CN102325777B - (+)-吗啡喃*n-氧化物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供(+)-吗啡喃N-氧化物化合物或其药学可接受的盐。本发明还提供从相应的叔N-取代的(+)-吗啡喃化合物或其药学可接受的盐制备(+)-吗啡喃

Description

(+)-吗啡喃*N-氧化物及其制备方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年2月23日提交的美国临时申请61/154,451的优先权，其以其整体在此引入作为参考。

技术领域

本发明一般涉及(+)-吗啡喃N-氧化物。特别是，本发明提供(+)-吗啡喃N-氧化物化合物和从相应的叔N-取代的(+)-吗啡喃化合物制备(+)-吗啡喃N-氧化物的方法。

背景技术

阿片样物质为一类显示阿片或吗啡样性质的药物。它们主要用于中等至强效的止痛，但还具有许多其它药理作用，包括困倦、呼吸抑制、便秘、情绪变化和精神朦胧而不导致意识丧失。吗啡和可待因是至今最重要的天然存在的阿片激动剂。这些化合物的吗啡喃环的氮原子的取代影响它们的药理学性质。例如，具有不同氮取代基的吗啡喃衍生物显示部分激动剂/拮抗剂活性或有效的拮抗剂活性。包含季胺的吗啡喃化合物也是已知的。例如，一些吗啡喃的N-氧化物已在多方面报道具有比相应的叔胺更少的活性。

最近的研究表明吗啡喃(包括阿片受体拮抗剂)，且特别是，它们各自的季铵是血管内皮生长因子(VEGF)的有效的抑制剂。VEGF抑制剂是治疗各种肿瘤和治疗黄斑变性的重要助剂。更最近的工作表明VEGF抑制活性似乎与吗啡喃环体系的立体化学无关。也就是说，(+)-吗啡喃季化合物以及药理活性的(-)-吗啡喃季化合物似乎抑制VEGF。因此，其它(+)-吗啡喃衍生物如(+)-吗啡喃N-氧化物可用作改善的VEGF抑制剂，因为它们不与阿片受体相互作用。因此，需要合成(+)-吗啡喃N-氧化物的方法。

发明内容

本发明提供(+)-吗啡喃N-氧化物化合物或其药学可接受的盐。本发明还提供从相应的叔N-取代的(+)-吗啡喃化合物或其药学可接受的盐制备(+)-吗啡喃N-氧化物或其药学可接受的盐的合成方法。

本发明一方面涵盖包括式(II)的化合物或其药学可接受的盐：

其中：

A选自{-)C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}、{-}CH(A¹){-}，和{-}C(A¹){＝}；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹和R⁷独立地选自烃基和取代的烃基；

R³和R⁴独立地选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR⁷；

R⁸选自氢、烃基和取代的烃基；

Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥(alkano bridge)连接；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。

本发明另一方面提供包括式(IV)的化合物或其药学可接受的盐：

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}、{-}CH(A¹){-}，和{-}C(A¹){＝}；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹和R⁷独立地选自烃基和取代的烃基；

R³和R⁴独立地选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR⁷；

R⁸选自氢、烃基和取代的烃基；

Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键，其中如果存在7和8位的碳之间的双键，则A不为{-}C(O){-}；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。

本发明另一方面包括制备(+)-吗啡喃N-氧化物或其药学可接受的盐的方法。该方法包括将在17位包含叔胺的(+)-吗啡喃或其药学可接受的盐与氧化剂接触形成在17位包含季铵的(+)-吗啡喃N-氧化物或其药学可接受的盐。

本发明另一方面提供制备包括式(II)的化合物或其药学可接受的盐的方法。该方法包括根据以下反应将包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐与氧化剂接触形成包括式(II)的化合物或其药学可接受的盐：

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}、{-}CH(A¹){-}，和{-}C(A¹){＝}；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹和R⁷独立地选自烃基和取代的烃基；

R³和R⁴独立地选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR⁷；

R⁸选自氢、烃基和取代的烃基；

Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。

本发明另一方面包括制备包括式(IV)的化合物或其药学可接受的盐的方法。该方法包括根据以下反应将包括式(III)的化合物或其药学可接受的盐与氧化剂接触形成包括式(IV)的化合物或其药学可接受的盐：

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}、{-}CH(A¹){-}，和{-}C(A¹){＝}；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹和R⁷独立地选自烃基和取代的烃基；

R³和R⁴独立地选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR⁷；

R⁸选自氢、烃基和取代的烃基；

Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。

本发明其它方面和陈述在以下更详细地描述。

发明详述

本发明提供(+)-吗啡喃N-氧化物化合物，其可用作VEGF抑制剂。本发明还提供制备(+)-吗啡喃N-氧化物化合物或其药学可接受的盐的方法。该方法使用直接N-氧化将(+)-吗啡喃化合物的叔胺或其药学可接受的盐转化为包括季铵的(+)-吗啡喃N-氧化物或其药学可接受的盐。特别是，该方法包括将(+)-吗啡喃化合物或其药学可接受的盐与氧化剂接触。

(I)(+)-吗啡喃N-氧化物

(a)包括式(II)的化合物

本发明一方面涵盖包含季铵的(+)-吗啡喃N-氧化物化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，该化合物包括式(II)或其药学可接受的盐：

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}、{-}CH(A¹){-}，和{-}C(A¹){＝}；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹和R⁷独立地选自烃基和取代的烃基；

R³和R⁴独立地选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR⁷；

R⁸选自氢、烃基和取代的烃基；

Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。

如本文所述，术语“取代的烃基”是指被至少一个杂原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子取代的部分，条件是所述杂原子不与本文定义的氧化剂反应。

在优选的方面，R³、R⁴、R⁵和R⁶各自为氢。R¹优选为烷基、环烷基、环烷基甲基、烯丙基或芳基；或更优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、苄基或炔丙基。

在该实施方案一方面，该化合物包括式(IIa)或其药学可接受的盐：

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}和{-}CH(A¹){-}，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹选自烃基和取代的烃基；

R⁸选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；

Y选自氢、羟基、烷氧基和酰基氧基；且

Z选自羟基、烷氧基和酰基氧基。

包括式(IIa)的代表性化合物或其药学可接受的盐包括(+)-二氢吗啡、(+)-二氢可待因、(+)-氢可酮、(+)-氢吗啡酮、(+)-羟考酮、(+)-羟可待酮(oxycodeinone)、(+)-羟吗啡酮、(+)-纳洛酮、(+)-纳曲酮、(+)-纳布啡、(+)-纳呋拉啡(nalfurafine)、(+)-纳美芬、(+)-丁丙诺啡和(+)-埃托啡的N-氧化物。

在该实施方案的另一方面，该化合物包括式(IIb)或其药学可接受的盐：

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}和{-}CH(A¹){-}；且

A¹、R¹、R⁸、Y和Z与包括式(IIa)的化合物一样如上定义。

包括式(IIb)的代表性化合物或其药学可接受的盐包括(+)-吗啡，(+)-可待因和(+)-吗啡-6-葡糖苷酸(glucuronide)的N-氧化物。

在该实施方案另一方面，该化合物包括式(IIc)或其药学可接受的盐：

其中：

A¹、R¹、R⁸和Z与包括式(IIa)的化合物一样如上定义。

包括式(IIb)的代表性化合物或其药学可接受的盐包括(+)-蒂巴因和(+)-奥列巴文(oripavine)的N-氧化物。

(b)包括式(IV)的化合物

在本发明另一实施方案中，该(+)-吗啡喃季N-氧化物化合物包括式(IV)或其药学可接受的盐：

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}、{-}CH(A¹){-}，和{-}C(A¹){＝}；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹和R⁷独立地选自烃基和取代的烃基；

R³和R⁴独立地选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR⁷；

R⁸选自氢、烃基和取代的烃基；

Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键，其中如果存在7和8位的碳之间的双键，则A不为{-}C(O){-}；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。

如本文所述，术语“取代的烃基”是指被至少一个杂原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子取代的部分，条件是所述杂原子不与本文定义的氧化剂反应。

在优选的方面，R³、R⁴、R⁵和R⁶各自为氢。R¹优选为烷基、环烷基、环烷基甲基、烯丙基或芳基；或更优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、苄基或炔丙基。

在该实施方案一方面，该化合物包括式(IVa)或其药学可接受的盐：

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}和{-}CH(A¹){-}；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹选自烃基和取代的烃基；

R⁸选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；

Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基。

包括式(IVa)的代表性化合物或其药学可接受的盐包括(+)-右啡烷、(+)-右美沙芬和(+)-二氢汉防己碱(dihydrosinomenine)的N-氧化物。

在该实施方案的另一方面，该化合物包括式(IVb)或其药学可接受的盐：

其中：

A选自{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}和{-}CH(A¹){-}；且

A¹、R¹、R⁸、Y、Z和Z’与包括式(IVa)的化合物一样如上定义。

在该实施方案另一方面，该化合物包括式(IVc)或其药学可接受的盐：

其中：

A¹、R¹、R⁸、Y、Z和Z’与包括式(IVa)的化合物一样如上定义。

包括式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)的化合物，及其药学可接受的盐对于偏振光的旋转都具有(+)取向。更具体地，各手性中心具有R或S构型。特别是，5位的碳，如果为手性的，则具有S构型，13位的碳具有R构型，14位的碳，如果为手性的，则具有R构型，且9位的碳具有S构型。在本发明的各化合物中，17位的氮可包括R或S构型。在一些实施方案中，本发明的化合物可在6位包含手性碳，且其构型可为R或S。在其它实施方案中，本发明的化合物可在7位包含手性碳，且其构型可为R或S。

在这些实施方案的每一个中，药学可接受的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、硬脂酸盐、邻苯二甲酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、一水合物、粘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、苯基丙酸盐、异丁酸盐、次磷酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、富马酸盐、丙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、对苯二酸盐(terephthalate)等。

因此，本发明包括(+)-吗啡喃化合物的N-氧化物，所述(+)-吗啡喃化合物包括但不限于，(+)-吗啡硫酸盐、(+)-吗啡盐酸盐、(+)-吗啡乙酸盐、(+)-吗啡柠檬酸盐、(+)-吗啡酒石酸氢盐、(+)-吗啡硬脂酸盐、(+)-吗啡邻苯二甲酸盐、(+)-吗啡氢溴酸盐、(+)-吗啡氢碘酸盐、(+)-吗啡乳酸盐、(+)-吗啡一水合物、(+)-吗啡硝酸盐、(+)-吗啡磷酸盐、(+)-吗啡水杨酸盐、(+)-吗啡苯丙酸盐、(+)-吗啡甲基氢碘酸盐、(+)-吗啡异丁酸盐、(+)-二氢吗啡盐酸盐、(+)-二氢吗啡氢碘酸盐、(+)-二氢吗啡一水合物、(+)-乙基吗啡盐酸盐、(+)- 可待因磷酸盐、(+)-可待因硫酸盐、(+)-可待因盐酸盐、(+)-可待因柠檬酸盐、(+)-可待因水杨酸盐、(+)-二氢可待因酒石酸氢盐、(+)-二氢可待因氢碘酸盐、(+)-二氢可待因酒石酸盐、(+)-二氢可待因磷酸盐、(+)-二氢可待因盐酸盐、(+)-二氢可待因硫酸盐、(+)-氢可酮酒石酸氢盐、(+)-氢可酮酒石酸盐、(+)-氢吗啡酮盐酸盐、(+)-氢吗啡酮硫酸盐、(+)-氢吗啡酮对苯二酸盐、(+)-氢吗啡酮酒石酸氢盐、(+)-氢吗啡酮酒石酸盐、(+)-氢吗啡酮氢碘酸盐、(+)-羟考酮盐酸盐、(+)-羟考酮酒石酸盐、(+)-羟吗啡酮盐酸盐、(+)-蒂巴因、(+)-奥列巴文、(+)-纳洛酮盐酸盐、(+)-纳曲酮盐酸盐、(+)-纳布啡盐酸盐、(+)-纳呋拉啡(nalfurafine)、(+)-纳美芬盐酸盐、(+)-埃托啡盐酸盐、(+)-吗啡-6-葡糖苷酸、(+)-去甲羟吗啡酮(noroxymorphone)、(+)-丁丙诺啡盐酸盐等。

(II)合成(+)-吗啡喃N-氧化物

本发明另一方面提供制备(+)-吗啡喃N-氧化物或其药学可接受的盐的方法。该方法包括直接N-氧化包括叔胺的(+)-吗啡喃化合物以制备包括季铵的(+)-吗啡喃N-氧化物化合物。特别是，该方法包括将叔(+)-吗啡喃化合物或其药学可接受的盐与氧化剂接触以制备季(+)-吗啡喃N-氧化物或其药学可接受的盐。

(a)合成包括式(II)的化合物

在本发明一个实施方案中，包括式(II)的(+)-吗啡喃N-氧化物化合物或其药学可接受的盐通过将包括式(I)的(+)-吗啡喃化合物或其药学可接受的盐与氧化剂反应制备。出于例示目的，反应流程1根据本发明的一个方面描述了包括式(II)的(+)-吗啡喃N-氧化物化合物或其药学可接受的盐的制备：

反应方案1

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}、{-}CH(A¹){-}，和{-}C(A¹){＝}；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹和R⁷独立地选自烃基和取代的烃基；

R³和R⁴独立地选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR⁷；

R⁸选自氢、烃基和取代的烃基；

Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。

如本文所述，术语“取代的烃基”是指被至少一个杂原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子取代的部分，条件是所述杂原子不与本文定义的氧化剂反应。

在优选的方面，R³、R⁴、R⁵和R⁶各自为氢。R¹优选为烷基、环烷基、环烷基甲基、烯丙基或芳基；或更优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、苄基或炔丙基。

在该实施方案的一个方面，包括式(II)的化合物包括式(IIa)。出于例示目的，反应流程2根据本发明的一个方面描述了包括式(IIa)的化合物或其药学可接受的盐的制备：

R反应方案2

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}和{-}CH(A¹){-}，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹选自烃基和取代的烃基；

R⁸选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；

Y选自氢、羟基、烷氧基和酰基氧基；且

Z选自羟基、烷氧基和酰基氧基。

包括式(IIa)的代表性化合物或其药学可接受的盐包括(+)-二氢吗啡、(+)-二氢可待因、(+)-氢可酮、(+)-氢吗啡酮、(+)-羟考酮、(+)-羟可待酮、(+)-羟吗啡酮、(+)-羟基二氢吗啡酮、(+)-纳洛酮、(+)-纳曲酮、(+)-纳布啡、(+)-纳呋拉啡、(+)-纳美芬、(+)-丁丙诺啡和(+)-埃托啡的N-氧化物。

在该实施方案的另一方面，包括式(II)的化合物包括式(IIb)。出于例示目的，反应流程3根据本发明的一个方面描述了包括式(IIb)的化合物或其药学可接受的盐的制备：

反应方案3

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}和{-}CH(A¹){-}；且

A¹、R¹、R⁸、Y和Z与反应流程2一样如上定义。

包括式(IIb)的代表性化合物或其药学可接受的盐包括(+)-吗啡、(+)-可待因和(+)-吗啡-6-葡糖苷酸的N-氧化物。

在该实施方案另一方面，包括式(II)的化合物包括式(IIc)。出于例示目的，反应流程4根据本发明的一个方面描述了包括式(IIc)的化合物或其药学可接受的盐的制备：

反应方案4

其中：

A¹、R¹、R⁸、Y和Z与反应流程2一样如上定义。

包括式(IIc)的代表性化合物或其药学可接受的盐包括(+)-蒂巴因和(+)-奥列巴文的N-氧化物。

(b)合成包括式(IV)的化合物

在本发明另一实施方案中，包括式(IV)的化合物或其药学可接受的盐的(+)-吗啡喃N-氧化物通过将包括式(III)的(+)-吗啡喃化合物或其药学可接受的盐与氧化剂反应而制备。出于例示目的，反应流程5根据本发明的一个方面描述了包括式(IV)的化合物或其药学可接受的盐的制备：

反应方案5

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}、{-}CH(A¹){-}和{-}C(A¹){＝}；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹和R⁷独立地选自烃基和取代的烃基；

R³和R⁴独立地选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR⁷；

R⁸选自氢、烃基和取代的烃基；

Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。

如本文所述，术语“取代的烃基”是指被至少一个杂原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子取代的部分，条件是所述杂原子不与本文定义的氧化剂反应。

在优选的方面，R³、R⁴、R⁵和R⁶各自为氢。R¹优选为烷基、环烷基、环烷基甲基、烯丙基或芳基；或更优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、苄基或炔丙基。

在该实施方案的一个方面，包括式(IV)的化合物包括式(IVa)。出于例示目的，反应流程6根据本发明的一个方面描述了包括式(IVa)的化合物或其药学可接受的盐的制备：

反应方案6

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}和{-}CH(A¹){-}；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹选自烃基和取代的烃基；

R⁸选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；

Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基。

包括式(IVa)的代表性化合物或其药学可接受的盐包括(+)-右啡烷、(+)-右美沙芬和(+)-二氢汉防己碱的N-氧化物。

在该实施方案的另一方面，包括式(IV)的化合物包括式(IVb)。出于例示目的，反应流程7根据本发明的一个方面描述了包括式(IVb)的化合物或其药学可接受的盐的制备：

反应方案7

其中：

A、R¹、R⁸、Y、Z和Z’与反应流程6一样如上定义。

包括式(IVb)的代表性化合物或其药学可接受的盐包括(+)-汉防己碱的N-氧化物。

在该实施方案另一方面，包括式(IV)的化合物包括式(IVc)。出于例示目的，反应流程8根据本发明的一个方面描述了包括式(IVc)的化合物或其药学可接受的盐的制备：

反应方案8

其中：

A¹、R¹、R⁸、Z和Z’与反应流程6一样如上定义。

(c)反应混合物

本发明的方法首先通过将包括式(I)或式(III)的化合物与氧化剂混合形成反应混合物。多种氧化剂适用于本发明的方法。可使用的氧化剂的实例包括，但不限于氧化钨(VI)、氧化铬、重铬酸盐、氧化铜、氧化镍、氧化钴、氧化银、汞的氧化物、铅的氧化物、氧化硒、氧化钌、过氧化氢、过硫酸盐、过乙酸、3-氯过苯甲酸、RCO₃H，其中R选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、重铬酸盐(例如，重铬酸铵、重铬酸钾、重铬酸钠等)；溴酸盐(例如，溴酸钡、溴酸镁、溴酸钾、溴酸钠等)；氯酸盐(例如，氯酸铵、氯酸钡、氯酸钙、氯酸钾、氯酸钠等)；亚氯酸盐(例如，亚氯酸铜、亚氯酸铅、亚氯酸钾、亚氯酸钠等)；氯异氰脲酸(chloroisocyanuric acid)(例如，三氯异氰脲酸等)；铬酸盐(例如，铬酸钾等)；氧化铬(例如，铬酸酐(三氧化铬))；重铬酸盐(例如，重铬酸钠、重铬酸钾等)；过氧化氢；次溴酸盐(例如，次溴酸钠等)；次氯酸盐(例如，次氯酸钙、次氯酸钾、次氯酸钠等)；次碘酸盐(例如，次碘酸钠、次碘酸钾等)；无机过氧化物(例如，过氧化钡、过氧化钙、过氧化铯、过氧化锂、过氧化镁、过氧化钾、过氧化铷、过氧化钠、过氧化锶等)；碘酸盐(例如，碘酸钙、碘酸钾、碘酸钠、碘酸锌等)；氧化碘(例如，五氧化二碘等)；氧化铅(例如，二氧化铅等)；二氧化锰；硝酸盐(例如，硝酸铵、硝酸铈铵、硝酸钡、硝酸钾、硝酸银、硝酸钠等)；硝酸；亚硝酸盐(例如，亚硝酸钾、亚硝酸钠等)；高氯酸盐(例如，高氯酸铵、高氯酸钾、高氯酸钠等)；高碘酸盐(例如，高碘酸钾、高碘酸钠等)；高碘酸(例如，偏高碘酸等)；高锰酸盐(例如，高锰酸铵、高锰酸镁、高锰酸钾、高锰酸钠等)；过硼酸盐(例如，过硼酸铵等)；高氯酸；过硫酸盐(例如，过硫酸铵、过硫酸钾等)；过酸(例如，过乙酸、过苯甲酸、过甲酸、三氟过乙酸等)；有机过氧化物(例如，苯甲酰基过氧化物等)；四氧化物(例如，四氧化锇、四氧化钌等)；二甲基二氧杂环丙烷；和氧。作为氧源，也可使用空气。在一个示例性实施方案中该氧化剂为过氧化氢。

包括式(I)或式(III)的化合物与氧化剂的摩尔比可以且将改变。通常，包括式(I)或式(III)的化合物与氧化剂的摩尔比范围可为1∶1至约1∶20。在一些实施方案中，包括式(I)或式(III)的化合物与氧化剂的摩尔比可为约1∶1、1∶1.1、1∶1.5、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、或1∶20。在一个实施方案中，包括式(I)或式(III)的化合物与氧化剂的摩尔比范围可为约1∶10至约1∶15。

本文详述的反应混合物通常还包含溶剂。本领域技术人员将理解使用的溶剂将取决于多种因素，包括起始化合物的化学性质。在一些实施方案中，所述溶剂可为质子溶剂。质子溶剂的非限制性合适的实例包括，但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、甲酸、乙酸、水，及其组合。在一个示例性实施方案中，该质子溶剂为甲醇。在其它实施方案中，所述溶剂可为非质子溶剂。合适的非质子溶剂的非限制性实例包括丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基丙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙基甲基酮、甲酰胺、六氯丙酮、六甲基磷酰胺、乙酸甲酯、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二氯甲烷、硝基苯、硝基甲烷、丙腈、环丁砜、四甲基脲、甲苯、三氯甲烷、二甲苯，及其组合。在其它实施方案中，所述溶剂可为有机溶剂。合适的有机溶剂包括，但不限于，烷烃和取代的烷烃溶剂(包括环烷烃)、芳香烃、酯、醚，其组合等。可使用的具体有机溶剂，包括，例如，乙腈、苯、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、氯苯、氯仿、氯甲烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、二甘醇、氟苯、庚烷、己烷、乙酸异丙酯、乙酸戊酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、甲苯，及其组合。在其它实施方案中，所述溶剂可包括如上所述的质子溶剂、非质子溶剂和/或有机溶剂的混合物。

反应混合物中溶剂的量可改变。通常，溶剂与包括式(I)或式(III)的化合物的重量比范围可为约2∶1至约100∶1，优选约3∶1至约30∶1，或更优选约5∶1至约15∶1。在一些实施方案中，溶剂与包括式(I)或式(III)的化合物的重量比可为约1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14或1∶15。

(d)反应条件

通常，该氧化反应可在约-10℃至约120℃的温度范围进行一段时间，该时间足以将大部分的包括式(I)或式(III)的化合物分别转化为式(II)或式(IV)。在一个实施方案中，反应温度范围可为约-10℃至约80℃。在另一实施方案中，温度范围可为约-10℃至约50℃。在另一实施方案中，反应温度范围可为约-5℃至约30℃。在另一实施方案中，反应温度可为约室温(～25℃)。该反应优选在环境压力且优选在惰性气氛(例如，氮气或氩气)中进行。

通常，使该反应进行足够的时间直到反应完成，如通过色谱法(例如，TLC或HPLC)测定。在本文中，“完成的反应”通常指与各化合物在反应开始时存在的量相比，反应混合物分别包含显著减少量的包括式(I)或式(III)的化合物和显著增加量的包括式(II)或式(IV)的化合物。通常，最终反应混合物中保留的包括式(I)或式(III)的化合物的量可少于约5％，且优选少于约1％。

一旦反应完成，该反应混合物可冷却至约4℃或更低。一旦溶液已被冷却，可进行过滤(例如通过使用硅藻土填料)去除杂质。该产物可通过相萃取，液相色谱法，结晶，或其它本领域技术人员熟知的手段分离。最终产物可洗涤和干燥，且通过HPLC、UPLC、MS、NMR、IR或TGA分析。包括式(II)或式(IV)的化合物的产率可改变。通常，化合物的产率范围可为约60％至约99％，且更具体约70％至约80％。

定义

本文所述的化合物可具有不对称中心。包含不对称取代的原子的本发明的化合物可以旋光或外消旋形式分离。预期包括结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构体形式，除非该具体立体化学或异构体形式特别说明。认为所有用于制备本发明的化合物的方法和其中制备的中间体是本发明的部分。

术语‘酰基’，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，指通过从有机羧酸的基团COOH去除羟基形成的部分，例如，RC(O)-，其中R为R¹、R¹O-、R¹R²N-或R¹S-，R¹为烃基、杂取代的烃基或杂环，且R²为氢、烃基或取代的烃基。

术语″酰基氧基″，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，表示通过氧连接基(O)连接的如上所述的酰基，例如，RC(O)O-，其中R如术语“酰基”中给出的定义。

本文使用的术语“烷基”描述了以下基团，其优选为主链包含1至8个碳原子，且至多20个碳原子的低级烷基。它们可为直链或支链或环状的，且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。

本文使用的术语“烯基”描述了以下基团，其优选为主链包含2至8个碳原子，且至多20个碳原子的低级烯基。它们可为直链或支链或或环状的，且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。

本文使用的术语“炔基”描述了以下基团，其优选为主链包含2至8个碳原子，且至多20个碳原子的低级炔基。它们可为直链或支链的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。

术语“芳香族”，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，表示任选取代的碳环或杂环的芳香基。这些芳香基优选为环部分包含6至14个原子的单环、双环或三环基团。术语“芳香族”包括以下定义的“芳基”。

术语″芳基″或″Ar″，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，表示任选取代的碳环芳香基，优选环部分包含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基为优选的芳基。

术语″卤素″或″卤″，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，是指氯、溴、氟和碘。

术语“杂原子”是指碳和氢以外的原子。杂原子的实例包括氧、氮、硅、磷、硼、硫和卤素，条件是所述杂原子不与氧化剂反应。

术语″杂环″或″杂环的″，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，表示任选取代的，全饱和或不饱和的，单环或双环，芳香族或非芳香族基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，且优选在各环中具有5或6个原子，条件是所述杂原子不与氧化剂反应。杂环基团优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳或杂原子连接至分子的剩余部分。

本文使用的术语″烃″和“烃基”描述了仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括由其它脂族或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有所述，这些部分优选包含1至20个碳原子。

本文使用的术语“保护基”表示能保护氧原子的基团，其中该保护基可在应用保护反应之后脱除，且不干扰分子的剩余部分。示例性保护基包括醚(例如，烯丙基、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、对甲氧基苄基(PMB)、对甲氧基苯基(PMP))、缩醛(例如，甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲基硫基甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM))、酯(例如，苯甲酸酯(Bz)、烯丙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯)、甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等。多种保护基及其合成可参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，1999。

本文使用的“取代的烃基”部分为被至少一个杂原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子取代的部分，条件是所述杂原子不与氧化剂反应。合适的取代基包括卤素、杂环、烷氧基、链烯氧基、芳基氧基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、硝基、酰氨基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。

当介绍本发明或其优选实施方案的元素时，冠词″一个″、″一种″、″该″和″所述″是指存在一个或多个元素。术语″包含″、″包括″和″具有″理解为包含在内的，且是指可以存在所列元素之外的其它元素。

已对本发明进行了详细描述，应理解可进行修饰和修改而不偏离所附权利要求限定的本发明的范围。

实施例

以下实施例例示本发明的各方面。

实施例1：合成(+)-氢可酮N-氧化物

以下方案描述了从(+)-氢可酮合成(+)-氢可酮N-氧化物。

将过氧化氢(2.5mL，50％w/v，36.8mmol，11当量)滴加至在冰浴中的(+)-氢可酮(1.0g，3.34mmol，1.0当量)在10mL甲醇(MeOH)中的冷却的溶液中。将反应混合物逐渐温热至室温过夜。高效液相色谱法(HPLC)分析指示反应完成。将约50mg MnO₂添加至该反应以分解过量的过氧化氢。添加MnO₂后观察到起泡。起泡停止后，该反应通过硅藻土过滤且固体残余物用甲醇(3mL x 3)洗涤。在旋转蒸发器装置上从合并的滤液去除挥发物后，剩余灰色固体。将该灰色固体添加至30mL盐水中，所得悬浮液在冰浴中冷却至约0℃，且pH用6N HCl调节至1。产物用二氯甲烷(3x 20mL)萃取且合并的有机相用无水硫酸镁干燥。在通过旋转蒸发器去除干燥的有机相挥发物后，剩余白色固体，0.78g，产率为74％，纯度＝98.7％。超压液相色谱法(UPLC)分析观察到两个峰，较小的峰具有5.17％比例且较大的峰具有94.83％比例。LC-MS分析两个峰都具有M+1＝316.3和裂解谱。

实施例2：(+)-氢可酮N-氧化物的合成和异构体的分离

以下反应方案描述了氧化(+)-氢可酮形成(+)-氢可酮N-氧化物。

(+)-氢可酮N-氧化物可通过在质子溶剂的存在下用过氧化氢对(+)-氢可酮碱进行N-氧化而以高产率制备。因此，4.348g(+)-氢可酮碱(14.52mmol)在50mL甲醇中的悬浮液在室温与19mL 30％过氧化氢(H₂O₂)(186mmol，12.8当量)缓慢混合。该悬浮液在室温在氮气下搅拌过夜。反应的完成可通过TLC分析监测(例如，CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，80∶20∶1)。起始材料应被消耗且检测两种产物(主要产物，R_f 0.44，次要产物，R_f 0.25)。反应混合物在冰-水浴中冷却且用二氧化锰(MnO₂)淬灭。通过硅藻土垫过滤后浓缩，粗反应混合物可进行快速柱色谱法(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH梯度，100∶0∶1至95∶5∶1)纯化，使得两种产物分离。通过质谱(MS)分析，主要产物(3.7g)和次要产物(230mg)具有与N-氧化物异构体一致的相同分子量和相似的裂解谱。可使用HPLC测定两个峰(主峰在6.65分钟，次峰在4.37分钟)都为色谱纯的。核磁共振(NMR)用于显示次要产物可为两种或三种化合物的混合物。NMR分析显示主要产物为具有直立键的N-O键的(+)氢可酮N-氧化物。主要异构体通过快速柱色谱法(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH梯度，从100∶0∶1至95∶5∶1)纯化，且收集四个级分(F1，97.55％面积；F2，98.05％面积；F3，97.51％面积和F4，98.19％面积)。混合级分2和4，且去除溶剂后，得到1.45g主要产物(C1，98.36％面积)，其为灰白色泡沫。混合级分1和3，且去除溶剂后，得到1.26g产物(C2)，其为灰白色泡沫。C1可进一步通过红外光谱学(IR)、热重量分析(TGA)、NMR、HPLC和MS方法分析和证实。

Claims (4)

1.式(II)的化合物或其药学可接受的盐：

其中：

A为{-}C(O){-}；

R¹为甲基；

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸和Y为氢；和

Z为甲氧基；且

其中6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示所有碳原子之间的单键。

2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学可接受的盐为(+)-氢可酮N-氧化物。

3.制备(+)-吗啡喃N-氧化物或其药学可接受的盐的方法，该方法包括将在17位包含叔胺的(+)-吗啡喃或其药学可接受的盐与氧化剂接触形成所述(+)-吗啡喃N-氧化物或其药学可接受的盐，其中在17位包含叔胺的(+)-吗啡喃为式(I)的化合物或其药学可接受的盐；该(+)-吗啡喃N-氧化物为式(II)的化合物或其药学可接受的盐，且该方法根据以下反应进行：

其中：

A为{-}C(O){-}；

R¹为甲基；

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸和Y为氢；和

Z为甲氧基；且

其中6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示所有碳原子之间的单键。

4.权利要求3所述的方法，其中所述式(II)的化合物或其药学可接受的盐为(+)-氢可酮N-氧化物。