CN102325776A - (+)-吗啡喃*季盐及其制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本发明提供(+)-吗啡喃季盐。本发明还提供从叔N-取代的(+)-吗啡喃化合物制备(+)-吗啡喃
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年2月23日提交的美国临时申请61/154,450的优先权，其以其整体在此引入作为参考。
技术领域
本发明一般涉及(+)-吗啡喃生物碱的N-取代的季盐。特别是，本发明提供(+)-吗啡喃
季盐和从相应的叔N-取代的化合物制备(+)-吗啡喃
季盐的方法。
背景技术
阿片如吗啡和可待因的(-)-吗啡喃
季盐已被发现超过一个世纪。因为它们的离子电荷，这些季盐不穿过血脑屏障进入中枢神经系统，但它们对外周阿片受体保持良好至优异的亲和力。因此，负责疼痛缓解的阿片的中枢神经系统活性不被阿片拮抗剂的季盐衍生物，如R-(-)-甲基纳曲酮盐阻断。因此，R-(-)-甲基纳曲酮盐用于减轻全身阿片止痛法的副作用(例如，便秘)。最近的研究显示(-)-吗啡喃
生物碱盐为血管内皮生长因子(VEGF)的有效的抑制剂。VEGF抑制剂是治疗各种肿瘤和治疗黄斑变性中重要的助剂。
最近的工作表明VEGF抑制活性似乎与吗啡喃环体系的立体化学无关。因此，(+)-吗啡喃
季盐可用作改善的VEGF抑制剂，因为它们不会与外周阿片受体相互作用。因此，需要合成(+)-吗啡喃生物碱的季盐的方法。
发明内容
本发明提供(+)-吗啡喃
季盐和从相应的叔N-取代的(+)-吗啡喃生物碱制备(+)-吗啡喃
季盐的合成方法。
本发明一方面涵盖包括式(II)化合物：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}，{-}CH(A1){-}和{-}C(A1){＝}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1、R2和R7独立地选自烃基和取代的烃基；
R3和R4独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR7；
R8选自氢、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；
Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥(alkano bridge)连接；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。
本发明另一方面提供包括式(IV)化合物：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}、{-}CH(A1){-}和{-}C(A1){＝}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1、R2和R7独立地选自烃基和取代的烃基；
R3和R4独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR7；
R8选自氢、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；
Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键，其中如果存在7和8位的碳之间的双键则A不为{-}C(O){-}；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。
本发明另一方面提供制备(+)-吗啡喃
季盐的方法。该方法包括将在17位包括NR1的(+)-吗啡喃与R2X接触形成在17位包括N+(R1)(R2)X-的(+)-吗啡喃
季盐，其中R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基，且X为离去基团。
本发明另一方面包括制备包括式(II)化合物的方法。该方法包括根据以下反应将包括式(I)化合物与R2X接触形成包括式(II)化合物：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}、{-}CH(A1){-}和{-}C(A1){＝}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1、R2和R7独立地选自烃基和取代的烃基；
R3和R4独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR7；
R8选自氢、烃基和取代的烃基；
X为离去基团；
Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；(b)6和7以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。
本发明另一方面提供制备包括式(IV)化合物的方法。该方法包括根据以下反应将包括式(III)化合物与R2X接触形成包括式(IV)化合物：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}、{-}CH(A1){-}和{-}C(A1){＝}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1、R2和R7独立地选自烃基和取代的烃基；
R3和R4独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR7；
R8选自氢、烃基和取代的烃基；
X为离去基团；
Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。
本发明其它方面和陈述在以下更详细地描述。
发明详述
本发明提供(+)-吗啡喃生物碱的N-取代的季盐。还提供了从叔N-取代的(+)-吗啡喃生物碱合成(+)-吗啡喃生物碱的N-取代的季盐的有效方法。该方法包括将(+)-吗啡喃化合物的叔胺转化为(+)-吗啡喃
季盐。
(I)(+)-吗啡喃季盐
(a)包括式(II)化合物
本发明的一个方面包括(+)-吗啡喃化合物的季盐衍生物。在本发明一个实施方案中，该化合物包括式(II)：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}、{-}CH(A1){-}，和{-}C(A1){＝}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1、R2和R7独立地选自烃基和取代的烃基；
R3和R4独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR7；
R8选自氢、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；
Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。
如本文所述，术语“取代的烃基”是指被至少一个杂原子取代的烃基部分，包括碳链原子被杂原子取代的部分，条件是该杂原子不与本文定义的R2X化合物反应。
在优选的方面，R3、R4、R5和R6各自为氢。R1优选为烷基、环烷基、环烷基甲基、烯丙基或芳基；还更优选甲基、乙基、丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、烯丙基、苄基或炔丙基。R2优选为烷基、烯丙基、链烯基或烷芳基；且更优选低级烷基。在优选的方面，X为卤化物、硫酸酯、甲基硫酸酯、乙基硫酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氟硼酸酯、氟磺酸酯、甲基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、六氯锑酸酯、六氟磷酸酯或四氟硼酸酯。优选的卤化物包括溴化物、氯化物、氟化物和碘化物。通常，X为药学可接受的。
在该实施方案的一个方面，该化合物包括式(IIa)：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}和{-}CH(A1){-}，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基；
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；
Y选自氢、羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z选自羟基、烷氧基和酰基氧基。
包括式(IIa)的代表性化合物包括(+)-二氢吗啡，(+)-二氢可待因，(+)-氢可酮，(+)-氢吗啡酮，(+)-羟考酮，(+)-羟可待酮(oxycodeinone)，(+)-羟吗啡酮，(+)-羟基二氢吗啡酮(oxymophinone)，(+)-纳洛酮，(+)-纳曲酮，(+)-纳布啡，(+)-纳呋拉啡(nalfurafine)，(+)-纳美芬，(+)-丁丙诺啡和(+)-埃托啡的季盐。
在该实施方案的另一方面，该化合物包括式(IIb)：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}和{-}CH(A1){-}；且
A1、R1、R2、R8、X、Y和Z与包括式(IIa)化合物一样如上定义。
包括式(IIb)的代表性化合物包括(+)-吗啡，(+)-可待因和(+)-吗啡-6-葡糖苷酸的季盐。
在另一方面，该化合物包括式(IIc)：
其中：
A1、R1、R2、R8、X和Z与包括式(IIa)化合物一样如上定义。
包括式(IIc)的代表性化合物包括(+)-蒂巴因和(+)-奥列巴文(oripavine)的季盐。
(b)包括式(IV)化合物
在本发明另一实施方案中，该化合物包括式(IV)：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}、{-}CH(A1){-}和{-}C(A1){＝}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1、R2和R7独立地选自烃基和取代的烃基；
R3和R4独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR7；
R8选自氢、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；
Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键，其中如果存在7和8位的碳之间的双键，则A不为{-}C(O){-}；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。
本文所述术语“取代的烃基”是指被至少一个杂原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子取代的部分，条件是该杂原子不与本文定义的R2X化合物反应。
在优选的方面，R3、R4、R5和R6各自为氢。R1优选为烷基、环烷基、环烷基甲基、烯丙基或芳基；还更优选甲基、乙基、丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、烯丙基、苄基或炔丙基。R2优选为烷基、烯丙基、链烯基或烷芳基；且更优选低级烷基。在优选的方面，X为卤化物、硫酸酯、甲基硫酸酯、乙基硫酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氟硼酸酯、氟磺酸酯、甲基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、六氯锑酸酯、六氟磷酸酯或四氟硼酸酯。优选的卤化物包括溴化物、氯化物、氟化物和碘化物。通常，X为药学可接受的。
在一方面，该化合物包括式(IVa)：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}和{-}CH(A1){-}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基；
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基。
包括式(IVa)的代表性化合物包括(+)-右啡烷，(+)-右美沙芬和(+)-二氢汉防己碱的季盐。
在另一方面，该化合物包括式(IVb)：
其中：
A选自{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}和{-}CH(A1){-}；且
A1、R1、R2、R8、X、Y、Z和Z’与包括式(IVa)化合物一样如上定义。
在另一方面，该化合物包括式(IVc)：
其中：
A1、R1、R2、R8、X、Y、Z和Z’与包括式(IVa)化合物一样如上定义。
包括式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IV)、(IVa)、(IVb)和(IVc)化合物对于偏振光的旋转都具有(+)取向。更具体地，各手性中心具有R或S构型。特别是，5位的碳，如果为手性的，则具有S构型，13位的碳具有R构型，14位的碳，如果为手性的，则具有R构型，且9位的碳具有S构型。在本发明的各化合物中，17位的氮可包括R或S构型。在一些实施方案中，本发明的化合物可在6位包含手性碳，且其构型可为R或S。在其它实施方案中，本发明的化合物可在7位包含手性碳，且其构型可为R或S。
(II)合成(+)-吗啡喃
季盐
本发明另一方面提供合成(+)-吗啡喃化合物的季盐衍生物的方法。该方法包括将叔N-取代的(+)-吗啡喃化合物与R2X接触，其中R2为烃基或取代的烃基且X为离去基团，形成N-取代的(+)-吗啡喃
季盐。
(a)合成包括式(II)化合物
在一个实施方案中，包括式(II)的(+)-吗啡喃季盐化合物从包括式(I)的(+)-吗啡喃化合物合成。出于例示目的，反应方案1根据本发明的一个方面描述了包括式(II)化合物的制备：
反应方案1
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}、{-}CH(A1){-}和{-}C(A1){＝}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1、R2和R7独立地选自烃基和取代的烃基；
R3和R4独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR7；
R8选自氢、烃基和取代的烃基；
X为离去基团；
Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；(b)6和7以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。
本文所述术语“取代的烃基”是指被至少一个杂原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子取代的部分，条件是所述杂原子不与本文定义的R2X化合物反应。
在优选的方面，R3、R4、R5和R6各自为氢。R1优选为烷基、环烷基、环烷基甲基、烯丙基或芳基；还更优选甲基、乙基、丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、烯丙基、苄基或炔丙基。R2优选为烷基、烯丙基、链烯基或烷芳基；且更优选低级烷基。在优选的方面，X为卤化物、硫酸酯、甲基硫酸酯、乙基硫酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氟硼酸酯、氟磺酸酯、甲基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、六氯锑酸酯、六氟磷酸酯或四氟硼酸酯。优选的卤化物包括溴化物、氯化物、氟化物和碘化物。通常，X为药学可接受的。
在该实施方案一方面，包括式(II)化合物包括式(IIa)。出于例示目的，反应方案2根据本发明该方面描述了包括式(IIa)化合物的制备：
反应方案2
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}和{-}CH(A1){-}，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基；
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；
X为离去基团；
Y选自氢、羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z选自羟基、烷氧基和酰基氧基。
包括式(IIa)的代表性化合物包括(+)-二氢吗啡、(+)-二氢可待因、(+)-氢可酮、(+)-氢吗啡酮、(+)-羟考酮、(+)-羟可待酮、(+)-羟吗啡酮、(+)-羟基二氢吗啡酮、(+)-纳洛酮、(+)-纳曲酮、(+)-纳布啡、(+)-纳呋拉啡、(+)-纳美芬、(+)-丁丙诺啡和(+)-埃托啡的季盐。
在该实施方案的另一方面，包括式(II)化合物包括式(IIb)。反应方案3根据本发明该方面描述了包括式(IIb)化合物的合成：
反应方案3
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}和{-}CH(A1){-}；且
A1、R1、R2、R8、X、Y和Z与反应方案2一样如上定义。
包括式(IIb)的代表性化合物包括(+)-吗啡、(+)-可待因和(+)-吗啡-6-葡糖苷酸的季盐。
在该实施方案的另一方面，包括式(II)化合物包括式(IIc)。出于例示目的，反应方案4根据本发明该方面描述了包括式(IIc)化合物的制备：
反应方案4
其中：
A1、R1、R2、R8、X和Z与反应方案2一样如上定义。
包括式(IIc)的代表性化合物包括(+)-蒂巴因和(+)-奥列巴文的季盐。
(b)包括式(IV)化合物的合成
在本发明另一实施方案中，包括式(IV)的(+)-吗啡喃
季盐化合物从包括式(III)的(+)-吗啡喃化合物合成。出于例示目的，反应方案5根据本发明该方面描述了包括式(IV)化合物的制备：
反应方案5
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}、{-}CH(A1){-}，和{-}C(A1){＝}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1、R2和R7独立地选自烃基和取代的烃基；
R3和R4独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR7；
R8选自氢、烃基和取代的烃基；
X为离去基团；
Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。
如本文所述，术语“取代的烃基”是指被至少一个杂原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子取代的部分，条件是所述杂原子不与本文定义R2X化合物的反应。
在优选的方面，R3、R4、R5和R6各自为氢。R1优选为烷基、环烷基、环烷基甲基、烯丙基或芳基；还更优选甲基、乙基、丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、烯丙基、苄基或炔丙基。R2优选为烷基、烯丙基、链烯基或烷芳基；且更优选低级烷基。在优选的方面，X为卤化物、硫酸酯、甲基硫酸酯、乙基硫酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氟硼酸酯、氟磺酸酯、甲基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、六氯锑酸酯、六氟磷酸酯或四氟硼酸酯。优选的卤化物包括溴化物、氯化物、氟化物和碘化物。通常，X为药学可接受的。
在该实施方案的一个方面，包括式(IV)化合物包括式(IVa)。反应方案6根据本发明该方面描述了包括式(IVa)化合物的合成：
反应方案6
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}和{-}CH(A1){-}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基；
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；
X为离去基团；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基。
包括式(IVa)的代表性化合物包括(+)-右啡烷、(+)-右美沙芬和(+)-二氢汉防己碱的季盐。
在该实施方案的另一方面，包括式(IV)化合物包括式(IVb)。出于例示目的，反应方案7根据本发明该方面描述了包括式(IVb)化合物的合成：
反应方案7
其中：
A、R1、R2、R8、X、Y、Z和Z’与反应方案6一样如上定义。
包括式(IVb)的代表性化合物包括(+)-汉防己碱的季盐。
在该实施方案另一方面，包括式(IV)化合物包括式(IVc)。反应方案8根据本发明该方面描述了包括式(IVc)化合物的制备：
反应方案8
其中：
A1、R1、R2、R8、X、Z和Z’与反应方案6一样如上定义。
(c)反应混合物
本发明的方法首先通过将包括式(I)或式(III)化合物与R2X混合形成反应混合物。合适的R2和X基团如上定义。因此，例如，R2X可为甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基、环丙基甲基、炔丙基或苄基的卤化物或如上定义的另一X基团。R2X的非限制性实例包括溴甲烷，氯甲烷，烯丙基碘，环丙基溴甲烷，硫酸二甲酯，硫酸二乙酯，硫酸二(环丙基甲基)酯，氟磺酸甲酯，三甲基氧
氟硼酸盐，三乙基氧
氟硼酸盐，三甲基氧六氯锑酸盐，三氟甲磺酸正丙酯或三氟甲磺酸正辛酯，三甲基氧
六氟磷酸盐，三氟甲磺酸甲酯，碘甲烷，和三氟甲磺酸烯丙酯。在一个实施方案中，R2X为溴甲烷。
包括式(I)或式(III)化合物与R2X的摩尔比可以且将改变。通常，包括式(I)或式(III)化合物与R2X的摩尔比范围可为约1∶1至约1∶2。在一些实施方案中，包括式(I)或式(III)化合物与R2X的摩尔比可为约1∶1、1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9或1∶2。在优选的实施方案中，包括式(I)或式(III)化合物与R2X的摩尔比范围可为约1∶1至约1∶1.5。而且，R2X向包括式(I)或式(III)化合物中的添加速率可改变。通常，R2X的添加速率可为每分钟0.002至约0.02当量R2X，基于每当量反应混合物中的包括式(I)或式(III)化合物计。
如本文详述的反应混合物，还包括溶剂体系。通常，该溶剂体系是无水的。也就是说，该溶剂体系包含少于约0.5％重量的水，通常少于约0.2％重量的水，且在一些实施方案中，少于约0.05％重量的水。该溶剂体系通常包括非质子溶剂。合适的非质子溶剂的非限制性实例包括乙腈、1，4-二
烷、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)，及其组合。在一个实施方案中，该非质子溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。该溶剂体系可另外包含有机溶剂如醚、烃、甲苯、苯、卤代苯、二甲苯，或其组合。通常，该溶剂体系包含至少约50％重量的非质子溶剂，至少约75％重量的非质子溶剂，或至少约90％重量的非质子溶剂。
溶剂体系在反应混合物中的量可改变。通常，溶剂体系与包括式(I)或式(III)化合物的重量比范围可为约1.5∶1至约2.0∶1。在一些实施方案中，溶剂体系与包括式(I)或式(III)化合物的重量比可为约1.5∶1、1.55∶1、1.6∶1、1.65∶1、1.7∶1、1.75∶1、1.8∶1、1.85∶1、1.9∶1、1.95∶1或2.0∶1。
在一些实施方案中，包括式(I)或式(III)化合物可在3位具有羟基(即，3-羟基)，其中与R2X的反应可产生不希望的3-烷基氧基吗啡喃化合物。为防止该副反应，可将酸添加至反应混合物以抑制酚性3-羟基的离子化。合适的酸包括强无机或有机酸。例如，所述酸可为羧酸、膦酸、磺酸或其混合物。或者，可将少量预制的生物碱酸盐添加至其生物碱中以抑制生物碱的离子化；例如，可将氢溴酸纳曲酮添加至纳曲酮碱中。作为进一步的实例，所述酸可为HBr、HCl、H2SO4、NaHSO4、NaH2PO4或Na2HPO4。在优选的实施方案中，所述酸可为HBr气体或HCl气体。优选地，所述酸也为无水的。也就是说，所述酸可包含少于约0.5％重量的水，少于约0.2％重量的水，或更优选地，少于约0.05％重量的水。本领域技术人员也将理解包括式(I)或式(III)化合物的3-羟基可在本发明的反应之前用羟基保护基保护。
(d)反应条件
季铵化反应可在广泛的温度范围和压力下进行。通常，该反应将在约室温(即，约25℃)至约90℃的温度范围进行。在优选的实施方案中，反应的温度范围可为约55℃至约85℃。在一些实施方案中，反应的温度可为约55°、60°、65°、70°、75°、80°或约85℃。通常，该反应将在不大于约4大气压的压力进行。在优选的实施方案中，该反应的压力范围可为约1至约2大气压。在其它实施方案中，该反应可在大气压进行。
反应的持续时间可以且将改变。例如，可将该反应进行约几小时至约几天。通常，然而，使该反应进行足够的时间直到反应完成，如通过本领域技术人员已知的手段确定。在本文中，“完成的反应”通常指相对各化合物在反应开始时存在的量，最终反应混合物包含显著减少量的包括式(I)或式(III)化合物和显著增加量的包括式(II)或式(IV)化合物。通常，最终反应混合物中保留的包括式(I)或式(III)化合物的量可少于约5％，且优选少于约1％。
当反应完成时，该反应混合物通常冷却至至少约室温，使得可分离反应产物。在一些实施方案中，较低极性的溶剂(其中反应产物不溶)可添加至冷却的反应混合物以促进季铵化反应产物的沉淀，同时将未反应的叔胺底物保留在溶液中。合适的溶剂的实例包括，但不限于丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲基乙基酮、甲基丁基酮、乙醚、叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、烃、甲苯、苯、氯苯、溴苯，及其混合物。该反应混合物可任选进一步冷却至约0℃至约5℃。该沉淀的产物通常通过过滤从剩余反应混合物中分离，且洗涤和干燥以制备最终产物，即，包括式(II)或式(IV)化合物。包括式(II)或式(IV)化合物的产率通常范围为约50％至约99％。在一些实施方案中，包括式(II)或式(IV)化合物的产率可为至少约50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％。
在其中X为卤化物的实施方案中，包括式(II)或式(IV)化合物包括卤化物阴离子。该阴离子可通过用质子酸处理化合物进行交换，从而用另一阴离子如硝酸根、硫酸酯、磷酸酯或另一卤化物离子代替该卤化物阴离子。
定义
本文所述的化合物可具有不对称中心。包含不对称取代的原子的本发明的化合物可以旋光的或外消旋形式分离。预期包括结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构体形式，除非该具体立体化学或异构体形式特别指明。认为所有用于制备本发明的化合物的方法和其中制备的中间体是本发明的部分。
术语‘酰基’，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，指通过从有机羧酸的基团COOH去除羟基形成的部分，例如，RC(O)-，其中R为R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1为烃基、杂取代的烃基或杂环，且R2为氢、烃基或取代的烃基。
术语″酰基氧基″，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，表示通过氧连接基(O)连接的如上所述的酰基，例如，RC(O)O-，其中R如术语“酰基”定义。
本文使用的术语“烷基”描述了以下基团，其优选为主链包含1至8个碳原子，且至多20个碳原子的低级烷基。它们可为直链或支链或环状的，且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
本文使用的术语“链烯基”描述了以下基团，其优选为主链包含2至8个碳原子，且至多20个碳原子的低级链烯基。它们可为直链或支链或或环状的，且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
本文使用的术语“炔基”描述了以下基团，其优选为主链包含2至8个碳原子，且至多20个碳原子的低级炔基。它们可为直链或支链的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
术语“芳香族”，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，表示任选取代的碳环或杂环的芳香基。这些芳香基优选为环部分包含6至14个原子的单环、双环或三环基团。术语“芳香族”包括以下定义的“芳基”。
术语″芳基″或″Ar″，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，表示任选取代的碳环芳香基，优选环部分包含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基为优选的芳基。
术语″卤素″或″卤″，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤化物(halide)”是指溴化物、氯化物、氟化物或碘化物。
术语“杂原子”是指碳和氢以外的原子。杂原子的实例包括氮、氧、硅、磷、硼、硫和卤素，条件是所述杂原子不与本文定义的R2X化合物反应。
术语″杂环″或″杂环的″，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，表示任选取代的，全饱和或不饱和的，单环或双环，芳香族或非芳香族基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，且优选在各环中具有5或6个原子，条件是所述杂原子不与本文定义的R2X化合物反应。杂环基团优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳或杂原子连接至分子的剩余部分。
本文使用的术语″烃″和“烃基”描述了仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基，链烯基，炔基和芳基部分。这些部分还包括由其它脂肪族或环状烃基取代的烷基、链烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基，烯芳基和炔芳基。除非另有所述，这些部分优选包含1至20个碳原子。
本文使用的术语“保护基”表示能保护氧原子的基团，其中该保护基可在对其使用保护的反应之后去除，且不干扰分子的剩余部分。示例性保护基包括醚(例如，烯丙基、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、对甲氧基苄基(PMB)、对甲氧基苯基(PMP))、缩醛(例如，甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲基硫基甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM))、酯(例如，苯甲酸酯(Bz)、烯丙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯)、甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等。多种保护基及其合成可参见T.W.Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”，和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，1999。
本文使用的“取代的烃基”部分为被至少一个杂原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子取代的部分，条件是所述杂原子不与本文定义的R2X化合物反应。合适的取代基包括卤素、杂环、烷氧基、链烯氧基、芳基氧基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、硝基、酰氨基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
当介绍本发明或其优选实施方案的元素时，冠词″一个″、″一种″、″该″和″所述″是指存在一个或多个元素。术语″包含″、″包括″和″具有″理解为包含在内的，且是指可以存在所列要素之外的其它要素。
已对本发明进行了详细描述，应理解可进行修饰和修改而不偏离所附权利要求限定的本发明的范围。
实施例
以下实施例例示本发明的各个实施方案。
实施例1：合成R-3-乙酰氧基-(+)-纳曲酮甲溴化物
以下反应方案描述了3-乙酰氧基-(+)-纳曲酮甲溴化物的合成：
将3-乙酰氧基-(+)-纳曲酮在1-甲基-3-吡咯烷酮(NMP)中的溶液(732.2g30％wt/wt溶液，0.57摩尔)添加至1-L、5-颈、夹层压力反应器中，所述反应器装配有磨光玻璃搅拌轴、机械搅拌器、回流冷凝器、压力管汇、热电偶套管和1/8”(id)添加管。然后在强烈搅拌下经1小时将溴甲烷(MeBr，107.9g，1.14摩尔)通过添加管在表面下添加。MeBr的量通过MeBr气阀瓶的初始和最终重量差确定。添加过程中，反应混合物的温度增加至约33℃(黄色溶液)，且最大压力为3-4psi。添加合适量的MeBr后，反应器顶部空间抽成真空，且用MeBr(至约2psi)重新加压两次，然后加热至60℃。在60℃，可观察到2-4psi的压力。将反应混合物搅拌过夜(15小时)，且在黄色溶液之上没有剩余压力。在60℃经30-分钟缓慢添加溴化氢水溶液(HBr，1.0当量，0.57摩尔，96.58g的48wt.％)。该反应器通风至NMP以捕获HBr添加过程中产生的溴甲烷气体。添加过程中，反应温度增加至约64℃。然后反应温度经1.5小时增加至80℃，其中停止溴甲烷的放出。该混合物在80℃搅拌2小时，其中发生沉淀。于80℃经5小时后，可通过HPLC分析浆液。优选地，仅有少量的3-乙酰氧基-(+)-纳曲酮甲溴化物残留在浆液中(＜0.5％面积)。然后将混合物在氮气气氛转移至2-L三颈圆底烧瓶，所述烧瓶装配有玻璃搅拌轴，机械搅拌器，回流冷凝器和热电偶。该混合物冷却至约56℃，且将甲醇(512.5g，1.0wt当量，基于添加的NMP的量)迅速添加以促进甲溴化物盐的结晶。然后将浆液经30-分钟冷却至约20℃，然后在冰浴冷却至约5-10℃。然后将浆液在5-10℃搅拌1小时，过滤，且产物用冷甲醇(319mL，1.45mL/g起始材料)洗涤，得到产物，其为白色固体(例如，约236.1g产物；87.2％)。粗产物通过HPLC分析(例如，其可包含88.54％R和1.47％S非对映异构体)。
实施例2：合成R-(+)-纳曲酮甲溴化物
以下反应方案描述了(+)-纳曲酮甲溴化物的合成：
在干燥氮气的吹洗下，将新鲜无水1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)添加至装配热电偶、添加漏斗、冷凝器和机械搅拌器的3-颈250mL烧瓶。该溶液加热至55℃。该添加漏斗可用粉末漏斗代替，且在搅拌下添加无水(+)纳曲酮碱(39.5克)。在漏斗用10mL另外的1-甲基-2-吡咯烷酮“冲洗”后，将温度调节至55-58℃，且将另一添加漏斗置于烧瓶上。分别地，将10mL无水1-甲基-2-吡咯烷酮在量筒中冷却，且溴甲烷气体在气阀瓶中使用冰浴冷凝，且作为液体在另一冷量筒中量出10mL。将冷的溴甲烷液体和1-甲基-2-吡咯烷酮合并和混合。将溴甲烷溶液倒入添加漏斗且在缓慢干燥氮气气流下滴加至(+)纳曲酮溶液中。溶液的温度增加至约66℃。反应温度和时间设定为62.5℃和9小时。1小时后，开始形成R-(+)-纳曲酮甲溴化物的细的白色悬浮液。9小时结束时，停止加热且将混合物在搅拌下冷却至室温过夜。将丙酮(75mL)倒入悬浮液以促进产物沉淀。将浆液冷却至冰浴温度并搅拌。通过真空过滤回收产物且用25mL另外的丙酮洗涤。在设定为60℃的真空烘箱中干燥产物至恒重。不纯盐的产量为约31.8g。
实施例3：合成R-(+)-纳洛酮甲溴化物
在干燥氮气气流下，将无水1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)添加至装配冷凝器和搅拌棒的25mL烧瓶中。无水(+)纳洛酮碱(4.11克)在搅拌下添加。溴甲烷气体在气阀瓶中使用冰浴冷凝，且作为液体在另一冷量筒中量出0.5mL。将溴甲烷在缓慢干燥氮气气流下倒入纳曲酮碱悬浮液中。反应温度和时间设定为60℃和10小时。10小时结束时，停止加热且可将混合物在搅拌下冷却至室温过夜(或更久)。将丙酮(10mL)添加至悬浮液以促进产物沉淀。将浆液在搅拌下冷却至冰浴温度。通过真空过滤回收产物且用另外的丙酮洗涤。在设定为60℃的真空烘箱中干燥产物2小时。例如，回收2.89克粗产物。从甲醇/水(20 30mL，8∶2)重结晶得到2.43克白色结晶盐。
实施例4：合成R-(+)-纳呋拉啡甲碘化物
将(+)-纳呋拉啡(2.0g，4.3mmol)、乙酸乙酯(60mL)、甲醇(6mL)和碘甲烷(1.3mL)一起置于密封反应器中。该反应器内含物在100℃搅拌约4天。将甲醇(60mL)添加至该反应溶液以促进产物沉淀。将沉淀的固体溶解和浓缩。将蒸馏水(400mL)添加至所得残余物中。该水溶液用氯仿(7x100mL)洗涤。浓缩水相。所得残余物从乙酸乙酯-甲醇中重结晶。所得晶体溶于蒸馏水(500mL)。该水溶液用氯仿(3x100mL)洗涤。浓缩水相。所得残余物从甲醇重结晶三次。作为实例，得到102mg产物，R-(+)-纳呋拉啡甲碘化物。
实施例5：合成R-(+)-羟考酮环丙基甲溴化物
以下反应方案描述了(+)-羟考酮环丙基甲溴化物的合成：
在反应器中添加(+)-羟考酮(0.5g，1.595mmol)和2mL的1-甲基-3-吡咯烷酮(NMP)。该反应器用氮气吹洗且混合物在整个反应中保持在氮气下。添加环丙基甲基溴化物(0.2mL，1.3eq)且反应混合物加热至68℃保持3小时。在1小时、2小时和3小时取出样品用于分析；该反应在2小时后完成。将反应混合物冷却至室温。添加丙酮(4mL)且混合物在20℃搅拌1小时。过滤固体且用丙酮(3x2mL)洗涤；回收0.2g固体。将滤液和丙酮洗涤物抽干(且用水洗涤)，得到另外0.22g固体。合并固体，添加水(5mL，室温搅拌2小时)，且过滤。固体用水(3x2mL)洗涤，在真空烘箱中在65℃干燥18小时，得到0.36g白色固体。
Claims (15)
1.包括式(II)化合物：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}、{-}CH(A1){-}和{-}C(A1){＝}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1、R2和R7独立地选自烃基和取代的烃基；
R3和R4独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR7；
R8选自氢、烃基，和取代的烃基；
X为阴离子；
Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
6和7位，7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。
2.权利要求1所述的化合物，其中该化合物包括式(IIa)：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}和{-}CH(A1){-}，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基；
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；
Y选自氢、羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z选自羟基、烷氧基和酰基氧基。
3.权利要求1所述的化合物，其中该化合物包括式(IIb)：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}和{-}CH(A1){-}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基；
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；
Y选自氢、羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z选自羟基、烷氧基和酰基氧基。
4.权利要求1所述的化合物，其中该化合物包括式(IIc)：
其中：
A1选自氢、羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基；
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；且
Z选自羟基、烷氧基和酰基氧基。
5.包括式(IV)化合物：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}、{-}CH(A1){-}和{-}C(A1){＝}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1、R2和R7独立地选自烃基和取代的烃基；
R3和R4独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR7；
R8选自氢、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；
Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键，其中如果存在7和8位的碳之间的双键，则A不为{-}C(O){-}；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。
6.权利要求5所述的化合物，其中该化合物包括式(IVa)：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}和{-}CH(A1){-}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基；
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基。
7.权利要求5所述的化合物，其中该化合物包括式(IVb)：
其中：
A选自{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}和{-}CH(A1){-}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基；
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基。
8.权利要求5所述的化合物，其中该化合物包括式(IVc)：
其中：
A1选自氢、羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基；
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；
X为阴离子；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R1选自烷基、环烷基、环烷基甲基、烯丙基和芳基；且R2选自烷基、烯丙基、链烯基和烷芳基，且X选自卤化物、硫酸酯、甲基硫酸酯、乙基硫酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氟硼酸酯、氟磺酸酯、甲基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、六氯锑酸酯、六氟磷酸酯和四氟硼酸酯。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中所述化合物为选自以下的化合物的季盐：(+)-二氢吗啡、(+)-二氢可待因、(+)-氢可酮、(+)-氢吗啡酮、(+)-羟考酮、(+)-羟可待酮、(+)-羟吗啡酮、(+)-羟基二氢吗啡酮、(+)-纳洛酮、(+)-纳曲酮、(+)-纳布啡、(+)-纳呋拉啡、(+)-纳美芬、(+)-丁丙诺啡、(+)-埃托啡、(+)-吗啡、(+)-可待因、(+)-吗啡-6-葡糖苷酸、(+)-蒂巴因、(+)-奥列巴文、(+)-右啡烷、(+)-右美沙芬和(+)-二氢汉防己碱。
11.制备(+)-吗啡喃
季盐的方法，该方法包括将在17位包含NR1的(+)-吗啡喃与R2X接触形成在17位包含N+(R1)(R2)X-的(+)-吗啡喃季盐，其中R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基，且X为离去基团。
12.权利要求11所述的方法，其中在17位包含NR1的(+)-吗啡喃为式(I)化合物，(+)-吗啡喃季盐为式(II)化合物，且该方法根据以下反应进行：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}、{-}CH(A1){-}和{-}C(A1){＝}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1、R2和R7独立地选自烃基和取代的烃基；
R3和R4独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR7；
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；
X为离去基团；
Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥连接；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。
13.权利要求11所述的方法，其中在17位包含NR1的(+)-吗啡喃为式(III)化合物，该(+)-吗啡喃季盐为式(IV)化合物，且该方法根据以下反应进行：
其中：
A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH2){-}、{-}CH2{-}、{-}CH(A1){-}和{-}C(A1){＝}；
A1选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；
R1、R2和R7独立地选自烃基和取代的烃基；
R3和R4独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR7；
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烃基和取代的烃基；
X为离去基团；
Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。
14.权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述(+)-吗啡喃
季盐为选自以下的(+)-吗啡喃的盐：(+)-吗啡、(+)-二氢吗啡、(+)-可待因、(+)-二氢可待因、(+)-氢可酮、(+)-氢吗啡酮、(+)-羟考酮、(+)-羟可待酮、(+)-羟吗啡酮、(+)-羟基二氢吗啡酮、(+)-蒂巴因、(+)-奥列巴文、(+)-纳洛酮、(+)-纳曲酮、(+)-纳布啡、(+)-纳呋拉啡、(+)-纳美芬、(+)-丁丙诺啡、(+)-埃托啡、(+)-吗啡-6-葡糖苷酸、(+)-汉防己碱、(+)-二氢汉防己碱、(+)-右啡烷和(+)-右美沙芬。
15.权利要求11至14中任一项所述的方法，其中X选自卤化物、硫酸酯、甲基硫酸酯、乙基硫酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氟硼酸酯、氟磺酸酯、甲基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、六氯锑酸酯、六氟磷酸酯和四氟硼酸酯；R2选自烷基、烯丙基、链烯基和烷芳基；R1选自烷基、环烷基、环烷基甲基、烯丙基和芳基；(+)-吗啡喃与R2X的摩尔比为约1∶1至约1∶2且该反应在约25℃至约90℃的温度范围进行。
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