CN102159257B - 药物递送医疗设备 - Google Patents

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Abstract

提供了经涂覆的可植入的医疗设备,其包括:衬底;和置于所述衬底上的涂层,其中所述涂层包括至少一种聚合物和至少一种以在治疗上合意的形态的药学试剂和/或至少一种活性生物试剂和任选地,一种或多种药学负载试剂;其中基本上所有药学试剂和/或活性生物试剂保持在所述涂层之内和在所述衬底上直到该可植入的设备在受试者身体内的介入位点处得以采用,和其中在所述受试者身体内采用所述医疗设备时所述药学试剂和/或活性生物试剂的一部分在所述介入位点连同至少一部分所述聚合物和/或至少一部分所述药学负载试剂被递送。

Description

药物递送医疗设备
交叉引用
本申请要求2008年7月17日提交的美国临时申请编号61/081,691和2009年4月17日提交的美国临时申请编号61/212,964的权益,这些申请以其全部内容引入本文作为参考。
背景技术
需要可以从经皮的医疗设备的表面(涂层)迅速地、有效地、可重现地和安全地转移药物递送制剂到身体内的特定位点上/内的医疗设备技术。
发明内容
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括为晶体的药学试剂,和其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的至少一部分。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括为晶体的药学试剂,和其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的至少一部分。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括为晶体的药学试剂,和其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的至少一部分至介入位点。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层为至少部分连续的,具有与该衬底共形的至少一部分,和包括为晶体的药学试剂,和其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的至少一部分。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层为至少部分连续的,具有与该衬底共形的至少一部分,和包括为晶体的药学试剂,和其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的至少一部分。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层为至少部分连续的,具有与该衬底共形的至少一部分,和包括为晶体的药学试剂,和其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的至少一部分至介入位点。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于在单一刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的大于35%。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于在单一刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的大于35%。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于在单一刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的大于35%至介入位点。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,其中该涂层被图案化,和其中该涂层的至少一部分适合于在刺激该涂层时从该衬底释放。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,其中该涂层被图案化,和其中该涂层的至少一部分适合于在刺激该涂层时从该衬底解离。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,其中该涂层被图案化,和其中该涂层的至少一部分适合于在刺激该涂层时从该衬底转移至介入位点。
在一些实施方案中,治疗上合意的形态包括并非微胶囊的药学试剂的结晶形式。
在一些实施方案中,单一刺激持续至多20秒。在一些实施方案中,该设备适合于在单一刺激该涂层时释放基本上所有该涂层。在一些实施方案中,单一刺激持续至多20秒。在一些实施方案中,基本上所有该涂层在刺激该涂层时瞬间从该衬底释放。
在一些实施方案中,图案化的涂层包括至少两种不同的形状。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该涂层的至少一部分适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,该涂层的该部分适合于在刺激该涂层时从该衬底转移至介入位点。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中至少一部分活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,该活性试剂的该部分适合于在刺激该活性试剂时从该衬底转移至介入位点。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于从该衬底转移该涂层的至少一部分至介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的该部分(涂层部分)到介入位点。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于从该衬底转移该活性试剂的至少一部分至介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底转移该活性试剂的该部分到介入位点。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于在介入位点从该衬底释放该涂层的至少一部分。在一些实施方案中,该设备适合于在刺激该涂层时在介入位点从该衬底释放该涂层的该部分。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于在介入位点从该衬底解离该涂层的至少一部分。在一些实施方案中,该设备适合于在刺激该涂层时在介入位点从该衬底解离该涂层的该部分。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,其中该设备适合于从该衬底解离该涂层的至少一部分和递送该涂层的所述部分至介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于在刺激该涂层时递送该涂层的该部分至介入位点。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该衬底包括气囊。在一些实施方案中,在其上具有涂层的气囊部分包括气囊的外表面。在一些实施方案中,该外表面是在气囊折叠之前暴露于涂层的气囊表面。在一些实施方案中,该外表面是在气囊折叠后暴露于涂层的气囊表面。在一些实施方案中,该外表面是在气囊卷曲后暴露于涂层的气囊表面。在一些实施方案中,该涂层包括在通过气囊充气提供的压力下经历塑性变形的材料。在一些实施方案中,该涂层包括在小于气囊额定破裂压力的压力下经历塑性变形的材料。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层包括在小于气囊名义充气压力的压力下经历塑性变形的材料。在一些实施方案中,该涂层包括经历具有至少8 ATM的压力的塑性变形的材料。在一些实施方案中,该涂层包括经历具有至少6 ATM的压力的塑性变形的材料。在一些实施方案中,该涂层包括经历具有至少4 ATM的压力的塑性变形的材料。在一些实施方案中,该涂层包括经历具有至少2 ATM的压力的塑性变形的材料。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,气囊是顺应性气囊。在一些实施方案中,气囊是半顺应性气囊。在一些实施方案中,气囊是非顺应性气囊。在一些实施方案中,气囊符合介入位点的形状。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,气囊包括圆柱形部分。在一些实施方案中,该气囊包括基本上球形的部分。在一些实施方案中,该气囊包括复杂形状。在一些实施方案中,该复杂形状包括双结点形状,三结点形状,腰部形状,沙漏形状,和肋骨形状中的至少一种。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该衬底包括切割气囊。在一些实施方案中,该切割气囊包括适合于将该涂层钉固(tack)至介入位点的至少一个钉固元件。在一些实施方案中,该钉固元件适合于将该涂层稳固(secure)至切割气囊直到切割气囊充气。在一些实施方案中,该钉固元件包括金属线(wire)。在一些实施方案中,金属线成型为向外指向的楔的形式。在一些实施方案中,该钉固元件不在该介入位点切割组织。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该衬底包括生物医学植入物。在一些实施方案中,该衬底包括手术工具。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该衬底包括以下中的至少一种:支架,接头,螺杆,棍,针,板,U形钉,分流器,夹钳,夹子,缝合线,缝合锚钉,电极,导管,导线,移植物,敷料,起搏器,起搏器壳,心律转变器,心律转变器壳,除颤器,除颤器壳,修补物,耳引流管,眼科植入物,矫形设备,脊椎盘,骨骼代用品,吻合设备,血管周围的包裹,结肠造瘘袋附着设备,止血阻隔物,血管植入物,血管支撑,组织粘合剂,组织密封剂,组织支架,和管腔内设备。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该衬底包括用于递送生物医学植入物至介入位点的工具的至少一部分,其中该衬底是该生物医学植入物或其中该衬底是并非该生物医学植入物的该设备的一部分。在一些实施方案中,该衬底包括用于进行医疗程序的工具的至少一部分。在一些实施方案中,该工具包括以下中的至少一种:匕首,手术刀,引导线,引导导管,引入导管,牵引器,针,注射器,活组织检查设备,咬合架,Galotti咬合架,骨凿,压骨器,cottle软骨挤压机,去骨机,骨骼牵引器,Ilizarov装置,髓内运动骨骼牵引器,骨骼钻,骨骼扩张器,骨锉,骨杠杆,骨锤,粗骨锉,骨锯,骨骼滑动器,骨骼夹板,骨钮,卡钳,套管,导管,烙器,夹钳,凝结器,刮匙,压器,扩张器,解剖刀,牵引器,植皮机,钳子,解剖镊,组织钳,海绵钳,骨钳,Carmalt钳,Cushing钳,Dandy钳,DeBakey钳,Doyen肠镊,脱毛钳,Halstead钳子,Kelly钳,Kocher钳,蚊式止血钳,止血器,钩,神经钩,助产钩,皮肤钩,皮下注射针,刺血针,luxator,lythotome,lythotript,锤,帕切锤,口腔支器,开口器,mammotome,持针器,闭合器,骨凿,Epker骨凿,骨膜剥离器,Joseph剥离器,Molt骨膜剥离器,Obweg骨膜剥离器,隔膜剥离器,Tessier骨膜剥离器,探针,牵引器,Senn牵引器,Gelpi牵引器,Weitlaner牵引器,USA-Army/Navy牵引器,O'Connor-O'Sullivan牵引器,Deaver牵引器,Bookwalter牵引器,Sweetheart牵引器,Joseph皮肤钩,Lahey牵引器,Blair(Rollet)牵引器,刚性耙牵引器,柔性耙牵引器,Ragnell牵引器,Linde-Ragnell牵引器,Davis牵引器,Volkman牵引器,Mathieu牵引器,Jackson气管钩,Crile牵引器,Meyerding手指牵引器,Little牵引器,Love Nerve牵引器,Green牵引器,Goelet牵引器,Cushing静脉拉钩,Langenbeck牵引器,Richardson牵引器,Richardson-Eastmann牵引器,Kelly牵引器,Parker牵引器,Parker-Mott牵引器,Roux牵引器,Mayo-Collins牵引器,Ribbon牵引器,Alm牵引器,自持式牵引器,Weitlaner牵引器,Beckman-Weitlaner牵引器,Beckman-Eaton牵引器,Beckman牵引器,Adson牵引器,肋骨开展器,咬骨钳,手术刀,超声波手术刀,激光手术刀,剪,虹膜剪,Kiene剪,Metzenbaum剪,Mayo剪,切腱剪,刮铲,金属镜,口腔镜,直肠镜,Sim' s阴道开张器,Cusco's阴道开张器,胸骨锯,吸入管,手术剥离器,手术钩,手术刀,手术筛目,手术针,手术圈套器,手术海绵,手术匙,手术吻合器,缝合线,注射器,压舌板,扁桃体刀,牙齿提取器,毛巾夹钳,帕巾钳,Backhaus帕巾钳,Lorna帕巾钳,气管刀,组织扩展器,皮下可充气的气囊扩展器,环钻,套管针,捏钳,和静脉夹子。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,使用机械刺激从该衬底释放,解离和/或转移该涂层。在一些实施方案中,使用机械刺激从该衬底释放该涂层。在一些实施方案中,使用机械刺激从该衬底解离该涂层。在一些实施方案中,使用机械刺激从该衬底转移该涂层。在一些实施方案中,使用机械刺激转移该涂层到介入位点。在一些实施方案中,使用机械刺激递送该涂层到介入位点。在一些实施方案中,机械刺激适合于增大该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,机械刺激适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,机械刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,机械刺激包括以下中的至少一种:压力,剪切力,张力,从该涂层的衬底侧施加于该涂层上的力,通过该衬底施加于该涂层上的力,从外部元件施加于该涂层上的力,变换,旋转,振动,和其组合。在一些实施方案中,外部元件是受试者的一部分。在一些实施方案中,外部元件不是该设备的一部分。在一些实施方案中,外部元件包括液体。在一些实施方案中,液体在该涂层和该衬底之间受力。在一些实施方案中,液体包括盐水。在一些实施方案中,液体包括水。在一些实施方案中,机械刺激包括使得对该涂层的剪切力最大化的该衬底的几何构型。在一些实施方案中,机械刺激包括使得对该涂层的剪切力增加的该衬底的几何构型。在一些实施方案中,机械刺激包括使得对该涂层的剪切力增强的该衬底的几何构型。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,使用化学刺激从该衬底释放,解离和/或转移该涂层。在一些实施方案中,使用化学刺激从该衬底释放该涂层。在一些实施方案中,使用化学刺激从该衬底解离该涂层。在一些实施方案中,使用化学刺激从该衬底转移该涂层。在一些实施方案中,使用化学刺激转移该涂层到介入位点。在一些实施方案中,使用化学刺激递送该涂层到介入位点。在一些实施方案中,化学刺激包括以下中的至少一种:本体降解,与身体流体的相互作用,与身体组织的相互作用,与非身体流体的化学相互作用,与化学品的化学相互作用,酸碱反应,酶促反应,水解和其组合。在一些实施方案中,化学刺激包括该涂层的本体降解。在一些实施方案中,化学刺激包括该涂层或其部分与身体流体的相互作用。在一些实施方案中,化学刺激包括该涂层或其部分与身体组织的相互作用。在一些实施方案中,化学刺激包括该涂层或其部分与非身体流体的化学相互作用。在一些实施方案中,化学刺激包括该涂层或其部分与化学品的化学相互作用。在一些实施方案中,化学刺激包括酸碱反应。在一些实施方案中,化学刺激包括酶促反应。在一些实施方案中,化学刺激包括水解。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,化学刺激适合于增大该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,化学刺激适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,化学刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,该涂层包括适合于当在介入位点时响应于在该涂层和该衬底之间产生弱键的原位酶促反应从该衬底转移,释放和/或解离的材料。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,使用热学刺激从该衬底释放,解离和/或转移该涂层。在一些实施方案中,使用热学刺激从该衬底释放该涂层。在一些实施方案中,使用热学刺激从该衬底解离该涂层。在一些实施方案中,使用热学刺激从该衬底转移该涂层。在一些实施方案中,使用热学刺激转移该涂层到介入位点。在一些实施方案中,使用热学刺激递送该涂层到介入位点。在一些实施方案中,热学刺激包括以下中的至少一种:适合于增大该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移的热的刺激和冷的刺激。在一些实施方案中,热学刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,热学刺激包括以下中的至少一种:适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移的热的刺激和冷的刺激。在一些实施方案中,热学刺激包括以下中的至少一种:适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移的热的刺激和冷的刺激。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,通过电磁刺激从该设备释放,解离和/或转移该涂层。在一些实施方案中,使用电磁刺激从该衬底释放该涂层。在一些实施方案中,使用电磁刺激从该衬底解离该涂层。在一些实施方案中,使用电磁刺激从该衬底转移该涂层。在一些实施方案中,使用电磁刺激转移该涂层到介入位点。在一些实施方案中,使用电磁刺激递送该涂层到介入位点。在一些实施方案中,电磁刺激包括电磁波,该电磁波包括以下中的至少一种:无线电波,微波,红外波,近红外波,可见光波,紫外波,X射线波,和γ波。在一些实施方案中,电磁刺激适合于增大该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,电磁刺激适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,电磁刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,通过声音刺激从该设备释放,解离和/或转移该涂层。在一些实施方案中,使用声音刺激从该衬底释放该涂层。在一些实施方案中,使用声音刺激从该衬底解离该涂层。在一些实施方案中,使用声音刺激从该衬底转移该涂层。在一些实施方案中,使用声音刺激转移该涂层到介入位点。在一些实施方案中,使用声音刺激递送该涂层到介入位点。在一些实施方案中,声音刺激包括声波,其中声波为超声波,声学声波,和次声波中的至少一种。在一些实施方案中,声音刺激适合于增大该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,声音刺激适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,声音刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,通过机械刺激,化学刺激,电磁刺激,和声音刺激中的至少两种的组合从该设备释放,解离和/或转移该涂层。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,通过挤出从该衬底释放,解离和/或转移该涂层。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该设备进一步包括脱模剂。在一些实施方案中,脱模剂是生物相容的。在一些实施方案中,脱模剂是非生物相容的。在一些实施方案中,脱模剂包括粉末。在一些实施方案中,脱模剂包括润滑剂。在一些实施方案中,脱模剂包括该衬底的表面改性。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,脱模剂包括该涂层的物理特征。在一些实施方案中,该涂层的物理特征包括图案。在一些实施方案中,图案是在该涂层的该衬底侧上的组织化表面,其中该涂层的该衬底侧是该衬底上的该涂层的一部分。在一些实施方案中,该图案是在该涂层的介入位点侧上的组织化表面,其中该涂层的介入位点侧是转移到介入位点和/或递送到介入位点和/或在介入位点沉积的该涂层的一部分。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,脱模剂包括粘性流体。在一些实施方案中,粘性流体包括油。在一些实施方案中,粘性流体是相对于水粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于血液粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于尿粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于胆汁粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于滑液粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于盐水粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于在介入位点的身体流体粘性的流体。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,脱模剂包括凝胶。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,脱模剂包括该活性试剂和另外的活性试剂中的至少一种。可以在该涂层之前将活性试剂放置到该衬底上以充当脱模剂。活性试剂可以是与在该涂层中的活性试剂不同的活性试剂。作为脱模剂的活性试剂可以提供用于在一旦该涂层从该衬底解除(转移、或释放、或解离)时待递送到介入位点或另一位置的第二药物来源。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,脱模剂包括该衬底的物理特征。在一些实施方案中,该衬底的物理特征包括以下中的至少一种:图案化的涂层表面和肋状的涂层表面。在一些实施方案中,图案化的涂层表面包括支架框架。在一些实施方案中,肋状的涂层表面包括起伏的衬底表面。在一些实施方案中,肋状的涂层表面包括在其上具有隆起的衬底表面。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,脱模剂包括能够在介入位点改变的性能。在一些实施方案中,该性能包括物理性能。在一些实施方案中,该性能包括化学性能。在一些实施方案中,脱模剂当与生物组织和生物流体中的至少一种接触时能够改变性能。在一些实施方案中,脱模剂当和含水液体接触时能够改变性能。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,脱模剂在该衬底和该涂层之间。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,基本上所有该涂层保持在所述衬底上直到医疗设备到达该介入位点。在一些实施方案中,至少约10%,至少约20%,至少约30%,大于35%,至少约40%,在约40%和约45%之间,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约10%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约20%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约30%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,大于35%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,在约40%和约45%之间的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约50%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约75%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约85%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约90%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约95%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约99%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该转移涂层百分数的百分比,或作为该转移涂层的百分数的变化)。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,适合于在刺激时转移的该涂层部分在该衬底的远端面(distal surface),该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面(abluminal surface)中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,设备适合于转移缺乏该涂层的刺激的该涂层的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,约35%或更少,小于约40%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,至少约10%,至少约20%,至少约30%,大于35%,至少约40%,在约40%和约45%之间,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约10%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约20%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约30%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,大于35%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,在约40%和约45%之间的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约50%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约75%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约85%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约90%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约95%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约99%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该活性试剂的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该转移活性试剂百分数的百分比,或作为该转移活性试剂的百分数的变化)。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,适合于在刺激时转移的该活性试剂部分该衬底在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于转移缺乏该涂层刺激的活性试剂的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,约35%或更少,小于约40%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约10%,至少约20%,至少约30%,大于35%,至少约40%,在约40%和约45%之间,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约10%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约20%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约30%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移大于35%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移在约40%和约45%之间的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约50%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约75%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约85%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约90%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约95%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约99%的该涂层到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该转移涂层百分数的百分比,或作为该转移涂层的百分数的变化)。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,在刺激时转移的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于转移缺乏该涂层刺激的该涂层的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,约35%或更少,小于约40%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约10%,至少约20%,至少约30%,大于35%,至少约40%,在约40%和约45%之间,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约10%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约20%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约30%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该大于35%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移在约40%和约45%之间的该活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约50%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约75%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约85%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约90%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约95%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约99%的活性试剂到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该活性试剂的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该转移活性试剂百分数的百分比,或作为该转移活性试剂的百分数的变化)。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,在刺激时转移的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于转移缺乏该涂层刺激的活性试剂的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,约35%或更少,小于约40%,小于约50%,小于约70%,小于约80%,小于约90%。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约10%,至少约20%,至少约30%,大于35%,至少约40%,在约40%和约45%之间,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该涂层。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约10%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约20%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约30%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于释放大于 35%的该涂层。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放在约40%和约45%之间的该涂层。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约50%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约75%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约85%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约90%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约95%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约99%的该涂层到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该释放的涂层百分数的百分比,或作为该释放的涂层的百分数的变化)。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,在刺激时释放的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于释放缺乏该涂层刺激的该涂层的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,约35%或更少,小于约40%,小于约50%,小于约70%,小于约80%,小于约90%。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约10%,至少约20%,至少约30%,大于35%,至少约40%,在约40%和约45%之间,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该涂层。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约10%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约20%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约30%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离大于 35%的该涂层。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离在约40%和约45%之间的该涂层。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约50%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约75%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约85%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约90%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约95%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约99%的该涂层到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该解离的涂层百分数的百分比,或作为该解离的涂层的百分数的变化)。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,在刺激时解离的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于解离缺乏该涂层刺激的该涂层的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,约35%或更少,小于约40%,小于约50%,小于约70%,小于约80%,小于约90%。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该设备适合于递送至少约10%,至少约20%,至少约30%,大于35%,至少约40%,在约40%和约45%之间,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约10%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约20%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约30%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送大于35%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送在约40%和约45%之间的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约50%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约75%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约85%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约90%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约95%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约99%的该涂层到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该递送的涂层百分数的百分比,或作为该递送的涂层的百分数的变化)。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,在刺激时递送的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于递送缺乏该涂层刺激的该涂层的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,约35%或更少,小于约40%,小于约50%,小于约70%,小于约80%,小于约90%。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该活性试剂包括药学试剂。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该药学试剂包括大环内酯免疫抑制药物。在一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物包括以下的一种或多种:雷帕霉素,40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素(依维莫司),40-O-苄基-雷帕霉素,40-O-(4'-羟甲基)苄基-雷帕霉素,40-O-[4'-(1,2-二羟乙基) ]苄基-雷帕霉素,40-O-烯丙基-雷帕霉素,40-O-[3'-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4 (S)-基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素,(2':E,4'S)-40-O-(4',5'-二羟基戊-2'-烯-1'-基)-雷帕霉素40-O-(2-羟基) 乙氧基羰基甲基-雷帕霉素,40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素4O-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素,40-O-[(2S)-2,3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素,4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素40-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素,4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素,40-O-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素,39-O-去甲基-39,40-O,O-亚乙基-雷帕霉素,(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素,28-O-甲基-雷帕霉素,4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素,4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素4O-O-(2-烟酰胺乙基)-雷帕霉素,40-O-(2-(N-甲基-咪唑并-2'-基乙氧甲酰胺基)乙基)-雷帕霉素,4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素,40-O-(2-甲苯基磺酰胺基乙基)-雷帕霉素,40-O-[2-(4',5'-二羰基乙氧基-1',2',3'-三唑-1'-基)-乙基]-雷帕霉素,42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司),和42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少50%结晶。在一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少75%结晶。在一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少90%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少95%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少97%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中大环内酯免疫抑制药物为至少98%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中大环内酯免疫抑制药物为至少99%结晶。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中药学试剂为至少50%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中药学试剂为至少75%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中药学试剂为至少90%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中药学试剂为至少95%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中药学试剂为至少97%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中药学试剂为至少98%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中药学试剂为至少99%结晶。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,药学试剂为选自如下的试剂:在一些实施方案中,药学试剂为以下中的至少一种:阿卡波糖,乙酰基水杨酸,阿昔洛韦,别嘌醇,前列地尔,前列腺素,金刚烷胺,氨溴素,氨氯地平,S-氨基水杨酸,阿米替林,阿替洛尔,硫唑嘌呤,巴柳氮,氯地米松,倍他司汀,苯扎贝特,地西泮和地西泮衍生物,布地奈德,丁苯羟酸,丁丙诺啡,美沙酮,钙盐,钾盐,镁盐,坎地沙坦,卡马西平,卡托普利,西替利嗪,鹅去氧胆酸,茶碱和茶碱衍生物,胰蛋白酶,西眯替丁,氯丁替诺,可乐定,磺胺甲基异噁唑,可待因,咖啡因,维生素D和维生素D的衍生物,考来烯胺,色甘酸,香豆素和香豆素衍生物,半胱氨酸,环孢素,环丙孕酮,cytabarine,达哌唑,去氧孕烯,地奈德,双肼屈嗪,地尔硫卓,麦角生物碱,茶苯海明,二甲基亚砜,二甲硅油,多潘立酮和domperidan衍生物,多巴胺,多沙唑嗪,多西拉敏,苯二氮,双氯芬酸,地昔帕明,益康唑,ACE抑制剂,依那普利,麻黄碱,肾上腺素,重组人肾红细胞生成素和重组人肾红细胞生成素衍生物,吗啡喃,钙拮抗剂,莫达非尼,奥利司他,肽抗生素,苯妥英,利鲁唑,利塞膦酸盐,昔多芬,托吡酯,雌激素,孕激素类和孕激素类衍生物,睾酮衍生物,雄激素和雄激素衍生物,乙水杨胺,依托芬那酯,依托贝特,非诺贝特,乙羟茶碱,泛昔洛韦,法莫替丁,非洛地平,芬太尼,芬替康唑,促旋酶抑制剂,氟康唑,fluarizine,氟西汀,氟比洛芬,布洛芬,氟伐他汀,促滤泡素,福莫特罗,fosfomicin,腹安酸,夫西地酸,戈洛帕米,更昔洛韦,吉非贝齐,银杏属,Saint John's麦芽汁,格列本脲,作为口服抗糖尿病药的脲衍生物,高血糖素,氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍生物,谷胱甘肽,甘油和甘油衍生物,下丘脑激素,胍乙啶,卤泛群,氟哌啶醇,肝素(和衍生物),透明质酸,肼屈嗪,氢氯噻嗪(和衍生物),水杨酸盐,羟嗪,丙米嗪,吲哚美辛,吲哚拉明,胰岛素,碘和碘衍生物,异康唑,异丙肾上腺素,葡糖醇和葡糖醇衍生物,伊曲康唑,酮洛芬,酮替芬,拉西地平,兰索拉唑,左旋多巴,左美沙酮,甲状腺激素,硫辛酸(和衍生物),赖诺普利,麦角乙脲,洛非帕明,洛哌丁胺,氯雷他定,马普替林,甲苯达唑,美贝维林,美克洛嗪,甲芬那酸,甲氟喹,美洛昔康,甲吲洛尔,甲丙氨酯,美沙拉秦,甲琥胺,安乃近,二甲双胍,哌甲酯,美噻吨,美托洛尔,甲硝唑,米安色林,咪康唑,米诺地尔,米索前列醇,咪唑斯汀,莫昔普利,吗啡和吗啡衍生物,月见草,纳布啡,纳洛酮,替利定,萘普生,那可丁,那他霉素,新斯的明,尼麦角林,尼可刹米,硝苯地平,尼氟酸,尼莫地平,尼莫唑,尼莫司汀,尼索地平,肾上腺素和肾上腺素衍生物,novamine砜,那可丁,制霉菌素,奥氮平,奥沙拉秦,奥美拉唑,奥莫康唑,奥沙西罗,奥昔康唑,羟甲唑啉,泮托拉唑,扑热息痛(对乙酰氨基酚),帕罗西汀,喷昔洛韦,喷他佐辛,喷替茶碱,己酮可可碱,奋乃静,哌替啶,植物提取物,安替比林,非尼拉敏,巴比土酸衍生物,保泰松,匹莫齐特,吲哚洛尔,哌嗪,吡拉西坦,哌仑西平,吡贝地尔,吡罗昔康,普拉克索,普伐他汀,哌唑嗪,普鲁卡因,丙嗪,丙哌维林,普萘洛尔,异丙安替比林,丙硫异烟胺,羟丙茶碱,喹硫平,喹那普利,喹普利拉,雷米普利,雷尼替丁,瑞普特罗,利舍平,利巴韦林,利培酮,利托那韦,罗匹尼罗,罗沙替丁,鲁斯可皂甙元,芦丁(和衍生物),喷嚏草,沙丁胺醇,沙美特罗,东莨菪碱,司来吉兰,舍他康唑,舍吲哚,sertralion,硅酸盐,辛伐他汀,谷甾醇,索他洛尔,司谷氨酸,螺普利,螺内酯,司他夫定,链霉素,硫糖铝,舒芬太尼,柳氮磺吡啶,舒必利,舒噻美,舒马普坦,氯琥珀胆碱,他克林,他克莫司,taliolol,牛磺罗定,替马西泮,替诺昔康,特拉唑嗪,特比萘芬,特布他林,特非那定,特利加压素,特他洛尔,teryzoline,可可碱,butizine,甲巯咪唑,吩噻嗪,噻加宾,硫必利,丙酸衍生物,噻氯匹定,噻吗洛尔,替硝唑,噻康唑,硫鸟嘌呤,噻克索酮,苯酰胺桂胺,替扎尼定,妥拉唑林,甲苯磺丁脲,托卡朋,托萘酯,托哌酮,托泊替康,托拉塞米,曲马多,曲马唑啉,群多普利,反苯环丙胺,曲匹地尔,曲唑酮,曲安西龙衍生物,氨苯蝶啶,三氟哌多,曲氟尿苷,曲米帕明,曲吡那敏,曲普利啶,trifosfamide,曲金刚胺,氨丁三醇,tropalpin,troxerutine,妥洛特罗,酪胺,短杆菌素,乌拉地尔,伐昔洛韦,丙戊酸,万古霉素,维库氯铵,万艾可,文拉法辛,维拉帕米,阿糖腺苷,氨己烯酸,viloazine,长春胺,长春西丁,维喹地尔,华法林,尼可占替诺,希帕胺,扎鲁司特,扎西他滨,齐多夫定,佐米曲坦,唑吡坦,zoplicone,zotipine,两性霉素B,卡泊芬净,伏立康唑,白藜芦醇,PARP-1抑制剂(包括咪唑喹啉酮,咪唑吡啶,和异喹啉二酮,组织血纤维蛋白溶解酶原活化剂( tPA),美拉加群,拉诺替普酶,瑞替普酶,葡萄球菌激酶,链激酶,替奈普酶,尿激酶,阿昔单抗( ReoPro),依替巴肽,替罗非班,普拉格雷,氯吡格雷,双嘧达莫,西洛他唑,VEGF,硫酸乙酰肝素,硫酸软骨素,延长的“RGD”肽结合域,CD34抗体,西立伐他汀,etorvastatin,氯沙坦,valartan,红细胞生成素,罗格列酮,吡格列酮,突变蛋白质Apo A1 Milano,adiponectin,(NOS)基因治疗,高血糖素样的肽1,阿托伐他汀,和心房促尿钠排泄肽( ANP),利多卡因,丁卡因,辛可卡因,牛膝草,姜,姜黄,山金车,堆心菊灵,大麻环萜酚,罗非考昔,透明质酸酶,和其盐,衍生物,同分异构体,消旋体,非对映异构物,前体药物,水合物,酯,或类似物。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该药学试剂包括透明质酸酶。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该药学试剂包括西洛他唑。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该药学试剂包括双嘧达莫。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该药学试剂包括抗生素试剂。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该药学试剂包括化疗剂。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该药学试剂为在治疗上合意的形态。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该活性试剂包括化疗剂。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该药学试剂包括化疗剂。在一些实施方案中,化疗剂包括以下中的至少一种: 血管他汀,DNA拓扑异构酶,内皮他汀,染料木素,鸟氨酸脱羧酶抑制剂,氮芥,美法仑,哌泊溴烷,三乙烯-三聚氰胺,triethylenethiophosphoramine,白消安,卡莫司汀(BCNU),链佐星,6-巯基嘌呤,6-硫代鸟嘌呤,deoxyco-间型霉素,IFN-α,17α-炔雌醇,己烯雌酚,睾酮,泼尼松,氟甲睾酮,屈他雄酮丙酸盐,睾内酪,醋酸甲地孕酮,甲泼尼龙,甲基-睾酮,泼尼松龙,曲安西龙,氯烯雌醚,羟孕酮,雌莫司汀,安宫黄体酮,氟他胺,诺雷德,米托坦,六甲三聚氰胺,吲哚基-3-水合乙醛酸衍生物,(例如indibulin),多柔比星和伊达比星,普卡霉素(普卡霉素)和丝裂霉素,氮芥,环磷酰胺类似物,trazenes--dacarbazinine (DTIC),喷司他丁和2-氯脱氧腺苷,来曲唑,喜树碱(和衍生物),诺维本,erlotinib,卡培他滨,阿西维辛,阿考达唑盐酸盐,阿克罗宁,阿多来新,阿地白介素,安波霉素,乙酸阿美蒽醌,安曲霉素,曲林菌素,阿扎胞苷,阿扎替派,阿佐霉素,巴马司他,苯佐替派,双奈法德,双奈法德双甲磺酸盐,比折来新,溴匹立明,放线菌素C,卡普睾酮,卡贝替姆,卡柔比星盐酸盐,卡折来新,西地芬戈,塞来考昔(COX-2抑制剂),西罗霉素,克立那托甲磺酸盐,地西他滨,右奥马铂,地扎胍宁甲磺酸盐,地吖醌,达佐霉素,依达曲沙,eflomithine,依沙芦星,恩洛铂,恩普氨酯,依匹哌啶,厄布洛唑,依他硝唑,氯苯乙嘧胺,氟西他滨,磷喹酮,洛美曲索,洛索蒽醌盐酸盐,马索罗酚,美登素,甲地孕酮,乙酸甲烯雌醇,氯苯氨啶,美妥替哌,米丁度胺,mitocarcin,草绿霉素,米托洁林,米托马星,米托司培,麦考酚酸,诺考达唑,诺拉霉素,奥马铂,奥昔舒仑,培门冬酶,培利霉素,奈莫司汀,培磷酰胺,哌泊舒凡,普洛美坦,卟吩姆钠,泊非霉素,嘌罗霉素,吡唑呋喃菌素,利波腺苷,沙芬戈,辛曲秦,磷乙酰天冬氨酸钠,螺莫司汀,螺铂,链黑霉素,磺氯苯脲,替可加兰钠,泰索帝,替加氟,替洛蒽醌盐酸盐,替莫泊芬,硫咪嘌呤,替拉扎明,乙酸曲托龙,曲西立滨磷酸盐,三甲曲沙葡糖醛酸,妥布氯唑盐酸盐,乌拉莫司汀,乌瑞替派,维替泊芬,长春匹定硫酸盐,长春甘酯硫酸盐,长春罗新硫酸盐,长春瑞滨酒石酸盐,长春罗定硫酸盐,折尼铂,净司他丁,20-表-1,25 二羟基维生素 D3,5-乙炔基尿嘧啶,酰基富烯,adecypenol,ALL-TK拮抗剂,氨莫司汀,磺胺异噁唑,氨磷汀,氨基-γ-酮戊酸,氨柔比星,阿那格雷,穿心莲内酯,拮抗剂D,拮抗剂G,安雷利克斯,抗背侧化(anti-dorsalizing)形态发生蛋白质-1,抗雄激素药,抗雌激素药,雌激素激动剂,无嘌呤核酸,ara-CDP-DL- PTBA,精氨酸脱氨酶,asulacrine,阿他美坦,阿莫司汀,axinastatin 1,axinastatin 2,axinastatin 3,阿扎司琼,阿扎毒素,重氮酪氨酸,浆果赤霉素III衍生物,balanol,BCR/ ABL拮抗剂,benzochlorins,benzoylstaurosporine,β内酰胺衍生物,β-alethine,betaclamycin B,桦木酸,bFGF抑制剂,双氮丙定基精胺,bistratene A,breflate,丁硫氨酸(buthionine)磺基肟,卡泊三醇,calphostin C,甲酰胺-氨基-三唑,羧酰胺三唑,CaRest M3,CARN 700,软骨衍生的抑制剂,酪蛋白激酶抑制剂(ICOS),澳粟精胺,杀菌肽B,西曲瑞克,氯喹噁啉磺酰胺,西卡前列素,顺式-卟啉,氯米芬类似物,克霉唑,collismycin A,collismycin B,考布他汀A4,考布他汀类似物,conagenin,crambescidin 816,cryptophycin 8,cryptophycin A衍生物,curacin A,环戊烷蒽醌,cycloplatam,cypemycin,溶细胞因子,磷酸己烷雌酚,达昔单抗,dehydrodidemnin B,地塞米松,dexifosfamide,右雷佐生,右维拉帕米,代代宁B,didox,diethylnorspermine,二氢-5-氮胞苷,二羟基紫杉酚,9-,dioxamycin,二十二醇,多拉司琼,屈大麻酚,duocarmycin SA,依布硒,依考莫司汀,依地福新,依决洛单抗,榄香烯,乙嘧替氟,雌莫司汀类似物,非格司亭,flavopiridol,氟卓斯汀,fluasterone,fluorodaunorunicin盐酸盐,福酚美克,texaphyrin钆,加洛他滨,明胶酶抑制剂,谷胱甘肽抑制剂,hepsulfam,heregulin,六亚甲基双乙酰胺,金丝桃素,伊班膦酸,伊决孟酮,伊洛马司他,伊马替尼(例如 Gleevec),咪喹莫特,免疫刺激剂肽,胰岛素样的生长因子-1受体抑制剂,干扰素激动剂,干扰素,白细胞间介素,碘苄胍,碘阿霉素,甘薯苦醇,4-,伊罗普拉,伊索拉定,isobengazole,isohomohalicondrin B,伊他司琼,jasplakinolide,kahalalide F,lamellarin-N三乙酸酯,leinamycin,来格司亭,蘑菇多糖硫酸盐,leptolstatin,白血病抑制因子,白血球α干扰素,醋酸亮丙瑞林+雌激素+黄体酮,线型聚胺类似物,亲油二糖肽,亲油铂化合物,lissoclinamide 7,洛铂,胍乙基磷酸丝氨酸,洛索立宾,勒托替康,texaphyrin镥,lysofylline,溶解肽,美坦新,mannostatin A,马立马司他,maspin,基质溶解因子抑制剂,基质金属蛋白酶抑制剂,美替瑞林,蛋氨酸酶,甲氧氯普胺,MIF抑制剂,米非司酮,米替福新,米立司亭,米托胍腙,mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素,莫法罗汀,莫拉司亭,Erbitux,人绒毛膜促性腺激素,单磷酸脂质A+myobacterium细胞壁sk,芥末抗癌剂,mycaperoxide B,mycobacterial细胞壁提取物,myriaporone,N-acetyldinaline,N-取代的苯甲酰胺,那瑞替喷,钠洛酮+喷他佐辛,napavin,naphterpin,那托司亭,奈达铂,奈莫柔比星,奈立膦酸,nisamycin,氧化一氮调节剂,硝基氧抗氧化剂,nitrullyn,oblimersen (Genasense),O6-苄基鸟嘌呤,okicenone,奥那司酮,昂丹司琼,oracin,口腔细胞因子诱导物,紫杉醇类似物和衍生物,palauamine,palmitoylrhizoxin,帕米膦酸,人参炔三醇,帕诺米芬,parabactin,培得星,木聚硫钠,pentrozole,全氟溴烷,紫苏子醇,phenazinomycin,苯乙酸盐,磷酸酶抑制剂,溶链菌,盐酸毛果芸香碱,placetin A,placetin B,血纤维蛋白溶解酶原活化剂抑制剂,铂络合物,铂化合物,铂-三胺络合物,丙基双吖啶酮,前列腺素J2,蛋白酶体抑制剂,基于蛋白A的免疫的调节剂,蛋白激酶C抑制剂,microalgal,吡唑啉吖啶,吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧化乙烯共轭物,raf拮抗剂,雷替曲塞,雷莫司琼,ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂,ras-GAP抑制剂,脱甲基瑞替普汀,铼Re 186依替膦酸盐,核糖酶,RII retinamide,rohitukine,罗莫肽,罗喹美克,rubiginone B1,ruboxyl,saintopin,SarCNU,sarcophytol A,沙格司亭,Sdi1模拟物,衰老衍生的抑制剂1,信号转导抑制剂,西佐喃,索布佐生,borocaptate钠,solverol,促生长因子结合蛋白,索纳明,sparfosic酸,spicamycin D,splenopentin,spongistatin 1,角鲨胺,stipiamide,间充质溶解素抑制剂,sulfinosine,强效血管活性肠肽拮抗剂,suradista,苏拉明,苦马豆碱,他莫司汀,他扎罗汀,tellurapyrylium,端区酶抑制剂,tetrachlorodecaoxide,tetrazomine,thiocoraline,促血小板生成素,促血小板生成素模仿剂,胸腺法新,胸腺生成素受体激动剂,胸腺曲南,促甲状腺激素,乙基初卟啉锡,环戊二烯钛二氯化物,topsentin,翻译抑制剂,维A酸,triacetyluridine,托烷司琼,妥罗雄脲,乌苯美司,泌尿生殖窦-衍生的生长抑制因子,variolin B,维拉雷琐,藜芦明,verdins,vinxaltine,vitaxin,扎诺特隆,亚苄维C,净司他丁斯酯,acanthifolic酸,氨基噻二唑,阿那曲唑,比卡鲁胺,布喹那钠,卡培他滨,卡莫氟,Ciba-Geigy CGP-30694, 克拉屈滨,环戊基胞嘧啶,磷酸硬脂酸阿糖胞苷,阿糖胞苷共轭物,阿糖胞苷ocfosfate,Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, 地扎胍宁,双脱氧胞苷,双脱氧鸟苷,didox,Yoshitomi DMDC, 去氧氟尿苷,Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, 法扎拉滨,氮尿苷,氟达拉滨,氟达拉滨磷酸盐,N-(2'-furanidyl)-5-氟尿嘧啶,Daiichi Seiyaku FO-152, 5-FU-fibrinogen, 异丙基pyrrolizine,Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim,甲氨蝶呤,Wellcome MZPES, norspermidine,他莫昔芬,NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, 喷司他丁,吡曲克辛,普卡霉素,Asahi Chemical PL-AC, 硬脂酸酯,Takeda TAC-788, 硫鸟嘌呤,噻唑呋林,Erbamont TIF, 三甲曲沙,酪氨酸激酶抑制剂,酪氨酸蛋白激酶抑制剂,Taiho UFT, uricytin,Shionogi 254-S, 氧代磷酰胺类似物,六甲蜜胺,阿那昔酮,Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil,布度钛,Wakunaga CA-102, 卡铂,卡莫司汀 (BiCNU), Chinoin-139, Chinoin-153, 苯丁酸氮芥,顺铂,环磷酰胺,American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate,达卡巴嗪,Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, diphenylspiromustine,二铂细胞生长抑制剂,Chugai DWA-2114R, ITI E09, 依莫司汀,Erbamont FCE-24517, 雌莫司汀磷酸盐钠,依托泊苷磷酸盐,福莫司汀,Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam,异环磷酰胺,异丙铂,洛莫司汀,马磷酰胺,二溴卫矛醇,麦考酚酸酯,Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 奥沙利铂,Upjohn PCNU, 泼尼莫司汀,Proter PTT-119, 雷莫司汀,司莫司汀,SmithKline SK&F-101772, 塞替派,Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, 牛磺莫司汀,替莫唑胺,替罗昔隆,四铂和trimelamol,Taiho 4181-A, 阿柔比星,放线菌素D,actinoplanone,Erbamont ADR-456, aeroplysinin衍生物,Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda 茴香霉素,蒽环类抗生素,阿嗪霉素-A,bisucaberin,Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, 博来霉素硫酸盐,苔藓抑素-1,Taiho C-1027, calichemycin,chromoximycin,放线菌素D,柔红霉素,Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, 多柔比星,多柔比星-纤维蛋白原,elsamicin-A,表柔比星,erbstatin,依索比星,esperamicin-A1,esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, 福司曲星,Fujisawa FR-900482, glidobactin,gregatin-A,grincamycin,除莠霉素,伊达比星,隐杯伞素,kazusamycin,kesarirhodins,Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, 美诺立尔,丝裂霉素,丝裂霉素类似物,米托蒽醌,SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, 噁溶菌素,oxaunomycin,培洛霉素,pilatin,吡柔比星,porothramycin,pyrindamycin A,Tobishi RA-I, 雷帕霉素,根霉素,罗多比星,西班米星,siwenmycin,Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, 司帕霉素,SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, 司替霉素 B, Taiho 4181-2, 他利霉素,Takeda TAN-868A, terpentecin,thrazine,tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024, 佐柔比星,5-氟尿嘧啶(5-FU),肌苷、腺苷、或胞啶与甲醇或乙醇的过氧化物氧化产物,阿糖胞苷(还称为胞嘧啶阿拉伯糖苷,araC,和Cytosar),5-氮胞苷,2-氟腺苷-5'-磷酸盐( Fludara,还称为 FaraA),2-氯脱氧腺苷,阿巴瑞克,Abbott A-84861,阿比特龙乙酸酯,氨鲁米特,Asta Medica AN-207, Antide, Chugai AG-041R, Avorelin, aseranox, Sensus B2036-PEG, 布舍瑞林,BTG CB-7598, BTG CB-7630, Casodex, cetrolix, clastroban, 氯膦酸二钠,Cosudex, Rotta Research CR-1505, 氨鲁米特,crinone,地洛瑞林,屈洛昔芬,度他雄胺,Elimina, Laval University EM-800, Laval University EM-652, 环硫雄醇,依立雄胺,Mediolanum EP-23904, EntreMed 2-ME, 依西美坦,法倔唑,非那雄胺,福美坦,Pharmacia & Upjohn FCE-24304, 加尼瑞克,戈舍瑞林,Shire瑞林激动剂,Glaxo Wellcome GW-5638, Hoechst Marion Roussel Hoe-766, NCI hCG, 艾多昔芬,isocordoin,Zeneca ICI-182780, Zeneca ICI-118630, Tulane University J015X, Schering Ag J96, 酮色林,兰瑞肽,Milkhaus LDI-200, letrozol,亮丙立德,亮丙瑞林,利阿唑,麦角乙脲马来酸丙酰异丙嗪,氯谷胺,美雄烷,Ligand Pharmaceuticals LG-1127, LG-1447, LG-2293, LG-2527, LG-2716, Bone Care International LR-103, Lilly LY-326315, Lilly LY-353381-HCl, Lilly LY-326391, Lilly LY-353381, Lilly LY-357489, 米泼昔芬磷酸盐,Orion Pharma MPV-2213ad, Tulane University MZ-4-71, 那法瑞林,尼鲁米特,Snow Brand NKS01, Azko Nobel ORG-31710, Azko Nobel ORG-31806, 氨鲁米特,orimetene,orimetine,奥美昔芬,奥沙特隆,Smithkline Beecham SKB-105657, Tokyo University OSW-1, Peptech PTL-03001, Pharmacia & Upjohn PNU-156765, 喹高利特,雷莫瑞克,Raloxifene, 他汀,善宁 LAR, Shionogi S-10364, Novartis SMT-487, somavert,生长抑素,他莫昔芬,他莫昔芬甲碘化物,替维瑞克,托瑞米芬,曲普瑞林,TT-232, 伐普肽,伏氯唑,Yamanouchi YM-116, Yamanouchi YM-511, Yamanouchi YM-55208, Yamanouchi YM-53789, Schering AG ZK-1911703, Schering AG ZK-230211, 和 Zeneca ZD-182780, α-胡萝卜素,α-二氟甲基-精氨酸,阿维A,Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, 鸡骨常山碱,氨萘非特,苯丙氨乙茶碱,安吖啶,血管他汀,ankinomycin,抗瘤酮 A10, 抗瘤酮 A2, 抗瘤酮 A3, 抗瘤酮 A5, 抗瘤酮 AS2-1, Henkel APD, aphidicolin甘氨酸酯,门冬酰胺酶,Avarol, 燕茜素,batracylin,benfluron,氯苯酰色氨酸,Ipsen-Beaufour BIM-23015, 比生群,Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamide, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, 碳酸钙,Calcet, Calci-Chew, Calci-Mix, Roxane 碳酸钙片剂,卡醋胺,carmethizole盐酸盐,Ajinomoto CDAF, chlorsulfaquinoxalone, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, 克兰氟脲,claviridenone, ICN 化合物 1259, ICN 化合物 4711, Contracan, Cell Pathways CP-461, Yakult Honsha CPT-11, 克立那托,curaderm,细胞分裂抑素B,阿糖胞苷,cytocytin,Merz D-609, DABIS 马来酸盐,datelliptinium,DFMO, 代代宁-B, dihaematoporphyrin醚,dihydrolenperone地那林,偏端霉素,Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, 多西他赛,Encore Pharmaceuticals E7869, elliprabin,依利醋铵,Tsumura EPMTC, 麦角胺,依托泊苷,阿维A酯,氟他胺,Cell Pathways Exisulind (舒林酸砜或 CP-246), 芬维A胺,Florical, Fujisawa FR-57704, 硝酸镓,吉西他滨,芫花烯,Gerimed, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, 灰树花多糖 NMF-5N, hexadecylphosphocholine, Green Cross HO-221, 高三尖杉酯碱,羟基脲,BTG ICRF-187, 伊莫福新,伊立替康,异谷氨酰胺,异维A酸,Otsuka JI-36, Ramot K-477, 酮康唑,Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, 亚叶酸,左旋咪唑,白细胞调节素,氯尼达明,Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, Materna, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, 甲地孕酮,merbarone,部花青衍生物,methylanilinoacridine,Molecular Genetics MGI-136, minactivin,米托萘胺,米托喹酮,Monocal, 莫哌达醇,莫维A胺,Zenyaku Kogyo MST-16, Mylanta, N-(视黄酰基)氨基酸,Nilandron, Nisshin Flour Milling N-021, N-酰化-脱氢丙氨酸,那法扎琼,Taisho NCU-190, Nephro-Calci片剂,诺考达唑衍生物,Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 奥曲肽,Ono ONO-112, oquizanocine,Akzo Org-10172, 紫杉醇,pancratistatin,帕折普汀,Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT 肽 D, 吡罗蒽醌,polyhaematoporphyrin,polypreic酸,Efamol卟啉,probimane,丙卡巴肼,丙谷胺,Invitron蛋白酶nexin I,Tobishi RA-700, 雷佐生,类维生素A,R-氟比洛芬(Encore Pharmaceuticals),善宁,Sapporo Breweries RBS,restrictin-P,瑞替普汀,视黄酸,Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, Scherring-Plough SC-57050, Scherring-Plough SC-57068, 硒(亚硒酸盐和硒蛋氨酸),SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol,螺环丙烷衍生物,锗螺胺,Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinone, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, Sugen SU-101, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, 舒林酸,舒林酸砜,过氧化物歧化酶,Toyama T-506, Toyama T-680, 红豆杉醇,Teijin TEI-0303, teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, 生育三醇,Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, 长春碱,硫酸长春碱,长春新碱,硫酸醛基长春碱,长春地辛,长春地辛硫酸盐,vinestramide,长春瑞滨,长春曲醇,长春利定,睡茄交酯,Yamanouchi YM-534, Zileuton, 熊去氧胆酸,Zanosar。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该化疗剂包括卡介苗(BCG)。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该活性试剂包括抗生素试剂。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该药学试剂包括抗生素试剂。在一些实施方案中,抗生素试剂包括以下中的至少一种:阿米卡星,阿莫西林,庆大霉素,卡那霉素,新霉素,奈替米星,巴龙霉素,妥布霉素,格尔德霉素,除莠霉素,碳头孢烯(氯碳头孢),ertapenem,多利培南,亚胺培南,头孢羟氨苄,头孢唑林,头孢噻吩,头孢氨苄,头孢克洛,头孢孟多,头孢西丁,头孢丙烯,头孢呋辛,头孢克肟,头孢地尼,头孢托仑,头孢哌酮,头孢噻肟,头孢泊肟,头孢他啶,头孢布烯,头孢唑肟,头孢曲松,头孢吡肟,头孢托罗,克拉霉素,克拉维酸,克林霉素,替考拉宁,阿奇毒素,地红霉素,红霉素,醋竹桃霉素,泰利霉素,氨曲南,氨苄西林,阿洛西林,巴氨西林,羧苄西林,氯唑西林,双氯西林,氟氯西林,美洛西林,甲氧西林,萘夫西林,诺氟沙星,苯唑西林,青霉素 G,青霉素V,哌拉西林,pvampicillin,匹美西林,替卡西林,杆菌肽,多粘菌素E,多粘菌素B,环丙沙星,依诺沙星,加替沙星,左氧氟沙星,洛美沙星,莫西沙星,氧氟沙星,曲伐沙星,格帕沙星,司帕沙星,afenide,偶氮磺胺,磺胺醋酰,磺胺甲二唑,sulfanilimide,磺胺甲噁唑,磺胺异噁唑,甲氧苄啶,甲氧苄啶-磺胺甲噁唑,地美环素,多西环素,土霉素,四环素,胂凡纳明,氯霉素,林可霉素,乙胺丁醇,磷霉素,呋喃唑酮,异烟肼,利奈唑胺,莫匹罗星,呋喃妥因,platensimycin,吡嗪酰胺,奎奴普丁/达福普汀,利福平,甲砜霉素,利福平,米诺环素,舒他西林,舒巴坦,磺胺,丝裂霉素,大观霉素,螺旋霉素,罗红霉素,和美罗培南。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该抗生素试剂包括红霉素。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该活性试剂包括活性生物试剂。在一些实施方案中,活性生物试剂包括活性二级,三级或四级结构。在一些实施方案中,活性生物试剂包括以下中的至少一种:生长因子,细胞因子,肽,蛋白质,酶,糖蛋白,核酸,反义核酸,脂肪酸,抗菌剂,维生素,激素类,类固醇,脂质,多糖,碳水化合物,激素,基因疗法,RNA,siRNA和/或细胞疗法如干细胞和/或T细胞。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,活性生物试剂包括siRNA。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层进一步包括聚合物。在一些实施方案中,该活性试剂包括聚合物。在一些实施方案中,聚合物包括以下中的至少一种:聚甲基丙烯酸烷基酯,聚亚烷基-共聚-乙酸乙烯酯,聚亚烷基,聚氨酯,聚酐,脂族聚碳酸酯,聚羟基链烷酸酯,包含硅酮的聚合物,聚烷基硅氧烷,脂族聚酯,聚乙醇酸交酯,聚丙交酯(polyactides),聚丙交酯(polyactides)-共聚-乙交酯,聚(e--己内酯),聚四卤亚烷基,聚苯乙烯,聚(phosphasones),其共聚物和其组合。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层包括生物可吸收的聚合物。在一些实施方案中,该活性试剂包括生物可吸收的聚合物。在一些实施方案中,生物可吸收的聚合物包括以下中的至少一种:聚丙交酯(polyactides)(PLA);PLGA(聚(丙交酯-共聚-乙交酯));聚酐;聚原酸酯;聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺);DLPLA聚(dl-丙交酯);LPLA聚(l-丙交酯);PGA—聚乙醇酸交酯;PDO聚(二噁烷酮);PGA-TMC-聚(乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯);PGA-LPLA—聚(l-丙交酯-共聚-乙交酯);PGA-DLPLA聚(dl-丙交酯-共聚-乙交酯);LPLA-DLPLA—聚(l-丙交酯-共聚-dl-丙交酯);和PDO-PGA-TMC—聚(乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯-共聚-二噁烷酮),和其组合,共聚物,和衍生物。在一些实施方案中,生物可吸收的聚合物包括在1%和95%之间的羟基乙酸含量的PLGA基的聚合物。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,聚合物包括以下中的至少一种:多元羧酸,纤维素的聚合物,蛋白质,多肽,聚乙烯吡咯烷酮,马来酐聚合物,聚酰胺,聚乙烯醇,聚氧化乙烯,糖胺聚糖,多糖,聚酯、脂族聚酯,聚氨酯,聚苯乙烯,共聚物,硅酮,包含硅酮的聚合物,聚烷基硅氧烷,聚原酸酯,聚酐,乙烯基单体的共聚物,聚碳酸酯,聚乙烯,polypropytenes,聚乳酸类,聚丙交酯(polyactides),聚羟乙酸类,聚乙醇酸交酯,聚丙交酯(polyactides)-共聚-乙交酯,聚己内酯,聚(e-己内酯),聚羟基丁酸酯戊酸酯,聚丙烯酰胺,聚醚,聚氨酯分散体,聚丙烯酸酯,丙烯酸胶乳分散体,聚丙烯酸,聚甲基丙烯酸烷基酯,聚亚烷基-共聚-乙酸乙烯酯,聚亚烷基,脂族聚碳酸酯聚羟基链烷酸酯,聚四卤亚烷基,聚(phosphasones),聚四卤亚烷基,聚(phosphasones),和其混合物,组合,和共聚物。本发明的聚合物可以是天然或合成起源,包括明胶,壳聚糖,糊精,环糊精,聚(氨基甲酸酯),聚(硅氧烷)或硅酮,聚(丙烯酸酯)如聚([rho]oly)(甲基丙烯酸甲酯),聚(甲基丙烯酸丁酯),和聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯),聚(乙烯醇)聚(烯烃)如聚(乙烯),聚([rho]oly)(异戊二烯),卤化聚合物如聚(四氟乙烯)-和衍生物和共聚物如一般作为特氟隆(R)产品销售的那些,聚(二氟乙烯),聚(乙酸乙烯酯),聚(乙烯基吡咯烷酮),聚(丙烯酸),聚丙烯酰胺,聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯),聚(乙二醇),聚(丙二醇),聚(甲基丙烯酸);等等。合适的聚合物还包括可吸收的和/或可再吸收的聚合物,包括以下物质、以下物质的组合、共聚物和衍生物:聚丙交酯(polyactides)(PLA),聚乙醇酸交酯(PGA),聚丙交酯(polyactides)-共聚-乙交酯(PLGA),聚酐,聚原酸酯,聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺),聚(l-aspartamide),包括衍生物DLPLA—聚(dl-丙交酯);LPLA—聚(l-丙交酯);PDO—聚(二噁烷酮);PGA-TMC—聚(乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯);PGA-LPLA—聚(l-丙交酯-共聚-乙交酯);PGA-DLPLA—聚(dl-丙交酯-共聚-乙交酯);LPLA-DLPLA—聚(l-丙交酯-共聚-dl-丙交酯);和PDO-PGA-TMC—聚(乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯-共聚-二噁烷酮)和其组合。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,聚合物具有在3,000和12,000 KPa之间的干燥模数(dry modulus)。在一些实施方案中,聚合物能够在植入以后变得柔软。在一些实施方案中,聚合物能够在植入以后通过水合,降解或通过水合和降解的组合变得柔软。在一些实施方案中,聚合物适合于当在介入位点时由于聚合物的水解从该衬底转移,释放和/或解离。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,生物可吸收的聚合物能够在以下时间中的至少之一中再吸收:约1天,约 3天,约5天,约7天,约14天,约 3周,约4周,约45天,约60天,约90天,约180天,约6个月,约9个月,约1年,约1至约2天,约1至约5天,约1至约2周,约2至约4周,约45至约60天,约45至约90天,约30至约90天,约60-约90天,约90至约180天,约60-约180天,约180至约365天,约6个月至约9个月,约9个月至约12个月,约9个月至约15个月,和约1年至约2年。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该衬底的至少一部分是生物可吸收的。在一些实施方案中,该衬底包括以下中的至少一种:生物可吸收的聚合物和生物可吸收的金属。在一些实施方案中,该至少一种生物可吸收的聚合物或生物可吸收的金属能够在以下时间中的至少之一中再吸收:约1天,约 3天,约5天,约7天,约14天,约 3周,约4周,约45天,约60天,约90天,约180天,约6个月,约9个月,约1年,约1至约2天,约1至约5天,约1至约2周,约2至约4周,约45至约60天,约45至约90天,约30至约90天,约60至约90天,约90至约180天,约60至约180天,约180至约365天,约6个月至约9个月,约9个月至约12个月,约9个月至约15个月,和约1年至约2年。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层包括水凝胶。在一些实施方案中,水凝胶适合于通过本体降解而降解。在一些实施方案中,水凝胶适合于通过表面降解而降解。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层包括允许直接控制该涂层从该衬底的转移,释放和/或解离的层压层。在一些实施方案中,该涂层包括允许直接控制该涂层从该衬底的转移,释放,沉积,钉固和/或解离的层压层,其中该层的至少之一包括该活性试剂。在一些实施方案中,该涂层包括允许直接控制该涂层从该衬底的转移,释放,沉积,钉固和/或解离的层压层,其中该层的至少之一包括该药学试剂。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层进一步包括至少一种图像增强的聚合物。在一些实施方案中,该图像增强的聚合物包括以下中的至少一种:EgadMe,其中吡喃半乳糖环被合成以保护Gd(III)离子不遭受大体积的水;共轭聚合物 MEH-PPV纳米颗粒;三氧化二铋;近红外(NIR)荧光染料;生物发光试剂; SPECT放射性核素;二乙三胺五乙酸钆;Echo-Coat,超声波成像剂(STS-生物聚合物);和硫酸钡。在一些实施方案中,该涂层包括成像剂。在一些实施方案中,成像剂包括以下中的至少一种:钡化合物和碘化合物。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层包括生物可降解的材料,其在植入之前粘合和/或粘着至该衬底,其中生物可降解的材料能够随时间降解以损失它对该衬底的粘着和/或粘合。在一些实施方案中,该药学试剂和/或该活性试剂在以下时间至少之一内从该涂层释放:约1天,约 3天,约5天,约7天,约14天,约 3周,约4周,约45天,约60天,约90天,约180天,约6个月,约9个月,约1年,约1至约2天,约1至约5天,约1至约2周,约2至约4周,约45至约60天,约45至约90天,约30至约90天,约60至约90天,约90至约180天,约60至约180天,约180至约365天,约6个月至约9个月,约9个月至约12个月,约9个月至约15个月,和约1年至约2年。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层通过基于溶剂的涂覆方法制备。在一些实施方案中,该涂层通过基于血浆的涂覆方法制备。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层包括微观结构。在一些实施方案中,该活性试剂的粒子被隔绝或封装在所述微观结构内。在一些实施方案中,微观结构包括微通道,微孔和/或微腔。在一些实施方案中,该微观结构被选择以允许持续释放该活性试剂。在一些实施方案中,该微观结构被选择以允许受控释放该活性试剂。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层通过包括通过e-RESS,e-SEDS,或e-DPC方法沉积聚合物和/或该活性试剂的方法在所述衬底上形成。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中该涂层通过包括以下中的至少一种的方法在所述衬底上形成:通过e-RESS,e-SEDS,或e-DPC方法沉积聚合物,和通过e-RESS,e-SEDS,或e-DPC方法沉积该药学试剂。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中该涂层通过包括以下中的至少一种的方法在所述衬底上形成:通过e-RESS,e-SEDS,或e-DPC方法沉积聚合物,和通过e-RESS,e-SEDS,或e-DPC方法沉积该活性试剂。在一些实施方案中,形成所述涂层的该方法提供在介入位点采用该设备前该涂层至该衬底的改进附着力并且促进所述涂层在介入位点从所述衬底解离。在一些实施方案中,该涂层通过包括以下的方法在所述衬底上形成:通过 e-RESS,e-SEDS,或 e-DPC方法在不充电该衬底的情况下沉积该活性试剂。在一些实施方案中,该涂层是通过包括以下的方法在所述衬底上形成:通过 e-RESS,e-SEDS,或 e-DPC方法在没有在该衬底和用于沉积该涂层的涂覆装置之间产生电位的情况下在该衬底上沉积该活性试剂。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,介入位点在受试者身体之中或之上。在一些实施方案中,介入位点是血管壁。在一些实施方案中,介入位点是非血管管腔(lumen)壁。在一些实施方案中,介入位点是血管腔(cavity)壁。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,介入位点是身体腔壁。在一些实施方案中,身体腔是局部病灶切除术的结果。在一些实施方案中,介入位点是受试者内套管插入的位点。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,介入位点是窦壁。在一些实施方案中,介入位点是窦腔壁。在一些实施方案中,该活性试剂包括皮质类固醇。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,介入位点位于受试者生殖系统之中。在一些实施方案中,该设备适合于帮助生育力。在一些实施方案中,该设备适合于治疗性传递的疾病。在一些实施方案中,该设备适合于基本上预防怀孕。在一些实施方案中,该活性试剂包括激素。在一些实施方案中,该药学试剂包括激素。在一些实施方案中,该设备适合于基本上预防性传递的疾病的传递。在一些实施方案中,该设备适合于治疗生殖系统的不适。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,介入位点位于受试者泌尿系统之中。在一些实施方案中,该设备适合于治疗泌尿系统的疾病。在一些实施方案中,该活性试剂包括氟喹诺酮。在一些实施方案中,该药学试剂包括氟喹诺酮。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,介入位点位于肿瘤位点。在一些实施方案中,肿瘤位点是肿瘤所在之地。在一些实施方案中,肿瘤位点是肿瘤去除和/或收缩以前的所在之地。在一些实施方案中,该活性试剂包括丝裂霉素C。在一些实施方案中,该药学试剂包括丝裂霉素(mitimycin)C。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,介入位点位于耳中。在一些实施方案中,介入位点位于食管中。在一些实施方案中,该活性试剂包括利多卡因。在一些实施方案中,该药学试剂包括利多卡因。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,介入位点位于喉中。在一些实施方案中,介入位点是损伤位置。在一些实施方案中,该活性试剂包括CD34抗体。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,介入位点是感染位点。在一些实施方案中,感染位点是其中感染可能出现的位点,和其中该活性试剂能够基本上预防感染。在一些实施方案中,感染位点是其中感染已经出现的位点,和其中该活性试剂能够延缓感染的蔓延。在一些实施方案中,感染位点是其中感染已经出现的位点,和其中该活性试剂能够治疗感染。在一些实施方案中,该活性试剂包括抗感染的试剂。在一些实施方案中,该药学试剂包括抗感染的试剂。在一些实施方案中,抗感染的试剂包括克林霉素。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,介入位点是手术位点。在一些实施方案中,介入位点是眼睛位点。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层能够促进愈合。在一些实施方案中,该活性试剂包括生长因子。在一些实施方案中,生长因子包括以下中的至少一种:表皮生长因子(EGF),转化生长因子-α(TGF-α),肝细胞生长因子(HGF),血管内皮生长因子(VEGF),血小板衍生的生长因子( PDGF),成纤维细胞生长因子1 (FGF-1),成纤维细胞生长因子2 (FGF-2),转化生长因子-β(TGF-β),和角化细胞生长因子(KGF)。在一些实施方案中,该活性试剂包括干细胞。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层能够进行如下中的至少一种:阻滞愈合,延迟愈合,和预防愈合。在一些实施方案中,该涂层能够进行如下中的至少一种:阻滞,延迟,和预防愈合的发炎期。在一些实施方案中,该涂层能够进行如下中的至少一种:阻滞,延迟,和预防愈合的增生期。在一些实施方案中,该涂层能够进行如下中的至少一种:阻滞,延迟,和预防愈合的成熟期。在一些实施方案中,该涂层能够进行如下中的至少一种:阻滞,延迟,和预防愈合的重塑期。在一些实施方案中,该活性试剂包括抗血管生成的试剂。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层是鞘。在一些实施方案中,鞘是塑性可变形的。在一些实施方案中,至少一部分鞘能够在从介入位点去除该衬底时留在介入位点。在一些实施方案中,该衬底能够机械方式地在介入位点使鞘变形。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该设备包括可收回的鞘。在一些实施方案中,鞘适合于在收回时暴露该涂层至介入位点。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层包括生物粘合剂。在一些实施方案中,该活性试剂包括生物粘合剂。在一些实施方案中,该涂层关闭血管刺孔。在一些实施方案中,该涂层有助于关闭血管刺孔。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层基本上预防身体组织的粘合。在一些实施方案中,该涂层促进预防身体组织的粘合。在一些实施方案中,该涂层包括透明质酸,透明质酸盐/酯,其盐,酸,共轭物和/或衍生物。在一些实施方案中,该活性试剂包括透明质酸,透明质酸盐/酯,其盐,酸,共轭物和/或衍生物。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层包括沉积在所述衬底上的多个层,其中该层的至少之一包括该活性试剂。在一些实施方案中,该层的至少之一包括聚合物。在一些实施方案中,聚合物是生物可吸收的。在一些实施方案中,该活性试剂和该聚合物在相同的层中,在分离的层中,或形成交叠(overlapping)层。在一些实施方案中,该涂层包括沉积在所述衬底上的多个层,其中该层的至少之一包括该药学试剂。在一些实施方案中,该药学试剂和该聚合物在相同的层中,在分离的层中,或形成交叠(overlapping)层。在一些实施方案中,多个层包括如下沉积的五层:第一聚合物层,第一活性试剂层,第二聚合物层,第二活性试剂层和第三聚合物层。在一些实施方案中,多个层包括如下沉积的五层:第一聚合物层,第一药学试剂层,第二聚合物层,第二药学试剂层和第三聚合物层。在一些实施方案中,多个层包括如下沉积的五层:第一聚合物层,第一活性生物试剂层,第二聚合物层,第二活性生物试剂层和第三聚合物层。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该设备经大于该衬底的外表面接触面积的递送面积提供该涂层至介入位点。在一些实施方案中,递送面积为该衬底的外表面接触面积的至少110%大。在一些实施方案中,递送面积为该衬底的外表面接触面积的至少110%至200%大。在一些实施方案中,递送面积为该衬底的外表面接触面积的至少200%大。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,和其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,并且在用刺激来刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的至少一部分。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,和其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的至少一部分。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,和其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的至少一部分到介入位点。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层为至少部分连续的,具有与该衬底共形的至少一部分,和包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,并且在用刺激来刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的至少一部分。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层为至少部分连续的,具有与该衬底共形的至少一部分,和包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,并且在用刺激来刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的至少一部分。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层为至少部分连续的,具有与该衬底共形的至少一部分,和包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,并且在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的至少一部分到介入位点。
在一些实施方案中,在治疗上合意的形态包括并非微胶囊的结晶形式的药学试剂。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,和其中所述涂层包括活性试剂,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的大于 35%。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,和其中所述涂层包括活性试剂,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的大于 35%。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,和其中所述涂层包括活性试剂,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的大于 35%到介入位点。
在一些实施方案中,单一刺激持续至多20秒。在一些实施方案中,该设备适合于在单一刺激该涂层时释放,解离和/或转移基本上所有该涂层。在一些实施方案中,基本上所有该涂层在刺激该涂层时瞬间从该衬底释放,解离和/或转移。
本文提供的方法包括提供 医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该涂层被图案化,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的至少一部分。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该涂层被图案化,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的至少一部分。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该涂层被图案化,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的至少一部分到介入位点。
在一些实施方案中,图案化的涂层包括至少两种不同的形状。
本文提供的方法包括:提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂;和从该衬底转移该涂层的至少一部分至介入位点。在一些实施方案中,从该衬底转移该涂层部分(即该涂层的该部分)到介入位点是在用刺激来刺激该涂层时。
本文提供的方法包括:提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂;和从该衬底转移该活性试剂的至少一部分至介入位点。在一些实施方案中,从该衬底转移该活性试剂部分(即该活性试剂的该部分)到介入位点是在用刺激来刺激该涂层时。
本文提供的方法包括:提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂;和在介入位点从该衬底释放该涂层的至少一部分。在一些实施方案中,从该衬底释放该涂层部分(即该涂层的该部分)是在用刺激来刺激该涂层时。
本文提供的方法包括:提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂;和在介入位点从该衬底解离该涂层的至少一部分。在一些实施方案中,从该衬底解离该涂层部分(即该涂层的该部分)是在用刺激来刺激该涂层时。
本文提供的方法包括:提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂;和在介入位点从该衬底沉积该涂层的至少一部分。在一些实施方案中,在介入位点沉积该涂层部分(即该涂层的该部分)是在用刺激来刺激该涂层时。
本文提供的方法包括:提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂;和钉固该涂层的至少一部分至介入位点。一些实施方案中,钉固该涂层部分(即该涂层的该部分)至介入位点是在用刺激来刺激该涂层时。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,转移,释放,解离,沉积和/或钉固该涂层包括从该衬底挤出该涂层。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,转移该涂层的至少一部分包括从该衬底转移该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该转移转移缺乏刺激该涂层和该衬底的至少一种的该涂层的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,转移该活性试剂的至少一部分包括从该衬底转移至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该活性试剂。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该转移转移缺乏刺激该涂层和该衬底中的至少一种的该活性试剂的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,释放该涂层的至少一部分包括从该衬底释放该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该释放释放缺乏刺激该涂层和该衬底中的至少一种的该涂层的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,解离该涂层的至少一部分包括从该衬底解离该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该解离解离缺乏刺激该涂层和该衬底中的至少一种的该涂层的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,沉积该涂层的至少一部分包括在介入位点沉积该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该沉积沉积缺乏刺激该涂层和该衬底中的至少一种的该涂层的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,钉固该涂层的至少一部分包括钉固该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%至介入位点。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该钉固钉固缺乏刺激该涂层和该衬底中的至少一种的该涂层的小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和通过 e-RESS,e-SEDS,和 e-DPC方法中的至少一种通过在该衬底上沉积该活性试剂在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得该涂层的至少一部分适合于在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移至介入位点。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和在不充电该衬底的情况下通过 e-RESS,e-SEDS,和 e-DPC方法中的至少一种通过在该衬底上沉积该活性试剂在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得该涂层的至少一部分适合于在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移至介入位点。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和在没有在该衬底和用于至少一种e-RESS,e-SEDS,和 e-DPC方法的涂覆装置之间产生电位的情况下通过 e-RESS,e-SEDS,和 e-DPC方法中的至少一种通过在该衬底上沉积该活性试剂在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得该涂层的至少一部分适合于在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移至介入位点。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和通过浸渍和/或喷雾方法中的至少一种在该衬底上沉积该活性试剂在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得在用刺激来刺激该涂层时该涂层的至少一部分适合于从该衬底转移至介入位点。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括提供该衬底;和通过浸渍和/或喷雾方法在该衬底上沉积该活性试剂在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得在用单一刺激刺激该涂层时该涂层的大于 35%适合于从该衬底释放。
在一些实施方案中,单一刺激持续至多20秒。在一些实施方案中,基本上所有该涂层适合于在用单一刺激来刺激时从该衬底转移。在一些实施方案中,基本上所有该涂层在刺激该涂层时瞬间从该衬底释放。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,形成该涂层使得在该衬底到达介入位点以前该涂层粘合至该衬底。
本文提供的方法和/或设备的一些实施方案进一步包括在所述衬底上提供脱模剂。在一些实施方案中,提供脱模剂步骤是在形成该涂层步骤以前进行。在一些实施方案中,脱模剂包括以下中的至少一种:生物相容的脱模剂,非生物相容的脱模剂,粉末,润滑剂,该衬底的表面改性,粘性流体,凝胶,该活性试剂,第二活性试剂,该衬底的物理特征。在一些实施方案中,该衬底的物理特征包括以下中的至少一种:衬底的图案化涂层表面,和该衬底的肋状表面。在一些实施方案中,脱模剂包括能够在介入位点改变的性能。在一些实施方案中,该性能包括物理性能。在一些实施方案中,该性能包括化学性能。在一些实施方案中,脱模剂当与生物组织和生物流体中的至少一种接触时能够改变性能。在一些实施方案中,脱模剂当和含水液体接触时能够改变性能。在一些实施方案中,该涂层产生促进该涂层转移至介入位点的涂层性能。在一些实施方案中,该涂层性能包括该涂层的物理特征。在一些实施方案中,该物理特征包括图案。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,形成涂层促进该涂层转移至介入位点。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,转移,释放,解离,沉积和/或钉固步骤包括通过水合、降解或通过水合和降解的组合软化该聚合物。在一些实施方案中,转移,释放,解离,沉积和/或钉固步骤包括通过水解该聚合物软化该聚合物。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,提供的该医疗设备包括由(out of)允许直接控制涂层从该衬底的转移,释放,沉积,钉固和/或解离的层压层形成该涂层。在一些实施方案中,该涂层包括允许直接控制该涂层从该衬底的转移,释放,沉积,钉固和/或解离的层压层,其中该层的至少之一包括该活性试剂。在一些实施方案中,该涂层包括允许直接控制该涂层从该衬底的转移,释放,沉积,钉固和/或解离的层压层,其中该层的至少之一包括该药学试剂。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,提供步骤包括通过基于溶剂的涂覆法形成该涂层。在一些实施方案中,提供步骤包括通过基于溶剂血浆的方法形成该涂层。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,提供该设备包括在所述衬底上沉积多个层以形成该涂层,其中该层的至少之一包括该活性试剂。在一些实施方案中,该层的至少之一包括聚合物。在一些实施方案中,聚合物是生物可吸收的。在一些实施方案中,该活性试剂和该聚合物在相同的层中,在分离的层中,或形成交叠(overlapping)层。在一些实施方案中,多个层包括如下沉积的五层:第一聚合物层,第一活性试剂层,第二聚合物层,第二活性试剂层和第三聚合物层。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该设备进一步包括支架。在一些实施方案中,该衬底不是该支架。
参考引入
本说明书中提到的所有公布和专利申请书在此引入作为参考,就好像明确和独立地指明引入各个公布或专利申请书作为参考一样。
发明详细说明
下面更详细地解释本发明。本说明书并非旨在详细地罗列所有可以实施本发明的不同方式,或者所有可以增加至本发明中的全部特征。例如,参照一个实施方案阐述的特征可并入其它实施方案中,且参照特定实施方案阐述的特征可从该实施方案中删除。此外,依据本公开内容,对本领域技术人员来说,本文建议的各种实施方案的许多变动和增加是明白的,它们不背离本发明。因此,以下说明书旨在阐述本发明一些特别的一些实施方案,而非穷尽地指定其所有排列、组合和变动。
定义
在本说明书中所用的下列词语和短语通常旨在具有下述含义,除非在上下文中指出它们有其他含义。
本文所用的“衬底”是指在其上合意地沉积涂层的任何表面。本发明特别关注于生物医学植入物;但是本发明并非旨在局限于这类衬底。本领域技术人员会理解,适当的备选衬底可得益于本文所述的涂覆方法,例如药物片芯、化验设备部件或诊断试剂盒中的组件(例如测试条)。可以使用本发明的方法涂覆的衬底实例包括手术设备或医疗设备,例如,导管,气囊,切割气囊,导线孔,套管,工具,矫形设备,结构植入物,支架,支架-移植物,移植物,腔静脉过滤器,心瓣膜,脑脊髓液分流器,起搏器电极,axius冠状动脉分流器,心内导线,人造心脏等。
本文所用的“生物医学植入物”是指用于插入人或动物受试体内的任何植入物,包括但不限于支架(例如冠状支架、血管支架包括末梢支架和移植支架、泌尿道支架、尿道/前列腺支架、直肠支架、食道支架、胆道支架、胰管支架)、电极、导管、引线、可植入起搏器、复律器或去纤颤器外壳(defibrillator housings)、接头、螺钉、杆、眼科植入物、股骨钉、骨板、移植物、吻合器、血管周围包裹物、缝线、U形钉(staples)、脑积水分流器、透析移植物、结肠造瘘袋连接装置、耳部引流管、起搏器和可植入复律器和去纤颤器的引线、脊椎盘、骨钉、缝合锚(suture anchors)、止血屏障物(barriers)、夹钳、螺钉、板、夹子、血管植入物、组织粘合剂和密封剂、组织支架、各种类型的敷料(例如伤口敷料)、骨替代品、腔内器件、血管支撑体等。
这些植入物可以由任何合适的材料形成,包括但不限于聚合物(包括稳定或惰性聚合物、有机聚合物、有机-无机共聚物、无机聚合物、和可生物降解聚合物)、金属、金属合金、无机材料如硅,及其复合物,包括具有一种材料的芯和不同材料的一个或多个涂层的分层结构。由导电材料制成的衬底有利于静电捕获。但是,如本文所述本发明考虑与具有低电导率的衬底或非导电衬底一起结合使用静电捕获。为了提高使用非导电衬底时的静电捕获,例如加工该衬底,同时维持衬底附近的强电场。在一些实施方案中,然而,在施加涂层至该衬底中没有采用静电捕获。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该衬底在该涂覆方法中没有被充电。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,在该衬底和该涂覆装置之间没有产生电位。
可应用或插入本发明生物医学植入物的受试者包括人受试者(包括男性和女性受试者和婴儿、少年、青年、成人和老人受试者)和用于兽医学目的和/或医学研究的动物受试者(包括但不限于猪、兔、鼠、狗、猫、马、猴等)。
如本文中使用的,生物学植入物可包括不永久地植入的医疗设备。在一些实施方案中生物学的植入物可以包括按瞬时基础用在受试者中的设备。对于非限制性实施例,生物医学植入物可以是气囊,其用来瞬时扩张管腔和其后可以放气和/或在医疗程序期间或其后从受试者除去。在一些实施方案中,生物学的植入物可以暂时被植入有限的时间,如在医疗程序的一部分期间,或持续仅仅有限的时间(小于永久地植入的某段时间),或可以被瞬时植入和/或随时地被放入受试者中。在一些实施方案中,生物学的植入物根本不被植入,相反地其仅仅是在医疗程序期间被插入受试者中,随后在医疗程序完成以前或当医疗程序完成的时候从受试者除去。在一些实施方案中,生物学的植入物不是永久地被植入,因为其完全再吸收到受试者中(即被受试者完全再吸收)。在优选实施方案中,生物医学植入物是在其上具有涂层的可膨胀的气囊,其可以在管腔内(自然地出现或非自然地出现)膨胀,当该气囊从管腔除去时该涂层从该气囊释放(至少部分地)且留在管腔中。
本文所用的“药学试剂”是指可用作活性剂以预防或治疗疾病(意指哺乳动物中任何疾病的治疗,包括预防该疾病,即,使该疾病的临床症状不发生;抑制该疾病,即,阻止临床症状的发展;和/或缓解该疾病,即,使临床症状消退)的任何各种药物或药用化合物。本发明的药学试剂还可以包含两种或更多种药物或药用化合物。药学体包括但不限于抗再狭窄(antirestenotic)试剂,抗糖尿病药,止痛剂,消炎试剂,抗风湿药,抗低血压药,抗高血压药,血管生成启动子,血管生成抑制剂,精神药物,镇定剂,止吐药,肌肉松弛药,糖皮质激素,用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的试剂,抗变应性药,抗生素,抗癫病药,抗凝剂,抗霉菌药,抗真菌剂,止咳药,动脉硬化药物,利尿剂,蛋白质,肽,酶,酶抑制剂,痛风药物,激素和其抑制剂,强心苷,免疫治疗试剂和细胞因子,缓泻药,降脂试剂,偏头痛药物,无机物产品,耳科药,抗帕金森试剂,甲状腺治疗剂,解痉药,血小板凝聚抑制剂,维生素,细胞抑制剂和转移抑制剂,植物药剂,化疗剂和氨基酸。合适的活性成分的实例是阿卡波糖,抗原,β-肾腺素受体阻断剂,非甾体消炎药物[NSAID ],强心苷,乙酰基水杨酸,alfuzosim,阻止病毒生长药物,阿柔比星,阿昔洛韦,顺铂,放线菌素,α-和β-sympatomimetics,dmeprazole,别嘌醇,前列地尔,前列腺素,金刚烷胺,氨溴素,氨氯地平,甲氨蝶呤,S-氨基水杨酸,阿米替林,阿莫西林,阿那曲唑,阿替洛尔,硫唑嘌呤,巴柳氮,氯地米松,倍他司汀,苯扎贝特,比卡鲁胺,地西泮和地西泮衍生物,布地奈德,丁苯羟酸,丁丙诺啡,美沙酮,钙盐,钾盐,镁盐,坎地沙坦,卡马西平,卡托普利,cefalosporins,西替利嗪,鹅去氧胆酸,熊去氧胆酸,茶碱和茶碱衍生物,胰蛋白酶,西眯替丁,克拉霉素,克拉维酸,克林霉素,氯丁替诺,可乐定,磺胺甲基异噁唑,可待因,咖啡因,维生素D和维生素D的衍生物,考来烯胺,色甘酸,香豆素和香豆素衍生物,半胱氨酸,阿糖胞苷,环磷酰胺,环孢素,环丙孕酮,cytabarine,达哌唑,去氧孕烯,地奈德,双肼屈嗪,地尔硫卓,麦角生物碱,茶苯海明,二甲基亚砜,二甲硅油,多潘立酮和domperidan衍生物,多巴胺,多沙唑嗪,doxorubizin,多西拉敏,苯二氮,双氯芬酸,苷抗生素,地昔帕明,益康唑,ACE抑制剂,依那普利,麻黄碱,肾上腺素,重组人肾红细胞生成素和重组人肾红细胞生成素衍生物,吗啡喃,钙拮抗剂,伊立替康,莫达非尼,奥利司他,肽抗生素,苯妥英,利鲁唑,利塞膦酸盐,昔多芬,托吡酯,大环内脂类抗菌素,雌激素和雌激素衍生物,孕激素类和孕激素类衍生物,睾酮和睾酮衍生物,雄激素和雄激素衍生物,乙水杨胺,依托芬那酯,依托贝特,非诺贝特,乙羟茶碱,依托泊苷,泛昔洛韦,法莫替丁,非洛地平,非诺贝特,芬太尼,芬替康唑,促旋酶抑制剂,氟康唑,氟达拉滨,fluarizine,氟尿嘧啶,氟西汀,氟比洛芬,布洛芬,氟他胺,氟伐他汀,促滤泡素,福莫特罗,fosfomicin,腹安酸,夫西地酸,戈洛帕米,更昔洛韦,吉非贝齐,庆大霉素,银杏属,Saint John's麦芽汁,格列本脲,作为口服抗糖尿病药的脲衍生物,高血糖素,氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍生物,谷胱甘肽,甘油和甘油衍生物,下丘脑激素,戈舍瑞林,促旋酶抑制剂,胍乙啶,卤泛群,氟哌啶醇,肝素和肝素衍生物,透明质酸,肼屈嗪,氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物,水杨酸盐,羟嗪,伊达比星,异环磷酰胺,丙米嗪,吲哚美辛,吲哚拉明,胰岛素,干扰素,碘和碘衍生物,异康唑,异丙肾上腺素,葡糖醇和葡糖醇衍生物,伊曲康唑,酮康唑,酮洛芬,酮替芬,拉西地平,兰索拉唑,左旋多巴,左美沙酮,甲状腺激素,硫辛酸和硫辛酸衍生物,赖诺普利,麦角乙脲,洛非帕明,洛莫司汀,洛哌丁胺,氯雷他定,马普替林,甲苯达唑,美贝维林,美克洛嗪,甲芬那酸,甲氟喹,美洛昔康,甲吲洛尔,甲丙氨酯,美罗培南,美沙拉秦,甲琥胺,安乃近,二甲双胍,哌甲酯,甲泼尼龙,美噻吨,甲氧氯普胺,美托洛尔,甲硝唑,米安色林,咪康唑,米诺环素,米诺地尔,米索前列醇,丝裂霉素,咪唑斯汀,莫昔普利,吗啡和吗啡衍生物,月见草,纳布啡,纳洛酮,替利定,萘普生,那可丁,那他霉素,新斯的明,尼麦角林,尼可刹米,硝苯地平,尼氟酸,尼莫地平,尼莫唑,尼莫司汀,尼索地平,肾上腺素和肾上腺素衍生物,诺氟沙星,novamine砜,那可丁,制霉菌素,氧氟沙星,奥氮平,奥沙拉秦,奥美拉唑,奥莫康唑,昂丹司琼,奥沙西罗,苯唑西林,奥昔康唑,羟甲唑啉,泮托拉唑,对乙酰氨基酚,帕罗西汀,喷昔洛韦,口服青霉素,喷他佐辛,喷替茶碱,己酮可可碱,奋乃静,哌替啶,植物提取物,安替比林,非尼拉敏,巴比土酸衍生物,保泰松,匹莫齐特,吲哚洛尔,哌嗪,吡拉西坦,哌仑西平,吡贝地尔,吡罗昔康,普拉克索,普伐他汀,哌唑嗪,普鲁卡因,丙嗪,丙哌维林,普萘洛尔,异丙安替比林,前列腺素,丙硫异烟胺,羟丙茶碱,喹硫平,喹那普利,喹普利拉,雷米普利,雷尼替丁,瑞普特罗,利舍平,利巴韦林,利福平,利培酮,利托那韦,罗匹尼罗,罗沙替丁,罗红霉素,鲁斯可皂甙元,芦丁和芦丁衍生物,喷嚏草,沙丁胺醇,沙美特罗,东莨菪碱,司来吉兰,舍他康唑,舍吲哚,sertralion,硅酸盐,辛伐他汀,谷甾醇,索他洛尔,司谷氨酸,司帕沙星,大观霉素,螺旋霉素,螺普利,螺内酯,司他夫定,链霉素,硫糖铝,舒芬太尼,舒巴坦,磺胺,柳氮磺吡啶,舒必利,舒他西林,舒噻美,舒马普坦,氯琥珀胆碱,他克林,他克莫司,taliolol,他莫昔芬,牛磺罗定,他扎罗汀,替马西泮,替尼泊苷,替诺昔康,特拉唑嗪,特比萘芬,特布他林,特非那定,特利加压素,特他洛尔,四环素,teryzoline,可可碱,茶碱,butizine,甲巯咪唑,吩噻嗪,塞替派,噻加宾,硫必利,丙酸衍生物,噻氯匹定,噻吗洛尔,替硝唑,噻康唑,硫鸟嘌呤,噻克索酮,苯酰胺桂胺,替扎尼定,妥拉唑林,甲苯磺丁脲,托卡朋,托萘酯,托哌酮,托泊替康,托拉塞米,antioestrogens,曲马多,曲马唑啉,群多普利,反苯环丙胺,曲匹地尔,曲唑酮,曲安西龙和曲安西龙衍生物,氨苯蝶啶,三氟哌多,曲氟尿苷,甲氧苄啶,曲米帕明,曲吡那敏,曲普利啶,trifosfamide,曲金刚胺,氨丁三醇,tropalpin,troxerutine,妥洛特罗,酪胺,短杆菌素,乌拉地尔,熊去氧胆酸,鹅去氧胆酸,伐昔洛韦,丙戊酸,万古霉素,维库氯铵,万艾可,文拉法辛,维拉帕米,阿糖腺苷,氨己烯酸,viloazine,长春碱,长春胺,长春新碱,长春地辛,长春瑞滨,长春西丁,维喹地尔,华法林,尼可占替诺,希帕胺,扎鲁司特,扎西他滨,齐多夫定,佐米曲坦,唑吡坦,zoplicone,zotipine,克霉唑,两性霉素B,卡泊芬净,或伏立康唑,白藜芦醇,PARP-1抑制剂(包括咪唑喹啉酮,咪唑吡啶,和异喹啉二酮,组织血纤维蛋白溶解酶原活化剂(tPA),美拉加群,拉诺替普酶,瑞替普酶,葡萄球菌激酶,链激酶,替奈普酶,尿激酶等。参见例如US专利No. 6,897,205; 还参见US专利No. 6,838,528; US专利No. 6,497,729。
结合本发明使用的药学试剂的实例包括,雷帕霉素,40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素(依维莫司),40-O-苄基-雷帕霉素,40-O-(4'-羟甲基)苄基-雷帕霉素,40-O-[4'-(1,2-二羟乙基) ]苄基-雷帕霉素,40-O-烯丙基-雷帕霉素,40-O-[3'-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4 (S)-基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素,(2':E,4'S)-40-O-(4',5'-二羟基戊-2'-烯-1'-基)-雷帕霉素40-O-(2-羟基) 乙氧基羰基甲基-雷帕霉素,40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素4O-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素,40-O-[(2S)-2,3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素,4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素,4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素,40-O-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素,39-O-去甲基-39,40-O,O-亚乙基-雷帕霉素,(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素,28-O-甲基-雷帕霉素,4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素,4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素4O-O-(2-烟酰胺乙基)-雷帕霉素,4O-O-(2-(N-甲基-咪唑并-2'-基乙氧甲酰胺基)乙基)-雷帕霉素,4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素,40-O-(2-甲苯基磺酰胺基乙基)-雷帕霉素,40-O-[2-(4',5'-二羰基乙氧基-1',2',3'-三唑-1'-基)-乙基]-雷帕霉素,42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司),和42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)。
在一些实施方案中,药学试剂为以下中的至少一种:阿卡波糖,乙酰基水杨酸,阿昔洛韦,别嘌醇,前列地尔,前列腺素,金刚烷胺,氨溴素,氨氯地平,S-氨基水杨酸,阿米替林,阿替洛尔,硫唑嘌呤,巴柳氮,氯地米松,倍他司汀,苯扎贝特,地西泮和地西泮衍生物,布地奈德,丁苯羟酸,丁丙诺啡,美沙酮,钙盐,钾盐,镁盐,坎地沙坦,卡马西平,卡托普利,西替利嗪,鹅去氧胆酸,茶碱和茶碱衍生物,胰蛋白酶,西眯替丁,氯丁替诺,可乐定,磺胺甲基异噁唑,可待因,咖啡因,维生素D和维生素D的衍生物,考来烯胺,色甘酸,香豆素和香豆素衍生物,半胱氨酸,环孢素,环丙孕酮,cytabarine,达哌唑,去氧孕烯,地奈德,双肼屈嗪,地尔硫卓,麦角生物碱,茶苯海明,二甲基亚砜,二甲硅油,多潘立酮和domperidan衍生物,多巴胺,多沙唑嗪,多西拉敏,苯二氮,双氯芬酸,地昔帕明,益康唑,ACE抑制剂,依那普利,麻黄碱,肾上腺素,重组人肾红细胞生成素和重组人肾红细胞生成素衍生物,吗啡喃,钙拮抗剂,莫达非尼,奥利司他,肽抗生素,苯妥英,利鲁唑,利塞膦酸盐,昔多芬,托吡酯,雌激素,孕激素类和孕激素类衍生物,睾酮衍生物,雄激素和雄激素衍生物,乙水杨胺,依托芬那酯,依托贝特,非诺贝特,乙羟茶碱,泛昔洛韦,法莫替丁,非洛地平,芬太尼,芬替康唑,促旋酶抑制剂,氟康唑,fluarizine,氟西汀,氟比洛芬,布洛芬,氟伐他汀,促滤泡素,福莫特罗,fosfomicin,腹安酸,夫西地酸,戈洛帕米,更昔洛韦,吉非贝齐,银杏属,Saint John's麦芽汁,格列本脲,作为口服抗糖尿病药的脲衍生物,高血糖素,氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍生物,谷胱甘肽,甘油和甘油衍生物,下丘脑激素,胍乙啶,卤泛群,氟哌啶醇,肝素(和衍生物),透明质酸,肼屈嗪,氢氯噻嗪(和衍生物),水杨酸盐,羟嗪,丙米嗪,吲哚美辛,吲哚拉明,胰岛素,碘和碘衍生物,异康唑,异丙肾上腺素,葡糖醇和葡糖醇衍生物,伊曲康唑,酮洛芬,酮替芬,拉西地平,兰索拉唑,左旋多巴,左美沙酮,甲状腺激素,硫辛酸(和衍生物),赖诺普利,麦角乙脲,洛非帕明,洛哌丁胺,氯雷他定,马普替林,甲苯达唑,美贝维林,美克洛嗪,甲芬那酸,甲氟喹,美洛昔康,甲吲洛尔,甲丙氨酯,美沙拉秦,甲琥胺,安乃近,二甲双胍,哌甲酯,美噻吨,美托洛尔,甲硝唑,米安色林,咪康唑,米诺地尔,米索前列醇,咪唑斯汀,莫昔普利,吗啡和吗啡衍生物,月见草,纳布啡,纳洛酮,替利定,萘普生,那可丁,那他霉素,新斯的明,尼麦角林,尼可刹米,硝苯地平,尼氟酸,尼莫地平,尼莫唑,尼莫司汀,尼索地平,肾上腺素和肾上腺素衍生物,novamine砜,那可丁,制霉菌素,奥氮平,奥沙拉秦,奥美拉唑,奥莫康唑,奥沙西罗,奥昔康唑,羟甲唑啉,泮托拉唑,扑热息痛(对乙酰氨基酚),帕罗西汀,喷昔洛韦,喷他佐辛,喷替茶碱,己酮可可碱,奋乃静,哌替啶,植物提取物,安替比林,非尼拉敏,巴比土酸衍生物,保泰松,匹莫齐特,吲哚洛尔,哌嗪,吡拉西坦,哌仑西平,吡贝地尔,吡罗昔康,普拉克索,普伐他汀,哌唑嗪,普鲁卡因,丙嗪,丙哌维林,普萘洛尔,异丙安替比林,丙硫异烟胺,羟丙茶碱,喹硫平,喹那普利,喹普利拉,雷米普利,雷尼替丁,瑞普特罗,利舍平,利巴韦林,利培酮,利托那韦,罗匹尼罗,罗沙替丁,鲁斯可皂甙元,芦丁(和衍生物),喷嚏草,沙丁胺醇,沙美特罗,东莨菪碱,司来吉兰,舍他康唑,舍吲哚,sertralion,硅酸盐,辛伐他汀,谷甾醇,索他洛尔,司谷氨酸,螺普利,螺内酯,司他夫定,链霉素,硫糖铝,舒芬太尼,柳氮磺吡啶,舒必利,舒噻美,舒马普坦,氯琥珀胆碱,他克林,他克莫司,taliolol,牛磺罗定,替马西泮,替诺昔康,特拉唑嗪,特比萘芬,特布他林,特非那定,特利加压素,特他洛尔,teryzoline,可可碱,butizine,甲巯咪唑,吩噻嗪,噻加宾,硫必利,丙酸衍生物,噻氯匹定,噻吗洛尔,替硝唑,噻康唑,硫鸟嘌呤,噻克索酮,苯酰胺桂胺,替扎尼定,妥拉唑林,甲苯磺丁脲,托卡朋,托萘酯,托哌酮,托泊替康,托拉塞米,曲马多,曲马唑啉,群多普利,反苯环丙胺,曲匹地尔,曲唑酮,曲安西龙衍生物,氨苯蝶啶,三氟哌多,曲氟尿苷,曲米帕明,曲吡那敏,曲普利啶,trifosfamide,曲金刚胺,氨丁三醇,tropalpin,troxerutine,妥洛特罗,酪胺,短杆菌素,乌拉地尔,伐昔洛韦,丙戊酸,万古霉素,维库氯铵,万艾可,文拉法辛,维拉帕米,阿糖腺苷,氨己烯酸,viloazine,长春胺,长春西丁,维喹地尔,华法林,尼可占替诺,希帕胺,扎鲁司特,扎西他滨,齐多夫定,佐米曲坦,唑吡坦,zoplicone,zotipine,两性霉素B,卡泊芬净,伏立康唑,白藜芦醇,PARP-1抑制剂(包括咪唑喹啉酮,咪唑吡啶,和异喹啉二酮,组织血纤维蛋白溶解酶原活化剂(tPA),美拉加群,拉诺替普酶,瑞替普酶,葡萄球菌激酶,链激酶,替奈普酶,尿激酶,40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素(依维莫司),40-O-苄基-雷帕霉素,40-O-(4'-羟甲基)苄基-雷帕霉素,40-O-[4'-(1,2-二羟乙基) ]苄基-雷帕霉素,40-O-烯丙基-雷帕霉素,40-O-[3'-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4 (S)-基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素,(2':E,4'S)-40-O-(4',5'-二羟基戊-2'-烯-1'-基)-雷帕霉素40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素,40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素4O-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素,40-O-[(2S)-2,3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素,4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素,4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素,40-O-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素,39-O-去甲基-39,40-O,O-亚乙基-雷帕霉素,(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素,28-O-甲基-雷帕霉素,4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素,4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素4O-O-(2-烟酰胺乙基)-雷帕霉素,4O-O-(2-(N-甲基-咪唑并-2'-基乙氧甲酰胺基)乙基)-雷帕霉素,4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素,40-O-(2-甲苯基磺酰胺基乙基)-雷帕霉素,40-O-[2-(4',5'-二羰基乙氧基-1',2',3'-三唑-1'-基)-乙基]-雷帕霉素,42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司),和42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司),阿昔单抗(ReoPro),依替巴肽,替罗非班,普拉格雷,氯吡格雷,双嘧达莫,西洛他唑,VEGF,硫酸乙酰肝素,硫酸软骨素,延长“rgd”肽结合域,CD34抗体,西立伐他汀,etorvastatin,氯沙坦,valartan,红细胞生成素,罗格列酮,吡格列酮,突变蛋白质Apo A1 Milano,adiponectin,(数目)基因治疗,高血糖素样的肽1,阿托伐他汀,和心房促尿钠排泄肽(ANP),利多卡因,丁卡因,辛可卡因,牛膝草,姜,姜黄,山金车,堆心菊灵,大麻环萜酚,罗非考昔,和透明质酸酶。
如果需要,药学试剂也可以使用其药学上可接受的盐或衍生物形式(意指保持本发明化合物生物效力和性质并且没有生物或其它方面不合意的盐),并在手性活性成分的情况下,可以使用旋光性异构体和外消旋物,或非对映体的混合物。同样,药学试剂也包括化合物或分子的前体药物、水合物、酯、衍生物或类似物。
该药学试剂可以是抗生素试剂,如本文中所述。
该药学试剂可以是化疗剂,如本文中所述。
该药学试剂可以是抗血栓形成的试剂,如本文中所述。
该药学试剂可以是他汀,如本文中所述。
该药学试剂可以是血管生成启动子,如本文中所述。
该药学试剂可以是局部麻醉剂,如本文中所述。
该药学试剂可以是消炎剂,如本文中所述。
“药学上可接受的盐”可以由具有能够形成盐的官能度的任何药学试剂制得,所述官能度例如为酸或碱性官能度。药学上可接受的盐可源于有机或无机的酸和碱。术语“药学可接受的盐”在这些情况下是指药学试剂的相对无毒的、无机和有机碱的加成盐。
“前体药物”为衍生化合物,其通过添加赋予期望递送的化合物更大的溶解度的基团而衍生。一旦进入体内,前体药物通常通过酶例如酯酶、酰胺酶、或磷酸酶作用以产生活性化合物。
“抗癌剂”,“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指对治疗肿瘤病况有用的任何试剂。存在许多在商业用途中、在临床的评估中且在预临床的发展中可得的化疗剂,其可用于本发明的方法和设备用于治疗癌症。
在一些实施方案中,化疗剂包括以下中的至少一种: 血管他汀,DNA拓扑异构酶,内皮他汀,染料木素,鸟氨酸脱羧酶抑制剂,氮芥,美法仑,哌泊溴烷,三乙烯-三聚氰胺,triethylenethiophosphoramine,白消安,卡莫司汀(BCNU),链佐星,6-巯基嘌呤,6-硫代鸟嘌呤,deoxyco-间型霉素,IFN-α,17α-炔雌醇,己烯雌酚,睾酮,泼尼松,氟甲睾酮,屈他雄酮丙酸盐,睾内酪,醋酸甲地孕酮,甲泼尼龙,甲基-睾酮,泼尼松龙,曲安西龙,氯烯雌醚,羟孕酮,雌莫司汀,安宫黄体酮,氟他胺,诺雷德,米托坦,六甲三聚氰胺,吲哚基-3-水合乙醛酸衍生物,(例如indibulin),多柔比星和伊达比星,普卡霉素(普卡霉素)和丝裂霉素,氮芥,环磷酰胺类似物,trazenes--dacarbazinine (DTIC),喷司他丁和2-氯脱氧腺苷,来曲唑,喜树碱(和衍生物),诺维本,erlotinib,卡培他滨,阿西维辛,阿考达唑盐酸盐,阿克罗宁,阿多来新,阿地白介素,安波霉素,乙酸阿美蒽醌,安曲霉素,曲林菌素,阿扎胞苷,阿扎替派,阿佐霉素,巴马司他,苯佐替派,双奈法德,双奈法德双甲磺酸盐,比折来新,溴匹立明,放线菌素C,卡普睾酮,卡贝替姆,卡柔比星盐酸盐,卡折来新,西地芬戈,塞来考昔(COX-2抑制剂),西罗霉素,克立那托甲磺酸盐,地西他滨,右奥马铂,地扎胍宁甲磺酸盐,地吖醌,达佐霉素,依达曲沙,eflomithine,依沙芦星,恩洛铂,恩普氨酯,依匹哌啶,厄布洛唑,依他硝唑,氯苯乙嘧胺,氟西他滨,磷喹酮,洛美曲索,洛索蒽醌盐酸盐,马索罗酚,美登素,甲地孕酮,乙酸甲烯雌醇,氯苯氨啶,美妥替哌,米丁度胺,mitocarcin,草绿霉素,米托洁林,米托马星,米托司培,麦考酚酸,诺考达唑,诺拉霉素,奥马铂,奥昔舒仑,培门冬酶,培利霉素,奈莫司汀,培磷酰胺,哌泊舒凡,普洛美坦,卟吩姆钠,泊非霉素,嘌罗霉素,吡唑呋喃菌素,利波腺苷,沙芬戈,辛曲秦,磷乙酰天冬氨酸钠,螺莫司汀,螺铂,链黑霉素,磺氯苯脲,替可加兰钠,泰索帝,替加氟,替洛蒽醌盐酸盐,替莫泊芬,硫咪嘌呤,替拉扎明,乙酸曲托龙,曲西立滨磷酸盐,三甲曲沙葡糖醛酸,妥布氯唑盐酸盐,乌拉莫司汀,乌瑞替派,维替泊芬,长春匹定硫酸盐,长春甘酯硫酸盐,长春罗新硫酸盐,长春瑞滨酒石酸盐,长春罗定硫酸盐,折尼铂,净司他丁,20-表-1,25 二羟基维生素 D3,5-乙炔基尿嘧啶,酰基富烯,adecypenol,ALL-TK拮抗剂,氨莫司汀,磺胺异噁唑,氨磷汀,氨基-γ-酮戊酸,氨柔比星,阿那格雷,穿心莲内酯,拮抗剂D,拮抗剂G,安雷利克斯,抗背侧化(anti-dorsalizing)形态发生蛋白质-1,抗雄激素药,抗雌激素药,雌激素激动剂,无嘌呤核酸,ara-CDP-DL- PTBA,精氨酸脱氨酶,asulacrine,阿他美坦,阿莫司汀,axinastatin 1,axinastatin 2,axinastatin 3,阿扎司琼,阿扎毒素,重氮酪氨酸,浆果赤霉素III衍生物,balanol,BCR/ ABL拮抗剂,benzochlorins,benzoylstaurosporine,β内酰胺衍生物,β-alethine,betaclamycin B,桦木酸,bFGF抑制剂,双氮丙定基精胺,bistratene A,breflate,丁硫氨酸(buthionine)磺基肟,卡泊三醇,calphostin C,甲酰胺-氨基-三唑,羧酰胺三唑,CaRest M3,CARN 700,软骨衍生的抑制剂,酪蛋白激酶抑制剂(ICOS),澳粟精胺,杀菌肽B,西曲瑞克,氯喹噁啉磺酰胺,西卡前列素,顺式-卟啉,氯米芬类似物,克霉唑,collismycin A,collismycin B,考布他汀A4,考布他汀类似物,conagenin,crambescidin 816,cryptophycin 8,cryptophycin A衍生物,curacin A,环戊烷蒽醌,cycloplatam,cypemycin,溶细胞因子,磷酸己烷雌酚,达昔单抗,dehydrodidemnin B,地塞米松,dexifosfamide,右雷佐生,右维拉帕米,代代宁B,didox,diethylnorspermine,二氢-5-氮胞苷,二羟基紫杉酚,9-,dioxamycin,二十二醇,多拉司琼,屈大麻酚,duocarmycin SA,依布硒,依考莫司汀,依地福新,依决洛单抗,榄香烯,乙嘧替氟,雌莫司汀类似物,非格司亭,flavopiridol,氟卓斯汀,fluasterone,fluorodaunorunicin盐酸盐,福酚美克,texaphyrin钆,加洛他滨,明胶酶抑制剂,谷胱甘肽抑制剂,hepsulfam,heregulin,六亚甲基双乙酰胺,金丝桃素,伊班膦酸,伊决孟酮,伊洛马司他,伊马替尼(例如 Gleevec),咪喹莫特,免疫刺激剂肽,胰岛素样的生长因子-1受体抑制剂,干扰素激动剂,干扰素,白细胞间介素,碘苄胍,碘阿霉素,甘薯苦醇,4-,伊罗普拉,伊索拉定,isobengazole,isohomohalicondrin B,伊他司琼,jasplakinolide,kahalalide F,lamellarin-N三乙酸酯,leinamycin,来格司亭,蘑菇多糖硫酸盐,leptolstatin,白血病抑制因子,白血球α干扰素,醋酸亮丙瑞林+雌激素+黄体酮,线型聚胺类似物,亲油二糖肽,亲油铂化合物,lissoclinamide 7,洛铂,胍乙基磷酸丝氨酸,洛索立宾,勒托替康,texaphyrin镥,lysofylline,溶解肽,美坦新,mannostatin A,马立马司他,maspin,基质溶解因子抑制剂,基质金属蛋白酶抑制剂,美替瑞林,蛋氨酸酶,甲氧氯普胺,MIF抑制剂,米非司酮,米替福新,米立司亭,米托胍腙,mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素,莫法罗汀,莫拉司亭,Erbitux,人绒毛膜促性腺激素,单磷酸脂质A+myobacterium细胞壁sk,芥末抗癌剂,mycaperoxide B,mycobacterial细胞壁提取物,myriaporone,N-acetyldinaline,N-取代的苯甲酰胺,那瑞替喷,钠洛酮+喷他佐辛,napavin,naphterpin,那托司亭,奈达铂,奈莫柔比星,奈立膦酸,nisamycin,氧化一氮调节剂,硝基氧抗氧化剂,nitrullyn,oblimersen (Genasense),O6-苄基鸟嘌呤,okicenone,奥那司酮,昂丹司琼,oracin,口腔细胞因子诱导物,紫杉醇类似物和衍生物,palauamine,palmitoylrhizoxin,帕米膦酸,人参炔三醇,帕诺米芬,parabactin,培得星,木聚硫钠,pentrozole,全氟溴烷,紫苏子醇,phenazinomycin,苯乙酸盐,磷酸酶抑制剂,溶链菌,盐酸毛果芸香碱,placetin A,placetin B,血纤维蛋白溶解酶原活化剂抑制剂,铂络合物,铂化合物,铂-三胺络合物,丙基双吖啶酮,前列腺素J2,蛋白酶体抑制剂,基于蛋白A的免疫的调节剂,蛋白激酶C抑制剂,microalgal,吡唑啉吖啶,吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧化乙烯共轭物,raf拮抗剂,雷替曲塞,雷莫司琼,ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂,ras-GAP抑制剂,脱甲基瑞替普汀,铼Re 186依替膦酸盐,核糖酶,RII retinamide,rohitukine,罗莫肽,罗喹美克,rubiginone B1,ruboxyl,saintopin,SarCNU,sarcophytol A,沙格司亭,Sdi1模拟物,衰老衍生的抑制剂1,信号转导抑制剂,西佐喃,索布佐生,borocaptate钠,solverol,促生长因子结合蛋白,索纳明,sparfosic酸,spicamycin D,splenopentin,spongistatin 1,角鲨胺,stipiamide,间充质溶解素抑制剂,sulfinosine,强效血管活性肠肽拮抗剂,suradista,苏拉明,苦马豆碱,他莫司汀,他扎罗汀,tellurapyrylium,端区酶抑制剂,tetrachlorodecaoxide,tetrazomine,thiocoraline,促血小板生成素,促血小板生成素模仿剂,胸腺法新,胸腺生成素受体激动剂,胸腺曲南,促甲状腺激素,乙基初卟啉锡,环戊二烯钛二氯化物,topsentin,翻译抑制剂,维A酸,triacetyluridine,托烷司琼,妥罗雄脲,乌苯美司,泌尿生殖窦-衍生的生长抑制因子,variolin B,维拉雷琐,藜芦明,verdins,vinxaltine,vitaxin,扎诺特隆,亚苄维C,净司他丁斯酯,acanthifolic酸,氨基噻二唑,阿那曲唑,比卡鲁胺,布喹那钠,卡培他滨,卡莫氟,Ciba-Geigy CGP-30694, 克拉屈滨,环戊基胞嘧啶,磷酸硬脂酸阿糖胞苷,阿糖胞苷共轭物,阿糖胞苷ocfosfate,Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, 地扎胍宁,双脱氧胞苷,双脱氧鸟苷,didox,Yoshitomi DMDC, 去氧氟尿苷,Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, 法扎拉滨,氮尿苷,氟达拉滨,氟达拉滨磷酸盐,N-(2'-furanidyl)-5-氟尿嘧啶,Daiichi Seiyaku FO-152, 5-FU-fibrinogen, 异丙基pyrrolizine,Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim,甲氨蝶呤,Wellcome MZPES, norspermidine,他莫昔芬,NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, 喷司他丁,吡曲克辛,普卡霉素,Asahi Chemical PL-AC, 硬脂酸酯,Takeda TAC-788, 硫鸟嘌呤,噻唑呋林,Erbamont TIF, 三甲曲沙,酪氨酸激酶抑制剂,酪氨酸蛋白激酶抑制剂,Taiho UFT, uricytin,Shionogi 254-S, 氧代磷酰胺类似物,六甲蜜胺,阿那昔酮,Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil,布度钛,Wakunaga CA-102, 卡铂,卡莫司汀 (BiCNU), Chinoin-139, Chinoin-153, 苯丁酸氮芥,顺铂,环磷酰胺,American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate,达卡巴嗪,Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, diphenylspiromustine,二铂细胞生长抑制剂,Chugai DWA-2114R, ITI E09, 依莫司汀,Erbamont FCE-24517, 雌莫司汀磷酸盐钠,依托泊苷磷酸盐,福莫司汀,Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam,异环磷酰胺,异丙铂,洛莫司汀,马磷酰胺,二溴卫矛醇,麦考酚酸酯,Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 奥沙利铂,Upjohn PCNU, 泼尼莫司汀,Proter PTT-119, 雷莫司汀,司莫司汀,SmithKline SK&F-101772, 塞替派,Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, 牛磺莫司汀,替莫唑胺,替罗昔隆,四铂和trimelamol,Taiho 4181-A, 阿柔比星,放线菌素D,actinoplanone,Erbamont ADR-456, aeroplysinin衍生物,Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda 茴香霉素,蒽环类抗生素,阿嗪霉素-A,bisucaberin,Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, 博来霉素硫酸盐,苔藓抑素-1,Taiho C-1027, calichemycin,chromoximycin,放线菌素D,柔红霉素,Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, 多柔比星,多柔比星-纤维蛋白原,elsamicin-A,表柔比星,erbstatin,依索比星,esperamicin-A1,esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, 福司曲星,Fujisawa FR-900482, glidobactin,gregatin-A,grincamycin,除莠霉素,伊达比星,隐杯伞素,kazusamycin,kesarirhodins,Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, 美诺立尔,丝裂霉素,丝裂霉素类似物,米托蒽醌,SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, 噁溶菌素,oxaunomycin,培洛霉素,pilatin,吡柔比星,porothramycin,pyrindamycin A,Tobishi RA-I, 雷帕霉素,根霉素,罗多比星,西班米星,siwenmycin,Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, 司帕霉素,SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, 司替霉素 B, Taiho 4181-2, 他利霉素,Takeda TAN-868A, terpentecin,thrazine,tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024, 佐柔比星,5-氟尿嘧啶(5-FU),肌苷、腺苷、或胞啶与甲醇或乙醇的过氧化物氧化产物,阿糖胞苷(还称为胞嘧啶阿拉伯糖苷,araC,和Cytosar),5-氮胞苷,2-氟腺苷-5'-磷酸盐( Fludara,还称为 FaraA),2-氯脱氧腺苷,阿巴瑞克,Abbott A-84861,阿比特龙乙酸酯,氨鲁米特,Asta Medica AN-207, Antide, Chugai AG-041R, Avorelin, aseranox, Sensus B2036-PEG, 布舍瑞林,BTG CB-7598, BTG CB-7630, Casodex, cetrolix, clastroban, 氯膦酸二钠,Cosudex, Rotta Research CR-1505, 氨鲁米特,crinone,地洛瑞林,屈洛昔芬,度他雄胺,Elimina, Laval University EM-800, Laval University EM-652, 环硫雄醇,依立雄胺,Mediolanum EP-23904, EntreMed 2-ME, 依西美坦,法倔唑,非那雄胺,福美坦,Pharmacia & Upjohn FCE-24304, 加尼瑞克,戈舍瑞林,Shire瑞林激动剂,Glaxo Wellcome GW-5638, Hoechst Marion Roussel Hoe-766, NCI hCG, 艾多昔芬,isocordoin,Zeneca ICI-182780, Zeneca ICI-118630, Tulane University J015X, Schering Ag J96, 酮色林,兰瑞肽,Milkhaus LDI-200, letrozol,亮丙立德,亮丙瑞林,利阿唑,麦角乙脲马来酸丙酰异丙嗪,氯谷胺,美雄烷,Ligand Pharmaceuticals LG-1127, LG-1447, LG-2293, LG-2527, LG-2716, Bone Care International LR-103, Lilly LY-326315, Lilly LY-353381-HCl, Lilly LY-326391, Lilly LY-353381, Lilly LY-357489, 米泼昔芬磷酸盐,Orion Pharma MPV-2213ad, Tulane University MZ-4-71, 那法瑞林,尼鲁米特,Snow Brand NKS01, Azko Nobel ORG-31710, Azko Nobel ORG-31806, 氨鲁米特,orimetene,orimetine,奥美昔芬,奥沙特隆,Smithkline Beecham SKB-105657, Tokyo University OSW-1, Peptech PTL-03001, Pharmacia & Upjohn PNU-156765, 喹高利特,雷莫瑞克,Raloxifene, 他汀,善宁 LAR, Shionogi S-10364, Novartis SMT-487, somavert,生长抑素,他莫昔芬,他莫昔芬甲碘化物,替维瑞克,托瑞米芬,曲普瑞林,TT-232, 伐普肽,伏氯唑,Yamanouchi YM-116, Yamanouchi YM-511, Yamanouchi YM-55208, Yamanouchi YM-53789, Schering AG ZK-1911703, Schering AG ZK-230211, 和 Zeneca ZD-182780, α-胡萝卜素,α-二氟甲基-精氨酸,阿维A,Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, 鸡骨常山碱,氨萘非特,苯丙氨乙茶碱,安吖啶,血管他汀,ankinomycin,抗瘤酮 A10, 抗瘤酮 A2, 抗瘤酮 A3, 抗瘤酮 A5, 抗瘤酮 AS2-1, Henkel APD, aphidicolin甘氨酸酯,门冬酰胺酶,Avarol, 燕茜素,batracylin,benfluron,氯苯酰色氨酸,Ipsen-Beaufour BIM-23015, 比生群,Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamide, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, 碳酸钙,Calcet, Calci-Chew, Calci-Mix, Roxane 碳酸钙片剂,卡醋胺,carmethizole盐酸盐,Ajinomoto CDAF, chlorsulfaquinoxalone, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, 克兰氟脲,claviridenone, ICN 化合物 1259, ICN 化合物 4711, Contracan, Cell Pathways CP-461, Yakult Honsha CPT-11, 克立那托,curaderm,细胞分裂抑素B,阿糖胞苷,cytocytin,Merz D-609, DABIS 马来酸盐,datelliptinium,DFMO, 代代宁-B, dihaematoporphyrin醚,dihydrolenperone地那林,偏端霉素,Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, 多西他赛,Encore Pharmaceuticals E7869, elliprabin,依利醋铵,Tsumura EPMTC, 麦角胺,依托泊苷,阿维A酯,氟他胺,Cell Pathways Exisulind (舒林酸砜或 CP-246), 芬维A胺,Florical, Fujisawa FR-57704, 硝酸镓,吉西他滨,芫花烯,Gerimed, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, 灰树花多糖 NMF-5N, hexadecylphosphocholine, Green Cross HO-221, 高三尖杉酯碱,羟基脲,BTG ICRF-187, 伊莫福新,伊立替康,异谷氨酰胺,异维A酸,Otsuka JI-36, Ramot K-477, 酮康唑,Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, 亚叶酸,左旋咪唑,白细胞调节素,氯尼达明,Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, Materna, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, 甲地孕酮,merbarone,部花青衍生物,methylanilinoacridine,Molecular Genetics MGI-136, minactivin,米托萘胺,米托喹酮,Monocal, 莫哌达醇,莫维A胺,Zenyaku Kogyo MST-16, Mylanta, N-(视黄酰基)氨基酸,Nilandron, Nisshin Flour Milling N-021, N-酰化-脱氢丙氨酸,那法扎琼,Taisho NCU-190, Nephro-Calci片剂,诺考达唑衍生物,Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 奥曲肽,Ono ONO-112, oquizanocine,Akzo Org-10172, 紫杉醇,pancratistatin,帕折普汀,Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT 肽 D, 吡罗蒽醌,polyhaematoporphyrin,polypreic酸,Efamol卟啉,probimane,丙卡巴肼,丙谷胺,Invitron蛋白酶nexin I,Tobishi RA-700, 雷佐生,类维生素A,R-氟比洛芬(Encore Pharmaceuticals),善宁,Sapporo Breweries RBS,restrictin-P,瑞替普汀,视黄酸,Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, Scherring-Plough SC-57050, Scherring-Plough SC-57068, 硒(亚硒酸盐和硒蛋氨酸),SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol,螺环丙烷衍生物,锗螺胺,Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinone, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, Sugen SU-101, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, 舒林酸,舒林酸砜,过氧化物歧化酶,Toyama T-506, Toyama T-680, 红豆杉醇,Teijin TEI-0303, teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, 生育三醇,Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, 长春碱,硫酸长春碱,长春新碱,硫酸醛基长春碱,长春地辛,长春地辛硫酸盐,vinestramide,长春瑞滨,长春曲醇,长春利定,睡茄交酯,Yamanouchi YM-534, Zileuton, 熊去氧胆酸,Zanosar。
化疗剂和治疗特定疾病的推荐给药,详细地描述在文献中,例如,美国专利编号6,858,598, “Method of Using a Matrix Metalloproteinase Inhibitor and One or More Antineoplastic Agents as a Combination Therapy in the Treatment of Neoplasia,” 和 美国专利编号6,916,800, “Combination Therapy Including a Matrix Metalloproteinase Inhibitor and an Antineoplastic Agent,”两者以其全部内容引入本文作为参考。
用于安全和有效给药化疗剂的方法为本领域技术人员所知。另外,其给药描述于标准文献中。例如,许多化疗剂的给药描述于以下文献中:"Physicians' Desk Reference" (PDR), 例如1996 版本 (Medical Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA),通过参考引入本文。
两种或更多种试剂的组合可被用于本发明的设备和方法。用于对给定指征选择药物组合的指导在出版文献中提供,例如,“ Drug Information Handbook for Oncology: A Complete Guide to Combination Chemotherapy Regimens” (编辑 Dominic A. Solimando, Jr., MA BCOP; 出版社Lexi-Comp, Hudson, OH, 2007. ISBN 978-1-59195-175-9), 以及美国专利编号6,858,598。相对于单独的试剂具有增强活性的化疗剂的特定组合,是描述于例如,WO 02/40702, “Methods for the Treatment of Cancer and Other Diseases and Methods of Developing the Same,” 通过参考以其全文引入本文。WO 02/40702报道了当使用基于铂的化合物(例如顺铂,oxoplatin),叶酸盐抑制剂(例如MTA,ALIMTA,LY231514),和脱氧胞苷或其类似物(例如胞嘧啶阿拉伯糖苷,吉西他滨)的组合治疗癌症时的增强的活性。
化疗剂可以区分为各种组,例如,ACE抑制剂,烷化剂,血管生成抑制剂,蒽环类抗生素/ DNA插入剂,抗癌症抗生素或抗生素型试剂,抗代谢物,抗代谢化合物,门冬酰胺酶,碳酸氢盐化合物,cGMP磷酸二酯酶抑制剂,环加氧酶-2抑制剂DHA衍生物,epipodophylotoxins,激素抗癌剂,亲水胆汁酸(URSO),免疫调节剂或免疫学的试剂,整联蛋白拮抗剂,干扰素拮抗剂或试剂,MMP抑制剂,单克隆抗体,亚硝基脲,NSAID,鸟氨酸脱羧酶抑制剂,放射/化学敏化剂/保护剂,类维生素A,内皮细胞的增殖和迁移的选择性抑制剂,硒,间充质溶解素抑制剂,紫杉烷,疫苗,和长春花生物碱。
或者,化疗剂可以通过目标分类,例如,试剂可以选自微管蛋白粘合剂,激酶抑制剂(例如受体酪氨酸激酶抑制剂),抗新陈代谢的试剂,DNA合成抑制剂,和 DNA杀伤体。
可以将化疗剂划分进去的其它类别包括:烷化剂,抗代谢物,天然产品和其衍生物,激素和类固醇(包括合成类似物),和合成物。这些类别内的化合物的实例在本文给出。
烷化剂(例如氮芥类,氮丙啶衍生物,烷基磺酸盐,亚硝基脲和三氮烯)包括乌拉莫司汀,氮芥,环磷酰胺(Cytoxan),异环磷酰胺,美法仑,苯丁酸氮芥,哌泊溴烷,三乙烯-三聚氰胺,triethylenethiophosphoramine,白消安,卡莫司汀,洛莫司汀,链佐星,达卡巴嗪,和替莫唑胺。
代谢拮抗剂(例如,叶酸拮抗剂,嘧啶类似物,嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)包括甲氨蝶呤,5-氟尿嘧啶,氮尿苷,阿糖胞苷,6-巯基嘌呤,6-硫代鸟嘌呤,氟达拉滨磷酸盐,喷司他丁,和吉西他滨。
天然产品和其衍生物(例如,长春花生物碱,抗肿瘤抗生素,酶,淋巴细胞活素和表鬼臼毒素)包括长春碱,长春新碱,长春地辛,博来霉素,放线菌素D,柔红霉素,多柔比星,表柔比星,伊达比星,紫杉醇(紫杉醇作为红豆杉醇市售可得),普卡霉素,脱氧助间型霉素,丝裂霉素-C,左天冬酰胺酶,干扰素(特别是IFN-α),依托泊苷,和替尼泊苷。
激素和类固醇(例如,合成类似物)包括17α-炔雌醇,己烯雌酚,睾酮,泼尼松,氟甲睾酮,屈他雄酮丙酸盐,睾内酪,醋酸甲地孕酮,他莫昔芬,甲泼尼龙,甲基-睾酮,泼尼松龙,曲安西龙,氯烯雌醚,羟孕酮,氨鲁米特,雌莫司汀,安宫黄体酮,亮丙立德,氟他胺,托瑞米芬,诺雷德。
合成物(例如,无机络合物如铂配位络合物)包括顺铂,卡铂,羟基脲,安吖啶,丙卡巴肼,米托坦,米托蒽醌,左旋咪唑,和六甲三聚氰胺。
化疗剂还可以通过化学家族分类,例如,治疗剂,选自长春花生物碱(例如,长春碱,长春新碱,和长春瑞滨),紫杉烷(例如,紫杉醇和多西他赛),吲哚基-3-水合乙醛酸衍生物,(例如, indibulin),epidipodophyllotoxins(例如,依托泊苷,替尼泊苷),抗生素(例如,更生霉素或放线菌素D,柔红霉素,多柔比星和伊达比星),蒽环类抗生素,米托蒽醌,博来霉素,普卡霉素(普卡霉素)和丝裂霉素,酶(左天冬酰胺酶,其全身地代谢L-天冬酰胺并且剥夺不具有合成其自身的天门冬酰胺的能力的细胞);抗血小板的试剂;抗增殖的/抗有丝分裂的烷化剂如氮芥类(例如,氮芥,ifosphamide,环磷酰胺和类似物,美法仑,苯丁酸氮芥),氮丙啶和甲基蜜胺(例如,六甲三聚氰胺和塞替派),烷基磺酸盐(白消安),亚硝基脲(例如,卡莫司汀(BCNU)和类似物,链佐星),trazenes--dacarbazinine (DTIC);抗增殖的/抗有丝分裂的代谢拮抗剂如叶酸类似物(例如,甲氨蝶呤),嘧啶类似物(例如,氟尿嘧啶,氮尿苷,和阿糖胞苷),嘌呤类似物和相关的抑制剂(例如,巯嘌呤,硫鸟嘌呤,喷司他丁和2-氯脱氧腺苷);芳香酶抑制剂(例如,阿那曲唑,依西美坦,和来曲唑);和铂配位络合物(例如,顺铂,卡铂),丙卡巴肼,羟基脲,米托坦,氨鲁米特;激素(例如,雌激素)和激素激动剂如黄体化激素释放激素(促黄体素释放激素)激动剂(例如,戈舍瑞林,亮丙立德和曲普瑞林)。
抗肿瘤剂通常被放入如下种类,包括抗代谢试剂,烷化剂,抗生素型试剂,激素抗癌剂,免疫学的试剂,干扰素型试剂,和杂项的抗肿瘤剂的种类。一些抗肿瘤剂通过多个或未知的机制操作和因此能划分为多于一种的种类。
可与本发明组合使用的抗肿瘤剂的第一家族由以下组成:代谢拮抗剂型抗肿瘤剂。代谢拮抗剂是典型可逆或不可逆的酶抑制剂,或以其它方式妨碍核酸的复制、翻译或转录的化合物。可以用于本发明的合适的代谢拮抗剂抗肿瘤剂包括但不局限于acanthifolic酸,氨基噻二唑,阿那曲唑,比卡鲁胺,布喹那钠,卡培他滨,卡莫氟,Ciba-Geigy CGP-30694,克拉屈滨,环戊基胞嘧啶,磷酸硬脂酸阿糖胞苷,阿糖胞苷共轭物,阿糖胞苷ocfosfate,Lilly DATHF,Merrel Dow DDFC,地扎胍宁,双脱氧胞苷,双脱氧鸟苷,didox,Yoshitomi DMDC,去氧氟尿苷,Wellcome EHNA,Merck & CO. EX-015, 法扎拉滨,非那雄胺,氮尿苷,氟达拉滨,氟达拉滨磷酸盐,N-(2'-furanidyl)-5-氟尿嘧啶,Daiichi Seiyaku FO-152, 氟尿嘧啶 (5-FU), 5-FU-纤维蛋白原,异丙基pyrrolizine,Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim,甲氨蝶呤,Wellcome MZPES, 那法瑞林,norspermidine,他莫昔芬,NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, 喷司他丁,吡曲克辛,普卡霉素,Asahi Chemical PL-AC, stearate; Takeda TAC-788, 硫鸟嘌呤,噻唑呋林,Erbamont TIF, 三甲曲沙,酪氨酸激酶抑制剂,酪氨酸蛋白激酶抑制剂,Taiho UFT, 托瑞米芬,和uricytin。
可以用于本发明的抗代谢试剂包括但不局限于在US专利号6,858,598表5中鉴定的那些,通过参考引入本文。
可与本发明组合使用的抗肿瘤剂的第二家族由以下组成:烷基化型抗肿瘤剂。烷化剂被认为是通过烷基化和交联鸟嘌呤和可能地其它碱(在DNA中),阻止细胞分裂来起作用。典型的烷化剂包括氮芥类,二甲亚胺化合物,烷基硫酸盐,顺铂,和各种亚硝基脲。这些化合物的缺点是它们不仅攻击恶性的细胞,而且攻击自然分裂的其它细胞,如骨髓、皮肤、胃肠炎-肠粘膜和胎儿组织的细胞。可以用于本发明的合适的烷基化型抗肿瘤剂包括但不局限于 Shionogi 254-S,氧代磷酰胺类似物,六甲蜜胺,阿那昔酮,Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil,布度钛,Wakunaga CA-102, 卡铂,卡莫司汀 (BiCNU), Chinoin-139, Chinoin-153, 苯丁酸氮芥,顺铂,环磷酰胺,American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate,达卡巴嗪,Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, 二苯基螺莫司汀,二铂细胞生长抑制剂,Erba偏端霉素衍生物,Chugai DWA-2114R, ITI E09, 依莫司汀,Erbamont FCE-24517, 雌莫司汀磷酸盐钠,依托泊苷磷酸盐,福莫司汀,Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam,异环磷酰胺,异丙铂,洛莫司汀,马磷酰胺,二溴卫矛醇,麦考酚酸酯,Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 奥沙利铂,Upjohn PCNU, 泼尼莫司汀,Proter PTT-119, 雷莫司汀,司莫司汀,SmithKline SK&F-101772, thiotepa, Yakult Honsha SN-22, 螺莫司汀,Tanabe Seiyaku TA-077, 牛磺莫司汀,替莫唑胺,替罗昔隆,四铂和trimelamol。
可以用于本发明的优选的烷化剂包括但不局限于在US专利号6,858,598表6中鉴定的那些,通过参考引入本文。
可与本发明组合使用的抗肿瘤剂的第三家族由以下组成:抗生素型抗肿瘤剂。可以用于本发明的合适的抗生素型抗肿瘤剂包括但不局限于 Taiho 4181-A, 阿柔比星,放线菌素D,actinoplanone,Erbamont ADR-456, aeroplysinin衍生物,Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda 茴香霉素,蒽环类抗生素,阿嗪霉素-A,bisucaberin,Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, 博来霉素硫酸盐,苔藓抑素-1,Taiho C-1027, calichemycin,chromoximycin,放线菌素D,柔红霉素,Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, 多柔比星,多柔比星-纤维蛋白原,elsamicin-A,表柔比星,erbstatin,依索比星,esperamicin-A1,esperamicin-Alb,Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, 福司曲星,Fujisawa FR-900482, glidobactin,gregatin-A,grincamycin,除莠霉素,伊达比星,隐杯伞素,kazusamycin,kesarirhodins,Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, 美诺立尔,丝裂霉素,米托蒽醌,SmithKline M-TAG, neoenactin,Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, 噁溶菌素,oxaunomycin,培洛霉素,pilatin,吡柔比星,porothramycin,pyrindamycin A,Tobishi RA-I, 雷帕霉素,根霉素,罗多比星,西班米星,siwenmycin,Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A,司帕霉素,SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, 司替霉素 B, Taiho 4181-2, 他利霉素,Takeda TAN-868A, terpentecin,thrazine,tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
可以用于本发明的优选抗生素抗癌剂包括但不局限于在US专利号6,858,598表7中鉴定的那些,通过参考引入本文。
可与本发明组合使用的抗肿瘤剂的第四家族由以下组成:合成核苷。已经鉴定了若干显示抗癌活性的合成核苷。公知的具有强抗癌活性的核苷衍生物是5-氟尿嘧啶(5-FU)。5-氟尿嘧啶已经临床上用于治疗恶性肿瘤,包括,例如,癌瘤,肉瘤,皮肤癌,消化器官癌症,和乳腺癌。5-氟尿嘧啶,然而,引起严重的有害反应如恶心,脱发,腹泻,口腔炎,白细胞血小板减少,厌食,色素沉着,和浮肿。具有抗癌症活性的5-氟尿嘧啶的衍生物已经描述于US专利号4,336,381中。进一步的5-FU衍生物已经描述于以下的US专利号6,858,598表8中鉴定的专利中,通过参考引入本文。
US专利号4,000,137公开了肌苷,腺苷,或胞啶与甲醇或乙醇的过氧化物氧化产物具有抗淋巴细胞白血症活性。阿糖胞苷(还称为胞嘧啶阿拉伯糖苷,araC,和Cytosar)是脱氧胞苷的核苷类似物,其最初在1950年合成并且在1963年被引入临床医学。其现在是治疗急性骨髓性白血病的重要药物。其也具有抗急性淋巴细胞性白血病活性,和在较低程度上,可用于慢性粒细胞性白血病和非霍奇金氏淋巴瘤。araC的首要作用是抑制核DNA合成。Handschumacher, R.和 Cheng, Y., "Purine and Pyrimidine Antimetabolites", Cancer Medicine, Chapter XV-1, 第三版, 编辑J. Holland等人, Lea and Febigol出版社。
5-氮胞苷是胞啶类似物,即主要地用于治疗急性髓细胞性白血病和脊髓发育不良综合征。
2-氟腺苷-5'-磷酸盐(Fludara,还称为FaraA)是治疗慢性淋巴细胞性白血病最有活性的试剂之一。化合物通过抑制DNA合成起作用。用F-araA治疗细胞与细胞在G1/S期边界和在S期中的累积有关;由此,其是细胞周期S期-特异性药物。活性代谢产物的InCorp,F-araATP,阻滞DNA链延长。F-araA也是核糖核苷酸还原酶(形成脱氧腺苷三磷酸的关键酶)的有效抑制剂。2-氯脱氧腺苷可用于治疗低级B细胞赘生物如慢性淋巴细胞性白血病,非霍奇金氏淋巴瘤,和毛状细胞白血病。该活性谱类似于Fludara的活性谱。该化合物抑制在生长细胞中的DNA合成和抑制在静止细胞中DNA修复。
可与本发明组合使用的抗肿瘤剂的第五家族由以下组成:激素试剂。可以用于本发明的合适的激素型抗肿瘤剂包括但不局限于 Abarelix; Abbott A-84861; 阿比特龙乙酸酯 ; 氨鲁米特 ; 阿那曲唑 ; Asta Medica AN-207; Antide; Chugai AG-041R; Avorelin; aseranox ; Sensus B2036-PEG; 比卡鲁胺;布舍瑞林 ; BTG CB-7598, BTG CB-7630; Casodex;cetrolix;clastroban;氯膦酸二钠;Cosudex ; Rotta Research CR-1505; 氨鲁米特;crinone;地洛瑞林;屈洛昔芬;度他雄胺 ; Elimina; Laval University EM-800; Laval University EM-652; 环硫雄醇;依立雄胺 ; Mediolanum EP-23904; EntreMed 2-ME; 依西美坦;法倔唑;非那雄胺;氟他胺;福美坦 ; Pharmacia & Upjohn FCE-24304; 加尼瑞克;戈舍瑞林 ; Shire戈那瑞林激动剂 ; Glaxo Wellcome GW-5638; Hoechst Marion Roussel Hoe-766; NCI hCG; 艾多昔芬;isocordoin ; Zeneca ICI-182780; Zeneca ICI-118630; Tulane University J015X; Schering Ag J96; 酮色林;兰瑞肽 ; Milkhaus LDI-200; letrozol;亮丙立德;亮丙瑞林;利阿唑;麦角乙脲马来酸丙酰异丙嗪;氯谷胺;美雄烷;亮丙瑞林 ; Ligand Pharmaceuticals LG-1127; LG-1447; LG-2293; LG-2527; LG-2716; Bone Care International LR-103; Lilly LY-326315; Lilly LY-353381-HCl; Lilly LY-326391; Lilly LY-353381; Lilly LY-357489;米泼昔芬磷酸盐 ; Orion Pharma MPV-2213ad; Tulane University MZ-4-71; 那法瑞林;尼鲁米特 ; Snow Brand NKS01; 奥曲肽 ; Azko Nobel ORG-31710; Azko Nobel ORG-31806; 氨鲁米特;orimetene;orimetine;奥美昔芬;奥沙特隆 ; Smithkline Beecham SKB-105657; Tokyo University OSW-1; Peptech PTL-03001; Pharmacia & Upjohn PNU-156765; 喹高利特;雷莫瑞克 ; 雷洛昔芬;他汀;善宁 LAR; Shionogi S-10364; Novartis SMT-487; somavert;生长抑素;他莫昔芬;他莫昔芬甲碘化物;替维瑞克;托瑞米芬;曲普瑞林 ; TT-232; 伐普肽;伏氯唑 ; Yamanouchi YM-116; Yamanouchi YM-511; Yamanouchi YM-55208; Yamanouchi YM-53789; Schering AG ZK-1911703; Schering AG ZK-230211; 和 Zeneca ZD-182780。
可以用于本发明的优选激素试剂包括但不局限于在US专利号6,858,598表9中鉴定的那些,通过参考引入本文。
可与本发明组合使用的抗肿瘤剂的第六家族由以下组成:抗肿瘤剂的其他家族,包括但不限于α-胡萝卜素,α-二氟甲基-精氨酸,阿维A,Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, 鸡骨常山碱,氨萘非特,苯丙氨乙茶碱,安吖啶,血管他汀,ankinomycin,抗瘤酮 A10, 抗瘤酮 A2, 抗瘤酮 A3, 抗瘤酮 A5, 抗瘤酮 AS2-1, Henkel APD, aphidicolin甘氨酸酯,门冬酰胺酶,Avarol,燕茜素,batracylin,benfluron,氯苯酰色氨酸,Ipsen-Beaufour BIM-23015, 比生群,Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamide,Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, 碳酸钙,Calcet, Calci-Chew, Calci-Mix, Roxane 碳酸钙片剂,卡醋胺,carmethizole盐酸盐 Ajinomoto CDAF, chlorsulfaquinoxalone,Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, 克兰氟脲,claviridenone,ICN 化合物 1259, ICN 化合物 4711, Contracan, Cell Pathways CP-461, Yakult Honsha CPT-11, 克立那托,curaderm,细胞分裂抑素B,阿糖胞苷,cytocytin,Merz D-609, DABIS马来酸盐,达卡巴嗪,datelliptinium,DFMO, 代代宁-B, dihaematoporphyrin醚,dihydrolenperone地那林,偏端霉素,Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, 多西他赛,Encore Pharmaceuticals E7869, elliprabin,依利醋铵,Tsumura EPMTC, 麦角胺,依托泊苷,阿维A酯,Eulexin, Cell Pathways Exisulind (舒林酸砜或 CP-246), 芬维A胺,Merck Research Labs Finasteride, Florical, Fujisawa FR-57704, 硝酸镓,吉西他滨,芫花烯,Gerimed, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, 灰树花多糖 NMF-5N, 十六烷基磷酸胆碱,Green Cross HO-221, 高三尖杉酯碱,羟基脲,BTG ICRF-187, 伊莫福新,伊立替康,异谷氨酰胺,异维A酸,Otsuka JI-36, Ramot K-477, 酮康唑,Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, 亚叶酸,左旋咪唑,白细胞调节素,氯尼达明,Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, Materna, NCI (US) MAP, marycin,Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, 甲地孕酮,merbarone,部花青衍生物,甲基苯胺基吖啶,Molecular Genetics MGI-136, minactivin,米托萘胺,米托喹酮,monocal,莫哌达醇,莫维A胺,Zenyaku Kogyo MST-16, Mylanta, N-(视黄酰基)氨基酸,Nilandron; Nisshin Flour Milling N-021, N-酰化-脱氢丙氨酸,那法扎琼,Taisho NCU-190, Nephro-Calci片剂,诺考达唑衍生物,Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 奥曲肽,Ono ONO-112, oquizanocine,Akzo Org-10172, 紫杉醇,pancratistatin,帕折普汀,Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptide D, 吡罗蒽醌,polyhaematoporphyrin,polypreic酸,efamol卟啉,probimane,丙卡巴肼,丙谷胺,invitron蛋白酶nexin I,Tobishi RA-700, 雷佐生,类维生素A,R-氟比洛芬 (Encore Pharmaceuticals), 善宁 ; Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, 瑞替普汀,视黄酸,Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, Scherring-Plough SC-57050, Scherring-Plough SC-57068, 硒(亚硒酸盐和硒蛋氨酸),SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol,螺环丙烷衍生物,锗螺胺,Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinone, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, Sugen SU-101, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, 舒林酸,舒林酸砜;过氧化物歧化酶,Toyama T-506, Toyama T-680, 红豆杉醇,Teijin TEI-0303, 替尼泊苷,thaliblastine,Eastman Kodak TJB-29, 生育三醇,Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, 硫酸长春碱,长春新碱,长春地辛,vinestramide,长春瑞滨,长春曲醇,长春利定,睡茄交酯,Yamanouchi YM-534, Zileuton, 熊去氧胆酸,和zanosar。
可以用于本发明的优选其他试剂包括但不局限于在US专利号6,858,598(第二)表6中鉴定的那些,通过参考引入本文。
一些额外的优选抗肿瘤剂包括在US专利号6,858,598(第二)表7中列出的各专利中描述的那些,因此分别地通过参考引入。
在实施方案中,通过该气囊递送的试剂是放射致敏剂,在放射疗法以前给药。放射致敏剂增加对放射的灵敏性,由此允许减少辐射剂量。
如本文中使用的"抗生素试剂"是杀死细菌(即,是杀菌剂)或抑制生长细菌(即,是制菌剂)的物质或化合物。
可被用于本发明的该设备和方法的抗生素包括但不局限于阿米卡星,阿莫西林,庆大霉素,卡那霉素,新霉素,奈替米星,巴龙霉素,妥布霉素,格尔德霉素,除莠霉素,碳头孢烯(氯碳头孢),ertapenem,多利培南,亚胺培南,头孢羟氨苄,头孢唑林,头孢噻吩,头孢氨苄,头孢克洛,头孢孟多,头孢西丁,头孢丙烯,头孢呋辛,头孢克肟,头孢地尼,头孢托仑,头孢哌酮,头孢噻肟,头孢泊肟,头孢他啶,头孢布烯,头孢唑肟,头孢曲松,头孢吡肟,头孢托罗,克拉霉素,克拉维酸,克林霉素,替考拉宁,阿奇毒素,地红霉素,红霉素,醋竹桃霉素,泰利霉素,氨曲南,氨苄西林,阿洛西林,巴氨西林,羧苄西林,氯唑西林,双氯西林,氟氯西林,美洛西林,甲氧西林,萘夫西林,诺氟沙星,苯唑西林,青霉素 G,青霉素V,哌拉西林,pvampicillin,匹美西林,替卡西林,杆菌肽,多粘菌素E,多粘菌素B,环丙沙星,依诺沙星,加替沙星,左氧氟沙星,洛美沙星,莫西沙星,氧氟沙星,曲伐沙星,格帕沙星,司帕沙星,afenide,偶氮磺胺,磺胺醋酰,磺胺甲二唑,sulfanilimide,磺胺甲噁唑,磺胺异噁唑,甲氧苄啶,甲氧苄啶-磺胺甲噁唑,地美环素,多西环素,土霉素,四环素,胂凡纳明,氯霉素,林可霉素,乙胺丁醇,磷霉素,呋喃唑酮,异烟肼,利奈唑胺,莫匹罗星,呋喃妥因,platensimycin,吡嗪酰胺,奎奴普丁/达福普汀,利福平,甲砜霉素,利福平,米诺环素,舒他西林,舒巴坦,磺胺,丝裂霉素,大观霉素,螺旋霉素,罗红霉素,和美罗培南。
抗生素还可以被分组为相关药物的类别,例如,氨基糖苷类(例如,阿米卡星,庆大霉素,卡那霉素,新霉素,奈替米星,巴龙霉素,链霉素,妥布霉素),安莎霉素类(例如,格尔德霉素,除莠霉素),碳头孢烯(氯碳头孢)碳青霉烯类(例如, ertapenem,多利培南,亚胺培南,美罗培南),第一代头孢菌素(例如,头孢羟氨苄,头孢唑林,头孢噻吩,头孢氨苄),第二代头孢菌素(例如,头孢克洛,头孢孟多,头孢西丁,头孢丙烯,头孢呋辛),第三代头孢菌素(例如,头孢克肟,头孢地尼,头孢托仑,头孢哌酮,头孢噻肟,头孢泊肟,头孢他啶,头孢布烯,头孢唑肟,头孢曲松),第四代头孢菌素(例如,头孢吡肟),第五代头孢菌素(例如,头孢托罗),糖肽(例如,替考拉宁,万古霉素),大环内酯(例如,阿奇毒素,克拉霉素,地红霉素,红霉素,罗红霉素,醋竹桃霉素,泰利霉素,大观霉素),单环β-内酰胺类(例如,氨曲南),青霉素(例如,阿莫西林,氨苄西林,阿洛西林,巴氨西林,羧苄西林,氯唑西林,双氯西林,氟氯西林,美洛西林,甲氧西林,萘夫西林,苯唑西林,青霉素 G和V,哌拉西林,pvampicillin,匹美西林,替卡西林),多肽(例如,杆菌肽,多粘菌素E,多粘菌素B),2-羟基喹啉(例如,环丙沙星,依诺沙星,加替沙星,左氧氟沙星,洛美沙星,莫西沙星,诺氟沙星,氧氟沙星,曲伐沙星,格帕沙星,司帕沙星,曲伐沙星),磺酰胺(例如, afenide,偶氮磺胺,磺胺醋酰,磺胺甲二唑,sulfanilimide,柳氮磺吡啶,磺胺甲噁唑,磺胺异噁唑,甲氧苄啶,甲氧苄啶-磺胺甲噁唑),四环素(例如,地美环素,多西环素,米诺环素,土霉素,四环素)。
对于治疗一般由金黄色葡萄球菌所引起的脓肿(abcesses)而言,考虑采用抗葡萄球菌抗生素如氟氯西林或双氯西林。随着社区获得性甲氧西林-抵抗的金黄色葡萄球菌MRSA的出现,这些传统的抗生素可能是无效的;有效抗社区-获得性MRSA的备选抗生素通常包括克林霉素,甲氧苄啶-磺胺甲噁唑,和多西环素。这些抗生素还可开药给记录了对青霉素过敏的患者。如果病况被认为是蜂窝织炎而不是脓肿,应当注意到链锁状球菌物质作为起因的可能性,其在能耐受青霉素的患者中仍然对传统的抗葡萄球菌试剂如双氯西林或头孢氨苄敏感。
考虑在用于治疗冠状动脉狭窄的辅助疗法中在本发明的方法中使用抗血栓形成的试剂。考虑对于抗再狭窄或抗血栓形成疗法使用抗血小板药物,例如,以预防血小板结合到暴露的胶原。抗血小板试剂包括“GpIIb/ IIIa 抑制剂”(例如,阿昔单抗,依替巴肽,替罗非班,RheoPro)和“ADP受体阻断剂”(普拉格雷,氯吡格雷,噻氯匹定)。特别适用于局部疗法的是双嘧达莫,其具有改进内皮功能的局部血管效果(例如,通过引起t-PA局部释放,其将打碎凝块或预防凝块形成)和减少结合到受损伤的内皮的血小板和炎性细胞的可能性,和cAMP磷酸二酯酶抑制剂,例如,西洛他唑,其可以结合到在受损害的内皮细胞或被结合且损害的血小板上的受体以预防进一步的血小板结合。
本发明的方法适用于促使内皮细胞从相邻血管域迁移和增殖以“愈合”受损伤的内皮和/或促使血液携带的内皮祖细胞回归到损害位点和成熟。有证据说明雷帕霉素和紫杉醇均预防内皮细胞生长并减少使得这两种药物'抗愈合'的内皮祖细胞(EPCs)的集群现象和成熟。在生长因子的局部递送可以促进内皮细胞再生长的同时,几乎全部这些试剂在促进血管平滑肌细胞增殖方面(其可以引起再狭窄)是同样有效的。VEGF对于内皮细胞也不是选择性的但是可以引起平滑肌细胞增生。为了使得VEGF对于内皮细胞更有选择性,可以与例如硫酸乙酰肝素或硫酸软骨素的含蛋白多糖合并或甚至与延长“RGD”肽结合域合并。这可以将其与真正的损伤位点隔绝开,但是仍然允许其与附近的内皮细胞解离和相互作用。使用CD34抗体及其他特异性抗体,其结合到血液携带的祖细胞表面,可用于吸引内皮祖细胞至管壁以潜在促进内皮化。
他汀(例如,西立伐他汀,etorvastatin),其可以具有内皮保护效果和改进祖细胞功能,被考虑用在本文提供的方法和/或设备的实施方案中。已经论证了改进EPC集群现象、成熟或功能的一些证据和被考虑在本发明方法中使用的其它药物是血管紧张肽转化酶抑制剂(ACE-I,例如,卡托普利,依那普利,和雷米普利),血管紧张素II类型I受体阻断剂 (AT-II阻断剂,例如,氯沙坦,valartan),过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂,和红细胞生成素。PPAR-γ激动剂如glitazones(例如,罗格列酮,吡格列酮)可以提供有用的血管效果,包括能够抑制血管平滑肌细胞增殖,和具有抗炎功能,局部抗血栓形成性能,局部脂质降低效果,和可以抑制基质金属蛋白酶(MMP)活性以便稳定易受伤害的蚀斑。
动脉粥样硬化被视为具有重大局部事件的全身疾病。除了全身疗法以外,辅助局部疗法也可被用于治疗血管解剖学的特别易受伤害的部分。已经报道了突变蛋白质Apo A1 Milano从血管除去不需要的脂质和可以引起动脉粥样硬化的退行。蛋白质疗法或基因治疗以提供蛋白质疗法的持续释放,可以使用本发明的方法递送。adiponectin,通过脂肪细胞产生的蛋白质,是具有抗动脉粥样硬化性能的另一种蛋白质。其预防炎性细胞结合和促进氧化一氮(NO)的产生。已经显示NO在管壁中具有抗动脉粥样硬化活性;其促进消炎及其他有益的效果。本文考虑了使用用来增加NO水平的试剂,包括氧化一氮合成酶(NOS)基因疗法。记载了NOS基因疗法, 例如, Channon等人, 2000, “Nitric Oxide Synthase in Atherosclerosis and Vascular Injury: Insights from Experimental Gene Therapy,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 20(8):1873-1881。用于治疗NO缺乏的化合物被描述在例如 US专利号 7,537,785, “Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency,”,通过参考以其全文引入本文。"易受伤害的蚀斑"出现在血管中,其中脂质池位于薄的纤维帽之下。如果该帽破裂,则高度地形成血栓的脂质漏入动脉,这通常由于快速的凝块产生血管的突然闭合。取决于易受伤害的蚀斑的位置,破裂可以导致突然死亡。已经显示他汀和格列酮类增强覆盖蚀斑的纤维帽和使其不那么易受伤害。其它试剂,例如,巴马司他或马立马司他,目标是可以破坏纤维蛋白帽的MMPs。
血管生成启动子可以用于治疗再灌注损害,其可能在当严重地狭窄的动脉,特别是慢性的全闭塞被打开的时候出现。血管生成启动子被考虑在本文提供的方法和/或设备的实施方案中使用。来自阻滞动脉下游的心肌细胞将下调通常用于防止来自氧自由基和其他血液携带的毒素的损伤的途径。突然的氧气输注可导致不可逆的细胞损伤和死亡。开发来预防该现象的药物可以是有效的,如果通过持续局部递送提供。神经血管的介入可特别受益于该治疗策略。潜在地可用于预防再灌注损害的药理学试剂的实例是高血糖素样的肽1,红细胞生成素,阿托伐他汀,和心房促尿钠排泄肽(ANP)。其它血管生成启动子已经描述在例如美国专利号 6,284,758, “Angiogenesis promoters and angiogenesis potentiators,” 美国专利号 7,462,593, “Compositions and methods for promoting angiogenesis,” 和美国专利号7,456,151, “Promoting angiogenesis with netrin1 polypeptides.”。
“局部麻醉剂”是抑制在局部化区域中的疼痛信号的物质。该麻醉剂的实例包括普鲁卡因,利多卡因,丁卡因和辛可卡因。局部麻醉剂被考虑用于本文提供的方法和/或设备的实施方案中。
如本文中使用的“消炎剂”指用于减少炎症的试剂。可用于本发明的设备和方法的消炎剂包括但不局限于:阿司匹林,布洛芬,萘普生,牛膝草,姜,姜黄,堆心菊灵,大麻环萜酚,罗非考昔,塞来考昔,扑热息痛(对乙酰氨基酚),西罗莫司(雷帕霉素),地塞米松,双嘧达莫,阿夫唑嗪,他汀,和格列酮类。消炎试剂被考虑用于本文提供的方法和/或设备的实施方案中。
消炎试剂可以通过作用分类。例如,糖皮质激素是减少炎症或通过结合到皮质甾醇受体膨胀的类固醇。非甾体消炎药物(NSAID),通过作用于环加氧酶(COX)酶减轻疼痛。COX 合成前列腺素,引起炎症。存在于大麻植物的大麻素,大麻环萜酚,已经被报导减少炎症。更新的COX-抑制剂,例如,罗非考昔和塞来考昔,也是消炎试剂。许多消炎剂也是止痛剂(止痛药),包括水杨酸,扑热息痛(对乙酰氨基酚),COX-2抑制剂和NSAID。止痛剂中还包括,例如,麻醉品如吗啡,和具有麻醉性能的合成药物如曲马多。
可用于本发明方法的其它消炎试剂包括西罗莫司(雷帕霉素)和地塞米松。涂布有地塞米松的支架被报导可用于具有通过高血浆C-反应蛋白水平证明的夸张炎性疾病的特别患者子集。因为再狭窄和动脉粥样硬化二者均具有该大型炎性成分,消炎药保持了关于局部治疗剂的重要性。特别地,考虑了使用除其它有用的药理学作用之外还具有消炎活性的试剂。实例包括双嘧达莫,他汀和格列酮类。尽管报告了使用环加氧酶(COX)-抑制剂(例如, celocoxib)存在增加心血管风险和全身的有害事件,但是这些药物可以适用于短期局部疗法。
如本文中使用的“稳定性”,是指以其最终产品形式的衬底上沉积的涂层中的药物稳定性(例如,在经涂覆的支架中的药物的稳定性)。在一些实施方案中的术语“稳定性”和/或“稳定的”被定义为药物在最终产品形式中降解5%或更少。在一些实施方案中的术语稳定性被定义为药物在最终产品形式中降解3%或更少。在一些实施方案中的术语稳定性被定义为药物在最终产品形式中降解2%或更少。在一些实施方案中的术语稳定性被定义为药物在最终产品形式中降解1%或更少。
在一些实施方案中,该药学试剂为以下中的至少一种:在该设备灭菌后50%结晶,75%结晶,80%结晶,90%结晶,95%结晶,97%结晶,和99%结晶。在一些实施方案中,其中该药学试剂灭菌后的结晶度与以下至少一种的该药学试剂的结晶度相比的该药学试剂结晶度是稳定的:在灭菌以后1周,在灭菌以后2周,在灭菌以后4周,在灭菌以后1个月,在灭菌以后2个月,在灭菌以后45天,在灭菌以后60天,在灭菌以后90天,在灭菌以后3个月,在灭菌以后4个月,在灭菌以后6个月,在灭菌以后9个月,在灭菌以后12个月,灭菌之后18个月,和灭菌之后2年。在一些实施方案中,其中该药学试剂灭菌前的结晶度与以下至少一种的该药学试剂的结晶度相比的该药学试剂结晶度是稳定的:在灭菌以后1周,在灭菌以后2周,在灭菌以后4周,在灭菌以后1个月,在灭菌以后2个月,在灭菌以后45天,在灭菌以后60天,在灭菌以后90天,在灭菌以后3个月,在灭菌以后4个月,在灭菌以后6个月,在灭菌以后9个月,在灭菌以后12个月,灭菌之后18个月,和灭菌之后2年。在该实施方案中,不同的设备可以从相同的制备批测试以确定该药学试剂在所需时点的稳定性。
在一些实施方案中,该药学试剂结晶度在以下至少之一是稳定的:在灭菌以后1周,在灭菌以后2周,在灭菌以后4周,在灭菌以后1个月,在灭菌以后2个月,在灭菌以后45天,在灭菌以后60天,在灭菌以后90天,在灭菌以后3个月,在灭菌以后4个月,在灭菌以后6个月,在灭菌以后9个月,在灭菌以后12个月,灭菌之后18个月,和灭菌之后2年。
在一些实施方案中,在该设备上在灭菌之后某一时点测试的该药学试剂结晶度与在灭菌前在测试时点从相同设备批次制备的第二设备和相同批次的药学试剂上测试的结晶度差异不大于1%,2%,3%,4%和/或5%(即结晶度下降不大于从99至94%结晶,例如,其是5%结晶度差异;结晶度下降不大于从99至95%结晶,其是4%结晶度差异;结晶度下降不大于从99至96%结晶,例如,其是3%结晶度差异;结晶度下降不大于从99至97%结晶,例如,其是2%结晶度差异;结晶度下降不大于从99到98%结晶,例如,其是1%结晶度差异;在其它实例中,开始结晶度百分数是 100%,98%,96%,97%,96%,95%,90%,85%,80%,75%,70%,60%,50%,30%,25%和/或其间任何值之一)。
在一些实施方案中,在该设备上在灭菌之后某一时点测试的该药学试剂结晶度与在该药学试剂灭菌前在测试时点测试的来自相同药学试剂批次的药物的结晶度差异不大于1%,2%,3%,4%和/或5%。
在一些实施方案中,该药学试剂在灭菌之后两个测试时点--该两个时点都不大于灭菌之后2年--之间的结晶度下降不大于1%,2%,3%,4%和/或5%。在一些实施方案中,该药学试剂在灭菌之后两个测试时点--该两个时点都不大于灭菌之后5年--之间的结晶度下降不大于1%,5%,3%,4%和/或5%。在一些实施方案中,两个时点包括以下中的两个:在灭菌以后1周,在灭菌以后2周,在灭菌以后4周,在灭菌以后1个月,在灭菌以后2个月,在灭菌以后45天,在灭菌以后60天,在灭菌以后90天,在灭菌以后3个月,在灭菌以后4个月,在灭菌以后6个月,在灭菌以后9个月,在灭菌以后12个月,在灭菌以后18个月,在灭菌以后2年,在灭菌以后3年,在灭菌以后4年,和在灭菌以后5年。
如本文中使用的″活性生物试剂″,是指这样的物质,其最初通过生物机体产生,其可用于预防或治疗疾病(是指在哺乳动物中的疾病的任何治疗,包括预防疾病,即引起疾病的临床症状不发展;抑制疾病,即阻止临床症状的发展;和/或减轻疾病,即引起临床症状的退行)。可行的是,本发明的活性生物试剂还可包括两种或更多种活性生物试剂或同药学试剂,稳定剂或化学或生物学实体组合的活性生物试剂。尽管该活性生物试剂可以最初通过生物机体产生,本发明的那些还可已经合成地制备,或通过组合生物分离和合成改性的方法。作为非限制性实例,核酸可以是生物学来源的分离形式,或通过为核酸合成的本领域技术人员所知的传统技术来制备。此外,核酸可以进一步被改性以包含非自然地出现的部分。活性生物试剂的非限制性实例包括生长因子,细胞因子,肽,蛋白质,酶,糖蛋白,核酸(包括以单或者双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸聚合物,和除非以其它方式限定,涵盖天然核苷酸的已知类似物,其以类似于自然地出现的核苷酸的方式杂交至核酸),反义核酸,脂肪酸,抗菌剂,维生素,激素,类固醇,脂质,多糖,碳水化合物等等。它们进一步包括但不局限于抗再狭窄(antirestenotic)试剂,抗糖尿病药,止痛剂,消炎试剂,抗风湿药,抗低血压药,抗高血压药,精神药物,镇定剂,止吐药,肌肉松弛药,糖皮质激素,用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的试剂,抗变应性药,抗生素,抗癫病药,抗凝剂,抗霉菌药,止咳药,动脉硬化药物,利尿剂,蛋白质,肽,酶,酶抑制剂,痛风药物,激素和其抑制剂,强心苷,免疫治疗试剂和细胞因子,缓泻药,降脂试剂,偏头痛药物,无机物产品,耳科药,抗帕金森试剂,甲状腺治疗剂,解痉药,血小板凝聚抑制剂,维生素,细胞抑制剂和转移抑制剂,植物药剂和化疗剂。优选地,活性生物试剂是肽,蛋白质或酶,包括天然的肽,蛋白质和酶的衍生物和类似物。活性生物试剂还可以是激素,基因疗法,RNA,siRNA和/或细胞疗法(对于非限制性实施例,干细胞或T细胞)。
应当理解某些试剂将分成多个试剂种类,例如,某些抗生素试剂也是化疗剂,生物试剂可以包括抗生素试剂,等等。
可用于本发明设备和/或方法的某些实施方案的特定的药学试剂是透明质酸酶。Hylenex(Baxter International, Inc)是人重组体透明质酸酶,PH-20,的制剂,其用于促进吸收和分散其它注射药物或流体。当在皮下或在肌肉中注射时,透明质酸酶可以消化透明质酸凝胶,允许暂时增强的穿透和分散其它注射药物或流体。
透明质酸酶可以允许药物更自由地通过到靶组织。已经在其自身上观察到抑制肿瘤生长,由此是化疗剂。例如,已经由Halozyme Therapeutics(Carlsbad, CA)报道了当透明质酸酶结合另一种化疗剂用于治疗产生HA的肿瘤时,增加的药物抗癌活性(在http ://www.halozyme.com可获得的报告)。聚乙二醇化透明质酸酶产品(PEGPH20)现在被测试为治疗前列腺癌症,包含透明质酸酶和丝裂霉素C (Chemophase)的产品正在被试验用于治疗膀胱癌。
在本文提供的设备和/或方法的某些实施方案中,透明质酸酶单独或与另一种化疗剂结合用于治疗任何产生HA的癌症。在特别的实施方案中,透明质酸酶用于本发明的方法用于治疗膀胱癌,例如,与丝裂霉素C结合。在其它实施方案中,透明质酸酶用于治疗前列腺癌症。潜在地用透明质酸酶处理的癌症包括但不局限于卡波济氏肉瘤,神经胶质瘤,黑素细胞,头和颈鳞状细胞癌,乳腺癌,胃肠癌症,和其它泌尿生殖器癌症,例如,睾丸癌症和卵巢癌症。HA与各种癌症的相关性已经描述于以下文献,例如,Simpson等人, Front Biosci. 13:5664-5680。在实施方案中,透明质酸酶用于本发明的设备和方法以增强穿透和分散本文中所述的任何试剂,包括,例如,止痛药,消炎试剂,等等,特别地,至产生HA的组织。
透明质酸酶被描述在例如美国专利申请编号 2005/0260186和2006/0104968, 二者的标题均为“Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases”和通过参考以其全部内容引入本文。Bookbinder等人, 2006, “A recombinant human enzyme for enhanced interstitial transport of therapeutics,” Journal of Controlled Release 114:230-241 报告了peginterferonα- 2b或者消炎试剂英夫利昔单抗,当其任一与rHuPH20(人重组体透明质酸酶PH-20)共同注射时,具有改进药物动力学曲线和绝对生物利用率。其还报道增加体积的药物当与透明质酸酶共同注射时可以皮下地注射。用于提供人血浆透明质酸酶的方法,和用于透明质酸酶的试验,描述于例如美国专利编号 7,148,201, “Use of human plasma hyaluronidase in cancer treatment,”,通过参考以其全文引入本文。预计在本发明的设备和方法中使用透明质酸酶增加药物吸收的速率和量,提供了控制释放速度的额外方面。
当在不具有界限分明的先前存在的腔或具有小于膨胀的递送气囊的腔的组织内使用本发明的设备和方法给药试剂时透明质酸酶共同递送也是有用的。在这些实施方案中,递送气囊的充气产生了其中不存在的腔或大大地扩大现有腔的腔。例如,实性肿瘤可以用透明质酸酶和化疗剂使用通过例如活检针等等插入的递送气囊来治疗。血管作用试剂,例如,TNF-α和组胺,还可用于改进肿瘤组织内药物分布。(参见例如Brunstein等人, 2006, “Histamine, a vasoactive agent with vascular disrupting potential improves tumour response by enhancing local drug delivery,” British Journal of Cancer 95:1663 – 1669)。作为另一种治疗缺乏先前存在的腔的位置的实例,稠密的肌肉组织可以用缓释的止痛药治疗,使用通过空心针插入的递送气囊。
如本文中使用的“活性剂”是指如本文中所述的任何药学试剂或活性生物试剂。活性试剂,在一些实施方案中,可以包括聚合物,其中该聚合物提供在身体内所需的治疗。
本文所用的“活性”是指药学试剂或活性生物试剂预防或治疗疾病(意指哺乳动物中任何疾病的治疗,包括预防该疾病,即,使该疾病的临床症状不发生;抑制该疾病,即,阻止临床症状的发展;和/或缓解该疾病,即,使临床症状消退)的能力。因此,药学试剂或活性生物试剂的活性应该具有治疗或预防价值。
本文所用的“二级、三级和四级结构”如下定义。本发明的活性生物试剂通常具有一定程度的二级、三级和/或四级结构,该制剂的活性取决于此。作为示例性的非限制性实例,蛋白质具有二级、三级和四级结构。二级结构是涉及在线性序列中彼此接近的氨基酸残基的空间排列。α-螺旋和β-折叠(β-strand)是二级结构的要素。三级结构涉及在线性序列中远隔的氨基酸残基的空间排列,并且涉及二硫键的型式。含有多于一个多肽链的蛋白质表现出额外的结构组织化水平。这类蛋白质中的各多肽链被称作亚单元。四级结构涉及亚单元的空间排列和它们的接触性质。例如,血红蛋白由两个α-和两个β链构成。众所周知的是,蛋白质功能源自其构象或原子的三维排列(展开的多肽链缺乏活性)。因此,本发明的一个方面是操作活性生物试剂同时小心保持其构象,以便不损失它们的治疗活性。
本文所用的“聚合物”是指已交联或聚合的一系列重复单体单元。可以使用任何合适的聚合物以实现本发明。本发明的聚合物还可以包含两种、三种、四种或更多种不同的聚合物。在本发明的一些实施方案中,仅使用一种聚合物。在某些实施方案中,使用两种聚合物的组合。聚合物组合可具有不同比率以提供具有不同性质的涂层。可用于本发明的设备和方法的聚合物包括,例如,稳定或惰性聚合物,有机聚合物,有机-无机共聚物,无机聚合物,生物可吸收的、生物可再吸收的、可再吸收的、可降解的和可生物降解的聚合物。聚合物化学领域技术人员熟悉聚合化合物的不同性质。
在一些实施方案中,该涂层进一步包括聚合物。在一些实施方案中,该活性试剂包括聚合物。在一些实施方案中,该聚合物包括以下中的至少一种:聚甲基丙烯酸烷基酯,聚亚烷基-共聚-乙酸乙烯酯,聚亚烷基,聚氨酯,聚酐,脂族聚碳酸酯,聚羟基链烷酸酯,包含硅酮的聚合物,聚烷基硅氧烷,脂族聚酯,聚乙醇酸交酯,聚丙交酯(polyactides),聚丙交酯(polyactides)-共聚-乙交酯,聚(e-己内酯),聚四卤亚烷基,聚苯乙烯,聚(phosphasones),其共聚物和其组合。
在实施方案中,该聚合物能够在植入之后变得柔软,例如,由于水合,降解或通过水合和降解的组合。在实施方案中,该聚合物适合于当在介入位点时由于该聚合物的水解从该衬底转移,释放和/或解离。在各种的实施方案中,该设备涂布有能够在以下时间中的至少之一中再吸收的生物可吸收的聚合物:约1天,约 3天,约5天,约7天,约14天,约 3周,约4周,约45天,约60天,约90天,约180天,约6个月,约9个月,约1年,约1至约2天,约1至约5天,约1至约2周,约2至约4周,约45至约60天,约45至约90天,约30至约90天,约60至约90天,约90至约180天,约60至约180天,约180至约365天,约6个月至约9个月,约9个月至约12个月,约9个月至约15个月,和约1年至约2年。
可以用于本发明的聚合物的实例包括但不局限于:多元羧酸,纤维素的聚合物,蛋白质,多肽,聚乙烯吡咯烷酮,马来酐聚合物,聚酰胺,聚乙烯醇,聚氧化乙烯,糖胺聚糖,多糖,聚酯、脂族聚酯,聚氨酯,聚苯乙烯,共聚物,硅酮,包含硅酮的聚合物,聚烷基硅氧烷,聚原酸酯,聚酐,乙烯基单体的共聚物,聚碳酸酯,聚乙烯,polypropytenes,聚乳酸类,聚丙交酯(polyactides),聚羟乙酸类,聚乙醇酸交酯,聚丙交酯(polyactides)-共聚-乙交酯,聚己内酯,聚(e-己内酯),聚羟基丁酸酯戊酸酯,聚丙烯酰胺,聚醚,聚氨酯分散体,聚丙烯酸酯,丙烯酸胶乳分散体,聚丙烯酸,聚甲基丙烯酸烷基酯,聚亚烷基-共聚-乙酸乙烯酯,聚亚烷基,脂族聚碳酸酯聚羟基链烷酸酯,聚四卤亚烷基,聚(phosphasones),聚四卤亚烷基,聚(phosphasones),和其混合物,组合,和共聚物。
本发明的聚合物可以天然的或合成的起源,包括明胶,壳聚糖,糊精,环糊精,聚(氨基甲酸酯),聚(硅氧烷)或硅酮,聚(丙烯酸酯)如聚([rho]oly) (甲基丙烯酸甲酯),聚(甲基丙烯酸丁酯),和聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯),聚(乙烯醇)聚(烯烃)如聚(乙烯),聚([rho]oly) (异戊二烯),卤化聚合物如聚(四氟乙烯)-和衍生物和共聚物如一般销售为特氟隆(R)产品的那些,聚(二氟乙烯),聚(乙酸乙烯酯),聚(乙烯基吡咯烷酮),聚(丙烯酸),聚丙烯酰胺,聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯),聚(乙二醇),聚(丙二醇),聚(甲基丙烯酸);等等。
合适的聚合物还包括可吸收的和/或可再吸收的聚合物,包括以下物质、以下物质的组合、共聚物和衍生物:聚丙交酯(polyactides)(PLA),聚乙醇酸交酯(PGA),聚丙交酯(polyactides)-共聚-乙交酯(PLGA),聚酐,聚原酸酯,聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺),聚(l-aspartamide),包括衍生物DLPLA—聚(dl-丙交酯);LPLA—聚(l-丙交酯);PDO—聚(二噁烷酮);PGA-TMC—聚(乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯);PGA-LPLA—聚(l-丙交酯-共聚-乙交酯);PGA-DLPLA—聚(dl-丙交酯-共聚-乙交酯);LPLA-DLPLA—聚(l-丙交酯-共聚-dl-丙交酯);和PDO-PGA-TMC—聚(乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯-共聚-二噁烷酮)和其组合。
如本文中使用的“共聚物”是指聚合物包括两种或更多种不同的单体。共聚物还可以和/或备选地指无规、嵌段、接枝、为本领域技术人员所知的共聚物。
如本文中使用的术语“图像增强的聚合物”或“成像剂”,是指在该涂层在该衬底上时或在其释放、解离和/或转移之后可以与本发明的设备和方法一起使用来观察该涂层的至少一种成分的试剂。在实施方案中,图像增强的聚合物充当追踪物,允许运动或定位待鉴定的经涂覆的设备,例如,使用成像系统。在其它实施方案中,图像增强的聚合物允许从业者监控涂层成分的递送和运动。在实施方案中,图像增强的聚合物的使用保证从业者确定该涂层的释放,解离和/或转移的成分(例如,该活性试剂)的剂量。通过图像增强的聚合物或成像剂提供的关于转移到介入位点的涂层量的信息可以允许从业者确定该涂层将被释放的速率,由此允许预报随时间的剂量。成像剂可以包括钡化合物如,作为非限制性实施例,硫酸钡。成像剂可以包括碘化合物。成像剂可以包括改进辐射不透明度的任何化合物。
在实施方案中,图像增强的聚合物和本发明的设备和方法一起用于包括但不限于一个或多个以下目的:监控该衬底,例如,气囊或其它设备,的位置;评价生理参数,例如,流量和灌注;和对特定的分子的靶定。在实施方案中,仅仅在其预定靶存在的情况下活化的“灵敏(smart)”试剂和本发明的设备和方法一起使用。
在实施方案中,可用于本发明的设备和方法的成像剂包括,例如:EgadMe (其中吡喃半乳糖环被合成以保护 Gd (III)离子免受大体积的水(bulk water));共轭聚合物MEH-PPV纳米颗粒;三氧化二铋;近红外(NIR)荧光染料;生物发光试剂(例如,绿色荧光蛋白质,红色荧光蛋白质);SPECT放射性核素,例如,99Tcm (6h),111In(2.8天),123I (13.2h)和125I (59.5天);PET放射性核素,例如,15O (2.07min),13N (10min),11C (20.3min),18F (1.83h),124I (4.2天)和94Tcm (53min);Gd-DTPA (二乙三胺五乙酸钆);Echo-Coat,超声波成像剂(STS-生物聚合物);和硫酸钡。在使用纳米颗粒的实施方案中,重要的是粒子够小,可以允许肾清除率(例如具有小于5.5nm的水力直径)和包含无毒的组分,和该材料降解产物可以从身体消除。应当理解成像剂可以根据本领域技术人员已知的方法与在该涂层中的化合物共轭或者以其它方式连接或相关以形成图像增强的聚合物。
可用于本发明的设备和方法的实施方案的生物学的成像剂描述于例如:美国专利编号 6,077,880, “Highly radiopaque polyolefins and method for making the same,” 其阐述了高度地辐射不透明的聚烯烃 ; 美国专利编号7,229,837, “Enhanced photophysics of conjugated polymers,” 关于荧光离子共轭聚合物 ; Dzik-Jurasz, 2003, “Molecular imaging in vivo: an introduction,” The British Journal of Radiology, 76:S98–S109,提供体内分子成像方法的综述 ; von zur Muhlen等人, 2008, Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Targeted Toward Activated Platelets Allows In Vivo Detection of Thrombosis and Monitoring of Thrombolysis Circulation,” 118:258-267, 报告使用包含抗体的MRI成像剂的活化血小板的成像 ; 和 Green等人,“Simple conjugated polymer nanoparticles as biological labels,” Proc. Roy. Soc. A, 在线出版2009 年6月24日doi: 10.1098/rspa.2009.0181, 描述在生物学的成像中共轭聚合物的纳米颗粒的用途;全部通过参考以其全部内容引入本文。
本文所用的“生物相容的”是指在与组织动物紧密接触时不引起动物伤害或死亡或不引起动物不良反应的任何材料。不良反应包括例如炎症、感染、纤维化组织形成、细胞死亡、或血栓形成。当用于本文时,术语“生物相容的”和“生物相容性”是本领域认可的,并表示指示物本身对宿主(例如动物或人)既没有毒性,也不会以产生毒性浓度的副产品(例如单体或低聚物亚基或其他副产品)、引起炎症或刺激、或引起宿主免疫反应的速度降解(如果它会降解)。不必将任何主题的组成具有100%纯度视为生物相容性。因此,主题的组成可以包括99%、98%、97%、96%、95%、90% 、85%、80%、75%或甚至更少的生物相容性剂,例如包括本文所述的聚合物和其他材料和辅料,并且仍然是生物相容的。如本文中使用的“非生物相容的”是指当与动物的组织密切接触时可以引起动物损害或死亡或诱发动物有害反应的任何材料。该有害反应是例如如上所述。
为了确定聚合物或其他材料是否为生物相容的,可能需要进行毒性分析。这种分析是本领域众所周知的。这种分析的一个实例可以用活的癌细胞如GT3TKB肿瘤细胞以下列方式进行:将样品在37℃、1 M NaOH中降解,直至观察到完全降解。然后将该溶液用1 M HCl中和。将约200微升的多种浓度的降解样品产物放置在96孔组织培养板中,并以104/孔密度接种人胃癌细胞(GT3TKB)。将降解的样品产物与GT3TKB细胞一起孵育48小时。分析结果可以用组织培养孔中%相对生长对降解样品的浓度绘图。此外,聚合物和本发明的配方也可以通过众所周知的体内试验进行评估,例如在大鼠皮下植入以证实它们在皮下植入位置不会引起显著水平的刺激或炎症。
术语“生物可吸收的(bioabsorbable)”、“生物可降解的”、“生物可蚀解的”、“生物可再吸收的(bioresorbable)”和“可再吸收的”是本领域公认的同义词。这些术语在本文可以互换应用。生物可吸收聚合物通常不同于非生物可吸收聚合物,其中前者在使用过程中可被吸收(例如降解)。在某些实施方案中,这种使用涉及体内使用,例如体内治疗,而在其他一些实施方案中,这种使用涉及体外使用。一般来说,归因于生物可降解性的降解涉及将生物可吸收性聚合物降解成其组成亚基、或例如通过生化过程将聚合物消化成较小的非聚合物亚基。在某些实施方案中,生物降解在体内水(水解)和/或其他化学物质存在下或两者均存在下,通过酶调解发生降解。聚合物的生物吸收性可如本文所述在体外显示,或通过本领域技术人员已知的方法显示。聚合物的生物吸收性的体外试验不需要用活细胞或其它生物材料以显示生物吸收性质(例如降解、消化)。因此,再吸收(resorbtion)、再吸收性(resorption)、吸收性(absorption)、吸收(absorbtion)、侵蚀也可以与术语“生物可吸收的”、“生物可降解的”、“生物可蚀解的”和“生物可再吸收的”一样同义地应用。生物可吸收聚合物的降解机制可包括但不限于本体降解、表面溶蚀、及其组合。
本文所用的术语“生物降解”包括两种一般类型的生物降解。可生物降解聚合物的降解速率往往部分取决于多种因素,包括负责任何降解链接的化学特性、分子量、结晶性、生物稳定性、和这种聚合物的交联程度、植入的物理特性(例如形状和大小)、和施用的方式和位置。例如,越大的分子量、越高结晶性的程度、和/或越大的生物稳定性,任何生物可吸收性聚合物的生物降解通常是越慢的。
在一些实施方案中,该涂层包括生物可降解的材料,其在植入之前粘合和/或粘着至该衬底,其中生物可降解的材料能够随时间降解以损失它对该衬底的粘着和/或粘合。在一些实施方案中,该药学试剂和/或该活性试剂在以下时间至少之一内从该涂层释放:约1天,约 3天,约5天,约7天,约14天,约 3周,约4周,约45天,约60天,约90天,约180天,约6个月,约9个月,约1年,约1至约2天,约1至约5天,约1至约2周,约2至约4周,约45至约60天,约45至约90天,约30至约90天,约60至约90天,约90至约180天,约60至约180天,约180至约365天,约6个月至约9个月,约9个月至约12个月,约9个月至约15个月,和约1年至约2年。
如本文中使用的“水合”是指通过物质、或物质与水的组合吸收水。该涂层的水合可以减少涂层对该设备的内聚和胶粘结合,由此促进该涂层转移至介入位点。
如本文中使用的"水解",是指其中水与化合物反应以产生其它化合物的化学反应;涉及键的断裂和氢阳离子与氢氧根阴离子(来自水图像增强的聚合物,成像剂)的加成。
如本文中使用的“降解”,是指化合物例如通过分裂一个或多个原子团转化或还原成一种较小的络合物。该涂层的降解可以减少涂层对该设备的内聚和胶粘结合,由此促进该涂层转移至介入位点。
本文所用的“在治疗上合意的形态”是指药学试剂一旦沉积到衬底上后的总体形式和结构,从而提供体外储存、体内保存和/或体内释放的最佳条件。这种最佳条件可包括但不限于提高的贮存寿命(即贮存稳定性)、提高的体内稳定性、良好的生物相容性、良好的生物利用度或改进的释放速率。通常,对于本发明,药学试剂的合意形态应为结晶或半结晶或非晶的,不过这可以根据许多因素而极大地改变,这类因素包括但不限于药学试剂的性质、要治疗/预防的疾病、该衬底在使用之前的预期储存条件或任何生物医学植入物在体内的位置。优选地该药学试剂的至少10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%,97%,98%,99%,99.5%和/或100%为结晶或半结晶形式。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少50%结晶。在一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少75%结晶。在一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少90%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少95%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少97%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中大环内酯免疫抑制药物为至少98%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中大环内酯免疫抑制药物为至少99%结晶。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中药学试剂为至少50%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中药学试剂为至少75%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中药学试剂为至少90%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中药学试剂为至少95%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中药学试剂为至少97%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中药学试剂为至少98%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中药学试剂为至少99%结晶。
本文所用的“稳定剂”是指维持或提高生物试剂稳定性的任何物质。理想地,这些稳定剂被美国食品药品管理局(FDA)归类为“一般认为安全”(GRAS)的材料。稳定剂的实例包括但不限于载体蛋白如白蛋白、明胶、金属或无机盐。可存在的药学上可接受的赋形剂还可以在相关文献(例如在Handbook of Pharmaceutical Additives: An International Guide to More Than 6000 Products by Trade Name, Chemical, Function, and Manufacturer; Michael 和 Irene Ash (编辑); Gower Publishing Ltd.; Aldershot, Hampshire, England, 1995)中找到。
如本文中使用的“介入位点”,是指在身体内用于递送(通过从该衬底转移、释放和/或解离)该涂层的位置。介入位点可以是在围绕该设备的介质中的任何物质,例如,组织,软骨,体液,等等。介入位点可以与治疗位点相同,即,该涂层对此递送的物质与需要治疗的组织相同。或者,介入位点可以与治疗位点分开,需要随后扩散或输送该药品或其它试剂远离该介入位点。
本文所用的“压缩流体”是指具有明显密度(例如,>0.2克/立方厘米)的流体,其在标准温度和压力下是气体。本文所用的“超临界流体”、“近临界流体”、“近超临界流体”、“临界流体”、“增密流体”或“增密气体”是指在温度为至少80%的该流体临界温度且压力为至少50%的该流体临界压力的条件下和/或+50%密度的该流体临界密度的压缩流体。
已经证明有超临界或近临界行为的适用于本发明的物质的实例包括但不限于二氧化碳、异丁烯、氨、水、甲醇、乙醇、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、氙、六氟化硫、卤化和部分卤化的材料,如氯氟烃(chlorofluorocarbons)、氢氯氟烃(hydrochlorofluorocarbons)、氢氟烃(hydrofluorocarbons)、全氟化碳(如全氟甲烷和全氟丙烷、氯仿、三氯-氟甲烷、二氯-二氟甲烷、二氯-四氟乙烷)及其混合物。优选地,超临界流体是六氟丙烷(FC-236EA)、或1,1,1,2,3,3-六氟丙烷。优选地,在PLGA聚合物涂层中应用的超临界流体是六氟丙烷(FC-236EA)、或1,1,1,2,3,3-六氟丙烷。
本文所用的“烧结”是指使部分聚合物或全部聚合物变成连续(例如形成连续聚合物膜)的过程。如本文所述,控制烧结过程以产生完全共形的连续聚合物(完全烧结)或在聚合物中产生连续涂层的区域或范围同时产生空隙(不连续)。同样,控制烧结过程以便在不同聚合物(例如聚合物A和B)之间获得或维持一些相分离和/或在离散的聚合物颗粒之间产生相分离。通过烧结过程,该涂层的粘合性质得到改进,以减轻实际操作过程中该涂层从衬底上脱离剥落。如本文所述,在一些实施方案中,控制该烧结过程以提供聚合物的不完全烧结。在涉及不完全烧结的实施方案中,聚合物形成具有连续区域和空隙、间隙、凹隙、孔隙、通道或缝隙(它们提供在受控条件下释放治疗剂的隔绝空间)。根据聚合物性质、聚合物颗粒的尺寸和/或其它聚合物性质,可以使用压缩气体、增密气体、近临界流体或超临界流体。在一个实例中,使用二氧化碳处理已用干粉和RESS静电涂覆方法涂有聚合物和药物的衬底。在另一实例中,在烧结过程中使用异丁烯。在另一些实例中,使用二氧化碳和异丁烯的混合物。在另一实例中,在烧结过程中使用1,1,2,3,3-六氟丙烷。
在将非晶材料加热至高于其玻璃化转变温度的温度时,或在将结晶材料加热至高于相变温度的温度时,构成该材料的分子是更易活动的,这进而意味着它们更有活性并因此更易于反应,如氧化。但是,在将非晶材料保持在低于其玻璃化转变温度的温度时,其分子基本上固定不动,因此较不易发生反应。类似地,在将结晶材料保持在低于其相变温度的温度时,其分子基本上固定不动并因此较不易发生反应。相应地,在温和条件如本文所述的沉积和烧结条件下,加工药物组分使药物组分的交叉反应和降解最小化。通过本发明方法最小化反应的一种类型涉及避免传统溶剂的能力,这又通过减少其暴露在自由基、残留溶剂、质子材料(protic materials)、极化-质子材料(polar-protic materials)、氧化引发剂和自氧化引发剂中来使药物的氧化最小化,无论该药物是非晶、半结晶还是结晶形式。
本文所用的“超临界溶液的快速膨胀”或“RESS”涉及将聚合物溶解到压缩流体(通常为超临界流体)中,然后在较低压力(通常近大气压条件)下快速膨胀到腔室中。超临界流体溶液穿过小开孔快速膨胀(伴随着密度下降)降低了该流体的溶解能力,并造成聚合物颗粒的成核和生长。通过在腔室内保持孤立的气体“云”,使腔室气氛保持在电中性状态。使用二氧化碳、氮气、氩气、氦气、或其它适当气体,以防止电荷从衬底转移到周围环境中。
如本文中使用的“超临界溶液的静电快速膨胀”或“e-RESS”或“eRESS”,是指同如本文中所述的超临界溶液的快速膨胀组合的如本文中所述的静电捕获。在一些实施方案中,超临界溶液的静电快速膨胀是指如本领域所述的静电捕获,例如,美国专利号 6,756,084, “Electrostatic deposition of particles generated from rapid expansion of supercritical fluid solutions,”,通过参考以其全文引入本文。
如本文中使用的“超临界溶液的溶液增强的分散”或“SEDS”,涉及用于产生其在当挤压流体(例如超临界流体,优选地超临界的二氧化碳)用作其中溶解聚合物的赋形剂(可以溶解该聚合物和挤压流体二者的物质)的稀释剂时形成的聚合物粒子的喷雾法。挤压流体稀释剂与包含该聚合物的溶液的混合可以通过包含该聚合物溶液的第一物流和包含稀释剂挤压流体的第二物流,例如,在一个喷雾嘴内遭遇或通过采用多个喷雾嘴来实现。在该聚合物溶液中的溶剂可以是一种化合物或两种或更多种成分的混合物和可以是或包括醇(包括二醇,三醇等),醚,胺,酮,碳酸酯,或链烷,或烃(脂族或芳族)或可以是化合物的混合物,如链烷的混合物,或一种或多种链烷与额外的化合物如一种或多种醇组合的混合物,(例如,0或0.1至5%的Ci到Ci5醇,包括二醇,三醇等)。参见例如US专利号6,669,785,通过参考以其全文引入本文。该溶剂可能任选地包含表面活性剂,如也描述于例如US专利号6,669,785中。
在SEDS方法的一个实施方案中,包括溶于共用溶剂的聚合物的流体的第一物流与挤压流体的第二物流共同喷雾。随着第二物流用作削弱在第一物流的聚合物溶液中的溶剂的稀释剂,产生聚合物粒子。此刻合并的流体物流,与该聚合物粒子一起,流出喷头组件进入收集器。粒度,粒度分布,和形态的控制是通过定制以下过程变量来实现:温度,压力,第一物流的溶剂组成,第一物流的流量-速率,第二物流的流量-速率,第二物流的组成(其中可溶的添加剂可以加入压缩气体),和捕获容器的状况。典型地捕获容器包含至少5至10倍(5-1Ox)大气压的流体相。
如本文中使用的“静电干燥粉末涂层”或“e-DPC”或“eDPC”,是指同干燥粉末涂层组合的如本文中所述的静电捕获。e-DPC沉积材料(包括,例如,聚合物或不渗透的分散固体)在该设备或其它衬底上作为干燥粉末,使用静电捕获以吸引粉末颗粒至该衬底。干燥粉末喷雾(“干燥粉末涂层”或“DPC”)在本领域中是众所周知的,且干燥粉末喷雾和静电捕获联合已经描述在例如美国专利编号:5,470,603,6,319,541,和6,372,246,全部通过参考以其全部内容引入本文。沉积涂层的方法描述在例如WO 2008/148013,“Polymer Films for Medical Device Coating,”,通过参考以其全文引入本文。
如本文中使用的“浸渍方法”和“喷雾方法”是指已经详细地描述在本领域中的涂覆衬底的方法。这些方法可以用于用药品试剂涂覆医疗设备。喷涂,描述于美国专利号 7,419,696, “Medical devices for delivering a therapeutic agent and method of preparation”与本文其他地方,可涉及喷雾或喷枪喷溶解涂层或干燥粉末涂层的薄层到衬底之上。浸渍涂覆涉及,例如,在液体中浸渍衬底,然后将其除去且干燥。浸渍涂覆描述于例如,US专利号5,837,313“Drug release stent coating process,”通过参考以其全文引入本文。
可通过本发明方法提高的包括药学试剂或生物试剂涂层的“本体性质(bulk properties)”性质包括例如:粘合性、平滑度、共形性、厚度和组分的混合。
本文所用的“带静电荷”或“电位”或“静电捕获”是指将喷雾产生的颗粒收集在具有与喷雾颗粒不同静电位的衬底上。因此,该衬底相对于排出的颗粒处于吸引电位,这造成颗粒捕获在衬底上,即衬底与颗粒带相反电荷,并经由静电吸引增强颗粒移动以穿过捕获容器的气体介质到达衬底表面上。这可以通过使颗粒带电并将衬底接地线或反过来使衬底带电并将颗粒接地线、通过使颗粒带一种电位(例如负电荷)并使衬底带相反电位(例如正电荷)、或通过静电捕获领域技术人员容易想到的一些其它方法来实现。
如本文中使用的“通过 e-RESS,e-SEDS,或 e-DPC方法在不充电该衬底的情况下沉积该活性试剂”,是指在没有有意地充电该衬底的情况下进行任何这些方法。应当理解该衬底在任何方法期间可能被无意地充电。
“在没有在该衬底和涂覆装置之间产生电位的情况下通过 e-RESS,e-SEDS,或 e-DPC方法沉积该活性试剂”是指所进行的任何这些方法是在没有在该衬底和该涂覆装置之间产生电位的情况下。应当理解在该衬底和该涂覆装置之间的电位可能在任何这些方法期间无意地产生。
本文所用的“密切混合”是指两种或更多种材料、化合物、或物质是均匀地分布或分散在一起的。
本文所用的“层”是指材料覆盖在表面或形成叠压部分或片段。两种不同的层可以有交叠的部分,因此一层的材料可以接触另一层的材料。不同层的材料之间的接触可通过确定材料之间的距离来测量。例如,拉曼光谱可用于鉴别彼此接近的两层中存在的材料。
虽然以均匀厚度和/或规则形状定义的层是在本文的考虑中,本文所述几个实施方案涉及到具有不同厚度和/或不规则形状的层。一层的材料可以延伸到由另一层的材料主要占有的空间。例如,在具有如第一聚合物层、药学试剂层和第二聚合物层的三层顺序形成的涂层中,在此顺序中最后沉积的第二聚合物层材料可以延伸到由药学试剂层材料主要占有的空间,因此第二聚合物层的材料可以接触药学试剂层的材料。也考虑第二聚合物层的材料可以延伸到由药学试剂层材料主要占有的整层并接触第一聚合物层的材料。
然而应当注意,第二聚合物层(或第一聚合物层)的材料与药学试剂层(例如药学试剂晶体颗粒剂或其部分)的材料之间的接触不一定意味着在第一或第二聚合物层的材料与药学试剂层的材料之间形成混合物。在一些实施方案中,层可以由药学试剂(和/或生物试剂)的晶体颗粒占有的物理三维空间来定义。据考虑,这种层可能是或可能不是连续的,因为由药学试剂晶体颗粒占有的物理空间可被间断,例如被邻近聚合物层的聚合物材料间断。相邻的聚合物层可以是与药学试剂层中药学试剂颗粒物理接近的层。类似地,相邻层可以是在药学试剂颗粒沉积形成药学试剂层的处理步骤正好之前或正好之后的处理步骤中所形成的层。
如本文所述,本文提供的材料沉积和层形成有利于药学试剂在全过程中很大程度上保持晶体形式。虽然聚合物颗粒和药学试剂颗粒可以接触,应控制层形成过程,以在涂覆的装置形成期间避免药学试剂颗粒和聚合物颗粒之间形成混合物。
在一些实施方案中,该涂层包括沉积在所述衬底上的多个层,其中该层的至少之一包括该活性试剂。在一些实施方案中,该层的至少之一包括聚合物。在一些实施方案中,聚合物是生物可吸收的。在一些实施方案中,该活性试剂和该聚合物在相同的层中,在分离的层中,或形成交叠(overlapping)层。在一些实施方案中,多个层包括如下沉积的五层:第一聚合物层,第一活性试剂层,第二聚合物层,第二活性试剂层和第三聚合物层。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该涂层包括沉积在所述衬底上的多个层,其中该层的至少之一包括该活性试剂。在一些实施方案中,该层的至少之一包括聚合物。在一些实施方案中,聚合物是生物可吸收的。在一些实施方案中,该活性试剂和该聚合物在相同的层中,在分离的层中,或形成交叠(overlapping)层。在一些实施方案中,该涂层包括沉积在所述衬底上的多个层,其中该层的至少之一包括该药学试剂。在一些实施方案中,该药学试剂和该聚合物在相同的层中,在分离的层中,或形成交叠(overlapping)层。在一些实施方案中,多个层包括如下沉积的五层:第一聚合物层,第一活性试剂层,第二聚合物层,第二活性试剂层和第三聚合物层。在一些实施方案中,多个层包括如下沉积的五层:第一聚合物层,第一药学试剂层,第二聚合物层,第二药学试剂层和第三聚合物层。在一些实施方案中,多个层包括如下沉积的五层:第一聚合物层,第一活性生物试剂层,第二聚合物层,第二活性生物试剂层和第三聚合物层。
在一些实施方案中,该设备经大于该衬底的外表面接触面积的递送面积提供该涂层到介入位点。在一些实施方案中,递送面积至少为该衬底的外表面接触面积的110%大。在一些实施方案中,递送面积为该衬底的外表面接触面积的至少110%至200%大。在一些实施方案中,递送面积为该衬底的外表面接触面积的至少200%大。
本文所用的“层压涂层”是指由两层或更多层材料组成的涂层。建立如本文所述的层压涂层(例如,层压涂层包含生物可吸收性聚合物和药学试剂)的方法可包括用如本文所述的药物和聚合物涂布支架(e-RESS、e-DPC、压缩气体烧结)。这个过程包括进行多个和连续的涂层步骤(与聚合物材料烧结步骤),其中不同的材料可沉积在各个步骤,从而建立具有包括聚合物层和药学试剂层的多层(至少2层)的层状结构,以建立最终的装置(例如层压涂层支架)。
如本文中使用的“该涂层的部分”和“该活性试剂的部分”,是指该涂层或活性试剂在递送中的指定点、在递送的某时期期间、或在全部整个递送方法中从该衬底释放、解离和/或转移到介入位点的量或百分数。在实施方案中,本发明的设备和方法适合于释放,解离和/或转移一定量的该涂层和/或活性试剂。
例如,在实施方案中,该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%适合于从该衬底释放,解离和/或转移到介入位点。例如,在实施方案中,该活性试剂的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%适合于从该衬底释放,解离和/或转移到介入位点。
该涂层的该部分和/或从该设备衬底释放,解离,或转移的那些受如下任一或其组合的影响,例如,该设备衬底的尺寸、形状、和柔性,在介入位点的尺寸、形状、表面质量和状况(例如,血液或淋巴循环,温度等),该涂层的组成,包括用于该涂层的特别的活性试剂和特定的聚合物成分,这些组分的相对比例,任何脱模剂的使用,和衬底特性。本发明的设备和方法的这些及其他方面的任何一个或多个可适合于影响该涂层和/或活性试剂视需要释放,解离和/或转移的该部分,以产生所需临床结果。
如本文中使用的"基本上所有该涂层",是指在使用以前在该设备上存在的该涂层的至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%,至少约97%和/或至少约99%。
如本文中使用的“该衬底的至少一部分”,是指该衬底的量和/或百分数。在其中涂层是在"该衬底的至少一部分"上的本发明的设备和方法的实施方案中,该衬底的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%被涂覆。在其中"该衬底的至少一部分"是生物可吸收的实施方案中,该衬底的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%是生物可吸收的。
在从该衬底转移涂层或活性试剂至介入位点的上下文中如本文中使用的“转移至少一部分”,是指该涂层或活性试剂从该衬底转移至介入位点的量和/或百分数。其中至少一部分涂层或活性试剂从该衬底转移至介入位点的本发明的设备和方法的实施方案中,该涂层或活性试剂的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%从该衬底转移到介入位点。在一些实施方案中,该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约10%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约20%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约30%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约50%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约75%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约85%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约90%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约95%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约99%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该转移的涂层百分数的百分比,或作为该转移涂层的百分数的变化)。
在一些实施方案中,适合于在刺激时转移的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,设备适合于转移小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏该涂层的刺激)。
在一些实施方案中,该活性试剂的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约10%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约20%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约30%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约50%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约75%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约85%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约90%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约95%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约99%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该活性试剂的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该转移的活性试剂百分数的百分比,或作为该转移的活性试剂的百分数的变化)。
在一些实施方案中,适合于在刺激时转移的该活性试剂部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于转移小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该活性试剂(缺乏该涂层的刺激)。
在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约10%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约20%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约30%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约50%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约75%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约85%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约90%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约95%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约99%的该涂层到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该转移的涂层百分数的百分比,或作为该转移涂层的百分数的变化)。
在一些实施方案中,在刺激时转移的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于转移小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏该涂层的刺激)。
在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约10%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约20%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约30%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约50%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约75%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约85%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约90%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约95%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约99%的活性试剂到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该活性试剂的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该转移的活性试剂百分数的百分比,或作为该转移的活性试剂的百分数的变化)。
在一些实施方案中,在刺激时转移的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于转移小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该活性试剂(缺乏该涂层的刺激)。
在从该衬底在介入位点释放涂层或活性试剂的上下文中如本文中使用的“释放至少一部分”,是指该涂层或活性试剂从该衬底在介入位点释放的量和/或百分数。其中至少一部分涂层或活性试剂从该衬底在介入位点释放的本发明的设备和方法的实施方案中,该涂层或活性试剂的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%在介入位点从该衬底被释放。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约10%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约20%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约30%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约50%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约75%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约85%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约90%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约95%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约99%的该涂层到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该释放的涂层百分数的百分比,或作为该释放的涂层的百分数的变化)。
在一些实施方案中,在刺激时释放的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。
在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于释放小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏该涂层的刺激)。
在从该衬底在介入位点解离涂层和/或活性试剂的上下文中如本文中使用的“解离至少一部分”,涉及的是从该衬底在介入位点解离的该涂层和/或活性试剂的量和/或百分数。其中至少一部分涂层和/或活性试剂从该衬底在介入位点解离的本发明的设备和方法的实施方案中,该涂层和/或活性试剂的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%从该衬底在介入位点从该衬底解离。
在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约10%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约20%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约30%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约50%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约75%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约85%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约90%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约95%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约99%的该涂层到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该解离的涂层百分数的百分比,或作为该解离的涂层的百分数的变化)。
在一些实施方案中,在刺激时解离的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于解离小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏该涂层的刺激)。
在介入位点的涂层或活性试剂的上下文中如本文中使用的“沉积至少一部分”涉及的是在介入位点沉积的涂层和/或活性试剂的量和/或百分数。其中至少一部分涂层和/或活性试剂在介入位点沉积的本发明的设备和方法的实施方案中,该涂层和/或活性试剂的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%在介入位点被沉积。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该沉积沉积小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏刺激该涂层和该衬底中的至少一种)。
在介入位点的涂层或活性试剂的上下文中如本文中使用的“递送至少一部分”涉及的是递送到介入位点的涂层和/或活性试剂的量和/或百分数。其中至少一部分涂层和/或活性试剂递送到介入位点的本发明的设备和方法的实施方案中,该涂层和/或活性试剂的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%被递送到介入位点。
在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约10%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约20%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约30%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约50%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约75%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约85%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约90%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约95%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约99%的该涂层到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该递送的涂层百分数的百分比,或作为该递送的涂层的百分数的变化)。
在一些实施方案中,在刺激时递送的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于递送小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏该涂层的刺激)。
在一些实施方案中,沉积该涂层的至少一部分包括在介入位点沉积该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该沉积沉积小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏刺激该涂层和该衬底中的至少一种)。
在钉固该涂层的至少一部分至介入位点的上下文中如本文中使用的“钉固至少一部分”,涉及的是在介入位点被钉固的涂层和/或活性试剂的量和/或百分数。其中至少一部分涂层和/或活性试剂在介入位点被钉固的本发明的设备和方法的实施方案中,该涂层和/或活性试剂的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%在介入位点被钉固。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该钉固钉固了小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏刺激该涂层和该衬底中的至少一种)。在一些实施方案中,该设备包括与该刺激协同以钉固该涂层到介入位点的钉固元件。在一些实施方案中,该设备包括钉固该涂层至该衬底直到用刺激进行刺激之时的钉固元件。
在衬底对该涂层的粘合性或附着性的上下文中如本文中使用的,“粘合”、“粘合性”、“粘合的”、“附着”、“附着性”、“附着的”、和相关的术语,涉及在该衬底和该涂层之间的相互作用,其够强从而保持该涂层与该衬底在意图用来引起该涂层被释放、解离和/或转移的该刺激(例如,机械、化学、热学、电磁、或声音刺激)以前结合一段时间。在该涂层和靶组织面积和/或介入位点之间的相互作用的上下文中所用的这些同样的术语,涉及在该涂层和靶组织面积和/或介入位点之间的相互作用,其足以将与靶组织面积和/或介入位点结合的该涂层保持一段时间(视治疗所需),例如至少约12小时,约1天,约 3天,约5天,约7天,约14天,约3周,约4周,约45天,约60天,约90天,约180天,约6个月,约9个月,约1年,约1至约2天,约1至约5天,约1至约2周,约2至约4周,约45至约60天,约45至约90天,约30至约90天,约60至约90天,约90至约180天,约60-约180天,约180至约365天,约6个月至约9个月,约9个月至约12个月,约9个月至约15个月,和约1年至约2年。
如本文中使用的“气囊”,涉及的是柔性的囊,其可以在天然的或非天然的身体管腔或腔内膨胀,或用于产生腔,或用于扩大现有腔。该气囊可以瞬时使用以膨胀管腔或腔,其后可以在医疗程序期间或其后被放气和/或从受试者除去。在实施方案中,该气囊可以在身体内膨胀并且在其上具有涂层,当该气囊被除去的时候,该涂层从该气囊释放(至少部分地)和留在该管腔或腔中。涂层可以在该气囊已经被压缩用于插入之后被施加于气囊,产生部分覆盖该气囊表面的涂层,或其可以在压缩前或者在压缩期间施加。在实施方案中,在该气囊压缩之前和之后都施加涂层。在实施方案中,该气囊通过例如卷曲或折叠来压缩。压缩气囊的方法已经描述在例如美国专利号 7,308,748, “Method for compressing an intraluminal device,” 和美国专利编号 7,152,452, “Assembly for crimping an intraluminal device and method of use,”关于均匀地卷曲气囊到导管或其它管腔内设备之上,和 5,350,361 “Tri-fold balloon for dilatation catheter and related method,” 关于气囊折叠方法和设备,全部通过参考以其全部内容引入本文。在一些实施方案中该气囊通过输送装置被递送到介入位点。在一些实施方案中,输送装置包括导管。在一些实施方案中,该气囊是血管成形术气囊。气囊可以通过本领域已知的方法被递送,除去,和在递送和去除期间显现,例如,用于插入血管成形术气囊,支架,和其它医疗设备。用于显现治疗面积并计划仪器插入的方法描述在例如美国专利编号 7,171,255, “Virtual reality 3D visualization for surgical procedures”和美国专利编号6,610,013, “3D ultrasound-guided intraoperative prostate brachytherapy,”通过参考以其全部内容引入本文。
如本文中使用的“顺应性气囊”涉及的是比半顺应性气囊,且更比非顺应性气囊相对符合该介入位点的气囊。顺应性气囊通过增加该气囊内压力而膨胀和拉伸,和由诸如聚乙烯或聚烯烃共聚物等材料制成。本领域中气囊基于其可扩充性或相互之间的″顺应性″进行普通分类,如描述例如在美国专利编号 5,556,383, “Block copolymer elastomer catheter balloons.”。通常,“非顺应性”气囊是弹性最少的,随着该气囊从约6 atm的充气压力加压到约12 atm的压力,直径增加约2-7%,典型地约5%,它们在该压力范围具有约5%的“扩张”。“半顺应性”气囊具有稍微更大的扩张,在相同的加压范围通常7-16%和典型地10-12%。“顺应性”气囊更加可扩张,在相同的压力范围内具有通常16-40%和典型地约21%的扩张。各种气囊材料的最大扩张,即从公称直径扩张到破裂,可以显著地高于上述扩张百分数,因为壁强度和由此的破裂压力在气囊材料之间广泛地改变。这些扩张范围用来提供一般指导,因为本领域技术人员将知道气囊的顺应性取决于腔和/或管腔壁的尺寸和/或特性,不仅是该气囊的可扩充性。
顺应性气囊可以用于受试者的血管系统。顺应性气囊还可以用于血管系统外的任何管或孔(不管自然地出现还是人工的,或在损伤期间产生的)。用于非限制性实施例,顺应性气囊可以用于局部病灶切除术以放置涂层在除去肿瘤的位点,以:治疗脓肿,治疗感染,预防感染,帮助愈合,促进愈合,或用于任何目的的组合。在该实施方案中的该涂层可以包括生长因子。
如本文中使用的“非顺应性气囊”,涉及的是与介入位点不相符合的气囊,而是倾向于使介入位点与该气囊形状相符合。非顺应性气囊,一般由诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)或聚酰胺的材料制造,随着内部气囊压力增加超过完全地使该气囊膨胀所需,保留预先选定的直径。非顺应性气囊通常用于膨胀空间,例如,血管管腔。如关于顺应性气囊的注解,本领域技术人员将知道气囊的顺应性取决于腔和/或管腔壁的尺寸和/或特性,不仅是该气囊的可扩充性。
如本文中使用的“切割气囊”,涉及的是一般用于血管成形术的气囊,具有特别的气囊尖与切割元件,例如,小刀刃,金属线,等等。切割元件可以在该气囊膨胀时被活化。在血管成形术程序中,小刀刃可以使用给噬斑做记号(score)和该气囊用于对着管壁挤压脂肪性物质。切割气囊可以具有钉固件或其它金属线元件,其在一些实施方案中帮助从该气囊释放该涂层,和在一些实施方案中,可以促进该涂层到靶组织面积的粘合力或部分粘合力,或其一些组合。在一些实施方案中,切割气囊切割元件还对靶组织做记号以促进涂层引入靶组织。在一些实施方案中,该切割元件不在该介入位点切割组织。在一些实施方案中,切割气囊包括钉固元件如切割元件。
如本文中使用的“膨胀压力”涉及的是气囊在此被膨胀的压力。如本文中使用的,名义充气压力涉及的是气囊在该压力被膨胀从而实现特别的气囊尺寸,通常如设计的气囊直径。如本文中使用的“额定的破裂压力”或“RBP”,涉及的是气囊可以在不失效的情况下被膨胀到统计学上最大的保证压力。对于PTCA和PTA导管,额定破裂压力是基于PTCA和/或PTA导管离体测验的结果,通常是指至少99.9%的测试气囊(具有95%置信度)在等于或低于该压力不会破裂。
如本文中使用的“钉固元件”,涉及的是在该衬底表面上用于影响该涂层转移到该介入位点的元件。例如,钉固元件可以包括在该衬底表面上的突出部分,例如,隆起或长钉。在实施方案中,该钉固元件适合于将该涂层稳固至切割气囊直到切割气囊充气。在一些实施方案中,钉固元件可以包括金属线,且金属线可以向外指向的楔形状。在某些实施方案中,该钉固元件不在该介入位点切割组织。
如本文中使用的,“手术工具”涉及的是用于手术程序的任何工具。手术工具的实例包括但不局限于:如本文中使用的,“手术工具”涉及的是用于手术程序的任何工具。手术工具的实例包括但不局限于:匕首,手术刀,引导线,引导导管,引入导管,牵引器,针,注射器,活组织检查设备,咬合架,Galotti咬合架,骨凿,压骨器,cottle软骨挤压机,去骨机,骨骼牵引器,Ilizarov装置,髓内运动骨骼牵引器,骨骼钻,骨骼扩张器,骨锉,骨杠杆,骨锤,粗骨锉,骨锯,骨骼滑动器,骨骼夹板,骨钮,卡钳,套管,导管,烙器,夹钳,凝结器,刮匙,压器,扩张器,解剖刀,牵引器,植皮机,钳子,解剖镊,组织钳,海绵钳,骨钳,Carmalt钳,Cushing钳,Dandy钳,DeBakey钳,Doyen肠镊,脱毛钳,Halstead钳子,Kelly钳,Kocher钳,蚊式止血钳,止血器,钩,神经钩,助产钩,皮肤钩,皮下注射针,刺血针,luxator,lythotome,lythotript,锤,帕切锤,口腔支器,开口器,mammotome,持针器,闭合器,骨凿,Epker骨凿,骨膜剥离器,Joseph剥离器,Molt骨膜剥离器,Obweg骨膜剥离器,隔膜剥离器,Tessier骨膜剥离器,探针,牵引器,Senn牵引器,Gelpi牵引器,Weitlaner牵引器,USA-Army/Navy牵引器,O'Connor-O'Sullivan牵引器,Deaver牵引器,Bookwalter牵引器,Sweetheart牵引器,Joseph皮肤钩,Lahey牵引器,Blair(Rollet)牵引器,刚性耙牵引器,柔性耙牵引器,Ragnell牵引器,Linde-Ragnell牵引器,Davis牵引器,Volkman牵引器,Mathieu牵引器,Jackson气管钩,Crile牵引器,Meyerding手指牵引器,Little牵引器,Love Nerve牵引器,Green牵引器,Goelet牵引器,Cushing静脉拉钩,Langenbeck牵引器,Richardson牵引器,Richardson-Eastmann牵引器,Kelly牵引器,Parker牵引器,Parker-Mott牵引器,Roux牵引器,Mayo-Collins牵引器,Ribbon牵引器,Alm牵引器,自持式牵引器,Weitlaner牵引器,Beckman-Weitlaner牵引器,Beckman-Eaton牵引器,Beckman牵引器,Adson牵引器,肋骨开展器,咬骨钳,手术刀,超声波手术刀,激光手术刀,剪,虹膜剪,Kiene剪,Metzenbaum剪,Mayo剪,切腱剪,刮铲,金属镜,口腔镜,直肠镜,Sim's阴道开张器,Cusco's阴道开张器,胸骨锯,吸入管,手术剥离器,手术钩,手术刀,手术筛目,手术针,手术圈套器,手术海绵,手术匙,手术吻合器,缝合线,注射器,压舌板,扁桃体刀,牙齿提取器,毛巾夹钳,帕巾钳,Backhaus帕巾钳,Lorna帕巾钳,气管刀,组织扩展器,皮下可充气的气囊扩展器,环钻,套管针,捏钳,和静脉夹子。在一些实施方案中,手术工具还可以和/或备选地称为用于进行医疗程序的工具。在一些实施方案中,手术工具还可以和/或备选地是用于递送生物医学植入物到介入位点的工具。
如本文中使用的“生殖护理”,涉及的是受试者的生殖系统的护理。活性试剂被考虑用于本文提供的方法和/或设备的实施方案中用于生殖护理。本文提供的设备和方法被考虑用在生殖护理中。受试者可以是雄性或雌性,该护理可以是预防性的,或治疗状况、不适、或疾病。如本文中使用的,术语“状况”和“不适”是可互换的。例如,受试者的生殖系统的生殖护理可以包括,在一些实施方案中,激素递送至生殖器官,不论用于节育还是生殖援助或用于另一目的,生育力治疗,不论减少生育力还是增加生育力,感染治疗,如治疗酵母感染或其它感染,和治疗和/或预防性传递的疾病(STDs)如细菌阴道病,软下疳,腹股沟肉芽肿,淋病,性病淋巴肉芽肿,衣原体,非淋菌性尿道炎,葡萄球菌感染,syphillis,股癣,腺病毒,病毒hepatitus,单纯疮疹,HIV/ AIDS,HTLV 1,2,生殖疣,人乳头状瘤病毒HPV,触染性软疣,单核细胞增多症,卡波济氏肉瘤(疱疹8)和/或滴虫病。在实施方案中,本发明的设备和方法用来治疗骨盆炎症性疾患(PID),包括,例如,输卵管,卵巢,子宫内膜的感染和/或炎症,和其它的骨盆感染。在实施方案中,PID是通过局部递送至输卵管和/或卵巢来治疗。在其它实施方案中,STDs如衣原体和淋病是经相似的给药途径治疗。用于骨盆炎症性疾患的全身治疗的克林霉素剂量是,例如,900毫克IV q8h (与庆大霉素组合)给药14天。PID的治疗在如下描述,例如, Mollen等人, 2006, “Prevalence of tubo-ovarian abcess in adolescents diagnosed with pelvic inflammatory disease in a pediatric emergency department,” Pediatr Emerg Care 22(9): 621-625; Hartmann, 等人, 2009, “Tubo-ovarian abscess in virginal adolescents:exposure of the underlying etiology,” J Pediatr Adolesc Gynecol 22(3):e13-16; Lehmann, 等人, 2001, “Drug treatment of nonviral sexually transmitted diseases: specific issues in adolescents,” Paediatr Drugs 3(7):481-494。生殖器官不仅包括生殖腺和/或卵巢,还包括在雄性或雌性受试者的生殖系统中的任何组织。
阴道内和经阴道治疗感染也在本发明的方法和/或设备的某些实施方案中预期。用于这些指征的药物制剂描述于例如美国专利编号 6,416,779, “Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections,”,通过参考以其全文引入本文。真菌的,细菌的,病毒的和寄生虫的感染和状况,可以通过如下方法治疗:包括将本发明涂覆有用于治疗这些状况而配制的药物与例如粘膜粘着剂(以促进该药物至阴道壁的粘合力)的设备插入阴道。粘膜粘着剂可以是聚合物如藻酸盐,果胶,或纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素。粘膜粘着制剂描述如下,例如,Edsman等人, 2005, “Pharmaceutical applications of mucoadhesion for the non-oral routes,” J. Pharm. Pharmacol. 57(1):3-22。药物可以是通过直接作用阴道上皮细胞或粘膜而局部地有治疗活性,或者其可以经阴道输送入子宫、子宫颈并且甚至入体循环。US专利编号6,416,779描述用于阴道内的和经阴道的制剂用于治疗各种疾病的试剂剂量,例如,如下:通常,剂量包括约10至约2000毫克的抗生素/日剂量经阴道被递送到子宫颈。经阴道的制剂可以包括穿透增强剂和/或吸附作用促进剂和/或粘膜粘着剂。抗生素剂量取决于抗生素抗感染活性。用于治疗衣原体,剂量典型地在100-2,000毫克/天剂量内,给药至少七天,除非另行指明。用于经阴道治疗淋病,可以给药lumefloxacin (400毫克),诺氟沙星(800毫克),afloxam (400毫克),ciproflaxin (500毫克),阿奇霉素(1000mg),cefltoxime (400毫克)和doxicycline (100mg)每天两次/7天,剂量视需要以减轻症状和有效地从个体生物消除淋菌,以每天剂量约400毫克至约3000毫克。制剂可以另外包含约500-1000毫克的丙磺舒。对于局部治疗单纯性疱疹,以经阴道的和阴道内的制剂的组合给药抗病毒的药物如阿昔洛韦(200-1200毫克/天)或泛昔洛韦(100-1200毫克/天)至少7天。当使用本发明的设备和方法时,应当理解试剂经涂层转移至介入位点的量可以取决于该活性试剂在转移以后从该涂层的释放速率而改变,以实现比得上通过其它局部治疗方法使用的剂量。
可以局部地使用本发明的设备和方法递送的激素包括,例如:递送20微克/天乙炔雌二醇至hypoestrogenic受试者用于在青春期期间的峰值骨质量获得;200微克/天的17β-雌二醇以减轻严重的绝经后症状;在初步处理子宫内膜异位中400微克/天的GNRH激动剂那法瑞林历时4周,随后半剂量疗法(200微克/天)历时20周;和100毫克/天雌二醇的雌二醇释放,因为它的3-乙酸酯可以保持药物的循环血浆浓度为300 pmol /升,以治疗阴道萎缩或用于激素代替治疗(HRT)。通常,雌二醇可以以剂量25约10至约50 ug,优选地约15至约40克,例如约25克阴道内给药,不超过一天一次。合适剂量的甲睾酮很可能被发现在约0.5至约2.5毫克范围内,不超过一天一次,但是在特殊情况下更大的或更少的量可能是安全和有效的。可以在治疗方面地相当于甲睾酮的这些剂量的剂量给药其它雄激素。本领域技术人员将理解可经涂层转移至介入位点的激素(或任何其它活性试剂)的量将取决于该活性试剂在转移以后从该涂层释放的速率而改变。局部给药疗法和剂量已经描述于例如美国专利申请编号 2006/0287611, “Administration of therapeutic or diagnostic agents using interlabial pad,” 美国专利编号 6,682,757, “Titratable dosage transdermal delivery system,” WO 03/039553, “Compositions for treatment of postmenopausal female sexual dysfunction,” 全部通过参考引入本文。
可用于本发明这些方面的药学试剂在阴道上皮细胞,粘膜或在子宫上皮或子宫颈上有活性。该药学试剂优选选自抗真菌的,抗病毒的,抗菌的或杀寄生虫剂。适合本发明的这一及其他用途的抗真菌的药物的实例包括咪康唑,特康唑,异康唑,芬替康唑,氟康唑,酮康唑,克霉唑,布康唑,益康唑,甲硝唑,克林霉素,和5-氟尿嘧啶。抗病毒的药物包括阿昔洛韦,AZT,泛昔洛韦和伐昔洛韦。适合治疗细菌阴道病的抗菌剂是甲硝唑,克林霉素,氨苄西林,阿莫西林,四环素,多西环素及其他抗生素。适合治疗由阴道毛滴虫所引起的滴虫病的抗毛滴虫属试剂是甲硝唑。
如本文中使用的“泌尿科护理”,涉及的是治疗和预防雄性和雌性尿路和/或泌尿系统、和雄性生殖系统的任一部分的任一疾病或官能障碍。活性试剂被考虑用于本文提供的方法和/或设备的实施方案中用于泌尿科护理。本文提供的设备和方法被考虑用在泌尿科护理中。尿路和/或泌尿系统由涉及从身体生产和消除废液(尿)的器官组成:肾,输尿管,膀胱,和尿道。还有两个肾上腺体,一个在各肾的顶端上,其产生身体需要的重要激素,其被考虑是如本文中使用的尿路和/或泌尿系统一部分。雄性生殖器官包括前列腺,阴茎和精巢(睾丸)。
泌尿科状况和不适包括性官能障碍和生育力问题,以及一般泌尿科学问题。状况包括,例如,尿结石,尿失禁,泌尿道路的癌症(例如,膀胱癌,肾癌症,和尿道的癌症),雄性生殖道的癌症(例如,睾丸癌症,前列腺癌症),良性的前列腺增生(BPH),性腺机能减退(降低的睾酮),勃起官能障碍,早泄,Peyronie's疾病,前列腺炎,精囊炎,前列腺脓肿,膀胱颈肥大和肾上腺瘤。泌尿科护理还涵盖输精管切除术和输精管切除术的反转。
BPH,包括慢性前列腺炎和慢性骨盆疼痛综合征(CP/CPPS),是影响50-80%的老年人男性群体的常见病症。该原因归于基础的感染或炎症且治疗因此涉及抗生素疗法如氟喹诺酮或者环丙沙星和通过α-肾上腺素能受体拮抗剂如阿夫唑嗪的抗炎疗法。这些药物典型地通常在两至四个月的过程中全身地给予。局部感染和炎症可更加有效地治疗,如果疗法靶定感染位点由此允许增加的局部浓度和减少的全身毒性。
使用本发明的设备和方法把药物-释放涂层应用于前列腺的壁,治疗试剂可递送延长的期限(至少两个月)。局部递送还减少发展抗生素抗性的风险。使用生物可降解的涂层基质,可视需要提供重复给药而不用担心聚合物的积累。
治疗BPH和慢性前列腺炎描述于文献中。参见例如Murphy等人, 2009, “Chronic prostatitis: management strategies, Drugs 69(1): 71-84; Pontari, 2003, “Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome in elderly men: toward better understanding and treatment,” Drugs Aging 20(15): 1111-1115; Mehik等人, 2003, “Alfuzosin treatment for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot study,” Urology 62(3):425-429; Wagenlehner等人, 2009-6-3, “A pollen extract (Cernilton) in patients with inflammatory chronic prostatitis chronic pelvic pain syndrome: a multicentre, randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled phase 3 study,” Eur Urol 9 (Epub); Fibbi等人, 2009-6-8, “Chronic inflammation in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia,” Int. J. Androl. (Epub)。
压力性尿失禁,欲望性尿失禁,和妊娠肾盂炎是在雌性中常见的泌尿科状况。产生欲望性尿失禁的最重要因素是感染。可以与欲望性尿失禁结合的一些病理学条件是尿道炎,膀胱炎,尿道狭窄,膀胱颈梗阻,尿道憩室,女性尿道肉阜和尿频尿急综合征。疗法的目标是根除感染和治疗特定损伤。
在实施方案中,递送消炎或其它试剂至例如尿道后段,用于使用本发明的设备和方法治疗疼痛和与前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征结合的炎症。在实施方案中,由炎症所引起的早泄如此治疗。(参见例如A Pontari, M., 2002, “Inflammation and anti-inflammatory therapy in chronic prostatis,” Urology 60(6Suppl):29-33, and Boneff, A., 1971, “Topical Treatment of Chronic Prostatitis and Premature Ejaculation,” International Urology and Nephrology 4(2): 183-186, 描述引入氢化可的松-抗生素混合物入尿道后段)。
在实施方案中,本发明的设备和方法适用于局部递送包括丝裂霉素C和BCG(用于治疗尿路转移细胞癌(TCC))的试剂。转移细胞癌(TCC,也是泌尿道上皮细胞癌瘤或UCC)是典型地出现在泌尿系统:肾,膀胱,和辅助器官中的癌症类型。其是最常见类型的膀胱癌和输尿管、尿道、和脐尿管癌症,且其是第二最常见的肾癌症类型。TCC来自从变移上皮,衬垫这些中空器官的内表面的组织。卡介苗(BCG)疗法和CpG-寡聚脱氧核苷酸(CpG-ODN),合成试剂,已经用于预防尿路转移细胞癌(TCC)的再发生。CpG-ODN和 BCG可通过刺激有效的免疫学响应工作。它们现在通过导管每隔一周在局部麻醉下被注入尿路。这一程序是使人不愉快的,笨重的和昂贵的。在实施方案中,单一、局部施用合适的试剂(例如,BCG,CpG-ODN和/或丝裂霉素C)被直接施加至尿道壁,特别靠近原始的损伤位点,使用,例如,foley型导管。
使用生物可再吸收的聚合物与该药学试剂可以增加递送到靶组织的试剂浓度,将其局部地保留,由此增加有效性并减少总的膀胱刺激。其还可以减少将BCG传播给配偶的威胁。使用可以提供在6-8周的过程中的受控药物递送的聚合物可以取消对重复施加程序的需要。
单独或与BCG疗法组合,丝裂霉素C的施加还可以减少随后的炎症和促进在内窥镜手术以后的愈合。使用BCG,CpG-ODN和/或丝裂霉素C局部治疗TCC描述于文献中,例如, Thalmann等人, 2002, “Long-term experience with bacillus Calmette-Guerin therapy of upper urinary tract transitional cell carcinoma in patients not eligible for surgery,” J Urol. 168(4 Pt 1):1381-1385; Olbert等人,2009, “In vitro and in vivo effects of CpG-Oligodeoxynucleotides (CpG-ODN) on murine transitional cell carcinoma and on the native murine urinary bladder wall,” Anticancer Res. 29(6):2067-2076; Melonakos等人, “Treatment of low-grade bulbar transitional cell carcinoma with urethral instillation of mitomycin C, Oct. 28 2008, Adv Urol. 173694 Epub; Di Stasi等人, 2005, “Percutaneous sequential bacillus Calmette-Guerin and mitomycin C for panurothelial carcinomatosis,” Can J Urol 12(6):2895-2898。
在具体的实施方案中,本发明的设备和方法用于膀胱癌的膀胱内药物疗法。在膀胱癌中,癌细胞侵入膀胱壁。膀胱壁由若干层组成,和用于治疗膀胱癌的治疗程式将典型地基于癌症已经渗入膀胱壁层有多远而选择。
大部分的表面肿瘤(例如 ,局限在膀胱粘膜和固有层的那些)通过膀胱镜检查手术或在一些情况下膀胱内药物疗法来治疗。如果癌瘤已经穿透膀胱的肌肉壁(即其中癌症已经发展成侵入更深层的膀胱壁和可能附近的器官,如子宫,阴道,或前列腺的入侵膀胱癌),转移性的疾病在手术以后很可能出现。由此需要额外的化学疗法,或者全身的或局部的。响应于膀胱转移细胞癌的治疗看似与药物浓度和接触时间有关系,因此本发明的设备和方法直接递送浓缩剂量的试剂至治疗位点的能力对于此指征是有利的。
用于治疗膀胱和尿路癌症的治疗方法和试剂描述于例如美国专利编号 7,326,734, “Treatment of bladder and urinary tract cancers,” 和美国专利编号 6,355,691, “Urushiol therapy of transitional cell carcinoma of the bladder,” (描述膀胱内给药漆儿茶酚),两者以其全部内容引入本文作为参考。
已经报导了许多试剂在膀胱转移细胞癌中具有显著的活性,包括基于顺铂的方案如MVAC(甲氨蝶呤,长春碱,多柔比星,和顺铂),其已经变成患有转移性泌尿道上皮癌瘤的患者的标准。MVAC的缺点是毒性和差的患者耐受度。使用本发明的设备和方法局部给药MVAC可以允许较低给药剂量,产生较好耐受度。适用于治疗膀胱TCC的其它试剂是紫杉醇和多西他赛,吉西他滨,塞替派,戊柔比星,表柔比星,干扰素α2b,异环磷酰胺,和甲氨蝶呤类似物,三甲曲沙和吡曲克辛。
膀胱癌经常地通过如下来治疗:初始滴注药物,例如,肿瘤切除术的6小时内,随后4-8周感应治疗,随后大约一年或更长的维持方案。用于给药至具有膀胱癌的患者的膀胱内组合化学疗法在以下描述,例如, Witjes等人, 2008年1月, “Intravesical pharmacotherapy for non-muscle-invasive bladder cancer: a critical analysis of currently available drugs, treatment schedules, and long-term results,” Eur Urol. 53(1):45-52, 和 Lamm等人, 10/26/2005, “Bladder Cancer: Current Optimal Intravesical Treatment: Pharmacologic Treatment,” Urologic Nursing 25(5):323-6, 331-2。
化学疗法可以在肿瘤切除术时或其附近给药,以预防肿瘤再发生。已经显示当作为维持疗法而不是在切除术的时候给予时,免疫疗法(例如,BCG)减少再发生。通常,免疫疗法被看做更有效抗高级癌瘤,化学疗法更有效抗低级癌瘤。
化学疗法试剂给药:塞替派的标准囊内剂量是在15 cc无菌水中30毫克。当在肿瘤切除术的时候作为单一滴剂给予时,使用30分钟的暴露。当不结合肿瘤切除术给予时,在15 cc至30 cc的无菌水中使用30毫克至60毫克的剂量并且保持2小时。每周给予治疗,历时4-8周,取决于残留疾病量。当使用重复治疗时,应该获得血液计数,因为塞替派具有188的分子量且分子量小于300的药物更容易从膀胱中吸收。
丝裂霉素C的标准剂量是在20 cc无菌水中40毫克。如果怀疑膀胱穿孔,则不应该给予丝裂霉素C。在随机化的研究中,据报道通过使用以下最优化安排,再发生几乎减半:40毫克/ 20 cc (相比于20毫克/ 20 cc),过夜脱水,超声-证实膀胱完全排空,天黑以前、早晨和在治疗以前30分钟使用1.3 g的碳酸氢钠碱化。丝裂霉素C通过酸尿钝化 (Au等人 2001, “Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: Results of a randomized phase III trial” Journal of the National Cancer Institute, 93(8), 597-604)。已经报道局部高温,其可能通过具有特别的导管的被插入膀胱中的微波施加器获得,可以增强丝裂霉素C的功效,虽然全身吸收显著增加。
多柔比星的标准剂量是在25 cc的无菌水中50毫克。如果怀疑膀胱穿孔,则不应该给予多柔比星。当在肿瘤切除术时作为单一滴剂给予时,出现最佳响应。当在手术时给予时使用30分钟的暴露。当被给予以治疗现有疾病而不是预防再发生时,治疗保持2小时,和每周给予历时4-8周,取决于残留疾病量。
表柔比星的标准剂量是在40 cc无菌水中80毫克。与多柔比星、丝裂霉素C、和戊柔比星相似,表柔比星是起疱剂且将产生具有溢出物的坏死。立即的手术后滴剂发生最好的结果,但是如果膀胱穿孔或存在溢出的任何风险则滴剂不应该进行,因为这将会把患者置于腹膜炎的风险。
戊柔比星被特别地批准用于BCG-难治的膀胱原位癌。标准剂量是每周在75毫升生理盐水中800毫克历时6周。
免疫疗法试剂给药:免疫疗法(还被叫助剂疗法)不仅包括卡介苗(BCG),如上所述,还包括干扰素α2b。BCG的标准囊内剂量对于TheraCys®是81毫克和对于TICE®是50毫克,二者在50 cc生理盐水中。在肿瘤切除术或膀胱活组织检查后,治疗应该推迟至少1至2周。治疗典型地每周重复历时6周,剂量视需要减少至1/3,1/10,1/30,或1/100,以预防膀胱刺激的增加或严重症状。可在3个月(初始6-周过程完成之后的6周)时给予额外的滴剂。可提供维持BCG,在3、6、12、18、24、30和36个月,和对于具有CIS或高级疾病的患者在(从治疗开始起计数)4、5、6、8、10和12年给予的无病患者中使用至多3周的(3 weekly)滴剂。
干扰素α2b,其是相对地无毒的,已经在没有剂量限制的副作用情况下在膀胱内地以高达十亿单元的剂量来给予。标准剂量是每周5千万至1亿个单元,历时6周。额外的维持治疗可能是有益的。
BCG免疫疗法可以与化学疗法,例如,丝裂霉素C合并。组合化学疗法可被用于具有转移性的移行细胞癌的患者。组合免疫疗法,特别地是BCG+干扰素α2b,可能是有效的。根据 O'Donnell等人, 2001, “Salvage intravesical therapy with interferon-alpha 2b plus low dose bacillus Calmette-Guerin is effective in patients with superficial bladder cancer in whom bacillus Calmette-Guerin alone previously failed,” Journal of Urology, 166(4):1300-1304), 没能对BCG作出反应的患者中的约60%可通过BCG+干扰素α补救。标准剂量是50毫克至81毫克的BCG+5千万个单元的干扰素α2b。每周给予治疗历时6周,在3或6个月、然后每6至12个月使用至多3周的滴剂进行维持。BCG的剂量视需要减少到1/3,1/10,1/100以预防副作用增加。
在实施方案中,尿路癌症用放射性标记的或细胞毒素的GRP类似物使用本发明的设备和方法来治疗。已经在尿路癌症中报导高含量的血管促胃液素-释放肽(GRP)受体,使得这些癌症特别适合目标是肿瘤血管床的疗法。(参见例如Fleischmann等人, 2009年6月, Endocr. Relat. Cancer, 16(2):623-33。
如本文中使用的“胃肠护理”或“GI护理”,涉及的是治疗和预防胃肠系统(GI系统)和/或胃肠道(GI道)的疾病和/或不适,其可以包括治疗和预防食管,胃,第一、第二和第三部分的十二指肠,空肠,回肠,回肠盲肠复合体,大肠(升肠,横肠和降结肠)乙状结肠和直肠的疾病和/或不适。活性试剂被考虑用于本文提供的方法和/或设备的实施方案中用于胃肠护理。本文提供的设备和方法被考虑用在胃肠护理中。
上胃肠道疾病包括口腔,食管,和胃的疾病。肠疾病包括小肠、大肠的疾病,既影响大肠又影响小肠的疾病,和直肠和肛门的疾病。附属消化腺的疾病包括肝脏,胰腺,胆囊和胆管疾病。其它胃肠疾病包括,例如,疝气,腹膜的疾病,和胃肠出血。
上胃肠道的疾病包括,例如,食管炎,其可能由念珠菌病所引起,疝(Boerhaave综合征,马-魏二氏综合征),UES(Zenker's憩室),LES-(Barrett's食管),食道癌症,细菌感染,病毒感染,食道的运动性病症(Nutcracker食管,弛缓不能,食管弥漫性痉挛,GERD),食道狭窄,食管扩张,胃炎(萎缩性,Ménétrier's疾病,肠胃炎),胃疾病(胃),溃疡(Cushing溃疡,Dieulafoy's损伤),消化不良,幽门狭窄,胃酸缺乏,胃轻瘫,胃下垂,门静脉高血压胃病,胃窦血管膨胀,胃倾倒综合征,和胃肠扭结。
肠的疾病包括,例如,肠炎(十二指肠炎,空肠炎,回肠炎),胃(十二指肠)溃疡,柯林氏溃疡,吸收障碍疾病(例如,腹部热带性口炎性腹泻,盲袢综合征,Whipple's,短肠综合征,脂肪痢),癌症,细菌感染,病毒感染,阑尾炎,结肠炎(假膜的,溃疡的,缺血性的,微小的,胶原的,淋巴细胞的),功能性结肠疾病(IBS,肠的假性梗阻/ 奥吉耳维综合征),赫希施普龙氏病/有毒赫希施普龙氏病,憩室炎/憩室病,小肠结肠炎,IBD,克罗恩氏病,血管疾病(例如,腹部绞痛,肠系膜局部缺血,血管发育不良),肠阻塞(由于,例如,肠梗阻,摄取,肠扭结),粪便嵌顿,和腹泻。
直肠和肛门的疾病包括直肠炎,例如,辐射直肠炎,痉挛性肛部痛,直肠脱垂,肛门裂/肛瘘,肛门癌症,和肛门脓肿。
附属消化腺的疾病包括影响肝的疾病,例如,肝炎,肝硬化,脂肪肝疾病,肝癌,血管病(例如,肝静脉闭塞疾病,门静脉高压症,肉豆蔻肝),酒精性的肝脏疾病,肝功能衰竭,肝脓肿,急性浆液性肝肾炎,肝紫癜症,青铜色糖尿病,和威尔逊氏疾病。额外的附属消化腺疾病包括胰腺炎(急性的,慢性的,遗传的),胰癌,假性胰腺囊肿,外分泌胰腺不足,和胰瘘。胆囊和胆管疾病包括癌症,胆囊炎,胆石/胆囊石病,胆甾醇沉着病,Rokitansky-Aschoff窦,胆囊切除后综合征,胆管炎(PSC,Ascending),胆汁郁积/ Mirizzi's综合征,胆汁瘘,haemobilia,胆石/胆石病,胆总管石病,和胆囊运动障碍。
其它影响GI系统的疾病包括疝气,腹膜炎,腹腔积血,和气腹。GI出血疾病包括,吐血,黑粪症,和便血。任何GI系统疾病的治疗包括给药药物连同手术或切除术,例如,化疗剂,抗生素,消炎剂或其组合。
在某些实施方案中,Ankaferd血液阻止剂,一种药用植物提取物,使用本发明的设备和方法被局部地递送以预防不受控制的通道如直肠出血。还可以按类似方式治疗鼻用通道。Ankaferd血液阻止剂的给药描述在,例如, Kurt等人, 2009, “Tandem oral, rectal, and nasal administrations of Ankaferd Blood Stopper to control profuse bleeding leading to hemodynamic instability,” Am. J. Emerg. Med. 27(5):631, e1-2。
在其它实施方案中,使用本发明的设备和方法给药他克莫司以治疗抗药性溃疡直肠炎。他克莫司软膏剂在控制溃疡直肠炎中的效果已经描述在,例如, Lawrance等人, 2008-11-15, “Rectal tacrolimus in the treatment of resistant ulcerative proctitis,” Aliment. Pharmacol. Ther. 28(10):1214-20。
在实施方案中,本发明的设备和方法用来保护粘膜。例如,本发明的设备和方法可用于经直肠或阴道递送局部的杀微生物剂,用于预防HIV或其它STDs的传递。(参见例如Hladik等人, 2008, “Can a topical microbicide prevent rectal HIV transmission” PLoS Med. 5(8):e167.)。
如本文中使用的“呼吸护理”,涉及的是具有真实或怀疑的疾病的患者的疗法,管理,复原,诊断性评价和护理,该疾病包括病原感染,或影响上和/或下呼吸系统和其它系统功能的相关方面的其它状况或不适。其包括治疗或管理急性和慢性呼吸病症。活性试剂被考虑用于本文提供的方法和/或设备的实施方案中用于呼吸护理。本文提供的设备和方法被考虑用在呼吸护理中。典型地,疾病或状况是呼吸道疾病或状况,包括但不限于,炎性呼吸道疾病(例如,哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),细支气管炎),支气管肺发育异常,croup,支气管炎,支气管扩张,肺气肿,变应性鼻炎,囊性纤维化的肺后遗症,Churg-Strauss综合征,分枝杆菌疾病(由例如M. 肺结核,M. avium所引起),严重的急性呼吸综合征(SARS),和肺炎。活性试剂被考虑用于本文提供的方法和/或设备的实施方案中用于呼吸护理。
在实施方案中,本发明用于在气管插管术之前或期间给药试剂。使用气管内导管或喉罩可以产生显著的手术后喉咙痛,咳嗽和嘶哑。利多卡因和倍他米松已经在凝胶或喷雾中局部地施加以减少不适。延长的、受控的、局部递送受控的局部递送可以提供显著地更大的益处。例如,气管内导管或喉罩可被完全地或部分涂覆生物可再吸收的基质倍他米松(0.05%)或另一种合适的消炎剂和/或利多卡因(2.0-4.0%),或另一种合适的麻醉剂。另一方面,该涂层可在插入气管内导管或喉罩以前经大型气囊型导管被递送到组织。
在相关的实施方案中,组合物可在内窥镜程序之前经药物/聚合物递送装置施加,或施加于内窥镜本身。局部给药局部麻醉剂可以减少血压升高,降低在患者可以驱动或操作机器之前的时间,以及增加在清醒内窥镜程序如gastroendoscopy期间的安慰。消炎或麻醉剂的使用已经描述在,例如: Sumathi等人, 2008, “Controlled comparison between betamethasone gel and lidocaine jelly applied over tracheal tube to reduce postoperative sore throat, cough, and hoarseness of voice,” Br. J. Anaesth. 100(2): 215-218; Kazemi等人, 2007, “The effect of betamethasone gel in reducing sore throat, cough, and hoarsness after laryngo-tracheal intubation,” Middle East J Anesthesiol. 19(1):197-204; Minoque等人, 2004, “Laryngotracheal topicalization with lidocaine before intubation decreases the incidence of coughing on emergence from general anesthesia,” Anesth Analg. 99(4):1253-1257; Xue等人, 2009, “Spray-as-you-go airway topical anesthesia in patients with a difficult airway: a randomized, double-blind comparison of 2% and 4% lidocaine,” Anesth Analg. 108(2): 536-543; Ristikankare等人, 2006, “Sedation, topical pharyngeal anesthesia and cardiorespiratory safety during gastroscopy,” J Clin Gastroenterol. 40(10):899-905; 和Froehlich等人, 1995, “Conscious sedation for gastroscopy: patient tolerance and cardiorespiratory parameters,” Gastroenterology 108(3):697-704。
在实施方案中,本发明的设备和方法可用于预防在上呼吸道手术中的气管狭窄。已经描述局部施用包括丝裂霉素C和肝素的试剂以改进愈合和减少喉/气管手术后的疤痕。描述的方法不必提供充分的递送时间,或彻底涂覆受影响的面积。可以使用本发明的设备和方法用于局部递送生物可再吸收的聚合物/药物混合物,其中该聚合物可以在正常的伤口愈合时期过程中,例如,1-3个月,递送活性试剂。该延长的递送可以显著地减少进行额外手术以治疗疤痕和上呼吸道的狭窄的需要。已知是安全和有些有效的当前的局部施用使用约0.4-0.5mg /毫升(~ 0.04-0.05%)的丝裂霉素C的浓度或约5000 U/毫升的肝素的浓度。
在这些实施方案中,递送装置可类似于具有涂覆有该聚合物/药物组合的气囊的气管内导管。在进一步的实施方案中,在手术以后视需要进行一种或多种重复程序,以确保在伤口愈合过程中充分递送活性试剂。在食道或气管手术之后使用丝裂霉素C或肝素用于减少疤痕已经描述在,例如: Smith等人, 2009, “Mitomycin C and the endoscopic treatment of laryngotracheal stenosis:are two applications better than one” Laryngoscope 119(2):272-283; Sen等人, 2009-2-21, “Topical heparin: A promising agent for the prevention of tracheal stenosis in airway surgery,” J Surg Res [Epub ahead of print]; Warner等人, 2008, “Mitomycin C and airway surgery: how well does it work” Ontolaryngol Head Neck Surg. 138(6): 700-709。
如本文中使用的“耳-鼻-喉护理”或“ENT护理”,涉及的是诊断,治疗和预防ENT系统的病症(该病症包括但不限于癌症,细菌感染,和病毒感染,ENT系统可以包括头和颈区,包括耳,鼻,喉和鼻旁窦),以及口腔,唾液腺,声带,喉,面和颈的病症。ENT病症包括但不局限于窦炎,头和颈癌症,皮肤癌,扁桃体和腺样的病症或膨大,失眠,声带病症,例如,麻痹,听力损失和眩晕,和嘶哑。活性试剂被考虑用于本文提供的方法和/或设备的实施方案中用于ENT护理。本文提供的设备和方法被考虑用在ENT护理中。
在特别的实施方案中,使用本发明的方法治疗窦炎及其他窦病症。血窦系统由许多不同的路径组成,被称作管或口,其允许粘液、空气及其他物质排放和流动通过该系统。炎症可以在构成管和口的组织中出现,引起它们膨胀和阻滞常规流动。炎症可以是由变应性、有毒的试剂、鼻息肉和其它因素所引起。随时间可能有发炎组织的病理学增加,引起在通过血窦系统的流动中的永久分裂。在鼻旁窦和鼻腔之间的窄管和口的阻塞得以发展,产生增加的分泌物,浮肿和最终完全封锁窦路径的恶性循环。慢性的窦炎症状态被叫做窦炎。窦炎可以既由窄的窦口所引起又可以引起窄的窦口。在一些实施方案中,介入位点是窦腔壁。在一些实施方案中,该活性试剂包括皮质类固醇以治疗窦炎,单独或连同抗生素试剂。使用包括用于膨胀鼻旁窦口的气囊导管的设备接近窦口或窦腔的方法,描述在例如美国专利申请编号 2009/0076446, “Adjustable catheter for dilation in the ear, nose or throat,”,通过参考以其全文引入本文。一些实施方案中,该活性试剂包括皮质类固醇。
在实施方案中,使用本发明的设备和方法在喉癌症治疗中给药包括但不限于化疗剂,抗生素,或消炎试剂或其组合的试剂。在其它实施方案中,本发明的设备和方法用来在声带medialization中给药止痛药,抗生素,肉毒毒素和/或消炎剂。
在实施方案中,本发明的设备和方法用来给药IGF-1以保护或修复在内耳中的感觉神经结构。已经报导了IGF-1的耳蜗给药,经水凝胶局部地递送至圆窗膜,预防由噪音外伤或局部缺血所引起的听力损失。(参见例如Fujiwara等人, “Insulin-like growth factor 1 treatment via hydrogels rescues cochlear hair cells from ischemic injury” 2008-10-29, NeuroReport 19(16):1585-1588, 和Lee等人, 2007, “Novel therapy for hearing loss: delivery of insulin-like growth factor 1 to the cochlea using gelatin hydrogel,” Otol. Neurotol. 28(7):976-81.)。
如本文中使用的“眼部护理”,涉及的是治疗,预防,和诊断眼和泪腺的病症,包括但不限于损害(例如,由于手术的钝伤、磨损和外伤),细菌感染,病毒感染,糖尿病性视网膜病,动脉闭塞,青光眼,化学品暴露,日照损伤,角膜炎,浮肿,葡萄膜炎,癌症,AMD,视力缺点,等等。
例如,本发明的设备和方法可用于使用本领域已知的方法在巩膜和眼睑之间、在巩膜和结膜之间、trancsclerally至视网膜、或玻璃体内(intravitreally)给药用于治疗感染的试剂,例如,抗生素或消炎剂。青光眼的治疗可使用β阻断剂(例如,左布诺洛尔,噻吗洛尔,倍他洛尔,和美替洛尔),α-激动剂(例如,阿可乐定,溴莫尼定),碳酸酐酶抑制剂(例如,多佐胺,布林唑胺),前列腺素样的化合物,例如,拉坦前列素,比马前列素,和曲伏前列素,缩瞳剂或胆碱能试剂(例如,毛果芸香碱,卡巴胆碱),肾上腺素化合物(例如,地匹福林),碳酸酐酶抑制剂(例如,乙酰唑胺,醋甲唑胺)或通过神经保护药物,例如,美金刚和溴莫尼定。在本发明的其它用途中通常就是这样,典型地口服试剂可在当局部给药时低得多的剂量给予,减少不良副作用的出现。不需要的血管生成可使用例如包括反义试剂(例如,Macugen),沙利度胺,和EM-138的血管生成抑制剂治疗。美国专利编号7,524,865, “Methods and compositions for treating an ocular neovascular disease,”通过参考以其全文引入本文,描述了眼睛疾病和其使用血管生成抑制剂的治疗。获取用于药物给药的玻璃体被描述在例如美国专利编号 7,485,113, “Method for drug delivery through the vitreous humor,”,通过参考以其全文引入本文。
如本文中使用的“矫形护理”,涉及的是治疗,预防,和诊断矫形疾病和状况,包括但不限于发展的疾病,遗传的疾病,损害,感染,和骨骼(包括脊柱和脊髓)、肌肉、腱、和关节的癌症。该状况包括患病的,损害的,或异常的软骨,粘液囊炎,骨坏死,腕管综合征,关节疼痛,和关节损害,例如,膝损害。并非由于损害的关节疼痛可由炎症所引起,例如在痛风,骶髂关节炎,和关节炎中。可使用本发明的设备和方法治疗的关节炎类型的实例包括骨关节炎,类风湿性关节炎,和传染性关节炎。传染性关节炎一般由金黄色葡萄球菌所引起,和还可由淋病或真菌所引起。发展的矫形疾病(DOD)包括剥脱性骨软骨炎,软骨下的膀胱损伤,骨骺炎,弯曲畸形,有角畸形,骰状骨骼疾病,和少年骨关节炎。在实施方案中,本发明的设备和方法用来治疗关节炎疼痛和神经性的疼痛。在其它实施方案中,本发明的设备和方法用来促使组织内生长,该生长是跟随着例如损害,手术,脓肿,肿瘤去除,在矫形或美容植入物周围,等等。例如,可给药的试剂包括生长激素,细胞因子,例如,消炎剂,干细胞或再生电池,BDNF,成纤维细胞生长因子,血小板衍生生长因子,生长分化因素,骨骼形态发生蛋白质,转化生长因子,例如,TGF-β1,软骨-衍生的形态成因蛋白质,血管内皮生长因子,表皮生长因子,肝细胞生长因子,胰岛素生长因子,血管生成因素,等等。
在实施方案中,本发明的设备和方法用来给药用于治疗矫形疾病和状况的治疗剂,其单独、连同、或代替其它疗法和/或手术和/或诊断程序,包括但不限于ACL手术及其他膝手术,回旋肌腱群手术,关节置换手术,骨骼移植,截骨术,或髓芯减压。活性试剂被考虑用于本文提供的方法和/或设备的实施方案中用于矫形护理。本文提供的设备和方法被考虑用在矫形护理中。
在实施方案中,可用于本发明的设备和方法的药物或化合物单独或组合用于治疗矫形疾病和状况,包括但不局限于类固醇,消炎药物,抗生素,抗病毒剂,抗癌药物(包括antioneoplastic,抗增殖的,抗霉菌的,和代谢拮抗剂化合物),糖皮质激素消炎药(如地塞米松,氟轻松,可的松,泼尼松龙,flumetholone,和其衍生物),非甾体消炎药物(NSAID),免疫抑制剂,抗生素,软骨保护剂,病原改性抗风湿病药物(例如,adalimumab,硫唑嘌呤,氯喹,羟氯喹,孢菌素,D-青霉胺,依那西普,氯金酸钠,包括金硫丁二钠和金诺芬,英夫利昔单抗,来氟米特,甲氨蝶呤,米诺环素,和柳氮磺吡啶),硫酸软骨素,酶抑制剂和/或反义化合物如反义寡核苷酸,和疼痛减轻试剂。可用于本发明的设备和方法的特定试剂包括但不局限于皮质类固醇如地塞米松和曲安奈德,血管他汀类固醇如阿奈可他乙酸酯,包括环丙沙星的抗生素,非甾体消炎剂如吲哚美辛和氟比洛芬,co-药物(包括协同药理学试剂如苏拉明/阿米洛利或5-FU/THS的盐或共轭物的低-溶解性co-药物),骨骼形态发生蛋白质(BMP),基于细胞的疗法(例如,干细胞或再生细胞),成像剂和其组合。用于治疗关节状况的药物和制剂描述在例如美国专利编号 6,936,270 “Device and method for treating conditions of a joint,”,通过参考以其全文引入本文。
本发明的设备和方法的实施方案中,通过提供至少一种治疗有效的化合物的持续释放治疗关节状况,为期约3个月至约10年。在实施方案中,持续释放提供约6个月至约5年。在某些实施方案中,提供治疗地有效的化合物的持续释放历时约1年,2年,3年,或4年,或更久。结果,避免了对频繁的重复给药(如通过注射)的需要。
如本文中使用的“脊柱护理”,涉及的是治疗,预防,和诊断脊柱和脊髓疾病和状况,包括但不限于发展的和遗传的疾病,损害,感染,和脊柱和脊髓的癌症,包括,例如,退化的状况(例如,颈椎间盘突出,腰椎间盘脱出,椎骨脱离,脊椎滑脱,狭窄,和骨质疏松),强直性脊柱炎,青春的特发性疹柱侧凸,脊髓损伤,脊骨感染;脊骨肿瘤,颈椎加速伸展性损伤。活性试剂被考虑用于本文提供的方法和/或设备的实施方案中用于脊柱护理。本文提供的设备和方法被考虑用在脊柱护理中。
在实施方案中,本发明的设备和方法用来给药治疗剂用于治疗脊柱和脊髓疾病状况,其单独、连同、或代替其它疗法、手术、诊断程序和其组合,包括但不限于椎间盘切除术,融合,椎板切除术或椎板切开术,盘内电热疗法(IDET),经皮脊椎增加(PVA),人造盘置换(ADR),vertebroplasty,关节注射,硬膜外注射,laparascopic脊柱手术,和脊柱MRI。
在实施方案中,本发明的设备和方法用来给药用于在退行性椎间盘疾病的治疗中的持续释放的试剂。适用于治疗退行性椎间盘疾病的试剂包括,例如,MMP抑制剂。
在实施方案中,本发明的设备和方法用来提供至少一种试剂至例如退行性椎间盘的髓核,退行性椎间盘的纤维环,纤维环外壁,在纤维环外壁外部但是紧紧邻近于外壁的位置和/或在相邻椎体的端板外部但是紧紧邻近于端板的位置。用于持续释放治疗退行性椎间盘疾病的试剂和剂量描述于例如美国专利编号 7,553,827, “Transdiscal administration of cycline compounds,” 和美国专利编号7,429,378, “Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors,” 通过参考以其全部内容引入本文。
在实施方案中,可单独或者组合用于治疗脊柱和脊髓疾病和状况的用于本发明的设备和方法的药物或化合物包括但不局限于本文中就矫形护理而言所述的试剂。此外,适用于治疗脊柱结核的抗生素包括,例如,组合药物疗法与异烟肼和利福平。在实施方案中,本发明的设备和方法用来在脊髓硬膜外腔中给药止痛剂,例如,吗啡,芬太尼和/或布比卡因,用于治疗由于手术的疼痛,包括但不限于脊柱或其它矫形手术,妇科手术,腹部手术,和其它大的手术程序。用于硬膜外给药的止痛剂的合适剂量和用法已经被报告和为本领域技术人员所知。连续的硬膜外给药与间断的硬膜外注射相比提供安全优点,因为避免了止痛剂的峰值和低谷水平。此外,使用本发明的设备和方法给药避免了与延长使用硬膜外导管相关的并发症。
如本文中使用的“美容护理”,涉及的是改变身体结构外观的手术和非手术程序从而改进患者的外观和/或用于再造或治疗学目的。活性试剂被考虑用于本文提供的方法和/或设备的实施方案中用于美容护理。本文提供的设备和方法被考虑用在美容护理中。美容护理程序包括但不局限于丰胸,瘦胸,胸部整形,塑身(例如,经脂肪去除法或脂肪切除术),胃的旁路手术,胃切除手术,Lap Band手术,腹壁成形术,使用脸填料,脸植入物,颈部除皱术,睑成形术,dacryocystorhynostomy,化学皮肤表面重建,激光皮肤表面重建,硬化疗法,静脉切除术,擦皮法,面部除皱术,丰唇和/或重构,鼻整形术,耳部重构,毛发置换,毛发去除,伤口、疤痕、或损伤治疗(例如,激光去除皮肤癌组织),植入,翻瓣术,微型色素沉着(micropigmentation),组织膨胀,和在组织扩展器、乳房填充物上的涂层使用,和在固体模制品(用于鼻整形术,下巴植入物等)上的涂层使用。再造程序是用来修复或改变有缺陷的外观或结构反常(由例如先天性缺陷,发展性的反常,外伤,感染,肿瘤或疾病所引起)和/或意味着改进身体功能或患者卫生。许多再造护理程序还服务于美容目的,例如,在完全或部分乳房切除术以后胸部再建,瘦胸以减少不适,修复先天的唇裂和腭,和睑成形术(例如,当下垂眼睑模糊了患者视力时)。
美容护理程序,特别是使用本发明的设备和/或方法进行的再造程序,可以需要使用生物医学植入物,其涂布有至少一种药学试剂。例如,可以使用本发明的设备和方法,连同电外科用于组织烧蚀,以用试剂在美容程序和非美容治疗学程序二者中处理手术位点,该试剂包括但不限于消炎剂、血管收缩剂(如肾上腺素)、抗生素、止痛药或其组合。电外科描述于例如美国专利编号 7,201,750 “System for treating articular cartilage defects,”,通过参考以其全文引入本文。
如本文中使用的“插管”或“将管插入”或“可插管的”,涉及的是例如在介入位点或附近插入套管或管材。如本文中使用的“可插管的”,涉及的是套管可插入的位置,例如,容器或其它管腔或开口。
如本文中使用的“刺激”,涉及的是任何机械刺激,化学刺激,热学刺激,电磁刺激和/或声音刺激,其影响,引起,引发和/或使得该涂层和/或活性试剂从该衬底的释放,解离和/或转移。
如本文中使用的“机械刺激”,涉及的是使用影响该涂层和/或该活性试剂从该衬底的释放,解离和/或转移的机械力。例如,机械刺激可以包括剪切力,压力,张力,从该涂层的衬底侧施加于该涂层上的力,通过该衬底施加于该涂层上的力,从外部元件施加于该涂层上的力,变换,旋转,振动,或其组合。在实施方案中,机械刺激包括气囊膨胀,支架膨胀,等等。在实施方案中,机械刺激适合于增加该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在实施方案中,机械刺激适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在实施方案中,机械刺激可以适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在实施方案中,外部元件是受试者的一部分。在实施方案中,外部元件不是该设备的一部分。在实施方案中外部元件包括液体,例如,盐水或水。在某些实施方案中,液体在该涂层和该衬底之间受力。在实施方案中,机械刺激包括使得对该涂层的剪切力最大化的该衬底的几何构型。
如本文中使用的“化学刺激”,涉及的是利用化学力影响该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。例如,化学刺激可以包括本体降解,与身体流体的相互作用,与身体组织的相互作用,与非身体流体的化学相互作用,与化学品的化学相互作用,酸碱反应,酶促反应,水解,或其组合。在实施方案中,化学刺激适合于增加该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在实施方案中,化学刺激适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在实施方案中,化学刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在实施方案中,化学刺激的实现是通过使用这样的涂层,其包括适合于当在介入位点时响应于在该涂层和该衬底之间产生弱键的原位酶促反应从该衬底转移,释放和/或解离的材料。
如本文中使用的“热学刺激”,涉及的是利用热学刺激影响该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。例如,热学刺激可以包括热的刺激和冷的刺激中的至少一种。在实施方案中,热学刺激包括以下中的至少一种:适合于增大该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移的热的刺激和冷的刺激。在实施方案中,热学刺激包括以下中的至少一种:适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移的热的刺激和冷的刺激。在实施方案中,热学刺激包括以下中的至少一种:适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移的热的刺激和冷的刺激。
如本文中使用的“电磁刺激”,涉及的是利用电磁刺激影响该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。例如,电磁刺激是包括以下中的至少一种的电磁波:例如,无线电波,微波,红外波,近红外波,可见光波,紫外波,X射线波,和 γ波。在实施方案中,电磁刺激适合于增大该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在实施方案中,电磁刺激适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在实施方案中,电磁刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。
如本文中使用的“声音刺激”,涉及的是利用声音刺激影响该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。例如,声音刺激可以包括声波,其中声波为超声波,声学声波,和次声波中的至少一种。在实施方案中,声音刺激适合于增大该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在实施方案中,声音刺激适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在实施方案中,声音刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。
如本文中使用的“脱模剂”,涉及的是影响该涂层从该衬底释放的方便,速率,或程度的物质或衬底结构。在其中该设备适合于从该衬底转移一部分该涂层和/或活性试剂到该介入位点的某些实施方案中,该设备可通过以下来如此适应:例如,衬底属性和/或该衬底的表面改性(用于非限制性实例:衬底组合物,衬底材料,衬底形状,衬底采用属性,衬底递送属性,衬底图案和/或衬底质地),该衬底和涂层的递送系统(用于非限制性实例:经该衬底的控制,经该涂层的控制(使用递送系统),提供的递送系统的类型,递送系统的材料和/或其组合),涂层属性和/或该涂层的物理性质(用于非限制性实例:选择该活性试剂和/或该聚合物和/或该聚合物-活性试剂组合物,或通过具有特别的图案—例如肋状的图案、组织化表面、平滑表面和/或另一种图案的涂层,涂层厚度,涂覆层数和/或另一种物理的和/或组成的属性),脱模剂属性(用于非限制性实例:通过选择特别的脱模剂和/或使用脱模剂以转移该涂层和/或该活性试剂的方式,和/或脱模剂使用量)和/或其组合。脱模剂可以包括生物相容的脱模剂,非生物相容的脱模剂以加剧和/或以其它方式诱发愈合响应或诱发炎症,粉末脱模剂,润滑剂(例如 ePTFE,糖,其它已知的润滑剂),微粒化药物作为脱模剂(以在从该衬底释放该涂层之后突然产生层,物理脱模剂(图案化该衬底以释放该涂层,其它)和/或在插入时改变性能的试剂(例如凝胶,脂质膜,维生素E,油,粘膜粘合剂,附着的水凝胶等)。图案化衬底的方法描述在例如美国专利编号 7,537,610, “Method and system for creating a textured surface on an implantable medical device.” 在实施方案中,使用多于一种脱模剂,例如,该衬底可以被图案化以及润滑。在一些实施方案中,脱模剂包括粘性流体。
在一些实施方案中,脱模剂包括粘性流体。在一些实施方案中,粘性流体包括油。在一些实施方案中,粘性流体是相对于水粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于血液粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于尿粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于胆汁粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于滑液粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于盐水粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于在介入位点的身体流体粘性的流体。
在一些实施方案中,脱模剂包括该衬底的物理特征。在一些实施方案中,该衬底的物理特征包括以下中的至少一种:图案化的涂层表面和肋状的涂层表面。在一些实施方案中,图案化的涂层表面包括支架框架。在一些实施方案中,肋状的涂层表面包括起伏的衬底表面。在些实施方案中,肋状的涂层表面包括在其上具有隆起的衬底表面。
在一些实施方案中,该脱模剂包括该涂层的物理特征。在一些实施方案中,该涂层的物理特征包括图案。在一些实施方案中,图案是在该涂层的该衬底侧上的组织化表面,其中该涂层的该衬底侧是该衬底上的该涂层的一部分。在一些实施方案中,该图案是在该涂层的介入位点侧上的组织化表面,其中该涂层的介入位点侧是转移到介入位点和/或递送到介入位点和/或在介入位点沉积的该涂层的一部分。
如本文中使用的“挤出过程”和/或“挤出的”和/或“挤出”,涉及的是物质远离另一种物质或物体的运动,特别是在刺激时,例如,通过机械力。例如,在本发明的实施方案中,该涂层从该衬底被挤出。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,其中该涂层被图案化,和其中该涂层的至少一部分适合于在刺激该涂层时从该衬底释放。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,其中该涂层被图案化,和其中该涂层的至少一部分适合于在刺激该涂层时从该衬底解离。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,其中该涂层被图案化,和其中该涂层的至少一部分适合于在刺激该涂层时从该衬底转移至介入位点。
在一些实施方案中,图案化的涂层包括至少两种不同的形状。
关系到该涂层的如本文中使用的“图案化”涉及的是具有至少两个不同的形状的涂层。形状可以是由各种方法形成,包括例如,蚀刻,掩蔽,静电捕获和/或通过本文中所述涂覆法。例如该涂层可以具有至少部分通过该涂层厚度的空隙。在一些实施方案中,空隙完全地延伸通过该涂层。空隙可以是规则构型,或在形状上不规则。空隙可以形成重复构型以形成图案化的涂层。空隙可以已经从光滑或固体涂层除去以形成图案化的涂层。该涂层可以在一些实施方案中通过具有肋状、波状或崎岖不平的表面而被图案化。该涂层可以在一些实施方案中通过已经从特别设计的涂层鞘和/或片材切割和/或蚀刻而被图案化。在该实施方案中鞘和/或片材可以已经使用用于如本文所述的制备的涂覆方法形成。图案设计可以被选择以改进从该衬底的释放,转移和/或解离。图案设计可以被选择以改进转移和/或递送至该介入位点。
图案化的涂层可以如此产生:使用本文中所述方法和工艺,对于非限制性实施例,通过提供在其上具有图案化设计的衬底,例如包括被选择以选择性捕获该涂层粒子(不论是活性试剂,聚合物,或其它涂覆粒子)的材料以仅仅涂覆该衬底所需部分。被涂覆的该部分可以是该衬底的图案化设计。
如本文中使用的术语“图像增强的聚合物”或“成像剂”,是指在该涂层在该衬底上时或在其释放、解离和/或转移之后可以与本发明的设备和方法一起使用来观察该涂层的至少一种成分的试剂。在实施方案中,图像增强的聚合物充当追踪物,允许运动或定位待鉴定的经涂覆的设备,例如,使用成像系统。在其它实施方案中,图像增强的聚合物允许从业者监控涂层成分的递送和运动。在实施方案中,图像增强的聚合物的使用保证从业者确定该涂层的释放,解离和/或转移的成分(例如,该活性试剂)的剂量。通过图像增强的聚合物或成像剂提供的关于转移到介入位点的涂层量的信息可以允许从业者确定该涂层将被释放的速率,由此允许预报随时间的剂量。成像剂可以包括钡化合物如,作为非限制性实施例,硫酸钡。成像剂可以包括碘化合物。成像剂可以包括改进辐射不透明度的任何化合物。
在实施方案中,图像增强的聚合物和本发明的设备和方法一起用于包括但不限于一个或多个以下目的:监控该衬底,例如,气囊或其它设备,的位置;评价生理参数,例如,流量和灌注;和对特定的分子的靶定。在实施方案中,仅仅在其预定靶存在的情况下活化的“灵敏(smart)”试剂和本发明的设备和方法一起使用。
在实施方案中,可用于本发明的设备和方法的成像剂包括,例如:EgadMe (其中吡喃半乳糖环被合成以保护 Gd (III)离子免遭受大体积的水);共轭聚合物MEH-PPV纳米颗粒;三氧化二铋;近红外(NIR)荧光染料;生物发光试剂(例如,绿色荧光蛋白质,红色荧光蛋白质);SPECT放射性核素,例如,99Tcm (6h),111In(2.8天),123I (13.2h)和125I (59.5天);PET放射性核素,例如,15O (2.07min),13N (10min),11C (20.3min),18F (1.83h),124I (4.2天)和94Tcm (53min);Gd-DTPA (二乙三胺五乙酸钆);Echo-Coat,超声波成像剂(STS-生物聚合物);和硫酸钡。在使用纳米颗粒的实施方案中,重要的是粒子够小,可以允许肾清除率(例如具有小于5.5nm的水力直径)和包含无毒的组分,和该材料降解产物可以从身体消除。应当理解成像剂可以根据本领域技术人员已知的方法与在该涂层中的化合物共轭或者以其它方式连接或相关以形成图像增强的聚合物。
可用于本发明的设备和方法的实施方案的生物学的成像剂描述于例如美国专利编号 6,077,880, “Highly radiopaque polyolefins and method for making the same,”其阐述了高度地辐射不透明的聚烯烃;美国专利编号7,229,837, “Enhanced photophysics of conjugated polymers,”关于荧光离子共轭聚合物 ; Dzik-Jurasz, 2003, “Molecular imaging in vivo: an introduction,” The British Journal of Radiology, 76:S98–S109,提供体内分子成像方法的综述 ; von zur Muhlen, 等人, 2008, Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Targeted Toward Activated Platelets Allows In Vivo Detection of Thrombosis and Monitoring of Thrombolysis Circulation,” 118:258-267,报告使用包含抗体的MRI成像剂的活化血小板的成像 ; 和 Green, 等人 “Simple conjugated polymer nanoparticles as biological labels,” Proc. Roy. Soc. A, 在线出版2009-6-24 doi: 10.1098/rspa.2009.0181, 描述在生物学的成像中共轭聚合物的纳米颗粒的用途;全部通过参考以其全部内容引入本文。
某些技术应用
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,和其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的至少一部分。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,和其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的至少一部分。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,和其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的至少一部分。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层为至少部分连续的,具有与该衬底共形的至少一部分,和包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,和其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的至少一部分。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层为至少部分连续的,具有与该衬底共形的至少一部分,和包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,和其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的至少一部分。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层为至少部分连续的,具有与该衬底共形的至少一部分,和包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,和其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的至少一部分。
在一些实施方案中,在治疗上合意的形态包括并非微胶囊的结晶形式的药学试剂。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该涂层的至少一部分适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,该涂层的一部分适合于在刺激该涂层时从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于在刺激该衬底时从该衬底转移该涂层的该部分到介入位点。在一些实施方案中,该涂层的刺激是通过该衬底的刺激实现。在一些实施方案中,该衬底的刺激转化为该涂层的刺激以从该衬底传送该涂层部分到该介入位点。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中至少一部分活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,该活性试剂的该部分适合于在刺激该活性试剂时从该衬底转移至介入位点。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于从该衬底转移该涂层的至少一部分至介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的该部分(涂层部分)到该介入位点。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的活性试剂,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于从该衬底转移该活性试剂的至少一部分至介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底转移该活性试剂的该部分到介入位点。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于在介入位点从该衬底释放该涂层的至少一部分。在一些实施方案中,该设备适合于在刺激该涂层时在介入位点从该衬底释放该涂层的该部分。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于在介入位点从该衬底解离该涂层的至少一部分。在一些实施方案中,该设备适合于在刺激该涂层时在介入位点从该衬底解离该涂层的该部分。
本文提供的是医疗设备,其包括:衬底;和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,其中该设备适合于从该衬底解离该涂层的至少一部分和递送该涂层的所述部分至介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于在刺激该涂层时递送该涂层的该部分至介入位点。
本文提供的是药物递送设备和方法,其提供(1)以例如,膜,固溶体,包含纳米、-微型和/或大型粒子的粒子混合物的形式的一种药物或多种药物。粒子可以是涂敷的粒子,聚合的粒子,包含任选地与一种聚合物或多种聚合物混合的一种药物或多种药物。聚合物可以是永久的或生物可吸收的。
一个实施方案提供经皮的具有涂层的医疗设备,其在身体内采用时,递送一些或所有该涂层到在身体内特定的治疗学位点。该设备可能是永久植入物,例如支架,或瞬时设备,如气囊导管。在本申请中考虑若干其它类型设备。另一种实施方案提供眼内的药物递送设备。另一种实施方案提供手术工具。本文考虑的例证性的但是非详细的设备清单在本文提供。
在一个实施方案中,该涂层到在受试者身体内部的位点的组织的递送是通过从该衬底经以下方式解离的涂层出现:(1)该涂层通过压缩,剪切,内部产生和/或外部产生的力的塑性变形,(2)自该设备表面剪切该涂层,(3)该涂层从该设备本体迁移入组织,和/或(4)由于该聚合物的水解,产生在该涂层和该设备之间的弱键,从该设备分离。本文提供的该设备用于从该设备转移一些或所有该涂层到局部组织以提供目标的治疗学效果。在一些实施方案中(需要更多从″刺激″的解离的详细资料及在权利要求中的其它思路)。
本文提供的该设备和方法允许在目标疾病-状态介入,该目标疾病-状态在一些实施方案中是位点-特定的内科适应症,包括但不限于损伤,闭塞,感染,肿瘤,用于肿瘤治疗的区域位点如腹腔内递送,血管生成或炎症的局部位点如眼或视网膜内的位点,用于牙周病的齿龈递送,在滑液中关节内,在心室中以递送至CNS脊髓液,和也递送药物的栓塞设备。
本文提供的该设备和方法被考虑用于治疗将受益于药学和/或活性生物试剂的目标局部递送的任何疾病。疾病的实例包括但不限于冠状动脉病,外周动脉疾病(例如颈动脉,femorial,等等),泌尿系梗阻和/或感染,胆道阻塞和/或感染,肿瘤/癌症,血管阻塞(例如栓塞,空洞性卒中或栓塞中风,静脉曲张等),, 神经错乱,手术后感染,胃肠道疾病,生殖系统(输卵管)疾病,耳-鼻-喉疾病和任何与流通身体管状结构的损伤相关的疾病(例如,干眼)。
在一个实施方案中,该涂层包括一种或多种药物,任选地一种或多种辅料或赋形剂和一种或多种聚合物组合物。该聚合物组合物可以是永久的或生物可吸收的;更优选生物可吸收的(例如;PLGA基的w/ 1-95%羟基乙酸含量)。
经经皮的导管设备递送药物的可选择的技术的一种普遍挑战是如何确保药物-制剂在该设备定位至该治疗学位点期间不会被遮蔽。换言之:如何确保在插入期间药物不被洗掉。这一挑战引出本发明由于在该涂层中具体使用聚合物制剂和产生该涂层和它的制剂的方法从而相比于现有技术具有优点。
本文提供的实施方案将药物保持在机械地坚固的(sound)聚合物涂层内(与作为粒子涂覆或在粘性油中配制相反),该涂层非常更加可能在插入期间保持粘合至该设备。在这些实施方案中,直到该设备在治疗学位点使用时,该涂层有极少或没有释放。
例如,和无限制地,本文提供的该设备和方法可以有利地用于血管疾病的局部治疗,经在血管系统里自疾病位点'上游'提供药物用于:感染、肿瘤学等等的内部疾病的局部治疗,局部或区域治疗肿瘤,局部治疗感染,特别是难以用全身的抗生素治疗的那些,例如由于到感染位点的循环差(例如;矫形,糖尿病患者中的四肢,等等),神经错乱如疼痛不适的局部治疗。
在涉及血管疾病的实施方案中,本文提供的该设备和方法可以有利地使用涂覆技术以减轻可能在血流中夹带并且引起负面的并发症如栓塞的游离粒子的形成。例如,一些实施方案基于利用在受力时经历容易的本体流动的软涂层。其它实施方案基于利用生物可降解的材料如PLGA聚合物,其在植入的时候在机械上是坚固的,然后随时间降解以损失其对该设备表面的粘着和/或粘合。还有其它实施方案基于利用分层的或层压的涂层(层压层)以直接受控塑性变形的转移机理、剪切和本体-迁移。还有其它实施方案使用全部上述三方面。
在一些实施方案中,该涂层包括允许直接控制该涂层从该衬底的转移,释放和/或解离的层压层。在一些实施方案中,该涂层包括允许直接控制该涂层在和/或至该介入位点的递送,沉积和/或钉固的层压层。在一些实施方案中,该涂层包括允许直接控制该涂层从该衬底的转移,释放,沉积,钉固和/或解离的层压层,其中该层的至少之一包括该活性试剂。在一些实施方案中,该涂层包括允许直接控制该涂层从该衬底的转移,释放,沉积,钉固和/或解离的层压层,其中该层的至少之一包括该药学试剂。引入支架形式或框架的实施方案提供X线摄影地监控使用中的支架的能力。在备选实施方案中,支架的内直径可被掩蔽(例如通过非导电心轴)。该掩蔽将预防附加层在支架的内直径(近腔)表面上。所得的构型可以是合意的以提供朝其中需要抗再狭窄的治疗学效果的管壁(支架的管腔(lumen)表面)的药物优先洗脱,而没有在基底面上提供相同的抗增殖药物,在该基底面它们会阻滞愈合,其进而被怀疑为是当前的DES的晚期安全问题的原因。
对于其中该设备是支架(冠状动脉的,外周的,非血管的等等)的实施方案本文提供的一个特别的优点是由于药物和聚合物制剂的‘铺展’,递送该涂层到大得多的动脉壁面积/体积的能力。这与仅仅通过从永久地保留在支架支柱上的该涂层扩散出药物来递送药物的传统DES形成对比。该实施方案可以提供更多和更均匀地治疗由采用该支架所引起的动脉损害的整个位点的临床优点,特别是随着支架支柱发展到更薄和更小直径。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,和其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,并且在用刺激来刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的至少一部分。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,和其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的至少一部分。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,和其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的至少一部分到介入位点。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层为至少部分连续的,具有与该衬底共形的至少一部分,和包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,并且在用刺激来刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的至少一部分。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层为至少部分连续的,具有与该衬底共形的至少一部分,和包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,并且在用刺激来刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的至少一部分。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层为至少部分连续的,具有与该衬底共形的至少一部分,和包括以在治疗上合意的形态的药学试剂,并且在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的至少一部分到介入位点。
在一些实施方案中,在治疗上合意的形态包括并非微胶囊的结晶形式的药学试剂。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,和其中所述涂层包括活性试剂,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的大于 35%。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,和其中所述涂层包括活性试剂,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的大于 35%。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,和其中所述涂层包括活性试剂,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的大于 35%到介入位点。
在一些实施方案中,单一刺激持续至多20秒。在一些实施方案中,该设备适合于在单一刺激该涂层时释放,解离和/或转移基本上所有该涂层。在一些实施方案中,基本上所有该涂层在刺激该涂层时瞬间从该衬底释放,解离和/或转移。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该涂层被图案化,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的至少一部分。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该涂层被图案化,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的至少一部分。
本文提供的方法包括提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该涂层被图案化,和在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的至少一部分到介入位点。
在一些实施方案中,图案化的涂层包括至少两种不同的形状。
本文提供的方法包括:提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂;和从该衬底转移该涂层的至少一部分至介入位点。在一些实施方案中,在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移该涂层部分(即该涂层的该部分)到该介入位点。在一些实施方案中,在用刺激来刺激该衬底时从该衬底转移该衬底部分到该介入位点。在一些实施方案中,该涂层的刺激是通过刺激该衬底实现。在一些实施方案中,该衬底的刺激转化为该涂层的刺激以从该衬底转移该涂层部分到该介入位点。
本文提供的方法包括:提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该活性试剂包括活性试剂;和从该衬底转移该活性试剂的至少一部分至介入位点。在一些实施方案中,在用刺激来刺激该活性试剂时从该衬底转移该活性试剂部分(即该活性试剂的该部分)到该介入位点。
本文提供的方法包括:提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂;和在介入位点从该衬底释放该涂层的至少一部分。在一些实施方案中,从该衬底释放该涂层部分(即该涂层的该部分)是在用刺激来刺激该涂层时。
本文提供的方法包括:提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂;和在介入位点从该衬底解离该涂层的至少一部分。在一些实施方案中,从该衬底解离该涂层部分(即该涂层的该部分)是在用刺激来刺激该涂层时。
本文提供的方法包括:提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂;和在介入位点沉积该涂层的至少一部分。在一些实施方案中,在介入位点沉积该涂层部分(即该涂层的该部分)是在用刺激来刺激该涂层时。
本文提供的方法包括:提供医疗设备,其中该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂;和钉固该涂层的至少一部分至介入位点。一些实施方案中,钉固该涂层部分(即该涂层的该部分)至介入位点是在用刺激来刺激该涂层时。
在一些实施方案中,该衬底包括气囊。在一些实施方案中,在其上具有涂层的气囊部分包括气囊的外表面。在一些实施方案中,该外表面是在气囊折叠之前暴露于涂层的气囊表面。在一些实施方案中,该外表面是在气囊折叠后暴露于涂层的气囊表面。在一些实施方案中,该外表面是在气囊卷曲后暴露于涂层的气囊表面。在一些实施方案中,该涂层包括在通过气囊充气提供的压力下经历塑性变形的材料。在一些实施方案中,该涂层包括在小于气囊额定破裂压力的压力下经历塑性变形的材料。
在一些实施方案中,该涂层包括在小于气囊名义充气压力的压力下经历塑性变形的材料。在一些实施方案中,该涂层包括经历至少8 ATM的压力的塑性变形的材料。在一些实施方案中,该涂层包括经历具有至少6 ATM的压力的塑性变形的材料。在一些实施方案中,该涂层包括经历具有至少4 ATM的压力的塑性变形的材料。在一些实施方案中,该涂层包括经历具有至少2 ATM的压力的塑性变形的材料。
在一些实施方案中,该气囊是顺应性气囊。在一些实施方案中,气囊是半顺应性气囊。在一些实施方案中,气囊是非顺应性气囊。在一些实施方案中,气囊符合介入位点的形状。
在一些实施方案中,该气囊包括圆柱形部分。在一些实施方案中,该气囊包括基本上球形的部分。在一些实施方案中,该气囊包括复杂形状。在一些实施方案中,该复杂形状包括双结点形状,三结点形状,腰部形状,沙漏形状,和肋骨形状中的至少一种。
一些实施方案提供可以服务于附加于递送治疗剂之外的介入目的的设备,如切割气囊。在一些实施方案中,该衬底包括切割气囊。在一些实施方案中,该切割气囊包括适合于将该涂层钉固至介入位点的至少一个钉固元件。在一些实施方案中,该钉固元件适合于将该涂层稳固至切割气囊直到切割气囊充气。在一些实施方案中,该钉固元件包括金属线。在一些实施方案中,金属线成型为向外指向的楔的形式。在一些实施方案中,该钉固元件不在该介入位点切割组织。
本文提供的一种例示设备包括用于治疗血管病(例如;在冠状动脉或外周血管系统中的阻塞损伤)的切割气囊。在该实施方案中,该涂层可以优先地位于该设备的‘切割金属线’部分。在采用时,金属线挤进噬斑以提供所需的治疗学‘切割’行为。在此切割期间,该聚合物和药物涂层通过作用在该金属线上的压缩和剪应力的组合从金属线塑性变形离开-留下包埋在噬斑和/或动脉壁中的一些或所有的该涂层。类似方法可以应用于递送肿瘤学药物(a)直接到肿瘤和/或(b)到递送血液到肿瘤的动脉用于位点-特异性化学疗法和/或(c)到去除肿瘤(局部病灶切除术)之后留下的空隙。这些肿瘤学(以及其它非血管)应用可能不需要该‘切割’方面和可能通过涂层直接被提供到该气囊上或该气囊上的鞘上或根据其中该涂层形成放气的(折叠的)气囊上的鞘的实施方案。
本文中所述的切割气囊实施方案提供若干优点。该实施方案允许随着该气囊膨胀将机械力集中在该涂层/金属线上---金属线可以用来集中该气囊膨胀压力的接触面积的点,相比于非切削的平气囊(其会在大得多的面积上分布压力(因此与该面积比成比例的较低的力))产生高得多的力用于药物和聚合物涂层的塑性变形。涉及切割气囊的实施方案提供了原本刚性(较高模数)太强而不能从非切割气囊变形的聚合物的使用。
本文提供的其它实施方案基于该涂层从该设备的变形和本体迁移最优化的设备的几何构型。在其中该设备是切割气囊的一个实施方案中,切割气囊的(涂覆的)金属线形状类似楔,向外指向。
另一种实施方案提供基于导管的设备,其中药物-递送制剂经气囊充气递送到在血管系统中的治疗学位点。
一个实施方案提供涂覆的经皮设备(例如;气囊,不论切割气囊还是其它气囊类型),其在患者中特定位点采用时,转移一些或所有药物递送制剂(5-10%,10-25%,25-50%,50-90%,90-99%,99-100%)至治疗需要的位点。在某些实施方案中,该气囊膨胀或形成时为至少部分地圆柱形。在某些实施方案中,该气囊膨胀或形成时至少部分地为鳞茎状。在某些实施方案中,该气囊膨胀或形成时至少部分地为球形。在某些实施方案中,该气囊膨胀或形成时具有复杂形状(如双结点形状,三结点形状,具有腰部和/或具有沙漏形状,用于非限制性实例)。
在一些实施方案中,该衬底包括生物医学植入物。在一些实施方案中,该衬底包括手术工具。
在一些实施方案中,该衬底包括以下中的至少一种:支架,接头,螺杆,棍,针,板,U形钉,分流器,夹钳,夹子,缝合线,缝合锚钉,电极,导管,导线,移植物,敷料,起搏器,起搏器壳,心律转变器,心律转变器壳,除颤器,除颤器壳,修补物,耳引流管,眼科植入物,矫形设备,脊椎盘,骨骼代用品,吻合设备,血管周围的包裹,结肠造瘘袋附着设备,止血阻隔物,血管植入物,血管支撑,组织粘合剂,组织密封剂,组织支架,和管腔内设备。
在一些实施方案中,该衬底包括用于递送生物医学植入物至介入位点的工具的至少一部分,其中该衬底是该生物医学植入物或其中该衬底是并非该生物医学植入物的该设备的一部分。在一些实施方案中,该衬底包括用于进行医疗程序的工具的至少一部分。在一些实施方案中,该工具包括以下中的至少一种:匕首,手术刀,引导线,引导导管,引入导管,牵引器,针,注射器,活组织检查设备,咬合架,Galotti咬合架,骨凿,压骨器,cottle软骨挤压机,去骨机,骨骼牵引器,Ilizarov装置,髓内运动骨骼牵引器,骨骼钻,骨骼扩张器,骨锉,骨杠杆,骨锤,粗骨锉,骨锯,骨骼滑动器,骨骼夹板,骨钮,卡钳,套管,导管,烙器,夹钳,凝结器,刮匙,压器,扩张器,解剖刀,牵引器,植皮机,钳子,解剖镊,组织钳,海绵钳,骨钳,Carmalt钳,Cushing钳,Dandy钳,DeBakey钳,Doyen肠镊,脱毛钳,Halstead钳子,Kelly钳,Kocher钳,蚊式止血钳,止血器,钩,神经钩,助产钩,皮肤钩,皮下注射针,刺血针,luxator,lythotome,lythotript,锤,帕切锤,口腔支器,开口器,mammotome,持针器,闭合器,骨凿,Epker骨凿,骨膜剥离器,Joseph剥离器,Molt骨膜剥离器,Obweg骨膜剥离器,隔膜剥离器,Tessier骨膜剥离器,探针,牵引器,Senn牵引器,Gelpi牵引器,Weitlaner牵引器,USA-Army/Navy牵引器,O'Connor-O'Sullivan牵引器,Deaver牵引器,Bookwalter牵引器,Sweetheart牵引器,Joseph皮肤钩,Lahey牵引器,Blair(Rollet)牵引器,刚性耙牵引器,柔性耙牵引器,Ragnell牵引器,Linde-Ragnell牵引器,Davis牵引器,Volkman牵引器,Mathieu牵引器,Jackson气管钩,Crile牵引器,Meyerding手指牵引器,Little牵引器,Love Nerve牵引器,Green牵引器,Goelet牵引器,Cushing静脉拉钩,Langenbeck牵引器,Richardson牵引器,Richardson-Eastmann牵引器,Kelly牵引器,Parker牵引器,Parker-Mott牵引器,Roux牵引器,Mayo-Collins牵引器,Ribbon牵引器,Alm牵引器,自持式牵引器,Weitlaner牵引器,Beckman-Weitlaner牵引器,Beckman-Eaton牵引器,Beckman牵引器,Adson牵引器,肋骨开展器,咬骨钳,手术刀,超声波手术刀,激光手术刀,剪,虹膜剪,Kiene剪,Metzenbaum剪,Mayo剪,切腱剪,刮铲,金属镜,口腔镜,直肠镜,Sim's阴道开张器,Cusco's阴道开张器,胸骨锯,吸入管,手术剥离器,手术钩,手术刀,手术筛目,手术针,手术圈套器,手术海绵,手术匙,手术吻合器,缝合线,注射器,压舌板,扁桃体刀,牙齿提取器,毛巾夹钳,帕巾钳,Backhaus帕巾钳,Lorna帕巾钳,气管刀,组织扩展器,皮下可充气的气囊扩展器,环钻,套管针,捏钳,和静脉夹子。
对于其中该设备是支架(冠状动脉的,外周的,非血管的等等)的实施方案本文提供的一个特别的优点是由于药物和聚合物制剂的‘铺展’,递送该涂层到大得多的动脉壁面积/体积的能力。这与仅仅通过从永久地保留在支架支柱上的该涂层扩散出药物来递送药物的传统DES形成对比。该实施方案可以提供治疗更多和更均匀地治疗由采用支架所引起的动脉损害的整个位点的临床优点,特别是随着支架支柱发展到更薄和更小直径。
一个实施方案提供涂覆的经皮设备(例如;气囊,不论切割气囊还是其它气囊类型),其在患者中特定位点(介入位点)采用时,转移一些或所有药物递送制剂(5-10%,10-25%,25-50%,50-90%,90-99%,99-100%)至治疗需要的位点(介入位点)。在某些实施方案中,该气囊膨胀或形成时为至少部分地圆柱形。在某些实施方案中,该气囊膨胀或形成时至少部分地为鳞茎状。在某些实施方案中,该气囊膨胀或形成时至少部分地为球形。在某些实施方案中,该气囊膨胀或形成时具有复杂形状(如双结点形状,三结点形状,具有腰部和/或具有沙漏形状,用于非限制性实例)。
本文提供的其它实施方案基于该涂层从该设备的变形和本体迁移最优化的设备的几何构型。在其中该设备是切割气囊的一个实施方案中,切割气囊的(涂覆的)金属线形状类似楔,向外指向。
在一些实施方案中,该设备包括与该刺激协同以钉固该涂层到介入位点的钉固元件。在一些实施方案中,该设备包括钉固该涂层至该衬底直到进行刺激之时的钉固元件。
在一些实施方案中,该介入位点在受试者的身体之中或之上。在一些实施方案中,介入位点是血管壁。在一些实施方案中,介入位点是非血管管腔壁。在一些实施方案中,介入位点是血管腔壁。
在一些实施方案中,该介入位点是身体腔壁。在一些实施方案中,身体腔是局部病灶切除术的结果。在一些实施方案中,介入位点是受试者内套管插入的位点。
在一些实施方案中,介入位点是窦壁。在一些实施方案中,介入位点是窦腔壁。在一些实施方案中,该活性试剂包括皮质类固醇。
在一些实施方案中,该介入位点位于受试者的生殖系统中。在一些实施方案中,该设备适合于帮助生育力。在一些实施方案中,该设备适合于治疗性传递的疾病。在一些实施方案中,该设备适合于基本上预防怀孕。在一些实施方案中,该活性试剂包括激素。在一些实施方案中,该设备适合于基本上预防性传递的疾病的传递。在一些实施方案中,该设备适合于治疗生殖系统的疾病。
在一些实施方案中,该介入位点位于受试者的泌尿系统中。在一些实施方案中,该设备适合于治疗泌尿系统的疾病。在一些实施方案中,该活性试剂包括氟喹诺酮。在一些实施方案中,该药学试剂包括氟喹诺酮。
在一些实施方案中,该介入位点位于肿瘤位点。在一些实施方案中,肿瘤位点是肿瘤所在之地。在一些实施方案中,肿瘤位点是肿瘤去除和/或收缩以前的所在之地。在一些实施方案中,该活性试剂包括丝裂霉素C。在一些实施方案中,该药学试剂包括丝裂霉素(mitimycin)C。
在一些实施方案中,该介入位点位于耳中。在一些实施方案中,介入位点位于食管中。在一些实施方案中,该活性试剂包括利多卡因。在一些实施方案中,该药学试剂包括利多卡因。
在一些实施方案中,介入位点位于喉中。在一些实施方案中,介入位点是损伤位置。在一些实施方案中,该活性试剂包括倍他米松。在一些实施方案中,该药学试剂包括倍他米松。
在一些实施方案中,该介入位点是感染位点。在一些实施方案中,感染位点是其中感染可能出现的位点,和其中该活性试剂能够基本上预防感染。在一些实施方案中,感染位点是其中感染已经出现的位点,和其中该活性试剂能够延缓感染的蔓延。在一些实施方案中,感染位点是其中感染已经出现的位点,和其中该活性试剂能够治疗感染。在一些实施方案中,该活性试剂包括抗感染的试剂。在一些实施方案中,该药学试剂包括抗感染的试剂。在一些实施方案中,抗感染的试剂包括克林霉素。
在一些实施方案中,该介入位点是手术位点。在一些实施方案中,介入位点是眼睛位点。
在一些实施方案中,该涂层能够促进愈合。在一些实施方案中,该活性试剂包括生长因子。在一些实施方案中,生长因子包括以下中的至少一种: 表皮生长因子(EGF),转化生长因子-α(TGF-α),肝细胞生长因子(HGF),血管内皮生长因子(VEGF),血小板衍生的生长因子(PDGF),成纤维细胞生长因子1 (FGF-1),成纤维细胞生长因子2 (FGF-2),转化生长因子-β(TGF-β),和角化细胞生长因子(KGF)。在一些实施方案中,该活性试剂包括干细胞。
在一些实施方案中,该涂层能够进行如下中的至少一种:阻滞,延迟愈合,和预防愈合。在一些实施方案中,该涂层能够进行如下中的至少一种:阻滞,延迟,和预防愈合的发炎期。在一些实施方案中,该涂层能够进行如下中的至少一种:阻滞,延迟,和预防愈合的增生期。在一些实施方案中,该涂层能够进行如下中的至少一种:阻滞,延迟,和预防愈合的成熟期。在一些实施方案中,该涂层能够进行如下中的至少一种:阻滞,延迟,和预防愈合的重塑期。在一些实施方案中,该活性试剂包括抗血管生成的试剂。在一些实施方案中,该涂层能够缓解疼痛。在一些实施方案中,该涂层能够缓解关节疼痛。在一些实施方案中,该涂层能够阻滞疼痛。
在一些实施方案中,该涂层是鞘。在一些实施方案中,鞘是塑性可变形的。在一些实施方案中,至少一部分鞘能够在从介入位点去除该衬底时留在介入位点。在一些实施方案中,该衬底能够机械方式地在介入位点使鞘变形。
在一些实施方案中,该设备包括可收回的鞘。在一些实施方案中,鞘适合于在收回时暴露该涂层至介入位点。
在一些实施方案中,该涂层性能包括生物粘合剂。在一些实施方案中,该活性试剂包括生物粘合剂。在一些实施方案中,该药学试剂性能包括生物粘合剂。在一些实施方案中,该涂层适合于闭合血管刺孔。在一些实施方案中,该涂层有助于关闭血管刺孔。在一些实施方案中,该涂层适合于闭合血管刺孔。在一些实施方案中,该活性试剂包括生物粘合剂。为闭合血管刺孔可以包括密封血管刺孔和/或提供闭合血管刺孔的密封件。密封件可以是该设备的涂层。生物粘合剂可以包括芳基化物和/或氰基丙烯酸酯(cryanoacrylates)。生物粘合剂还可以和/或备选地是所谓的组织粘合剂。生物粘合剂可以包括氰基丙烯酸正丁基酯,正丁基-2-氰基丙烯酸酯,2-辛基氰基丙烯酸酯,和Dermabond和/或其变体。
如本文中使用的生物粘合剂在一些实施方案中涉及充当粘合剂的天然聚合物材料。术语“生物粘合剂”还可以和/或备选地用来描述从生物学的单体如糖合成形成的胶和/或是指用来粘合到生物学的组织的合成材料。生物粘合剂可以由许多物质组成,例如:蛋白质和碳水化合物。本文考虑蛋白质如明胶和碳水化合物如淀粉,以及其合成备选方案。通过微生物和通过海产软体动物和甲壳动物分泌的生物粘合剂被本文考虑。
在一些实施方案中,该涂层基本上预防身体组织的粘合。在一些实施方案中,该涂层促进预防身体组织的粘合。在一些实施方案中,该涂层包括透明质酸,透明质酸盐/酯,其盐,酸,共轭物和/或衍生物。在一些实施方案中,该活性试剂包括透明质酸,透明质酸盐/酯,其盐,酸,共轭物和/或衍生物。
在一些实施方案中,该设备用来基本上预防组织粘合。在一些实施方案中,该设备适合于基本上预防组织粘合。如本文中使用的基本上预防组织粘合涉及的是该设备至少部分地阻滞致使组织粘合的生物方法的至少一部分的能力。如本文中使用的基本上预防组织粘合可以还和/或备选地涉及该设备阻滞纤维蛋白沉积(通过身体)的至少一部分的能力。如本文中使用的基本上预防组织粘合还可以和/或备选地涉及该设备促进纤维蛋白溶解的能力。如本文中使用的基本上预防组织粘合还可以和/或备选地涉及该设备促进血液接触受损组织的能力。在一些实施方案中,该设备包括的涂层包括透明质酸以基本上预防组织粘合。
如本文中使用的“组织粘合”涉及的是可能在手术后在内脏和/或身体组织上或之间形成的内部疤痕。如本文中使用的,“身体组织”或“组织”涉及的是任何生物组织,其包括细胞(未必相同的)的任何集合体。如本文中使用的,“身体组织”或“组织”还可以或备选地涉及肌肉组织,结缔组织,神经组织,上皮组织和其组合中的任一种。在其之间可形成粘合的组织可以是同样组织类型和/或不同的组织类型。
当组织受伤时,该面积变得发炎。身体通过在损害位点沉积纤维蛋白响应。纤维蛋白可以在损害位点和附近的组织之间类似于胶一样起作用,引起它们粘在一起。通常,随着身体愈合,纤维蛋白溶解和被替换为正常的组织。然而在一些情况下,到受损组织的血流降低防止纤维蛋白溶解。结果是内部疤痕,还称作粘合。在组织之间的粘合可以将器官从其身体内的正常位置扭转和/或拉出。该疤痕组织可以在手术期间作为器官和组织损害结果而形成。这些损害典型地由在手术期间的缝合、烧灼、和磨损组织和器官所引起,然而,其它起因被本文所预见。
在一些实施方案中,该设备适合于闭合血管刺孔。在一些实施方案中,该涂层适合于闭合血管刺孔。在一些实施方案中,该活性试剂包括生物粘合剂。为闭合血管刺孔可以包括密封血管刺孔和/或提供闭合血管刺孔的密封件。密封件可以是该设备的涂层。生物粘合剂可能包括,但不局限于:芳基化物,氰基丙烯酸酯(cryanoacrylates)。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于在单一刺激该涂层时从该衬底释放该涂层的大于35%。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于在单一刺激该涂层时从该衬底解离该涂层的大于35%。
本文提供的是医疗设备,其包括衬底和在所述衬底的至少一部分上的涂层,其中所述涂层包括活性试剂,和其中该设备适合于在单一刺激该涂层时从该衬底转移该涂层的大于35%至介入位点。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括提供该衬底;和通过浸渍和/或喷雾方法在该衬底上沉积该活性试剂从而在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得在用单一刺激刺激该涂层时该涂层的大于 35%适合于从该衬底释放。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,单一刺激持续至多20秒。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该设备适合于在单一刺激该涂层时释放基本上所有该涂层。在一些实施方案中,单一刺激持续至多20秒。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,基本上所有该涂层在刺激该涂层时瞬间从该衬底释放。
如本文中使用的“转移”或“的转移”或“将...转移”在该涂层的上下文中涉及的是从该衬底输送所有或任何一部分该涂层至介入位点。该涂层可被配制使得其部分或全部从该衬底视需要转移。本文提供的一些实施方案基于该涂层从该衬底转移到身体组织,涉及以下的一种或多种:(1)由该设备的采用诱发的和/或通过天然的围绕组织诱发的和/或由该设备的采用而催化的新组织的内生长诱发的压缩和/或剪切力产生的塑性变形,(2)从该设备向外(相对于该设备)剪掉转移(抹去)该涂层到该组织内,(3)本体迁移,和(4)由于该聚合物的水解(产生至该设备的弱粘合(week bond))与该设备分离。在一些实施方案中(需要更多来自″刺激″的解离的详细资料及在权利要求中的其它思路)。
类似地,在该活性试剂的上下文中如本文中使用的“转移”,涉及的是从该衬底输送活性试剂的所有或任何级分至介入位点。
术语“适合于转移”具体部分,例如,至少约10%,至少约20%,至少约30%,大于35%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%,的涂层和/或活性试剂(从该衬底)至该介入位点涉及的是设计以转移其涂层的某百分数到该介入位点的设备、涂层和/或衬底。
在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该涂层和/或活性试剂的一部分到介入位点。对于非限制性实例,该设备可以通过如下来如此适合:衬底属性(用于非限制性实例:衬底组成,衬底材料,衬底形状,衬底采用属性,衬底递送属性,衬底图案和/或衬底质地),该衬底和涂层的递送系统(用于非限制性实例:经该衬底的控制,经该涂层(使用递送系统)的控制,提供的递送系统类型,递送系统的材料和/或其组合),涂层属性(用于非限制性实例:选择该活性试剂和/或该聚合物和/或该聚合物-活性试剂组合物,或通过具有特别的图案的涂层-例如肋状的图案、组织化表面、平滑表面和/或另外的图案,涂层厚度,涂覆层数和/或另一种物理和/或组成属性),脱模剂属性(用于非限制性实例:通过选择特别的脱模剂和/或如何使用脱模剂传送该涂层和/或该活性试剂,和/或使用多少脱模剂)和/或其组合。
在一些实施方案中,该衬底适合于从该衬底转移该涂层和/或活性试剂的一部分到介入位点。用于非限制性实例,该衬底通过选择该衬底组合物,衬底材料,形状,衬底采用属性,衬底递送属性,衬底图案和/或衬底质地和/或其组合来如此适应。例如,气囊可能设计以仅仅在该介入位点区域之内部分充气。部分的充气可预防指定部分的涂层被转移。
在一些实施方案中,该涂层适合于从该衬底转移该涂层和/或活性试剂的一部分到介入位点。用于非限制性实例,该涂层可以通过选择该活性试剂和/或该聚合物和/或该聚合物-活性试剂组合物,或通过具有特别的图案-例如肋状的图案,组织化表面,平滑表面和/或另外的图案的涂层,涂层厚度,涂覆层数和/或另一种物理的和/或组成的属性来如此适应。
在一些实施方案中,该衬底适合于从该衬底转移该涂层和/或活性试剂的一部分到介入位点。用于非限制性实例,该衬底通过选择该衬底组合物,衬底材料,形状,衬底采用属性,衬底递送属性,衬底图案和/或衬底质地和/或其组合来如此适应。例如,气囊可能设计以仅仅在该介入位点区域之内部分充气。部分的充气可预防指定部分的涂层被转移。
在一些实施方案中,该涂层适合于从该衬底转移该涂层和/或活性试剂的一部分到介入位点。用于非限制性实例,该涂层可以通过选择该活性试剂和/或该聚合物和/或该聚合物-活性试剂组合物,或通过具有特别的图案-例如肋状的图案,组织化表面,平滑表面和/或另外的图案的涂层,涂层厚度,涂覆层数和/或另一种物理的和/或组成的属性来如此适应。
在一些实施方案中,转移该涂层的至少一部分包括从该衬底转移该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,大于35%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该转移转移小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,至多约35%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏刺激该涂层和该衬底中的至少一种)。
在一些实施方案中,转移该活性试剂的至少一部分包括从该衬底转移至少约10%,至少约20%,至少约30%,大于35%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该活性试剂。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该转移转移小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,至多约35%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该活性试剂(缺乏刺激该活性试剂和该衬底中的至少一种)。
术语“适合于转移至少一部分”的该涂层或活性试剂至介入位点涉及的是被设计以转移任何部分的该涂层或活性试剂至介入位点的设备。
术语“适合于释放”涂层和/或活性试剂的一部分(从该衬底)涉及的是设备,涂层和/或衬底被设计以从该衬底释放该涂层和/或活性试剂的某百分数。如本文中使用的,被设计以从该衬底释放该涂层和/或活性试剂的某百分数的设备,涂层和/或衬底被设计以从该衬底解除该涂层和/或活性试剂的限制,和/或除去该涂层可能对该衬底的任何阻塞和/或连接(不论直接还是间接)。
在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放该涂层和/或活性试剂的一部分。用于非限制性实例,该设备如此来适应:通过衬底属性(用于非限制性实例:衬底组合物,衬底材料,形状,衬底采用属性,衬底递送属性,衬底图案和/或衬底质地),该衬底和涂层的递送系统(用于非限制性实例:经该衬底控制,经该涂层(使用递送系统)控制,提供的递送系统类型,递送系统的材料和/或其组合),涂层属性(用于非限制性实例:选择该活性试剂和/或该聚合物和/或该聚合物-活性试剂组合物,或通过具有特别的图案-例如肋状的图案、组织化表面、平滑表面和/或另外的图案的涂层,涂层厚度,涂覆层数和/或另一种物理的和/或组成的属性),脱模剂属性(用于非限制性实例:通过选择特别的脱模剂和/或如何使用脱模剂以转移该涂层和/或该活性试剂和/或使用多少脱模剂)和/或其组合。
在一些实施方案中,该衬底适合于从该衬底释放该涂层和/或活性试剂的一部分。用于非限制性实例,该衬底通过选择该衬底组合物,衬底材料,形状,衬底采用属性,衬底递送属性,衬底图案和/或衬底质地和/或其组合来如此适应。例如,气囊可能设计以仅仅在该介入位点区域之内部分充气。部分的充气可预防指定部分的涂层被释放。
在一些实施方案中,该涂层适合于从该衬底释放该涂层和/或活性试剂的一部分。用于非限制性实例,该涂层可以通过选择该活性试剂和/或该聚合物和/或该聚合物-活性试剂组合物,或通过具有特别的图案-例如肋状的图案,组织化表面,平滑表面和/或另外的图案的涂层,涂层厚度,涂覆层数和/或另一种物理的和/或组成的属性来如此适应。
在一些实施方案中,该衬底适合于从该衬底释放该涂层和/或活性试剂的一部分到该介入位点。用于非限制性实例,该衬底通过选择该衬底组合物,衬底材料,形状,衬底采用属性,衬底递送属性,衬底图案和/或衬底质地和/或其组合来如此适应。例如,气囊可能设计以仅仅在该介入位点区域之内部分充气。部分的充气可预防指定部分的涂层被释放。
在一些实施方案中,该涂层适合于从该衬底释放该涂层和/或活性试剂的一部分到该介入位点。用于非限制性实例,该涂层可以通过选择该活性试剂和/或该聚合物和/或该聚合物-活性试剂组合物,或通过具有特别的图案-例如肋状的图案,组织化表面,平滑表面和/或另外的图案的涂层,涂层厚度,涂覆层数和/或另一种物理的和/或组成的属性来如此适应。
在一些实施方案中,释放该涂层的至少一部分包括从该衬底释放该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,大于35%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该释放释放了小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,至多约35%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏刺激该涂层和该衬底中的至少一种)。
术语“适合于解离”涂层和/或活性试剂的一部分(从该衬底)涉及的是设备,涂层和/或衬底被设计以从该衬底解离该涂层和/或活性试剂的某百分数。如本文中使用的,被设计以从该衬底解离该涂层和/或活性试剂的某百分数的设备,涂层和/或衬底被设计以除去在该涂层(和/或活性试剂)和该衬底之间的结合。还和/或备选地,如本文中使用的,被设计以从该衬底解离该涂层和/或活性试剂的某百分数的设备,涂层和/或衬底被设计以把该涂层(和/或活性试剂)和该衬底分隔开来。此分离在一些实施方案中可以是可逆的。此分离在一些实施方案中可以不是可逆的。
在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离该涂层和/或活性试剂的一部分。用于非限制性实例,该设备如此来适应:通过衬底属性(用于非限制性实例:衬底组合物,衬底材料,形状,衬底采用属性,衬底递送属性,衬底图案和/或衬底质地),该衬底和涂层的递送系统(用于非限制性实例:经该衬底控制,经该涂层(使用递送系统)控制,提供的递送系统类型,递送系统的材料和/或其组合),涂层属性(用于非限制性实例:选择该活性试剂和/或该聚合物和/或该聚合物-活性试剂组合物,或通过具有特别的图案-例如肋状的图案、组织化表面、平滑表面和/或另外的图案的涂层,涂层厚度,涂覆层数和/或另一种物理的和/或组成的属性),脱模剂属性(用于非限制性实例:通过选择特别的脱模剂和/或如何使用脱模剂以转移该涂层和/或该活性试剂和/或使用多少脱模剂)和/或其组合。
在一些实施方案中,该衬底适合于从该衬底解离该涂层和/或活性试剂的一部分。用于非限制性实例,该衬底通过选择该衬底组合物,衬底材料,形状,衬底采用属性,衬底递送属性,衬底图案和/或衬底质地和/或其组合来如此适应。例如,气囊可能设计以仅仅在该介入位点区域之内部分充气。部分的充气可预防指定部分的涂层被释放。
在一些实施方案中,该涂层适合于从该衬底解离该涂层和/或活性试剂的一部分。用于非限制性实例,该涂层可以通过选择该活性试剂和/或该聚合物和/或该聚合物-活性试剂组合物,或通过具有特别的图案-例如肋状的图案,组织化表面,平滑表面和/或另外的图案的涂层,涂层厚度,涂覆层数和/或另一种物理的和/或组成的属性来如此适应。
在一些实施方案中,该衬底适合于从该衬底释放该涂层和/或活性试剂的一部分到该介入位点。用于非限制性实例,该衬底通过选择该衬底组合物,衬底材料,形状,衬底采用属性,衬底递送属性,衬底图案和/或衬底质地和/或其组合来如此适应。例如,气囊可能设计以仅仅在该介入位点区域之内部分充气。部分的充气可预防指定部分的涂层被释放。
在一些实施方案中,该涂层适合于从该衬底解离该涂层和/或活性试剂的一部分到该介入位点。用于非限制性实例,该涂层可以通过选择该活性试剂和/或该聚合物和/或该聚合物-活性试剂组合物,或通过具有特别的图案-例如肋状的图案,组织化表面,平滑表面和/或另外的图案的涂层,涂层厚度,涂覆层数和/或另一种物理的和/或组成的属性来如此适应。
在一些实施方案中,解离该涂层的至少一部分包括从该衬底解离该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,大于35%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%。在一些实施方案中,刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该解离解离了小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,至多约35%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏刺激该涂层和该衬底中的至少一种)。
如本文中使用的“塑性变形”,是该涂层的物理形状通过在该设备上诱发的力而发生的变化。塑性变形使得增加该涂层对组织的接触面积并降低该涂层对该设备的接触面积。在接触面积的这一变化使得一些或所有该涂层优先地暴露于该组织而不是该设备。在涂层的上下文中如本文中使用的术语″塑性变形″和″塑性地变形″意图包括该涂层材料的超过该材料弹性极限的膨胀使得该材料永久地变形。如本文中使用的“塑性变形”,涉及的是在应力或张力,例如,气囊衬底的充气压力,下客体的形式或尺寸的可逆变化。在气囊或其它衬底的上下文中如本文中使用的术语″塑性变形″和″塑性地变形″意图包括该衬底的超过该衬底材料弹性极限的膨胀使得该衬底材料永久地变形。一旦塑性地变形,材料变得基本上无弹性的和通常不会自己回到它的膨胀前尺寸与形状。“残余塑性变形”涉及的是在去除充气应力以后,例如,该气囊放气时,能够至少部分保持的变形。如本文中使用的“塑性变形”,涉及的是在应力或张力,例如,充气压力下客体的形式或尺寸的可逆变化(无论其是该涂层或该衬底)。
如本文中使用的“剪切转移”,是与该设备正交的将驱动该涂层远离该设备衬底的力(或力的分量)。这可能在该设备上通过采用、来自周围组织的压力-响应和/或在该涂层周围的组织的内生长来诱发。
如本文中使用的“本体迁移”,是掺合该涂层到该组织上/内,其通过去除该设备提供和/或通过该涂层随时间降解提供和/或通过该涂层随时间水合提供。该涂层的降解和水合可以减少涂层对该设备的内聚和胶粘结合,由此促进该涂层转移至组织。
一个实施方案可以打个比方描述为接触印刷,借此有生化活性的‘墨’(该聚合物+药物涂层)从‘模头’(该设备)到‘货物’(在身体内的位点)。
结合本文提供的一些实施方案描述的该设备和方法有利地基于药物-递送制剂中提供的具体性能。一个这种性能,特别是适当用于非永久植入物如气囊导管,切割气囊,等等的性能,是在通过该气囊充气提供的压力(范围2-25 ATM,典型地10-18 ATM)经历塑性变形的'柔软'涂层。另一种该性能,特别是适当用于永久植入物如支架的性能是其中该聚合物在植入后某一时刻通过水合或通过降解或者通过水合和降解的组合变得'柔软'的涂层。
一些实施方案提供可以有利地联合可以帮助/促进该涂层转移的方法使用的设备。这些包括一旦在身体内的位点(其中该设备被瞬时或永久地递送)上时引入刺激至经涂覆的设备。该刺激可能被提供以诱发在该涂层中的化学响应(光,热,辐射等) 或可以提供机械力以增大该涂层到组织内的转移(超声,变换,旋转,振动和其组合)。
在一些实施方案中,使用机械刺激从该衬底释放,解离和/或转移该涂层。在一些实施方案中,使用机械刺激从该衬底释放该涂层。在一些实施方案中,使用机械刺激从该衬底解离该涂层。在一些实施方案中,使用机械刺激从该衬底转移该涂层。在一些实施方案中,使用机械刺激转移该涂层到介入位点。在一些实施方案中,使用机械刺激递送该涂层到介入位点。在一些实施方案中,机械刺激适合于增加该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,机械刺激适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,机械刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,机械刺激包括以下中的至少一种:压力,剪切力,张力,从该涂层的衬底侧施加于该涂层上的力,通过该衬底施加于该涂层上的力,从外部元件施加于该涂层上的力,变换,旋转,振动,和其组合。在一些实施方案中,外部元件是受试者的一部分。在一些实施方案中,外部元件不是该设备的一部分。在一些实施方案中,外部元件包括液体。在一些实施方案中,液体在该涂层和该衬底之间受力。在一些实施方案中,液体包括盐水。在一些实施方案中,液体包括水。在一些实施方案中,机械刺激包括使得对该涂层的剪切力最大化的该衬底的几何构型。在一些实施方案中,机械刺激包括使得对该涂层的剪切力增加的该衬底的几何构型。在一些实施方案中,机械刺激包括使得对该涂层的剪切力增强的该衬底的几何构型。
在一些实施方案中,使用化学刺激从该衬底释放,解离和/或转移该涂层。在一些实施方案中,使用化学刺激从该衬底释放该涂层。在一些实施方案中,使用化学刺激从该衬底解离该涂层。在一些实施方案中,使用化学刺激从该衬底转移该涂层。在一些实施方案中,使用化学刺激转移该涂层到介入位点。在一些实施方案中,使用化学刺激递送该涂层到介入位点。在一些实施方案中,化学刺激包括以下中的至少一种:本体降解,与身体流体的相互作用,与身体组织的相互作用,与非身体流体的化学相互作用,与化学品的化学相互作用,酸碱反应,酶促反应,水解和其组合。在一些实施方案中,化学刺激包括该涂层的本体降解。在一些实施方案中,化学刺激包括该涂层或其部分与身体流体的相互作用。在一些实施方案中,化学刺激包括该涂层或其部分与身体组织的相互作用。在一些实施方案中,化学刺激包括该涂层或其部分与非身体流体的化学相互作用。在一些实施方案中,化学刺激包括该涂层或其部分与化学品的化学相互作用。在一些实施方案中,化学刺激包括酸碱反应。在一些实施方案中,化学刺激包括酶促反应。在一些实施方案中,化学刺激包括水解。
在一些实施方案中,化学刺激适合于增大该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,化学刺激适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,化学刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,该涂层包括适合于当在介入位点时响应于在该涂层和该衬底之间产生弱键的原位酶促反应从该衬底转移,释放和/或解离的材料。
在一些实施方案中,使用热学刺激从该衬底释放,解离和/或转移该涂层。在一些实施方案中,使用热学刺激从该衬底释放该涂层。在一些实施方案中,使用热学刺激从该衬底解离该涂层。在一些实施方案中,使用热学刺激从该衬底转移该涂层。在一些实施方案中,使用热学刺激转移该涂层到介入位点。在一些实施方案中,使用热学刺激递送该涂层到介入位点。在一些实施方案中,热学刺激包括以下中的至少一种:适合于增大该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移的热的刺激和冷的刺激。在一些实施方案中,热学刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,热学刺激包括以下中的至少一种:适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移的热的刺激和冷的刺激。在一些实施方案中,热学刺激包括以下中的至少一种:适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移的热的刺激和冷的刺激。
在一些实施方案中,通过电磁刺激从该设备释放,解离和/或转移该涂层。在一些实施方案中,使用电磁刺激从该衬底释放该涂层。在一些实施方案中,使用电磁刺激从该衬底解离该涂层。在一些实施方案中,使用电磁刺激从该衬底转移该涂层。在一些实施方案中,使用电磁刺激转移该涂层到介入位点。在一些实施方案中,使用电磁刺激递送该涂层到介入位点。在一些实施方案中,电磁刺激包括包括以下中的至少一种的电磁波: 无线电波,微波,红外波,近红外波,可见光波,紫外波,X射线波,和γ波。在一些实施方案中,电磁刺激适合于增大该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,电磁刺激适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,电磁刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。
AAA在一些实施方案中,通过声音刺激从该设备释放,解离和/或转移该涂层。在一些实施方案中,使用声音刺激从该衬底释放该涂层。在一些实施方案中,使用声音刺激从该衬底解离该涂层。在一些实施方案中,使用声音刺激从该衬底转移该涂层。在一些实施方案中,使用声音刺激转移该涂层到介入位点。在一些实施方案中,使用声音刺激递送该涂层到介入位点。在一些实施方案中,声音刺激包括声波,其中声波为超声波,声学声波,和次声波中的至少一种。在一些实施方案中,声音刺激适合于增大该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,声音刺激适合于引发该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。在一些实施方案中,声音刺激适合于引起该涂层从该衬底的释放,解离和/或转移。
在一些实施方案中,通过机械刺激,化学刺激,电磁刺激,和声音刺激中的至少两种的组合从该设备释放,解离和/或转移该涂层。
在一些实施方案中,通过挤出从该衬底释放,解离和/或转移该涂层。
本文提供的是将对该涂层的剪切力最大化的设备几何结构。该设备的几何设计提供两个优点:(1)增加(浓缩)力以塑性地变形药物和聚合物涂层(2)减少该涂层的粘合力。例如,楔-形状将变形力沿与直接压缩相反的剪切计划对准。该实施方案提供:(1)按照转移的涂层的%计的增加的效率(2)在逐案处理基础上转移量的增加的精确度(3)利用的‘更硬/ 更不易弯曲’的材料(生物聚合物),其在采用条件下原本不会变形和/或不本体-迁移(4)经有目的地设计变形和本体迁移二者的形状和方向从而最小化颗粒脱落(shedding)的机会。例如对于楔而言,颗粒不太可行,因为该涂层将被预处置为片状的该设备的剪下物-借助于柔软的材料,这可以由被挤进垫子的棒的压力挤出的硅酮堵缝的涂层举例说明。
另一种实施方案提供该涂层的几何排列,借此各层,例如层状结构,在该涂层中提供以调节和控制该涂层的塑性变形,剪切和本体-迁移入该组织。
一个实施方案提供经涂覆的衬底,其在患者中的特定位点采用时,转移一些或所有该涂层(5-10%,10-25%,25-50%,50-90%,90-99%,99-100%)至治疗需要的位点。
在一些实施方案中,该设备进一步包括脱模剂。在一些实施方案中,脱模剂是生物相容的。在一些实施方案中,脱模剂是非生物相容的。在一些实施方案中,脱模剂包括粉末。在一些实施方案中,脱模剂包括润滑剂。在一些实施方案中,脱模剂包括该衬底的表面改性。
在一些实施方案中,该脱模剂包括该涂层的物理特征。在一些实施方案中,该涂层的物理特征包括图案。在一些实施方案中,图案是在该涂层的该衬底侧上的组织化表面,其中该涂层的该衬底侧是该衬底上的该涂层的一部分。在一些实施方案中,该图案是在该涂层的介入位点侧上的组织化表面,其中该涂层的介入位点侧是转移到介入位点和/或递送到介入位点和/或在介入位点沉积的该涂层的一部分。
在一些实施方案中,脱模剂包括粘性流体。在一些实施方案中,粘性流体包括油。在一些实施方案中,粘性流体是相对于水粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于血液粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于尿粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于胆汁粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于滑液粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于盐水粘性的流体。在一些实施方案中,粘性流体是相对于在介入位点的身体流体粘性的流体。
在一些实施方案中,脱模剂包括凝胶。
在一些实施方案中,脱模剂包括以下中的至少一种:该活性试剂和另外的活性试剂。可以在该涂层之前将活性试剂放置到该衬底上以充当脱模剂。活性试剂可以是与在该涂层中的活性试剂不同的活性试剂。作为脱模剂的活性试剂可以提供用于在一旦该涂层从该衬底解除(转移、或释放、或解离)时待递送到介入位点或另一位置的第二药物来源。
在一些实施方案中,脱模剂包括该衬底的物理特征。在一些实施方案中,该衬底的物理特征包括以下中的至少一种:图案化的涂层表面和肋状的涂层表面。在一些实施方案中,图案化的涂层表面包括支架框架。在一些实施方案中,肋状的涂层表面包括起伏的衬底表面。在些实施方案中,肋状的涂层表面包括在其上具有隆起的衬底表面。
在一些实施方案中,脱模剂包括能够在介入位点改变的性能。在一些实施方案中,该性能包括物理性能。在一些实施方案中,该性能包括化学性能。在一些实施方案中,脱模剂当与生物组织和生物流体中的至少一种接触时能够改变性能。在一些实施方案中,脱模剂当和含水液体接触时能够改变性能。
在一些实施方案中,脱模剂在该衬底和该涂层之间。
在一些实施方案中,基本上所有该涂层保持在所述衬底上直到该医疗设备到达该介入位点。在一些实施方案中,该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约10%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约20%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约30%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约50%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约75%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约85%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约90%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约95%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约99%的该涂层适合于从该衬底转移至介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该转移的涂层百分数的百分比,或作为该转移涂层的百分数的变化)。
在一些实施方案中,适合于在刺激时转移的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,设备适合于转移小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏该涂层的刺激)。
在一些实施方案中,该活性试剂的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约10%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约20%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约30%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约50%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约75%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约85%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约90%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约95%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。在一些实施方案中,至少约99%的该活性试剂适合于从该衬底转移至介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该活性试剂的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该转移的活性试剂百分数的百分比,或作为该转移的活性试剂的百分数的变化)。
在一些实施方案中,适合于在刺激时转移的该活性试剂部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于转移小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的缺乏该涂层的刺激的该活性试剂。
在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约10%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约20%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约30%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约50%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约75%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约85%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约90%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约95%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约99%的该涂层到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该转移的涂层百分数的百分比,或作为该转移涂层的百分数的变化)。
在一些实施方案中,在刺激时转移的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于转移小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏该涂层的刺激)。
在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约10%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约20%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约30%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约50%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约75%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约85%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约90%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约95%的活性试剂到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底转移该至少约99%的活性试剂到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该活性试剂的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该转移的活性试剂百分数的百分比,或作为该转移的活性试剂的百分数的变化)。
在一些实施方案中,在刺激时转移的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于转移小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该活性试剂(缺乏该涂层的刺激)。
在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约10%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约20%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约30%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约50%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约75%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约85%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约90%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约95%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底释放至少约99%的该涂层到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该释放的涂层百分数的百分比,或作为该释放的涂层的百分数的变化)。
在一些实施方案中,在刺激时释放的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。
在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于释放小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏该涂层的刺激)。
在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离该涂层的至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约10%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约20%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约30%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约50%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约75%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约85%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约90%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约95%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于从该衬底解离至少约99%的该涂层到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该解离的涂层百分数的百分比,或作为该解离的涂层的百分数的变化)。
在一些实施方案中,在刺激时解离的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于解离小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏该涂层的刺激)。
在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约50%,至少约75%,至少约85%,至少约90%,至少约95%和/或至少约99%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约10%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约20%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约30%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约50%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约75%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约85%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约90%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约95%的该涂层到介入位点。在一些实施方案中,该设备适合于递送至少约99%的该涂层到介入位点。如本文中使用的,“约”当引用该涂层的百分数使用时可以表示范围1%-5%,5%-10%,10%-20%和/或10%-50% (作为该递送的涂层百分数的百分比,或作为该递送的涂层的百分数的变化)。
在一些实施方案中,在刺激时递送的该涂层部分在该衬底的远端面,该衬底的中面,该衬底的邻面,和该衬底的基底面中的至少之一上。在一些实施方案中,该刺激减少在该涂层和该衬底之间的接触。在一些实施方案中,该设备适合于递送小于约1%,小于约5%,小于约10%,小于约15%,小于约25%,小于约50%,小于约70%,小于约80%和/或小于约90%的该涂层(缺乏该涂层的刺激)。
在一些实施方案中,该活性试剂包括药学试剂。
在一些实施方案中,该药学试剂包括大环内酯免疫抑制药物。在一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物包括以下的一种或多种:雷帕霉素,40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素(依维莫司),40-O-苄基-雷帕霉素,40-O-(4'-羟甲基)苄基-雷帕霉素,40-O-[4'-(1,2-二羟乙基) ]苄基-雷帕霉素,40-O-烯丙基-雷帕霉素,40-O-[3'-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4 (S)-基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素,(2':E,4'S)-40-O-(4',5'-二羟基戊-2'-烯-1'-基)-雷帕霉素40-O-(2-羟基) 乙氧基羰基甲基-雷帕霉素,40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素4O-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素,40-O-[(2S)-2,3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素,4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素40-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素,4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素,40-O-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素,39-O-去甲基-39,40-O,O-亚乙基-雷帕霉素,(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素,28-O-甲基-雷帕霉素,4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素,4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素4O-O-(2-烟酰胺乙基)-雷帕霉素,40-O-(2-(N-甲基-咪唑并-2'-基乙氧甲酰胺基)乙基)-雷帕霉素,4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素,40-O-(2-甲苯基磺酰胺基乙基)-雷帕霉素,40-O-[2-(4',5'-二羰基乙氧基-1',2',3'-三唑-1'-基)-乙基]-雷帕霉素,42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司),和42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少50%结晶。在一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少75%结晶。在一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少90%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少95%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,大环内酯免疫抑制药物为至少97%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中大环内酯免疫抑制药物为至少98%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中大环内酯免疫抑制药物为至少99%结晶。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,其中药学试剂为至少50%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,药学试剂为至少75%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,药学试剂为至少90%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,药学试剂为至少95%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,药学试剂为至少97%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中药学试剂为至少98%结晶。在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中药学试剂为至少99%结晶。
在一些实施方案中,药学试剂为选自如下的试剂:在一些实施方案中,药学试剂为以下中的至少一种:阿卡波糖,乙酰基水杨酸,阿昔洛韦,别嘌醇,前列地尔,前列腺素,金刚烷胺,氨溴素,氨氯地平,S-氨基水杨酸,阿米替林,阿替洛尔,硫唑嘌呤,巴柳氮,氯地米松,倍他司汀,苯扎贝特,地西泮和地西泮衍生物,布地奈德,丁苯羟酸,丁丙诺啡,美沙酮,钙盐,钾盐,镁盐,坎地沙坦,卡马西平,卡托普利,西替利嗪,鹅去氧胆酸,茶碱和茶碱衍生物,胰蛋白酶,西眯替丁,氯丁替诺,可乐定,磺胺甲基异噁唑,可待因,咖啡因,维生素D和维生素D的衍生物,考来烯胺,色甘酸,香豆素和香豆素衍生物,半胱氨酸,环孢素,环丙孕酮,cytabarine,达哌唑,去氧孕烯,地奈德,双肼屈嗪,地尔硫卓,麦角生物碱,茶苯海明,二甲基亚砜,二甲硅油,多潘立酮和domperidan衍生物,多巴胺,多沙唑嗪,多西拉敏,苯二氮,双氯芬酸,地昔帕明,益康唑,ACE抑制剂,依那普利,麻黄碱,肾上腺素,重组人肾红细胞生成素和重组人肾红细胞生成素衍生物,吗啡喃,钙拮抗剂,莫达非尼,奥利司他,肽抗生素,苯妥英,利鲁唑,利塞膦酸盐,昔多芬,托吡酯,雌激素,孕激素类和孕激素类衍生物,睾酮衍生物,雄激素和雄激素衍生物,乙水杨胺,依托芬那酯,依托贝特,非诺贝特,乙羟茶碱,泛昔洛韦,法莫替丁,非洛地平,芬太尼,芬替康唑,促旋酶抑制剂,氟康唑,fluarizine,氟西汀,氟比洛芬,布洛芬,氟伐他汀,促滤泡素,福莫特罗,fosfomicin,腹安酸,夫西地酸,戈洛帕米,更昔洛韦,吉非贝齐,银杏属,Saint John's麦芽汁,格列本脲,作为口服抗糖尿病药的脲衍生物,高血糖素,氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍生物,谷胱甘肽,甘油和甘油衍生物,下丘脑激素,胍乙啶,卤泛群,氟哌啶醇,肝素(和衍生物),透明质酸,肼屈嗪,氢氯噻嗪(和衍生物),水杨酸盐,羟嗪,丙米嗪,吲哚美辛,吲哚拉明,胰岛素,碘和碘衍生物,异康唑,异丙肾上腺素,葡糖醇和葡糖醇衍生物,伊曲康唑,酮洛芬,酮替芬,拉西地平,兰索拉唑,左旋多巴,左美沙酮,甲状腺激素,硫辛酸(和衍生物),赖诺普利,麦角乙脲,洛非帕明,洛哌丁胺,氯雷他定,马普替林,甲苯达唑,美贝维林,美克洛嗪,甲芬那酸,甲氟喹,美洛昔康,甲吲洛尔,甲丙氨酯,美沙拉秦,甲琥胺,安乃近,二甲双胍,哌甲酯,美噻吨,美托洛尔,甲硝唑,米安色林,咪康唑,米诺地尔,米索前列醇,咪唑斯汀,莫昔普利,吗啡和吗啡衍生物,月见草,纳布啡,纳洛酮,替利定,萘普生,那可丁,那他霉素,新斯的明,尼麦角林,尼可刹米,硝苯地平,尼氟酸,尼莫地平,尼莫唑,尼莫司汀,尼索地平,肾上腺素和肾上腺素衍生物,novamine砜,那可丁,制霉菌素,奥氮平,奥沙拉秦,奥美拉唑,奥莫康唑,奥沙西罗,奥昔康唑,羟甲唑啉,泮托拉唑,扑热息痛(对乙酰氨基酚),帕罗西汀,喷昔洛韦,喷他佐辛,喷替茶碱,己酮可可碱,奋乃静,哌替啶,植物提取物,安替比林,非尼拉敏,巴比土酸衍生物,保泰松,匹莫齐特,吲哚洛尔,哌嗪,吡拉西坦,哌仑西平,吡贝地尔,吡罗昔康,普拉克索,普伐他汀,哌唑嗪,普鲁卡因,丙嗪,丙哌维林,普萘洛尔,异丙安替比林,丙硫异烟胺,羟丙茶碱,喹硫平,喹那普利,喹普利拉,雷米普利,雷尼替丁,瑞普特罗,利舍平,利巴韦林,利培酮,利托那韦,罗匹尼罗,罗沙替丁,鲁斯可皂甙元,芦丁(和衍生物),喷嚏草,沙丁胺醇,沙美特罗,东莨菪碱,司来吉兰,舍他康唑,舍吲哚,sertralion,硅酸盐,辛伐他汀,谷甾醇,索他洛尔,司谷氨酸,螺普利,螺内酯,司他夫定,链霉素,硫糖铝,舒芬太尼,柳氮磺吡啶,舒必利,舒噻美,舒马普坦,氯琥珀胆碱,他克林,他克莫司,taliolol,牛磺罗定,替马西泮,替诺昔康,特拉唑嗪,特比萘芬,特布他林,特非那定,特利加压素,特他洛尔,teryzoline,可可碱,butizine,甲巯咪唑,吩噻嗪,噻加宾,硫必利,丙酸衍生物,噻氯匹定,噻吗洛尔,替硝唑,噻康唑,硫鸟嘌呤,噻克索酮,苯酰胺桂胺,替扎尼定,妥拉唑林,甲苯磺丁脲,托卡朋,托萘酯,托哌酮,托泊替康,托拉塞米,曲马多,曲马唑啉,群多普利,反苯环丙胺,曲匹地尔,曲唑酮,曲安西龙衍生物,氨苯蝶啶,三氟哌多,曲氟尿苷,曲米帕明,曲吡那敏,曲普利啶,trifosfamide,曲金刚胺,氨丁三醇,tropalpin,troxerutine,妥洛特罗,酪胺,短杆菌素,乌拉地尔,伐昔洛韦,丙戊酸,万古霉素,维库氯铵,万艾可,文拉法辛,维拉帕米,阿糖腺苷,氨己烯酸,viloazine,长春胺,长春西丁,维喹地尔,华法林,尼可占替诺,希帕胺,扎鲁司特,扎西他滨,齐多夫定,佐米曲坦,唑吡坦,zoplicone,zotipine,两性霉素B,卡泊芬净,伏立康唑,白藜芦醇,PARP-1抑制剂(包括咪唑喹啉酮,咪唑吡啶,和异喹啉二酮,组织血纤维蛋白溶解酶原活化剂( tPA),美拉加群,拉诺替普酶,瑞替普酶,葡萄球菌激酶,链激酶,替奈普酶,尿激酶,阿昔单抗( ReoPro),依替巴肽,替罗非班,普拉格雷,氯吡格雷,双嘧达莫,西洛他唑,VEGF,硫酸乙酰肝素,硫酸软骨素,延长的“RGD”肽结合域,CD34抗体,西立伐他汀,etorvastatin,氯沙坦,valartan,红细胞生成素,罗格列酮,吡格列酮,突变蛋白质Apo A1 Milano,adiponectin,(NOS)基因治疗,高血糖素样的肽1,阿托伐他汀,和心房促尿钠排泄肽( ANP),利多卡因,丁卡因,辛可卡因,牛膝草,姜,姜黄,山金车,堆心菊灵,大麻环萜酚,罗非考昔,透明质酸酶,和其盐,衍生物,同分异构体,消旋体,非对映异构物,前体药物,水合物,酯,或类似物。
在一些实施方案中,该药学试剂包括透明质酸酶。
在一些实施方案中,该药学试剂包括西洛他唑。
在一些实施方案中,该药学试剂包括双嘧达莫。
在一些实施方案中,该药学试剂包括抗生素试剂。
在一些实施方案中,该药学试剂性能包括化疗剂。
在一些实施方案中,该药学试剂为在治疗上合意的形态。
在某些实施方案中,本发明的设备用于治疗癌症。
在某些实施方案中,本发明的设备和方法用于管内治疗乳腺癌。在这些实施方案中,该设备使用递送工具被引入乳腺导管,递送工具例如进入该管的空心针如套管、活检针、等等以接触衬垫该管的目标导管上皮细胞。试剂的量可以改变,但是最佳的量将是足够靶定在该管中的全部非典型的或恶性的细胞。靶细胞数量的评估可在初始识别该目标管时实现,例如通过从该管取来的导管上皮细胞的细胞学评估。量可以改变,取决于该试剂的效力及其他减轻因素如一旦在管内时该试剂的递送的任何时间延迟程度(例如通过一次释放制剂)。
在实施方案中,乳腺癌的治疗是使用本发明的设备和方法在局部病灶切除术后在肿瘤resective腔内递送化疗剂或如本领域已知的其它合适的试剂。在这些实施方案中,气囊导管被插入腔中和使用类似于用于使用MammoSite® RTS递送内照辐射疗法的方法来充气。
递送的试剂可以是治疗活性试剂,包括例如,适合治疗经鉴定的胸部病况的任何试剂,包括例如,任何抗癌症试剂,任何预防试剂,或用于治疗任何其它胸部病况或预防胸部病况的任何试剂。由此,例如,该试剂(如果抗癌症试剂)可以包括,例如,雌激素活性调节剂,细胞生长抑制剂,或细胞毒素试剂。试剂还可以包括例如,抗体,肽,多肽,核酸,多核苷酸,小有机分子,高分子,聚合物,碳水化合物,或脂质。该试剂可被配制以随时间释放入乳腺导管。该试剂可以被递送到乳腺导管的输乳管窦用于从那儿释放入该导管系统的其余部分,或试剂可以被递送到乳腺导管的任何部分,例如,包括导管系统的导管管腔以及末端导管小叶单元。用于管内治疗乳腺癌的方法与设备已经描述在例如美国专利申请编号 2004/0147904, “Methods and devices for delivery of agents to breast milk ducts,” 和WO 02/078716, “Intraductal Treatment Targeting Methylated Promoters in Breast Cancer,” 两者以其全部内容引入本文作为参考。
在一些实施方案中,该活性试剂包括化疗剂。在一些实施方案中,该药学试剂包括化疗剂。在一些实施方案中,化疗剂包括以下中的至少一种: 血管他汀,DNA拓扑异构酶,内皮他汀,染料木素,鸟氨酸脱羧酶抑制剂,氮芥,美法仑,哌泊溴烷,三乙烯-三聚氰胺,triethylenethiophosphoramine,白消安,卡莫司汀(BCNU),链佐星,6-巯基嘌呤,6-硫代鸟嘌呤,deoxyco-间型霉素,IFN-α,17α-炔雌醇,己烯雌酚,睾酮,泼尼松,氟甲睾酮,屈他雄酮丙酸盐,睾内酪,醋酸甲地孕酮,甲泼尼龙,甲基-睾酮,泼尼松龙,曲安西龙,氯烯雌醚,羟孕酮,雌莫司汀,安宫黄体酮,氟他胺,诺雷德,米托坦,六甲三聚氰胺,吲哚基-3-水合乙醛酸衍生物,(例如indibulin),多柔比星和伊达比星,普卡霉素(普卡霉素)和丝裂霉素,氮芥,环磷酰胺类似物,trazenes--dacarbazinine (DTIC),喷司他丁和2-氯脱氧腺苷,来曲唑,喜树碱(和衍生物),诺维本,erlotinib,卡培他滨,阿西维辛,阿考达唑盐酸盐,阿克罗宁,阿多来新,阿地白介素,安波霉素,乙酸阿美蒽醌,安曲霉素,曲林菌素,阿扎胞苷,阿扎替派,阿佐霉素,巴马司他,苯佐替派,双奈法德,双奈法德双甲磺酸盐,比折来新,溴匹立明,放线菌素C,卡普睾酮,卡贝替姆,卡柔比星盐酸盐,卡折来新,西地芬戈,塞来考昔(COX-2抑制剂),西罗霉素,克立那托甲磺酸盐,地西他滨,右奥马铂,地扎胍宁甲磺酸盐,地吖醌,达佐霉素,依达曲沙,eflomithine,依沙芦星,恩洛铂,恩普氨酯,依匹哌啶,厄布洛唑,依他硝唑,氯苯乙嘧胺,氟西他滨,磷喹酮,洛美曲索,洛索蒽醌盐酸盐,马索罗酚,美登素,甲地孕酮,乙酸甲烯雌醇,氯苯氨啶,美妥替哌,米丁度胺,mitocarcin,草绿霉素,米托洁林,米托马星,米托司培,麦考酚酸,诺考达唑,诺拉霉素,奥马铂,奥昔舒仑,培门冬酶,培利霉素,奈莫司汀,培磷酰胺,哌泊舒凡,普洛美坦,卟吩姆钠,泊非霉素,嘌罗霉素,吡唑呋喃菌素,利波腺苷,沙芬戈,辛曲秦,磷乙酰天冬氨酸钠,螺莫司汀,螺铂,链黑霉素,磺氯苯脲,替可加兰钠,泰索帝,替加氟,替洛蒽醌盐酸盐,替莫泊芬,硫咪嘌呤,替拉扎明,乙酸曲托龙,曲西立滨磷酸盐,三甲曲沙葡糖醛酸,妥布氯唑盐酸盐,乌拉莫司汀,乌瑞替派,维替泊芬,长春匹定硫酸盐,长春甘酯硫酸盐,长春罗新硫酸盐,长春瑞滨酒石酸盐,长春罗定硫酸盐,折尼铂,净司他丁,20-表-1,25 二羟基维生素 D3,5-乙炔基尿嘧啶,酰基富烯,adecypenol,ALL-TK拮抗剂,氨莫司汀,磺胺异噁唑,氨磷汀,氨基-γ-酮戊酸,氨柔比星,阿那格雷,穿心莲内酯,拮抗剂D,拮抗剂G,安雷利克斯,抗背侧化形态发生蛋白质-1,抗雄激素药,抗雌激素药,雌激素激动剂,无嘌呤核酸,ara-CDP-DL- PTBA,精氨酸脱氨酶,asulacrine,阿他美坦,阿莫司汀,axinastatin 1,axinastatin 2,axinastatin 3,阿扎司琼,阿扎毒素,重氮酪氨酸,浆果赤霉素III衍生物,balanol,BCR/ ABL拮抗剂,benzochlorins,benzoylstaurosporine,β内酰胺衍生物,β-alethine,betaclamycin B,桦木酸,bFGF抑制剂,双氮丙定基精胺,bistratene A,breflate,丁硫氨酸(buthionine)磺基肟,卡泊三醇,calphostin C,甲酰胺-氨基-三唑,羧酰胺三唑,CaRest M3,CARN 700,软骨衍生的抑制剂,酪蛋白激酶抑制剂(ICOS),澳粟精胺,杀菌肽B,西曲瑞克,氯喹噁啉磺酰胺,西卡前列素,顺式-卟啉,氯米芬类似物,克霉唑,collismycin A,collismycin B,考布他汀A4,考布他汀类似物,conagenin,crambescidin 816,cryptophycin 8,cryptophycin A衍生物,curacin A,环戊烷蒽醌,cycloplatam,cypemycin,溶细胞因子,磷酸己烷雌酚,达昔单抗,dehydrodidemnin B,地塞米松,dexifosfamide,右雷佐生,右维拉帕米,代代宁B,didox,diethylnorspermine,二氢-5-氮胞苷,二羟基紫杉酚,9-,dioxamycin,二十二醇,多拉司琼,屈大麻酚,duocarmycin SA,依布硒,依考莫司汀,依地福新,依决洛单抗,榄香烯,乙嘧替氟,雌莫司汀类似物,非格司亭,flavopiridol,氟卓斯汀,fluasterone,fluorodaunorunicin盐酸盐,福酚美克,texaphyrin钆,加洛他滨,明胶酶抑制剂,谷胱甘肽抑制剂,hepsulfam,heregulin,六亚甲基双乙酰胺,金丝桃素,伊班膦酸,伊决孟酮,伊洛马司他,伊马替尼(例如 Gleevec),咪喹莫特,免疫刺激剂肽,胰岛素样的生长因子-1受体抑制剂,干扰素激动剂,干扰素,白细胞间介素,碘苄胍,碘阿霉素,甘薯苦醇,4-,伊罗普拉,伊索拉定,isobengazole,isohomohalicondrin B,伊他司琼,jasplakinolide,kahalalide F,lamellarin-N三乙酸酯,leinamycin,来格司亭,蘑菇多糖硫酸盐,leptolstatin,白血病抑制因子,白血球α干扰素,醋酸亮丙瑞林+雌激素+黄体酮,线型聚胺类似物,亲油二糖肽,亲油铂化合物,lissoclinamide 7,洛铂,胍乙基磷酸丝氨酸,洛索立宾,勒托替康,texaphyrin镥,lysofylline,溶解肽,美坦新,mannostatin A,马立马司他,maspin,基质溶解因子抑制剂,基质金属蛋白酶抑制剂,美替瑞林,蛋氨酸酶,甲氧氯普胺,MIF抑制剂,米非司酮,米替福新,米立司亭,米托胍腙,mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素,莫法罗汀,莫拉司亭,Erbitux,人绒毛膜促性腺激素,单磷酸脂质A+myobacterium细胞壁sk,芥末抗癌剂,mycaperoxide B,mycobacterial细胞壁提取物,myriaporone,N-acetyldinaline,N-取代的苯甲酰胺,那瑞替喷,钠洛酮+喷他佐辛,napavin,naphterpin,那托司亭,奈达铂,奈莫柔比星,奈立膦酸,nisamycin,氧化一氮调节剂,硝基氧抗氧化剂,nitrullyn,oblimersen (Genasense),O6-苄基鸟嘌呤,okicenone,奥那司酮,昂丹司琼,oracin,口腔细胞因子诱导物,紫杉醇类似物和衍生物,palauamine,palmitoylrhizoxin,帕米膦酸,人参炔三醇,帕诺米芬,parabactin,培得星,木聚硫钠,pentrozole,全氟溴烷,紫苏子醇,phenazinomycin,苯乙酸盐,磷酸酶抑制剂,溶链菌,盐酸毛果芸香碱,placetin A,placetin B,血纤维蛋白溶解酶原活化剂抑制剂,铂络合物,铂化合物,铂-三胺络合物,丙基双吖啶酮,前列腺素J2,蛋白酶体抑制剂,基于蛋白A的免疫的调节剂,蛋白激酶C抑制剂,microalgal,吡唑啉吖啶,吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧化乙烯共轭物,raf拮抗剂,雷替曲塞,雷莫司琼,ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂,ras-GAP抑制剂,脱甲基瑞替普汀,铼Re 186依替膦酸盐,核糖酶,RII retinamide,rohitukine,罗莫肽,罗喹美克,rubiginone B1,ruboxyl,saintopin,SarCNU,sarcophytol A,沙格司亭,Sdi1模拟物,衰老衍生的抑制剂1,信号转导抑制剂,西佐喃,索布佐生,borocaptate钠,solverol,促生长因子结合蛋白,索纳明,sparfosic酸,spicamycin D,splenopentin,spongistatin 1,角鲨胺,stipiamide,间充质溶解素抑制剂,sulfinosine,强效血管活性肠肽拮抗剂,suradista,苏拉明,苦马豆碱,他莫司汀,他扎罗汀,tellurapyrylium,端区酶抑制剂,tetrachlorodecaoxide,tetrazomine,thiocoraline,促血小板生成素,促血小板生成素模仿剂,胸腺法新,胸腺生成素受体激动剂,胸腺曲南,促甲状腺激素,乙基初卟啉锡,环戊二烯钛二氯化物,topsentin,翻译抑制剂,维A酸,triacetyluridine,托烷司琼,妥罗雄脲,乌苯美司,泌尿生殖窦-衍生的生长抑制因子,variolin B,维拉雷琐,藜芦明,verdins,vinxaltine,vitaxin,扎诺特隆,亚苄维C,净司他丁斯酯,acanthifolic酸,氨基噻二唑,阿那曲唑,比卡鲁胺,布喹那钠,卡培他滨,卡莫氟,Ciba-Geigy CGP-30694, 克拉屈滨,环戊基胞嘧啶,磷酸硬脂酸阿糖胞苷,阿糖胞苷共轭物,阿糖胞苷ocfosfate,Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, 地扎胍宁,双脱氧胞苷,双脱氧鸟苷,didox,Yoshitomi DMDC, 去氧氟尿苷,Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, 法扎拉滨,氮尿苷,氟达拉滨,氟达拉滨磷酸盐,N-(2'-furanidyl)-5-氟尿嘧啶,Daiichi Seiyaku FO-152, 5-FU-fibrinogen, 异丙基pyrrolizine,Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim,甲氨蝶呤,Wellcome MZPES, norspermidine,他莫昔芬,NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, 喷司他丁,吡曲克辛,普卡霉素,Asahi Chemical PL-AC, 硬脂酸酯,Takeda TAC-788, 硫鸟嘌呤,噻唑呋林,Erbamont TIF, 三甲曲沙,酪氨酸激酶抑制剂,酪氨酸蛋白激酶抑制剂,Taiho UFT, uricytin,Shionogi 254-S, 氧代磷酰胺类似物,六甲蜜胺,阿那昔酮,Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil,布度钛,Wakunaga CA-102, 卡铂,卡莫司汀 (BiCNU), Chinoin-139, Chinoin-153, 苯丁酸氮芥,顺铂,环磷酰胺,American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate,达卡巴嗪,Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, diphenylspiromustine,二铂细胞生长抑制剂,Chugai DWA-2114R, ITI E09, 依莫司汀,Erbamont FCE-24517, 雌莫司汀磷酸盐钠,依托泊苷磷酸盐,福莫司汀,Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam,异环磷酰胺,异丙铂,洛莫司汀,马磷酰胺,二溴卫矛醇,麦考酚酸酯,Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 奥沙利铂,Upjohn PCNU, 泼尼莫司汀,Proter PTT-119, 雷莫司汀,司莫司汀,SmithKline SK&F-101772, 塞替派,Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, 牛磺莫司汀,替莫唑胺,替罗昔隆,四铂和trimelamol,Taiho 4181-A, 阿柔比星,放线菌素D,actinoplanone,Erbamont ADR-456, aeroplysinin衍生物,Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda 茴香霉素,蒽环类抗生素,阿嗪霉素-A,bisucaberin,Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, 博来霉素硫酸盐,苔藓抑素-1,Taiho C-1027, calichemycin,chromoximycin,放线菌素D,柔红霉素,Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, 多柔比星,多柔比星-纤维蛋白原,elsamicin-A,表柔比星,erbstatin,依索比星,esperamicin-A1,esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, 福司曲星,Fujisawa FR-900482, glidobactin,gregatin-A,grincamycin,除莠霉素,伊达比星,隐杯伞素,kazusamycin,kesarirhodins,Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, 美诺立尔,丝裂霉素,丝裂霉素类似物,米托蒽醌,SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, 噁溶菌素,oxaunomycin,培洛霉素,pilatin,吡柔比星,porothramycin,pyrindamycin A,Tobishi RA-I, 雷帕霉素,根霉素,罗多比星,西班米星,siwenmycin,Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, 司帕霉素,SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, 司替霉素 B, Taiho 4181-2, 他利霉素,Takeda TAN-868A, terpentecin,thrazine,tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024, 佐柔比星,5-氟尿嘧啶(5-FU),肌苷、腺苷、或胞啶与甲醇或乙醇的过氧化物氧化产物,阿糖胞苷(还称为胞嘧啶阿拉伯糖苷,araC,和Cytosar),5-氮胞苷,2-氟腺苷-5'-磷酸盐( Fludara,还称为 FaraA),2-氯脱氧腺苷,阿巴瑞克,Abbott A-84861,阿比特龙乙酸酯,氨鲁米特,Asta Medica AN-207, Antide, Chugai AG-041R, Avorelin, aseranox, Sensus B2036-PEG, 布舍瑞林,BTG CB-7598, BTG CB-7630, Casodex, cetrolix, clastroban, 氯膦酸二钠,Cosudex, Rotta Research CR-1505, 氨鲁米特,crinone,地洛瑞林,屈洛昔芬,度他雄胺,Elimina, Laval University EM-800, Laval University EM-652, 环硫雄醇,依立雄胺,Mediolanum EP-23904, EntreMed 2-ME, 依西美坦,法倔唑,非那雄胺,福美坦,Pharmacia & Upjohn FCE-24304, 加尼瑞克,戈舍瑞林,Shire瑞林激动剂,Glaxo Wellcome GW-5638, Hoechst Marion Roussel Hoe-766, NCI hCG, 艾多昔芬,isocordoin,Zeneca ICI-182780, Zeneca ICI-118630, Tulane University J015X, Schering Ag J96, 酮色林,兰瑞肽,Milkhaus LDI-200, letrozol,亮丙立德,亮丙瑞林,利阿唑,麦角乙脲马来酸丙酰异丙嗪,氯谷胺,美雄烷,Ligand Pharmaceuticals LG-1127, LG-1447, LG-2293, LG-2527, LG-2716, Bone Care International LR-103, Lilly LY-326315, Lilly LY-353381-HCl, Lilly LY-326391, Lilly LY-353381, Lilly LY-357489, 米泼昔芬磷酸盐,Orion Pharma MPV-2213ad, Tulane University MZ-4-71, 那法瑞林,尼鲁米特,Snow Brand NKS01, Azko Nobel ORG-31710, Azko Nobel ORG-31806, 氨鲁米特,orimetene,orimetine,奥美昔芬,奥沙特隆,Smithkline Beecham SKB-105657, Tokyo University OSW-1, Peptech PTL-03001, Pharmacia & Upjohn PNU-156765, 喹高利特,雷莫瑞克,Raloxifene, 他汀,善宁 LAR, Shionogi S-10364, Novartis SMT-487, somavert,生长抑素,他莫昔芬,他莫昔芬甲碘化物,替维瑞克,托瑞米芬,曲普瑞林,TT-232, 伐普肽,伏氯唑,Yamanouchi YM-116, Yamanouchi YM-511, Yamanouchi YM-55208, Yamanouchi YM-53789, Schering AG ZK-1911703, Schering AG ZK-230211, 和 Zeneca ZD-182780, α-胡萝卜素,α-二氟甲基-精氨酸,阿维A,Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, 鸡骨常山碱,氨萘非特,苯丙氨乙茶碱,安吖啶,血管他汀,ankinomycin,抗瘤酮 A10, 抗瘤酮 A2, 抗瘤酮 A3, 抗瘤酮 A5, 抗瘤酮 AS2-1, Henkel APD, aphidicolin甘氨酸酯,门冬酰胺酶,Avarol, 燕茜素,batracylin,benfluron,氯苯酰色氨酸,Ipsen-Beaufour BIM-23015, 比生群,Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamide, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, 碳酸钙,Calcet, Calci-Chew, Calci-Mix, Roxane 碳酸钙片剂,卡醋胺,carmethizole盐酸盐,Ajinomoto CDAF, chlorsulfaquinoxalone, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, 克兰氟脲,claviridenone, ICN 化合物 1259, ICN 化合物 4711, Contracan, Cell Pathways CP-461, Yakult Honsha CPT-11, 克立那托,curaderm,细胞分裂抑素B,阿糖胞苷,cytocytin,Merz D-609, DABIS 马来酸盐,datelliptinium,DFMO, 代代宁-B, dihaematoporphyrin醚,dihydrolenperone地那林,偏端霉素,Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, 多西他赛,Encore Pharmaceuticals E7869, elliprabin,依利醋铵,Tsumura EPMTC, 麦角胺,依托泊苷,阿维A酯,氟他胺,Cell Pathways Exisulind (舒林酸砜或 CP-246), 芬维A胺,Florical, Fujisawa FR-57704, 硝酸镓,吉西他滨,芫花烯,Gerimed, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, 灰树花多糖 NMF-5N, hexadecylphosphocholine, Green Cross HO-221, 高三尖杉酯碱,羟基脲,BTG ICRF-187, 伊莫福新,伊立替康,异谷氨酰胺,异维A酸,Otsuka JI-36, Ramot K-477, 酮康唑,Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, 亚叶酸,左旋咪唑,白细胞调节素,氯尼达明,Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, Materna, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, 甲地孕酮,merbarone,部花青衍生物,methylanilinoacridine,Molecular Genetics MGI-136, minactivin,米托萘胺,米托喹酮,Monocal, 莫哌达醇,莫维A胺,Zenyaku Kogyo MST-16, Mylanta, N-(视黄酰基)氨基酸,Nilandron, Nisshin Flour Milling N-021, N-酰化-脱氢丙氨酸,那法扎琼,Taisho NCU-190, Nephro-Calci片剂,诺考达唑衍生物,Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 奥曲肽,Ono ONO-112, oquizanocine,Akzo Org-10172, 紫杉醇,pancratistatin,帕折普汀,Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT 肽 D, 吡罗蒽醌,polyhaematoporphyrin,polypreic酸,Efamol卟啉,probimane,丙卡巴肼,丙谷胺,Invitron蛋白酶nexin I,Tobishi RA-700, 雷佐生,类维生素A,R-氟比洛芬(Encore Pharmaceuticals),善宁,Sapporo Breweries RBS,restrictin-P,瑞替普汀,视黄酸,Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, Scherring-Plough SC-57050, Scherring-Plough SC-57068, 硒(亚硒酸盐和硒蛋氨酸),SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol,螺环丙烷衍生物,锗螺胺,Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinone, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, Sugen SU-101, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, 舒林酸,舒林酸砜,过氧化物歧化酶,Toyama T-506, Toyama T-680, 红豆杉醇,Teijin TEI-0303, teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, 生育三醇,Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, 长春碱,硫酸长春碱,长春新碱,硫酸醛基长春碱,长春地辛,长春地辛硫酸盐,vinestramide,长春瑞滨,长春曲醇,长春利定,睡茄交酯,Yamanouchi YM-534, Zileuton, 熊去氧胆酸,Zanosar。
在一些实施方案中,该化疗剂包括卡介苗(BCG)。
在一些实施方案中,该活性试剂包括抗生素试剂。在一些实施方案中,该药学试剂包括抗生素试剂。在一些实施方案中,抗生素试剂包括以下中的至少一种:阿米卡星,阿莫西林,庆大霉素,卡那霉素,新霉素,奈替米星,巴龙霉素,妥布霉素,格尔德霉素,除莠霉素,碳头孢烯(氯碳头孢),ertapenem,多利培南,亚胺培南,头孢羟氨苄,头孢唑林,头孢噻吩,头孢氨苄,头孢克洛,头孢孟多,头孢西丁,头孢丙烯,头孢呋辛,头孢克肟,头孢地尼,头孢托仑,头孢哌酮,头孢噻肟,头孢泊肟,头孢他啶,头孢布烯,头孢唑肟,头孢曲松,头孢吡肟,头孢托罗,克拉霉素,克拉维酸,克林霉素,替考拉宁,阿奇毒素,地红霉素,红霉素,醋竹桃霉素,泰利霉素,氨曲南,氨苄西林,阿洛西林,巴氨西林,羧苄西林,氯唑西林,双氯西林,氟氯西林,美洛西林,甲氧西林,萘夫西林,诺氟沙星,苯唑西林,青霉素 G,青霉素V,哌拉西林,pvampicillin,匹美西林,替卡西林,杆菌肽,多粘菌素E,多粘菌素B,环丙沙星,依诺沙星,加替沙星,左氧氟沙星,洛美沙星,莫西沙星,氧氟沙星,曲伐沙星,格帕沙星,司帕沙星,afenide,偶氮磺胺,磺胺醋酰,磺胺甲二唑,sulfanilimide,磺胺甲噁唑,磺胺异噁唑,甲氧苄啶,甲氧苄啶-磺胺甲噁唑,地美环素,多西环素,土霉素,四环素,胂凡纳明,氯霉素,林可霉素,乙胺丁醇,磷霉素,呋喃唑酮,异烟肼,利奈唑胺,莫匹罗星,呋喃妥因,platensimycin,吡嗪酰胺,奎奴普丁/达福普汀,利福平,甲砜霉素,利福平,米诺环素,舒他西林,舒巴坦,磺胺,丝裂霉素,大观霉素,螺旋霉素,罗红霉素,和美罗培南。
在一些实施方案中,该抗生素试剂包括红霉素。
在一些实施方案中,该活性试剂包括活性生物试剂。在一些实施方案中,活性生物试剂包括活性二级,三级或四级结构。在一些实施方案中,活性生物试剂包括以下中的至少一种:生长因子,细胞因子,肽,蛋白质,酶,糖蛋白,核酸,反义核酸,脂肪酸,抗菌剂,维生素,激素类,类固醇,脂质,多糖,碳水化合物,激素,基因疗法,RNA,siRNA和/或细胞疗法如干细胞和/或T细胞。
在一些实施方案中,活性生物试剂包括siRNA。
在本文提供的方法和/或设备的一些实施方案中,该设备进一步包括支架。在一些实施方案中,该衬底不是支架。
通常制备方法
在一些实施方案中,涂层通过包括通过e-RESS,e-SEDS,或e-DPC方法沉积聚合物和/或该活性试剂的方法在所述衬底上形成。在一些实施方案中,形成所述涂层的该方法提供在介入位点采用该设备前该涂层至该衬底的改进附着力并且促进所述涂层在介入位点从所述衬底解离。在一些实施方案中,该涂层通过包括以下的方法在所述衬底上形成:通过 e-RESS,e-SEDS,或 e-DPC方法在不充电该衬底的情况下沉积该活性试剂。在一些实施方案中,该活性试剂是通过包括以下的方法在所述衬底上形成:通过 e-RESS,e-SEDS,或 e-DPC方法在没有在该衬底和用于沉积该活性试剂的涂覆装置之间产生电位的情况下在该衬底上沉积该活性试剂。
有或者没有衬底的情况下用于产生该设备的生物可吸收的聚合物(一种或多种) +药物(一种或多种)涂层的方式:
用药物和聚合物喷雾涂覆该涂层形式,如在Micell方法(e-RESS,e-DPC,压缩气体烧结)中实现的那样。
进行多个和顺次的涂覆–烧结步骤,其中不同的材料可在各步骤中沉积,因此产生具有众多药物(一种或多种)、聚合物(一种或多种)或药物+聚合物薄层的层状结构,其构建了最终的设备。
进行聚合物(一种或多种)+ +药物(一种或多种)层压物的沉积,在该设备内部(管腔)表面上包括掩模。该掩模可以如插入通过该涂层形式的内直径的非导电心轴一样简单。这样的掩蔽可以任何层添加之前发生,或有目的地在若干层连续地沉积在整个涂层-形式周围以后插入。
在一些实施方案中,该涂层包括微观结构。在一些实施方案中,该活性试剂的粒子被隔绝或封装在所述微观结构内。在一些实施方案中,微观结构包括微通道,微孔和/或微腔。在一些实施方案中,该微观结构被选择以允许持续释放该活性试剂。在一些实施方案中,该微观结构被选择以允许受控释放该活性试剂。
用于制备该涂层的其它方法包括基于溶剂的涂覆法和基于血浆的涂覆法。在一些实施方案中,该涂层通过基于溶剂的涂覆法制备。在一些实施方案中,该涂层通过基于血浆的涂覆法制备。
本发明的另一个优点是能够产生具有受控的(拨入的(dialed-in))药物-洗脱曲线的递送装置。通过在层压结构各层中具有不同的材料的该能力和独立地控制在这些层中药物(一种或多种)的位置的能力,该方法保证了可以在非常具体的洗脱曲线、程序化的顺序和/或平行洗脱曲线释放药物的设备。本发明还允许一种药物的受控洗脱,而不影响洗脱第二药物(或同样药物的不同剂量)。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和通过 e-RESS,e-SEDS,和 e-DPC方法中的至少一种在该衬底上沉积该活性试剂在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得在用刺激来刺激该涂层时该涂层的至少一部分适合于从该衬底转移至介入位点。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和通过 e-RESS,e-SEDS,和 e-DPC方法中的至少一种在不充电该衬底的情况下在该衬底上沉积该活性试剂从而在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得在用刺激来刺激该涂层时该涂层的至少一部分适合于从该衬底转移至介入位点。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和在没有在该衬底和用于至少一种e-RESS,e-SEDS,和 e-DPC方法中的涂覆装置之间产生电位的情况下通过 e-RESS,e-SEDS,和 e-DPC方法中的至少一种通过在该衬底上沉积该活性试剂从而在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得该涂层的至少一部分适合于在用刺激来刺激该涂层时从该衬底转移至介入位点。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和通过浸渍和/或喷雾方法中的至少一种在该衬底上沉积该活性试剂从而在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得在用刺激来刺激该涂层时该涂层的至少一部分适合于从该衬底转移至介入位点。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和通过 e-RESS,e-SEDS,和 e-DPC方法中的至少一种在该衬底上沉积该活性试剂从而在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得在用刺激来刺激该涂层时该涂层的至少一部分适合于从该衬底释放。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和通过浸渍和/或喷雾方法中的至少一种通过在该衬底上沉积该活性试剂从而在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得该涂层的至少一部分适合于在用刺激来刺激该涂层时从该衬底释放。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和通过 e-RESS,e-SEDS,和 e-DPC方法中的至少一种在该衬底上沉积该活性试剂从而在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得在用刺激来刺激该涂层时该涂层的至少一部分适合于从该衬底解离。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和通过浸渍和/或喷雾方法中的至少一种通过在该衬底上沉积该活性试剂从而在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得该涂层的至少一部分适合于在用刺激来刺激该涂层时从该衬底解离。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和通过 e-RESS,e-SEDS,和 e-DPC方法中的至少一种通过在该衬底上沉积该活性试剂从而在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得该涂层的至少一部分适合于在用刺激来刺激该涂层时递送至该介入位点。
本文提供的是形成医疗设备的方法,该医疗设备包括衬底和在该衬底的至少一部分上的涂层,其中该涂层包括活性试剂,该方法包括:提供该衬底;和通过浸渍和/或喷雾方法中的至少一种通过在该衬底上沉积该活性试剂从而在该衬底的至少一部分上形成该涂层,其中形成该涂层使得该涂层的至少一部分适合于在用刺激来刺激该涂层时递送至该介入位点。
在一些实施方案中,用于形成该涂层的e-RESS,e-SEDS和/或e-DPC方法是在不充电该衬底的情况下进行的。在一些实施方案中,用于形成该涂层的e-RESS,e-SEDS和/或e-DPC方法是没有在该衬底和用于e-RESS,e-SEDS和/或e-DPC方法中的该涂覆装置之间产生电位的情况下进行的。
在一些实施方案中,形成该涂层使得该涂层在该衬底到达该介入位点以前粘合至该衬底。
一些实施方案进一步包括在所述衬底上提供脱模剂。在一些实施方案中,提供脱模剂步骤是在形成该涂层步骤以前进行。在一些实施方案中,脱模剂包括以下中的至少一种:生物相容的脱模剂,非生物相容的脱模剂,粉末,润滑剂,该衬底的表面改性,粘性流体,凝胶,该活性试剂,第二活性试剂,该衬底的物理特征。在一些实施方案中,该衬底的物理特征包括以下中的至少一种:衬底的图案化涂层表面,和该衬底的肋状表面。在一些实施方案中,脱模剂包括能够在介入位点改变的性能。在一些实施方案中,该性能包括物理性能。在一些实施方案中,该性能包括化学性能。在一些实施方案中,脱模剂当与生物组织和生物流体中的至少一种接触时能够改变性能。在一些实施方案中,脱模剂当和含水液体接触时能够改变性能。在一些实施方案中,该涂层产生促进该涂层转移至介入位点的涂层性能。在一些实施方案中,该涂层性能包括该涂层的物理特征。在一些实施方案中,该物理特征包括图案。
在一些实施方案中,形成该涂层促进该涂层转移至介入位点。
在一些实施方案中,转移,释放,解离,沉积和/或钉固步骤包括通过水合、降解或通过水合和降解的组合软化该聚合物。在一些实施方案中,转移,释放,解离,沉积和/或钉固步骤包括通过水解该聚合物软化该聚合物。
在一些实施方案中,提供步骤包括通过基于溶剂的涂覆法形成该涂层。在一些实施方案中,提供步骤包括通过基于溶剂血浆的方法形成该涂层。
在一些实施方案中,提供该设备包括在所述衬底上沉积多个层以形成该涂层,其中该层的至少之一包括该活性试剂。在一些实施方案中,该层的至少之一包括聚合物。在一些实施方案中,聚合物是生物可吸收的。在一些实施方案中,该活性试剂和该聚合物在相同的层中,在分离的层中,或形成交叠(overlapping)层。在一些实施方案中,多个层包括如下沉积的五层:第一聚合物层,第一活性试剂层,第二聚合物层,第二活性试剂层和第三聚合物层。
实施例
提供以下实施例以举例说明所选的实施方案。它们不应视为限制本发明的范围,而仅仅是作为其说明性和代表性的。对于本文的每一个实施例,可提供多种分析技术。列出的多种技术的任何单项技术可足以显示待测的参数和/或特征,或任何组合的技术可用于显示这样的参数和/或特征。本领域技术人员熟悉广泛的用于药物/聚合物涂层特征的分析技术。在此提出的但不限于此的技术可用于额外和/或替代表征具有所用变化和调整的涂层的特定性质,这对本领域技术人员来说是明显的。
样品制备
一般来说,在支架上、气囊上、试样上、其它衬底上或为体内模型制备的样品上的涂层如本文制备。然而,对于给定分析方法的修改存在于所示的实施例中,和/或对本领域技术人员来说是显而易见的。因此,在不偏离本发明的情况下,本领域技术人员将会想到众多的变更、变化、和替代。应该了解,对本文所述的本发明实施方案和提供的实施例的各种替代可用于实施本发明并显示所述的参数和/或特征。
气囊上的涂层
如本文所述和/或本文披露方法制作的涂覆气囊得到制备。在一些实施例中,涂覆的气囊具有目标涂层厚度~15微米(~5微米的活性剂)。在一些实施例中,涂覆方法为PDPDP(聚合物、烧结、药物、聚合物、烧结、药物、聚合物、烧结),其应用干粉形式的药物沉积和聚合物颗粒沉积(通过本文所述的RESS方法和设备)。在本文的具体说明中,形成的涂覆气囊可具有3层涂层,包括在第一层中的聚合物(例如PLGA)、在第二层中的药物(例如雷帕霉素)和在第三层中的聚合物,其中第三层的一部份是基本上无药物的(例如在第三层内具有厚度等于第三层部份厚度的子层)。作为所述的层,中间层(或药物层)可与第一(聚合物)和第三(聚合物)层中的一层或两层交叠。药物层和聚合物层之间的交叠定义为聚合物材料延伸到主要由药物占有的物理空间。药物和聚合物层之间的交叠可涉及药物层形成期间药物颗粒的部分包裹。当晶体药物颗粒沉积在第一聚合物层之上时,空隙和或间隙可保持在干晶体颗粒之间。空隙和间隙可被第三(聚合物)层形成期间沉积的颗粒有效占领。第三(聚合物)层的一些颗粒可搁在第二(药物)层的药物颗粒附近。当完成第三(聚合物)层的烧结步骤时,第三聚合物层颗粒融合形成连续的薄膜以形成第三(聚合物)层。在一些实施方案中,然而第三(聚合物)层将有沿着该支架纵轴的部分,凭此该部分不接触聚合物材料和药物颗粒。基本上接触(substantially of contact with)药物颗粒的第三层部分是薄如1纳米的。
聚合物涂覆的具有包括聚合物但没有药物的涂层的气囊通过本文公开的方法制备且被制备为具有目标涂层厚度,例如,约,约0.5,1,2,3,4,5,10,15,20,25,30,35,40,45,或50微米,部分地取决于该涂层在水合时是否膨胀且若是的话其是否被水合。在实施方案中,该涂层厚度是1-5微米。在其它实施方案中,其是1-10微米。
涂覆工艺实例是PPP (PLGA,烧结,PLGA,烧结,PLGA,烧结),使用RESS方法和本文中所述设备。这些聚合物-涂覆的气囊可以用作在一些以下实施例中的对照样品。
在某些例子,该气囊由顺应性聚合物制成。在某些例子,该气囊由非顺应性聚合物制成。该气囊可以是,在某些例子中,5至50毫米长度,优选地10-20毫米长度。
气囊可在充气时涂覆,和随后压缩,或它们可在未充气时涂覆。如果气囊是在充气时涂覆和随后折叠或以其它方式压缩,那么该涂层的一部分可在插入期间通过被置于该气囊直到充气前都不暴露的该部分内而被保护。该涂层还可以通过使用鞘或其它遮盖物保护,如本领域所述用于促进血管成形术气囊的插入。
从气囊释放的该涂层可以被分析(例如,用于分析涂层带和/或涂覆该气囊一部分)。备选地,在一些例子中,该涂层直接在该气囊上被分析。该涂层,和/或涂层和气囊,可以被切成可以转动90度和使用本文介绍的表面组成技术或本领域已知用于表面组成分析(或其它特性,例如结晶度)的其它技术显现的各片段。这样,直达该涂层在该气囊上时或从该气囊除去时的深度(即从该涂层的基底面到被除去的曾经接触该气囊或其部分的涂层表面的深度)的涂层组成的分析内容变成了可以例如以高得多的分辨度显示在涂层切片中的层的涂层表面分析。在提取的气囊上的残留涂层还可被分析和与未用的气囊上的涂覆量进行比较,使用例如如本文注解的HPLC。从该气囊除去的涂层,或没有从该气囊去除和/或释放的情况下分析的涂层,可以同样地处理,和如本文介绍的那样使用描述的技术和/或本领域技术人员已知的其它技术进行试验,显现和/或表征。
支架上的涂层
制备了如本文中所述和/或通过本文公开的方法得到的涂覆支架。在一些例子中,涂覆支架具有~ 15微米的目标厚度(~ 5微米的活性试剂)。在一些例子中,该涂层方法是 PDPDP(聚合物,烧结,药物,聚合物,烧结,药物,聚合物,烧结),使用干燥粉末形式的药物沉积和聚合物粒子沉积(通过本文中所述RESS方法和设备)。在本文例示中,所得涂覆支架可以具有3-层涂层,包括在第一层中的聚合物(例如,PLGA),在第二层中的药物(例如,雷帕霉素)和在第三层中的聚合物,其中第三层的一部分基本上无药物(例如具有厚度等于第三层厚度的一部分的第三层内的子层)。如所述,中间层(或药物层)可以与第一(聚合物)和第三(聚合物)层之一或二者交叠。在药物层和该聚合物层之间的交叠被定义为聚合物材料延伸入主要地由药物占领的物理空间。在药物和聚合物层之间的交叠可以涉及在药物层形成期间的药物粒子的部分包装。当晶体药物粒子在第一聚合物层顶端上沉积时,空隙和或缝隙可能保持在干燥晶体颗粒之间。空隙和缝隙可被在第三(聚合物)层形成期间沉积的粒子占据。来自第三(聚合物)层的一些粒子可放置在第二(药物)层中的药物粒子附近。当用于第三(聚合物)层的烧结步骤完成时,第三聚合物层粒子融合以形成连续膜,其形成了第三(聚合物)层。在一些实施方案中,然而,第三(聚合物)层将具有沿支架纵轴的一部分,借此该部分不含在聚合物材料和药物粒子之间的接触。基本上(substantially of)接触药物粒子的第三层的该部分可薄达1纳米。
聚合物-涂覆的具有涂层(包含聚合物但没有药物)的支架是通过本文公开的方法制备且被制备为具有目标厚度例如~ 5微米。涂覆工艺实例是PPP (PLGA,烧结,PLGA,烧结,PLGA,烧结),使用RESS方法和本文中所述设备。这些聚合物-涂覆的支架可以用作在一些以下实施例中的对照样品。
在一些例子中,支架由钴铬合金制成并且长度5到50毫米,优选地长度10-20毫米,支柱厚度在20和100微米之间,优选地50-70微米,从基底面起计算到管腔表面,或从侧壁起计算到侧壁。在一些实施例中,支架可以被纵向切割和打开放平被显现和/或测试(使用提供的特别分析技术)。
可以通过使用手术刀,匕首或其它锐利的工具刮掉该涂层来除去该涂层(例如,用于分析涂层带和/或支柱上的涂层和/或弄平的支架的基底面上的涂层)。该涂层可以被切成可以转动90度和使用本文介绍的表面组成技术或本领域已知用于表面组成分析(或其它特性,例如结晶度)的其它技术显现的各片段。这样,直达该涂层在该支架上时或从该支架除去时的深度(即从该涂层的基底面到被除去的曾经接触该支架或其部分的涂层表面的深度)的涂层组成的分析内容变成了可以例如以高得多的分辨度显示在涂层切片中的层的涂层表面分析。从该支架除去的涂层可以同样地处理,和如本文介绍的那样使用描述的技术和/或本领域技术人员已知的其它技术进行试验,显现和/或表征。
试样上的涂层
在一些例子中,样品包括如下试样:玻璃,金属例如钴-铬,或另一种物质,其被制备具有如本文中所述的涂层,具有如本文中所述和/或通过本文公开的方法制备的多个层。在一些例子中,该涂层包括聚合物。在一些例子中,该涂层包括聚合物和活性试剂。在一些例子中,涂覆试样被制备具有目标厚度~10微米(具有~5微米的活性试剂),和具有如在以下针对涂覆的支架样品所述的各涂覆层。
用于体内模型的样品制备
包括具有本文公开的涂层的气囊的设备用在猪冠状动脉中(家猪,农场幼猪,或Yucatan小型猪)。在本文中利用猪冠状动脉血管成形术,因为该模型产生的结果与测验在人受试者中的新内膜(neointimal)增生的其它研究相当。该气囊被膨胀到1:1.1的气囊:动脉比率。在多个时点,动物被安乐死(例如t= 1天,7天,14天,21天,和28天),围绕该介入位点的组织被提取和化验。
包括具有本文公开的涂层的气囊的设备备选地被植入新西兰白兔的常见骼动脉中。该气囊被膨胀到1:1.1的气囊:动脉比率。在多个时点,动物被安乐死(例如,t= 1天,7天,14天,21天,和28天),围绕该介入位点的组织被提取和化验。
实施例1:通用eDPC和eRESS沉积方法和支架涂层。
本实施例使用描述于PCT/ US2006/ 027321中的设备和方法, “Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology,” (WO 2007/011707), 其内容通过参考以其全文引入本文。
经涂覆的冠状动脉支架制备如下:
3.0 x 18毫米不锈钢(316L)金属支架(Burpee Materials Technology, LLC : http://www.burpeetech.com /)在涂覆以前经超声波清洗随后用二氯甲烷和己烷溶剂冲洗来清洁。
包含的药物聚合物涂层如下在支架上沉积:
充当用于雷帕霉素涂层的目标衬底的金属支架置于容器中并连接于高压电极。大约1500cm3体积的容器(V)装备有两个分开的喷嘴,雷帕霉素或聚合物可通过其有选择地被引入容器。两个喷嘴都接地。另外,装备单独端口的容器(V)可用于吹扫该容器。一个喷嘴(D)的上游是大约5cm3体积的小压力容器(PV),具有三个端口用作入口和出口。各端口装备有阀,其可被开启或关闭。一个端口,用作入口的端口(1),是用于干燥粉末雷帕霉素的添加端口。端口(2),也是入口,用来进料压缩气、液体、或超临界流体入PV。端口(3),用作出口,用来连接压力容器(PV)与包含于主要容器(V)中的喷嘴 (D)与该目标试样。
采用170微克的雷帕霉素(来自Chemwerth www.chemwerth.com),其被喷射-研磨至~ 2微米的平均(结晶)粒度;具有50%羟基乙酸含量的PLGA聚合物,0.63 dL/g固有粘度(Durect Corp. http://www.absorbables.com/)。雷帕霉素通过端口(1)被载入(PV)然后启动端口(1)至闭合位置。气体二氧化碳然后通过端口(2)添加到(PV)至在20℃400至600 psig的压力,然后端口(2)对该来源气体闭合。
第二喷嘴,喷嘴(P),用来将沉淀的PLGA聚合物粒子进料入容器(V)以涂覆该不锈钢支架。喷嘴(P)装备有加热器和控制器以最小化由于液化气的膨胀产生的热损失。喷嘴(P)的上游是压力容器,(PV2),具有大约25立方厘米的内体积。压力容器(PV2)装备有多个端口以用于入口、出口、热电偶和压力传感器。另外,(PV2)装备有加热器和温度控制器。各端口连接到合适的阀,配量阀,压力调节器,或柱塞以确保充分控制材料进入和离开压力容器(PV2)。来自(PV2)的一个出口通过压力额定(rated)管道被连接到配量阀,其然后连接到位于容器(V)中的喷嘴(P)。金属支架然后使用Glassman Series EL高压电源充电到40kV。完成以下涂覆和烧结步骤:
e-RESS聚合物(大约200微克),
烧结 w/压缩气体,
e-DPC药物(~ 85微克,
e-RESS聚合物(~ 200-250微克),
烧结 w/压缩气体,
e-DPC药物(~ 85微克),
e-RESS聚合物(~ 200-300微克),和
烧结w /压缩气体。
该方法产生三层微层压结构w/~ 170微克的药物,600-750微克的聚合物且总涂层厚度~ 15微米。
实施例2:使用脱模剂的通用eDPC和eRESS沉积方法和支架涂层。
如实施例1所述制备经涂覆的冠状动脉支架,除了用包含药物的聚合物涂覆之前,在支架上静电沉积PTFE脱模剂层。
实施例3:没有充电该衬底的衬底涂覆的实例
如实施例1所述制备经涂覆的冠状动脉支架,除了支架在该涂覆方法期间不充电。
实施例 4:
本实施例举例说明了这样的实施方案:其提供通过刺激释放在其上的涂层的经涂覆的冠状动脉支架。在该实施方案中的该刺激是支架的膨胀,其从该支架至少部分地释放该涂层。
该实施方案包括在血管成形术气囊上的镍钛记忆合金支架框架,其中该镍钛记忆合金支架记忆件被设定为塌陷直径,且该支架通过血管成形术气囊的充气被膨胀到使用直径,其后,一旦放气该气囊允许支架返回它的塌陷直径和在介入位点留下该涂层(或其部分)。该涂层包括雷帕霉素-聚合物涂层,其中至少一部分雷帕霉素为结晶形式和雷帕霉素-聚合物涂层包括一种或多种可再吸收的聚合物。
在这些试验中采用两种不同的聚合物:
聚合物A:-50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月
聚合物B:-50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW ~ 10kD,降解速率~ 28天
在某些实施方案中,支架被涂覆如下:
AS1:聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物A
AS2:聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物B
AS1 (B)或AS1 (213):聚合物B /雷帕霉素/聚合物B /雷帕霉素/聚合物B
AS1b:聚合物A /雷帕霉素/聚合物A /雷帕霉素/聚合物A
AS2b:聚合物A /雷帕霉素/聚合物A /雷帕霉素/聚合物B
如所述制备的涂覆的支架被负载到气囊导管之上。一段光学上透明的TYGON®B-44 – 3饮料管道(具有 O.D.= 0.125”,I.D.= 0.0625”(可以获自McMaster-Carr,Part Number:5114K11(www.mcmaster.com))被填装磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿进入冠状动脉中的生理采用条件。该涂覆的支架被插入管道中且导管-气囊充气至13 ATM历时小于20秒以靠着该管道壁使用支架。在收回支架递送系统之后立即进行支架和管道的光学显微术以显示一些涂层从该支柱释放。借助于面积测量计算涂层留在支架上和/或从支架释放的量,可以确定涂层从支架释放,转移,和或解离的量,和涂层沉积在和/或递送到该管道(即,该介入位点)的量。
在备选实施方案中,支架框架不含存储金属,相反是塑性可变形的且连接到该气囊,使得支架形状(例如直径)由该气囊的形状(例如,直径)定义和/或控制,且支架通过该气囊膨胀和塌陷。
实施例5
本实施例举例说明了这样的实施方案:其提供通过刺激释放在其上的涂层的经涂覆的冠状动脉支架。在该实施方案中该刺激是机械刺激和化学刺激的组合。
实施例6
本实施例举例说明了这样的实施方案:其提供通过刺激释放在其上的涂层的经涂覆的冠状动脉支架。在该实施方案中该刺激是化学刺激。支架递送系统的气囊是由半透性(semipermable)聚合物构造。加压介质是pH 8磷酸盐缓冲液。支架(在其下具有该气囊)被置于介入位点。该气囊被加压到至少低于它名义充气压力的至少25%。在加压在患病的动脉中的该气囊时,至少约10%到至少约30%的该涂层被释放入该介入位点和在减压和去除该设备时,该材料在介入位点沉积。
实施例7
本实施例举例说明了这样的实施方案:其提供通过刺激释放在其上的涂层的经涂覆的冠状动脉支架。在该实施方案中该刺激是热学刺激。
实施例8-体外研究涂层从支架释放
如实施例1所述制备的一种涂覆的支架样品被负载到气囊导管上。一段光学上透明的TYGON®B-44-3饮料管道(Beverage Tubing)(具有 O.D.= 0.125”,I.D.= 0.0625”(可以获自McMaster-Carr,Part Number:5114K11(www.mcmaster.com))被填装磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿进入冠状动脉中的生理采用条件。该涂覆的支架被插入管道中且导管-气囊被充气至13 ATM以靠着该管道壁使用支架。光学显微术是在采用以后立即进行,其中很清楚的是一些涂层从该支柱释放。
实施例9-体外研究涂层使用脱模剂从支架释放
一种涂覆的支架样品如实施例2所述制备,使用约700微克聚合物和160微克API,AS1制剂(PsDPsDPs),和在25 psig和75℃烧结10分钟,被负载到气囊导管之上。支架通过在37℃浸入等渗盐水浴3分钟被预润湿。一段光学上透明的Tygon® B-44-3饮料管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以从McMaster-Carr Part Number 5114K11获得;www.mcmaster.com)被填装磷酸盐缓冲盐水溶液和在37℃浸于水浴以模仿进入冠状动脉中的生理采用条件。该涂覆的支架被插入管道中且导管-气囊被充气至13 ATM以靠着该管道壁使用支架。在采用以后立即进行光学显微术且表明一些涂层已经从支柱释放。
实施例10-体内研究涂层从支架转移
制备另一种涂覆支架样品用于在猪冠状动脉模型中的体内评估(使用Yucatan猪)。受试者最初被给予650毫克乙酰基水杨酸和300毫克Plavix。给药81毫克乙酰基水杨酸和75毫克Plavix的维持剂量。用于程序的目标ACT(活化的凝固时间)为约250秒。支架相对于动脉超过尺寸约10-20%。西罗莫司-涂覆的支架制备与实施例1中所述相同和用于体外采用入管道,除了该设备在植入动物以前使用ETO杀菌。在 28天之后的有支架的动脉的组织学表明该涂层挤出和本体-迁移入周围的动脉组织。相比于支柱基底面积本身,该挤出提供~ 2.5x大的动脉组织(面积)的治疗。
在植入之后1,3,7,14和28天,计算围绕植入的支架的动脉组织中的药物本体浓度,和提供使用本发明的设备和方法将药物转移入治疗学位点的高效率的定量测量。在动脉组织中检测的药物的量如下:在植入以后1天,~ 6μg;在植入以后3天,~ 16μg;在植入以后7天,~ 30μg;在植入以后14天,~ 30μg;在植入以后28天,~ 13μg。西罗莫司在植入以后14天的峰值组织浓度~ 30μg代表已经被负载到支架上的全部药物的大约1/6。注意一些药物可能新陈代谢或从动脉组织扩散入身体其它区域。这些结果证明本发明的设备和方法的有效性——相对于其它系统,其中该涂层经本体迁移的转移被永久和/或硬聚合物抑制,典型地显示出在此显示的药物转移的有效水平的1至5%。
实施例11:支架实施例
在一个试验中,涂覆的冠状动脉支架制备如下。3.0 x 16毫米Co-Cr合金金属支架(Skylor支架,来自Invatec(www.invatec.com))涂布有包含药物的涂层(来自Chemwerth www.chemwerth.com的170微克的雷帕霉素,其被喷射-研磨至~ 2微米平均(结晶)粒度;具有50%羟基乙酸含量的PLGA聚合物,0.63 dl/g固有粘性(Durect Corp. http://www.absorbables.com /)。
使用的设备和方法类似于实施例1使用的那些。
进行以下涂覆和烧结步骤:
e-RESS聚合物(大约100微克),
烧结w/压缩气体,
e-DPC药物(~ 35微克,
e-RESS聚合物(~ 100-150微克),
烧结w/压缩气体,
e-DPC药物(~ 35微克),
e-RESS聚合物(~ 100-200微克),和
烧结 w/压缩气体
该方法产生经涂覆的支架,其具有‘三层微层压结构w/~ 70微克的药物,300-375微克的聚合物和总涂层厚度6-8微米。在采用时,1/10的该涂层从该支架释放和递送到动脉组织。
在另一种试验中,经涂覆的冠状动脉支架制备如下。通过来自PLGA聚合物( Mw~ 30kg /摩尔,来自durect Corp)和西罗莫司(来自 Chemwerth www.chemwerth.com)的溶液喷涂,3.0 x 16毫米Co-Cr合金金属支架(Skylor支架,来自Invatec (www.invatec.com))涂布有包含药物的涂层。
使用的设备和方法类似于实施例4使用的那些。
产生~ 8微米厚度的涂层,包含70微克的西罗莫司。
在采用时,1/5的该涂层从在介入位点(例如,动脉组织)的支架挤出。
实施例12:切割气囊
切割气囊(1)-机械刺激以释放该涂层
切割气囊的涂覆包括聚合物和活性试剂。经涂覆的切割气囊被置于介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。在从该介入位点放气和去除切割气囊时,至少约5%到至少约30%的该涂层从切割气囊的表面释放和在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积。
在一个实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是血管管腔壁。在充气切割气囊时,至少约50%的该涂层在介入位点从该设备释放。
在另一实例中,切割气囊涂布有PLGA +西罗莫司的制剂,具有西罗莫司~ 20微克的总负荷,该涂层优先在切割气囊的金属线上。采用类似于实施例1的设备和工艺。该介入位点是冠状动脉。在切割气囊充气时,约5%至约15%的该涂层从该设备释放,产生~ 2.0微克的递送到动脉的药物递送。
在另一实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是化疗剂。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是由于肿瘤的去除产生的腔。在充气切割气囊时,至少约75%的该涂层从该设备转移到介入位点。
体内测试:准备好一组27只新西兰白兔用于Seldinger程序,使用切割气囊,该气囊涂覆有50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和西罗莫司的制剂,具有~ 20微克的西罗莫司总负荷,该涂层优先地在切割气囊的金属线上。该设备放置在冠状动脉介入位点,在荧光检查的辅助下帮助在各受试者中在相同的位置定位该设备。六只动物被置于使用在该涂层中不具有西罗莫司的涂覆气囊的程序。在采用和去除该设备以后,3只对照动物在采用后1小时牺牲并且收集血清和组织样品。剩余的3只对照动物在采用后56天牺牲。在研究过程中,每五天从对照和药物处理的动物收集血清样品。药物处理的动物,各3只,在采用后1小时,24小时,7天,14天,28天,42天和56天牺牲。收集来自采用位点的血清样品以及组织样品。
组织和血清样品可以进行西罗莫司浓度分析。为了确定涂层从该设备释放和/或递送到该介入位点的量,作为在该衬底上的涂层的总量的百分比,可以使用西罗莫司在1小时时点(或在该程序后第一天内的任何时间点)的组织浓度连同对该涂层预期的全部含量(基于用于该制备批的全部含量)或连同一旦除去时保持该设备上的涂层含量且计算百分数。该百分数关联于涂层从该设备释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。备选地,该组织可以通过各种方式分析(在此注解,包括但不限于SEM,TEM,和其中使用图像增强的聚合物,能够检测这些增强的聚合物的各种成像方式)以检测该涂层从该衬底释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。再次,基于制备批特性的已知在该衬底上的涂层量,和/或从受试者去除该设备后保持在该设备上的该涂层的评定(例如,其中该设备是血管成形术导管和该衬底是导管的气囊)可以用于确定涂层从该设备释放,解离和/或转移的百分比。在有些情况下,该设备在该程序之后的评定单独足以评价从该衬底释放或解离的量,不用测定递送到该介入位点的量。另外,当需要测定改进和/或疾病治疗,促炎症反应标记的水平可被测试以显示改进和/或治疗疾病和/或不适,例如,通过测试高灵敏度的C-反应蛋白(hsCRP),白细胞间介素-6 (IL-6),白细胞间介素-1β(IL-1β)和/或单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)。药物的释放动力学可以通过在如上所述的时间点绘制西罗莫司浓度来显示。
对于使用不同于西罗莫司的不同药物的实施方案,基于待治疗疾病选择生物标志物和在疗法过程中给药药物,如本领域技术人员确定的那样。这些生物标志物可以用于显示各受试者的治疗结果。
可以使用本文中所述的其它体内测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这会为本领域技术人员所知。
体外测试:在实施例1中制备的一个涂覆的切割气囊样品被稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。在管道和/或该气囊(其被充气到低于气囊的标称压力的至少25%,至少)上进行光学显微术以确定涂层转移到管道的存在和量和/或涂层从该气囊释放,解离和/或转移的量。可以使用本文中所述的其它体外测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这将是本领域技术人员所知。
切割气囊(2)-机械刺激以释放该涂层
使用基于溶液的包括聚合物和活性试剂的系统(喷雾或浸渍涂覆)涂覆切割气囊。经涂覆的切割气囊被置于介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。至少约5%到至少约30%的该涂层从切割气囊的表面释放和在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积。
在一个实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用使用喷雾和/或浸渍涂覆法的设备和涂覆工艺。该介入位点是血管管腔壁。在充气切割气囊时,至少约50%的该涂层在介入位点从该设备释放。
在另一实例中,切割气囊涂布有PLGA +西罗莫司的制剂,具有西罗莫司~ 20微克的总负荷,该涂层优先在切割气囊的金属线上。采用使用喷雾和/或浸渍涂覆法的设备和涂覆工艺。该介入位点是冠状动脉。在切割气囊充气时,约5%至约15%的该涂层从该设备释放,产生~ 2.0微克的递送到动脉的药物递送。
在另一实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是化疗剂。采用使用喷雾和/或浸渍涂覆法的设备和涂覆工艺。该介入位点是由于肿瘤的去除产生的腔。在充气切割气囊时,至少约75%的该涂层从该设备转移到介入位点。
体内测试:准备好一组27只新西兰白兔用于Seldinger程序,使用切割气囊,该气囊涂覆有50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和西罗莫司的制剂,具有~ 20微克的西罗莫司总负荷,该涂层优先地在切割气囊的金属线上。该设备放置在冠状动脉介入位点,在荧光检查的辅助下帮助在各受试者中在相同的位置定位该设备。六只动物被置于使用在该涂层中不具有西罗莫司的涂覆气囊的程序。在采用和去除该设备以后,3只对照动物在采用后1小时牺牲并且收集血清和组织样品。剩余的3只对照动物在采用后56天牺牲。在研究过程中,每五天从对照和药物处理的动物收集血清样品。药物处理的动物,各3只,在采用后1小时,24小时,7天,14天,28天,42天和56天牺牲。
组织和血清样品可以进行西罗莫司浓度分析。为了确定涂层从该设备释放和/或递送到该介入位点的量,作为在该衬底上的涂层的总量的百分比,可以使用西罗莫司在1小时时点(或在该程序后第一天内的任何时间点)的组织浓度连同对该涂层预期的全部含量(基于用于该制备批的全部含量)或连同一旦除去时保持该设备上的涂层含量且计算百分数。该百分数关联于涂层从该设备释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。备选地,该组织可以通过各种方式分析(在此注解,包括但不限于SEM,TEM,和其中使用图像增强的聚合物,能够检测这些增强的聚合物的各种成像方式)以检测该涂层从该衬底释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。再次,基于制备批特性的已知在该衬底上的涂层量,和/或从受试者去除该设备后保持在该设备上的该涂层的评定(例如,其中该设备是血管成形术导管和该衬底是导管的气囊)可以用于确定涂层从该设备释放,解离和/或转移的百分比。在有些情况下,该设备在该程序之后的评定单独足以评价从该衬底释放或解离的量,不用测定递送到该介入位点的量。另外,在需要测定改进和/或疾病治疗的情况中,促炎症反应标记的水平可被测试以显示改进和/或治疗疾病和/或不适,例如,通过测试高灵敏度的C-反应蛋白(hsCRP),白细胞间介素-6 (IL-6),白细胞间介素-1β(IL-1β)和/或单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)。药物的释放动力学可以通过在如上所述的时间点绘制西罗莫司浓度来显示。
对于使用不同于西罗莫司的不同药物的实施方案,基于待治疗疾病选择生物标志物和在疗法过程中给药药物,如本领域技术人员确定的那样。这些生物标志物可以用于显示各受试者的治疗结果。
可以使用本文中所述的其它体内测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这会为本领域技术人员所知。
体外测试:在使用喷雾和/或浸渍涂覆法中制备的一个涂覆的切割气囊样品被稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。在管道和/或该气囊(其被充气到低于气囊的标称压力的至少25%,至少)上进行光学显微术以确定涂层转移到管道的存在和量和/或涂层从该气囊释放,解离和/或转移的量。可以使用本文中所述的其它体外测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这将是本领域技术人员所知。
切割气囊(3)-机械刺激以释放该涂层
切割气囊的涂覆包括脱模剂,聚合物和活性试剂。经涂覆的切割气囊被置于介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。至少约5%到至少约50%的该涂层从切割气囊的表面释放和在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积。
在一个实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例2的设备和涂覆工艺。该介入位点是血管管腔壁。在充气切割气囊时,至少约50%的该涂层在介入位点从该设备释放。
在另一实例中,切割气囊涂布有PLGA +西罗莫司的制剂,具有西罗莫司~ 20微克的总负荷,该涂层优先在切割气囊的金属线上。采用类似于实施例2的设备和工艺。该介入位点是冠状动脉。脱模剂是ePTFE粉末。在切割气囊充气时,约5%至约15%的该涂层从该设备释放,产生~ 2.0微克的递送到动脉的药物递送。
在另一实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是化疗剂。采用类似于实施例2的设备和涂覆工艺。脱模剂是微粒化活性试剂或以微粒化形式的另外的活性试剂。该介入位点是由于肿瘤的去除产生的腔。在充气切割气囊时,至少约75%的该涂层从该设备转移到介入位点。
体内测试:准备好一组27只新西兰白兔用于Seldinger程序,使用切割气囊,该气囊涂覆有50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和西罗莫司的制剂,具有~ 20微克的西罗莫司总负荷,该涂层优先地在切割气囊的金属线上。该设备放置在冠状动脉介入位点,在荧光检查的辅助下帮助在各受试者中在相同的位置定位该设备。六只动物被置于使用在该涂层中不具有西罗莫司的涂覆气囊的程序。在采用和去除该设备以后,3只对照动物在采用后1小时牺牲并且收集血清和组织样品。剩余的3只对照动物在采用后56天牺牲。在研究过程中,每五天从对照和药物处理的动物收集血清样品。药物处理的动物,各3只,在采用后1小时,24小时,7天,14天,28天,42天和56天牺牲。组织和血清样品可以进行西罗莫司浓度分析。
为了确定涂层从该设备释放和/或递送到该介入位点的量,作为在该衬底上的涂层的总量的百分比,可以使用西罗莫司在1小时时点(或在该程序后第一天内的任何时间点)的组织浓度连同对该涂层预期的全部含量(基于用于该制备批的全部含量)或连同一旦除去时保持该设备上的涂层含量且计算百分数。该百分数关联于涂层从该设备释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。备选地,该组织可以通过各种方式分析(在此注解,包括但不限于SEM,TEM,和其中使用图像增强的聚合物,能够检测这些增强的聚合物的各种成像方式)以检测该涂层从该衬底释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。再次,基于制备批特性的已知在该衬底上的涂层量,和/或从受试者去除该设备后保持在该设备上的该涂层的评定(例如,其中该设备是血管成形术导管和该衬底是导管的气囊)可以用于确定涂层从该设备释放,解离和/或转移的百分比。在有些情况下,该设备在该程序之后的评定单独足以评价从该衬底释放或解离的量,不用测定递送到该介入位点的量。另外,在需要测定改进和/或疾病治疗的情况下,促炎症反应标记的水平可被测试以显示改进和/或治疗疾病和/或不适,例如,通过测试高灵敏度的C-反应蛋白( hsCRP),白细胞间介素-6 (IL-6),白细胞间介素-1β(IL-1β)和/或单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)。药物的释放动力学可以通过在如上所述的时间点绘制西罗莫司浓度来显示。
对于使用不同于西罗莫司的不同药物的实施方案,基于待治疗疾病选择生物标志物和在疗法过程中给药药物,如本领域技术人员确定的那样。这些生物标志物可以用于显示各受试者的治疗结果。
可以使用本文中所述的其它体内测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这会为本领域技术人员所知。
体外测试:在实施例2中制备的一个涂覆的切割气囊样品被稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。在管道和/或该气囊(其被充气到低于气囊的标称压力的至少25%,至少)上进行光学显微术以确定涂层转移到管道的存在和量和/或涂层从该气囊转移的量。可以使用本文中所述的其它体外测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这将是本领域技术人员所知。
切割气囊(4)-机械刺激以释放该涂层
切割气囊的涂覆包括聚合物和活性试剂。经涂覆的切割气囊被置于介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。至少约10%到至少约50%的该涂层从切割气囊的表面释放和在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积。
在一个实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例3的设备和涂覆工艺。该介入位点是血管管腔壁。在充气切割气囊时,至少约50%的该涂层在介入位点从该设备释放。
在另一实例中,切割气囊涂布有PLGA +西罗莫司的制剂,具有西罗莫司~ 20微克的总负荷,该涂层优先在切割气囊的金属线上。采用类似于实施例3的设备和工艺。该介入位点是冠状动脉。在切割气囊充气时,约5%至约15%的该涂层从该设备释放,产生~ 2.0微克的递送到动脉的药物递送。
在另一实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是化疗剂。采用类似于实施例3的设备和涂覆工艺。该介入位点是由于肿瘤的去除产生的腔。在充气切割气囊时,至少约75%的该涂层从该设备转移到介入位点。
体内测试:准备好一组27只新西兰白兔用于Seldinger程序,使用切割气囊,该气囊涂覆有50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和西罗莫司的制剂,具有~ 20微克的西罗莫司总负荷,该涂层优先地在切割气囊的金属线上。该设备放置在冠状动脉介入位点,在荧光检查的辅助下帮助在各受试者中在相同的位置定位该设备。六只动物被置于使用在该涂层中不具有西罗莫司的涂覆气囊的程序。在采用和去除该设备以后,3只对照动物在采用后1小时牺牲并且收集血清和组织样品。剩余的3只对照动物在采用后56天牺牲。在研究过程中,每五天从对照和药物处理的动物收集血清样品。药物处理的动物,各3只,在采用后1小时,24小时,7天,14天,28天,42天和56天牺牲。
组织和血清样品可以进行西罗莫司浓度分析。为了确定涂层从该设备释放和/或递送到该介入位点的量,作为在该衬底上的涂层的总量的百分比,可以使用西罗莫司在1小时时点(或在该程序后第一天内的任何时间点)的组织浓度连同对该涂层预期的全部含量(基于用于该制备批的全部含量)或连同一旦除去时保持该设备上的涂层含量且计算百分数。该百分数关联于涂层从该设备释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。备选地,该组织可以通过各种方式分析(在此注解,包括但不限于SEM,TEM,和其中使用图像增强的聚合物,能够检测这些增强的聚合物的各种成像方式)以检测该涂层从该衬底释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。再次,基于制备批特性的已知在该衬底上的涂层量,和/或从受试者去除该设备后保持在该设备上的该涂层的评定(例如,其中该设备是切割血管成形术导管和该衬底是导管的切割气囊)可以用于确定涂层从该设备释放,解离和/或转移的百分比。在有些情况下,该设备在该程序之后的评定单独足以评价从该衬底释放或解离的量,不用测定递送到该介入位点的量。另外,在需要测定改进和/或疾病治疗的情况下,促炎症反应标记的水平可被测试以显示改进和/或治疗疾病和/或不适,例如,通过测试高灵敏度的C-反应蛋白(hsCRP),白细胞间介素-6 (IL-6),白细胞间介素-1β(IL-1β)和/或单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)。药物的释放动力学可以通过在如上所述的时间点绘制西罗莫司浓度来显示。
对于使用不同于西罗莫司的不同药物的实施方案,基于待治疗疾病选择生物标志物和在疗法过程中给药药物,如本领域技术人员确定的那样。这些生物标志物可以用于显示各受试者的治疗结果。
可以使用本文中所述的其它体内测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这会为本领域技术人员所知。
体外测试:在实施例3中制备的一个涂覆的切割气囊样品被稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。在管道和/或该气囊(其被充气到低于气囊的标称压力的至少25%,至少)上进行光学显微术以确定涂层转移到管道的存在和量和/或涂层从该气囊释放,解离和/或转移的量。可以使用本文中所述的其它体外测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这将是本领域技术人员所知。
切割气囊(5)-机械和化学刺激以释放该涂层
切割气囊涂布有包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物的基础层和PLGA +紫杉醇的附加层(具有紫杉醇总剂量约0.5微克/平方毫米的金属线)的制剂。该涂覆和烧结方法类似于如实施例1所述。该气囊是由半透性(semipermable)聚合物构造。加压介质是pH 8磷酸盐缓冲液。经涂覆的切割气囊被置于介入位点。该气囊被加压到至少低于它名义充气压力的至少25%。在加压在患病的动脉中的该切割气囊时,至少约10%到至少约30%的该涂层被释放入该介入位点和在减压和去除该设备时,该材料在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊的pH介导的释放到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊的pH介导的释放。
在一个实例中,形成丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物的基础层且该涂层的附加层是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该气囊是由半透性(semipermable)聚合物构造。加压介质是pH 8磷酸盐缓冲液。该介入位点是血管管腔壁。在充气切割气囊时,至少约50%的该涂层在介入位点从该设备释放。
在另一实例中,切割气囊涂布有丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物的基础层和PLGA +西罗莫司的附加层,具有~ 20微克的西罗莫司总负荷。采用类似于实施例1的设备和工艺。该介入位点是冠状动脉。该气囊是由半透性(semipermable)聚合物构造。加压介质是pH 8磷酸盐缓冲液。在切割气囊充气时,约5%至约15%的该涂层从该设备释放,产生~ 2.0微克的递送到动脉的药物递送。
在另一实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是化疗剂。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是由于肿瘤的去除产生的腔。在充气切割气囊时,至少约75%的该涂层从该设备转移到介入位点。
体内测试:准备好一组27只新西兰白兔用于Seldinger程序,使用切割气囊,该气囊涂覆有50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和西罗莫司的制剂,具有~ 20微克的西罗莫司总负荷,该涂层优先地在切割气囊的金属线上。该设备放置在冠状动脉介入位点,在荧光检查的辅助下帮助在各受试者中在相同的位置定位该设备。六只动物被置于使用在该涂层中不具有西罗莫司的涂覆气囊的程序。在采用和去除该设备以后,3只对照动物在采用后1小时牺牲并且收集血清和组织样品。剩余的3只对照动物在采用后56天牺牲。在研究过程中,每五天从对照和药物处理的动物收集血清样品。药物处理的动物,各3只,在采用后1小时,24小时,7天,14天,28天,42天和56天牺牲。
组织和血清样品可以进行西罗莫司浓度分析。为了确定涂层从该设备释放和/或递送到该介入位点的量,作为在该衬底上的涂层的总量的百分比,可以使用西罗莫司在1小时时点(或在该程序后第一天内的任何时间点)的组织浓度连同对该涂层预期的全部含量(基于用于该制备批的全部含量)或连同一旦除去时保持该设备上的涂层含量且计算百分数。该百分数关联于涂层从该设备释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。备选地,该组织可以通过各种方式分析(在此注解,包括但不限于SEM,TEM,和其中使用图像增强的聚合物,能够检测这些增强的聚合物的各种成像方式)以检测该涂层从该衬底释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。再次,基于制备批特性的已知在该衬底上的涂层量,和/或从受试者去除该设备后保持在该设备上的该涂层的评定(例如,其中该设备是切割血管成形术导管和该衬底是导管的切割气囊)可以用于确定涂层从该设备释放,解离和/或转移的百分比。在有些情况下,该设备在该程序之后的评定单独足以评价从该衬底释放或解离的量,不用测定递送到该介入位点的量。另外,在需要测定改进和/或疾病治疗的情况下,促炎症反应标记的水平可被测试以显示改进和/或治疗疾病和/或不适,例如,通过测试高灵敏度的C-反应蛋白(hsCRP),白细胞间介素-6 (IL-6),白细胞间介素-1β(IL-1β)和/或单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)。药物的释放动力学可以通过在如上所述的时间点绘制西罗莫司浓度来显示。
对于使用不同于西罗莫司的不同药物的实施方案,基于待治疗疾病选择生物标志物和在疗法过程中给药药物,如本领域技术人员确定的那样。这些生物标志物可以用于显示各受试者的治疗结果。
可以使用本文中所述的其它体内测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这会为本领域技术人员所知。
体外测试:在实施例1中制备的一个涂覆的切割气囊样品被稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。在管道和/或该气囊(其被充气到低于气囊的标称压力的至少25%,至少)上进行光学显微术以确定涂层转移到管道的存在和量和/或涂层从该气囊释放,解离和/或转移的量。可以使用本文中所述的其它体外测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这将是本领域技术人员所知。
切割气囊(6)-化学刺激以释放该涂层
切割气囊涂布有包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物的基础层和PLGA +紫杉醇的附加层(具有紫杉醇总剂量约0.5微克/平方毫米的金属线)的制剂。该涂覆和烧结方法类似于如实施例1所述。该气囊是由半透性(semipermable)聚合物构造。加压介质是pH 8磷酸盐缓冲液。经涂覆的切割气囊被置于介入位点。该气囊被加压到至少低于它名义充气压力的至少25%。在加压在患病的动脉中的该切割气囊时,至少约10%到至少约30%的该涂层被释放入该介入位点和在减压和去除该设备时,该材料在介入位点沉积。如本文中所述的体内和/或体外测试可以用于分析该涂层,药物,该设备,该介入位点和/或其性能。
切割气囊(7)-热学刺激以释放该涂层
切割气囊根据本文中所述方法涂覆且该气囊包括热致可逆的聚合物Pluronic F127和活性试剂。经涂覆的切割气囊被置于介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。在从该介入位点放气和去除切割气囊时,至少约5%到至少约30%的该涂层从切割气囊的表面释放和在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积。
在一个实例中,该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是血管管腔壁。在充气切割气囊时,至少约50%的该涂层在介入位点从该设备释放。
体内测试:准备一组27只新西兰白兔用于Seldinger程序,使用涂覆有Pluronic F127和西罗莫司的制剂、具有~ 20微克的西罗莫司总负荷的切割气囊。该设备放置在冠状动脉介入位点,在荧光检查的辅助下帮助在各受试者中在相同的位置定位该设备。六只动物被置于使用在该涂层中不具有西罗莫司的涂覆气囊的程序。在采用和去除该设备以后,3只对照动物在采用后1小时牺牲并且收集血清和组织样品。剩余的3只对照动物在采用后56天牺牲。在研究过程中,每五天从对照和药物处理的动物收集血清样品。药物处理的动物,各3只,在采用后1小时,24小时,7天,14天,28天,42天和56天牺牲。
组织和血清样品可以进行西罗莫司浓度分析。为了确定涂层从该设备释放和/或递送到该介入位点的量,作为在该衬底上的涂层的总量的百分比,可以使用西罗莫司在1小时时点(或在该程序后第一天内的任何时间点)的组织浓度连同对该涂层预期的全部含量(基于用于该制备批的全部含量)或连同一旦除去时保持该设备上的涂层含量且计算百分数。该百分数关联于涂层从该设备释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。备选地,该组织可以通过各种方式分析(在此注解,包括但不限于SEM,TEM,和其中使用图像增强的聚合物,能够检测这些增强的聚合物的各种成像方式)以检测该涂层从该衬底释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。再次,基于制备批特性的已知在该衬底上的涂层量,和/或从受试者去除该设备后保持在该设备上的该涂层的评定(例如,其中该设备是切割血管成形术导管和该衬底是导管的气囊)可以用于确定涂层从该设备释放,解离和/或转移的百分比。在有些情况下,该设备在该程序之后的评定单独足以评价从该衬底释放或解离的量,不用测定递送到该介入位点的量。另外,在需要测定改进和/或疾病治疗的情况下,促炎症反应标记的水平可被测试以显示改进和/或治疗疾病和/或不适,例如,通过测试高灵敏度的C-反应蛋白(hsCRP),白细胞间介素-6 (IL-6),白细胞间介素-1β(IL-1β)和/或单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)。药物的释放动力学可以通过在如上所述的时间点绘制西罗莫司浓度来显示。
对于使用不同于西罗莫司的不同药物的实施方案,基于待治疗疾病选择生物标志物和在疗法过程中给药药物,如本领域技术人员确定的那样。这些生物标志物可以用于显示各受试者的治疗结果。
可以使用本文中所述的其它体内测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这会为本领域技术人员所知。
体外测试:如实施例1中制备的一个涂覆的切割气囊样品被稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。在管道和/或该气囊(其被充气到低于气囊的标称压力的至少25%,至少)上进行光学显微术以确定涂层转移到管道的存在和量和/或涂层从该气囊转移的量。可以使用本文中所述的其它体外测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这将是本领域技术人员所知。
切割气囊(8)-声音刺激以释放该涂层
切割气囊根据如本文中所述方法涂覆且该设备包括聚合物和活性试剂。经涂覆的切割气囊被置于介入位点。该气囊被充气到低于它的名义充气压力的至少25%和进行超声波刺激。在从该介入位点放气和去除切割气囊时,至少约5%到至少约30%的该涂层从切割气囊的表面释放和在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊受到超声波刺激影响的转移和/或释放和/或沉积到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊受到超声波刺激影响的转移和/或释放和/或沉积。
在一个实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是血管管腔壁。在充气切割气囊和引发超声波刺激时,至少约50%的该涂层从该设备在介入位点释放。
在另一实例中,切割气囊涂布有PLGA +西罗莫司的制剂,具有西罗莫司~ 20微克的总负荷,该涂层优先在切割气囊的金属线上。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是冠状动脉。在切割气囊充气和引发超声波刺激时,约5%至约15%的该涂层从该设备释放,产生~ 2.0微克的递送到动脉的药物递送。
在另一实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是化疗剂。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是由于肿瘤的去除产生的腔。在充气切割气囊和引发超声波刺激时,至少约75%的该涂层从该设备转移到介入位点。
体内测试:准备好一组27只新西兰白兔用于Seldinger程序,使用切割气囊,该气囊涂覆有50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和西罗莫司的制剂,具有~ 20微克的西罗莫司总负荷。该设备放置在冠状动脉介入位点,在荧光检查的辅助下帮助在各受试者中在相同的位置定位该设备。六只动物被置于使用在该涂层中不具有西罗莫司的涂覆气囊的程序。在采用和去除该设备以后,3只对照动物在采用后1小时牺牲并且收集血清和组织样品。剩余的3只对照动物在采用后56天牺牲。在研究过程中,每五天从对照和药物处理的动物收集血清样品。药物处理的动物,各3只,在采用后1小时,24小时,7天,14天,28天,42天和56天牺牲。组织和血清样品可以进行西罗莫司浓度分析。
为了确定涂层从该设备释放和/或递送到该介入位点的量,作为在该衬底上的涂层的总量的百分比,可以使用西罗莫司在1小时时点(或在该程序后第一天内的任何时间点)的组织浓度连同对该涂层预期的全部含量(基于用于该制备批的全部含量)或连同一旦除去时保持该设备上的涂层含量且计算百分数。该百分数关联于涂层从该设备释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。备选地,该组织可以通过各种方式分析(在此注解,包括但不限于SEM,TEM,和其中使用图像增强的聚合物,能够检测这些增强的聚合物的各种成像方式)以检测该涂层从该衬底释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。再次,基于制备批特性的已知在该衬底上的涂层量,和/或从受试者去除该设备后保持在该设备上的该涂层的评定(例如,其中该设备是切割血管成形术导管和该衬底是导管的气囊)可以用于确定涂层从该设备释放,解离和/或转移的百分比。在有些情况下,该设备在该程序之后的评定单独足以评价从该衬底释放或解离的量,不用测定递送到该介入位点的量。另外,在需要测定改进和/或疾病治疗的情况下,促炎症反应标记的水平可被测试以显示改进和/或治疗疾病和/或不适,例如,通过测试高灵敏度的C-反应蛋白(hsCRP),白细胞间介素-6 (IL-6),白细胞间介素-1β(IL-1β)和/或单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)。药物的释放动力学可以通过在如上所述的时间点绘制西罗莫司浓度来显示。
对于使用不同于西罗莫司的不同药物的实施方案,基于待治疗疾病选择生物标志物和在疗法过程中给药药物,如本领域技术人员确定的那样。这些生物标志物可以用于显示各受试者的治疗结果。
可以使用本文中所述的其它体内测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这会为本领域技术人员所知。
体外测试:在实施例1中制备的一个涂覆的切割气囊样品被稳固到气囊导管。一段光学上透明的TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number:5114K11 (www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和在37℃浸于超声波水浴中以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中和该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%且引发超声波刺激以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。在管道和/或该气囊(其被充气到低于气囊的标称压力的至少25%,至少)上进行光学显微术以确定涂层转移到管道的存在和量和/或涂层从该气囊释放,解离和/或转移的量。可以使用本文中所述的其它体外测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这将是本领域技术人员所知。
切割气囊(9)-电磁刺激以释放该涂层
切割气囊根据如本文中所述方法涂覆且该设备包括聚合物和活性试剂。经涂覆的切割气囊被置于介入位点。该气囊被充气到低于它的名义充气压力的至少25%和进行电磁刺激。在从该介入位点放气和去除切割气囊时,至少约5%到至少约30%的该涂层从切割气囊的表面释放和在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊受到电磁刺激影响的转移和/或释放和/或沉积到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊受到电磁刺激影响的转移和/或释放和/或沉积。
在一个实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是血管管腔壁。在充气切割气囊和引发电磁刺激时,至少约50%的该涂层从该设备在介入位点释放。
在另一实例中,切割气囊涂布有PLGA +西罗莫司的制剂,具有西罗莫司~ 20微克的总负荷,该涂层优先在切割气囊的金属线上。采用类似于实施例1的设备和工艺。该介入位点是冠状动脉。在切割气囊充气和引发电磁刺激时,约5%至约15%的该涂层从该设备释放,产生~ 2.0微克的递送到动脉的药物递送。
在另一实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是化疗剂。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是由于肿瘤的去除产生的腔。在充气切割气囊和引发电磁刺激时,至少约75%的该涂层从该设备转移到介入位点。
体内测试:准备好一组27只新西兰白兔用于Seldinger程序,使用切割气囊,该气囊涂覆有50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和西罗莫司的制剂,具有~ 20微克的西罗莫司总负荷。该设备放置在冠状动脉介入位点,在荧光检查的辅助下帮助在各受试者中在相同的位置定位该设备。六只动物被置于使用在该涂层中不具有西罗莫司的涂覆气囊的程序。在采用和去除该设备以后,3只对照动物在采用后1小时牺牲并且收集血清和组织样品。剩余的3只对照动物在采用后56天牺牲。在研究过程中,每五天从对照和药物处理的动物收集血清样品。药物处理的动物,各3只,在采用后1小时,24小时,7天,14天,28天,42天和56天牺牲。组织和血清样品可以进行西罗莫司浓度分析。
为了确定涂层从该设备释放和/或递送到该介入位点的量,作为在该衬底上的涂层的总量的百分比,可以使用西罗莫司在1小时时点(或在该程序后第一天内的任何时间点)的组织浓度连同对该涂层预期的全部含量(基于用于该制备批的全部含量)或连同一旦除去时保持该设备上的涂层含量且计算百分数。该百分数关联于涂层从该设备释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。备选地,该组织可以通过各种方式分析(在此注解,包括但不限于SEM,TEM,和其中使用图像增强的聚合物,能够检测这些增强的聚合物的各种成像方式)以检测该涂层从该衬底释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。再次,基于制备批特性的已知在该衬底上的涂层量,和/或从受试者去除该设备后保持在该设备上的该涂层的评定(例如,其中该设备是切割血管成形术导管和该衬底是导管的气囊)可以用于确定涂层从该设备释放,解离和/或转移的百分比。在有些情况下,该设备在该程序之后的评定单独足以评价从该衬底释放或解离的量,不用测定递送到该介入位点的量。另外,在需要测定改进和/或疾病治疗的情况下,促炎症反应标记的水平可被测试以显示改进和/或治疗疾病和/或不适,例如,通过测试高灵敏度的C-反应蛋白(hsCRP),白细胞间介素-6 (IL-6),白细胞间介素-1β(IL-1β)和/或单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)。药物的释放动力学可以通过在如上所述的时间点绘制西罗莫司浓度来显示。
对于使用不同于西罗莫司的不同药物的实施方案,基于待治疗疾病选择生物标志物和在疗法过程中给药药物,如本领域技术人员确定的那样。这些生物标志物可以用于显示各受试者的治疗结果。
可以使用本文中所述的其它体内测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这会为本领域技术人员所知。
体外测试:在实施例1中制备的一个涂覆的切割气囊样品被稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中和该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%且引发电磁刺激以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。在管道和/或该气囊(其被充气到低于气囊的标称压力的至少25%,至少)上进行光学显微术以确定涂层转移到管道的存在和量和/或涂层从该气囊转移的量。可以使用本文中所述的其它体外测试代替此测试和/或附加于此测试,针对该设备细节调整,这将是本领域技术人员所知。
实施例13:药物-递送气囊导管
药物-递送气囊(1)-顺应性气囊
顺应性气囊涂布有包括聚合物和活性试剂的材料。经涂覆的顺应性气囊被置于介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。在从该介入位点放气和去除顺应性气囊时,至少约5%到至少约30%的该涂层从顺应性气囊的表面释放和在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积。
在一个实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是血管管腔壁。在充气顺应性气囊时,至少约50%的该涂层在介入位点从该设备释放。
在另一实例中,顺应性气囊涂布有PLGA +西罗莫司的制剂,具有西罗莫司~ 20微克的总负荷。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是冠状动脉。在顺应性气囊充气时,约5%至约15%的该涂层从该设备释放,产生~ 2.0微克的递送到动脉的药物递送。
在另一实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是化疗剂。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是由于肿瘤的去除产生的腔。在充气顺应性气囊时,至少约75%的该涂层从该设备转移到介入位点。
体内测试:准备好一组27只新西兰白兔用于Seldinger程序,使用顺应性气囊,该气囊涂覆有50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和西罗莫司的制剂,具有~ 20微克的西罗莫司总负荷。该设备放置在冠状动脉介入位点,在荧光检查的辅助下帮助在各受试者中在相同的位置定位该设备。六只动物被置于使用在该涂层中不具有西罗莫司的涂覆气囊的程序。在采用和去除该设备以后,3只对照动物在采用后1小时牺牲并且收集血清和组织样品。剩余的3只对照动物在采用后56天牺牲。在研究过程中,每五天从对照和药物处理的动物收集血清样品。药物处理的动物,各3只,在采用后1小时,24小时,7天,14天,28天,42天和56天牺牲。组织和血清样品可以进行西罗莫司浓度分析。
为了确定涂层从该设备释放和/或递送到该介入位点的量,作为在该衬底上的涂层的总量的百分比,可以使用西罗莫司在1小时时点(或在该程序后第一天内的任何时间点)的组织浓度连同对该涂层预期的全部含量(基于用于该制备批的全部含量)或连同一旦除去时保持该设备上的涂层含量且计算百分数。该百分数关联于涂层从该设备释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。备选地,该组织可以通过各种方式分析(在此注解,包括但不限于SEM,TEM,和其中使用图像增强的聚合物,能够检测这些增强的聚合物的各种成像方式)以检测该涂层从该衬底释放,解离和/或转移和递送到该介入位点的百分比。再次,基于制备批特性的已知在该衬底上的涂层量,和/或从受试者去除该设备后保持在该设备上的该涂层的评定(例如,其中该设备是切割血管成形术导管和该衬底是导管的气囊)可以用于确定涂层从该设备释放,解离和/或转移的百分比。在有些情况下,该设备在该程序之后的评定单独足以评价从该衬底释放或解离的量,不用测定递送到该介入位点的量。另外,在需要测定改进和/或疾病治疗的情况下,促炎症反应标记的水平可被测试以显示改进和/或治疗疾病和/或不适,例如,通过测试高灵敏度的C-反应蛋白(hsCRP),白细胞间介素-6 (IL-6),白细胞间介素-1β(IL-1β)和/或单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)。药物的释放动力学可以通过在如上所述的时间点绘制西罗莫司浓度来显示。
对于使用不同于西罗莫司的不同药物的实施方案,基于待治疗疾病选择生物标志物和在疗法过程中给药药物,如本领域技术人员确定的那样。这些生物标志物可以用于显示各受试者的治疗结果。
体外测试:在实施例1中制备的一个涂覆的顺应性气囊样品被稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。在管道和/或该气囊(其被充气到低于气囊的标称压力的至少25%,至少)上进行光学显微术以确定涂层转移到管道的存在和量和/或涂层从该气囊释放,解离和/或转移的量。
用于测定西罗莫司水平的方法:可以使用HPLC化验介质的西罗莫司含量。包含已知量的药物的校准标准样用来确定洗脱的药物量。针对西罗莫司呈现的多个峰(还呈现于校准标准样中)被相加以得到在该时期内洗脱的药物量(以绝对量和作为洗脱的累计量)。使用Waters HPLC系统进行HPLC分析,如下表1中提供的那样在各个样品上设置和运行,使用100 L注射体积。
表1
时点(分钟) %乙腈 %乙酸铵(0.5%),pH 7.4 流速(mL/min)
0.00 10 90 1.2
1.00 10 90 1.2
12.5 95 5 1.2
13.5 100 0 1.2
14.0 100 0 3
16.0 100 0 3
17.0 10 90 2
20.0 10 90 0
体外质量损失测试:在实施例1中制备的一个涂覆的顺应性气囊样品在微量天平上称重然后稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。干燥后,从引导线除去该气囊,进一步干燥和在微量天平上称重。采用前后的重量比较显示了多少涂层从该气囊释放,解离和/或转移。该分析可以改为和/或备选地包括管道的测试以确定在该体外测试期间涂层从该设备释放,解离和/或转移的量。
体外涂覆试验:在实施例1中制备的一个涂覆的顺应性气囊样品被稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。管道暴露于被采用的气囊的那部分从其余的管道切去并且被切除的管道内部用少量的乙醇和一定量的二氯甲烷冲洗以组成25毫升总体积的冲洗物,其收集在烧瓶中用于分析。进行如上所述通过HPLC的分析以确定材料从该气囊释放,解离和/或转移的量。该分析可以改为和/或备选地包括该衬底本身的测试以确定在该体外测试期间涂层从该设备释放,解离和/或转移的量。
体外测试 :在实施例1中制备的一个涂覆的顺应性气囊样品被稳固到气囊导管。来自Yucatan小型猪的一段切除的冠状动脉被固定位置和用磷酸盐缓冲盐水溶液填充并在37℃浸于水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入动脉中和该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该动脉壁。该气囊被放气和从动脉除去。暴露于被采用的气囊的那部分动脉从其余的动脉部分除去,投入组织均化器且均化的材料用二氯甲烷萃取以组成25毫升总体积的冲洗物,其被收集在烧瓶中用于分析。进行如上所述通过HPLC的分析以确定材料从该气囊释放,解离和/或转移的量。该分析可以改为和/或备选地包括该衬底本身的测试以确定在该体外测试期间涂层从该设备释放,解离和/或转移的量。
对于与非血管或非管腔应用相关的实施方案,例如肿瘤位点或其它腔或套管插入的位点,使用相同的技术,进行的改变是待化验的组织从邻接接受药物治疗的腔的组织中切除。
体外测试 :在实施例1中制备的一个涂覆的顺应性气囊样品被稳固到气囊导管。来自Yucatan小型猪的一段切除的冠状动脉被固定位置和用磷酸盐缓冲盐水溶液填充并在37℃浸于水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入动脉中和该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该动脉壁。该气囊被放气和从动脉除去。暴露于采用的气囊的那部分动脉从其余的动脉部分切掉和纵向切割以摊开该动脉。对动脉内部进行光学显微术以确定涂层转移到动脉的存在和量和/或涂层从该气囊转移的量。组织样品也进行TEM-SEM分析。
释放动力学的体外测试 :在实施例1中制备的一个涂覆的具有~ 20微克的西罗莫司总负荷的顺应性气囊样品被稳固到气囊导管。制备包含恰好25毫升的pH 7.4含水磷酸盐缓冲液平衡到37℃的装备了磁力搅拌的烧瓶。向该烧瓶中放置涂覆的气囊且装置的该导管部分被稳固使得该气囊不接触烧瓶侧。用无菌水膨胀该气囊到120 psi。在添加该气囊以前,放置该气囊之后但是该气囊充气之前,和在2,4,6,8,10,12,和14分钟的定期时间间隔除去100 L的等份试样。在去除各等份试样时,添加当量体积的含水缓冲剂从而将体积维持在25毫升。等份试样通过如上所述用于西罗莫司浓度的HPLC分析。
远端流动颗粒的体外试验:一个在实施例1中制备的经涂覆的顺应性气囊样品被稳固到引导线(引入100 m孔径的多孔过滤器),如Cordis AngioGuard栓塞捕获引导线。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。经涂覆的气囊被插入管道中,围绕该引导线的管道近端用环氧树脂密封,和连接到输液泵和37℃磷酸盐缓冲盐水溶液的储存器的皮下注射针被插入邻近该气囊组件的管道中。开始盐水流动,使用远端的过滤器和该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。过滤器在该气囊去除以后使用5分钟,停止盐水流动,切割邻近于环氧树脂密封件的管道,收回过滤器和从管道除去。分析过滤器的含量。
远端的流动颗粒的体外测试:在实施例1中制备的一个经涂覆的顺应性气囊样品被稳固到引导线。一段光学上透明的TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number:5114K11 (www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和在37℃浸于水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件,远端的管道连接到浊度光散射检测器,如Analytical Ultracentrifugation of Polymers and Nanoparticles,W. Machtle和L. Borger,(Springer) 2006,p.41所述。经涂覆的气囊被插入管道近端中,围绕该引导线的管道近端用环氧树脂密封,和连接到输液泵和37℃磷酸盐缓冲盐水溶液的储存器的皮下注射针被插入邻近该气囊组件的管道中。开始盐水的流动,确定通过检测器的透光率基线且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。该流动在该气囊去除之后保持10分钟,和基于检测器响应针对粒子的存在分析该流动。
药物-递送气囊(2)-非顺应性气囊
非顺应性气囊涂布有包括聚合物和活性试剂的材料。经涂覆的非顺应性气囊被置于介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。在放气和从该介入位点去除非顺应性气囊时,至少约5%到至少约30%的该涂层从非顺应性气囊的表面释放和在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积。
在一个实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是血管管腔壁。在充气非顺应性气囊时,至少约50%的该涂层在介入位点从该设备释放。
在另一实例中,非顺应性气囊涂布有PLGA +西罗莫司的制剂,具有西罗莫司~ 20微克的总负荷。采用类似于实施例1的设备和工艺。该介入位点是冠状动脉。在非顺应性气囊充气时,约5%至约15%的该涂层从该设备释放,产生~ 2.0微克的递送到动脉的药物递送。
在另一实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是化疗剂。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是由于肿瘤的去除产生的腔。在非充气顺应性气囊时,至少约75%的该涂层从该设备转移到介入位点。
可以根据本文中所述方法进行体内和/或体外测试。
药物-递送气囊(3)-机械和化学刺激物
气囊涂布有包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物的基础层和PLGA +紫杉醇的附加层的制剂,具有每平方毫米金属线约0.5微克的紫杉醇总剂量。该涂覆和烧结方法类似于如实施例1所述。该气囊是由半透性(semipermable)聚合物构造。加压介质是pH 8磷酸盐缓冲液。经涂覆的气囊被置于在介入位点。该气囊被加压到至少低于它名义充气压力的至少25%。在加压在患病的动脉中的该气囊时,至少约10%到至少约30%的该涂层被释放入该介入位点和在减压和去除该设备时,该材料在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊的pH介导的释放到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊的pH介导的释放。
在一个实例中,形成丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物的基础层且该涂层的附加层是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该气囊是由半透性(semipermable)聚合物构造。加压介质是pH 8磷酸盐缓冲液。该介入位点是血管管腔壁。在充气该气囊时,至少约50%的该涂层在介入位点从该设备释放。
在另一实例中,气囊涂布有丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物的基础层和PLGA +西罗莫司的附加层,具有西罗莫司~ 20微克的总负荷。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是冠状动脉。该气囊是由半透性(semipermable)聚合物构造。加压介质是pH 8磷酸盐缓冲液。在该气囊充气时,约5%至约15%的该涂层从该设备释放,产生~ 2.0微克的递送到动脉的药物递送。
在另一实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是化疗剂。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是由于肿瘤的去除产生的腔。在充气该气囊时,至少约75%的该涂层从该设备转移到介入位点。
可以根据本文中所述方法进行体内和/或体外测试。
药物-递送气囊(4)-化学刺激物
气囊涂布有包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物的基础层和PLGA +紫杉醇的附加层的制剂,具有每平方毫米金属线约0.5微克的紫杉醇总剂量。该涂覆和烧结方法类似于如实施例1所述。该气囊是由半透性(semipermable)聚合物构造。加压介质是pH 8磷酸盐缓冲液。经涂覆的气囊被置于在介入位点。该气囊被加压到至少低于它名义充气压力的至少25%。在加压在患病的动脉中的该气囊时,至少约10%到至少约30%的该涂层被释放入该介入位点和在减压和去除该设备时,该材料在介入位点沉积。可以根据本文中所述方法进行体内和/或体外测试。
药物-递送气囊(5)-热学刺激
该气囊被涂覆包括热致可逆的聚合物Pluronic F127和活性试剂。经涂覆的气囊被置于在介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。在放气和从该介入位点该去除该气囊时,至少约5%到至少约30%的该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊转移和/或释放和/或沉积。
在一个实例中,该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是血管管腔壁。在充气该气囊时,至少约50%的该涂层在介入位点从该设备释放。
可以根据本文中所述方法进行体内和/或体外测试。
药物-递送气囊(6)-声音刺激
气囊被涂覆以包括聚合物和活性试剂的材料。经涂覆的气囊被置于在介入位点。该气囊被充气到低于它的名义充气压力的至少25%和进行超声波刺激。在放气和从该介入位点该去除该气囊时,至少约5%到至少约30%的该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊受到超声波刺激影响的转移和/或释放和/或沉积到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊受到超声波刺激影响的转移和/或释放和/或沉积。
在一个实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是血管管腔壁。在充气该气囊和引发超声波刺激时,至少约50%的该涂层从该设备在介入位点释放。
在另一实例中,该气囊被涂覆以PLGA +西罗莫司的制剂,具有西罗莫司~ 20微克的总负荷,该涂层优先在该气囊的金属线上。采用类似于实施例1的设备和工艺。该介入位点是冠状动脉。在该气囊充气和引发超声波刺激时,约5%至约15%的该涂层从该设备释放,产生~ 2.0微克的递送到动脉的药物递送。
在另一实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是化疗剂。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是由于肿瘤的去除产生的腔。在充气该气囊和引发超声波刺激时,至少约75%的该涂层从该设备转移到介入位点。
可以根据本文中所述方法进行体内和/或体外测试。
药物-递送气囊(7)-电磁刺激
气囊的涂覆包括聚合物和活性试剂。经涂覆的气囊被置于在介入位点。该气囊被充气到低于它的名义充气压力的至少25%和进行电磁刺激。在放气和从该介入位点该去除该气囊时,至少约5%到至少约30%的该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。
在一些例子中,该气囊在充气期间展开,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊受到电磁刺激影响的转移和/或释放和/或沉积到该介入位点。
在一些例子中,该气囊在充气期间扭转,引起机械剪切力以至少增大该涂层从该气囊受到电磁刺激影响的转移和/或释放和/或沉积。
在一个实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是药学试剂如大环内酯免疫抑制药物。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是血管管腔壁。在充气该气囊和引发电磁刺激时,至少约50%的该涂层从该设备在介入位点释放。
在另一实例中,该气囊被涂覆以PLGA +西罗莫司的制剂,具有西罗莫司~ 20微克的总负荷,该涂层优先在该气囊的金属线上。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是冠状动脉。在该气囊充气和引发电磁刺激时,约5%至约15%的该涂层从该设备释放,产生~ 2.0微克的递送到动脉的药物递送。
在另一实例中,该涂层的该聚合物是50:50 PLGA-酯端基,MW~ 19kD,降解速率~ 1-2月或50:50 PLGA-羧酸酯端基,MW~ 10kD,降解速率~ 28天。该活性试剂是化疗剂。采用类似于实施例1的设备和涂覆工艺。该介入位点是由于肿瘤的去除产生的腔。在充气该气囊和引发电磁刺激时,至少约75%的该涂层从该设备转移到介入位点。
可以根据本文中所述方法进行体内和/或体外测试。
药物-递送气囊(8)-静电施加的药物释放层
5x40mm聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)气囊被喷涂以雷帕霉素(~ 5.8毫克,来自雷帕霉素/丙酮溶液)作为脱模剂,然后喷涂以PLGA (~ 1毫克)和在67℃在真空条件下烧结1小时。该气囊被放气,插入3/16”Tygon管道管腔中,和在37℃加压到~ 245 psig(2分钟平衡时间;1分钟加压)。观察到该涂层(厚层)基本上转移到该管道。涂层薄层被保持在该气囊上。
在相关的试验中,5x40mm聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)气囊被静电涂覆以240微克的雷帕霉素作为脱模剂,然后通过eRESS涂覆PLGA (1.24毫克)和在68℃烧结1小时。该气囊被放气,插入3/16”Tygon管道管腔中,和在37℃加压到250 psig(2分钟平衡时间;1分钟加压)。在这些条件下,没有观察到PLGA涂层被转移该管道。
实施例14.弱结合的药物的气囊递送
顺应性气囊被静电涂覆以弱结合的药物,具有2.4微米的标称粒度的结晶西罗莫司,作为干燥粉末形式的生物可吸收的聚合物基体的一部分,和该涂层在低温烧结。在引入经涂覆的气囊入模型管腔(由 Tygon管道制造,如本文中所述)和随后充气时,该药物涂层通过截面分析显示已经转移到管腔内部。该结果表明将分离作为生物可吸收的聚合物基体内的粒子的弱结合的药物的干法处理可以提供控制弱结合的药物的递送的能力。
实施例15:药物-用于治疗血管系统的递送气囊
药物-递送气囊(1)-用紫杉醇或西罗莫司治疗再狭窄
气囊用来预防和/或治疗在动脉中的再狭窄。气囊如本文中所述涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD涂覆,降解速率~ 1-2月)和紫杉醇(1 克/平方毫米的负载量)或西罗莫司(5 克/平方毫米的负载量)。经涂覆的气囊被置于在动脉介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(2)-用西洛他唑治疗再狭窄
气囊用来预防和/或治疗在动脉中的再狭窄。气囊如本文中所述涂覆50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD涂覆,降解速率~ 1-2月)和西洛他唑。经涂覆的气囊被置于在动脉介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积,其中其可以用来预防进一步的血小板结合。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(3)-使用CD34抗体促进愈合
经涂覆的气囊用来促进在受损的动脉中的愈合。气囊如本文中所述涂覆50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD涂覆,降解速率~ 1-2月)和CD34抗体。经涂覆的气囊被置于在动脉介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积,其中其可以用来吸引祖细胞到血管壁。这可以产生内皮化(endothlialization)的加速。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(4)-使用保护内皮或改进EPC功能的试剂促进愈合
经涂覆的气囊用来促进在受损的动脉中的愈合。气囊如本文中所述涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD涂覆,降解速率~ 1-2月)和他汀(例如,西立伐他汀),ACE抑制剂,血管紧张素II类型I受体阻断剂,PPAR-γ激动剂,glitazone,或红细胞生成素。经涂覆的气囊被置于在动脉介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊表面释放和沉积在介入位点,其中其可以用来保护内皮和/或改进EPC集群,成熟,或功能。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(5)-使用adiponectin治疗动脉粥样硬化
经涂覆的气囊用来预防和/或治疗在动脉中的动脉粥样硬化。气囊如本文中所述涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD涂覆,降解速率~ 1-2月)和adiponectin。经涂覆的气囊被置于在动脉介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊表面释放和在介入位点沉积,在此其可以预防炎性细胞结合和促进产生氧化一氮。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(6)-使用巴马司他治疗动脉粥样硬化
经涂覆的气囊用来预防和/或治疗在动脉中的动脉粥样硬化。气囊如本文中所述涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD涂覆,降解速率~ 1-2月)和巴马司他。经涂覆的气囊被置于在动脉介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊表面释放和在介入位点沉积,在此其可以预防易受伤害的噬斑疝。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(7)治疗再灌注损害
经涂覆的气囊用来预防和/或治疗在动脉中的再灌注损害。气囊如本文中所述涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和胰高血糖素样肽-1,红细胞生成素,阿托伐他汀,或心钠素。经涂覆的气囊被置于在动脉介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(8)-促进血管生成
经涂覆的气囊用来促进血管生成。气囊如本文中所述涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和成纤维细胞生长因子基因疗法试剂(例如,Generx,Cardium Therapeutics),或angiopoietin-1。经涂覆的气囊被置于需要更好灌注的组织床中的血管中。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积,在此其可以促进血管生成。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
涂覆切割气囊(9)-使用双嘧达莫治疗血栓形成
切割气囊用来预防和/或治疗在动脉中的血栓形成。切割气囊被涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD涂覆,降解速率~ 1-2月)和双嘧达莫。经涂覆的切割气囊被置于动脉介入位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊表面释放和在介入位点沉积以引起t-PA局部释放以破碎凝块和/或预防凝块形成。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
实施例16:用于治疗气管的药物-递送气囊导管
药物-递送气囊(1)-使用倍他米松或利多卡因预防使用气管内导管带来的不适
经涂覆的气囊导管用来预防由于使用气管内导管的不适。在插入气管内导管程序以前,顺应性气囊被涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和倍他米松(0.05%)或利多卡因(2.0-4.0%),位于气管内的介入位点中且膨胀到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(2)-使用倍他米松或利多卡因减少使用气管内导管带来的不适
经涂覆的气囊导管用来减少由于使用气管内导管的不适。在气管内导管程序之后,顺应性气囊被涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和倍他米松(0.05%)或利多卡因(2.0-4.0%),位于气管内的介入位点中且膨胀到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(3)-改进愈合和减少在喉/气管手术后的疤痕
经涂覆的气囊导管用来改进愈合和减少在喉/气管手术后的疤痕。气管内的程序之后,顺应性气囊被涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和丝裂霉素C (0.4-0.5mg /毫升或~ 0.04-0.05%)或肝素(5000 U/毫升),位于在气管内介入位点中且膨胀到低于它的名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。根据需要重复程序以确保在伤口愈合方法过程中活性试剂的充分递送。
实施例17:用于治疗食管的药物-递送气囊导管
药物-递送气囊(1)-使用倍他米松或利多卡因预防由于内窥镜程序带来的不适
经涂覆的气囊导管用来预防由于内窥镜程序的不适。在内窥镜程序之前,顺应性气囊被涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和倍他米松(0.05%)或利多卡因(2.0-4.0%),位于内窥镜的介入位点中且膨胀到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(2)-使用倍他米松或利多卡因减少由于内窥镜程序带来的不适
经涂覆的气囊导管用来减少由于内窥镜程序的不适。在内窥镜程序之后,顺应性气囊被涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和倍他米松(0.05%)或利多卡因(2.0-4.0%),位于内窥镜的介入位点中且膨胀到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(3)-减少炎症和促进在内窥镜手术后的愈合
经涂覆的气囊导管用来减少炎症和促进在内窥镜手术后的愈合。内窥镜手术之后,顺应性气囊被涂覆以50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和丝裂霉素C和/或卡介苗,被置于在内窥镜的介入位点中且膨胀到低于它的名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
实施例18:用于治疗癌症的药物-递送气囊导管
药物-递送气囊(1)-治疗膀胱移行细胞癌
经涂覆的气囊用来治疗膀胱移行细胞癌。该气囊,其足够大以当膨胀时接触膀胱壁,被涂覆以与足够递送等同于以下任一的活性试剂组合的聚合物:1)对于手术切除术之后的立即给药,1000毫克吉西他滨,或75毫克多西他赛,或30毫克塞替派,随后(顺序地)40毫克丝裂霉素C的组合膀胱内治疗,然后每周相同的组合治疗历时6周,和随后是一月一次历时12个月提供相同的组合治疗的维持方案;或2)对于在手术以后开始的2周的给药,5千万单元干扰素α2b和81毫克BCG每周一次历时6周,在3或者6个月维持最多3周(3 weekly)滴剂,然后每6-12个月一次;或3)对于在肿瘤切除术的时候作为单一滴剂的给药,50毫克多柔比星,然后每周相同的剂量历时4-8周,然后一月一次以视需要提供维持;或4)对于给药以治疗现有疾病,30毫克塞替派,然后每周相同的剂量历时4-8周,取决于残留疾病量,然后一月一次以视需要提供维持。在实施方案中,在多于一种程序中递送治疗,例如,第二气囊用来递送维持方案。在治疗2)中BCG的剂量视需要减少到1/3,1/10,1/100以预防副作用增加。治疗1)-4)包括或不包括透明质酸酶(rHuPH20,总剂量50-100 U)。
该气囊被充气到低于它的名义充气压力的至少25%和留在原地历时足以转移该涂层到膀胱壁以进行例如至少约2-30分钟。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。例如,在该气囊上的残留涂层或膀胱内的该涂层可被量化。可视需要重复该程序。
本发明的设备和方法的实施方案中,活性试剂被递送的量等于用于涂层该气囊的那些的至少约35%。在这些实施方案中,就膀胱内的疗法而言,为递送药物的标准剂量,例如,50毫克多柔比星,该涂层可以包括50毫克x (35%)-1,或约143毫克多柔比星。在相关的实施方案中,包括约143毫克多柔比星的层与聚合物层交替,使得各多柔比星层如治疗规程规定的那样递送合适的每周剂量的多柔比星。给药组合治疗,例如,通过在该涂层中包括以合适治疗顺序的额外活性试剂。
药物-递送气囊(2)-治疗尿路移行细胞癌
经涂覆的气囊用来治疗尿路移行细胞癌。气囊被涂覆以交替层的50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和充分的活性试剂以递送有或者没有透明质酸(rHuPH20,总剂量50-100 U)的约10-40毫克丝裂霉素C和/或10-81毫克卡介苗。经涂覆的气囊被载入Foley型导管且该气囊被置于在尿道损伤位点。该气囊被充气到低于它名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
实施例19:用于治疗神经血管指征的药物-递送气囊导管
药物-递送气囊(1)-中风后血栓溶解的治疗
经涂覆的气囊用来治疗中风后的血栓溶解。持续治疗的局部递送可以规避与在血管堵塞的局部附近的试剂输注有关的风险,其可产生严重的出血。气囊被涂覆以交替层的50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和溶解血栓的药物,例如,组织血纤维蛋白溶解酶原活化剂(tPA),美拉加群,拉诺替普酶,瑞替普酶,葡萄球菌激酶,链激酶,替奈普酶,尿激酶,或其任何组合。经涂覆的气囊被置于视需要靠近血栓溶解位点的血管内且膨胀到低于它的名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(2)-在中风以后用神经保护试剂治疗
经涂覆的气囊用来在中风以后给药神经保护试剂。气囊被涂覆以交替层的50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和神经保护药物,例如,白藜芦醇,PARP-1抑制剂(包括咪唑喹啉酮,咪唑吡啶,和异喹啉二酮)。白藜芦醇是已经显示保存线粒体功能和改进在大脑局部缺血之后神经学上的不足的抗氧化剂,其可以证明当以受控方式局部递送时比当静脉内递送时更加有效。经涂覆的气囊被置于视需要靠近缺血性的位点的血管内且充气到低于它的名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(3)-治疗恶性的神经胶质瘤
经涂覆的气囊用来治疗神经胶质瘤。固体紫杉醇,与聚[双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸]共聚物(PCPP-SA) (20:80)混合,例如根据 Domb, A. J., 和R. Langer (J. Polym. Sci. 25:3373-3386 (1987))的方法合成,其教导引入本文作为参考,以得到包含0,20,30,或40%重量紫杉醇的混合物。紫杉醇-聚合物混合物溶解于二氯甲烷(Fluka,Switzerland)以得到 10%溶液(w:v)。溶剂用氮气物流蒸发,得到干燥粉末。顺应性或半顺应性气囊被涂覆以该粉末。使用本领域已知用于插入植入物的方法将经涂覆的气囊插入神经胶质瘤中,例如,其在手术和切除术后、在切口闭合之前被插入。该气囊在以前肿瘤占据的空间中被充气到低于它的名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在该肿瘤腔内沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
备选地,经涂覆的气囊可在肿瘤内膨胀而不首先进行手术。在这种情况下,可以使用非顺应性或半顺应性的气囊。
化疗剂的局部递送,和聚合物选择,例如描述在美国专利编号 5,626,862, “Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors,”,通过参考以其全文引入本文。
可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(4)-在脑动脉瘤以后用稳定或愈合剂治疗
经涂覆的气囊用来在脑动脉瘤以后给药稳定或愈合剂,例如,以预防血管破裂。气囊被涂覆以交替层的50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和稳定或愈合剂,例如,聚合物基体(以预防破裂),多西环素(加速愈合响应),或其组合。经涂覆的气囊被置于在介入位点和充气到低于它的名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
相关的信息可获自以下文献,例如, Mocco等人, 2009年3月, “Pharos neurovascular intracranial stent: Elective use for a symptomatic stenosis refractory to medical therapy,” Catheter Cardiovasc Interv (Epub); Wang等人, 2008, “Treatment with melagatran alone or in combination with thrombolytic therapy reduced ischemic brain injury,” Exp Neurol 213(1):171-175; Yepes等人, 2009, “Tissue-type plasminogen activator in the ischemic brain: more than a thrombolytic,” Trends Neurosci 32(1):48-55; Yousuf等人, 2009, “Resveratrol exerts its neuroprotective effect by modulating mitochondrial dysfunction and associated cell death during cerebral ischemia,” Brain Res. 1250:242-253; Moroni, 等人, 2009, “Post-ischemic brain damage:targeting PARP-1 within the ischemic neurovascular units as a realistic avenue to stroke treatment,” FEBS J 276(1):36-45; Eltze等人, 2008, “Imidazoquinolinone, imidazopyridine, and isoquinolindione derivatives as novel and potent inhibitors of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP): a comparison with standard PARP inhibitors,” Mol Pharmacol. 74(6):1587-1598; Raganath等人, 2009-6-20, “Hydrogel matrix entrapping PLGA-paclitaxel microspheres: drug delivery with near zero-order release and implantability advantages for malignant brain tumour,” Pharm Res (Epub); Kelly等人, 2008, “Double-balloon trapping technique for embolization of a large wide-necked superior cerebellar artery aneurysm:case report,” Neurosurgery 63(4 Suppl 2):291-292。
实施例20:用于泌尿和生殖护理的药物-递送装置
药物-递送气囊(1)-治疗尿路感染
经涂覆的气囊用来预防和/或治疗尿路感染。持续的局部释放抗生素试剂消除对全身治疗的需要,全身治疗可能提高抗生素抗性发展的担心。此外,抗生素试剂的全身给药与不良副作用有关,包括胃肠扰乱,和口腔和阴道念珠菌病。粘合到尿道壁的药物-释放基质可以提供高局部浓度的药物而没有产生负面的副作用。在代表性实例中,气囊被涂覆以交替层的50:50 PLGA-酯端基(MW~19kD,降解速率~1-2月)和抗生素,例如,红霉素,TMP-SMX,头孢氨苄,环丙沙星,或呋喃妥因。经涂覆的气囊被置于尿道内且充气到低于它的名义充气压力的至少25%。在放气和从该介入位点去除该气囊时,至少约20%到至少约40%的该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。特别实例中,试剂递送至少3-6月。
对于具有留置J输尿管支架(例如,洗脱三氯生的输尿管支架)的患者,洗脱三氯生的聚合物基体可转移到有支架的区域,例如,以补充三氯生从支架的给药。
治疗和预防尿路感染已经描述于文献中,例如, Albert等人, 2004, “Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women,” Cochrane Database Syst. Rev. 3, CD001209; Borchert等人, 2008, “Prevention and treatment of urinary tract infection with probiotics: Review and research perspective,” Indian J. Urol. 24(2):139-144; Salo等人, 2009, “Biofilm formation by Escherichia coli isolated from patients with urinary tract infections,” Clin Nephrol. 71(5): 501-507; Kehinde等人, 2004, “Bacteriology of urinary tract infection associated with indwelling J ureteral stents,” J. Endourol. 18(9):891-896; Cadieux等人, 2009-6-19, “Use of triclosan-eluting ureteral stents in patients with long-term stents,” J. Endourol. (Epub)。
药物-递送气囊(2)-治疗输卵管卵巢脓肿(abcess)
经涂覆的气囊用来治疗输卵管卵巢脓肿(abcess)。气囊如本文中所述涂覆以交替层的50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和抗生素试剂,例如,克林霉素与庆大霉素组合。经涂覆的气囊被置于在介入位点,例如,输卵管内,且充气到低于它的名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。根据需要重复程序,例如,以延长治疗或给药不同的抗生素。在一实例中,该涂层被设计以在至少约两周内释放试剂。
药物-递送气囊(3)-治疗良性的前列腺肥大
经涂覆的气囊用来治疗良性的前列腺肥大(BPH)。气囊如本文中所述涂覆以交替层的50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月)和同消炎疗法组合的抗生素试剂,例如,环丙沙星和阿夫唑嗪。经涂覆的气囊通过直肠使用针和超声指导被插入前列腺组织中且充气到低于它的名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。用于插入植入物到前列腺中的方法是本领域已知的和已经描述于例如美国专利编号7,442,162, “Method and apparatus for treatment planning using implanted radioactive seeds,” 美国专利编号7,282,020, “Deflectable implantation device and method of use,” 通过参考以其全部内容引入本文。用于显现治疗面积并计划仪器插入的方法描述在例如美国专利编号 7,171,255, “Virtual reality 3D visualization for surgical procedures”和美国专利编号 6,610,013, “3D ultrasound-guided intraoperative prostate brachytherapy,” 通过参考以其全部内容引入本文。
药物-递送气囊(4)-激素递送
经涂覆的气囊用来对激素阴道地给药减轻绝经期症状。气囊如本文中所述涂覆以交替层的50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月),和雌激素(17 β-雌二醇可以大约200微克/天给药)用于给药到不具有子宫的患者,或雌激素和黄体酮的组合到具有完整子宫的患者。经涂覆的气囊被置于阴道介入位点和充气到低于它的名义充气压力的至少25%。该气囊被放气和从该介入位点除去,允许该涂层从该气囊的表面释放和在介入位点沉积。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
药物-递送气囊(5)-避孕
经涂覆的气囊用来给药激素避孕药。气囊如本文中所述涂覆以交替层的50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月),和依托孕烯以足够在约3年的时期提供约150-900 pg/毫升的浓度的全部剂量,占(acounting for)预测转移到该介入位点的该部分涂层。
经涂覆的气囊被置于在介入位点,例如,在靠近生殖器官或生殖器官内的位置,在肌内位置,或在皮下位置,充气到低于它的名义充气压力的至少25%,然后放气和除去。在妇女中药物例如在月经出血第一天开始和在第5天结束的任何时候给药或根据医生基于包括释放速度的参数确定。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
依托孕烯和它作为避孕药给药到雄性或雌性受试者的用途描述在例如美国专利编号 7,323,454, “Etonogestrel esters,” 在针对ImplanonTM依托孕烯植入物(Organon USA Inc.)的标记中。
药物-递送气囊(6)-生育药
经涂覆的气囊用来给药激素避孕药。气囊如本文中所述涂覆以交替层的50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月),和枸橼酸氯米芬(Seraphene或氯米芬),其数量为足够递送当量的25毫克-150毫克一天一次历时五天的口服剂量。
经涂覆的气囊被置于在介入位点,例如,在靠近生殖器官或生殖器官内的位置,在肌内位置,或在皮下位置,充气到低于它的名义充气压力的至少25%,然后放气和除去。药物例如在女性月经周期早期例如第2到6天给药或如医生根据基于包括释放速度的参数确定。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
通过本领域技术人员知道的方法监控响应,例如,血液雌激素测量,卵巢的超声波,和测量促黄体生成激素水平。
实施例21:用于治疗感染的药物-递送气囊导管
药物-递送装置(1)-矫形植入物
经涂覆的气囊用来单独或连同清创术治疗或预防矫形植入物的葡萄球菌感染。气囊如本文中所述涂覆以交替层的50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月),成像剂,和抗生素环丙沙星和利福平的组合。经涂覆的气囊被置于介入位点,例如,邻近于植入物,有或者没有图像指导辅助,充气到低于它的名义充气压力的至少25%,然后放气和除去。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
程序根据需要重复,例如,以在植入物周围给药多个治疗。在实例中,该涂层被设计以在至少约两周内释放试剂。对于预防,该涂层被设计以通过比较久的一段时间释放试剂,例如,至少约1年和/或更久。当使用本发明的设备和方法时,抗生素及其他试剂通常被给药以实现与当给予全身剂量时局部实现的浓度相当的局部浓度,全身剂量包括IV,SC,或典型的口服剂量(例如,利福平,1涂覆450-毫克片剂每12小时,和环丙沙星,750毫克每12小时,经口)。局部给药的剂量总体上比口服剂量低得多,并且被患者更好地容忍。
药物-递送气囊(2)-在套管插入的或套管可插入的位点的感染
经涂覆的气囊用来治疗或预防在套管插入的或套管可插入的位点的感染。气囊如本文中所述涂覆以交替层的50:50 PLGA-酯端基(MW ~ 19kD,降解速率~ 1-2月),成像剂,和抗生素,例如,万古霉素或环丙沙星。经涂覆的气囊通过导管采用和位于导管内,有或者没有成像指导辅助,被充气到低于它的名义充气压力的至少25%,然后放气和除去。可使用例如本文中所述试验方法确定在采用时涂层转移的量。
在实例中,该涂层被设计以在至少约一周和/或长达该位点保持被套管插入的时期内释放试剂。如果套管插入时间是不定的,该方法可根据需要重复用于预防新感染,或在新感染出现时重复。
在相关的实例中,本发明的设备和方法用来在感染附近的组织内的介入位点经皮给药抗生素。
血渗析cather感染的治疗和预防描述在例如 Saxena等人, 2005, “Haemodialysis catheter-related bloodstream infections: current treatment options and strategies for prevention,” Swiss Med Wkly 135:127–138。
实施例22:药物在设备上的结晶度
该活性试剂结晶度的存在与或量化可根据许多本领域已知的表征方法决定,然而并非限于,XRPD,振动谱学(FTIR,NIR,Raman),偏振光学显微术,量热法,热分析和固态NMR。
X- 射线衍射以确定活性试剂结晶度的存在和 / 或量化
制备活性试剂和聚合物涂覆的proxy衬底,使用316L不锈钢试样用于X射线粉末衍射(XRPD)测量以确定该活性试剂的结晶度的存在。在该试样上的该涂层相当于在本文中所述支架上的该涂层。本文中所述的其它材料试样,如钴铬合金,可以类似地制备和测试。同样地,本文中所述衬底如支架,或其它医疗设备可以被制备和测试。其中涂覆支架被测试时,支架可以纵向切割和打开以平放在试样夹中。
例如使用采用铜Kα辐射的X射线粉末衍射仪(例如,Bruker D8 Advance X-射线衍射仪)进行XRPD分析。衍射图典型地在2和40度2θ之间收集。当需要时,使用低本底XRPD试样夹以使本底噪声减到最小。
将沉积的活性试剂的衍射图比较于已知的结晶活性试剂的衍射图,例如粉末形式的微粒化结晶西罗莫司。结晶形式的XRPD图案显示强衍射峰,然而无定形显示扩散和非明显的图案。结晶度以任意的强度单元显示。
还可以用来提供结晶度探测的相关的分析技术是大角度辐射散射 (例如; Wide Anle X-ray Scattering或WAXS), 例如如描述于F. Unger等人, “Poly(ethylene carbonate): A thermoelastic and biodegradable biomaterial for drug eluting stent coatings” Journal of Controlled Release, 卷117, Issue 3, 312-321 (2007) 其中该技术和特别样品的具体技术变化将是本领域技术人员显而易见的。
拉曼光谱学
拉曼光谱学,振动谱学技术,可以是有用的,例如,用于化学识别,分子结构表征,结合效果,固态形式的识别,样品上的环境和应力。拉曼光谱可从非常小的体积(〈1立方微米)收集;这些谱允许存在于该体积中的物质识别。通过绘图或成像,该术语通常可互换地使用,空间分辨的化学信息可通过拉曼显微技术实现。
可以使用拉曼光谱学及其他分析技术,如描述于 Balss等人, “Quantitative spatial distribution of sirolimus and polymers in drug-eluting stents using confocal Raman microscopy” J. of Biomedical Materials Research Part A, 258-270 (2007),通过参考以其全文并入本文,和/或描述于 Belu等人, “Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy” Anal. Chem. 80: 624-632 (2008)以其全文通过参考引入本文。
例如,为使用拉曼显微技术和特别地共焦拉曼显微技术测试样品,应当理解为得到合适的拉曼高分辨率谱,需要最优化充分的采集时间,激光功率,激光波长,样品步长和显微镜物镜。例如样品(涂覆的支架)如本文中所述制备。备选地,涂覆试样可在该方法中测试。使用拉曼显微技术,地图在该涂层上得到。在532 nm使用Nd:YAG激光的WITec CRM 200扫描共焦拉曼显微镜在拉曼成像模式中施用。使用 100×干物镜(数值孔径0.90),激光在样品上聚焦,精密聚焦的激光光点被扫描入样品。随着激光扫描样品,通过各0.33微米间隔,使用0.3秒的积分时间收集具有高信号噪声比的拉曼光谱。该涂层的各共焦的截面图像显示区域70μm宽×10μm深,且源于具有32分钟的总成像时间的6300谱的集合。
使用来自雷帕霉素(无定形和结晶)和聚合物样品的参照谱的多变量分析用来展开光谱数据组卷积,以提供分布的化学地图。
用于体外测试的红外 (IR) 光谱
红外(IR)光谱如FTIR和ATR-IR是充分利用的技术,其可被应用来显示,例如,定量药物含量,药物在样品涂层中的分布,在该涂层中的定量聚合物含量,和在该涂层中的聚合物分布。红外(IR)光谱如FTIR和ATR-IR可以类似地用来显示,例如,药物结晶度。以下表(表2)列举用于各种应用的典型的IR材料。这些IR材料用于IR窗,稀释剂或ATR晶体。
表2
在一测试中,结晶ZnSe的试样通过本文中所述方法涂覆,产生 PDPDP(聚合物,药物,聚合物,药物,聚合物)分层涂层,其为约10微米厚度。使用FTIR分析涂覆的试样。所得的谱显示了通过与药物标准物的结晶形式获得的谱(即参照谱)比较所确定的结晶药物。
差示扫描量热法 (DSC)
使用本领域技术人员显而易见的标准DSC技术,DSC可以提供药物(例如雷帕霉素)结晶度的定性证据。晶体熔化可使用该分析法显示(例如雷帕霉素晶体熔化-在大约185℃-200℃,和具有在或约46.8 J /g的熔化热)。熔化热随着百分结晶度减少。由此,结晶度可相对于纯样确定,或相对于从通过DSC用已知的量的晶体药物示踪(spiked)和测试的无定形药物样品产生的校准曲线来确定。在支架上晶体药物的存在(至少)可如下来测量:通过从支架除去(敲碎或剥落)一些药物并使用用于确定样品与已知标准物和/或标准曲线相比的熔融温度和熔化热的DSC设备测试该涂层。
共焦的拉曼显微技术
共焦的拉曼显微技术可以提供非破坏性的深度分析和允许获得涂层特异性拉曼光谱特征 (Bugay 等人, “Raman Analysis of Pharmaceuticals,” Applications of Vibrational Spectroscopy in Pharmaceutical Research and Development, Ed. Pivonka, D. E., Chalmers, J. M., Griffiths, P. R. (2007) Wiley and Sons) 在共焦的拉曼显微技术中,孔被放在集光束的焦点位置。该限制限定场深度的浅部分且由此提供z-轴空间分辨率清晰度用于数据收集。通过调节孔并移动样品内的聚焦,样品内的取样位置移动。从上表面移动样品聚焦,更深入样品促进非破坏性的深度分析。
实施例23:使用后保持在设备上的涂层检测
已经证明能够在超临界溶液(RESS)试验系列的快速膨胀中使用静电捕获均匀地涂覆具有受控组成和厚度的设备。
在使用该设备后保持在设备上的该涂层可以通过任何以下试验方法检验。例如,在使用后保持在设备上的涂层是涂层从该设备释放的最大量的指征。在体内或体外方法中,测试一旦使用时从受试者除去的设备的实施方案的剩余涂层(例如,气囊)。
扫描电子显微术 (SEM)
通过SEM使用具有800V加速电压的Hitachi S-4800观察支架。各种放大倍数用来评估完整性,特别是在高应变区域。SEM可以在各种放大倍数提供自顶向下的和横截面的图像。涂层均匀性和厚度还可以使用该分析技术评价。
通过SEM使用具有800V加速电压的Hitachi S-4800观察膨胀前后的支架。各种放大倍数用来评估各层的完整性,特别是在高应变区域。
具有聚焦离子束 (FIB) 的扫描电子显微术 (SEM)
如本文中所述的,和或通过本文中所述方法产生的支架使用SEM-FIB分析显现。备选地,涂覆试样可在该方法中测试。聚焦离子束FIB是允许材料的精确的位点-特异性切片、研磨和沉积的工具。FIB可在周围环境或低温条件下结合SEM使用,以产生原位切片,随后是高分辨率成像。可以获得截面的FIB图像,例如,在7000x和/或在20000x放大倍数。可见一致厚度的均匀涂层。
光学显微术
光学显微镜可以用于产生和检查支架和凭经验调查该衬底的该涂层(例如涂层均匀性)。药物和/或该聚合物的纳米颗粒可在使用该分析法的该衬底的表面上看见。烧结后,该涂层可使用该方法看见以观察该涂层共形性和用于药物结晶度的证据。
体外测试:在实施例1中制备的一个涂覆的顺应性气囊样品被稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。在该管道和该气囊(其被充气到低于气囊的标称压力的至少25%,至少)上进行扫描电子显微术以确定涂层转移到管道的存在和量和/或涂层从该气囊释放,解离和/或转移的量。
实施例24:使用后从设备上释放的涂层检测
已经证明能够在超临界溶液(RESS)试验系列的快速膨胀中使用静电捕获均匀地涂覆具有受控组成和厚度的设备。
涂层从释放该设备的量可以通过测试涂层沉积到目标位点的量确定。在体内或体外方法中,测试目标位点的从该设备释放,从该设备挤出,从该设备解离,该设备从转移,或从该设备剪切的涂层。
扫描电子显微术 (SEM)
通过SEM使用具有800V加速电压的Hitachi S-4800观察支架。各种放大倍数用来评估完整性,特别是在高应变区域。SEM可以在各种放大倍数提供自顶向下的和横截面的图像。涂层均匀性和厚度还可以使用该分析技术评价。
通过SEM使用具有800V加速电压的Hitachi S-4800观察膨胀前后的支架。各种放大倍数用来评估各层的完整性,特别是在高应变区域。
具有聚焦离子束 (FIB) 的扫描电子显微术 (SEM)
如本文中所述的,和或通过本文中所述方法产生的支架使用SEM-FIB分析显现。备选地,涂覆试样可在该方法中测试。聚焦离子束FIB是允许材料的精确的位点-特异性切片、研磨和沉积的工具。FIB可在周围环境或低温条件下结合SEM使用,以产生原位切片,随后是高分辨率成像。可以获得截面的FIB图像,例如,在7000x和/或在20000x放大倍数。可见一致厚度的均匀涂层。
光学显微术
光学显微镜可以用于产生和检查支架和凭经验调查该衬底的该涂层(例如涂层均匀性)。药物和/或该聚合物的纳米颗粒可在使用该分析法的该衬底的表面上看见。烧结后,该涂层可使用该方法看见以观察该涂层共形性和用于药物结晶度的证据。
闪烁扫描术
使用放射性标记的药物和/或聚合物和/或涂层通常可用以监控材料从该衬底释放,解离和/或转移的量和/或物质转移到该介入位点,递送到该介入位点和/或在该介入位点沉积的量。其还可以和/或备选地用来确定该聚合物的降解速率和/或药物从递送的涂层的释放速度。
体内测试: 使用包括放射性同位素标记的药物的涂层制备在实施例 1 中制备的一个经涂覆的顺应性气囊样品。该气囊被稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。放气的气囊被投入包含闪烁合剂的小瓶,充气到采用压力和在液体闪烁计数器中确定发射的辐射量。管道暴露于该气囊的那部分被切掉和张开以暴露内部。该部分管道被投入包含闪烁合剂的小瓶,和在液体闪烁计数器中确定发射的辐射量。
成像技术
使用成像剂和/或聚合物和/或涂层通常可用以监控材料从该衬底释放,解离和/或转移的量和/或物质转移到该介入位点,递送到该介入位点和/或在该介入位点沉积的量。其还可以和/或备选地用来确定该聚合物的降解速率和/或药物从递送的涂层的释放速度。
体内测试: 使用包括成像剂如硫酸钡的涂层制备在实施例1中制备的一个经涂覆的顺应性气囊样品。该气囊被稳固到气囊导管。一段光学上透明的 TYGON® B-44-3管道(具有O.D. = 0.125”,I.D. = 0.0625”)(可以获自McMaster-Carr Part Number: 5114K11(www.mcmaster.com))被填装以磷酸盐缓冲盐水溶液和浸于在37℃的水浴以模仿采用进入受试者中的生理条件。涂覆的气囊被插入管道中且该气囊被充气到低于气囊的标称压力的至少25%以从该气囊机械地转移该涂层到该管道壁。该气囊被放气和从管道除去。管道暴露于该气囊的那部分被切掉和张开以暴露内部。该部分管道被投入x-射线荧光镜,和确定涂层沉积的量。
实施例25:测定和检测涂层共形性
已经证明能够在超临界溶液(RESS)试验系列的快速膨胀中使用静电捕获均匀地涂层设备,例如膨胀前后的支架,和气囊,其具有受控组成和厚度。
扫描电子显微术 (SEM)
通过SEM使用具有800V加速电压的Hitachi S-4800观察设备。各种放大倍数用来评估完整性,特别是在高应变区域。SEM可以在各种放大倍数提供自顶向下的和横截面的图像。涂层均匀性和厚度还可以使用该分析技术评价。
通过SEM使用具有800V加速电压的Hitachi S-4800观察例如充气前后的气囊。各种放大倍数可以用于评估各层和或该涂层的完整性。
具有聚焦离子束 (FIB) 的扫描电子显微术 (SEM)
如本文中所述的,和或通过本文中所述方法产生的设备使用SEM-FIB分析显现。备选地,涂覆试样可在该方法中测试。聚焦离子束FIB是允许材料的精确的位点-特异性切片、研磨和沉积的工具。FIB可在周围环境或低温条件下结合SEM使用,以产生原位切片,随后是高分辨率成像。可以获得截面的FIB图像,例如,在7000x和/或在20000x放大倍数。可见一致厚度的均匀涂层。
光学显微术
光学显微镜可以用于产生和检查该设备和凭经验调查该衬底的涂层(例如涂层均匀性)。药物和/或该聚合物的纳米颗粒可在使用该分析法的该衬底的表面上看见。烧结后,该涂层可使用该方法看见以观察该涂层共形性和用于药物结晶度的证据。
实施例26:涂覆设备的聚合物/活性试剂层的可视化
拉曼光谱学
如本文所讨论的,拉曼光谱学可用来表征药物和聚合物涂层的化学结构和相对浓度。例如,共焦拉曼光谱学/显微技术可用于表征在经涂覆的表面外~ 1微米的相对的药物:聚合物比率。另外共焦拉曼x-z或 z (地图或线扫描)显微技术可用来表征作为深度函数的相对的药物:聚合物比率。可分析另外切片的样品。可以使用拉曼光谱学及其他分析技术,如描述于 Balss等人, “Quantitative spatial distribution of sirolimus and polymers in drug-eluting stents using confocal Raman microscopy” J. of Biomedical Materials Research Part A, 258-270 (2007)通过参考以其全文并入本文,和/或描述于 Belu 等人 , “Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy” Anal. Chem. 80: 624-632 (2008) 以其全文通过参考引入本文。
样品(经涂覆的衬底)如本文中所述制备。使用拉曼光谱学在该涂层上呈现图像。备选地,涂覆试样可在该方法中测试。为使用拉曼显微技术和特别地共焦拉曼显微技术测试样品,应当理解为得到合适的拉曼高分辨率谱,需要最优化充分的采集时间,激光功率,激光波长,样品步长和显微镜物镜。
例如,在532 nm使用Nd:YAG激光的WITec CRM 200扫描共焦拉曼显微镜在拉曼成像模式中施用以得到x-z地图。样品被放置在压电驱动的桌子上,使用 100×干物镜(数值孔径0.90)激光被聚焦在样品上,和精密聚焦的激光光点被扫描入样品。随着激光扫描样品,通过各0.33微米间隔,使用0.3秒的积分时间收集具有高信号噪声比的拉曼光谱。该涂层的各共焦截面图像显示70μm宽×10μm深的区域,且来自于具有32分钟的总成像时间的6300谱的集合。使用来自雷帕霉素和聚合物的样品的参照谱的多变量分析用来展开光谱数据组卷积,以提供分布的化学地图。
在另一项测试中,用WITec Instruments Corporation (Savoy, IL)的CRM200显微镜系统,进行样品的光谱深度剖面(x-z图)。该仪器装备了Nd:YAG倍频激光(532激发)、单个单色器(Acton),应用600槽/mm格栅和热电冷却的1024乘128像素阵CCD相机(Andor Technology)。该显微镜装备了适当的收集光学装置(optics),包括全息激光带通拒波滤波器(Kaiser Optical Systems Inc.),以使瑞利(Rayleigh)散射最小化进入单色器。用50微米的光纤收集拉曼散射光。使用该仪器的“拉曼光谱成像”模式,通过在x,z方向上用压电驱动的xyz扫描阶段扫描样品并在每个像素收集光谱,获得光谱成像。一般的积分时间是每个像素0.3秒。光谱成像为相应物理扫描尺寸40乘20微米范围的4800总光谱。为了提出共焦拉曼光谱数据,产生的图像是基于光谱的独特属性(即拉曼带积分、带高强度、或带宽)。显微镜载物台用定做的试样架进行修改,试样架围绕其主轴放置并旋转支架。x方向定义为与该支架长度平行运行的方向,z方向是指从空气-涂层至涂层-金属界面全部涂层的穿透方向。通常激光功率在样品阶段<10mW。所有实验可用平场消色差物镜来进行,100 x NA = 0.9 (Nikon)。
可分析包括金属衬底和具有如本文所述的和/或由本文所述方法生产的涂层的样品(n=5),所述金属衬底由L605(0.05-0.15% C、1.00-2.00% Mn、最高0.040% Si、最高0.030% P、最高0.3% S、19.00-21.00% Cr、9.00-11.00% Ni、14.00-16.00% W、3.00% Fe、和Bal.Co)构成。对于每个样品,沿着该衬底的长度选择三个位置。这三个位置位于衬底的三分之一部分,以便数据代表该衬底的整个长度。然后该衬底绕圆周旋转180度,沿着长度在另外三个位置进行采样。在每一种情况下,从支架的支柱部分收集数据。也在由L605构成和具有如本文所述的和/或由本文所述方法生产的涂层试样样品上,随机挑选六个空间位置进行剖析。还收集了涂层中存在的各个个体成分的拉曼光谱,作为比较和参考。使用仪器的软件,通过选择每层唯一的光谱图像的像素,计算光谱图像数据的平均值光谱。然后将平均值光谱输出到GRAMS/AI v. 7.02软件(Thermo Galactic),和将适当的拉曼光谱带拟合为Voigt函数。记录谱带面积和位移。
涂层的每个组分(例如药物,聚合物)的纯组分光谱也在532和785 nm激发处收集。785 nm激发光谱用共焦拉曼显微镜(WITec Instruments Corp. Savoy, IL)收集,其装备785 nm的二极管激光器、适当的收集光学装置、和针对可见和红外线波长最佳化的反照明热电冷却的1024 x 128像素阵CCD相机(Andor Technology)。
X 射线光电子能谱 (XPS)
XPS可用于定量测定样品表面外部5-10nm处的元素种类和化学键的环境。该技术可在光谱或成像模式中操作。当与溅射源相结合时,XPS可用于给出深度剖面的化学特征。可以使用XPS(ESCA)和其他分析技术,诸如描述于Belu等,“Three-Dimensional Compositional Analysis of drug eluting stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy” Anal. Chem. 80: 624-632 (2008),在此将其全文引入作为参考。
例如,在一次测试中,获得了包括由本文所述方法涂布的支架和/或如本文所述装置的样品。应用Physical Electronics Quantum 2000 Scanning ESCA(物理电子学量子2000扫描ESCA),进行样品的XPS分析。在15 kV功率4.5W操作单色Al Ka光源。在45°离源角进行分析。沿着各个样品的长度在分析区域~20微米直径内采取三次测量。低能电子与Ar+离子溢流被用于电荷补偿。
飞行时间次级离子质谱法 (TOF-SIMS)
TOF-SIMS在静态条件下操作时可用于确定样品表面外部l-2nm处的分子种类(药物和聚合物)。该技术可在光谱学或成像模式下以高空间分辨率进行操作。此外可以对横截面样品进行分析。当在本领域已知的动态试验条件下操作时,可以获得深度剖面的化学特征。
例如,为了仅仅分析最上面的表面,应用25Kv Bi++初级离子源维持低于1012离子/cm2,从而使用静电条件(例如ToF-SIMS IV (IonToF, Munster))。如需要,应用低能量电子流枪(0.6 nA DC)以充电补偿绝缘样品。
Cluster Secondary Ion Mass Spectrometry(簇次级离子质谱法)可用于深度剖面,如描述于Belu等,“Three-Dimensional Compositional Analysis of drug eluting stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy” Anal. Chem. 80: 624-632 (2008),在此将其全文引入作为参考。
例如,可获得本文所述涂布的气囊。制备该气囊用于SIMS分析,其通过纵向切割,并用镊子打开它。然后将该气囊压进具有面外径向外的铟箔多层。
应用装备Bi和SF5+两种初级离子束簇源的Ion-TOF IV仪器,进行TOF-SIMS深度剖析实验。以双光束模式进行溅射深度剖析,同时保留样品的化学完整性。该分析源是脉冲的、25-keV铋簇离子源,其以表面法线的45°入射角轰击表面。维持靶电流在~0.3 pÅ(+10%)脉冲电流,所有实验的光栅大小为200 um x 200 um。阳性和阴性次级离子均从样本中提取到反射式飞行时间质谱仪。然后由微通道板检测器在后加速能量10 kV下检测次级离子。该分析模式中低能量电子流枪用于电荷中和。
所用的溅射源是5-keV。SF5+簇源也在相对表面法线45°入射角下操作。至于Si上的薄模型样品,维持SF5+电流在~2.7nÅ,750 um x 750 um的光栅。至于试样上的厚样品和支架上的样品,维持电流在6nA,500 um x 500 um的光栅。所有的原射线束电流用法拉第杯在深度剖析之前和之后测量。
以逐行模式获得所有深度剖面,在溅射和分析之间具有5-ms间歇。在7.37秒时期平均处理各个波谱。该分析后,紧接着进行15秒的SF5 +溅射。仅仅为了表面和表面下区域的深度剖面,将溅射时间减少至5%活性剂样品为1秒,25%和50%活性剂样品两者为2秒。应用Eurotherm Controls温度控制器和IPSG V3.08软件,应用可调温度阶段,获得温度控制的深度剖面。首先在室温下将样品置于分析盒。样品在超高真空条件下达到期望的温度,并允许在分析前稳定1分钟。所有深度剖析实验均在-100C和25C进行。
原子力显微镜检查 (AFM)
AFM是一种高分辨率的表面表征技术。AFM用于本领域以提供地形的成像,此外用在轻敲模式(Tapping ModeTM)时可以对表面的材料和或化学性质成像。此外可以对横截面样品进行分析。该技术可用于环境、溶液、潮湿或温度控制的条件中。其他的操作模式是众所周知的,并且可以被本领域技术人员容易地用于本文中。
获得了如本文所述的具有涂层的衬底。AFM用于确定药物聚合物层的结构。使用AFM可以如Ranade等所述,“Physical characterization of controlled release of paclitaxel from the TAXUS Express2 drug-eluting stent” J. Biomed. Mater. Res. 71(4):625-634 (2004),在此将其全文引入作为参考。
用原子力显微镜检查(AFM)分析,至少可确定聚合物和药物的形态、涂层成分。使用多模式的受Nanoscope IIIa和NanoScope Extender电子控制的AFM(Digital Instruments/Veeco Metrology, Santa Barbara, CA)。在药物(例如雷帕霉素)洗脱前,使用AFM检查干燥状态下的样品。还通过使用AFM探针尖端和允许分析湿样品建立的流通阶段,在洗脱期(例如48小时)的选择时间点检查样品。在相同的用于体外药物释放动力学分析的洗脱介质(例如 PBS-Tween20, 或10 mM Tris, 0.4 wt.% SDS, pH 7.4)存在下,进行湿样品检查。通过用数体积的新鲜介质频繁更换释放介质,防止溶液饱和。Tapping ModeTM AFM成像可用于显示AFM对样品区域的地形学(涂层表面微观结构的真实空间投影)和相角变化,以对比材料性质的差异。AFM的地形成像可以三维提出,以显示出涂层支架的表面,其可以显示涂层的孔或空隙,这可以例如因为聚合物被吸收和药物随时间被洗脱而出现。
具有聚焦离子束 (FIB) 铣削的扫描电子显微镜检查 (SEM)
应用SEM-FIB观察如本文所述的和或由本文所述方法生产的衬底上的涂层。替代选择地, 涂布的试样可以在这个方法中进行测试。聚焦离子束FIB是一种工具,允许精确地位点专一切片、铣削和沉积材料。FIB可在环境或低温条件下与SEM结合使用,以生产原位切片,随后高分辨率成像。FIB-SEM可以产生衬底上的聚合物和药物层的横截面图像。这种图像可以用于在制造和在支架后(或在各种时间点的体外洗脱后)的时间点上定量层厚度和层厚度均匀性。
FEI Dual Beam Strata 235 FIB/SEM系统是细微聚焦镓离子束(FIB)的组合,其在扫描电子显微镜仪器中通过30 kV场发射电子束加速,并用于支架的成像和切片。双束聚焦在样品的相同点上,探针直径小于10nm。FIB也可以产生变薄的切片,用于TEM分析。
为防止入射离子损害衬底表面,在FIB切片前首先经由电子束辅助沉积和离子束沉积将铂涂层沉积。为了FIB切片,将镓离子束加速到30 kV,切片过程的持续时间约为2小时。完成FIB切片,允许人们通过SEM观察和量化聚合物层的厚度,所述聚合物层例如是在它们被吸收时留在衬底上的。
实施例27:生物试剂存在的二级结构的测定
拉曼光谱
FT-拉曼或共焦拉曼显微镜检查可用来测定生物试剂的二级结构。例如,对拉曼光谱的酰胺Ⅰ、II、III区域拟合可以阐明二级结构(例如α-螺旋、β-折叠)。例如参见Iconomidou等,“Secondary Structure of Chorion Proteins of the Teleosetan Fish Dentex dentex by ATR FR-IR and FT-Raman Spectroscopy”J. of Structural Biology, 132, 112-122 (2000); Griebenow等, “On Protein Denaturation in Aqueous-Organic Mixtures but Not in Pure Organic Solvents”J. Am. Chem. Soc, Vol 118, No. 47, 11695-11700 (1996)。
体外试验的红外 (IR) 光谱学
红外光谱学,例如FTIR、ATR-IR和微ATR-IR,可用来测定生物试剂的二级结构。例如,对红外光谱的酰胺Ⅰ、II、III区域拟合可以阐明二级结构(例如α-螺旋、β-折叠)。
实施例28:医疗装置上的涂层微观结构的测定
原子力显微镜检查 (AFM)
AFM是一种高分辨率的表面表征技术。AFM用于本领域以提供地形的成像,此外用在轻敲模式(Tapping ModeTM)时可以对表面的材料和或化学性质成像。此外可以对横截面样品进行分析。该技术可用于环境、溶液、潮湿或温度控制的条件中。其他的操作模式是众所周知的,并且可以被本领域技术人员容易地用于本文中。
获得了如本文所述的设备。AFM用于确定涂层的微观结构。获得了如本文所述的支架。使用AFM可以如Ranade等所述,“Physical characterization of controlled release of paclitaxel from the TAXUS Express2 drug-eluting stent” J. Biomed. Mater. Res. 71(4):625-634 (2004),在此将其全文引入作为参考。
例如,用原子力显微镜检查(AFM)分析,可确定聚合物和药物的形态、涂层成分、和物理结构。使用多模式的受Nanoscope IIIa和NanoScope Extender电子控制的AFM(Digital Instruments/Veeco Metrology, Santa Barbara, CA)。在药物(例如雷帕霉素)洗脱前,使用AFM检查干燥状态下的样品。还通过使用AFM探针尖端和允许分析湿样品建立的流通阶段,在洗脱期(例如48小时)的选择时间点检查样品。在相同的用于体外药物释放动力学分析的洗脱介质(例如 PBS-Tween20, 或10 mM Tris, 0.4 wt.% SDS, pH 7.4)存在下,进行湿样品检查。通过用数体积的新鲜介质频繁更换释放介质,防止溶液饱和。Tapping ModeTM AFM成像可用于显示AFM对样品区域的地形学(涂层表面微观结构的真实空间投影)和相角变化,以对比材料性质的差异。AFM的地形成像可以三维提出,以显示出涂层支架的表面,其可以显示涂层的孔或空隙,这可以例如因为聚合物被吸收和药物从聚合物中随时间释放而出现。
纳米 X 射线计算机断层扫描
另一种可用于3-D观察设备的物理结构的技术是纳米X射线计算机断层扫描(例如SkyScan制造),其可用于如本文所述的洗脱测试和/或生物可吸收性测试,与洗脱/生物吸收性前的扫描比较,以显示各个时间点涂层保持在衬底上的物理结构。
实施例29:活性剂总含量的测定(和/或在介入后保留在设备上的活性试剂的含量)
应用本文描述的技术以及本领域技术人员明白的其他技术,例如应用GPC和HPLC技术,从经涂覆的衬底提取药物,测定样品中药物的总含量,可测得经涂覆的衬底中活性剂总含量的测定。
UV-VIS可用于定量测定涂在衬底上的雷帕霉素(或另一活性试剂)的质量。可显示雷帕霉素的UV-Vis光谱,并可获得雷帕霉素的校准曲线(例如λ @ 277nm,于乙醇中)。然后雷帕霉素在乙醇中从经涂覆的衬底上溶出,计算药物浓度和质量。
在一个实验中,以每衬底的微克单位存在的雷帕霉素(或另一活性试剂)的总量通过反相高效液相色谱法用UV检测(RP-HPLC-UV)确定。应用基于文献的雷帕霉素(或另一活性试剂)HPLC方法的修改,该修改对于本领域技术人员来说是明显的,进行该分析。测试了来自设备的样品(n=10)的药物平均含量,所述设备包括支架和如本文所述的涂层,和/或本文所述的方法。
上文举例说明本发明而不应被视为其限制。尽管本文已经显示和描述了本发明的实施方案,这类实施方案仅仅是以范例方式提供,这对于本领域技术人员是显而易见的。本领域技术人员在不背离本发明的情况下会想到许多变动、修改和替换。应该理解,本文所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。所附权利要求书旨在指定本发明的范围并由此涵盖在这些权利要求及其对等物范围内的方法和结构。

Claims (20)

1.医疗设备,其包括:
衬底;和
在所述衬底的至少一部分上的涂层,
其中所述涂层包括活性试剂和聚合物,该聚合物选自聚丙交酯,聚丙交酯-共聚-乙交酯,聚酐,聚原酸酯,聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺),聚乙交酯,聚(二噁烷酮);聚(乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯),聚(乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯-共聚-二噁烷酮),和其组合,
其中该设备适合于在刺激该涂层时从该衬底转移该活性试剂和聚合物的至少一部分至介入位点,
其中该衬底是气囊,和其中该涂层包括在小于该气囊的名义充气压力的压力下经历塑性变形的材料。
2.权利要求1的医疗设备,其中该聚合物选自聚(dl-丙交酯);聚(l-丙交酯),聚(l-丙交酯-共聚-乙交酯),聚(dl-丙交酯-共聚-乙交酯),聚(l-丙交酯-共聚-dl-丙交酯),和其组合。
3.权利要求1的医疗设备,其中在单一刺激该涂层时该活性试剂的大于35%从该衬底转移。
4.权利要求1的医疗设备,其中该涂层被图案化。
5.权利要求1的医疗设备,其中该涂层包括多个层,其中至少一层包括为晶体的药学试剂,和其中该活性试剂包括该药学试剂。
6.权利要求1的设备,其中该刺激包括膨胀该气囊。
7.权利要求1的医疗设备,其中该衬底包括切割气囊,其中该切割气囊包括至少一种适合于钉固该涂层到该介入位点的钉固元件。
8.权利要求1的医疗设备,其中该刺激包括以下中的至少一种:机械刺激,化学刺激,热学刺激,电磁刺激,和声音刺激。
9.权利要求1的医疗设备,其中该涂层包括适合于当在该介入位点时响应于在该涂层和该衬底之间产生弱键的原位酶促反应从该衬底转移的材料。
10.权利要求1的医疗设备,其中该设备进一步包括脱模剂。
11.权利要求1的医疗设备,其中该活性试剂包括药学试剂。
12.权利要求11的设备,其中该药学试剂包括大环内酯免疫抑制药物。
13.权利要求1的医疗设备,其中该涂层进一步包括图像增强的聚合物和成像剂中的至少一种。
14.权利要求1的医疗设备,其中该活性试剂在以下时间至少之一内从该涂层释放:1至5天,1至2周,2至4周,30至90天,90至180天,180至365天,和1年至2年。
15.权利要求1的医疗设备,其中该活性试剂在以下时间至少之一内从该涂层释放:1至2天,45至60天,60至90天,6月至9月,和9月至15月。
16.权利要求1的医疗设备,其中该活性试剂在以下时间至少之一内从该涂层释放:45至90天,和9月至12月。
17.权利要求1的医疗设备,其中该活性试剂在以下时间至少之一内从该涂层释放:60至180天。
18.权利要求1的医疗设备,其中该活性试剂在以下时间至少之一内从该涂层释放:1天, 3天,5天,7天,14天,3周,4周,45天,60天,90天,180天,6月,9月,和1年。
19.权利要求1的医疗设备,其中该涂层是鞘。
20.权利要求1的医疗设备,其中该涂层包括在所述衬底上沉积的多个层,其中该多个层包括如下沉积的五层:第一聚合物层,第一活性试剂层,第二聚合物层,第二活性试剂层和第三聚合物层。
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