CN102159198A - 皮肤感染的局部治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及以下出人意料的发现：丙二醇对杀死或抑制哺乳动物皮肤病中的痤疮丙酸杆菌是高度有效的，还涉及丙二醇和水杨酸在皮肤病治疗中的用途。本发明还涉及用于杀死或抑制痤疮丙酸杆菌的包含单独的丙二醇或包含丙二醇与水杨酸组合的组合物。

Description

皮肤感染的局部治疗

Win L.Chiou(美国公民，所有指定国家的申请人)以其名义于2009年9月28日以PCT国际专利申请的形式提交了本申请，并要求2008年10月3日提交的美国实用新型专利申请序列号12/244,924的优先权。

技术领域

本发明涉及以下出人意料的发现：丙二醇对杀死或抑制哺乳动物皮肤病中的痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)是高度有效的，还涉及丙二醇和水杨酸在皮肤病治疗中的用途。本发明还涉及用于杀死或抑制痤疮丙酸杆菌的包含单独的丙二醇或包含丙二醇与水杨酸组合的组合物。

背景技术

痤疮是一种常见皮肤病。可使用许多局部和系统治疗方法(“Handbook of Nonprescription Drugs”，American Pharmaceutical Association，2002，第777-791页；Katsambas and Dessiniot，Dermatologic Therapy，21：86-95，2008)。目前治疗方法的主要缺点是它们的慢响应，经常需要几个月的每天施用或给药。此外，所获得的令人满意的结果经常仅约40％至60％(Chiou，2007，美国专利7,258,875B2)。经常需要多个(3至4个)治疗步骤。皮肤干燥和刺激是常见的；治疗后可能出现蚀损斑(pitting)或疤痕。强效药还可能出现严重的副作用。虽然近来采用天然多价金属化合物来治疗痤疮(Chiou，2007，美国专利7,258,875B2)，但采用的甘油和增稠剂所导致的产品粘性却是许多患者不能接受的主要缺点，尽管它们有效(未发表的观测资料)。这也是治疗红斑痤疮中出现的情况(Chiou，2007，美国专利7,258,875B2)。

上述评论表明，需要开发用于局部治疗痤疮和红斑痤疮而没有疤痕和蚀损斑的一种新的、化妆可接受的、简单的、一步式的、高度安全和高度有效的方法。理想地，新的药物治疗可能不需要处方并且可将相同的制剂用于治疗两种病。本发明的目的在于实现上述目标。通过以下令人惊讶的发现而使其成为可能：通常使用的、高度安全和快速吸收(未发表的观测资料)的化合物对痤疮丙酸杆菌具有强的体外杀菌活性，所述痤疮丙酸杆菌是痤疮感染的主要原因。已知许多其它因素导致出现痤疮并且已将非常不同的方法用于应对痤疮疾病。有趣的是，相同的化合物也可用于治疗红斑痤疮的感染。

发明内容

丙二醇(PG)是无色、无味、甜的轻液(light liquid)。其在皮肤护理产品中作为溶剂、保湿剂、皮肤调节剂(skin-conditioning agent)和粘度降低剂已被广泛采用将近一个世纪(“International Cosmetic Ingredients Dictionary and Handbook”，2004，第1536页)。其被列为至今允许销售的皮肤病药物中的非活性成分。通常使用的浓度为约一至几个百分比的低范围。

本发明公开了非常令人惊讶的新发现：高浓度的体外PG能够非常有效地杀死痤疮丙酸杆菌(实施例1)，并且在不需要任何特殊的预先清洁或处理的情况下，高浓度(如20重量％至80重量％)的PG水溶液在一次至几次局部施用后约0.5天至2-3天内实际上能够治愈各种尺寸的感染的(脓疱性或丘疹性)痤疮而没有蚀损斑和疤痕(实施例2-4)。对于包含达75％或80％PG的溶液，没有观察到副作用(实施例3-7)。纯(100％)PG和90％PG溶液(实施例5)对正常皮肤也没有产生可注意到的副作用(实施例5)。每天使用75％或80％PG溶液显示出对新痤疮形成优异的预防效果(实施例4)。包含75％PG和0.5％水杨酸的水溶液对于痤疮和红斑痤疮高度有效而没有副作用(实施例6)。

因此，本发明提供用于杀死和抑制哺乳动物皮肤病中的痤疮丙酸杆菌的高度有效、高度安全的新方法，该方法基本由以下步骤组成或包括以下步骤：将单独的治疗有效量的PG或治疗有效量的PG与治疗有效量的水杨酸或其它抗痤疮化合物的组合以药学上可接受的剂型局部施用至皮肤病区域；此类皮肤病的一种是痤疮。上述方法对治疗红斑痤疮也高度有效。

因此，本发明提供用于治疗痤疮和红斑痤疮的非常新颖的、简单的、一步式的以及非常有效和安全的方法，其基本由以下步骤组成或包括以下步骤：将单独的治疗有效量的PG或治疗有效量的PG与治疗有效量的水杨酸或其它抗痤疮或抗红斑痤疮化合物的组合以剂型的形式局部施用至皮肤伤口区域。以下将讨论PG和水杨酸的新颖组合的基本原理和优点。

具体实施方式

作为此处使用的，词“治疗”包括杀死和/或抑制皮肤中的痤疮丙酸杆菌、改善或消除哺乳动物的痤疮或红斑痤疮症状，或治愈哺乳动物的痤疮或红斑痤疮，和防止哺乳动物的痤疮或红斑痤疮发展。其还可包括帮助或潜在帮助改善或消除痤疮或红斑痤疮皮疹(breakouts)的症状，治愈或医治痤疮或红斑痤疮皮疹和防止痤疮或红斑痤疮皮疹的发展。其还可包括抗痤疮或抗红斑痤疮效果或处理。短语“有效量”是指当局部给药至需要此治疗的任何哺乳动物时足以有效治疗的PG量或水杨酸量。词“防止”是指预防。短语“剂型”是指以下但不限于以下：液体溶液剂或混合剂、混悬剂、凝胶剂、洗剂、乳剂、糊剂、霜剂、喷剂或药物绷带、贴剂或面膜。制备剂型的方法基于各种医药文献中描述的标准原理和方法。短语“水杨酸”是指水杨酸或水杨酸盐。

在该应用中描述的PG和其它成分的浓度全部基于重量。PG的有效浓度范围可为约5％至约100％、约8％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约50％至约100％、约10％至约90％、约15％至约90％、和约20％至约90％，或优选约25％至约85％或约50％至约90％。预期使用纯(100％)PG以产生杀死痤疮丙酸杆菌的最显著效果。然而，其可能对痤疮伤口或敏感皮肤产生一些轻微的皮肤刺激。包含如5％至20％等的一些甘油能舒缓(soothes)皮肤并消除由PG产生的瘙痒和刺痛(实施例2)。

使用的剂型可包括适量水、甘油、一种或多种其它溶剂、一种或多种电解质、一种或多种pH调整剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种吸收增强剂、一种或多种乳化剂、一种或多种增稠剂、一种或多种香味剂、一种或多种防腐剂或其混合物。

虽然不需要，但剂型也可包括一种或多种任选或额外的抗痤疮成分，包括但不限于水杨酸、水杨酸盐、过氧化苯甲酰、甲硝哒唑、红霉素、四环素及它们的衍射物、大环内酯类、氯林可霉素、二甲胺四环素、甲基氯环素、强力耳素(cloxycycline)、阿奇霉素、克拉霉素、类维生素A、壬二酸、多价金属化合物、甲基吡啶酸、氨苯砜、消炎化合物和收敛剂或它们的混合物。

水杨酸因其消除粉刺性质而为食品和药物管理局允许的用于治疗痤疮的非处方药。经常采用水杨酸，以及过氧化苯甲酰、抗痤疮丙酸杆菌药和许多其它成分(达30种以上)来形成用于痤疮的3步或4步治疗方案。皮肤干燥和刺激是与上述方案相关的已知问题。

本发明的液体溶液形式的PG和水杨酸的新颖组合提供了许多独特和重要的优点，如对于痤疮的感染(脓疱性或丘疹性)或非感染的(实施例6中的粟粒疹和黑头粉刺)部分均高效，过敏和副作用的可能性非常低(两种化合物均为天然化合物)，对皮肤的舒缓、保湿、平滑和紧致效果(实施例7)，不产生蚀损斑和疤痕，简单的一步法或简单的“一体化”法，极大地方便旅游者(不用带3或4个瓶子)和明显经济实惠。此外，也可将其用于红斑痤疮治疗(实施例7)。本发明对于治疗其它细菌皮肤感染也有用。水杨酸或水杨酸盐的浓度范围可为约0.05％至约2％或约0.05％至约3％或约0.05％至约6％。剂型可包括用于皮肤舒缓效果的范围为约5％至约20％的甘油(实施例2)。

为了杀死或抑制痤疮丙酸杆菌或为了治疗痤疮或红斑痤疮皮疹，可将制剂作为薄层一天几次施用至伤口区域或预防性地施用至随后可能具有新皮疹的区域。

因此，本发明提供治疗痤疮和红斑痤疮的新方法，其基本由以下步骤组成或包括以下步骤：在治疗有效量的水杨酸或其它抗痤疮或抗红斑痤疮化合物不存在或存在下，将治疗有效量的丙二醇以药学上可接受的剂型局部施用至痤疮或红斑痤疮的伤口区域。

通过以下非限制性实施例说明本发明。

实施例

实施例1

20％和65％在水中的PG用于体外

时间-杀死(Time-Kill)研究

通过以适当比例混合PG和水来制备包含20％或65％PG的水溶液，其用于使用痤疮丙酸杆菌ATCC#6919的标准时间-杀死研究。对于20％PG溶液，在1和5小时时分别杀死47％和98％的该细菌。对于65％PG溶液，在1和5小时时分别杀死91％和99.6％的该细菌。初始细菌数为1.78×10⁶CFU/mL。预期越高的PG溶液产生越高的杀死率。

实施例2

80％在水中的PG用于痤疮治疗：显著的效果

将上述PG水溶液作为薄层直接施用至成人前额的几个感染的丘疹性痤疮。感染(炎症)在8小时内看上去完全消失，表明在仅一次施用后实际上治愈了。另一天，更大的丘疹痤疮也在仅一次施用后约8小时内事实上治愈而没有疤痕和蚀损斑。在两个研究中均出现持续约三分钟的轻微瘙痒和刺痛。当将一些甘油(约10％)添加至该混合物中时，这些轻微的副作用可完全避免。对于此处和以下描述的所有研究，不需要伤口或皮肤的特殊清洁，因此其是真正简单的一步法或“一体化”法。

实施例3

20％、40％和60％在水中的PG用于痤疮治疗

将上述PG溶液用于治疗受试者不同情况脸上的丘疹性和脓疱性痤疮。在2至3天内几次施用后实现完全治愈而没有蚀损斑和疤痕。不发生瘙痒或刺痛。

实施例4

75％或80％PG溶液用于痤疮治疗：显著的预防效果

采用包含75％PG的水溶液成功治疗4个成人各种尺寸的脓包性和丘疹性痤疮。对两个成人还进行每天施用约一个月而没有任何副作用，完全抑制新感染痤疮形成的明显迹象显示了优异的预防效果。用包含约10％甘油的80％PG溶液也是这种情况。

实施例5

对没有痤疮的成人每天施用90％PG或100％PG

将纯(100％)PG或90％在水中的PG重复施用于2个成人脸和臂的正常皮肤几天。没有观察到副作用。

实施例6

75％PG-0.5％水杨酸溶液用于治疗红斑痤疮和痤疮

将上述PG-水杨酸溶液每天两次施用于一名受试者的红斑痤疮伤口区域，获得了快速控制皮疹和发红的令人满意的效果。使用该溶液还非常成功地治疗了两名受试者的痤疮而没有任何副作用。此外，该溶液对于粟粒疹高度有效，对黑头粉刺的响应较慢；水杨酸浓度越高应该越有效。在该制剂中，PG对于水杨酸是优异的溶剂。

实施例7

PG的组织修复和皮肤紧致性能

在进行的所有研究中，PG溶液导致快速治愈痤疮伤口而没有蚀损斑和疤痕。此外，在每天使用约一个月后，皮肤的施用区域变得更平滑和更紧致。这些结果显示了与用相似类型的化合物甘油观察到的皮肤紧致现象相似的PG的组织修复(tissue-healing)和组织生长促进性能(Chiou等人，美国专利6,616,923，B1；未发表的观测资料)。

应理解，以上描述是说明性的，而不是限制性的。本领域熟练技术人员不需要任何更多的常规实验就能够清楚此处描述的具体实施方案的诸多相关内容。这些等同包含在以下权利要求中。

Claims (10)

1.一种杀死和/或抑制哺乳动物皮肤病中的痤疮丙酸杆菌的方法，其包括将单独的治疗有效量的丙二醇或者治疗有效量的丙二醇与治疗有效量的水杨酸的组合以药学上可接受的剂型局部施用至皮肤病区域。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述皮肤病为痤疮，丙二醇和水杨酸的浓度范围分别为约5重量％至约100重量％和约0.05重量％至约6重量％。

3.一种治疗痤疮或红斑痤疮的方法，其包括将包含治疗有效量的丙二醇的组合物以药学上可接受的剂型局部施用至痤疮的伤口区域或红斑痤疮的伤口区域。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述组合物进一步包含水杨酸。

5.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗痤疮是对于痤疮的伤口区域。

6.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗红斑痤疮是对于红斑痤疮的伤口区域。

7.根据权利要求4或权利要求6所述的方法，其中丙二醇和水杨酸的浓度范围分别为约5重量％至约100重量％和约0.05重量％至约6重量％。

8.根据权利要求1和5-6任一项所述的方法，其中丙二醇的浓度范围为约10重量％至约100重量％。

9.根据权利要求1和5-6任一项所述的方法，其中丙二醇的浓度范围为约20重量％至约100重量％。

10.根据权利要求1和5-6任一项所述的方法，其中丙二醇的浓度范围为约50重量％至约100重量％。