CN102715184B - 奥兰西丁水溶液及其制备方法和消毒剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有奥兰西丁和至少等摩尔量葡糖酸的水溶液，其基本不含除葡糖酸之外的酸和除葡糖酸之外的酸的盐，其中，奥兰西丁的浓度为0.1-20％(W/V)。

Description

奥兰西丁水溶液及其制备方法和消毒剂
本申请是申请日为2004年5月25日、申请号为200480014619.2(国际申请号为PCT/JP2004/007434)、发明名称为“奥兰西丁水溶液及其制备方法和消毒剂”的申请的分案申请。
技术领域
[1]本发明涉及含有奥兰西丁(olanexidine)的水溶液、制备该水溶液的方法以及含有该水溶液的消毒剂。
背景技术
[2]奥兰西丁是具有高杀菌活性的化合物，化学名称为1-(3，4-二氯苯甲基)-5-辛基双胍。已经对含有奥兰西丁盐酸盐作为活性成分的杀菌剂进行了研究(参见日本专利No.2662343等)。
[3]奥兰西丁极难溶于水中，迄今已知的奥兰西丁的盐也难溶于水。例如，已经测得奥兰西丁盐酸盐在0℃时的水中溶解度小于0.05％(W/V)，并且游离奥兰西丁的溶解度量级比该值还小。因此，不能期望仅含有溶解于其中的奥兰西丁的水溶液具有足够的杀菌活性，而且杀菌活性取决于奥兰西丁可以沉淀出来的条件。
[4]具体而言，在制备奥兰西丁水性制剂的情况下，为了使奥兰西丁的浓度足以表现出有效的杀菌活性，并且为了减少奥兰西丁沉淀出来的可能性，认为有必要使用溶解助剂如表面活性剂。
发明概述
[5]本发明的目的是提供含有奥兰西丁的水溶液及其制备方法和包含该水溶液的消毒剂(或消毒组合物)，其中奥兰西丁的浓度足以表现出有效的杀菌作用，并且即使在高浓度下也是稳定的而不会发生奥兰西丁的沉淀。
[6]本发明人进行了大量研究以实现上述目的，并且因此成功获得了含有奥兰西丁浓度为至少0.1％(W/V)的奥兰西丁水溶液。更具体而言，例如，本发明人使用碱的水溶液中和或碱化奥兰西丁酸加成盐悬浮液以获得游离形式的奥兰西丁，用水充分清洗游离奥兰西丁以去除已形成奥兰西丁酸加成盐的酸和该酸的碱盐，然后将游离奥兰西丁加入到葡糖酸水溶液中。所得水溶液是含有奥兰西丁的稳定溶液，其中奥兰西丁的浓度远远高于使用除葡糖酸之外的酸使游离奥兰西丁或奥兰西丁的盐溶解于水中所获得的浓度。使用该水溶液，就不必再使用表面活性剂。基于这些发现，本发明人进行了深入研究并且完成了本发明。
[7]注意到在日本专利No.2662343中，列出了多种酸作为与单双胍(monobiguanide)衍生物形成酸加成盐的酸，其中包括葡糖酸。然而，在日本专利No.2662343中，没有特别指出奥兰西丁的葡糖酸盐，也没有分离出这种盐，并且没有公开这种盐的溶液。此外，没有关于这种盐在水中的溶解度的暗示。
[8]具体地，本发明涉及下列水溶液、其制备方法、消毒剂(或消毒组合物)等。
(1)含有奥兰西丁和至少等摩尔量葡糖酸的水溶液，基本上不含除葡糖酸之外的酸和所述酸(即：除葡糖酸之外的酸)的盐。
(2)根据上述(1)的水溶液，其中奥兰西丁的浓度为0.1-20％(W/V)。
(3)根据上述(2)的水溶液，其中奥兰西丁的浓度为10-20％(W/V)。
(4)制备根据上述(1)-(3)中任一项的水溶液的方法，包括用碱的水溶液中和或碱化奥兰西丁酸加成盐的水悬浮液以沉淀出固体、用水洗涤沉淀出的固体以及随后将洗涤过的固体溶解于葡糖酸水溶液中。
(5)根据上述(4)的方法，其中在20-30℃的温度下进行中和或碱化。
(6)包含根据上述(1)-(3)中任一项的水溶液的消毒剂。
(7)根据上述(6)的消毒剂，其中所述消毒剂是水性制剂。
(8)根据上述(7)的消毒剂，其中奥兰西丁的浓度为0.001-20％(W/V)。
(9)根据上述(6)的消毒剂，其中所述消毒剂是醇制剂。
(10)根据上述(9)的消毒剂，其中奥兰西丁的浓度为0.001-6％(W/V)。
(11)根据上述(6)-(10)中任一项的消毒剂，还含有聚亚烷基二醇。
(12)根据上述(11)的消毒剂，其中聚亚烷基二醇的浓度为0.5-10％(W/V)。
(13)根据上述(11)或(12)的消毒剂，其中聚亚烷基二醇是聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇或聚乙二醇。
(14)含有奥兰西丁的水溶液，其中奥兰西丁的浓度是至少0.1％(W/V)。
(15)葡糖酸用于使奥兰西丁溶解于水中的用途。
(16)给物体消毒或杀菌的方法，包括使物体与有效量的根据上述(6)-(13)中任一项的消毒剂接触。
(17)根据上述(6)-(13)中任一项的消毒剂用于消毒或杀菌的用途。
[9]在说明书和权利要求书中，除非另有说明，水溶液或消毒剂中的每种成分的浓度表示为重量/体积百分数“％(W/V)”，即：每种成分的重量(g)/100mL水溶液或消毒剂。当消毒剂为醇制剂时，消毒剂中醇的浓度表示为体积/体积百分数“％(V/V)”，即：醇的体积(mL)/100mL消毒剂。
[10]而且，在说明书和权利要求书中，奥兰西丁的浓度是指水溶液中或消毒剂中游离形式的奥兰西丁的浓度，这通过利用高效液相色谱法测量水溶液或消毒剂中游离奥兰西丁的量来测定。
发明详述
水溶液
[11]本发明提供含有奥兰西丁的水溶液，其中游离奥兰西丁的浓度为至少约0.1％(W/V)。本发明的水溶液含有至少约0.1％(W/V)奥兰西丁，并因此可用于制造各种形式的符合该目的的消毒剂，包括在使用时稀释的消毒剂。而且，即使是在由本发明水溶液来制备具有较高奥兰西丁浓度的消毒剂的情况下，所得消毒剂中也不再有任何沉淀出奥兰西丁的风险。优选的是，水溶液中奥兰西丁的浓度为约0.1-20％(W/V)。如上所述，通过使难溶于水的奥兰西丁溶解，本发明水溶液的突出优点是首次可以稳定地用于药物制剂的各种形式如液体和软膏。
[12]奥兰西丁是化学名称为1-(3，4-二氯苯甲基)-5-辛基双胍的化合物，以下式(1)表示。
[13]使奥兰西丁以至少约0.1％(W/V)的浓度溶解于水中的优选方式的实例是使至少等摩尔量葡糖酸与奥兰西丁共存，优选1摩尔至稍过量的葡糖酸每摩尔奥兰西丁。在这种含有奥兰西丁和至少等摩尔量葡糖酸的水溶液中，奥兰西丁和葡糖酸可以形成盐，或者二者可以以游离形式存在，或者奥兰西丁的葡糖酸盐可以与游离奥兰西丁和游离葡糖酸共存。
[14]此外，优选含有奥兰西丁和葡糖酸的水溶液基本不含除葡糖酸之外的酸，也不含所述酸(即除葡糖酸之外的酸)的盐。更具体而言，优选水溶液中除葡糖酸之外的任何酸和所述酸(即除葡糖酸之外的酸)的盐的浓度不超过约0.05％(W/V)。此处“除葡糖酸之外的酸”是指在水溶液中提供氢离子的除葡糖酸之外的物质。“除葡糖酸之外的酸的盐”的实例包括酸的碱加成盐，如与无机碱形成的盐，例如碱金属盐如钠盐或钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、铝盐或铵盐；与有机碱的盐，如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺或N，N-二苄基乙二胺等。
水溶液的制备方法
[15]下面描述制备含有奥兰西丁和葡糖酸并且基本上不含除葡糖酸之外的酸和所述酸(即除葡糖酸之外的酸)的盐的水溶液的优选方法。
[16]奥兰西丁通常作为结晶性的酸加成盐如盐酸盐而获得。因此，酸加成盐如奥兰西丁盐酸盐首先悬浮在水中，然后将碱如氢氧化钠或氢氧化钾以碱本身的形式或以碱的水溶液的形式加入到悬浮液中以沉淀出游离奥兰西丁。所加入的碱的量应使得可以沉淀出游离奥兰西丁，即：应使得悬浮液呈中性或碱性。例如，该量可以至少等于形成奥兰西丁酸加成盐的酸的量。
[17]加入碱之后，将该混合物在约0℃-室温、优选约20-30℃、更优选接近于25℃的温度下搅拌约1-5小时。在本发明中，所述碱可以是无机碱或有机碱，如前文中提到的那些。
[18]接下来，将通过以上处理沉淀出的游离奥兰西丁固体过滤出来，并用水洗涤以除去形成奥兰西丁酸加成盐的酸以及所述酸和所述碱的盐。用水洗涤之后，将固体再悬浮于溶剂如水中，再次滤出，并用水再次洗涤，优选重复该过程一次或多次。另外，如果需要，可以通过使所述固体溶解于溶剂如醇中并向溶液中加入水以沉淀出游离奥兰西丁的晶体而得到高纯度的游离奥兰西丁。如果形成奥兰西丁酸加成盐的酸以及所述酸和所述碱的盐大量存在，那么水溶液中的奥兰西丁可以恢复为难溶的原始盐。
[19]具体地，本发明水溶液中形成奥兰西丁酸加成盐的酸以及所述酸和所述碱的盐的残余量优选不超过约0.05％(W/V)。例如，在用氢氧化钠水溶液中和或碱化奥兰西丁盐酸盐悬浮液的情况下，优选水溶液中残余的氯化钠的浓度不超过约0.05％(W/V)。
[20]接下来，将以上得到的固体加入到葡糖酸水溶液中，或者将葡糖酸水溶液加入到所述固体中，搅拌该混合物，由此可以得到本发明的水溶液。该操作可以在室温下进行，但是可以根据需要进行加热。所用葡糖酸水溶液的浓度可以适当选择，只要该水溶液含有加入其中的至少等摩尔量的、具体为约1-1.1摩尔葡糖酸每摩尔游离奥兰西丁。
[21]该步骤中所用的葡糖酸水溶液可以通过使葡糖酸本身溶解而制备，或者可以利用在水溶液中变成葡糖酸的葡糖酸前体如葡糖酸内酯而制备。如前所述，如果存在除葡糖酸之外的任何酸或所述酸(即除葡糖酸之外的酸)的盐，那么本发明水溶液中的奥兰西丁可以形成难溶性的酸加成盐，因此在制备葡糖酸水溶液时，理想的是预先除去水溶液中的阴离子(例如氯离子、溴离子等)和这种阴离子与阳离子(如钠离子、钾离子等)的盐，所述阴离子由除葡糖酸之外的酸产生并且可以形成盐，从而使得这些离子和盐基本不残留在葡糖酸水溶液中。如前所述，优选的清除程度应使得除葡糖酸之外的酸和这些酸的盐残留在水溶液中的浓度不超过约0.05％(W/V)。
[22]上述方法提供含有奥兰西丁和葡糖酸并且基本不含除葡糖酸之外的酸和所述酸的盐的水溶液。即使奥兰西丁的浓度以游离奥兰西丁计为约20％(W/V)，所得水溶液也可在室温下长时期保持为清澈透明的状态。
消毒剂
[23]上述本发明的奥兰西丁水溶液含有至少约0.1％(W/V)奥兰西丁，并因此表现出有效的消毒和杀菌作用，从而可用作消毒剂。例如，上述本发明的奥兰西丁水溶液可以就其本身而用作消毒剂。
[24]作为替代方案，奥兰西丁水溶液可以通过将其用纯化水稀释而制成为水性制剂，或者，例如，可以通过用醇如乙醇、异丙醇或用变性醇稀释并且根据需要使用纯化水稀释而制成为醇制剂。
[25]此外，利用增稠剂等可以使奥兰西丁水溶液更加粘稠，并因此可以将奥兰西丁水溶液制成为粘稠的消毒剂。作为替代方案，可以将用于消毒的乙醇等加入到奥兰西丁水溶液中，从而使奥兰西丁水溶液成为快干消毒剂，所述快干消毒剂期望不仅会由于乙醇而具有速效杀菌效果，还会由于奥兰西丁而具有持久效果。
[26]此外，本发明的奥兰西丁水溶液不但可以用于如上所述的液体制剂剂型，而且可以用于其他合适剂型的消毒剂。除液体制剂之外的剂型实例包括软膏、乳霜、凝胶、泡沫、气溶胶、擦洗剂等。这些剂型可以利用常用的合适载体来制备。
[27]本发明消毒剂中的奥兰西丁浓度优选调节为以游离奥兰西丁计为0.001-20％(W/V)。
[28]当本发明的消毒剂是通过用醇或变性醇将其稀释而得到的醇制剂时，同样可以预期所述醇(具体地，乙醇、异丙醇等)的杀菌效果，并因此可以降低奥兰西丁的浓度。当本发明的消毒剂是醇制剂时，消毒剂中奥兰西丁的浓度优选为约0.001-6％(W/V)。在这种情况下，消毒剂中醇的浓度优选约等于消毒用乙醇的浓度，即约70-85％(V/V)。
[29]如果需要，还可以向本发明的消毒剂中加入聚亚烷基二醇。向本发明的消毒剂中加入聚亚烷基二醇产生令人惊奇的效果，即在不降低杀菌活性的情况下进一步减轻了皮肤刺激性。
[30]聚亚烷基二醇的具体实例包括聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇和聚乙二醇。根据消毒剂的剂型和应用等，可以从常用的聚亚烷基二醇类物质中适当选择聚亚烷基二醇的类型(分子量、环氧乙烷的聚合度、环氧丙烷的聚合度等)。
[31]例如，优选的聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇具有约10-300(尤其是约15-200)的环氧乙烷(EO)聚合度、约10-100(尤其是约15-70)的环氧丙烷(PO)聚合度。优选的聚乙二醇具有200-10000的分子量。
[32]特别优选的聚亚烷基二醇是EO聚合度为约15-200、PO聚合度为约15-70的聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇。
[33]根据消毒剂的剂型和应用、奥兰西丁的浓度等，可以适当选择所加入的聚亚烷基二醇的量。通常，如果使用聚亚烷基二醇的话，可以在消毒剂中以约0.01-50％(W/V)、优选约0.5-20％(W/V)的浓度使用。
[34]如果需要，常用于制剂如普通液体制剂、软膏等中的添加剂可以适当加入到本发明的消毒剂中，只要它不对奥兰西丁在水中的溶解产生不利影响。这种添加剂的实例包括防腐剂、保湿剂、增稠剂、除聚亚烷基二醇之外的非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、抗氧化剂、香料、着色剂等，还包括其他杀菌消毒剂和药剂等。然而，应该注意，理想的是避免使用可能与奥兰西丁形成难溶性的酸加成盐的添加剂，如除葡糖酸之外的酸和这些酸的盐，尤其是柠檬酸、磷酸及其盐等。
[35]防腐剂的实例包括对羟苯甲酸酯如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯和对羟苯甲酸丙酯以及葡糖酸洗必太。
[36]保湿剂的实例包括：多元醇如丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇和甘油；合成大分子化合物如羧甲基纤维素和羟丙基纤维素；天然大分子化合物如果胶、壳聚糖、甲壳质和黄原胶；多糖如山梨糖醇、甘露醇和木糖醇；以及脂肪酸酯如甘油三异辛酸酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯和橄榄油。
[37]增稠剂的实例包括水溶性聚合物如羧基乙烯基聚合物、纤维素类水溶性大分子化合物、聚维酮和聚乙烯醇。羧基乙烯基聚合物是通过聚合羧酸如丙烯酸或甲基丙烯酸而获得的大分子化合物，并且通常使用分子量为约1,000,000-3,000,000的羧基乙烯基聚合物。纤维素类水溶性大分子化合物的实例包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙甲基纤维素。
[38]除聚亚烷基二醇之外的非离子表面活性剂的实例包括月桂酸二乙醇酰胺、椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、椰子油脂肪酸单乙醇酰胺、月桂酸单异丙醇酰胺、油酸单异丙醇酰胺、棕榈仁油脂肪酸二乙醇酰胺和聚氧乙烯椰子油脂肪酸单乙醇酰胺。
[39]所述阳离子表面活性剂的实例包括月桂基二甲基氧化胺和烷基二甲基氧化胺等。
[40]可与本发明消毒剂混合的其他杀菌消毒剂的实例包括表面活性剂杀菌消毒剂和酚类杀菌消毒剂。
[41]可混入本发明消毒剂中的其他药剂的实例包括局部麻醉剂、血管收缩剂、肾上腺皮质激素、抗组胺剂、收敛剂、止痒剂、止痛剂/消炎剂、抗癣剂、磺胺药、角质软化剂和维生素。
[42]本发明的消毒剂对于多种微生物具有宽的抗菌谱。例如，对于革兰氏阳性细菌如葡萄球菌、链球菌、肠球菌以及李斯特菌和丙酸杆菌属，以及革兰氏阴性细菌如大肠埃希菌、志贺菌、沙门菌、柠檬酸杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、沙雷菌、变形菌、摩根菌、耶尔森菌、弧菌、假单胞菌、不动杆菌、奈瑟球菌、嗜血杆菌和拟杆菌属，该消毒剂具有有效的杀菌和消毒作用。
[43]对于病毒如有包膜的流行性感冒病毒、人类免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒和水泡性口炎病毒，该消毒剂还具有抗病毒作用，并且对于酵母样真菌如假丝酵母菌、新型隐球酵母和酿酒酵母具有抗真菌作用。
[44]本发明的消毒剂是指可以广泛用于杀灭、减少或控制如上所述各种微生物等目的的试剂。
[45]本发明的消毒剂通过用有效量的消毒剂与含有微生物的物体接触而表现出杀菌和消毒活性。接触方法没有特别限制，其具体实例包括浸渍、喷雾、床浴(bedbathing)等。所述物体的实例包括人或动物的皮肤和/或手、医疗设备、洗手间、浴室、家具、物品等。
[46]因此，本发明的消毒剂可以合适地用于给皮肤/手、经受手术的皮肤、受伤皮肤、医疗设备、手术室、病房、家具、设备和其他物品等消毒。
[47]此外，本发明的水溶液或消毒剂可以通过将其浸渍到底基织物中使用。这些底基织物的实例包括药棉、纱布、纸、无纺布、毛巾、其他织物等。可用的这种底基织物可以是水可分解的或非水可分解的。
发明效果
[48]本发明的水溶液具有宽的抗菌谱，并且表现出迅速起效和长期保持的杀菌活性。此外，即使在高奥兰西丁浓度下，该水溶液也是非常稳定的，并因此可以长时间保存。而且，该水溶液由于其低刺激性和低毒性，因此在安全性方面是优异的。另外，该水溶液没有颜色、气味或味觉方面的问题，并因此可以容易地制成制剂。
[49]此外，该水溶液还具有无腐蚀性的优点，并因此可以广泛地用于给金属医疗设备等消毒。
实施本发明的最佳方式
[50]下面描述本发明的优选实施例、制剂实施例和测试实施例；但是本发明不限于这些实施例。
[51]应该注意，在这些实施例中，“％”是指“％(W/V)”，除非另有说明。
[52]每个样品的奥兰西丁浓度利用高效液相色谱法测得，条件如下：
柱：不锈钢管，内径为4.6mm，长度为15cm，装有TSKgelOctyl-80Ts
(由Tosoh公司制造)
温度：40℃
溶剂：乙腈和0.05v/v％磷酸溶液的混合物(体积比为13∶7)，其中所述磷酸溶液含有10mM十二烷基硫酸钠。
检测方法：使用紫外吸收检测器测量237nm处的吸收。
实施例1
水溶液的制备
水溶液1
[53]将20.9g(50mmol)奥兰西丁盐酸盐半水合物加入到250mL1N氢氧化钠水溶液中，并在室温(25℃)下搅拌该悬浮液1.5小时。滤出固体，并用水洗涤。所得固体再次悬浮在250mL纯化水中，在室温下搅拌该悬浮液5分钟，并滤出固体，用水洗涤。再次进行该操作，以除去所形成的氯化钠。将所得固体(游离奥兰西丁)放入纯化水中，所述纯化水中已经溶解了8.9g(50mmol)葡糖酸内酯，在室温下搅拌该混合物，直至固体溶解，然后再次加入纯化水以提供300mL的总体积。利用高效液相色谱法测得所得水溶液中奥兰西丁的浓度为以游离奥兰西丁计6％。
[54]即使在室温下放置数月后，该水溶液仍然是透明无色的。
实施例2
水溶液2
[55]将62.7g(150mmol)奥兰西丁盐酸盐半水合物加入到750mL1N氢氧化钠水溶液中，并在室温(25℃)下搅拌该悬浮液1.5小时。滤出固体，并用水洗涤。所得固体再次悬浮在750mL纯化水中，在室温下搅拌该悬浮液5分钟，并滤出固体，用水洗涤。再次进行该操作，以除去所形成的氯化钠。将所得固体(游离奥兰西丁)放入纯化水中，所述纯化水中已经溶解了26.7g(150mmol)葡糖酸内酯，在室温下搅拌该混合物，直至固体溶解，然后再次加入纯化水以提供300mL的总体积。利用高效液相色谱法测得所得水溶液中奥兰西丁的浓度为以游离奥兰西丁计18％。
[56]即使在室温下放置数月后，该水溶液仍然是透明无色的。
实施例3
水溶液3
[57]将69.8g(167mmol)奥兰西丁盐酸盐半水合物加入到830mL1N氢氧化钠水溶液中，并在室温(25℃)下搅拌该悬浮液1.5小时。滤出固体，并用水洗涤。所得固体再次悬浮在830mL纯化水中，在室温下搅拌该悬浮液5分钟，并滤出固体，用水洗涤。再次进行该操作，以除去所形成的氯化钠。将所得固体(游离奥兰西丁)放入纯化水中，所述纯化水中已经溶解了29.7g(167mmol)葡糖酸内酯，在室温下搅拌该混合物，直至固体溶解，然后再次加入纯化水以提供300mL的总体积。利用高效液相色谱法测得所得水溶液中奥兰西丁的浓度为以游离奥兰西丁计20％。
[58]即使在室温下放置数月后，该水溶液仍然是透明无色的。
制剂实施例1
[59]用纯化水稀释20mL实施例1所得的水溶液1，得到240mL的总体积。将该溶液装入聚乙烯瓶中，然后进行高压蒸气消毒，从而得到含有0.5％奥兰西丁的消毒剂。
制剂实施例2
[60]向60mL实施例1所得的水溶液1中加入无水乙醇(纯度99.5％，下文相同)，并均匀混合该混合物。向其中加入无水乙醇得到240mL的总体积。将该溶液在无菌条件下装入聚乙烯瓶中，从而得到含有1.5％奥兰西丁的消毒剂。
制剂实施例3
[61]向10mL实施例1所得的水溶液1中加入160mL无水乙醇和2g羟丙基纤维素，并均匀混合该混合物。向其中加入纯化水得到200mL的总体积。将该溶液在无菌条件下装入聚乙烯瓶中，从而得到含有0.3％奥兰西丁的粘稠消毒剂。
制剂实施例4
[62]向20mL实施例1所得的水溶液1中加入4.8g聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(环氧乙烷(EO)的聚合度：160；环氧丙烷(PO)的聚合度：30)，并向其中加入纯化水进行溶解，并得到240mL的最终体积。将该溶液装入聚乙烯瓶中，然后进行高压蒸气消毒，从而得到含有0.5％奥兰西丁的消毒剂。
制剂实施例5
[63]向20mL实施例1所得的水溶液1中加入2.4g聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(EO的聚合度：196；PO的聚合度：67)，并向其中加入纯化水进行溶解，并得到240mL的最终体积。将该溶液装入聚乙烯瓶中，然后进行高压蒸气消毒，从而得到含有0.5％奥兰西丁的消毒剂。
制剂实施例6
[64]向20mL实施例1所得的水溶液1中加入19.2g聚乙二醇4000，并向其中加入纯化水进行溶解，并得到240mL的最终体积。将该溶液装入聚乙烯瓶中，然后进行高压蒸气消毒，从而得到含有0.5％奥兰西丁的消毒剂。
制剂实施例7
[65]向60mL实施例1所得的水溶液1中加入4.8g聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(EO的聚合度：160；PO的聚合度：30)，并向其中加入无水乙醇与其均匀混合，以得到240mL的最终体积。将该溶液在无菌条件下装入聚乙烯瓶中，从而得到含有1.5％奥兰西丁的消毒剂。
制剂实施例8
[66]向10mL实施例1所得的水溶液1中加入160mL无水乙醇、2g羟丙基纤维素和4.0g聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(EO的聚合度：160；PO的聚合度：30)，并均匀混合该混合物。向其中加入纯化水得到200mL的最终体积。将该溶液在无菌条件下装入聚乙烯瓶中，从而得到含有0.3％奥兰西丁的粘稠消毒剂。
制剂实施例9
[67]向100mL实施例2所得的水溶液2中加入9.0g聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(EO的聚合度：160；PO的聚合度：30)，并向其中加入纯化水进行溶解，并得到180mL的最终体积。将该溶液装入聚乙烯瓶中，然后进行高压蒸气消毒，从而得到含有10％奥兰西丁的消毒剂。
制剂实施例10
[68]向20mL实施例1所得的水溶液1中加入1.2g聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(EO的聚合度：20；PO的聚合度：20)，并向其中加入纯化水进行溶解，并得到240mL的最终体积。将该溶液装入聚乙烯瓶中，然后进行高压蒸气消毒，从而得到含有0.5％奥兰西丁的消毒剂。
制剂实施例11
[69]向10mL实施例1所得的水溶液1中加入240mL无水乙醇、15.0g甘油、15.0g甘油三异辛酸酯和0.6g聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(EO的聚合度：20；PO的聚合度：20)，均匀混合该混合物，然后向其中加入纯化水，得到300mL的最终体积。将该溶液在无菌条件下装入聚乙烯瓶中，从而得到含有0.2％奥兰西丁的快干擦入型手用消毒剂。
制剂实施例12
[70]向20mL实施例2所得的水溶液2中加入6.3g部分水解的聚乙烯醇、1.8g月桂酸二乙醇酰胺和3.6g聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(EO的聚合度：20；PO的聚合度：20)，均匀混合该混合物，通过加入葡糖酸将pH调节为4-7，并向其中加入纯化水，得到180mL的最终体积。将该溶液装入聚乙烯瓶中，并进行高压蒸气消毒，从而得到含有2％奥兰西丁的擦洗型消毒剂。
制剂实施例13
[71]向160mL实施例3所得的水溶液3中加入40g聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(EO的聚合度：20；PO的聚合度：20)，将该溶液装入聚乙烯瓶中，然后进行高压蒸气消毒，从而得到含有16％奥兰西丁的用于在使用时进行稀释的消毒剂。
制剂实施例14
[72]向5mL实施例2所得的水溶液2中加入0.9g聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(EO的聚合度：20；PO的聚合度：20)，均匀混合该混合物，并向其中加入纯化水，得到90L的最终体积。将该溶液在无菌条件下装入聚乙烯瓶中，从而得到含有0.001％奥兰西丁的消毒剂。
测试实施例
皮肤刺激性测试
[73]将兔背上的毛剪掉，并选择没有岛状皮肤或伤口的兔。每种受试制剂开放涂覆于兔，一天一次，共四天。在使用含水药棉垫擦净涂覆位置后，进行受试制剂的第二次后继涂覆。每天一次对红斑和水肿进行评价，根据下列判断标准对红斑和水肿点的总数进行评分。
表1
Draize法判断标准
[74]结果以平均值(n＝6)示于表2中。
表2
[75]从结果中明显可见，本发明的消毒剂基本上没有关于皮肤刺激性的问题，具体而言，加入了聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇的制剂实施例4、5、10和14的消毒剂，在皮肤刺激性方面是优异的。
[76]此外，制剂实施例1-14的消毒剂对应于奥兰西丁的浓度而表现出杀菌作用，与是否加入了聚亚烷基二醇无关。
参比实施例1
游离奥兰西丁的制备
[77]将4N氢氧化钠水溶液(120mL)加入到奥兰西丁盐酸盐(40g)在水(360mL)中的悬浮液中，并在25℃搅拌该混合物90分钟。通过吸滤将所得晶体滤出，用水(500mL)洗涤所得晶体，然后再次悬浮于水(500mL)中。在室温(约25℃)下搅拌该悬浮液5分钟，通过吸滤将晶体滤出，然后用水(500mL)洗涤。再重复一次该操作(清洗)。将所得晶体(湿重：127g)溶解在甲醇(200mL)中，然后加入水(60mL)。将所得乳液在室温下放置12小时，然后通过吸滤将沉淀的晶体滤出。在室温下减压干燥晶体，由此得到游离奥兰西丁(32g)。
参比实施例2
含有3％奥兰西丁葡糖酸盐的D2O溶液的制备
[78]将参比实施例1中所得的游离奥兰西丁(40mg)悬浮于D2O(1mL)中，向该悬浮液中逐滴加入葡糖酸内酯(19.2mg)的重水(1mL)溶液，在室温下搅拌该混合物24小时，从而制备含有奥兰西丁葡糖酸盐的D2O溶液。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)：0.75(3H，t，J＝7.1Hz)，0.8-1.2(12H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.07(2H，brs)，6.90(1H，d，J＝7.9Hz)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，7.13(1H，s)
工业适用性
[79]本发明的水溶液具有宽的抗菌谱，以及快速起效和持久杀菌活性。因此，本发明的水溶液可用作医用消毒剂。

Claims (14)

1.一种含有奥兰西丁和至少等摩尔量葡糖酸的水溶液，其基本不含除葡糖酸之外的酸和除葡糖酸之外的酸的盐，其中，奥兰西丁的浓度为0.1-20％(W/V)。
2.如权利要求1所述的水溶液，其中，除葡糖酸之外的酸和除葡糖酸之外的酸的盐不超过0.05％(W/V)。
3.如权利要求1或2所述的水溶液，其中，奥兰西丁的浓度为10-20％(W/V)。
4.一种制备权利要求1的水溶液的方法，包括用碱的水溶液中和或碱化奥兰西丁酸加成盐的水悬浮液以沉淀出固体、用水洗涤沉淀出的固体以及随后将洗涤过的固体溶解于葡糖酸水溶液中，所述葡糖酸水溶液中含有至少等摩尔量葡糖酸与游离奥兰西丁共存，从而奥兰西丁的浓度为0.1-20％(W/V)。
5.如权利要求4所述的方法，其中，在20-30℃的温度下进行中和或碱化。
6.一种消毒剂，其含有权利要求1-3任一项所述的水溶液。
7.如权利要求6所述的消毒剂，其中，所述消毒剂是水性制剂。
8.如权利要求6所述的消毒剂，其中，所述消毒剂是醇制剂。
9.如权利要求6-8任一项所述的消毒剂，还含有聚亚烷基二醇。
10.如权利要求9所述的消毒剂，其中，聚亚烷基二醇的浓度是0.01-20％(W/V)。
11.如权利要求9所述的消毒剂，其中，聚亚烷基二醇是聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇或聚乙二醇。
12.葡糖酸用于制备权利要求1所述的水溶液的用途。
13.一种给物体消毒或杀菌的方法，包括使所述物体与有效量的权利要求6-11任一项所述的消毒剂接触。
14.权利要求6-11任一项所述的消毒剂用于消毒或杀菌的用途。
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