CN102869311A - 干的人工心瓣膜包装系统 - Google Patents

Abstract

人工心脏瓣膜包装，包括使干的假体组织植入物如心脏瓣膜在储存期间稳定的装置。所述包装装置包括允许所述组织植入物气体灭菌的第一无菌屏障和还防止长期储存期间所述植入物氧化的第二无菌屏障。组织心脏瓣膜可被放置或悬吊在内部硬的托盘——具有密封其上的可透气的盖子——的腔内，该被防止在所述腔上方以限制其中所述瓣膜的运动。所述内部托盘被放置到外部无菌屏障内，如另一个硬的托盘或柔性袋，然后将所述装置灭菌。所述外部无菌屏障可包括双重密封件，以使第一可透气的密封件可被关闭灭菌，这之后第二不透气的密封件可被关闭以密封掉任何另外的与所述组织植入物接触的氧气。可选地，所述内部托盘可被放置到无菌袋内并将所述装置进行气体灭菌，然后将整个装置放置到另一个袋内，该袋提供对周围大气不可通透的屏障以防止组织植入物的氧化。

Description

干的人工心瓣膜包装系统

本申请按照35U.S.C.§119(e)要求2010年3月5日提交的临时申请号61/310,851的优先权。

发明领域

本发明总体上涉及人工心脏瓣膜的包装，更具体地，涉及用于无菌储存干的人工心脏瓣膜的的组件。

发明背景

心脏瓣膜疾病持续成为发病率和死亡率的重要原因，其由包括风湿热和出生缺陷在内的许多疾病产生。目前，主动脉瓣疾病的主要治疗是瓣膜换置术。全世界，每年进行大约300,000个心脏瓣膜置换术手术，这些患者中约一半接受由硬的合成材料组成的机械心脏瓣膜。剩余的患者接受生物人工心脏瓣膜置换术，其将生物来源的组织用于柔性流体封闭小叶。

最成功的柔性小叶的生物假体材料是完整的猪瓣膜和单独的小叶，其由缝合在一起的牛心包制成以形成三小叶瓣膜。然而，由聚合的、纤维加强的以及其它合成材料形成的柔性小叶也已被提出。最常见的柔性小叶瓣膜构造包括三个小叶，其在具有游离缘的外围非可扩展支持结构周围被安装到连合杆（commissure post），游离缘向流出方向突出并在流的中间相遇或接合。在流入端周围提供缝合线可透过的缝合环。

在用于手术示教室之前，生物人工心脏瓣膜惯常被包装在充满保存溶液的罐中用于运输和储存。为了最小化对相对脆弱的生物人工心脏瓣膜的损害可能性，用托架结构使它们稳定以防止它们碰到罐内侧。在植入患者之前，将瓣膜从罐中取出，然后将其在淋浴中清洗或浸泡在浴中并搅动。人工瓣膜通常具有位于中央并被缝合到其上的瓣膜架，并且用于二者的支架与近端——与二尖瓣的流入缝合环，并与主动脉瓣的流出连合尖端——连接以便连接的手术递送手柄近端地延伸在植入位点外。

戊二醛由于其杀菌剂性质而广泛地用作储存溶液，但是已知它促进钙化。使终产品中戊二醛含量最小的策略已证明减轻体内钙化。

一个这样的策略是使生物人工组织在甘油/乙醇混合物中脱水，用环氧乙烷灭菌，并包装终产品为“干的”。该过程防止作为杀菌剂和储存溶液的戊二醛的潜在毒性和钙化作用。已提出了几种方法来使用甘油、醇类和其组合作为戊二醛后处理方法，以便得到的组织处于“干的”状态而不是具有过多戊二醛的湿的状态。这些方法避免将作为储存溶液的含水液体醛或液体杀菌剂用于组织和装置。基于甘油的方法可用于这样的储存，如在Parker等人(Thorax 1978 33:638)中描述的。同样，美国专利号6,534,004(Chen等人)描述了生物人工组织储存在多元醇如甘油中。

在组织在乙醇/甘油溶液中脱水的过程中，组织可通过环氧乙烷、γ辐照或电子束辐照灭菌。环氧乙烷灭菌需要将组织暴露于增加的温度和水蒸汽，其可在组织中产生氧化损伤(Olde Damink,L H.等人，JBiomed Mater Res 1995 29:149)。已知γ辐照在胶原基底产生显著的活性氧种类（reactive oxygen species），这引起胶原纤维的主链分裂和断裂(Ohan,M P等人，J Biomed Mater Res A 2003 67:1188)。该损伤将导致组织中降低的机械和生物化学功能性。电子束辐照还将分裂胶原主链并导致组织结构和反应性变差(Grant,R A等人，J Cell Sci1970 7:387)。灭菌和/或储存期间的氧化损伤可促进瓣膜变质和结构破坏。

Dove等人的美国专利公开号2009/0164005提供针对脱水组织内某些有害变化的方案，该有害变化可由于氧化——来自储存和处理期间的灭菌、大气暴露或来自体内氧化——而发生。Dove等提出持久封闭（capping）组织中醛基团(还原性胺化)以有助于防止组织的显著氧化和引起材料的较长使用期限。该过程包括醛类(和其它种类)的化学封闭（chemical capping）或另外中和脱水组织以防止氧化。Dove等还描述了将化学品(例如抗氧化剂)加入到脱水溶液(例如，乙醇/甘油)中以防止灭菌(环氧乙烷、γ辐照或电子束辐照等)和储存期间组织的氧化。

鉴于干的组织心脏瓣膜的发展，产生了这种瓣膜的可选包装的机会，其将节省钱并且有助于在手术领域的应用。

发明概述

本申请公开了干的生物人工心脏瓣膜的无菌包装。新的组织处理技术考虑在干的包装中包装组织瓣膜而无需戊二醛。本文公开的双重无菌屏障包装在ETO灭菌、运输和储存期间装有、保护和保存干的生物假体。

本申请提供人工心脏瓣膜的包装，包括使干的假体组织植入物如心脏瓣膜在储存期间稳定的组件。该包装组件包括双重无菌屏障，其允许组织植入物的气体灭菌，并防止长期储存期间植入物的氧化。组织心脏瓣膜可被悬在内部硬托盘的腔内，盖子可置于腔上以限制其内瓣膜的运动。内部托盘被置于和密封在外部的无菌屏障如另一个硬托盘或柔性囊内。外部的无菌屏障可包括双层密封以便第一可透气的密封件可关闭，内容物被气体灭菌，这之后第二不可透气的密封件可被关闭以密封出与组织植入物的任何另外气体接触。这使植入物保持不被氧化。在一个实施方式中，两个嵌套托盘用于多余的无菌屏障，并将不能透气的(例如，箔)标签置于外部托盘上以提供不能透气的密封件。

根据一个本文公开的包装干的组织植入物的方法，提供托盘，其具有上表面和由上边缘围绕并从其向下下降的腔。技术人员将干的组织植入物置于托盘腔中并将它固定，防止在其中过度运动。技术人员将盖子与托盘边缘在腔上方接合，盖子限制腔中的组织植入物，同时提供用于气流进出腔的气流通道。然后通过用可透气的盖覆盖托盘上表面而密封托盘，将密封的托盘和其中的组织植入物置于具有可透气的密封件的第二容器中，形成双重屏障组件。双重屏障组件经受基于气体的灭菌；用不透气的屏障密封第二容器以防止气体与周围的大气转换。将第二容器与周围大气密封的一个方法包括将第二容器置于不透气的第三容器如具有不透气的密封件的囊中。

本文公开的另一个方法是用于包装干的组织心脏瓣膜，并包括以下步骤：

提供具有可透气的密封件的第一容器；

将干的组织心脏瓣膜和因此植入物架放置到第一容器中；

限制心脏瓣膜在第一容器中运动，同时在心脏瓣膜周围提供气流通道；

用可透气的密封件密封第一容器；

将密封的第一容器和其中的组织植入物放到第二容器中并用可透气的密封件密封第二容器，形成双重屏障组件；

使双重屏障组件经受基于气体的灭菌；和

用不透气的屏障密封第二容器以防止气体与周围大气转换。

本文公开的包装干的主动脉组织心脏瓣膜的另一个方法包括首先提供托盘，其具有上表面和由上边缘围绕并从其向下下降的腔。技术人员将干的主动脉组织心脏瓣膜和因此植入物架固定到折叠式蛤壳状物（clamshell）。将固定到蛤壳状物的心脏瓣膜置于托盘腔中。蛤壳状物的大小和形状适合在腔上接合托盘边缘和限制心脏瓣膜在腔中垂直运动同时为进出腔的气流提供气流通道。然后通过用可透气的盖覆盖托盘上表面而使托盘密封，并将托盘置于具有可透气的密封件的第二容器中，形成双重屏障组件。技术人员将双重屏障组件进行基于气体的灭菌，然后用不透气的屏障密封第二容器以防止气体与周围大气转换。

在任何前面提到的方法中，第二容器可以是第二托盘，其具有上表面和由上边缘围绕并从其向下下降的腔。第二托盘可由不透气的材料制成，并且腔的大小适合接受第一托盘，不透气的密封件可以是密封到第二托盘上边缘的不透气的标签。在一个实施方式中，第二托盘包括双凸缘的上边缘，并另外包括密封到内凸缘的可透气盖和密封到外凸缘的不透气标签。或者，第二容器可以是包括不透气密封件的不透气材料的囊，该囊还可包括不透气密封件外面的可透气密封件。另外，第二容器可被置于具有不透气密封件的不透气材料的另外的不透气囊内。

本发明的性质和优势的进一步理解在以下描述和权利要求中示出，特别是当与附图连起来考虑时，附图中同样的部分带有同样的参考数字。

附图简述

现在将参考所附的示意图来解释本发明并且其它优势和特征将显现，其中：

图1是示例性干的主动脉组织心脏瓣膜和因此的支架的分解透视图，图2是心脏瓣膜和支架的装配透视图；

图3是心脏瓣膜和与盘状储存夹连接的支架的组合件的透视图；

图4和5是放置在蛤壳状部件——用于在储存期间稳定心脏瓣膜——下半部内的心脏瓣膜/支架和夹片组合件的分解和装配透视图；

图6A-6D是蛤壳状部件的正交视图；

图7是放置在蛤壳状部件——上半部在下半部上折叠关闭——中的心脏瓣膜/支架和夹片组合件的透视图；

图8显示放置在储存托盘腔内的图7的组件和密封在托盘上表面上的可透气盖；

图9A-9C是储存托盘的正交视图；

图10是用于在储存托盘上表面上密封的可透气盖的下面的平面图；

图11是大小适合覆盖本文公开的储存托盘和为心脏瓣膜的长期储存提供不透气屏障的压力敏感的箔标签的上表面的平面图；

图12是示例性干的二尖瓣组织心脏瓣膜组合件——包括支架和保护性笼——任一侧上的前述储存托盘和蛤壳状部件的分解透视图；

图13显示装在储存托盘——其中蛤壳状部件位于其上以限制组合件在腔中的垂直运动——的腔内的二尖瓣组织心脏瓣膜组合件；

图14显示在连接到二尖瓣组织心脏瓣膜组合件之前可选的盘状插入物；

图15显示盘状插入物和固定在储存托盘腔内的二尖瓣组织心脏瓣膜组合件的组合；

图16A和16B显示可透气盖，其定位于储存托盘之上并被密封到储存托盘，储存托盘中具有二尖瓣心脏瓣膜组合件；

图17A-17C是大小适合接受第一储存托盘的第二储存托盘的正交视图；

图18是大小适合接受第一储存托盘并具有双凸缘的可选的第二储存托盘的平面图；

图19A-19C显示图18的托盘中双凸缘的相对高度的几种可能的构造；

图20是大小适合接受第一储存托盘的示例性第二储存囊的平面图；

图21是定位于显示为透明的第二储存囊内的第一储存托盘的透视图；

图22是定位于显示为透明的可选第二储存囊内的第一储存托盘的透视图；和

图23是定位于显示为透明的囊形式的第三储存容器内图22的组件的透视图。

优选实施方式的详细描述

本发明提供干的人工心脏瓣膜的改进的双重屏障包装系统，其有效地稳定储存容器内的瓣膜，无需液体防腐剂，提供气体灭菌的有效载体，和防止长期储存期间瓣膜的氧化。

图1是示例性主动脉组织心脏瓣膜20和因此的支架22的分解透视图。本申请描述包装系统，其特别适合储存干的假体组织心脏瓣膜，因此不需要液体密封装置（密闭度，containment）。示例性主动脉组织心脏瓣膜20包括流入端周围的缝合环30、环绕地分布在瓣膜周围并在流出方向突出的多个竖立的连合杆32、和为单向瓣膜提供流体封闭表面的多个柔性小叶34。虽然未显示，但是心脏瓣膜20的另外部件通常包括内部架和/或金属丝形式支撑结构，其提供围绕流入口和朝向连合杆32上方伸展的结构骨架。心脏瓣膜20的内部部件可由合适的金属或塑料制成。用一段缝合线固定到缝合环30的识别标签35提供代表关于心脏瓣膜20的类型的信息和关于其制造的其它特征如日期的序号。

在示例的实施方式中，心脏瓣膜20的结构部件沿着尖端边缘和沿着两个连合边缘支撑每个柔性小叶34。如所显示的，每个小叶34的游离缘40朝向中央流动口向内延伸并与其它小叶的游离缘接合或连接（配合，mate）。虽然不同的构造是可能的，但是最通常的假体主动脉组织心脏瓣膜构造具有三个由竖立的连合杆32支撑的柔性小叶34。

柔性小叶34可由多种材料制成，然而生物假体组织被认为是最有效的。最常见的生物假体组织是牛心包，其中单个小叶34被从母牛的围心囊切下。可储存在本文描述的包装系统中无需液体防腐剂的示例性干的组织心脏瓣膜可从Edwards Lifesciences of Irvine,CA获得。一个优选的组织处理工艺包括将钙化缓和剂如封端剂（cappingagent）或抗氧化剂施加到组织以特异地抑制脱水的组织中的氧化和减少体内钙化。在一个方法中，在脱水和灭菌之前将装配的生物人工心脏瓣膜中的组织小叶用醛封端剂预处理。示例性工艺在Dove等人2009年6月25日提交的美国专利申请号20090164005中被描述，其公开内容通过引用被清楚地并入本文。

仍然参考图1，示例性支架22包括具有带有内螺纹44的钻孔的中央轮毂（hub）结构42，和多个向外和向下成角的腿46。窄颈区48将轮毂结构42和腿46的上端分开。如图2的装配的透视图中所见，腿46被安排，以在每对邻近的连合杆32中间接触和接合瓣膜缝合环30。即，腿46接触心脏瓣膜20的尖端区。虽然未显示，但是将腿46与缝合环30连接的一个构造包括联结缝线，该缝线通过缝合环30的可透过缝合的材料绕成圈并在支架22上如在腿46之一上打结。植入期间，外科医生操纵旋紧到带螺纹的钻孔44中的手柄(未显示)并将主动脉心脏瓣膜20推入主动脉环的植入物位置。一旦在适当的位置，并且通常在锚定之后，在缝合环30和周围的天然环之间运用缝线，外科医生切断将支架22与瓣膜20连接的联结缝线，并去除支架和手柄。

图3是主动脉心脏瓣膜20和与盘状储存夹片（clip）50连接的支架22的组合件的透视图。夹片50是期望的平面的并具有基本上圆形的外部边缘52，该外部边缘52被多个半圆形的凹口54和径向缝56中断。夹片50另外包括多个圆形透孔58。径向缝56终止在中央的圆形孔(未显示)，该孔大小大约与支架22的窄颈区48相同。径向缝56的宽度稍微小于颈区48，以便支架22可沿着缝向内推并咬合（snap）进中央孔，其中轮毂结构42在夹片50之上。如下面将看到的，夹片50盖住心脏瓣膜储存其中的储存托盘的腔以稳定其中的瓣膜。

图4和5说明用于在储存期间稳定心脏瓣膜20的蛤壳状部件62。瓣膜20、支架22和夹片50的组合件显示在图4中，图4在蛤壳状部件62的下半部64上被分解并定位在图5的下半部内。期望蛤壳状部件62由透明的模压材料，如聚对苯二甲酸乙二酯共聚物(PETG)构成。

蛤壳状部件62包括铰接到上半部66的下半部64。还是如图6A-6C所见，期望蛤壳状部件62由清澈的塑料模造，两个半部分在活动铰链68处连接。下半部64包括在圆形孔上和围绕圆形孔的环形边缘70，圆形孔由下部的凸缘72限定并具有延伸离开铰链68的指状薄片74。多个单独的模压部件从下凸缘72之上的环形边缘70向内突出，包括四个夹支持物76和抗旋转突出部分78。如图5所见，一般地，圆形夹片50的大小适合在环形边缘70内配合并安置在夹支持物76上。抗旋转突出部分78的圆周的宽度允许其在夹片50的径向缝56内紧密配合，因此防止夹片在蛤壳状部件62中旋转。

蛤壳状部件上半部66具有外凸缘80，其包括延伸离开铰链68的指状突出物82。内部的通常圆柱形的凸起部84在下半部环形边缘70的内部表面部件内配合并与下半部环形边缘70的内部表面部件连接。特别地，圆柱形凸起部84上的一系列突出部分86摩擦地接合下半部环形边缘70的内部表面。突出部分86与边缘70的内部的接合期望在关闭蛤壳状部件62的半部分之后提供听得见和能触知的咔嗒声或劈啪声。在关闭蛤壳状部件62之前，识别标签35可被定位到圆形夹片50上，序号朝上以具有更大的可见性和在储存期间防止标签接触和潜在地损害心脏瓣膜20。关闭的蛤壳状部件62中的瓣膜/支架/夹片的最终组件可在图7中看到。作为另外的锁定部件，上半部66上的向下突出部分89紧密配合到夹片50的径向缝56的中部，因此进一步限制夹片在蛤壳状部件62中的运动。

然后图8说明被置于储存托盘92的腔90中的图7的组合件，在其上面，具有粘合剂95的外部条带的可透气盖94在托盘92的上表面96之上密封。图9A-9C是储存托盘92的正交视图，显示平的、水平的外边缘98，其限定托盘上表面96并围绕腔90。腔90由从外边缘98向下延伸的容器部分100的内部轮廓形成。容器部分100包括上端上的梯状凸缘102和下槽104。当将图7的组合件放到腔90内时，蛤壳状部件62停在梯状凸缘102上，心脏瓣膜20在下槽104内向下延伸。注意，在图6C中，蛤壳状部件62的下半部64上的外部部件105，其摩擦地接合储存托盘92的梯状凸缘102上的内部部件。部件105、106之间的接合名义上使蛤壳状部件62保留在储存托盘92中，并且如果托盘反转，防止蛤壳状部件落出，但在利用拇指突出物除去蛤壳状部件时呈现给使用者最小的困难。优选，部件105、106与按钮或能触知的反馈接合。因为蛤壳状部件62固定圆形夹片50，其反过来固定瓣膜/支架组合，因此，心脏瓣膜20被稳定地悬在腔90内，没有接触托盘92的侧面。

图10显示可透气的盖94，其在储存托盘92的上表面96之上密封。更具体地，外边缘98形成凸缘，盖94上的粘合剂95条带可粘合到该凸缘。优选地，盖94尺寸紧密适合外边缘98的周长，并且粘合剂95条带是压力密封或热密封粘合剂以在压力和/或温度下促进密封。盖94的材料是通气的，或可透气的，以为密封在托盘92内的内含物，特别是干的组织心脏瓣膜20，提供气体灭菌。一种合适的可透气材料是高密度聚乙烯纤维片，其难以撕裂但可容易地用剪刀切割。材料高度通气，并且水蒸汽和气体——但不是液态的水——可通过纤维。例如，可利用来自DuPont的各种Tyvek材料。同样，用于将盖94固定到托盘92的示例性热熔粘合剂可从，例如，Perfecseal或Oliver-Tolas获得。这样的材料允许利用环氧乙烷(ETO)对托盘内含物灭菌，环氧乙烷逐渐地通过盖94到内部的托盘。盖94呈现无菌屏障和防止微生物进入。期望托盘92是模压材料，如聚对苯二甲酸乙二酯共聚物(PETG)，其提供刚性和对推挤和外部压力的防护。适合本申请的部件的装配的各种医学储存材料和包装可得自公司如Dupont、Perfecseal、Oliver-Tolas和Mangar。

环氧乙烷(ETO)，也称作环氧乙烷（oxirane），是具有式C2H4O的有机化合物。它通常作为致冷的液体被处理和运输。ETO常常用作杀菌剂，因为它杀死细菌(和它们的内生孢子)、霉菌和真菌类。它用于灭菌会被高温技术如巴氏消毒法或高压灭菌损坏的物质。环氧乙烷广泛用于在传统的室灭菌方法中灭菌大多数医疗用具如绷带、缝线和外科手术器具，其中室使多数氧气去除(以防止爆炸)，然后注满环氧乙烷和后来被充气的其它气体的混合物。

蛤壳状部件62和储存托盘92的某些部件促进气体灭菌，如用ETO。具体地，蛤壳状部件62提供盖子，其限制心脏瓣膜20在托盘腔90中的垂直运动，同时为进出腔的气流提供气流通道。进出腔90的灭菌气体的良好流动促进组织心脏瓣膜20的完全和快速灭菌。首先，蛤壳状部件62位于梯状凸缘102上，并且一对直径方向上相对的气流通道108在两个部件之间提供开口，使气体通入腔90中。另外，蛤壳状部件62的上半部和下半部64、66之间的接合允许气体在瓣膜20的上端周围流动，通过那里。更具体地，圆形夹片50由下凸缘72之上的四个夹支持物76支撑，允许气体在夹片50周围流动。此外，夹片50包括针对通过那里的直接气流的大的圆形透孔58。简言之，包装部件的稳定然而不连续的接合允许在组织心脏瓣膜20中和周围具有良好气流。

图12-16图示二尖瓣心脏瓣膜的可选的包装系统。图12是针对在示例性二尖瓣组织心脏瓣膜组合件110——包括支架112和保护性笼114——中任一侧上主动脉瓣膜储存的相同的储存托盘92和关闭的蛤壳状部件62的分解视图。与主动脉瓣相比，用于二尖瓣的支架112与瓣膜的流入端连接，通常与缝合环连接。虽然未显示，但是支架112包括接合结构，如联结缝线，用于可去除地连接二尖瓣心脏瓣膜的缝合环。

支架112可采取许多形式，但通常包括具有用于连接递送手柄的内螺纹的上部钻孔116。可使用的一个示例性支架112作为与

二尖瓣心包瓣膜一起使用的

支架系统可得自加利福尼亚州Irvine的EdwardsLifesciences。支架112的轴118在与保护性笼114的上端连接的夹片部件122中的径向缝120内紧密配合。用缝线与心脏瓣膜缝合环连接的识别标签124向上通过径向缝120。支架112用保护性笼114使二尖瓣心脏瓣膜稳定在固定的位置，该保护性笼反过来防止心脏瓣膜流出端与托盘92内壁的接触（advert）和后来当心脏瓣膜从植入中去除时与外表面和手术室中器械的接触。

图13显示位于具有定位在储存托盘92上的蛤壳状部件62的储存托盘92的腔内的二尖瓣组织心脏瓣膜组合件110。当被向下压进储存托盘92的腔中时，蛤壳状部件62充当腔上的盖以限制其中的心脏瓣膜组合件110的垂直运动。如以前，蛤壳状部件62的下半部64上的外部部件105(图6C和6D)和储存托盘92的梯状凸缘102上的内部部件106之间的摩擦接合使蛤壳状部件作为盖保留在心脏瓣膜组合件110之上。

作为蛤壳状部件62的替代物，盘状插入物130可用于在腔储存托盘92之上提供盖，如图14中所见。插入物130限定平的、基本上平面的盘，其具有四个向外的突出部分132和对外边缘136开放的径向缝134。期望插入物130由合适的模压塑料，如高密度聚乙烯(HDPE)形成。缝134在支架轴118的非圆形部分周围紧密配合并且包括狭窄区140，其使轴118保持在缝134的封闭的中央端。一旦插入物130已咬合到心脏瓣膜组合件110上，该组合可被降低到储存托盘92的腔中，如图15中所见。向外的突出部分132在储存托盘92的梯状凸缘102上的内部部件106下咬合，以便插入物130盖住心脏瓣膜组合件110之上的腔。流动通道142与储存托盘92中提供的流动通道108对齐并促进灭菌插入物130和托盘之间的气流。如以前，二尖瓣心脏瓣膜的识别标签124可定位在插入物130的顶端之上，以便序号从上面可见，而无需使心脏瓣膜组合件110从托盘92去除。同样，应当指出，插入物130以非旋转的方式接合托盘92，非圆形支架轴118周围的插入物缝134也是这样，这意味着瓣膜支架112在托盘中被静止的保持，虽然使用者使带螺纹的手柄连接到那里。

一旦二尖瓣心脏瓣膜组合件110已被定位在储存托盘92的腔内，如在图15中，盖如蛤壳状部件62咬合其上，如在图16A中，上面描述的可透气的盖94在托盘92的上表面96之上密封，如在图16B中。图15显示识别标签124，其通过图16A中蛤壳状部件62的透明塑料是可见的。在该阶段，组件，特别是其中的二尖瓣心脏瓣膜，可进行气体灭菌，如用ETO。

蛤壳状部件62(或二尖瓣的插入物130)限制主动脉或二尖瓣瓣膜支架的旋转，并因此向支架提供连接连接螺纹手柄的有效方式，虽然仍然在包装中。

本文描述的包装方案的一个优势是双重无菌屏障，其中内部和外部无菌容器允许气体灭菌，如用ETO，并且具有第二密封件，外部无菌容器还在灭菌之后在产品和周围大气(例如，氧气)之间提供屏障。内部无菌容器已在上面被描述，并针对主动脉和二尖瓣心脏瓣膜产生图16B中显示的密封储存托盘92。密封储存托盘92在第二或外部容器内被接收，然后双重屏障组件被灭菌，以便存在多个无菌屏障。随后，密封双重屏障组件以防止外部空气到达心脏瓣膜，因此防止氧合和在植入后潜在地减少钙化。在示例性包装顺序中，内部和外部容器首先装配在一起，并且每个用可透气的屏障封闭以形成气体灭菌的双重屏障组件。随后，加入大气屏障，如通过使外部容器从可透气的转化成不透气的。然而，如果整个过程在无菌条件下进行，如在洁净室环境中，那么内部容器在放置到外部容器中之前可被封闭和灭菌，外部容器然后被封闭和灭菌。换言之，在密封整个组件以防空气进入之前可存在一个或两个灭菌步骤。

本申请描述两个不同的第二屏障-一个是与早先描述的储存托盘相似的储存托盘，另一个是柔性囊。第二屏障保护和保持无菌环境中的第一无菌屏障包装，并且防止氧气到达里面的心脏瓣膜。另外的外部架盒可用于在分配和储存期间利于温度监测，并防止脆弱的植入物遭受分配危险如震动、撞击和极端的温度。

图17A-17C是大小适合接受第一或内部储存托盘92的第二或外部储存托盘150的正交视图。第二储存托盘150期望模拟第一储存托盘92的形状，以便后者可容易地嵌到其中的腔152内。因此，储存托盘150包括上表面——包括周围的凸缘154——和从其向下延伸的容器部分156——其上端具有梯状凸缘158和下槽160。容器部分156的内壁限定腔152，并紧密地接受内部储存托盘92。

外部储存托盘150提供刚性的第二无菌屏障，其保护和保持由内部储存托盘92和盖94形成的内部无菌屏障。期望地，外部储存托盘150由模压材料，如聚对苯二甲酸乙二酯共聚物(PETG)构成。PETG名义上是不透气的，尽管不完全针对本文描述的长期储存需要，也许几年。托盘150还可由对于要求的期限（time frame）是不透气的模压材料形成，尽管这样的材料可较PETG更昂贵一些。一旦密封的内部托盘92被放进外部储存托盘150内，可透气盖(未显示，但与内部托盘92的盖94相似)靠着凸缘154密封并允许灭菌气体(例如，ETO)到达两个托盘内的空间。

回到参考图11，显示不透气标签162，其大小适合覆盖第二储存托盘150。标签162被应用到灭菌的托盘150之上，并在盖子之上被密封。一旦对盖子进行压力粘着或热密封，箔标签162提供对气体转换的完全屏障。标签162优选包括层压到一层可透气材料如DuPont 1073B Tyvek的一层金属箔，或更优选是单层箔。标签162可具有印刷在其上的关于包装内容的信息，如植入物类型、型、制造者、序号、包装日期等。提供一层压敏粘合剂以在先前附着的盖子之上密封。

在可选的构造中，如图18中所见，外部储存托盘180的特征是用于接受由双凸缘围绕的内部托盘的腔182，外凸缘184从内凸缘186拆除（位移，offset）。在内部无菌屏障包装放置之后，内凸缘186可首先以冲切和热密封粘合剂涂覆的可透气盖子(例如，Tyvek)密封，使随后能够进行整个包装——特别是两个无菌屏障之间的空间的ETO灭菌。然后将不透气的标签如单层箔密封到外凸缘184。

图19A-19C显示图18的托盘180中双凸缘184、186的相对高度的几种潜在的构造。在优选实施方式中，应用到凸缘184、186的盖/标签都用热密封粘合剂粘着，用于粘结的更好的长期完整性。热密封通常通过用加热的表面如平的台板在标签上向下压来完成。然而，热和压力应只被施加到每个凸缘密封件一次以避免在形成之后影响密封完整性，并且平的台板可能需要改变。存在几种处理其的方法。

在图19A的第一实施方式中，凸缘184、186在相同的高度。利用与凸缘形状相同的加热的压机将可透气的盖或标签施加到内凸缘186。可选地，可将形状象凸缘186的插入物引入平的加热的台板和托盘之间。ETO灭菌之后，利用与凸缘形状相同的加热的压机将箔标签施加到外凸缘184，或将形状象外凸缘的插入物引到平的加热的台板和托盘之间。

在图19B中，内凸缘186'在外凸缘184附近升高。在该构造中，平的加热的台板可用于将热施加到用于内部密封件的涂有粘合剂的标签，而利用与外凸缘形状相同的加热的压机，或平的加热的台板和托盘之间形状象外凸缘的插入物，形成外部密封件。

在图19C中，外凸缘184'在内凸缘186附近升高。在该构造中，利用与内凸缘形状相同的加热的压机，或平的加热的台板和托盘之间形状象内凸缘的插入物，首先形成内部密封件。随后，平的加热的台板可用于将热施加到用于外部密封件的涂有粘合剂的箔标签。使用针对密封件的至少一个的平的加热的台板的能力简化了装配装置和程序。

图20是大小适合接受第一储存托盘92或内部无菌包装的示例性第二储存囊190的平面图。储存囊190包括邻近开放端(左侧)的第一可透气部分192和第二、更大的不透气部分194——其在右侧端被封闭。整个囊190可由不透气部分194制成，除了上层的一条第一部分192，或第一部分192可形成邻近开放端的囊的上层和下层。第一密封件196延伸跨过第一可透气部分192的区域中囊190的开口的宽度。第二密封件198也延伸跨过囊190的宽度，但完全在第二不透气部分194内。包装期间，第一储存托盘92被放置在囊190内，第一密封为物196关闭，在该时间整个内含物被气体灭菌。在组件是无菌的之后，关闭第二密封件198以防止囊190的内部和周围大气之间的任何另外接触。

图21是用盖94密封并定位在第二储存囊190内的第一储存托盘92的透视图。在完全密封之前，两个密封件196、198使囊190的内含物能够进行气体灭菌。更具体地，可关闭第一密封件196，在该时间，包装可进行ETO灭菌。因为第一密封件196延伸跨过可透气第一部分192，灭菌气体可进入囊190里面。灭菌之后，第二密封件198关闭以防止任何另外的气体——特别是氧气——进入囊190里面。

储存囊190提供柔性的第二无菌屏障，并可由各种材料或层压材料——具有至少一个不透气的层——构成，优选箔/聚乙烯纤维层压材料。箔材料的内层，如可得自Amcor，可以低密度聚乙烯(LDPE)的层压材料为特征，以在压力和温度下促进密封。可提供囊190上的撕裂凹口用于容易的打开。第二密封件198关闭，ETO灭菌之后箔囊190提供氧气和湿气屏障。

在图22中见到的可选构造中，接受第一储存托盘92的第二储存囊190只包括第一可透气密封件200。在使用中，第一储存托盘92被放置在第二储存囊190内，密封件196关闭，在该时间，整个内含物被气体灭菌。在组件是无菌的之后，将第二储存囊190和里面的内含物放置到不透气的第三容器，如图23中的囊204内，以防止囊190里面和周围大气之间的另外接触。囊204期望地由不透气材料形成并具有不透气密封件206。

因此，一般而言，优选的方法包括使第一可透气容器内的干的人工心脏瓣膜稳定，该容器提供一些刚性或保护免于外部损伤。然后将第一可透气容器和内含物放置到第二可透气容器中，并将整个组件进行基于气体的灭菌。最后，用不透气的屏障密封第二容器，如通过将其放置在不透气的第三容器内以防止气体与周围大气的转换。

除了上面描述的双重无菌包装的各种实施方式，最后的包装通常包括架盒，印刷的或未印刷的，由纸板——具有作为包装完整性的指示物的防拆封纸盒标签——构成，并放置在用于隔离的泡沫盒中。同样，将在分配和储存期间用于监测温度的温度指示物附着到架盒。

本文公开的包装方案促进在植入时获取组织植入物，特别是人工心脏瓣膜。从其包装移出图1的主动脉瓣膜20的过程将被描述，尽管相似的步骤可用于移出图12-16的二尖瓣心脏瓣膜。第一步是除去外部或第二无菌屏障，其两个实施方式已被描述。首先拆开外部托盘150、180之上的一个或两个密封标签，并将由无菌盖94密封的内部托盘92(图16B中所见)从其去除(可选地，技术人员撕开图21的囊190)。在该阶段，内部无菌包装可被运送到紧邻手术部位，由于相对硬的内部托盘92和无菌密封件94而无需过度关注包装的完整性。

随后，技术人员拆开盖94，暴露图8中见到的组件。蛤壳状部件62的上半部66从下半部64抬起，以暴露通常圆形夹片50和瓣膜支架22，如图5中所见。然后，递送手柄(未显示)可被旋到支架上，瓣膜20、支架22和夹片50的组件从蛤壳状部件62去除。恢复蛤壳状部件62的抗旋转突出部分78接合夹片50的径向缝56，以防止夹在蛤壳状部件62中旋转。这促进将手柄旋到支架22上，以便操作可用两只手进行。最后，通过将其向侧面拉开，夹片50可容易地从支架22拆开，在递送手柄末端上留下瓣膜20，准备形成植入物。

本文的包装组件为干的人工瓣膜的制造者提供许多与众不同的优势，这些优势也可被转移到可干燥储存的其它组织植入物——如牙植入物、韧带、血管移植物、组织补片或支架等——的储存。实际上，本申请的某些方面可被植入物——一般而言，其需要储存在双重无菌容器中并且其可利用气体如ETO灭菌——的制造者利用。本文描述的包装的一个优势是其含有和稳定人工心脏瓣膜。心脏瓣膜在储存容器内的运动是有害的，因为如果允许接触包装侧面，脆弱的组织结构可被损伤。

由于可透气无菌屏障如Tyvek Header(通气的通风孔)的存在，产品可容易地被ETO灭菌和针对可接受水平的残留物通气。适当的通气时间之后，外部容器或第二屏障可被密封(例如，箔对箔)以防止干的组织瓣膜的长期氧化。

ETO灭菌避免了传统的烘箱灭菌，因此减少在烤箱中加热包装的产品多天消耗的能量的量。相似地，包装之前罐和封闭物的高压灭菌的消除将减少灭菌过程中需要的能量消耗。

如所提到的，双重无菌屏障允许气体灭菌，如用ETO，但在灭菌之后也为产品提供氧气屏障。因此，整个组件可容易地储存在无氧条件下持续延长的时期，甚至几年，但外部无菌容器可在使用时去除，而不将内部无菌容器的内含物暴露于污染物。双层包装使内部包装能够无菌转移到无菌手术区，并且内部包装在产品使用之前甚至可暂时储存相当长的时期。由于选择材料(PETG/Tyvek和空气对具有戊二醛的聚丙烯)，新包装设计的重量将更轻，这将减少单个单位装载量的运输成本。

实际上，相比现存的“湿的”心脏瓣膜包装设计的最大优势是消除了包装和储存过程中液体戊二醛的储存和处理以及在使用时不存在戊二醛。这减少了对员工、消费者和患者的健康以及对环境的危害。另外，戊二醛的处理是生物危险的，因此OSHA要求在处理之前中和化学药品或配置适当的处理控制。由于本文描述的降低的处理和关键储存要求，包装过程提供较少的复合物。戊二醛的消除将不需要增加水平的与较高温度的隔离，因为干的组织瓣膜已具有经受55°C高的温度的能力。因此这将通过减小大小和夏季和冬季期间用于运输瓣膜的隔离而可能减少设计的庞大。

目前的可得自Edwards Lifesciences的组织瓣膜在具有液体戊二醛的3.8盎司（oz）聚丙烯罐/封闭物系统中包装。液体戊二醛的存在要求包装设计保持不使组织瓣膜过热或冷冻的温度状态。因此，由于与极端温度条件隔离的第二包装(架纸板)外面EPS(膨胀型聚苯乙烯)泡沫顶盖的存在，目前的包装庞大且较重。具有液体戊二醛的聚丙烯3.8盎司罐/封闭物系统、第二包装和泡沫隔离使包装设计庞大且沉重，导致储存空间增加和运输成本增加。目前的单个单位夏季包装重大约0.85磅，而目前的单个单位冬季包装重大约1.85磅。本文公开的包装显著地较轻。

虽然本发明已在其优选实施方式中被描述，但应当理解，已使用的文字是描述而不是限制的文字。因此，可在所附权利要求内进行改变，而不背离本发明的真正范围。

Claims (23)

1.包装干的组织植入物的方法，包括：

提供托盘，其具有上表面和由上边缘围绕和从其向下下降的腔；

将干的组织植入物置于所述托盘腔中并将它固定，防止在其中过度运动；

将盖与所述托盘边缘在所述腔上方接合，所述盖限制所述腔中的所述组织植入物，同时提供用于气流进出所述腔的气流通道；

通过用可透气盖子覆盖所述托盘上表面而密封所述托盘；

将密封的托盘和其中的组织植入物置于具有可透气密封件的第二容器中，以形成双重屏障组件；

使所述双重屏障组件经受基于气体的灭菌；和

用不透气屏障密封所述第二容器以防止与周围大气的气体转换。

2.权利要求1所述的方法，其中所述经受步骤包括使所述双重屏障组件暴露于环氧乙烷(ETO)气体。

3.权利要求1所述的方法，其中所述第二容器包括第二托盘，所述第二托盘具有上表面和由上边缘围绕并从其向下下降的腔，所述托盘由不透气材料制成，所述腔大小适合接受所述第一托盘，并且所述不透气屏障是密封到所述第二托盘上边缘的不透气标签。

4.权利要求3所述的方法，其中所述第二托盘包括双凸缘的上边缘，并进一步包括密封到内凸缘的可透气盖和密封到外凸缘的所述不透气标签。

5.权利要求1所述的方法，其中所述第二容器包括不透气囊，并且所述不透气屏障是其上的不透气密封件。

6.权利要求5所述的方法，其中所述囊还包括所述不透气密封件外面的可透气密封件。

7.权利要求1所述的方法，其中所述将所述第二容器与所述周围大气密封的步骤包括将所述第二容器放置在具有不透气密封件的不透气第三容器内。

8.权利要求1所述的方法，其中所述干的组织植入物是干的人工心脏瓣膜。

9.包装干的组织心脏瓣膜的方法，包括：

提供具有可透气密封件的第一容器；

将干的组织心脏瓣膜和因此的瓣膜支架放置到所述第一容器中；

限制所述心脏瓣膜在所述第一容器中运动，同时在所述心脏瓣膜周围提供气流通道；

用所述可透气密封件密封所述第一容器；

将所述密封的第一容器和其中的干的组织心脏瓣膜放置到第二容器中并用可透气密封件密封所述第二容器，形成双重屏障组件；

使所述双重屏障组件经受基于气体的灭菌；和

用不透气屏障密封所述第二容器以防止与周围大气的气体转换。

10.权利要求9所述的方法，其中所述第一容器是托盘，所述托盘具有上表面和由上边缘围绕并从其向下下降的腔，其中所述心脏瓣膜和瓣膜支架被放到所述托盘腔中，通过将盖与所述托盘边缘在所述腔上方接合来限制所述心脏瓣膜的运动，所述盖限制所述心脏瓣膜在所述腔中的垂直运动，同时为进出所述腔的气流提供气流通道。

11.权利要求10所述的方法，其中所述盖包括折叠式蛤壳状物，在将所述心脏瓣膜放置在所述托盘腔中和将所述蛤壳状物与所述边缘在所述腔上方接合之前首先将所述心脏瓣膜固定到所述蛤壳状物，。

12.权利要求10所述的方法，其中所述第二容器包括第二托盘，所述第二托盘具有上表面和由上边缘围绕和从其向下下降的腔，所述托盘由不透气材料制成，并且所述腔大小适合接受所述第一托盘，并且所述不透气屏障是密封到所述第二托盘的上边缘的不透气标签。

13.权利要求12所述的方法，其中所述第二托盘包括双凸缘的上边缘，并进一步包括密封到内凸缘的可透气盖和密封到外凸缘的所述不透气标签。

14.权利要求9所述的方法，其中所述经受步骤包括使所述双重屏障组件暴露于环氧乙烷(ETO)气体。

15.权利要求9所述的方法，其中所述第二容器包括不透气囊，并且所述不透气屏障是不透气密封件。

16.权利要求15所述的方法，其中所述囊还包括所述不透气密封件外面的可透气密封件。

17.权利要求9所述的方法，其中所述将所述第二容器与所述周围大气密封的步骤包括将所述第二容器放置到具有不透气密封件的不透气第三容器内。

18.包装干的主动脉组织心脏瓣膜的方法，包括：

提供托盘，所述托盘具有上表面和由上边缘围绕并从其向下下降的腔；

将干的主动脉组织心脏瓣膜和因此的植入物支架固定到折叠式蛤壳状物；

将所述固定到所述蛤壳状物的心脏瓣膜放到所述托盘腔中；

所述蛤壳状物的大小和形状被制成适合在所述腔上方接合所述托盘边缘和限制所述心脏瓣膜在所述腔中垂直运动，同时为进出所述腔的气流提供气流通道；

通过用可透气的盖子覆盖所述托盘上表面而密封所述托盘；

将所述密封的托盘和其中的心脏瓣膜放置到具有可透气的密封件的第二容器中，形成双重屏障组件；

将所述双重屏障组件进行基于气体的灭菌；和

用不透气的屏障密封所述第二容器以防止气体与周围大气转换。

19.权利要求18所述的方法，其中所述第二容器包括第二托盘，所述第二托盘具有上表面和由上边缘围绕和从其向下下降的腔，所述托盘由不透气材料制成，所述腔大小适合接受所述第一托盘，并且所述不透气屏障是密封到所述第二托盘的上边缘的不透气标签。

20.权利要求19所述的方法，其中所述第二托盘包括双凸缘的上边缘，并进一步包括密封到内凸缘的可透气盖和密封到外凸缘的所述不透气标签。

21.权利要求18所述的方法，其中所述第二容器包括不透气囊，所述不透气囊包括可透气密封件。

22.权利要求21所述的方法，其中所述不透气屏障是所述囊上的不透气密封件，其中所述将所述第二容器与所述周围大气密封的步骤包括关闭所述不透气密封件，其中将所述可透气密封件定位于所述不透气密封件的外面。

23.权利要求21所述的方法，其中所述将所述第二容器与所述周围大气密封的步骤包括将所述第二容器放置到具有不透气密封件的不透气囊内。

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