分地标记。标记的cDNA被共杂交至19K cDNA阵列(Ontario Cancer Institute，Canada)上。通过GenePix Pro4.0(Axon，CA)分析由ScanArray 5000(PackardBioScience，UK)捕集的杂交信号。平均来自重复点和染料互换实验(dyeswap experiment)的结果，并且将每个转录的归一化强度比进行信息分析以确定涉及恶性HCC转化的影响基因。
表1
通过基因表达谱研究的43个HCC患者的人口统计信息
在获得的微阵列谱(microarray profile)上进行结合的参数和非参数分析。基于使用微阵列显著性分析(SAM)的配对排列t检验和配对威氏符号等级检验，计算每个基因的统计学显著性(P-值)。还已经使用邦费罗尼(Bonferonni)或错误发现率分析，进行多个假设检验的校正。为了确定基因的显著性，来自SAM和威氏检验的结合的P-值被平均，并且通过排序为优先性评分。排在前5%百分点的基因(在>1.8倍中间数上调或下调)被选择并且进一步通过Ingenuity生物通路分析(IPA；wwwingenuity.com)进行功能本体分析(functional ontology analysis)。
细胞培养和紫杉烷药物
在用10%胎牛血清补充的具有Glutamax-1的杜伯科氏改良伊格尔氏(Eagle)培养基(Gibco-BRL，Grand Island，NY，USA)中培养从ATCC获得的人肝癌细胞系Hep3B和SK-HEP1。在用1%L-谷氨酰胺和10%胎牛血清补充的AIMV培养基(Gibco-BRL)中培养HKCl-9(如Chan K.Y.Y.等人.,Modern Pathology 19:1546-54(2006)中所述的)。在37°C下5% CO2的潮湿气氛下培养所有细胞。
阿霉素从EBEWE Pharma Ges(奥地利Unterach)获得，并且在4℃下以2mg/ml的浓度储存。太平洋紫杉醇从Bristol-MyersSquibb(Princeton，NJ，USA)获得，并且在-20℃下在527mg的纯化Cremophor EL和49.7%的无水乙醇中以6mg/ml的浓度储存。多西紫杉醇从Aventis Pharma SA(法国巴黎)获得，并且在4℃下在13%w/w乙醇中以10mg/ml的浓度储存。纳米颗粒白蛋白结合的(nab)-太平洋紫杉醇(Nab-太平洋紫杉醇)被用于该实验中。提供的Nab-太平洋紫杉醇的每个管形瓶包含稳定于900mg的白蛋白中的100mg太平洋紫杉醇。在重构之后，将20ml的PBS加入以得到5mg/ml储存浓度的Nab-太平洋紫杉醇，并且在-20℃下储存，直至使用。
细胞成活率测定
通过MTT测定，测量细胞成活率。在每孔3000个细胞的密度下在96-孔平板中生长的细胞用所示的药物或siRNA转染处理。太平洋紫杉醇、多西紫杉醇和Nab-太平洋紫杉醇在0至40μg/ml范围内的不同浓度下测试48h，而阿霉素在0至150μg/ml范围内的浓度下测试48h。形成的甲在570nm下测量，并且在3个独立实验中细胞成活率被表达为5个重复样品(replicate)的最大吸光率的百分比。抑制细胞存活率50%的药物浓度(IC50)从细胞存活曲线确定。
免疫荧光分析
使无菌的18×18mm盖玻片上铺板的细胞粘附24小时，然后用5ng/ml的Nab-太平洋紫杉醇或培养液处理另一24h。然后将4%的多聚甲醛中固定的细胞在1:100的稀释下用抗-β-微管蛋白(Zymed，Invitrogen)温育。二次抗体Alexa-598-结合的抗小鼠免疫球蛋白(Molecular Probes，Eugene，OR，USA)以1:200的稀释应用。在荧光显微镜(日本Nikon EFD-3)下检查DAPI(Molecular Probes)中复染的细胞核。使用分析软件进行捕集后图像分析(post-capture image analysis)和图像组的处理。
细胞周期的流式细胞计量分析
在暴露至不同浓度的Nab-太平洋紫杉醇之后，测量细胞周期分布。在12h后，包括脱离的细胞的所有细胞被收集并在4℃下在70%的乙醇中被固定一夜。在流式细胞检测分析(BD FACSCaliburTM，BectonDickinson)之前，将固定的细胞用核糖核酸酶A和碘化丙啶温育。由2个独立实验计算G0-G1、S和G2-M阶段的平均值。
TUNEL检测
根据原位细胞死亡检测试剂盒(Roche Applied Science，Mannheim，德国)的程序进行TUNEL检测。简言之，用不同浓度Nab-太平洋紫杉醇处理的细胞被固定并在37℃下用TUNEL反应混合物温育1h。通过荧光显微镜(日本Nikon EFD-3)检查DAPI中复染的细胞核。基于至少四个随机选择的总计大约200个细胞的区域，计算凋亡细胞百分比。
siRNA转染
siRNA序列包括STMN1 siGENOME SMART库(si-STMN1)和siCONTROL非靶向siRNA(si-模拟)。根据制造商的说明书，通过Lipofectamine 2000(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)将所有siRNA化学合成为双链RNA(Dharmacon)并引入至细胞系中。简言之，用100nM的siRNA(si-STMN1或si-模拟)温育细胞。在转染后六小时，培养液用新鲜的生长培养液代替。通过蛋白质印迹法监控STMN1的表达，其表示至少3天的抑制的表达。在siRNA转染后的第六小时应用0至40μg/ml范围的浓度下的太平洋紫杉醇和Nab-太平洋紫杉醇。在48h时进行细胞成活率的MTT测定，并且计算IC50值。
免疫印迹法
使用布莱福德蛋白质测定(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA，USA)，量化来自用Nab-太平洋紫杉醇处理48h的细胞的蛋白溶胞产物以及未处理的对照细胞。等量的蛋白溶胞产物(30-60μg)通过SDS-PAGE分离并且电转移至硝化纤维素膜(Bio-Rad Laboratories)。使用的初次抗体包括抗-STMN1(1:1000稀释)、抗-PARP(1:1000稀释)(Santa Cruz Biotechnology,Heidelberg,德国)、抗-GAPDH(1:10,000稀释)(Millipore Corporation,Bedford,MA,USA)。在用过氧化酶结合的二次抗体(对于抗-GAPDH为1:10,000稀释；对于其它初次抗体为1:2000)(Santa Cruz)温育后，使用SuperSignal West Pico化学发光基底(Thermo Scientific，Rockford，IL，USA)检测蛋白质表达。
SK-HEP1/Luc+异种移植模型
SK-HEP1萤光素酶稳定的克隆通过用萤火虫萤光素酶表达载体转染SK-HEP1细胞制备并且用500ug/ml的遗传霉素(Geneticin)(Gibco-BRL)选择4周。使用Xenogen成像仪(Alameda,CA,USA)筛选单个集落的生物发光活性。具有稳定发光表达的克隆被用于体内研究。
通过腹膜内输注盐酸氯胺酮(120mg/kg)(Fort Dodge Animal Health,Fort Dodge,IA,USA)加上甲苯噻嗪(6mg/kg)(Phoenix Scientific,Inc.,St.Joseph,MO,USA)麻醉具有大约20g平均体重的6-8周大的雄性BALB/c裸鼠。然后，通过在背侧面以下皮下输注，被麻醉的动物接受200μl无血清培养液中悬浮的5×106SK-HEP1/Luc+细胞。在瘤细胞接种后的第14天，药物治疗开始。小鼠被分为五组：PBS(n=13)、Nab-太平洋紫杉醇(n=14)、太平洋紫杉醇(n=9)、多西紫杉醇(n=9)和阿霉素(n=10)。在35mmol/kg的剂量下，每两天给予所有药物，进行五次。参见Desai N.等人.,Clinical Cancer Research,12:1317-24(2006)。通过体内生物发光成像以及通过使用式[(长度×宽度2)/2]的外部测径法，每周两次监控瘤生长，进行24天。对于体内生物发光成像，通过腹膜内输注给予150mg/kg D-荧光素，并且在荧光素输注之后的十分钟用异氟烷麻醉小鼠，并且通过Xenogen成像仪测量瘤细胞成活率。
统计分析
数据被表示为平均数±SD。使用Graphpad Prism 3.0软件，进行“学生”t检验、卡普兰-迈耶存活曲线和单向ANOVA分析。在P<0.05下差异在统计上认为是显著的。
结果
HCC发展中涉及的功能本体
来自微阵列数据组的基因被首先排列并且根据统计方法通过显著差异表达进行选择。~1,000个显著的已知基因的IPA分析(最高的5%百分点改变)显示一些显著性基因本体，其包括细胞组装和组建、细胞功能和维护、细胞死亡、细胞周期、细胞组成、药物和脂质代谢以及小分子生物化学(图1)。特别地，细胞组装和组建分类归类为最重要的事项，其中发现微管有关的基因如STMN1和TUBB4的过度表达(图1)。
紫杉烷对HCC细胞的细胞毒性效应
评估了太平洋紫杉醇、多西紫杉醇和Nab-太平洋紫杉醇对显示提高的STMN1表达的HCC细胞系的作用(图2B)。与广泛用于包括HCC的许多癌症的阿霉素——一种化学疗法药剂——相比，对于基于紫杉烷的药物的高敏感性通常在Hep3B、SK-HEP1和HKCl-9中发现(图2A)。显著地，Nab-太平洋紫杉醇显示了最高效力，在测试的所有3个细胞系中发现最低有效剂量。Nab-太平洋紫杉醇上获得的IC50在0.29±0.02nM至10.42±1.37nM的范围内，其小于阿霉素(105.95±10.58nM至455.93±35.72nM范围内的IC50值)大约44倍至1082倍(图2C)。
Nab-太平洋紫杉醇治疗诱导的细胞周期阻断和凋亡
更高程度的微管聚合在Nab-太平洋紫杉醇处理的细胞中发现(图3A和3B)。此外，在Hep3B和SK-HEP1中，流式细胞检测分析表明随着应用的Nab-太平洋紫杉醇浓度增加，发现G2/M种群的增加，显示了剂量依赖性细胞周期停止(P<0.05；图4B)。流式细胞计量谱还显示了在用Nab-太平洋紫杉醇治疗后出现的子-G1部分(图4A)。凋亡细胞的存在通过TUNEL分析在SK-HEP1和Hep3B中被进一步证实，其指出相应于使用的Nab-太平洋紫杉醇的量TUNEL阳性细胞的数量(P<0.001；图4C和图4D)。通过监控89kDa分裂产物的存在，确定核内蛋白PARP的分裂。在治疗后的12小时PARP分裂变得明显并且在48h内逐渐增加(图4E)。
Nab-太平洋紫杉醇对体内异种移植生长的作用
将SK-HEP1/Luc+细胞皮下注入至BALB/c裸鼠内，并且检查各种组合物的体内抗瘤作用。通过IVIS成像和测径法，在治疗的第一天和其后每周两次，测量发展的异种移植的瘤大小。图5A显示了随着时间在每个治疗组中瘤大小的百分比改变。对照PBS组显示了在研究的期间内瘤大小的逐渐增加。虽然每个治疗组显示瘤大小的降低，但是来自阿霉素、太平洋紫杉醇和多西紫杉醇的毒性尤其严重，其导致在3次注入内许多小鼠的大量减重和死亡(图5B和图5C)。尽管以Nab-太平洋紫杉醇注入也观察到减重，但是它是最不严重的，并且在第9天的最后注入之后小鼠通常能够重新获得体重。Nab-太平洋紫杉醇的抗瘤作用是高度显著的，与对照组相比，明显地抑制瘤大小(P=0.0007)。此外，多于60%的小鼠存活到实验结束(图5B)。
STMN1敲落增加对紫杉烷药物的敏感性
我们已经观察到STMN敲落和Nab-太平洋紫杉醇之间的协同作用。图6A显示在第一天和第三天时siRNA敲落后在Hep3B中的STMN1蛋白质水平。Hep3B中的特异STMN1敲落显示了与第三天的后转染的模拟相比，在细胞成活率上~40%的降低(图6B)。在用紫杉烷的结合性研究中，用si-STMN1转染的Hep3B对于Nab-太平洋紫杉醇更敏感7.7倍(IC50，0.04±0.004nM对0.31±0.04nM)，并且对于太平洋紫杉醇更敏感2.7倍(IC50，1.95±0.28nM对5.17±0.06nM)(图6C)。相反，STMN1的敲落对于阿霉素——一种不以微管为目标的药物——的敏感性没有作用。
虽然为了理解清楚的目的，已经通过说明和实施例在一些细节上描述了前述发明，但是实行某些较小改变和改进对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，该描述和实施例不应当解释为限制本发明的范围。

Claims (48)

1.有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物和有效量的抑制STMN1的药剂在制造用于在个体中治疗肝细胞癌(HCC)的药物组合中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中同步地或顺序地给予所述纳米颗粒组合物和所述药剂。
3.权利要求1所述的用途，其中同时地给予所述纳米颗粒组合物和所述药剂。
4.权利要求1所述的用途，其中所述药剂抑制直接或间接促进微管拆散的分子。
5.权利要求1所述的用途，其中所述药剂是抗STMN1的siRNA。
6.权利要求1所述的用途，其中所述药剂是藤黄、藤黄酸或新藤黄酸。
7.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述HCC是肝细胞癌、HCC的羽层状变体或混合肝细胞胆管癌。
8.权利要求7所述的用途，其中肠胃外给予所述包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
9.权利要求8所述的用途，其中静脉内、动脉内、肝内或门静脉给予所述包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
10.权利要求9所述的用途，其中静脉内给予所述包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
11.权利要求7所述的用途，其中所述紫杉烷是太平洋紫杉醇。
12.权利要求7所述的用途，其中所述组合物中的所述纳米颗粒具有不大于200nm的平均直径。
13.权利要求12所述的用途，其中所述纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。
14.权利要求13所述的用途，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
15.权利要求13所述的用途，其中所述白蛋白是人白蛋白。
16.权利要求12所述的用途，其中所述个体是人。
17.权利要求7所述的用途，其中所述纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。
18.权利要求17所述的用途，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
19.权利要求17所述的用途，其中所述白蛋白是人白蛋白。
20.权利要求7所述的用途，其中所述个体是人。
21.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述HCC是早期HCC、非转移性HCC、原发性HCC、晚期HCC、局部晚期HCC、转移性HCC、缓解期HCC、复发HCC、辅助情况中的HCC或新辅助情况中的HCC。
22.权利要求21所述的用途，其中肠胃外给予所述包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
23.权利要求22所述的用途，其中静脉内、动脉内、肝内或门静脉给予所述包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
24.权利要求23所述的用途，其中静脉内给予所述包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
25.权利要求21所述的用途，其中所述紫杉烷是太平洋紫杉醇。
26.权利要求21所述的用途，其中所述组合物中的所述纳米颗粒具有不大于200nm的平均直径。
27.权利要求26所述的用途，其中所述纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。
28.权利要求27所述的用途，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
29.权利要求27所述的用途，其中所述白蛋白是人白蛋白。
30.权利要求26所述的用途，其中所述个体是人。
31.权利要求21所述的用途，其中所述纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。
32.权利要求31所述的用途，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
33.权利要求31所述的用途，其中所述白蛋白是人白蛋白。
34.权利要求21所述的用途，其中所述个体是人。
35.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中肠胃外给予所述包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
36.权利要求35所述的用途，静脉内、动脉内、肝内或门静脉给予所述包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
37.权利要求36所述的用途，其中静脉内给予所述包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
38.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述紫杉烷是太平洋紫杉醇。
39.权利要求38所述的用途，其中所述组合物中的所述纳米颗粒具有不大于200nm的平均直径。
40.权利要求39所述的用途，其中所述纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。
41.权利要求40所述的用途，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
42.权利要求38所述的用途，其中所述白蛋白是人白蛋白。
43.权利要求38所述的用途，其中所述个体是人。
44.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述组合物中的所述纳米颗粒具有不大于200nm的平均直径。
45.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。
46.权利要求45所述的用途，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
47.权利要求45所述的用途，其中所述白蛋白是人白蛋白。
48.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述个体是人。
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