CN102711759B - 胆道疾病的治疗或预防药 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于：提供具有优异的胆道疾病治疗效果、对胆道疾病的治疗或预防有效的新药。具体而言，本发明提供以化合物1所代表的具有特定的吗啡烷骨架的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的胆道疾病的治疗或预防药。

Description

胆道疾病的治疗或预防药
技术领域
本发明涉及含有吗啡烷(Morphinan)衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分而制成的胆道疾病的治疗或预防药。
背景技术
胆道疾病是指在胆囊或胆管或胰腺或胰管中发生的消化系统疾病的总称。作为胆道疾病的发病原因之一，已知有作为胆道的最下游的总胆管与胰管合流后的胆管末端部即十二指肠乳头部的Oddi括约肌收缩而引起的胆道抵抗压的增加。作为由于Oddi括约肌收缩而发病的胆道疾病的例子，已知有胆道闭塞、胆囊障碍、胆结石、胰腺炎、胆道运动障碍、胆管炎、胆囊炎等。因此，已知抑制Oddi括约肌收缩的药物作为以Oddi括约肌的收缩作为发病原因的胆道疾病的治疗药有效。
另一方面，虽然Oddi括约肌收缩并不是发病原因，但作为因Oddi括约肌收缩而有可能恶化的胆道疾病，可以列举原发性胆汁性肝硬化(以下，有时记作PBC)。已知虽然PBC是总胆管上游的肝脏内的胆管即小叶间胆管被破坏、胆汁淤滞的疾病，但该病会因总胆管闭塞而恶化(非专利文献1)。因此，认为抑制Oddi括约肌收缩的药物会改善总胆管闭塞，可以抑制PBC的恶化。
关于作为本申请发明的有效成分的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐(以下，有时记作“本申请化合物”)，迄今为止已知其具有阿片样κ受体激动性(受容体作動性)，公开了其作为镇痛药和利尿药的用途(专利文献1)。
另外，作为镇咳药(专利文献2)、脑细胞保护药(专利文献3)、止痒药(专利文献4)、低钠血症治疗药(专利文献5)、ORL-1受体拮抗剂(专利文献6)、神经源性疼痛治疗药(专利文献7)、角膜或结膜用止痒药(专利文献8)、精神神经疾病治疗药(专利文献9)、药物依赖治疗药(专利文献10)、败血症治疗药(专利文献11)、多发性硬化症所伴随的瘙痒的治疗药(专利文献12)、综合失调症治疗药(专利文献13)和运动障碍治疗药(专利文献14)等的用途也已经公开。但是，关于胆道疾病的治疗或预防效果，则丝毫没有公开。
目前，在具有抑制Oddi括约肌收缩的作用、用作胆道疾病的治疗药的药物中，已知有象曲匹布通(Trepibutone)那样促进细胞内Ca-存储部位摄取Ca2+的作用的药物、象羟甲香豆素(hymecromone)那样具有抑制细胞外液Ca2+与收缩蛋白结合的作用的药物、象夫洛丙酮(Flopropione)那样具有儿茶酚-邻-甲基转移酶(以下有时记作“COMT”)抑制作用和抗血清素作用的药物、象替喹溴铵(Tiquizium)那样具有抗蕈毒碱作用的药物、象奥沙碘铵(Oxapium)那样具有阿托品样和罂粟碱样作用的药物、象加贝酯(Gabexate)那样虽然抑制Oddi括约肌收缩的作用机理尚未明确但具有胰蛋白酶、血管舒缓素抑制作用的药物等，但这些药物与本申请化合物不具有结构类似性，也不具有阿片样κ受体激动性。
另外，已知阿片类使Oddi括约肌收缩，有可能使胆道疾病恶化，因此对患有胆道疾病的患者使用时必须注意。关于阿片类，有以下报道。
有文献记载：与本申请化合物一样具有吗啡烷骨架、但在作为阿片样μ受体激动剂方面与本申请化合物不同的吗啡有时会引起胆道痉挛，因此对于患有胆囊障碍和胆结石的患者必须慎重给药(非专利文献2)。
还有文献记载：具有吗啡烷骨架的阿片样μ受体激动剂即氧可酮(Oxycodone)使Oddi括约肌收缩，有时会加重胆囊障碍、胆结石或胰腺炎的患者的症状，因此必须慎重给药(非专利文献3)。有文献记载：同样具有吗啡烷骨架的阿片样μ受体部分激动剂即丁丙诺啡(Buprenorphine)在动物实验(狗)中在高用量(0.1mg/kg以上、静脉注射)下使Oddi括约肌收缩，因此对于患有胆道疾病的患者必须慎重给药(非专利文献4)。还有文献记载：作为不具有吗啡烷骨架的阿片样μ受体激动剂的曲马多(Tramadol)在动物实验中大量给药时使Oddi括约肌收缩，因此对于患有胆道疾病的患者必须慎重给药(非专利文献5)。有文献记载：同样作为不具有吗啡烷骨架的阿片样μ受体部分激动剂的喷他佐辛(Pentazocine)在大量给药时使Oddi括约肌收缩，因此对于患有胆道疾病的患者必须慎重给药(非专利文献6)。
另一方面，有文献记载：不具有吗啡烷骨架的阿片样κ受体激动剂作为胃肠功能障碍的治疗药有效，其胃肠功能障碍的一个例子为Oddi括约肌收缩(专利文献15～18)，但并没有记载其抑制Oddi括约肌收缩。
而且，有报道称，具有吗啡烷骨架、并已知显示出阿片样κ受体激动性和阿片样μ受体部分激动性的纳布啡(Nalbuphine)对Oddi括约肌收缩不起作用(非专利文献7)，以及其虽然使胆道内压升高6%，但在统计学上并不具有显著的作用(非专利文献8)，但是并没有报道其抑制Oddi括约肌的收缩。另外，分类为阿片样κ受体激动剂的布托啡诺(Butorphanol)使胆道内压升高12%，这在统计学上具有显著的作用(非专利文献8)，因此显示具有Oddi括约肌收缩作用。还有文献记载：虽然不具有吗啡烷骨架、但已知对阿片样受体发挥κ激动剂作用的依他佐辛(Eptazocine)在动物实验中大量给药时确认到收缩Oddi括约肌的作用，因此对于患有胆道疾病的患者必须慎重给药(非专利文献9)。
另一方面，据报道，作为内源性的阿片样δ受体激动性肽的亮氨酸脑啡肽(Leucine-Enkephalin)和甲硫脑啡呔(Methionine-Enkephalin)引起Oddi括约肌的一过性收缩后显示出持续的收缩抑制作用(非专利文献10)。还已知具有吗啡烷骨架的阿片样μ受体拮抗剂纳洛酮(Naloxone)具有Oddi括约肌的收缩抑制作用(非专利文献11)。
如上所述，关于象本申请化合物那样具有吗啡烷骨架的阿片样κ受体激动剂抑制Oddi括约肌的收缩则完全没有暗示。 
另外，关于揭示本申请化合物显示出拮抗作用的ORL-1受体，由该受体的内源性激动性肽即痛敏肽(Nociceptin) (或者有时还记作孤啡肽(Orphanin) FQ)在Oddi括约肌的肌层间神经层的兴奋性运动神经上表达以及抑制胆碱性的神经传递显示：痛敏肽经由反馈自身抑制机制对Oddi括约肌发挥作用的可能性(非专利文献12)。
由此认为ORL-1受体激动剂抑制Oddi括约肌的收缩，并没有暗示通过ORL-1受体拮抗作用抑制Oddi括约肌的收缩。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第93/015081号小册子；
专利文献2：国际公开第95/001178号小册子；
专利文献3：国际公开第95/003307号小册子；
专利文献4：国际公开第98/023290号小册子；
专利文献5：国际公开第99/005146号小册子；
专利文献6：日本特开2000-53572号公报；
专利文献7：国际公开第01/014383号小册子；
专利文献8：日本特开2001-163784号公报；
专利文献9：国际公开第02/078744号小册子；
专利文献10：国际公开第99/011289号小册子；
专利文献11：国际公开第02/089845号小册子；
专利文献12：国际公开第06/095836号小册子；
专利文献13：国际公开第09/001764号小册子；
专利文献14：国际公开第08/133297号小册子；
专利文献15：国际公开第05/004796号小册子；
专利文献16：国际公开第05/049564号小册子；
专利文献17：国际公开第05/023799号小册子；
专利文献18：国际公开第04/093796号小册子；
非专利文献
非专利文献1：Hastier P等人, Dig Dis Sci., 43, 2426 (1998)；
非专利文献2：财团法人日本医药情报中心编集·发行，JAPIC医疗用医药品集2010，丸善株式会社，第2705页，盐酸吗啡水合物；
非专利文献3：财团法人日本医药情报中心编集·发行, JAPIC医疗用医药品集2010, 丸善株式会社, 第618页, 盐酸氧可酮水合物；
非专利文献4：财团法人日本医药情报中心编集·发行, JAPIC医疗用医药品集2010, 丸善株式会社, 第2166页, 盐酸丁丙诺啡；
非专利文献5：财团法人日本医药情报中心编集·发行, JAPIC医疗用医药品集2010，丸善株式会社, 第1713页, 盐酸曲马多；
非专利文献6：财团法人日本医药情报中心编集·发行, JAPIC医疗用医药品集2010, 丸善株式会社, 第2448页, 喷他佐辛；
非专利文献7：Isenhower HL等人, Am J Health-Syst Pharm., 55, 480 (1998)；
非专利文献8：Thompson DR., Am J Gastroenterol., 96, 1266 (2001)；
非专利文献9：财团法人日本医药情报中心编集·发行, JAPIC医疗用医药品集2010，丸善株式会社, 第549页, 氢溴酸依他佐辛；
非专利文献10：Behar J等人，Gastroenterol., 86, 134 (1984)；
非专利文献11：Behar J等人，Motilly of the Digestive Tract., New York：Raven, (1982), 第397页；
非专利文献12：O‘Donnell AM等人, J Comp Neurol., 29, 430 (2001)。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于：提供以具有吗啡烷骨架的特定化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的、具有优异效果的胆道疾病的治疗或预防药。
解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题反复进行了深入研究，结果发现：具有吗啡烷骨架的特定化合物或其药理学上可接受的酸加成盐具有优异的胆道疾病治疗效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的[1]～[5]。
[1] 胆道疾病的治疗或预防药，其以下述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分，
[化学式1]
[式中，点线和实线的双线表示双键或单键，R1表示碳原子数为4～7的环烷基烷基，R2表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基，B表示-CH＝CH-]。
[2] [1]所述的胆道疾病的治疗或预防药，其中，在通式(I)中，R1为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，R2为甲基、乙基或丙基。
[3] [1]所述的胆道疾病的治疗或预防药，其中，通式(I)所示的化合物为(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡烷。
[4] [1]～[3]中任一项所述的胆道疾病的治疗或预防药，其中，胆道疾病为胆道闭塞、胆囊障碍、胆结石、胰腺炎、胆道运动障碍、胆管炎、胆囊炎或原发性胆汁性肝硬化。
[5] [1]～[3]中任一项所述的胆道疾病的治疗或预防药，其通过抑制Oddi括约肌收缩来体现胆道疾病的治疗或预防作用。
[6] 下述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐，其用于胆道疾病的治疗或预防，
[化学式2]
[式中，点线和实线的双线表示双键或单键，R1表示碳原子数为4～7的环烷基烷基，R2表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基，B表示-CH＝CH-]。
[7] 治疗或预防胆道疾病的方法，该方法包括：对需要胆道疾病的治疗或预防药的患者给予有效量的下述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐，
[化学式3]
[式中，点线和实线的双线表示双键或单键，R1表示碳原子数为4～7的环烷基烷基，R2表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基，B表示-CH＝CH-]。
发明效果
本发明带来胆道疾病的显著的治疗或预防效果。
附图说明
图1是显示实施例1中的化合物1对兔Oddi括约肌收缩的影响的图。横轴表示受检物质，纵轴表示相对于即将开始静脉内给予受检物质前3分钟的最大灌流抵抗压的刚刚开始给药后3分钟的最大灌流抵抗压的变化率(Oddi肌肉浓度(Delta%)) (平均值±标准偏差，N＝11例，*p＜0.05，成对t检验)。
具体实施方式
本发明的胆道疾病的治疗或预防药含有通式(III)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分。
[化学式4]
[式中，点线和实线的双线表示双键或单键。
R1表示碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为5～7的环烯基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为4～7的链烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)或噻吩-2-基烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)。
R14表示氢、羟基、硝基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷基或NR9R10。这里，R9表示氢或碳原子数为1～5的烷基，R10表示氢、碳原子数为1～5的烷基或-C(＝O)R11，R11表示氢、苯基或碳原子数为1～5的烷基。
R3表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷酰氧基或碳原子数为1～5的烷氧基。
A表示-XC(＝Y)-、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO2-(这里，X、Y和Z各自独立表示NR4、S或O。这里，R4表示氢、碳原子数为1～5的直链或支链烷基或碳原子数为6～12的芳基，当式中存在两个以上的R4时，彼此可以相同或不同)。
B表示共价键、碳原子数为1～14的直链或支链亚烷基(其中，可以被选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基的至少一种以上的取代基取代，1～3个亚甲基可以被羰基取代)、包含1～3个双键和/或三键的碳原子数为2～14的直链或支链的非环状不饱和烃(其中，可以被选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基的至少一种以上的取代基取代，1～3个亚甲基可以被羰基取代)或包含1～5个硫醚键、醚键和/或氨基键的碳原子数为1～14的直链或支链的饱和或不饱和烃(其中，杂原子不直接与A结合，1～3个亚甲基可以被羰基取代)。
R5表示氢或具有下述任一个基本骨架的有机基团(其中，上述式中，Q表示N、O或S，T表示CH2、NH、S或O，l表示0～5的整数，m和n各自独立表示0～5的整数，m和n的总计为5以下，各有机基团可以被选自碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基的至少一种以上的取代基取代)。
[化学式5]
。
R6表示氢，R7表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基或碳原子数为1～5的烷酰氧基，或者R6和R7一起表示-O-、-CH2-或-S-。
R8表示氢、碳原子数为1～5的烷基或碳原子数为1～5的烷酰基。
R12和R13一起表示氢；或者其中一个表示氢，而另一个表示羟基；或者一起表示氧代基。
另外，通式(III)包含(+)体、(-)体、(±)体]
通式(III)中的点线和实线的双线表示双键或单键，优选为单键。
本发明的胆道疾病的治疗或预防药，优选含有通式(III)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐中已经给出的通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分。
通式(I)中的点线和实线的双线表示双键或单键，优选为单键。
在通式(I)中，R1表示碳原子数为4～7的环烷基烷基。其中，作为R1，优选环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，特别优选环丙基甲基。
R2表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基。作为R2，优选甲基、乙基或丙基。其中优选甲基。
B表示-CH＝CH-。作为B，优选反式的-CH＝CH-。
作为通式(I)所示的化合物，特别优选点线和实线的双线为单键、R1为环丙基甲基、R2为甲基、B为反式的-CH＝CH-、为(-)体的化合物、即(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡烷，但本发明并不限于此。
上述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐可以按照日本专利第2525552号公报中记载的方法来制备。在通式(III)所示的化合物中，R12和R13均为氢的化合物可以按照日本专利第2525552号公报中记载的方法来制备。在通式(III)所示的化合物中，R12和R13一起表示氧代基的化合物例如可以以根据文献(Heterocycles, 63, 865 (2004), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1505 (1995))得到的具有10-氧代基的化合物为原料，按照Chem. Pharm. Bull., 52, 664 (2004)和日本专利第2525552中记载的方法由上述原料来制备。而且，在通式(1)所示的化合物中，R12为羟基、R13为氢的化合物可以按照Chem. Pharm. Bull., 52, 664 (2004)中记载的方法来制备。
作为本发明中的药理学上可接受的酸加成盐，可以列举：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐或邻苯二甲酸盐等有机羧酸盐；或甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或樟脑-磺酸盐等有机磺酸盐等。其中优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐等，当然并不限于这些。
本发明中所说的“胆道疾病”包含在胆囊或胆管或胰腺或胰管中发生的消化系统疾病。上述疾病中，本发明的胆道疾病的治疗或预防药可优选用于治疗或预防由于Oddi括约肌收缩而发作或恶化的胆道疾病，特别优选用于治疗或预防胆道闭塞、胆囊障碍、胆结石、胰腺炎、胆道运动障碍、胆管炎、胆囊炎、原发性胆汁性肝硬化等。
通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐，可以在纯化至药品用途、并在必要的安全性试验中合格后，直接或者与公知的药理学上可接受的酸、载体、赋形剂等混合以药物组合物的形式进行口服给药或胃肠外给药。口服给药的剂型可以选择片剂、胶囊剂、口腔内崩解剂、散剂或颗粒剂等，非口服给药可以选择静脉内快速注入、静脉内持续注入、肌肉内注射、皮下注射、皮内注射、胶粘剂、贴剂等，当然并不限于此。
对药物组合物中通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐的含量没有特别限定，通常可以制备成每次服用达到0.1μg～100mg。另外，给药量可以根据患者的症状、年龄、体重、给药方法等适当选择，但通常成人每天的通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐的量为0.1μg～20mg，优选为1μg～10mg左右，可以分别按1次或分数次给药。
本发明的胆道疾病的治疗或预防药，可以将通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐单独给药、或者与用于疾病的治疗或预防、症状的减轻或抑制的一种或一种以上的药物组合进行给药。
可以列举如：曲匹布通(胰、胆道疾病治疗药)、羟甲香豆素(胆道疾病治疗药)、夫洛丙酮(胰胆道、尿路系统镇痉剂)、替喹溴铵(Tiquizium) (抗蕈毒碱药)、奥沙碘铵(Oxapium) (镇痉抗胆碱药)、加贝酯(蛋白分解酶抑制剂)、去氢胆酸、アネトルチリチオン、熊脱氧胆酸、如该脱氧胆酸(コノデオキシコール酸)这样的利胆药。
例如，还存在象吗啡、喷他佐辛、丁丙诺啡、氧可酮、芬太尼、雷米芬太尼、曲马多、布托啡诺、依他佐辛等以缓和胆道疾病所产生的疼痛为目的而给药、同时还具有使Oddi括约肌收缩亢进的副作用的药物，但通过将这些药物与本发明的药物组合，还可以抑制副作用。
上述药物是列举的例子，不应解释为限制性的药物。需要说明的是，组合方法可以是将各种药物结合使用，还可以制成合剂。
作为本申请发明的治疗或预防药的有效成分的通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐对胆道疾病的治疗或预防有效，这可以通过后面记载的实施例中所述的方法来确认。该方法中使用的兔Oddi括约肌收缩模型是胆道疾病的基础研究中通常使用的模型(Wei JG等人, World J. Gastroenterol., 6, 102 (2000))，在该模型中显示出Oddi括约肌收缩抑制作用，这显示该药物对胆道疾病具有治疗和预防效果。
实施例
以下，根据实施例来具体说明本发明。
实施例1 (-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡烷盐酸盐(化合物1)对兔Oddi括约肌收缩的效果
将Wei JG等人, World J. Gastroenterol., 6, 102 (2000)中记载的方法进行部分变更，测定Oddi括约肌的灌流抵抗压变化。需要说明的是，Oddi括约肌的灌流抵抗压变化反映Oddi括约肌的收缩变化的活力。
使用到货时体重为2.0～2.5kg的NZW系雄兔(日本SLC)，从实验前一天的傍晚开始绝食。实验在戊巴比妥麻醉下和人工换气下进行。将兔在背位固定，之后切开腹部，露出十二指肠周围和总胆管。小小地切开总胆管，将插管朝着十二指肠侧插入总胆管内，将其顶端留在Oddi括约肌(膨大部括约肌)中。需要说明的是，将另一插管插入总胆管内的胆囊侧并固定，用于胆汁排泄。从将顶端留在Oddi括约肌内的插管的相反侧的一端以6mL/小时的流速持续注入生理盐水，向Oddi括约肌中进行灌流。通过经由血压监测转换器(日本光电、DX-300)记录该灌流抵抗压，测定Oddi括约肌的收缩反应。
向兔的颈静脉内给予化合物1溶液的溶剂即5%的甘露醇溶液。再于给予溶剂后间隔30分钟以上的间隔，对同一个体以0.2μg/kg的用量向颈静脉内给予化合物1。需要说明的是，溶剂和化合物1的给药容量为1mL/kg，用60秒进行给药。
求出相对于即将开始给药前3分钟的最大灌流抵抗压的刚刚开始给药后3分钟的最大灌流抵抗压的变化率(Oddi肌肉浓度(Delta%))，结果见图1 (平均值±标准偏差, N＝11例)。以0.2μg/kg静脉内给予化合物1时，最大灌流抵抗压的变化率平均为93.32%，相对于此，给予溶剂时，最大灌流抵抗压的变化率平均为99.81%。这样，与溶剂给药组相比，在化合物1给药组中最大灌流抵抗压的变化率降低，其差在统计学上显著(*p＜0.05, 成对t检验)。这表明：化合物1具有Oddi括约肌收缩的抑制作用。
将具有Oddi括约肌的收缩抑制作用、目前在临床上被用作胆道疾病的治疗药的奥沙碘铵以0.3mg/kg的用量对狗进行静脉内给药时，使Oddi括约肌灌流抵抗压下降约10mmH2O (换算成mmHg则为0.74mmHg) (玉泽佳已等人, 基礎と臨床, 6, 128 (1972))。另外，将甲磺酸加贝酯以1mg/kg或3mg/kg的用量对狗进行静脉内给药时，使Oddi括约肌灌流抵抗压分别下降6.9mmH2O (换算成mmHg则为0.51mmHg)或10.6mmH2O (换算成mmHg则为0.78mmHg) (山里晃弘等人, J Smooth Muscle Res., 27, 87 (1991))。需要说明的是，关于奥沙碘铵，通常成人每日量为30～60mg，分3次口服给药，而关于甲磺酸加贝酯，通常是将100mg甲磺酸加贝酯溶解于500mL的林格氏液中，以8mL/分钟以下的速度进行点滴静注，由此认为：上述给药量与各药物的临床给药量相等。
在本实施例中，通过对兔以0.2μg/kg静脉内给予化合物1，最大灌流抵抗压的实测值平均下降0.95mmHg。因此，该结果表明：即使在临床中也可以期待化合物1对胆道疾病的治疗和预防效果。
需要说明的是，化合物1的结构用下述式(II)表示。
[化学式6]
。
产业实用性
本发明具有优异的胆道疾病治疗效果，对胆道疾病的治疗或预防有效。

Claims (3)

1.下述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐在用于制备由于Oddi括约肌收缩而发病或恶化的胆道闭塞、胆囊障碍、胆结石、胰腺炎、胆道运动障碍、胆管炎、胆囊炎或原发性胆汁性肝硬化的治疗或预防药中的应用，
式中，点线和实线的双线表示单键，R1表示环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，R2表示甲基、乙基或丙基，B表示-CH＝CH-。
2.权利要求1所述的应用，其中，通式(I)所示的化合物为(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡烷。
3.权利要求1或2所述的应用，其通过抑制Oddi括约肌收缩来体现胆道闭塞、胆囊障碍、胆结石、胰腺炎、胆道运动障碍、胆管炎、胆囊炎或原发性胆汁性肝硬化的治疗或预防作用。
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