CN102762202A - 紫杉烷前-乳剂制剂以及制备和使用其的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了紫杉烷前-乳剂制剂。前-乳剂制剂是包含紫杉烷、油、表面活性剂和糖醇的干粉。还提供了制备和使用所述前-乳剂制剂的方法，以及包含所述前-乳剂制剂的试剂盒。

Description

紫杉烷前-乳剂制剂以及制备和使用其的方法
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2010年2月19号提交的美国临时专利申请序列号61/306,315的申请日的优先权；该申请的公开内容通过引用并入本文。
介绍
紫杉烷(taxane)构成包括紫杉醇在内的天然双萜化合物家族。最初从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)的树皮中分离的紫杉醇及其半合成类似物多西他赛(docetaxel)是紫杉烷化合物的两个实例。紫杉烷是通过干扰微管来终止有丝分裂从而阻止细胞生长的活性剂。
紫杉烷可有效用于治疗多种癌症，已报到其在一些炎性疾病的治疗中有治疗作用。例如，已发现紫杉醇具有抗卵巢癌和乳腺癌以及抗恶性黑素瘤、结肠癌、白血病和肺癌的活性(见例如，Borman，Chemical & Engineering News，1991年9月2日，第11-18页；The Pharmacological Basis of Therapeutics(Goodman Gilman等编)，Pergamon Press，New York(1990)，第1239页：Suffness，Antitumor Alkaloids，″The Alkaloids，Vol.XXV，″Academic Press，Inc.(1985)，第1章，第6-18页：Rizzo等人，J.Pharm.& Biomed.Anal.8(2)：159-164(1990)；和Biotechnology 9：933-938(1991年10月)。
由于紫杉烷分子在水性和脂质载体两者中可有较差溶解性的特性，难于将紫杉烷配制在治疗有效的载体中以便能够施用紫杉烷。
概述
提供了紫杉烷前-乳剂(pro-emulsion)制剂。前-乳剂制剂是包含紫杉烷、油、表面活性剂和糖醇的干粉。还提供了制备和使用所述前-乳剂制剂的方法，以及包含所述前-乳剂制剂的试剂盒。
因此，本发明的一些方面包括紫杉烷前-乳剂制剂，其中所述制剂包含含有紫杉烷、油、表面活性剂、以及糖醇的干粉；其中所述干粉被配制为一旦与水性介质结合即产生清澈的(clear)乳剂，其颗粒尺寸与干粉的前体乳剂的颗粒尺寸基本相同。在一些情况下，紫杉烷用下式表示：
Figure BPA00001596296000021
其中：
Figure BPA00001596296000022
R3＝1至6个碳的烷基或苯基；R4＝1至6个碳的烷基或苯基。在一些情况下，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一些情况下，油的存在量为0.1至10wt％。在一些实施方案中，所述油选自大豆油、生育酚和中链脂肪酸的甘油酯。在一些情况下，所述表面活性剂的存在量为10至70wt％。涉及的表面活性剂包括非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80。在一些情况下，所述前-乳剂制剂包含非水性溶剂。当存在非水性溶剂时，其存在量为0.1至30wt％。涉及的非水性溶剂包括丙二醇。在一些情况下，所述糖醇的存在量为15至80干重％。涉及的糖醇包括甘露糖醇。在一些情况下，所述前-乳剂制剂还包括乳化增强剂。涉及的乳化增强剂是油酸。在一些情况下，颗粒尺寸为70nm或更小，包括50nm或更小。
本发明的一些实施方案包括干粉形式的紫杉烷前-乳剂制剂，其包含紫杉烷(例如紫杉醇或多西他赛)、大豆油、聚山梨醇酯80、丙二醇、和甘露醇；其中所述粉被配制为一旦与水性介质结合即产生清澈的乳剂，其颗粒尺寸与干粉的前体乳剂的颗粒尺寸基本相同。在一些情况下，大豆油的存在量为0.4至8wt％。在一些情况下，聚山梨醇酯80的存在量为30至60wt％。在一些情况下，丙二醇的存在量为0.1至15wt％。在一些情况下，甘露醇的存在量为25至65干重％。在一些情况下，所述前-乳剂制剂还包含油酸。
本发明的一些方面还包括向对象施用紫杉烷的方法。所述方法包括将紫杉烷前-乳剂制剂(例如如上所述)与水性介质结合以产生清澈的紫杉烷乳剂；以及对所述对象施用所述紫杉烷乳剂。在一些情况下，所述方法包括在前-乳剂制剂接触所述水性介质之前，将所述紫杉烷前-乳剂制剂储存1天或更长。在一些情况下，所述对象患细胞增殖性疾病。
本发明的一些方面还包括清澈的紫杉烷乳剂组合物。在一些情况下，所述清澈的紫杉烷乳剂组合物包含紫杉烷、油、表面活性剂、糖醇、和水。在一些情况下，紫杉烷用下式表示：
Figure BPA00001596296000031
其中：
Figure BPA00001596296000032
R3＝1至6个碳的烷基或苯基；R4＝1至6个碳的烷基或苯基。在一些情况下，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一些情况下，油的存在量为0.0007至6wt％。在一些实施方案中，所述油选自大豆油、生育酚和中链脂肪酸的甘油酯。在一些情况下，所述表面活性剂的存在量为0.07至40wt％。在一些情况下，表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些情况下，所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。在一些情况下，乳剂包含非水性溶剂。在一些情况下，所述非水性溶剂的存在量为0.1至17wt％。在一些情况下，所述非水性溶剂是丙二醇。在一些情况下，所述糖醇的存在量为0.1至45干重％。在一些情况下，所述糖醇是甘露糖醇。在一些情况下，所述前-乳剂制剂还包括乳化增强剂，例如油酸。在一些情况下，所述乳剂的颗粒尺寸为70nm或更小，包括50nm或更小。
本发明的一些方面还包括试剂盒，其包含：(a)干粉形式的紫杉烷前-乳剂制剂，其包含紫杉烷、油、表面活性剂、以及糖醇；其中所述干粉被配制为一旦与水性介质结合即产生清澈的乳剂，其颗粒尺寸与干粉的前体乳剂的颗粒尺寸基本相同，以及(b)水性介质，例如水。在一些情况下，紫杉烷用下式表示：
Figure BPA00001596296000041
其中：
R3＝1至6个碳的烷基或苯基；R4＝1至6个碳的烷基或苯基。在一些情况下，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一些情况下，油的存在量为0.0007至6wt％。在一些实施方案中，所述油选自大豆油、生育酚和中链脂肪酸的甘油酯。在一些情况下，所述表面活性剂的存在量为0.07至40wt％。在一些情况下，表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些情况下，所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。在一些情况下，乳剂包含非水性溶剂。在一些情况下，所述非水性溶剂的存在量为0.1至17wt％。在一些情况下，所述非水性溶剂是丙二醇。在一些情况下，所述糖醇的存在量为干重0.1至45％。在一些情况下，所述糖醇是甘露糖醇。在一些情况下，所述前-乳剂制剂还包括乳化增强剂，例如油酸。在一些情况下，所述乳剂的颗粒尺寸为70nm或更小，包括50nm或更小。
详述
提供了紫杉烷前-乳剂制剂。前-乳剂制剂是包含紫杉烷、油、表面活性剂和糖醇的干粉。还提供了制备和使用所述前-乳剂制剂的方法，以及包含所述前-乳剂制剂的试剂盒。
在更详细地描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的具体实施方案，因为实施方案当然可以有所变化。还应理解本文所用的术语仅是为了描述具体的实施方案，并不旨在限制，因为本发明的范围仅由所附的权利要求限制。
当给出值的范围时，应理解该范围上下限和指定范围内任何其他指定值或中间值之间的任何中间值(除非上下文明确说明，否则至下限最小整数的十分之一)均涵盖在本发明中。这些更小范围的上下限可以独立地包含在所述更小范围内并且也涵盖在本发明中，其受制于在指定范围中任意特别的排除限制。当指定范围包含端值中的一个或两个时，排除一个或两个那些所包含的端值的范围也在本发明的范围内。
本文中用数值给出的一些范围前有术语“约”。本文所用的术语“约”指其后确切数值的字面值以及与其后数值接近或近似的值。在确定一个数字是否与具体指明的数字接近或近似时，所述接近或近似的未指明的数字可以是在其出现的上下文中与具体指明的数值基本等价的值。
除非另外指明，否则本文所用的所有科技术语均具有本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义。尽管在本发明的实施和测试中可以使用与本文所述的方法和材料等价的任何方法和材料，本文中描述了代表性的说明性方法和材料。
本说明书中引用的所有出版物和专利均通过引用并入本文，如同指明每个单独的出版物或专利均单独地通过引用并入一样，并且通过引用并入它们以公开和描述与所引用出版物相关的方法和/或材料。引用在本公开申请日之前的任何出版物不应被解释为承认本发明不能通过在先发明优先于这些出版物。此外，所提供的出版物的日期可能与实际出版日期不同，需要独立地确认。
应注意除非另外明确指出，在本文和所附权利要求中，没有数量词指代的名词包括复数。还应注意权利要求可以排除任何任选的要素。因此，该声明旨在作为使用任何排除性术语如“单独地”、“仅”等限定要求权利的要素或使用“反”限定的在先基础。
阅读本公开后对本领域技术人员显而易见的是，本文描述和说明的每个单独的实施方案有单独的成分和特征，可以容易地将它们与任何其他几个实施方案的特征分开或组合，而不背离本发明的范围或精神。任何所描述的方法可以以所述事件顺序实施，或者可以以逻辑允许的任何其他顺序实施。
在以下部分中，首先更详细地描述前-乳剂制剂和由其制备的乳剂以及使用它们的方法，然后描述制备所述前-乳剂制剂和乳剂的方法，以及可包含所述制剂的试剂盒。
紫杉烷前-乳剂制剂和由其制备的乳剂
本发明的一些方面包括紫杉烷前-乳剂制剂。由于所述制剂是前-乳剂制剂，所以它们是与水性介质结合后形成紫杉烷乳剂的干燥的组合物。从前-乳剂制剂制备的乳剂是这样的液体制备物，即一种液体的小颗粒(即小球体)在与其不能混合的第二种液体中的悬浮液。在一些实施方案中，从本发明的前-乳剂制剂制备的乳剂产品是油和水的乳剂。由于所述制剂是乳剂，所以它们是两种不互溶(例如，不可掺合)流体的混合物，其中一种流体(例如油或水)(分散相)分散在另一种流体(例如，油或水中的另一个)(连续相)中。存在于乳剂中的水可以是任何常规的水，包括去离子水、USP注射用水(WFI)等。
所述乳剂产品包含紫杉烷、油、表面活性剂、非水性溶剂、糖醇和水。在一些实施方案中，乳剂产品是清澈的。清澈的是指乳剂是半透明的(translucent)，如果不是透明的液体，即液体是透彻的(pellucid)。因此，所述乳剂不浑浊，例如不像悬浮液可能呈现的那样浑浊。以下提供关于可以从紫杉烷前-乳剂前体制备的乳剂产品的其他详细信息。
如以上所述，紫杉烷前-乳剂前体是干燥的固体组合物。所述干燥的固体组合物可以有多种不同形式，例如固体块或饼，或者微粒组合物(即粉末)。对于粉末化的实施方案，形成粉末的颗粒的直径可以不同，在一些情况下直径为1μm至1cm，如1μm至5mm，并且包括1μm至1mm。
本发明一些实施方案的干燥的前-乳剂制剂至少包含紫杉烷、油、表面活性剂和糖醇。涉及的紫杉烷是双萜化合物。在一些情况下，紫杉烷是用下式表示的化合物：
Figure BPA00001596296000071
其中：
Figure BPA00001596296000072
R3＝1至6个碳的烷基或苯基；以及
R4＝1至6个碳的烷基或苯基。
在一些实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。涉及的紫杉烷还包括但不限于：7-表紫杉醇、7-酰基紫杉醇、10-脱酰基紫杉醇、10-脱酰基-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-脱酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-N，N-二甲基甘氨酰基紫杉醇、7-L-丙氨酰基紫杉醇、SB-T-1011等。紫杉烷可以以游离碱或盐的形式存在。
前-乳剂制剂包含有效量的一种或更多种紫杉烷。有效量是指足以提供期望结果(例如抑制细胞增殖)的剂量。紫杉烷的有效量可以根据具体使用的紫杉烷而异，在一些实施方案中，有效量为0.05至5wt％，如0.1至3wt％，并且包括0.3至2wt％。在一些实施方案中，前-乳剂制剂包含有效量的紫杉醇。在一些实施方案中，前-乳剂制剂中存在的紫杉醇的量为0.05至5wt％，如0.1至2.5wt％，并且包括0.3至1.0wt％。在一些实施方案中，前-乳剂制剂包含有效量的多西他赛。在一些实施方案中，前-乳剂制剂中存在的多西他赛的量为0.1至5wt％，如0.2至3wt％，并且包括0.5至2wt％。
所述前-乳剂制剂中还存在由一种或更多种油构成的油组分。涉及的油是生理可接受的，并且包括但不限于简单脂类、衍生脂类、衍生自天然植物油和脂肪、动物油和脂肪以及矿物油的复合脂类，以及它们的混合物，其中所述油可以是天然的或合成的。
在一些实施方案中，所述油包括但不限于大豆油、橄榄油、芝麻油、蓖麻油、玉米油、花生油、红花油、葡萄籽油、桉树油、中链脂肪酸酯、短链脂肪酸酯等。涉及的动物油和脂肪包括但不限于鱼肝油、海豹油、沙丁鱼油、二十二碳六烯酸和十二碳五烯酸。涉及的矿物油包括但不限于液体石蜡(例如，衍生自正烷烃的油)、环烷油(例如，基于环烷的油)和芳香油(例如，基于芳香烃的油)。可以使用一种这些油类型或者多于一种的这些油类型的组合。例如，本发明乳剂制剂的一些实施方案包括大豆油、橄榄油、芝麻油或它们的组合。另一些实施方案包括大豆油、橄榄油或它们的组合。在一些实施方案中使用高度精炼油和脂肪。
涉及的油还包括生育酚。生育酚是天然和合成化合物的家族，其通用名为母生育酚或维生素E。α-生育酚是该类化合物中最丰富和最具活性的形式，而且其具有以下化学结构(方案I)：
Figure BPA00001596296000081
该类型的其他成员包括α-、β-、γ-和δ-生育三烯酚，以及α-生育酚衍生物如醋酸生育酚、磷酸生育酚、琥珀酸生育酚、烟酸生育酚和亚油酸生育酚。可以按照期望的具有任何常见的生育酚，其包括上述的特定生育酚。
涉及的油还包括中链脂肪酸的多元醇酯。术语“中链脂肪酸的多元醇酯”旨在包括甘油、丙二醇或其他开链多元醇如聚乙二醇与中链脂肪酸(例如其中酸具有6至12个碳原子的链长度)反应的酯和混合酯。在一些情况下，中链脂肪酸的多元醇酯是C8-C10脂肪酸的甘油三酯或甘油二酯，例如可以是市售的得自椰子油的级分。该描述的市售产品以“Miglyol”和“Captex 300”的商品名出售，它们被描述为具有约68％的C8脂肪酸(辛酸)甘油三酯和约28％的C10脂肪酸(癸酸)甘油三酯，以及较低水平的C6和C14脂肪酸甘油三酯的典型组成。
在一些情况下，前-乳剂制剂中油的量为0.05至12wt％，如0.1至10wt％，并且包括0.4至8wt％。
本发明的前-乳剂制剂的一些实施方案中还存在一种或更多种表面活性剂。涉及的表面活性剂包括可用于药物制剂中的任何类型的表面活性剂，包括但不限于磷脂、精炼磷脂、非离子表面活性剂或它们的混合物。精炼磷脂可以包括磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和以磷脂酰胆碱作为主要成分的神经鞘磷脂。例如，精炼的磷脂包括蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂。涉及的非离子表面活性剂包括但不限于聚乙二醇、聚氧化烯共聚物以及脱水山梨糖醇脂肪酸酯。在一些实施方案中，脱水山梨糖醇脂肪酸酯是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(Tween 65)；聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯(Tween 85)；聚乙二醇400单硬脂酸酯；聚山梨醇酯60；(Tween60)；聚氧乙烯单硬脂酸酯(Myrj 49)；聚山梨醇酯80(Tween 80)；聚山梨醇酯40(Tween40)；和聚山梨醇酯20(Tween 20))或脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如脱水山梨糖醇三油酸酯(Span 85)；脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span 65)；脱水山梨糖醇倍半油酸酯(Arlacel83)；甘油单硬脂酸酯；脱水山梨糖醇单油酸酯(Span 80)；脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span60)；脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span 40)；脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Span 20))。前-乳剂制剂中表面活性剂的量可以不同。在一些情况下，前-乳剂制剂中表面活性剂的量为10至70wt％，如20至65wt％，并且包括30至60wt％。本发明前-乳剂制剂中油和表面活性剂的组合比例可以不同，在一些情况下为1/1000至1/2，如1/100至1/5。
本发明的前-乳剂制剂还包含一种或更多种糖醇(即多元醇)。涉及的多元醇包括但不限于d-山梨糖醇、木糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、甘露糖醇等。存在的糖醇量可以不同，在一些情况下为15至80wt％，如25至65wt％。
在一些情况下，本发明的前-乳剂制剂还包含一种或更多种非水性溶剂。涉及的非水性溶剂包括但不限于丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG300、400、600等)、甘油、乙醇、三醋精、二甲基异山梨醇、三缩四乙二醇、碳酸丙烯、水、二甲基乙酰胺或它们的混合物。非水性溶剂可以以不同的量存在，在一些情况下，存在量为0.1至30wt％，如0.1至15wt％。
本发明的乳剂制剂的一些实施方案还包含一种或更多种乳化增强剂。可用于药物制剂的任何类型的脂肪酸可用作乳化增强剂。涉及的脂肪酸包含6至22个碳。可以使用天然或合成的，以及饱和或不饱和的脂肪酸，其包括但不限于硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸等。在一些实施方案中，乳剂制剂包含精炼脂肪酸，例如油酸。当存在乳化增强剂时，前-乳剂制剂中包含其的量可以不同，在一些情况下为0.1至5wt％，如0.1至3wt％。
前-乳剂制剂的一些实施方案的一个方面是将前-乳剂制剂配置为一旦与水性介质结合即产生乳剂，乳剂的颗粒尺寸与干粉的前体乳剂的颗粒尺寸基本相同。在这些情况下，前-乳剂制剂由前体乳剂(如以下详细描述的)制备。在该前体乳剂中，前体乳剂的颗粒尺寸(指分散相的液滴(即小球体)在其分散的相中的平均直径的大小)可以不同，在一些实施方案中，所述颗粒尺寸为3至100nm，如5至70nm，并且包括7至50nm。在前-乳剂与水性介质(例如注射用水、盐溶液等)结合后制备了最终的乳剂，其颗粒尺寸与前体乳剂的颗粒尺寸基本相同。因此，最终的乳剂和前体乳剂之间颗粒尺寸的任何变化的差异为50nm或更小，如20nm或更小，包括10nm或更小，例如5nm或3nm或更小。在一些情况下，最终的乳剂的颗粒尺寸为3至70nm，如5至50nm，并且包括7至30nm。在一些实施方案中涉及的是这样的乳剂产品，即其是清澈的(例如，如上所述)且颗粒尺寸为70nm或更小，如50nm或更小，包括30nm或更小。
紫杉烷前-乳剂制剂的制备方法
前-乳剂制剂可以从前体乳剂制备。前体乳剂可以如下制备：在足以产生前体乳剂的条件下将前-乳剂制剂(例如如上所述)的成分与一定量的水性介质(例如水)结合，然后从前体乳剂中分离水以产生期望的前-乳剂(例如如上所述)。
可以根据任何适合的方案制备前体乳化制剂。因此，可以在足以产生期望的前体乳剂的条件下将期望的前-乳剂制剂的成分与水性介质(例如水)结合。因此，可以在足以产生前体乳剂的条件下将一定量的紫杉烷成分、油成分、表面活性剂成分、非水性溶剂成分和糖醇成分与水结合。在前体乳剂中，紫杉烷(例如如上所述)的量可以不同，在一些情况下为0.1至5、如0.5至2mg/ml。油(例如如上所述)的量可以不同，在一些情况下为0.1至100、如1至10mg/ml。表面活性剂(例如如上所述)的量可以不同，在一些情况下为25至400、如50至200mg/ml。非水性溶剂(例如如上所述)的量可以不同，在一些情况下为0.1至50、如0.1至25mg/ml。糖醇(例如如上所述)的量可以不同，在一些情况下为25至300、如50至150mg/ml。
可以使用任何适合的方案制备前体乳剂。可以以任何适合的顺序将成分与水性介质结合。涉及的水性介质包括但不限于去离子水、USP注射用水(WFI)等。可以将一些成分彼此结合，然后再与水性介质结合，或者所有成分可以基本在同一时间结合。结合可以包括多种方式的搅动，例如搅拌等，以产生期望的前体乳剂。在一些实施方案中，制备方法包括将活性剂、水和油混合，并乳化混合物。例如，可以将注射溶剂(例如WFI)添加到适合的油的均匀混合物中。起初，可以粗略乳化混合物。例如，对于粗略的乳化，可以使用高速搅拌机(Homomixer)(Mizuho Industrial Co.，Ltd.)或高灵活性分散器(High Flex Disperser)(SMT)。在粗略乳化混合物后，可以精细乳化混合物，例如通过使用高压乳化机。对于精细乳化，可以使用高压匀浆机如Gaulin匀浆机(GaulinHomogenizer)(APV-SMT)和微流化床(Microfluidizer)(Microfluidics，Newton，MA)。此外，对于精细的乳化，可以多于一次地使用乳化机处理乳剂制剂，例如2至50次，例如5至20次，其中压力范围为500至850kg/cm2。制备方法可以在室温或低于室温的温度下进行。在一些实施方案中，制备方法包括用氮气冲洗乳化机。在以下的实验部分提供前体乳剂制备方案的具体实例。
制备前体乳剂后，可以从前体乳剂中分离水以产生期望的前-乳剂。因此，可以干燥前体乳剂以产生期望的前-乳剂制剂。可以使用任何适合的方案干燥前体乳剂，包括但不限于蒸发、冻干等。当使用蒸发时，可以在适当的温度下将前体制剂保持足够的时间段以产生期望的前-乳剂制剂。在一些情况下，在20至80℃，例如40至60℃的温度下将前体制剂保持10至120分钟，例如20至60分钟，以产生期望的前-乳剂。
在一些情况下，干燥前体乳剂以产生大批量(bulk amount)的前-乳剂制剂。产生大批量的前-乳剂制剂后，可以获得大批量中的一剂的量并且与水性介质结合以产生一剂量的可注射最终乳剂。当期望时，在分配成单剂量并使用前，可以将大批量的前-乳剂制剂储存一段时间，其中该储存时间可以不同，在一些实施方案中，为5分钟至24小时，如5分钟至12小时，并且包括5分钟至6小时。
如果需要的话，可以将一定量的前体乳剂装载到单独的剂量容器中，例如小瓶(vial)，其盛载前-乳剂并在运输、储存和操作期间保持其无菌。在装载阶段之前或期间，可以使乳剂通过亚微米无菌滤器，其具有足够小的孔径以去除任何细菌或病毒。本文所用术语“小瓶”是指用于盛载前-乳剂制剂的硬壁容器。在一些情况下，小瓶由透明玻璃制成，其具有几点优势，包括对所封装的药物(以在准备使用药物时确保其仍是洁净、未焦糖化、未塌陷形式)和容器本身(以确保其不会在一个壁上出现毛细裂缝，其会危害或破坏所封装的药物的无菌性)进行视觉检查。已知多种类型的药用小瓶。单室小瓶可以用橡胶或塑料塞密封，其允许皮下注射针穿过橡胶密封件。或者，单室小瓶可以由脆性且容易破碎的材料制成，其在可包含水溶液(例如生理盐水或葡萄糖溶液，在静脉内输液袋中)的密封袋中；如果这类小瓶破碎，会将其内含物释放到仍然密封的袋中，以进行混合。在又一实施方案中，使用两室小瓶或类似结构，例如公开的美国申请公开20030099674和美国专利4,781,354中所述。在将前体乳剂装载到容器中后，可以在容器中干燥前体乳剂以产生存在于容器(例如小瓶)中的前-乳剂制剂。如需要的话，可以在重构和使用前将前-乳剂制剂储存较长的时间段，该储存时间可以不同，在一些实施方案中为1周或更长，如1个月或更长，包括3个或更长，例如6个月或更长，包括1年或更长。当储存时，可以使用任何适合的储存条件。
紫杉烷乳剂制剂产品及使用方法
在制备前-乳剂制剂(例如如上所述)后，在期望施用给对象时，可以将剂量量的前-乳剂与水性介质结合以制备适于使用的乳剂制剂产品。剂量量的前-乳剂制剂可以与任何适合的水性介质结合，其中涉及的水性介质包括但不限于去离子水、USP注射用水(WFI)、盐水等。乳剂产品制备期间使用的液固比可以不同，在一些实施方案中为0.5至300，如1至200，并且包括2至150。在一些情况下，与水性介质结合的前-乳剂制剂的剂量量为100至1200g，如300至600g，与所述剂量量结合的水性介质的量为100至1200ml，如250至600ml。
如需要的话，可以在与水性介质结合之前将前-乳剂制剂储存一段时间，该储存时间可以不同，在一些情况下为5分钟至24小时，如5分钟至12小时，并且包括5分钟至6小时。尽管储存条件可以不同，但在一些情况下，储存条件的特征为温度为5至60℃，如8至40℃。在储存期间保持紫杉烷活性剂的活性，从而使得前-乳剂制剂稳定储存。因此，在储存后重构的乳剂产品中紫杉烷活性剂的活性与干燥前前体乳剂的活性基本相同，例如根据下表汇总的HPLC进行测量的，其中任何活性差异的大小可以为15％或更小，如10％或更小，包括5％或更小。
Figure BPA00001596296000121
结合方案可以不同，其中可以使用搅动，例如通过搅拌、通过揉捏包含乳剂和水性介质的袋，等。
通过用水性介质对前-乳剂制剂重构而产生的紫杉烷乳剂制剂产品可以具有生理可接受的pH。在一些实施方案中，乳剂制剂的pH为2.5至8，如3至7，包括3.5至6。紫杉烷乳剂制剂产品是清澈的制剂。紫杉烷在乳剂产品中的浓度可以不同，在一些实施方案中为0.05至10mg/ml，如0.2至3mg/ml。
使用紫杉烷乳剂制剂的方法包括向对象施用有效量的紫杉烷乳剂制剂以治疗对象的目标病症。“治疗”是指至少抑制或改善与对象所患病症相关的症状，其中抑制和改善在宽泛意义上用于指至少降低与被治疗病症(例如疼痛)相关的参数(例如症状)的程度。因此，治疗还包括病症被完全抑制(例如预防发生)或终止(例如停止)从而对象不再患有病症的情况。因此，治疗包括防止和调节病症两者。
在实施所述方法时，可以将本文公开的乳剂制剂肠胃外施用给对象。“肠胃外施用”是指通过除消化道以外的途径将一定量的乳剂制剂递送至对象(例如患手术后疼痛的患者)的方案而进行的施用。肠胃外施用的实例包括但不限于肌内注射、静脉内注射、透皮吸收、吸入等。在一些实施方案中，通过使用注射递送装置的注射进行肠胃外施用。向患者施用的乳剂制剂的量可以根据多个因素而异，例如患者的特殊性、病症的特性、紫杉烷活性剂的特性等。在一些实施方案中，施用给对象的乳剂的体积可以为100至1000ml，如200至600ml。施用该体积所经过的时间段可以不同，为0.5至6小时，如1至3小时。在给定程序中施用给对象的剂量也可以不同，在一些情况下为20至500mg/m2，如50至300mg/m2。
在一些情况下，施用本发明组合物的个体是被诊断为需要本发明方法的个体。在一些实施方案中，本发明的方法包括诊断步骤。可以使用任何适合的方案诊断个体为需要本发明的方法。此外，在实施本发明方法前可以已知个体需要本发明方法，例如，他们患有目标疾病(例如细胞增殖性疾病)。可以使用任何适合的诊断方案诊断或评估目标病症。
本发明的方法还可以包括评估包括施用紫杉烷乳剂制剂的治疗方案的有效性。可以使用任何适合的方案评估治疗有效性。
本发明的紫杉烷乳剂制剂可以施用给多种不同的对象。涉及的对象包括但不限于：人和非人哺乳动物，包括食肉动物目(例如狗和猫)、啮齿类动物目(例如小鼠、豚鼠和大鼠)、兔形目(例如兔)和灵长动物目(例如人、黑猩猩和猴)。在一些实施方案中，所述对象(例如患者)为人。
效用
本发明的乳剂制剂和方法用于多种应用中，包括治疗患有细胞增殖性疾病的对象。可以用本发明的组合物治疗的细胞增殖性疾病包括但不限于脑、乳腺、肺、结肠、前列腺或卵巢的上皮肿瘤、肌肉瘤、神经母细胞瘤或肉瘤，以及白血病或淋巴瘤。涉及的具体疾病包括但不限于人卵巢癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、黑素瘤和卡波西肉瘤。
试剂盒
还提供了用于实施上述本发明方法的试剂盒。例如，用于实施本发明方法的试剂盒可以包含单位剂量形式(例如小瓶)或多剂量形式的前-乳剂制剂量。因此，在一些实施方案中，试剂盒可以包含一个或更多个单位剂量(例如小瓶)的前-乳剂制剂。本文所用术语“单位剂量”是指适于作为用于人和动物对象的单一剂量的物理上独立的单位，每个单位包含预定数量的本发明的前-乳剂制剂，所述预定数量按足以产生期望效果的量计算。本发明的乳剂制剂的单位剂量的量取决于多种因素，如使用的具体活性剂、待达到的效果，和对象中与所述活性剂相关的药物动力学。在又一实施方案中，试剂盒可以包含乳剂制剂的一个多剂量量。
在一些实施方案中，试剂盒还可以包含适用于重构紫杉烷乳剂的一定量的水性介质。水性介质可以是存在于任何适当容器(例如IV袋)中的任何常规的水性介质，如以上所述的。
除以上成分外，本发明的试剂盒还可以包含实施本发明方法的说明。这些说明可以以多种形式存在于本发明的试剂盒中，所述多种形式中的一种或更多种可以存在于试剂盒中。一种存在形式是这些说明可以作为印制于适当介质或基底(例如印制有信息的一页或更多页纸)上、试剂盒的包装上、包装说明书上等的信息。说明可以存在于其上已记录信息的计算机可读介质(例如磁盘、CD、DVD等)上。说明可以存在于网站上，可以通过因特网在不同地点获取信息。可以是其他适合的方式并可以包含在试剂盒中。
给出以下实施例来为本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开和描述，并不旨在限制本发明人认为属于本发明的范围，并且不旨在说明以下实施例是进行的全部或仅有的实验。已经尽力保证所用数字(例如量、温度等)的准确性，但有一些实验误差和偏差是正常的。除非另外指明，否则部分是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。
实验
A.紫杉醇制剂
  成分   量
  紫杉醇   100mg
  聚山梨醇酯80(Tween 80)   10000mg
  丙二醇   2000mg
  大豆油   100mg
  甘露糖醇   10000mg
  前体乳剂的直径   11.7nm
  最终乳剂的直径   17.0nm
在制备干燥的乳剂前体制剂时，将100mg紫杉醇与2000mg丙二醇结合，伴随超声加热到50℃。将所得混合物与10000mg聚山梨醇酯80和100mg大豆油结合，加热搅拌。然后用高速搅拌器(12000rpm×15分钟)搅拌所得混合物，同时将混合物的温度保持在60℃，加入热水(温度60℃)使体积增加为100ml。然后加入10000g甘露糖醇，搅拌混合物直至甘露糖醇溶解。将50ml的所得溶液放置入小瓶中并用盖密封。在120℃下将小瓶灭菌12分钟，然后冷却至室温。灭菌后，用蒸发器去除小瓶中的液体以得到粉末(50℃×1小时)。所得粉末是干燥的紫杉醇乳剂前体制剂。
在使用时，将所得粉末与水结合以获得适用于注射的清澈乳剂溶液。
还使用上述方案制备了以下另外的制剂。
Figure BPA00001596296000161
B.多西他赛制剂
Figure BPA00001596296000162
在制备干燥的乳剂前体制剂时，将50mg多西他赛与120mg油酸、500mg丙二醇和5000mg聚山梨醇酯80结合，伴随超声加热到50℃。将所得混合物与50mg大豆油结合，加热搅拌。然后用高速搅拌器(11000rpm×7分钟)搅拌所得混合物，同时将混合物的温度保持在60℃，加入热水(温度60℃)使体积增加为50ml。然后加入5000g甘露糖醇，搅拌混合物直至甘露糖醇溶解。将10ml的所得溶液放置入小瓶中并用盖密封。在120℃下将小瓶灭菌12分钟，然后冷却至室温。灭菌后，用蒸发器去除小瓶中的液体以得到粉末(50℃×1小时)。所得粉末是干燥的多西他赛乳剂前体制剂。
在使用时，将所得粉末与水结合以获得适用于注射的清澈乳剂溶液。
还使用上述方案制备了以下另外的制剂。
Figure BPA00001596296000171
C.施用
以下标准用于测量乳腺癌患者对使用本发明一个实施方案的治疗的应答。
部分缓解(PR)：至少在一个月中所有可测病变直径的乘积之和降低超过50％。
轻微缓解(MR)：至少在一个月中所有可测病变直径的乘积之和降低25至50％。
疾病进展(PD)：经一个化疗周期任何可测病变直径的乘积之和增大25％以上或者出现任何与转移性疾病相符的新病变。
在使用上述乳剂前体时，将干燥的乳剂前体制剂在适当的水性介质中重构以提供用于注射的清澈乳剂。所述清澈乳剂提供的浓度足以在6小时的周期中供给每平方米(基于患者的体表面积)17.5至35mg的紫杉烷。清澈的乳剂在每次输注开始前30至60分钟配制。在500ml体积的聚丙烯衬里的半固性容器中配制清澈的乳剂。
将包含清澈乳剂的容器经聚乙烯管与IV泵连接。然后经聚乙烯管线将具有0.22微米孔径的Abbott#4525型号的在线滤器(IVEX-HP In Line Filter Set-SL，15”)连接到IV泵。然后将连接的在线滤器与患者的中央接入装置相连。
通过IV泵控制经6小时的周期输入清澈的乳剂。将该过程重复3次，总共输注18小时。达到的最终剂量为70至140mg/M2/18小时。每21天重复该输注过程，在两个周期后监测患者的反应。如果患者对某剂量的紫杉醇表现出毒性或过敏性反应，则降低剂量直至可耐受。继续进行周期直至患者表现出疾病进展或稳定4-6周期。在用上述清澈乳剂以每21天70至140mg/M2/18小时治疗患者之后，在两个周期后观察患者的反应。
尽管上述发明通过为清楚理解而说明和举例的方式进行了描述，但对本领域普通技术人员来说在本领域的教导下显而易见的是，可以对本发明做出一些改变和变化而不背离所附权利要求的精神或范围。
因此，以上仅仅说明了本发明的原则。应理解本领域技术人员能够设想多种方案(尽管没有在本文中描述或示出这些方案)来实现本发明的原则，并且这些方案包含在本发明的精神和范围内。此外，本文使用的所有实例和条件性用语主要是为了帮助读者理解本发明的原则和本发明人对现有技术的贡献，应认为这些具体引用的实例和条件是非限制性的。此外，本文所有指明本发明原则、方面和实施方案的论述以及其具体实施例均旨在涵盖其结构和功能性等同方案。此外，这些等同方案旨在包括现在已知的等同方案和未来开发的等同方案，即所开发的任何实现相同功能的要素，无论其结构为何。因此，本发明的范围不旨在被本文示出和描述的示例性实施方案限制。本发明的范围和精神由所附的权利要求体现。

Claims (15)

1.紫杉烷前-乳剂制剂，其包含：
干粉，所述干粉包含：
紫杉烷；
油；
表面活性剂；和
糖醇；
其中所述粉被配制为一旦与水性介质结合即产生清澈的乳剂，所述乳剂的颗粒尺寸与干粉的前体乳剂的颗粒尺寸基本相同。
2.根据权利要求1所述的前-乳剂制剂，其中所述紫杉烷用下式表示：
Figure FPA00001596295900011
其中：
Figure FPA00001596295900012
R3＝1至6个碳的烷基或苯基；以及
R4＝1至6个碳的烷基或苯基。
3.根据权利要求2所述的前-乳剂制剂，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的前-乳剂制剂，其中所述油选自大豆油、生育酚和中链脂肪酸的甘油酯。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的前-乳剂制剂，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
6.根据权利要求5所述的前-乳剂制剂，其中所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。
7.根据前述权利要求中任一项所述的前-乳剂制剂，其中所述前-乳剂制剂包含非水性溶剂。
8.根据权利要求7所述的前-乳剂制剂，其中所述非水性溶剂是丙二醇。
9.根据前述权利要求中任一项所述的前-乳剂制剂，其中所述糖醇是甘露糖醇。
10.根据前述权利要求中任一项所述的前-乳剂制剂，其中所述前-乳剂制剂还包含乳化增强剂。
11.根据权利要求10所述的前-乳剂制剂，其中所述乳化增强剂是油酸。
12.根据前述权利要求中任一项所述的前-乳剂制剂，其中所述颗粒尺寸为70nm或更小。
13.向对象施用紫杉烷的方法，所述方法包括：
(a)将根据前述权利要求中任一项的紫杉烷前-乳剂制剂与水性介质结合以产生清澈的紫杉烷乳剂；以及
(b)向所述对象施用所述紫杉烷乳剂。
14.清澈的紫杉烷乳剂，其包含通过包括将权利要求1至12中任一项的紫杉烷前-乳剂制剂与水性介质结合的方法产生的清澈的紫杉烷乳剂。
15.试剂盒，其包含：
(a)根据权利要求1至12中任一项的紫杉烷前-乳剂制剂；和
(b)水性介质。
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