CN102231976B - 具有脱模剂的奥曲肽植入物 - Google Patents

Abstract

本发明描述了允许奥曲肽例如醋酸奥曲肽在受试者中控制释放的方法、制剂和试剂盒。

Description

具有脱模剂的奥曲肽植入物

相关申请

本申请要求2008年6月25日提交的美国临时申请号61/075625和2008年7月11日提交的美国临时申请61/080144的优先权。这些申请的每一个的全部内容在此通过引用并入。

背景技术

肢端肥大是在脑垂体产生过量生长激素(GH)时导致的激素疾患。其最普遍影响中年人并且可以导致严重疾病和过早死亡。一旦被诊断，肢端肥大对于大多数患者而言是可治疗的，但是因为其缓慢且经常阴性的发作，常常不能被正确诊断。肢端肥大最严重的健康后果是糖尿病、高血压和心血管疾病风险增加。肢端肥大患者还处于可发展成癌症的结肠息肉的增加的风险。当产生GH的肿瘤出现在儿童期时，产生的疾病被称为巨人症而非肢端肥大。长骨生长板的融合出现在青春期后，使得成人中过量GH产生的发育不导致身高增加。在生长板融合之前长期暴露于过量GH导致长骨生长增加和身高增加。

肢端肥大是由脑垂体长期过量产生生长激素(GH)所导致的。脑垂体是大脑底部的小腺体，产生几种重要的激素以控制机体功能，例如生长发育、生殖和代谢。GH是激素级联的部分，顾名思义，调节机体身体生长。该级联始于大脑中称为下丘脑的部分，下丘脑产生调节脑垂体的激素。这些之一，GH释放激素(GHRH)，刺激脑垂体产生GH。另一种下丘脑激素，促生长素抑制素，抑制GH产生和释放。垂体将GH分泌入血流导致在肝中产生称为胰岛素样生长因子1(IGF-1)的另一种激素。IGF-1是导致骨和机体其他组织生长的因子。IGF-1转而向垂体发信号以减少GH产生。机体中的GHRH、促生长素抑制素、GH和IGF-1水平受到彼此间的严格调控，并且它们的水平受到环境刺激的影响，所述环境刺激例如睡眠、运动、应激、食物摄取和血糖水平。如果脑垂体独立于正常调控机制而产生GH，IGF-1水平将升高，导致骨生长和器官肿大。过量GH还导致糖和脂质代谢的改变并可导致糖尿病。

在超过90的肢端肥大患者中，GH过量产生是由称为腺瘤的脑垂体良性肿瘤导致的。这些肿瘤产生过量GH，并且随着它们扩展而压迫周围脑组织，例如视神经。这种扩展导致头痛和视力障碍，这些是肢端肥大的常见症状。此外，周围正常脑垂体组织的压迫可以改变其他激素的产生，导致女性月经改变以及乳腺排出物和男性阳痿。

在一些患者中，肢端肥大不是由脑垂体肿瘤而是由胰腺、肺和肾上腺的肿瘤导致的。这些肿瘤导致过量的GH，因为它们产生GH本身，或者更普遍是因为它们产生GHRH，该激素刺激脑垂体产生GH。在这些患者中，过量GHRH可以在血液中被测量并证明肢端肥大的原因不是由于脑垂体缺陷。当这些非脑垂体肿瘤被手术去除后，GH水平下降，肢端肥大症状得到改善。

肢端肥大治疗方案包括使GH产生降至正常水平以缓解不断生长的脑垂体肿瘤施加给周围大脑区域的压力，保持正常的脑垂体功能，并逆转或缓解肢端肥大症状。治疗选择包括手术去除脑垂体肿瘤、药物疗法和放射疗法。

已经证明奥曲肽有效控制肢端肥大。GH水平通常在皮下注射奥曲肽后两小时内降低。奥曲肽导致大部分患者中GH和IGF-1水平的下降，并且最多60％患者中IGF-1水平正常化，表明生化缓解。大部分患者在开始奥曲肽疗法后不久注意到他们的肢端肥大症状的明显改善，所述症状包括头痛、关节痛和发汗。目前可用的奥曲肽为Sandostatin

Depot，其在重构后为含有醋酸奥曲肽的微球混悬液。Sandostatin

Depot是唯一被标明用于肢端肥大患者长期维持疗法的药物疗法。其还被标明用于长期治疗与代谢类癌瘤相关的腹泻和潮红发作以及与VIP分泌肿瘤相关的严重水泻。SandostatinDepot每四周通过肌内注射而施用，在滴定期之后。已经可以获得醋酸奥曲肽的立即释放制剂，

注射液，其需要通过每天注射三次而被施用。在响应于不连续的奥曲肽注射时GH水平无显著下降的患者中，更频繁施用奥曲肽可以导致更大的临床响应。奥曲肽可以通过皮下泵连续施用至难治性肢端肥大患者以防止注射之间的GH反弹。

考虑到奥曲肽治疗肢端肥大的功效和控制释放治疗方法和奥曲肽制剂的缺乏，需要可以在一段时间以控制速率递送奥曲肽的制剂和递送方法，以避免不得不经受例如多周期注射的患者的并发症。还明显需要可在一段时间以控制速率递送奥曲肽的制剂和递送方法，以有效治疗其他疾患和病症和/或其相关症状，包括特征为GH和IGF-1水平增加或与GH和IGF-1水平增加相关的病症和疾患。

发明内容

概述

本发明一般涉及一种奥曲肽药物组合物，该组合物可用于治疗受激素疾患影响的患者。本文描述的制剂允许控制释放一种或多种活性剂例如奥曲肽。本文描述的实施方案基于预料不到的发现：奥曲肽可使用可植入装置以控制速率释放。本文描述的制剂和方法经延长的时段例如约两个月、约六个月和最多约两年提供治疗有效量的奥曲肽。

一个实施方案涉及在植入受治疗者后控制释放奥曲肽的制剂，包括基本上被包在选自基于聚氨基甲酸酯的聚合物和基于甲基丙烯酸酯的聚合物的亲水性聚合物中的制品内，其中所述制品包含奥曲肽，其中所述制剂有效允许奥曲肽在体内以每天约30μg至约800μg的速率经约六个月释放，并且其中所述亲水性聚合物而非所述制品进一步包括分子量至少约1000道尔顿的脱模剂。在一个特定实施方案中，所述脱模剂是非离子表面活性剂，例如聚乙二醇亲水尾和亲脂头。在一个特定实施方案中，所述脱模剂选自由以下组成的组：Brij 35、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、吐温20、吐温80、维生素E TPGS、及其任何两种或多种的混合物。在一个特定实施方案中，所述脱模剂具有至少约1200道尔顿的分子量。在一个特定实施方案中，所述亲水性聚合物具有约350mm²或更大的外表面积，例如约350mm²至约1500mm²。在一个特定实施方案中，所述制剂允许奥曲肽在体内以范围从约75μg每天至约300μg每天的平均速率释放。在一个特定实施方案中，奥曲肽是醋酸奥曲肽。在一个特定实施方案中，所述亲水性聚合物包括2-羟乙基甲基丙烯酸酯和羟丙基甲基丙烯酸酯的混合物。在一个特定实施方案中，所述制剂提供奥曲肽在受治疗者中约0.1ng/mL至约9ng/mL的体内平均Css。在一个特定实施方案中，所述制剂提供奥曲肽在受治疗者中约1ng/mL至约4ng/mL的体内平均Css。在一个特定实施方案中，所述制品包含约40mg至约120mg的奥曲肽，例如约50mg醋酸奥曲肽、约85mg醋酸奥曲肽。在一个特定实施方案中，所述亲水性聚合物包括约20％2-羟乙基甲基丙烯酸酯和约80％羟丙基甲基丙烯酸酯的混合物。在一个特定实施方案中，所述亲水性聚合物包括约40％2-羟乙基甲基丙烯酸酯和约60％羟丙基甲基丙烯酸酯的混合物。在一个特定实施方案中，所述制品还包含选自由以下组成的组的赋形剂：硬脂酸镁、硬脂酸、植物硬脂、滑石和二氧化硅。在一个特定实施方案中，所述制品还包含选自由以下组成的组的化合物：羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、改性淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮。在一个特定实施方案中，所述亲水性聚合物包括基于聚氨基甲酸酯的聚合物。

一个实施方案涉及降低受治疗者中GH水平或IGF-1水平、和/或治疗奥曲肽敏感疾病、疾患或症状的方法，所述奥曲肽敏感疾病、疾患或症状例如肢端肥大或与肢端肥大相关的症状、与类癌瘤相关的症状、血管活性肠肽肿瘤或神经内分泌肿瘤、类癌瘤综合征、增殖性糖尿病视网膜病变、红斑痤疮、胰腺炎、胃肠道出血、胰腺瘘和肠瘘、Graves-Basedow眼病、青光眼和/或与血管形成相关的角膜疾病，所述方法包括皮下植入至少一个干燥的可植入装置，所述装置包括被包在亲水性聚合物中的制品，其中所述制品包含奥曲肽，并且所述亲水性聚合物而非所述制品进一步包括分子量至少1000的脱模剂，例如维生素E TPGS。在一个特定实施方案中，所述制品包含约40mg至约120mg醋酸奥曲肽。在一个特定实施方案中，两个可植入装置被同时植入。在一个特定实施方案中，所述可植入装置保持植入在患者中范围从约六个月至约两年的连续时间段。在一个特定实施方案中，所述可植入装置保持植入在患者中范围从约六个月至约一年的连续时间段。在一个特定实施方案中，所述可植入装置通过辐射而被灭菌。

在特定实施方案中，所述制剂和方法被用来治疗例如严重腹泻、水泻、潮红发作和/或哮喘。

一个实施方案涉及包括任何本文所述制剂的试剂盒。所述试剂盒还可包括植入和使用制剂所需的材料和说明书。

附图说明

图1是显示交联HEMA/HPMA聚合物在其最高水合状态下平衡水含量(EWC)与羟丙基甲基丙烯酸酯(HPMA)单元重量百分比含量之间线性关系的图。

图2是显示奥曲肽从植入制剂释放的图。

图3是显示奥曲肽从植入制剂释放的图。

图4是显示奥曲肽从六种不同的植入制剂释放的图。

图5是显示奥曲肽从不同的植入制剂释放的图。

图6是显示在植入了奥曲肽制剂的健康狗中奥曲肽和IGF-1血清水平的图。

图7是显示在植入了一种奥曲肽植入制剂的一组三条健康狗中六个月时段内奥曲肽和IGF-1血清水平的图。

图8是显示在植入了两种奥曲肽植入制剂的一组三条健康狗中六个月时段内奥曲肽和IGF-1血清水平的图。

图9A和9B是显示在植入了奥曲肽制剂的十一例肢端肥大人受治疗者中六个月内IGF-1血清水平和百分比变化的图。

图10是显示在植入了奥曲肽制剂的十一例肢端肥大人受治疗者中六个月内奥曲肽血清水平的图。

图11是显示在植入了奥曲肽制剂的两只狗中六个月内奥曲肽血清水平的图。

图12是显示在植入了奥曲肽制剂的两只狗中六个月内IGF-1血清水平的图。

图13是显示在水合植入物递送和干燥植入物递送之后的血清奥曲肽水平(还参见表6)。

图14是显示在水合植入递送剂和干燥植入递送剂之后血清奥曲肽水平的图(还参见表6)。

图15A和15B是显示在通过水合植入物和干燥植入物递送奥曲肽之后生长激素水平的图(GH浓度，上图；％GH下降，下图)。

图16A和16B是显示在通过水合植入物和干燥植入物递送奥曲肽之后IGF-1水平的图(IGF-1浓度，上图；标准偏差，下图)。

图17A和17B是显示在通过水合植入物和干燥植入物递送奥曲肽之后IGF-1水平的图(两个图都显示研究数据，使用表示为正常IGF-1水平百分比的值)。

具体实施方式

在描述本组合物和方法之前，要理解它们不限于所描述的特定分子、组合物、方法或方案，因为这些可以改变。还要理解，说明书中使用的方法是仅仅是为了描述特定形式或实施方案，而并不是要限制本发明的范围，本发明范围仅由所附实施方案来限定。本文使用的术语具有本领域技术人员公认和已知的含义，但是，为了方便和完整性，在下面提出了特定术语及其含义。

除非上下文另外明确指出，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括多个提及物。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语与本领域技术人员普遍理解的含义相同。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于实施或试验本文描述的实施方案，但现在描述优选的方法、装置和材料。本文提到的所有出版物通过引用并入本文，达到它们支持本发明的程度。本文任何出版物不要被解释为承认本发明无权依靠在先发明而先于此类公开。

本文使用的术语“约”意思是所使用的数字的数值的正负10％。例如，约50％意思是40％-60％的范围。

“控制释放制剂”指被设计为在延长的时段连贯释放预定的治疗有效量的药物或其他活性剂例如肽或合成化合物，结果是实现预期治疗效果所需的治疗次数减少。本文所描述的控制制剂减少了实现以下方面的预期效果所需的治疗次数：降低生长激素(GH)水平或降低IGF-1水平，或者改善与肢端肥大相关的症状，包括但不限于异常生长。控制释放制剂，优选在置于递送环境之后基本上即刻开始释放活性剂，随后连贯、持续、优选零级、基本上零级或近似零级释放活性剂。

本文使用的术语“控制释放”包括活性剂以如下速率从剂型预定连贯释放：在例如至少约两个月、约六个月或更长(例如最多约两年)的时段内保持活性剂低于毒性水平的治疗有益血液水平。

术语“患者”和“受治疗者”意思是包括人在内的所有动物。患者或受治疗者的实例包括人、母牛、狗、猫、山羊、绵羊和猪。

本文使用的术语“药学可接受的盐、酯、酰胺和前药”指在合理的医学判断内适用于接触患者组织而无过度毒性、刺激、变态反应等的本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前药。它们的使用符合合理的益处/风险比，并且对于其预期用途是有效的。如果可能，也可以使用两性离子形式。本文描述的化合物可以例如未溶剂化形式和用药学可接受溶剂(例如水、乙醇及类似物)溶剂化的形式存在。一般认为对于本发明目的而言，溶剂化形式与未溶剂化形式是等同的。

术语“前药”指例如通过在血液中水解而在体内快速转化生成上述式的母体化合物的化合物。讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前药作为新递送系统)”A.C.S.Symposium Series第14卷，和Bioreversible Carriers inDrug Design(药物设计中生物可逆载体)，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，两者都通过引用整体并入本文。

术语“盐”指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过单独使游离碱形式的纯化化合物与适合的有机酸或无机酸反应并分离由此获得的盐。代表性的盐包括醋酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐及类似物。这些可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁及类似物，以及非毒性铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺和类似物(参见，例如S.M.Barge等，“Pharmaceutical Salts(药用盐)”J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，其通过引用并入本文)。

“治疗”指对患者施用药物或进行医学程序，为了预防(防止)或在患者罹患情况下治愈虚弱或疾病。

“治疗有效量”是足以降低、防止或缓解与医学病症相关的症状的量。在激素疗法上下文中，其还可以表示足以在疾病或疾患中使机体功能或激素水平正常的量。例如，奥曲肽控制释放制剂的治疗有效量是经计算实现预期效果例如有效降低患者GH或IGF-1水平的预定量。

本发明可用于治疗多种激素疾患，包括例如肢端肥大和巨人症，或者可用例如奥曲肽有效治疗的其他疾病或疾患。肢端肥大特征为许多临床特征，包括手足增大、面部改变(包括额部隆起、增大的下颌骨和增加的牙齿间距)、关节痛、发汗、睡眠性呼吸暂停、高血压、糖尿病和肥厚性心肌病。导致肢端肥大的肿瘤经常导致局部解剖压缩，导致例如视野缺损、头痛、脑垂体机能减退和颅神经麻痹。主要由于心血管疾病和脑血管疾病，肢端肥大患者发病率有两倍或五倍上升。与肢端肥大相关的恶性肿瘤发病率也在上升，最典型的是结肠癌。

奥曲肽是具有下列氨基酸序列的辛肽：L-半胱氨酰胺，D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰--N-[2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-，环(2→7)-二硫化物；[R--(R^*，R^*)]。奥曲肽结构显示如下。

奥曲肽抑制GH、胰高血糖素和胰岛素。其还抑制LH对GnRH的响应，抑制胃泌素释放，降低内脏血流量，并抑制5-羟色胺、促胰液素、促胃动素、血管活性肠肽和胰多肽的释放。奥曲肽还抑制TSH(促甲状腺激素)。因此，奥曲肽可用于治疗许多病症和症状，包括例如肢端肥大、糖尿病和与类癌瘤相关的严重腹泻和潮红发作、血管活性肠肽肿瘤(血管活性肠肽分泌腺瘤)和神经内分泌肿瘤，特别是与血管活性肠肽肿瘤相关的水泻，并且还可以用于治疗与化疗和AIDS相关的症状。奥曲肽还可以用于治疗许多其他病症，例如增殖性糖尿病视网膜病变(Palii，S.等，Expert Opin.Investig.Drugs，16：73-82，2007)、红斑痤疮(Piérard-Franchimont，C.等，Dermatology，206：249-251，2003)、胰腺炎、胃肠道出血、胰腺瘘和肠瘘、Graves-Basedow眼病、青光眼和与血管形成相关的角膜疾病(Pawlikowski，M.和Melen-Mucha，G.，Neuro.Endocrinol.Lett.，24：21-27，2003)。

化学式是C49H66N10010S2及其分子量是1019.3Da。其治疗类别是胃抗分泌剂。本发明奥曲肽可以例如以游离形式、盐形式或其复合物形式存在。酸加成盐可以用例如有机酸、聚合物酸和无机酸生成。酸加成盐包括例如盐酸盐和醋酸盐。复合物可以例如在添加无机物质(例如无机盐或氢氧化物，例如钙盐、锌盐和醋酸盐)和/或添加聚合物有机物质时从奥曲肽生成。

实施方案提供了可实现下述目标的药物递送装置：使治疗效果最大并使不想要的副作用最小的控制释放速率(零级或基本上零级释放速率)；需要终止治疗时方便收回装置的方式；和生物利用率增加，较少的吸收变化且无首过代谢。

包含醋酸奥曲肽的控制释放组合物可以是控制释放水凝胶装置或亲水性聚合物装置的部分。本发明组合物能够在施用给患者后提供持续至少约两个月、优选至少约六个月或更多(例如最多约一年或最多约两年)的奥曲肽释放曲线。奥曲肽可以包含在水凝胶中，例如，其中所述制剂在延长时段内释放治疗有效量的奥曲肽。水凝胶可以包括亲水性聚合物，例如基于甲基丙烯酸酯的聚合物、基于聚氨基甲酸酯的聚合物及其组合。治疗有效量是奥曲肽、优选醋酸奥曲肽在施用给患者或受治疗者时缓解肢端肥大的一种或多种症状的量。制剂还可以包括药学可接受的赋形剂。

当本发明组合物被施用给患者时，例如患者血浆中奥曲肽随时间的浓度(释放曲线)所测量的，奥曲肽的释放可以持续至少约两个月、约六个月、最多约一年、至少约12个月或一年和/或最多约两年。所述组合物在人类患者中提供奥曲肽稳态下的平均血浆浓度为约0.1至约9ng/mL、约0.5ng/mL至约1ng/mL、约1至约2ng/mL、约0.5ng/mL至约2ng/mL、约1.2至约1.6ng/mL或约0.8ng/mL至约1.8ng/mL。稳态是给药间隔内施用的药物量与相同时段内消除的药物量相等的点。

包括奥曲肽制剂的亲水性植入物可以用干凝胶形成，使得其容易吸收水。在水合状态下，干凝胶被称为水凝胶。无论是水合形式还是未水合形式，其对于宿主而言是生物相容且无毒的，并且是不可生物降解的。其是水溶胀的并且是水不溶性的。当水凝胶达到其最大水合水平时，水凝胶中水含量被称为“平衡水含量”(EWC)。水凝胶的百分比水含量(任何水合状态)被测定如下：

水凝胶可以是均相均聚物或共聚物，具有预定的EWC值，通过烯键式不饱和单体A与烯键式不饱和单体B，例如2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)与羟丙基甲基丙烯酸酯(HPMA)聚合而形成。预定的EWC可以如下计算：确定亲水单体A的水凝胶均聚物(均聚物A)和亲水单体B的水凝胶均聚物(均聚物B)的EWC值；确定均相共聚物AB的EWC值与所述共聚物AB的化学组成之间的关系；选择目标EWC值并确定具有目标EWC值的共聚物AB的化学组成；以足以产生具有目标EWC值的共聚物AB的量形成单体A和单体B的可聚合混合物；并实施聚合反应以产生特征为目标EWC值的共聚物AB。

本文使用的“共聚物AB”或“基本由单体A单元和单体B单元组成的共聚物AB”表示单体A和单体B的加成共聚已经通过单体的可聚合烯键实现。作为示例说明，如果单体A是2-羟乙基甲基丙烯酸酯，并且单体B是N-甲基丙烯酰胺，则共聚物AB含有重复的单体A单元和重复的单体B单元。

除非上下文另外指出，否则术语“共聚物”包括通过使至少两种烯键式不饱和单体的混合物聚合而制成的聚合物。

本文使用的“HEMA单元”指通过聚合含有2-羟乙基甲基丙烯酸酯(“HEMA”)的亲水材料而获得的聚合物重复结构。术语“HEMA单元”表示如下结构：

本文使用的“HPMA单元”指通过聚合含有羟丙基甲基丙烯酸酯(“HPMA”)的亲水材料而获得的结构。术语“HPMA单元”表示如下结构：

用于亲水产物的液体可聚合材料包括多种可聚合的亲水烯键式不饱和化合物，特别是亲水单体，例如丙烯酸或甲基丙烯酸与具有可酯化羟基和至少一种其他羟基的多羟基化合物的单酯，例如甲基丙烯酸和丙烯酸的单亚烷基和多亚烷基多元醇，例如2-羟乙基甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯、二甘醇甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯、丙二醇甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯、二丙二醇甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯、缩水甘油基甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯、甘油基甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯及类似物；2-亚烷基酰胺，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺及类似物；N-烷基和N，N-二烷基取代的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，例如N-甲基甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺及类似物；N-乙烯基吡咯烷酮；烷基取代的N-乙烯基吡咯烷酮，例如甲基取代的N-乙烯基吡咯烷酮；N-乙烯基己内酰胺；烷基取代的N-乙烯基己内酰胺，例如N-乙烯基-2-甲基己内酰胺、N-乙烯基-3，5-二甲基己内酰胺及类似物。丙烯酸和甲基丙烯酸也可用于这些制剂。

亲水单体的混合物用于聚合反应。选择单体的类型和比例以产生均相聚合物，优选交联的均相聚合物，其在水合后具有预期应用或使用的预期EWC。该值可以如下确定：使用不同单体比例制备一系列共聚物，例如不同比例的HEMA和HPMA的混合物，确定共聚物的EWC值，并绘制HPMA/HEMA共聚物中％HPMA(或％HEMA)单体与共聚物重量百分比EWC的关系图(图1)。

在一些情况下，某些亲水单体混合物的聚合得到在水性介质中以不同程度溶解的均相亲水共聚物。在此类情况下，小量(例如最多3％)的可共聚的多烯键式不饱和交联剂可以包括在单体混合物中以获得水不溶性且水溶胀性的均相交联共聚物。略微交联的HEMA均聚物可以具有例如约38％的EWC值。HEMA和HPMA的交联共聚物具有低于约38％的EWC值。另一方面，HEMA和丙烯酰胺的交联共聚物表现出高于38％(w/v)至大约75％和更高的EWC值。因此，根据用于特定应用的水凝胶递送系统所需的活性化合物(例如药物)的有用或有效洗脱速率，本领域技术人员按照本文教导可以定制以预期速率洗脱药物的共聚物水凝胶膜。共聚物可以含有例如约15％至约70％(重量)的HEMA单元和约85至30％(重量)的第二乙烯单体单元，并且具有范围从约20％至约75％、优选约25％的预定EWC值。均相共聚物可以包括从含有约60％HPMA(重量)和约20％HEMA(重量)的亲水单体混合物制备的那些。例如，均相共聚物可以包括从含有约60％HPMA(重量)和约40％HEMA(重量)或含有约80％HPMA(重量)和约20％HEMA(重量)的亲水单体混合物制备的那些。在其他实施方案中，混合物还可以包含小量的多烯键式不饱和交联剂，例如三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(“TMPTMA”)。

一些实施方案包括通过亲水单体混合物的聚合而形成的具有均相聚合物结构的均相亲水共聚物；和利用递送系统中均相聚合物药筒的药物递送装置。亲水单体和疏水单体的混合物的聚合产生异相聚合物。当疏水区段存在于聚合物中时，界面自由能增加，因此增强了植入动物之后的蛋白吸附和矿化。例如，聚HEMA的水凝胶被测量具有接近零的界面自由能。根据界面自由能的解释，严格亲水性组分的水凝胶可与机体组织相容。严格交联的聚HEMA是具有相对固定特征或值的均相亲水“均聚物”(不考虑其中相对小量的聚合交联剂)。改变“均聚物”聚HEMA的以赋予其额外特征或性质的技术是困难、耗时的，且经常导致不稳定的性质行为。另一方面，具有不同量的其他可聚合亲水共聚单体的HEMA的混合物可以被聚合以产生具有(预定)定制性质的可预测的均相亲水共聚物。

可以包括在可聚合反应介质中的有用交联剂包括例如具有至少两个可聚合烯键位点的多烯键式不饱和化合物，例如二-、三-和四-烯键式不饱和化合物，特别是有/没有二-不饱和交联化合物的三-不饱和交联剂，例如二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯和二丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯和二丙烯酸酯；以及下述多元醇的二-、三-和四-丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯：三乙醇胺、甘油、季戊四醇、1，1，1三羟甲基丙烷及其他。

聚合反应可以大批进行或者在惰性溶剂存在下进行。适合的溶剂包括例如水、有机溶剂(例如，水溶性低级脂肪族一元醇以及多元醇，例如乙二醇、甘油、二氧杂环己烷等；及其混合物)。

用于催化可聚合烯键式不饱和化合物的化合物包括乙烯聚合中普遍使用的类型的自由基化合物和/或引发剂，例如有机过氧化物、过碳酸盐、过氧化氢和碱金属硫酸盐。示例性实例包括但不限于枯烯过氧化氢、叔丁基过氧化氢、苯甲酰过氧化物、双(4-叔丁基环己基)过氧化二碳酸酯、过氧化氢、2，4-二氯苯甲酰过氧化物、乙酰过氧化物、二-正丙基过氧化二碳酸酯、二-叔丁基过氧化物、二-仲丁基过氧化二碳酸酯、硫酸铵、硫酸钾和硫酸钠。在一个实施方案中，催化剂在适当低温下有效，例如约20-80℃(例如叔丁基过氧辛酸酯、苯甲酰过氧化物和二(仲丁基)过氧化二碳酸酯)。

还可以使用常规的氧化还原聚合催化剂。例如，可以使用辐射来实现乙烯化合物的聚合，所述辐射例如紫外线、X射线、γ辐射、微波或其他已知的辐射形式。紫外线固化催化剂的一个实例是苯偶姻甲醚。采用催化有效量的催化剂和/或引发剂和/或辐射来优化聚合反应。

一些实施方案集中于将基于聚氨基甲酸酯的聚合物、热塑性塑料或热固性材料应用于产生可植入的药物装置来以控制的速率递送生物活性化合物持续延长的时段。通过挤压、(反应)注射模塑、压缩模塑或旋转浇注，聚氨基甲酸酯聚合物可以被制成带有一个或两个开放末端的圆柱空心管(美国专利号5,266,325和5,292,515，在此通过引用整体并入)。取决于使用的聚氨基甲酸酯的类型。

热塑性聚氨基甲酸酯可以通过挤压、注射模塑或压缩模塑来加工。热固性聚氨基甲酸酯可以通过反应注射模塑、压缩模塑或旋转浇注来加工。圆柱空心管的尺寸规格是可确定的，并且可以被精确调节。

基于聚氨基甲酸酯的聚合物从多官能多元醇、异氰酸酯和增链剂来合成。每种聚氨基甲酸酯的特征可归于其结构。

热塑性聚氨基甲酸酯由大二醇(macrodiol)、二异氰酸酯和双官能增链剂制成(美国专利号4,523,005和5,254,662，在此通过引用整体并入)。大二醇构成软区域。二异氰酸酯和增链剂构成硬区域。硬区域用作聚合物的物理交联位点。改变这两个区域的比例可以改变聚氨基甲酸酯的物理特征。

热固性聚氨基甲酸酯可以由多官能(超过双官能)多元醇和/或异氰酸酯和/或增链剂制成(美国专利号4,386,039和4,131,604，在此通过引用整体并入)。热固性聚氨基甲酸酯还可以通过引入聚合物链中的不饱和键以及适当的交联剂和/或引发剂进行化学交联来制成(美国专利号4,751,133，在此通过引用整体并入)。通过控制交联位点的量以及它们如何分布，可以控制活性剂的释放速率。

根据所需的性质，通过多元醇主链修饰，不同的官能团可以被引入聚氨基甲酸酯聚合物链。当装置被用于递送水溶性药物时，亲水侧基(例如离子、羧基、醚和羟基)被引入多元醇以增加聚合物的亲水性(美国专利号4,743,673和5,354,835，在此通过引用整体并入)。当装置被用于递送疏水药物时，疏水侧基(例如烷基、硅氧烷基团)被引入多元醇以增加聚合物的疏水性(美国专利号6,313,254，在此通过引用整体并入)。活性剂的释放速率还可以由聚氨基甲酸酯聚合物的亲水性/疏水性来控制。

一种或多种脱模剂可以任选地加入本文所述可植入药物递送装置的聚合物中。例如，对于其中药筒使用模具产生的实施方案，一种或多种脱模剂任选存在于药筒的聚合物基质中以帮助药筒从模具去除。

脱模剂一般是能够允许模制产品从模具有效释放的化合物。对于本文描述的装置，脱模剂通常在将可聚合材料引入模具之前与可聚合反应介质合并。

适用于可植入装置的脱模剂对于引入患者而言是安全的，不会不利地与模制产品的聚合物反应，例如，通过导致产品结构弱化，并任选地保护聚合物药筒免受灭菌的不利影响。不受理论束缚，认为较高分子量的脱模剂提供比较低分子量脱模剂提高的释放特征。因此，脱模剂可以具有超过约1000的分子量(MW)。在其他实施方案中，脱模剂具有超过约1200、约1000至约2000、或约1200至约1800的MW。

适合的脱模剂包括非离子表面活性剂。在一些实施方案中，例如，脱模剂是维生素E TPGS。维生素E TPGS是D-α-生育酚(维生素E)聚乙二醇1000琥珀酸酯的缩写。非离子表面活性剂脱模剂提供优良的脱模性质并且与模制产品无反应性，同时提供适合植入物的安全特征。这些脱模剂还可以用作抗氧化剂或自由基清除剂，并因此防止或减少与模制产品灭菌相关的对模制产品的不利影响，特别是可以产生自由基的灭菌方法，包括照射法。在具体实施方案中，脱模剂溶解于预期的单体混合物中。在模制过程中，亲水单体材料，例如HEMA、HPMA和HBMA的组合，可以与两亲性脱模剂例如维生素E TPGS组合使用。

非离子表面活性剂是本领域已知的，并且一般可以由聚乙二醇亲水尾和亲脂头组成。对于维生素E TPGS，例如，亲脂头是琥珀酸生育酚，而对于Triton X-100，亲脂头是异辛基苯基。非离子表面活性剂可以通过几个参数来表征，例如与聚乙二醇尾至亲脂头的尺寸有关的亲水-亲脂平衡(HLB)；作为形成胶束时的表面活性剂浓度的临界胶束浓度(CMC)；和描述亲水和亲脂部分相对于具有类似性质的其他表面活性剂的尺寸的MW。此外，CMC是表面活性剂表面活性的指示，低CMC指示更稳定的胶束，因为更强的结合力。下表列出了几种表面活性剂及其物理性质。

名称           ～MW      HLB      CMC(mM)

Triton X-100   625       13.5     0.2-0.9

维生素E TPGS   1513      13       0.1

Triton X-114   537       12.4     0.2

Brij 35        1200      16.9     0.05-0.1

吐温20         1228      16.7     0.06

吐温80         1310      15       0.012

蔗糖单月桂酸酯 525       ～8      0.2

与可植入装置组合使用的其他脱模剂包括但不限于：聚氧乙烯(2)硬脂酰醚、失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(5)壬基苯基醚、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯(10)异辛基苯基醚及类似物或这些脱模剂的组合。

在某些实施方案中，脱模剂是脂肪酸的聚氧乙烯酯或其他疏水化合物。这些化合物是本领域已知的，并且包括聚氧乙烯尾和饱和或不饱和的输水头。各种实施方案的疏水部分可以包括任何含有芳香族基团的部分或多环芳香族部分，例如，苯酚、邻苯二酚、间苯二酚、氢醌、生育酚、维生素E及类似物，并且可以是类异戊二烯或非类异戊二烯。与这些芳香族部分结合的侧链可以具有任何长度，并且可以额外包括任何数目的双键和/或取代。例如，非离子表面活性剂可以包括但不限于天然存在或商业生产的生育酚，包括任何同种型、外消旋物或化学修饰衍生物，例如维生素E TPGS。生育酚还可以包括生育酚的氧化产物，例如α-生育酚、生育酚醌、生育酚氢醌、环氧生育酚和硝基生育酚的氧化产物。

小圆柱形植入物的核心内可以含有奥曲肽(例如醋酸奥曲肽)和任选地药学可接受载体。植入物的膜厚度(内表面和外表面之间)是基本上均匀的，并且用作所含物质释放的限速屏障。此类植入物可以被增塑或水合并重新塑造成用于各种医学应用的其他几何形状的产品。

在生产可植入制剂时，可以考虑几个因素。确定释放曲线(延迟时间、释放速率和持续时间)；鉴定亲水性聚合物材料；并测量活性剂穿过其(作为限速膜)的扩散性。如本领域已知的，限速膜针对给定活性剂的水合特征可以如下容易地确定：制备选定聚合物的薄膜，并使其经历扩散研究，使用二区室垂直玻璃池。

确定扩散系数的扩散开始时的水含量(低于其时基本上无扩散发生-下文称为“％Hd”)。由各种聚合物制备一系列膜。然后水合膜，测量其容量及其EWC。将完全水合的膜放入用于测量的二区室垂直玻璃池，描绘大分子组分经各种EWC的膜材料的扩散。经未检测到扩散(例如，没有活性剂扩散入接收池)的的大部分水合膜的EWC是所试验系统的％Hd。这可以通过绘制通透性与EWC的曲线来完成。

通透性结果(扩散系数)根据菲克扩散第一定律获得，使用下列等式：

$\frac{\mathrm{dQ}}{\mathrm{dt}}=\frac{{\mathrm{APC}}_d}{1}$

其中dQ/dt是穿过膜材料的流量(μg/h)；其被测量为累计运输量与时间的曲线的线性部分的斜率；其中A是膜面积(cm²)；其中P是膜通透性系数(cm²/h)，或DKd，其中D是膜扩散系数(cm²/h)，并且Kd是膜/供体溶液的分配系数；其中1是实验结束时测量的膜厚度(cm)；并且其中Cd是供体溶液的浓度(μg/cm³)。

然后可以确定释放延迟曲线。可以制备另一系列聚合物膜，同样改变交联剂和单体的量。然后将这些膜水合，但仅部分地水合，例如至水含量低于或等于％Hd。部分水合的膜被放入二区室垂直玻璃池以测量和描绘活性化合物随时间的经膜扩散。供体池和接收池的缓冲溶液可以被选择接触部分水合膜并以与它们在递送环境水合时大致相同的速率进一步水合它们。扩散研究开始(即，将活性剂添加至供体池)与检测接收池中活性剂的药物有效浓度之间的时间是聚合物组合的延迟释放时间和初始百分比水合。

为了确定圆柱形装置的外形尺寸，确定将要递送的活性剂的总量。这是期望日剂量与递送持续时间的乘积。在优选实施方案中，递送持续时间至少约两个月、至少约六个月或最多约两年。期望日剂量可以是例如每天约10至约1000μg奥曲肽、每天约20至约800μg奥曲肽、每天约75至约300μg奥曲肽或者每天约30至约300μg奥曲肽。

圆柱形装置的圆柱形储器(核心)的容积等于∏ri2h，其中ri是储器的半径，并且h是其高度。从圆柱体稳态释放的公式是：

[dQ/dt]＝[2∏_hDK_dC_d]/[In(r_o/r_i)]

其中ro是圆柱形装置的外半径；并且其中Cd是供体溶液即载体中的药物浓度。当Cd维持在饱和时获得稳态释放。因此，期望的持续释放所需的膜厚度是ro-ri。

采用的活性剂的量不仅取决于期望的日剂量，还取决于要维持剂量水平的天数。而该量可以凭经验计算，实际递送剂量是与装置中可能采用的材料和载体的任何相互作用的函数。

一旦选择适当的聚氨基甲酸酯聚合物，构建圆柱形植入物的最佳方法可以由本领域技术人员确定以实现本文所述的适合的递送特征。

对于热塑性聚氨基甲酸酯，可以使用精确挤压和注射模塑来产生具有一致的外形尺寸的两个开放末端的空心管。储器可以自由地负载含有活性剂(“活性剂”)和载体的适当制剂，或者填充预先制备的片体以最大化活性剂的载荷。为了密封两个开放端，可以使用预先制备的末端塞。这些密封步骤可以通过应用热或溶剂或任何其他封端方式优选永久地实现。

根据固化机理，对于热固性聚氨基甲酸酯，可以使用精确反应注射模塑或旋转浇注。如果固化机理是通过热实现，则使用反应注射模塑，而如果固化机理是通过光和/或热实现，则使用旋转浇注。具有一个开放末端的空心管可以例如通过旋转浇注制成。具有两个开放末端的空心管例如可以通过反应注射模塑制成。储器可以与热塑性聚氨基甲酸酯相同的方式负载。

可以使用适当的光引发和/或热引发的热固性聚氨基甲酸酯制剂来填充开口。这使用光和/或热固化，从而密封之前的开放末端。也可以使用预先制备的末端塞密封开放末端，通过将适当的光引发和/或热引发的热固性聚氨基甲酸酯制剂应用到预先制备的末端塞和开放末端之间的界面；所述塞可以使用光和/或热或任何其他封端方式来优选地永久固化。固体活性剂和任选载体可以被压成片形式以最大化活性剂的载荷。

植入物的外表面积，例如聚合物药筒或空心管的外表面积可以改变。在一些实施方案中，聚合物药筒的表面积可以具有约350mm²至约1500mm²的表面积。水合植入物和干凝胶(例如，非水合的或干燥的)植入物具有不同的尺寸，并且因此具有不同的表面积。在一些实施方案中，脱模剂用于制备较大的植入装置。例如，干凝胶、非水合或干燥的植入物可以具有约350mm²或更大的表面积。或者，干凝胶、非水合或干燥的植入物可以具有约350mm²至约1500mm²、或约350mm²至约600mm²的表面积。例如，干植入物可以具有378mm²至660mm²的表面积。此外，水合植入物可以具有约500mm²或更大的表面积。或者，水合植入物可以具有约600mm²至约1500mm²或约600mm²至约800mm²的表面积。如本文使用，术语“水合植入物”指具有5％(wt)或更高的水含量并因此是软且柔性的植入物。本文使用的“干植入物”指刚性而非柔性的植入物，在一些实施方案中具有小于5％(wt)的水含量，而在其他实施方案中具有小于1％(wt)的水含量。

可植入装置可以通过本领域已知的任何适合方式，例如通过穿孔(对于皮下植入)或通过其他方式，例如开放手术而被皮下插入人或其他动物(美国专利号5,266,325，其公开了可以被用于植入装置的方法和装置的实例；美国专利号5,266,325的全部内容在此通过引用并入)。例如，可植入装置可以通过穿孔被皮下插入人或动物。此外，超过一种装置可以在相同时间例如基本上同时被植入人或动物，使得多个装置作为植入物存在于人或动物中。因此，在一些实施方案中，至少一种装置被植入人或动物。或者，多个装置可以被顺序植入，使得在任何一个时间仅一个装置存在于人或动物中。

在植入之前，可植入制剂可以任选地被水合或“预处理”预定的时段。预处理可以使活性成分能够开始浸润并浸透水凝胶的壁，并可能在植入之前开始浸出水溶胶，取决于植入物被预处理的时间量。预处理的植入物基本上在植入后便开始释放活性成分，并且可以在植入后不久产生峰值药物释放。相反，很少或没有预处理可能导致在植入后一段时间基本上无活性成分释放，直到植入物被水合和活性成分开始释放。这些预处理特征取决于使用的具体制剂。

根据活性成分的类型，亲水性或疏水性，选择适当的调理和预处理介质。基于水的介质对于亲水活性剂是优选的，而基于油的介质对于疏水活性剂是优选的。或者，某些植入物在植入之前不需要预处理。在一些情况下，预处理改善了活性剂以控制方式的递送，但是在其他情况下，在植入受治疗者之前的预处理影响递送的方式未证明预处理植入物所需的额外时间和麻烦是正确的。

用于实施本发明的水合液体通常是模拟其中活性化合物将被释放的环境的液体，例如体液、无菌水、泪液、生理盐水溶液、磷酸盐缓冲溶液及类似物。而不同于水的液体可用作水合液体，亲水膜被水合的程度被称为其“水含量”。

药物递送装置的预处理和调理涉及将活性剂(药物)载入围绕储器的聚合物，因此防止在实际使用植入物之前的活性剂损失。用于调理和预处理步骤的条件取决于活性剂、温度和它们在其中进行的介质。调理和预处理的条件在一些情况下可以是相同的。

在制备药物递送装置的过程中进行调理和预处理步骤以获得具体药物的预定释放速率。含有亲水药物的植入物的调理和预处理步骤可以在水性介质中进行，例如在盐水溶液中进行。对于疏水药物，介质可以是血浆样介质，包括例如环糊精。调理和预处理步骤通过控制三个具体因素来进行，即温度、介质和时段。

本领域技术人员将理解，药物递送装置的调理和预处理步骤受装置所处介质的影响。

用于调理和预处理药物递送装置的温度可以在宽温度范围内变化，但是在一些实施方案中，使用37℃。

用于调理和预处理药物递送装置的时段可以是约1小时、约1至约12小时、约2至约24小时、约1天或最多几周，例如6周，这取决于具体植入物或药物所需的释放速率。

本领域技术人员将理解，调理和预处理植入物的步骤在适当或必要时是要优化植入物中所含药物的释放速率。这样，花费在调理和预处理药物递送装置上的较短时段可以导致例如与经历较长调理和预处理步骤的类似药物递送装置相比较低的药物释放速率。然而，没有预处理，却意外发现在较长时段(例如28周和更长)发生有效释放，并且发现活性成分的较低血清浓度具有改善作用。

调理和预处理步骤中的温度也可以影响释放速率，因为与经历高温下处理的类似药物递送装置相比，低温导致药物递送装置所含药物的较低释放速率。类似地，在水性溶液例如盐水溶液情况下，溶液的氯化钠含量决定药物递送装置的释放速率。更具体说，与经历其中氯化钠含量较高的调理和预处理步骤的药物递送装置相比，较低的氯化钠含量可以导致较高的药物释放速率。

为了确定植入物的位置，不透射线的材料可以加入递送装置中，通过将其插入储器或通过使其进入用于密封药筒的末端塞。

本发明制剂可以含有药学可接受的载体，可以包括例如悬浮介质、溶剂、水性系统和固体基质或基体。用作载体的悬浮介质和溶剂包括例如油，例如硅油(特别是药物级的)、玉米油、蓖麻油、花生油和芝麻油；蓖麻油和环氧乙烷的浓缩产物；低分子量脂肪酸的液体甘油三酯；低级烷醇；二醇；和聚亚烷基二醇。水性系统包括例如无菌水、盐水、右旋糖、水或盐水中的右旋糖及类似物。水性系统中电解质的存在可以倾向于降低其中大分子药物的溶解度。固体基质或基体包括例如淀粉、明胶、糖(例如葡萄糖)、天然树胶(例如阿拉伯树胶、藻酸钠)、改性纤维素(例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、改性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮及类似物。在一些实施方案中，药物制剂还包含约2％至约20％(例如约10％)羟丙基纤维素。

载体还可以含有佐剂；防腐剂、稳定剂、润湿剂和乳化剂及类似物；或者其他赋形剂，例如助流剂、溶解剂、表面活性剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂。对于一些实施方案，例如，载体含有赋形剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、植物硬脂、滑石或二氧化硅。

在一些实施方案中，药物制剂包括在HEMA和HPMA共聚物混合物(例如约20％HEMA和约80％HPMA)中的醋酸奥曲肽制剂。药物制剂可以包含例如约20至约150毫克奥曲肽、约40至约120毫克或约40至约90毫克奥曲肽。在一些实施方案中，例如，药物制剂包含约50毫克奥曲肽或约85毫克奥曲肽。制剂还可以包含约2％至约20％赋形剂。制剂还可以包含约10％羟丙基纤维素和/或约2％毫克硬脂酸酯。

药物制剂可以包括例如在HEMA和HPMA共聚物混合物(例如约40％HEMA和约60％HPMA)中约83mg醋酸奥曲肽的制剂。在进一步实施方案中，制剂还包含约10％羟丙基纤维素和2％硬脂酸镁与醋酸奥曲肽。

药物制剂还可以包括在基于聚氨基甲酸酯的聚合物中约20毫克至约150毫克、约40至约120毫克或约40毫克至约90毫克奥曲肽的制剂。

提供了治疗疾病或疾患或缓解其症状的方法，例如治疗与激素疾患相关的疾病的方法，例如GH或IGF-1激素疾患或其症状。所述方法可以包括为有相应需要的受治疗者施用奥曲肽，使得受治疗者接收的奥曲肽剂量导致约0.8ng/mL至约1.8ng/mL的奥曲肽血清水平，或者其中受治疗者接收的奥曲肽剂量导致具有低于约1.3ng/mL的Cmax的奥曲肽血清水平，或导致具有低于约1.0ng/mL的Cmax的奥曲肽血清水平。在一些实施方案中，至少一种本文描述的可植入装置被植入有相应需要的受治疗者中，并且所述装置以基本上零级释放曲线并经延长时段(例如不低于六个月)将奥曲肽递送至受治疗者。所述装置可以水合或干状态皮下植入。所述装置还可以包括包于亲水性聚合物中的含有奥曲肽的制品，所述亲水性聚合物可以包括一种或多种基于聚氨基甲酸酯的聚合物，或者一种或多种基于甲基丙烯酸酯的聚合物。在一些实施方案中，观察到奥曲肽释放延迟，从植入日持续约1天或更多天。

在一些实施方案中，提供用于以基本上零级释放曲线并经延长时段但不低于六个月将奥曲肽递送至有相应需要的受治疗者的方法，该方法包括将至少一种可植入装置皮下并以干状态植入有相应需要的受治疗者，所述可植入装置包括包于亲水性聚合物的含奥曲肽的制品，使得患者在至少约六个月的时段内每天接收有效治疗疾患或缓解其症状的奥曲肽剂量。

所述方法还可以包括在延长的时段，例如至少约两个月、约六个月、最多约1年、至少约12个月或一年的时段、和/或最多约两年，施用奥曲肽，从而例如降低GH和/或IGF-1，并维持奥曲肽稳态血浆浓度在约0.1ng/mL至约9ng/mL。在延长的时段内，例如至少约两个月、至少约六个月和最多约两年，奥曲肽稳态血浆浓度可以维持在例如约1ng/mL至约4ng/mL、约1ng/mL至约2ng/mL或约1.2ng/mL至约1.6ng/mL。激素疾患包括例如肢端肥大。

本发明还涉及治疗肢端肥大的方法，包括如本文所述施用至少一个植入物、两个植入物或两个或多个植入物。每种施用的植入物可以含有约20至约150毫克奥曲肽、约40至约90毫克奥曲肽或约50毫克奥曲肽，并在至少两个月、约六个月或最多约两年的时段内释放治疗有效量的奥曲肽。

本发明还涉及治疗与类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤和神经内分泌肿瘤相关症状例如严重腹泻、水泻和潮红的方法，以及治疗类癌瘤综合征的方法。本发明还涉及治疗与化疗和AIDS相关的症状。

类癌瘤通常出现在阑尾、支气管、结肠或小肠，并分泌导致血管扩张的化学物质，例如5-羟色胺。血管舒张可以是通常针对类癌瘤观察到的症状的原因，所述症状例如腹泻、潮红和哮喘。根据类癌瘤分泌的激素和生化物质，可以出现许多症状，统称为类癌瘤综合征。生物化学上，患有类癌瘤的人倾向于产生更多的5-羟色胺，使用氨基酸色氨酸作为基础。5-羟色胺还在体内被进一步分解以产生5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)，其在此类患者的尿中发现。

本发明还涉及治疗与类癌瘤相关的水泻、严重腹泻和潮红发作的方法，通过施用可植入的奥曲肽制剂，其在至少约两个月、约六个月和最多约两年释放治疗有效量的奥曲肽。

本发明还涉及治疗选自由增殖性糖尿病视网膜病变、红斑痤疮、胰腺炎、胃肠道出血、胰腺瘘和肠瘘、Graves-Basedow眼病、青光眼和与血管形成相关的角膜疾病组成的组的病症的方法，所述方法包括以干状态皮下植入至少一种可植入装置，所述可植入装置包括包于亲水性聚合物中的含有奥曲肽的制品，所述亲水性聚合物而不是含有奥曲肽的制品进一步包含维生素E TPGS。

本文描述的制剂表现出具体的期望释放曲线，其最大化植入物的治疗效果，同时最小化植入物的不利副作用。期望的释放曲线可以就药物或活性剂(Cmax)的最大血浆浓度和药物或活性剂的稳态血浆浓度(Css)来描述。例如，制剂的施用可以导致患者接收的奥曲肽剂量导致受治疗者具有低于约1.3ng/mL的Cmax的奥曲肽血清水平，或导致具有低于约1.0ng/mL的Cmax的奥曲肽血清水平。

本发明还涉及水凝胶和奥曲肽的治疗组合物，其中，被植入后，奥曲肽以提供和/或维持Css约0.1ng/mL至约9ng/mL、约0.5ng/mL至约1ng/mL、约1ng/mL至约4ng/mL、约1ng/mL至约2ng/mL、或约1.2ng/mL至约1.6ng/mL的速率释放。另一实施方案是水凝胶和奥曲肽的治疗组合物，其中，被植入后，奥曲肽在延长的时段以每天约10μg至约1000μg，例如每天约20μg至约800μg、约30μg至约800μg、约75μg至约300μg或每天约30μg至约300μg的速率释放。奥曲肽可以在至少约两个月、约六个月、至少约12个月或一年、或最多约两年的时段内释放。水凝胶可以包括基于甲基丙烯酸酯的聚合物或基于聚氨基甲酸酯的聚合物。

另一实施方案是包含奥曲肽和亲水性聚合物的控制释放制剂(例如包括包在亲水性聚合物中的含有奥曲肽的制品的控制释放制剂)，其中所述控制释放制剂有效允许奥曲肽在体内经至少约两个月、约六个月、约一年、至少12个月或一年、或约两年以每天约30μg至约800μg的速率释放。在一些实施方案中，递送是每天约100μg至约250μg，或者每天约100μg至约130μg。在另一实施方案中，制剂的亲水性聚合物允许奥曲肽在体内以每天约100μg的平均速率释放。在一些实施方案中，控制释放的制剂还包括具有至少100的分子量(MW)的脱模剂。亲水性聚合物可以选自基于聚氨基甲酸酯的聚合物和基于甲基丙烯酸酯的聚合物。

本发明的另一实施方案涉及用于植入的控制释放制剂，包括包于亲水性聚合物中的含有奥曲肽的制品，所述亲水性聚合物例如基于聚氨基甲酸酯的聚合物和基于甲基丙烯酸酯的聚合物，其中所述控制释放制剂有效允许所述奥曲肽在体内经六个月以每天约30μg至约800μg的速率释放，所述亲水性聚合物而不是含有奥曲肽的制品还包含具有至少100的分子量(MW)的脱模剂。

本发明的另一实施方案是用于植入的包含奥曲肽的控制释放制剂，其中所述制剂包含在亲水性聚合物中的奥曲肽，所述亲水性聚合物有效允许在六周后不超过约20％奥曲肽在体外从制剂释放；并且在约六个月后不超过约60％奥曲肽在体外从制剂释放。

包括在本发明药物组合物中的药学可接受奥曲肽(例如，其各种盐、拯救状态(salvation state)或前药)的量根据多种因素变化，包括例如使用的具体奥曲肽、期望的剂量水平、使用的水凝胶的类型和量、组合物中包括的其他材料的类型和量。制剂中奥曲肽或其衍生物的量根据化合物的有效药物递送的期望剂量、分子量和活性而变化。使用药物的实际量可以取决于患者的年龄、体重、性别、医疗条件、疾病或任何其他医学标准。通过本领域已知技术，根据预期医学用途确定实际药量。根据本发明配制的药物剂量可以例如约每六个月一次施用，由主治医师来决定。

奥曲肽可以如下量配制在植入物或其他药物组合物中：约20毫克至约150毫克，例如约40至约120毫克奥曲肽、约40至约90毫克奥曲肽、或约50至约85毫克。对于成人，用于治疗肢端肥大的日剂量通常是每天约300μg至约600μg即刻释放奥曲肽(100μg或200μg Sandostatin

)。组合物中奥曲肽的量可以被选自，例如以在延长时段释放每天约10μg至约1000μg、每天约20μg至约800μg、或每天约30μg至约300μg。此类释放速率在延长时段维持患者血液中期望治疗水平在约0.1至约9ng/mL。

其中含有奥曲肽的水凝胶装置提供奥曲肽控制释放进入患者血浆。适合控制用于本发明药物组合物的奥曲肽释放速率的水凝胶包括亲水单体的聚合物，包括但不限于HPMA、HEMA及类似物。此类水凝胶还能够防止奥曲肽降解和从组合物损失。

药物制剂可以在2-羟乙基甲基丙烯酸酯和羟丙基甲基丙烯酸酯的亲水性共聚物内包含醋酸奥曲肽。药物制剂的共聚物可以包括例如约20％HEMA和约80％HPMA。药物制剂的共聚物可以可选地包含例如约40％HEMA和约60％HPMA。

植入物的尺寸、形状和表面积可以被改变以提高或降低奥曲肽从植入物的释放速率。

药物组合物还可以包括辅助剂或赋形剂，例如助流剂、溶解剂、表面活性剂、稀释剂、粘合剂(包括低温熔化粘合剂)、崩解剂和/或润滑剂。溶解剂提高奥曲肽从剂量制剂溶解的速率，并且可以通过增加奥曲肽溶解度而起作用。适合的溶解剂包括例如有机酸，例如柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸、乙酸、苹果酸、戊二酸和己二酸，其可以单独或组合使用。这些物质还可以与酸的盐(例如柠檬酸钠和柠檬酸)组合以产生缓冲系统。

可以改变奥曲肽溶解微环境的pH和治疗有效血浆浓度曲线的建立的其他物质包括无机酸的盐和氢氧化镁。可以使用的其他物质有表面活性剂和其他增溶材料。适用于本发明药物组合物的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、聚乙烯硬脂酸酯、聚乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、苯甲酸苄基酯、溴化十六烷基三甲胺、鲸蜡醇、多库酯钠、单油酸甘油酯、单脂肪酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、卵磷脂、中链甘油三酯、单乙醇胺、油酸、泊洛沙姆、聚乙烯醇和失水山梨醇脂肪酸酯。

适用于本文所述药物组合物的稀释剂包括例如药学可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖或其他糖、磷酸氢钙、硫酸钙、纤维素、乙基纤维素、纤维素衍生物、高岭土、甘露糖醇、拉克替醇、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇或其他糖醇、干淀粉、糖类、糊精、麦芽糖糊精或其他多糖、肌醇或其混合物。稀释剂可以是水溶性稀释剂。稀释剂的实例包括例如：微晶纤维素，例如Avicel PH112、Avicel PH101和Avicel PH102，可获自FMCCorporation；乳糖，例如乳糖一水合物、无水乳糖和Pharmatose DCL21；磷酸氢钙，例如Emcompress，可获自Penwest Pharmaceuticals；甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；和葡萄糖。可以仔细选择稀释剂以匹配关注压缩性质的具体组合物。稀释剂的使用量可以是控制释放组合物重量的约2％至约80％，例如约20％至约50％。

使用助流剂来提高成分在加工过程中的流动性和压缩性。适合的助流剂包括例如胶体二氧化硅、亚微米火成二氧化硅，其可以通过硅化合物例如四氯化硅的蒸汽相水解来制备。胶体二氧化硅是亚微米无定型粉末，其可商业获自许多来源，包括Cabot Corporation(商品名Cab-O-Sil)；Degussa，Inc.(商品名Aerosil

)；和E.I.DuPont & Co。胶体二氧化硅还称为胶态硅石、火成硅石、轻质无水硅酸、硅酸酐和火成二氧化硅以及其他。在一个实施方案中，助流剂包括Aerosil

200。

适用于本发明药物组合物的崩解剂包括例如淀粉、淀粉乙醇酸钠、交聚维酮、交联甲羧纤维素、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、果胶、甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚(乙烯醇)、thylamide、碳酸氢钠、碳酸钠、淀粉衍生物、糊精、β环糊精、糊精衍生物、氧化镁、粘土、膨润土及其混合物。

活性剂例如奥曲肽或其盐可以与药学可接受的且与活性成分相容的赋形剂混合物，以适用于本文所述治疗方法的量。各种赋形剂可以与奥曲肽均匀混合，这是本领域技术人员已知的。例如，奥曲肽可以与诸如但不限于以下的赋形剂混合或组合：微晶纤维素、胶体二氧化硅、乳糖、淀粉、山梨糖醇、环糊精及这些的组合。

适用于本发明药物组合物的润滑剂包括影响待压缩粉末流动性的物质，包括但不限于二氧化硅(例如Aerosil

200)、滑石、硅石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、植物硬脂、氢化植物油、苯甲酸钠、氯化钠、亮氨酸聚乙二醇、月桂基硫酸镁和单硬脂酸甘油酯。

本发明还涉及控制释放可植入剂量制剂，其在水凝胶中包括有效量的奥曲肽，并且在施用给患者时或者作为治疗方案的一部分时，提供持续至少约两个月、约六个月或最多约两年的释放曲线(治疗有效的奥曲肽血浆水平)。

剂量制剂可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂。例如，除了奥曲肽单位剂量和控制速率的聚合物外，剂量制剂还可以包含稀释剂和润滑剂。为此目的，硬脂酸镁是适合的赋形剂。当使用这些材料时，硬脂酸镁组分可以占剂量制剂的约0.5至约5％w/w(例如约2％)，而水凝胶和奥曲肽构成制剂的其余部分。

另一种适合的赋形剂是羟丙基纤维素。当使用时，羟丙基纤维素组分可以占剂量制剂的约0.5至约20％w/w(例如约10％)，而水凝胶和奥曲肽构成制剂的其余部分。

在一个实施方案中，制剂包含硬脂酸镁和羟丙基纤维素两者，例如约2％的硬脂酸镁和约10％羟丙基纤维素，而水凝胶和奥曲肽构成制剂的其余部分。

本文所述组合物可用于治疗特征为GH和IGF-1水平升高的激素疾病，例如肢端肥大，通过给患者施用本发明的可植入制剂。植入物可以例如每约六个月施用，并释放治疗有效量的奥曲肽。可植入组合物在患者中释放大约最低治疗有效水平的奥曲肽浓度以缓解激素疾患，而比最大浓度相对较低的浓度来增强患者每日的休息期。组合物可以一个剂量施用给受治疗者并持续足以使受治疗者耐受该剂量的时段而不显示副作用，此后如果需要，则以选定的时间间隔增加活性剂剂量，直到在受治疗者中达到治疗剂量。活性剂可以例如每天约10μg至约1000μg、约20μg至约800μg、或约30μg至约300μg奥曲肽的剂量施用，持续至少约两个月、约六个月或最多约两年的时段。根据本发明的醋酸奥曲肽剂还适合治疗与类癌瘤综合征和血管活性肠肽肿瘤相关的症状。

本发明其他特征和实施方案通过下述非限制性实施例而得到示例说明。

实施例

实施例1.体外奥曲肽释放速率

本实施例示例说明本发明可植入奥曲肽制剂的制备及其在体外的奥曲肽释放。试验了一系列植入物以确定经约22周(146号)、28周(136号)和33周(所有其他制剂)，奥曲肽的稳定性以及从水凝胶制剂体外释放特征。每个植入物含有约50毫克醋酸奥曲肽和约2％硬脂酸，但是聚合物药筒含有不同量的HEMA和HPMA，因此表现不同的％EWC，如表1所述。

表1.

制剂编号	％HEMA	％HPMA	％EWC	赋形剂/其他成分
					146	0	99.5	22.9	2％硬脂酸
145	10	89.5	23.4	2％硬脂酸
					147	15	84.5	24.4	2％硬脂酸
133	20	79.5	25.2	2％硬脂酸
					144	25	74.5	25.6	2％硬脂酸
143	30	69.5	26.1	2％硬脂酸
					142	35	64.5	26.6	2％硬脂酸
136	40	59.5	27.6	2％硬脂酸

图2、3和4描绘了本文提供的每一个制剂奥曲肽每天从植入物的释放。如图2所示，136号制剂的最初释放是相对高的，并且相对快速地下降。如图3所示，146号制剂的最初释放速率相对低。图4显示了145、147、133、144、143和142号制剂的释放曲线。如图4所示，最初释放速率显示与％EWC良好的关联，对于22.9至27.6％的％EWC而言是每天20至450μg。然而，遇到了与植入物和洗脱介质中渗透压差有关的问题。围了稳定奥曲肽制剂，设计了许多实验，使用基于“优先水合”原理提供更好稳定性的赋形剂。

实施例2.小牛血清中的制剂研究

为了确定渗透压对溶胀问题的影响，将对应于136号制剂和143号制剂的两个植入物在小牛血清中洗脱。具体说，测试了136号制剂和143号制剂，136号制剂包括约40％HEMA和60％HPMA，含有醋酸奥曲肽和2％硬脂酸，而143号制剂包括约30％HEMA和70％HPMA，含有20％PEG3300和80％醋酸奥曲肽的混合物。三个月后，植入物表现出正常外观，相对直且仅略微溶胀。

实施例3.制剂研究

由于渗透压差，发现实施例1中描述的植入物显著溶胀-最终导致植入物破裂。该实施例示例说明了被设计来筛选用于稳定奥曲肽植入物的物质的制剂。监测一系列植入物以确定赋形剂对植入物形状和持久性的影响。每个聚合物药筒包括约28％HEMA、约66.5％HPMA和5％甘油。醋酸奥曲肽以及各种赋形剂的含量如表2所示。

表2.

诸如芝麻油和MCC的疏水剂在制剂中分开并不提供“优先水合”。像PEG3300的亲水剂增加渗透压差并增加溶胀。像甘露糖醇和乙醇酸的低分子量添加剂不提供稳定作用并导致完整性降低。这些物质都不提供奥曲肽制剂令人满意的稳定作用。

实施例4.制剂研究和体外奥曲肽释放速率

进行该研究以评价奥曲肽在使用表3所述不同赋形剂的水凝胶植入物中的稳定性。选择具有高分子量和一定亲水性质的赋形剂。每个植入物由包括约20％HEMA和约80％HPMA的聚合物药筒制成。植入物在盐水中的外观在九周过程中被监测并评级。结果示于表3。

表3.

如图5所描述，含有葡聚糖的制剂具有最高的洗脱速率。含有果胶、AcDiSol和聚羧乙烯的制剂在两周水合和九周洗脱之后表现出较不令人满意的释放。因此，使用羟丙基纤维素实现了期望的特征，包括例如优良的稳定作用、良好洗脱和外观的组合。

实施例5.健康狗中一个月植入研究

该实施例示例说明了本发明制剂的制备及其奥曲肽或其药学可接受盐的释放。健康狗被植入一种奥曲肽皮下植入物。奥曲肽皮下植入物制剂具有26.6％的水含量，含有44mg醋酸奥曲肽。在第1周评估体外释放速率为约500μg/天，到第4周下降至约300μg/天，在研究期间共释放约10mg奥曲肽。在植入后28天移出植入物。本研究中使用的植入物长度约3.5cm。通过无麻醉和无禁食的颈静脉穿刺，在第0、1-7、11、14、18、21、25和28天获得血液样品(1.5mL)以获得醋酸奥曲肽、IGF-1和GH的血清浓度。

奥曲肽植入物制剂被良好耐受，食物摄取正常，并且没有发现异常行为。

血清分析显示在第4天的醋酸奥曲肽峰值，在所有测量间隔的可检测量的醋酸奥曲肽。植入后IGF-1浓度下降，直至第4天，然后到第25天返回给药前水平。IGF-1水平下降植入前水平的40至90％，参见图6。

实施例6.六只健康狗中六个月植入研究

本实施例示例说明了本发明制剂的制备及其奥曲肽或其药学可接受盐的释放。六只健康狗被分成两组并分别植入一种或两种奥曲肽皮下植入物。奥曲肽皮下植入物具有约25.2％的水含量并含有约60mg醋酸奥曲肽。在植入后六个月移出植入物。在植入后前7天每天一次获得血液样品(10mL)以获得醋酸奥曲肽、IGF-1和GH的血清浓度，随后每周取样两次，持续三周，然后每周一次，知道六个月时间结束。植入前四天，获得基线血清样品作为对照。

结果显示，奥曲肽血清水平在接收一个植入物的狗中是200至700μg/mL，而在接收两个植入物的狗中是400至1000μg/mL。在两个治疗组中IGF-1水平都降低多达90％，可以参见图7和图8.血清GH水平的测量在研究的约第一个月后被抛弃，因为健康动物中的水平太低而不能检测进一步降低。临床观察发现，奥曲肽植入物制剂被良好耐受，食物摄取正常，并且没有发现异常行为。

实施例7.人中六个月植入研究

本实施例示例说明了本发明制剂的制备及其奥曲肽或其药学可接受盐的释放。在具有肢端肥大的11例患者中进行六个月的研究。在诊断有肢端肥大的11例患者中皮下植入一个或两个植入物，所述患者之前用商业途径可获得的奥曲肽LAR制剂治疗。在基线和其后每个月测量GH和IGF-1水平，持续六个月的时段。每个植入物在20％HEMA和79.5％HPMA的共聚物(EWC约25.2％)中含有大约60mg醋酸奥曲肽。本研究使用的植入物在干状态下长度约44mm，在水合状态下长度为50mm。植入物直径在干状态下为约2.8mm，在水合状态下为约3.5至约3.6mm。植入物在植入之前被水合约1周的时段。

GH的参考范围最多2.5mg/L，与年龄无关。表4示例说明了奥曲肽植入物植入之后六个月内GH的基础水平(mg/L)。第11号患者因不符合筛选标准而没有参与研究。

表4.

到第六个月，89％受治疗者表现出正常化的生长激素水平。IGF-1的参考范围如下：(i)17-24岁，约180-780ng/mL；(ii)25-39岁，约114-400ng/mL；(iii)40-54岁，约90-360ng/mL；和(iv)＞54岁，约70-290ng/mL。

表5示例说明了本发明奥曲肽植入物植入之后六个月内IGF-1的基础水平(ng/mL)。

表5.

到第六个月，22％受治疗者表现出正常化的IGF-1水平。

图9A和9B说明了奥曲肽植入物与商业途径获得的醋酸奥曲肽制剂的比较。植入物效力与商业途径获得的奥曲肽LAR制剂至少一样好。这些植入物的治疗效果成功持续研究期的整个六个月。

IGF-1水平在所有患者中下降，在两例患者中正常化。在治疗一个月时已经观察到下降，平均IGF-1水平在随后五个月稳定。与之前在商业途径获得的奥曲肽LAR制剂治疗的相同患者中观察的下降的比较在9例患者的8例中是可能的。在8例患者中的6例中，植入物中IGF-1的百分比下降大于商业途径获得的奥曲肽LAR制剂，而在2例中，植入物中IGF-1的百分比下降小于商业途径获得的奥曲肽LAR制剂。用植入物治疗6个月后，3例患者的GH水平＜1ng/mL，而在另外5例患者中＜2.5ng/mL。这好于商业途径获得的奥曲肽LAR制剂的结果，其中仅2例患者的GH水平＜1ng/mL而另外2例低于2.5ng/mL。

还测量了患者血清中的奥曲肽水平，如表6所示。

表6.

使用一个和两个植入物实现的奥曲肽水平的比较描述于图10的图中。总之，结果表明，奥曲肽植入物在降低肢端肥大患者GH水平和IGF-1水平方面至少与商业途径获得的醋酸奥曲肽LAR制剂同样有效。

实施例8.使用干植入物的体外奥曲肽递送

本实施例示例说明了本发明制剂的制备及其奥曲肽或其药学可接受盐的释放。两只健康狗被植入一个本发明的奥曲肽皮下植入物。植入物在植入之前未水合。奥曲肽皮下植入物包括约59.5％HPMA和约40％HEMA，并具有约27.6％的平衡水含量。植入物含有约84mg醋酸奥曲肽、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。植入物在植入后六个月被移出。在植入后前四周每个一天、每天一次抽取血液样品(10mL)以获得醋酸奥曲肽和IGF-1的血清浓度，随后每周两次取样，持续四周，然后每周一次，直到六个月时段结束。植入前两天，获取基线血清样品作为对照。

图11显示了狗血清中的奥曲肽水平，图12显示了狗中的IGF-1水平。

实施例9.植入物的组成

试验了植入物的可能组合物，例如表7所列那些。大于约3.2-3.4mm的植入物药筒(干)通过在形成过程中使用脱模剂(例如维生素E TPGS)来辅助。

表7.植入物的组成

实施例10.评价水合和非水合的84mg奥曲肽植入物在肢端肥大患者中的药代学和药效学响应的开放标签研究

大约30例肢端肥大患者在获得书面知情同意书之后被招募。患者按照研究随机方案被分成两组：15例患者接收一个水合84mg奥曲肽植入物，15例患者接收一个非水合84mg奥曲肽植入物。合格的患者在其筛选就诊的7天内接收植入物。奥曲肽植入物在局部麻醉下被皮下植入其非惯用手臂的里面。在植入后前六周的预定时间点收集用于测定IGF-1、GH和奥曲肽血清浓度的血液样品。然后患者在第8、12、16、20和24周返回就诊以收集用于测定IGF-1、GH和奥曲肽血清浓度以及安全性评估的血液样品。在6个月(24周)治疗期结束时，移出植入物。在植入物移出之后，指示患者在4周内返回以结束研究就诊(第28周)。整个研究中仔细监测安全性和效力。

考察产品

用于皮下植入的水合奥曲肽植入物(84mg醋酸奥曲肽)

用于皮下植入的非水合奥曲肽植入物(84mg醋酸奥曲肽)

治疗持续时间

合格患者接收一个水合或非水合的植入物。在6个月(24周)治疗期结束时，移出植入物。

纳入标准

1.具有肢端肥大的男性和女性患者

2.年龄必须≥18岁

3.证实诊断有生长激素分泌型肿瘤(IGF-1水平升高≥20％高于年龄和性别调节的正常值的上限，并且葡萄糖后GH≥1.0ng/mL或MRI证实的垂体肿瘤)。如果患者已经经历了垂体手术并存在残留肿瘤，其必须距离视神经交叉至少3mm(除非患者不是手术候选者)，并且IGF-1水平必须如上所述升高。如果不存在残留肿瘤或者患者不宜做手术，则患者必须同时满足如上所述的IGF-1和GH标准。

4.通过历史实验值证明必须是奥曲肽的完全或部分响应者，如下所定义：

a.完全响应者：OGTT之后，血清IGF-1抑制到正常的年龄和性别调节的水平，并且血清GH抑制到＜1.0ng/mL

b.部分响应者：与治疗前值相比，IGF-1和GH值下降≥30％，但不符合完全响应者的标准

或者

c.必须是通过实验值证实的奥曲肽响应者，所述实验值通过在对奥曲肽首次实验患者或奥曲肽响应未知的患者进行筛选就诊过程中的急性水试验获得，如下定义：

d.通过急性水试验的响应者：在对100水性奥曲肽皮下注射响应的4小时试验期的任何时间点≥30％的GH值降低。

5.必须能够交流，提供书面知情同意书，并且愿意参与并服从实验要求。

6.患者有资格参与研究者意见

排除标准

1.怀孕、哺乳或有生育能力但未进行医学可接受的节育方法的女性

2.在筛选之前不超过12周进行垂体手术的患者

3.肝病患者(例如，肝硬化、慢性或持续性肝炎或ALT、AST(水平＞2×正常)、碱性磷酸酶(水平＞2×正常)或直接胆红素(水平＞1.5×正常)的持续异常

4.研究者或发起人考虑的其他实验值是临床上显著的

5.具有不稳定心绞痛、持续室性心律不齐、心衰竭(NYHA III和IV)或筛选3个月内急性心肌梗死历史的患者

6.具有症状性胆结石的患者

7.在筛选的6个月内具有药物或酒精滥用历史的患者

8.在筛选的1个月内接收了任何试验药物的患者

9.在筛选前任何时间接收了其垂体肿瘤放射治疗的患者

10.由于耐受性或效力问题而中断奥曲肽的患者

测定了奥曲肽的血清水平(图解数据参见图13和14)。插入奥曲肽植入物(干形式或水合后)之后细胞因子浓度调节的效力显示于图15、16和17。

实施例11.评价水合和非水合84mg奥曲肽植入物在类癌瘤综合征患者中药代学和药效学响应的开放标签研究

类癌瘤综合征患者在获得书面知情同意书之后被招募到研究中。患者按照研究随机方案被分成两组，第一组接收一个水合84mg奥曲肽植入物，第二组接收一个非水合84mg奥曲肽植入物。合格的患者在其筛选就诊的7天内接收植入物。奥曲肽植入物在局部麻醉下被皮下插入其非惯用手臂的里面。在植入后前6周的预定时间点收集用于测定IGF-1、GH和奥曲肽血清浓度的血液样品。然后患者在第8、12、16、20和24周返回就诊以收集用于测定IGF-1、GH和奥曲肽血清浓度以及安全性评估的血液样品。在6个月(24周)治疗期结束时，移出植入物。在植入物移出之后，指示患者在4周内返回以结束研究就诊(第28周)。整个研究中仔细监测安全性和效力。

考察产品

用于皮下植入的水合奥曲肽植入物(84mg醋酸奥曲肽)

用于皮下植入的非水合奥曲肽植入物(84mg醋酸奥曲肽)

治疗持续时间

合格患者接收一个水合或非水合的植入物。在6个月(24周)治疗期结束时，移出植入物。在植入物移出之后，指示患者在4周内返回以结束研究就诊。

纳入标准

1.具有类癌瘤综合征的男性和女性患者

2.年龄必须≥18岁

3.证实诊断有类癌瘤综合征，患者显示升高的尿5-HIAA(5-羟吲哚乙酸)水平、低血液色氨酸和高血液嗜铬粒蛋白A和5-羟色胺，通过标准医学诊断测定来评估。

4.必须能够交流，提供书面知情同意书，并且愿意参与并服从研究要求。

5.患者有资格参与研究者意见

排除标准

1.怀孕、哺乳或有生育能力但未进行医学可接受的节育方法的女性

2.在筛选之前不超过12周进行垂体手术的患者

3.肝病患者(例如，肝硬化、慢性或持续性肝炎或ALT、AST(水平＞2×正常)、碱性磷酸酶(水平＞2×正常)或直接胆红素(水平＞1.5×正常)的持续异常

4.研究者或发起人考虑的其他实验值是临床上显著的

5.具有不稳定心绞痛、持续室性心律不齐、心衰竭(NYHA III和IV)或筛选3个月内急性心肌梗死历史的患者

6.具有症状性胆结石的患者

7.在筛选的6个月内具有药物或酒精滥用历史的患者

8.在筛选的1个月内接收了任何试验药物的患者

9.在筛选前任何时间接收了其垂体肿瘤放射治疗的患者

10.由于耐受性或效力问题而中断奥曲肽的患者

测定了每例患者的奥曲肽血清水平。在治疗期间，检查每例患者潮红发作在治疗之前患者所表现的其他类癌瘤综合征的其他特征的减少，并检查降低的中值24小时尿5-HIAA水平。

尽管已经参考某些优选实施方案详细描述了本发明，但是其他形式是可能的。因此，所附权利要求的精神和范围不应限于本说明书包含的描述和优选形式。

Claims (16)

1.一种在植入受试者后控制释放奥曲肽的制剂，包括基本上被包在选自基于聚氨基甲酸酯的聚合物和基于甲基丙烯酸酯的聚合物的亲水性聚合物中的制品，其中所述制品包含奥曲肽，其中所述制剂有效允许奥曲肽在体内以每天30μg至800μg的速率经六个月释放，并且其中所述亲水性聚合物而非所述制品进一步包括分子量至少1000道尔顿的脱模剂，其中所述脱模剂选自由以下组成的组：Brij35、聚氧乙烯20失水山梨醇三油酸酯、吐温20、吐温80、维生素ETPGS、及其任何两种或多种的混合物。

2.权利要求1所述的制剂，其中所述亲水性聚合物具有350mm²或更大的外表面积。

3.权利要求2所述的制剂，其中所述亲水性聚合物具有范围从350mm²至1500mm²的外表面积。

4.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂允许奥曲肽在体内以范围从每天75μg至每天300μg的平均速率释放。

5.权利要求1所述的制剂，其中所述奥曲肽是醋酸奥曲肽。

6.权利要求1所述的制剂，其中所述亲水性聚合物包括2-羟乙基甲基丙烯酸酯和羟丙基甲基丙烯酸酯的混合物。

7.权利要求4所述的制剂，其中所述制剂提供了奥曲肽在受试者中0.1ng/mL至9ng/mL的体内平均C_ss。

8.权利要求7所述的制剂，其中所述制剂提供了奥曲肽在受试者中1ng/mL至4ng/mL的体内平均C_ss。

9.权利要求1所述的制剂，其中所述制品包含40mg至120mg的奥曲肽。

10.权利要求9所述的制剂，其中所述制品包含50mg的醋酸奥曲肽。

11.权利要求9所述的制剂，其中所述制品包含85mg的醋酸奥曲肽。

12.权利要求6所述的制剂，其中所述亲水性聚合物包括20%的2-羟乙基甲基丙烯酸酯和80%的羟丙基甲基丙烯酸酯的混合物。

13.权利要求6所述的制剂，其中所述亲水性聚合物包括40%的2-羟乙基甲基丙烯酸酯和60%的羟丙基甲基丙烯酸酯的混合物。

14.权利要求1所述的制剂，其中所述制品进一步包含选自由以下组成的组的赋形剂：硬脂酸镁、硬脂酸、植物硬脂、滑石和二氧化硅。

15.权利要求1所述的制剂，其中所述制品进一步包含选自由以下组成的组的化合物：羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、改性淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮。

16.一种试剂盒，包括：

一种在植入受试者后控制释放奥曲肽的制剂，包括基本上被包在选自基于聚氨基甲酸酯的聚合物和基于甲基丙烯酸酯的聚合物的亲水性聚合物中的制品，其中所述制品包含奥曲肽，其中所述制剂有效允许奥曲肽在体内以每天30μg至800μg的速率经六个月释放，并且其中所述亲水性聚合物而非所述制品进一步包括分子量至少1000道尔顿的脱模剂，其中所述脱模剂选自由以下组成的组：Brij35、聚氧乙烯20失水山梨醇三油酸酯、吐温20、吐温80、维生素E TPGS、及其任何两种或多种的混合物。

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