CN102065908A - 分析物传感器灭菌的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

在一个方面，本发明提供了将分析物传感器与分析物传感器插入装置组装在一起，以基本气密密封包装所述组装的分析物传感器和传感器插入装置，并且使用一个或多个电子束加速器以预定的剂量辐照所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置。

Description

分析物传感器灭菌的方法和系统
优先权
本申请要求于2008年4月10日提交的标题为“分析物传感器灭菌的方法和系统(Method and System for Sterilizing an Analyte Sensor)”的美国临时专利申请第61/044,017号的优先权，上述美国临时专利申请已转让给本申请的受让人加利福尼亚州Alameda的Abbott Diabetes Care Inc.，并且该专利的公开内容出于全部目的作为参考并入本文。
背景技术
在某些个体中，葡萄糖或如乳酸盐、氧等的其他分析物水平的检测对于他们的健康是至关重要的。例如，葡萄糖的监测对于患糖尿病的个体来说是特别重要的。糖尿病患者需要监测葡萄糖水平以确定何时需要胰岛素以降低他们体内的葡萄糖水平或确定何时需要额外的葡萄糖以提高他们体内的葡萄糖水平。
已经开发了用于连续或自动监测分析物的装置，该分析物例如是体液(如血流或间质液)中的葡萄糖。其中一些分析物测量装置被配置为使得将这些装置的至少一部分置于使用者的皮肤表面以下，例如，在使用者的血管中，在使用者的皮下组织或皮组织中。
对于要植入使用者体内或置于使用者皮肤表面之下(如血管中或皮下组织中)的装置来说，在插入使用者体内时，装置无菌是很重要的。灭菌是有效除去或杀死任何数量的可传播媒介(transmissible agent)的方法，所述可传播媒介例如是可位于非无菌装置上的细菌、真菌和病毒。如果不从装置上除去这些可传播媒介，它们就会对使用者的健康和安全造成显著危害。
用于医疗装置、试剂盒或部件灭菌的现有技术通常面临一些困难。无论灭菌包括化学物质的使用还是光束辐照，为了达到所需的无菌保证水平(SAL)，有一些条件是必须满足的。例如，当要进行灭菌的目标装置或部件包括具有不同性质的不同材料(如金属、塑料、生物物质、化学物质，以及包括它们的任意组合)时，灭菌的困难是很明显的。另外，如果在灭菌前目标装置或部件已经包装好，则需要考虑该包装所包含的材料及其性质，如孔隙度，这进一步增加了灭菌的困难。
发明内容
鉴于以上的情况，根据本发明公开的实施方式，提供了用于医疗装置灭菌的方法和系统，所述医疗装置包括用于连续或自动监测分析物(如体液中的葡萄糖)的装置。在一个方面，提供了将分析物传感器与分析物传感器插入装置组装在一起，将组装好的分析物传感器和传感器插入装置包装在可以可选地包括基本上气密密封的容器中，并且以能够以有效灭菌的剂量辐照该包装的组装好的分析物传感器和传感器插入装置，从而对该包装实施灭菌。
在一个方面，组装且包装好的分析物传感器和传感器插入装置的电子束灭菌形成了相对长期的保存期限(例如，约18个月)，所述包装内的水分含量可控，并且不会对所述组装和包装好的传感器和插入装置的材料(例如，包括所述装置以及所述包装的粘合剂组份)产生不利影响。
附图说明
图1示出了根据本发明公开内容的数据监测和管理系统的一种实施方式的框图；
图2示出了图1中的数据监测和管理系统的数据处理单元的一种实施方式的框图；
图3示出了图1中的数据监测和管理系统的接收器/显示器单元的一种实施方式的框图；
图4示出了根据本发明公开内容的分析物传感器的一种实施方式的示意图；
图5A-图5B分别示出了图4中的分析物传感器的一种实施方式的透视图和横截面视图；
图6说明了在本发明公开内容的一种或多种实施方式中使用的传感器插入单元或传感器递送单元的实例；
图7A和图7B表示电子束辐照灭菌的两种方法；
图8A和图8B表示电子束辐照灭菌的两种系统；
图9是说明用于输送到电子束辐照灭菌设备的分析物传感器递送单元包装的流程图；
图10是说明对分析物传感器和分析物传感器递送单元灭菌的系统的流程图；
图11是说明在本发明公开内容的一个方面，基于环氧乙烷的灭菌过程的流程图；
图12是说明在本发明公开内容的一个方面，基于气化过氧化氢的灭菌过程的流程图；
图13是说明在本发明公开内容的一个方面，基于二氧化氮的灭菌过程的流程图；
图14是说明在本发明公开内容的一个方面，为装置提供保护部件的方法的流程图。
具体实施方式
在说明本发明公开前，应该理解本发明不限于所述的特定实施方式，这样，当然也可以改变所述的实施方式。还应理解，由于本发明公开的范围仅限于所附的权利要求，因此本文中所使用的术语仅是出于说明特定实施方式的目的，而不是意在进行限制。
在提供了数值范围的情况下，应理解(除非在上下文中明确说明，该范围上下限之间的每个中间值均保留到下限单位的十分位，并且任何其他所说明的范围或该所明范围中的中间值均包括在本发明的公开内容中。除非明确排除了所说明范围中的界限值，否则这些较小范围的上下限可以独立地包含在同样涵盖在本发明内的这些较小范围中。在所说明的范围包含上下限中的一个或两个的情况下，排除那些所包含的上下限中的一个或两个的范围同样也包含在本发明公开内容中。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解的含义相同。尽管也可以在本发明公开的实践或测试中使用与本文所述的那些方法和材料类似或等价的任何方法和材料，但是现在说明了优选的方法和材料。本文所提到的所有出版物作为参考并入本文以公开和说明与引用这些出版物有关的方法和/或材料。
必须指出，如在本文和在所附权利要求中所使用的，除非在上下文中明确说明，否则单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数对象。
本文所讨论的出版物仅指本专利申请提交日期之前公开的出版物。不应将本文中的任何内容视作由于这样的公开先于本发明而不给予本发明公开的授权许可。另外，所提供的出版物的日期可能与真实出版物的日期不同，这可能需要单独进行确认。
对于本领域技术人员来说以下是显而易见的，通过阅读本发明的公开内容，本文所说明和表示的各种实施方式中的每一个均具有分离的部件和特征，在不背离本发明公开内容的范围或精神的情况下，它们可以容易地与任何其他几种实施方式的特征分离或组合。
不必按比例绘制本文中所示出的附图，为了清楚起见，放大了其中的一些部件和特征。
总体上，本发明公开的实施方式涉及检测至少一种分析物(如体液中的葡萄糖)的方法与装置。在某些实施方式中，本发明公开内容涉及使用分析物传感器对分析物水平进行连续和/或自动体内监测。
因此，实施方式包括分析物监测装置和系统，该系统包括用于分析物(如体液中的葡萄糖、乳酸盐等)体内检测的分析物传感器，该分析物传感器的至少部分可置于使用者皮肤之下。实施方式包括可完全植入的分析物传感器和仅部分传感器置于皮肤之下而部分传感器留在皮肤上的分析物传感器，其中留在皮肤上方的部分传感器用于，例如，与发射器、接收器、收发器、处理器等连接。例如，这些传感器可以皮下置于患者体内以用于对患者间质液中的分析物水平进行连续或周期性监测。出于这种说明的目的，除非另外注明，否则连续监测和周期性监测将可替换地使用。可以将分析物水平关联于和/或转化为血液或其他液体中的分析物水平。在某些实施方式中，可以放置分析物传感器使其与间质液接触以检测葡萄糖水平，所检测到的葡萄糖可以用于推断患者血流中的葡萄糖水平。可以将分析物传感器插入到静脉、动脉或含有液体的其他身体部分中。可以配置本发明的分析物传感器的实施方式以用于监测一段时间内的分析物水平，所述一段时间可以是几分钟、几小时、几天、几周或更长的时间。
所关心的是如葡萄糖传感器的分析物传感器，所述传感器能够对分析物进行约1小时或更长时间的体内检测，例如，约几小时或更长时间，例如，约几天的更长时间，例如，约三天或更多天，例如，约五天或更长时间，例如，约七天或更长时间，例如，约几周或至少一个月。可以基于所获得的信息，例如，时间t0时的当前分析物水平、分析物的变化速率等，来预测未来的分析物水平。预测性报警可以在分析物水平达到未来水平之前通知使用者可能需要注意的预测分析物水平。这能够为使用者提供采取纠正措施的机会。
图1示出了数据监测和管理系统，例如，根据某些实施方式的分析物(例如，葡萄糖)监测系统100。仅为了方便起见，主要就葡萄糖监测装置和系统以及葡萄糖检测方法进一步说明了本发明的实施方式，并且这样的说明绝不是意欲限制本发明的范围。应理解该分析物监测系统可以被配置为在相同或不同的时间监测多种分析物。
可以监测的分析物包括，但不限于，乙酰胆碱、淀粉酶、胆红素、胆固醇、绒毛膜促性腺激素、肌酸激酶(例如，CK-MB)、肌酸、DNA、果糖胺、葡萄糖、谷氨酰胺、生长激素、激素、酮类、乳酸盐、过氧化物、前列腺特异性抗原、凝血酶原、RNA、促甲状腺激素、和肌钙蛋白。还可以监测药物的浓度，例如，抗生素(例如，庆大霉素、万古霉素等)、洋地黄毒苷、地高辛、滥用的药物、茶碱、和华法林(warfarin)。在监测多于一种分析物的那些实施方式中，可以在相同或不同的时间监测分析物。
分析物监测系统100包括传感器101、可以与传感器101连接的数据处理单元102、和主接收器单元104，主接收器单元104配置用于通过通信链路103与数据处理单元102通信。在某些实施方式中，还可以将主接收器单元104配置为将数据传输到数据处理终端105以评价或另外处理或格式化主接收器单元104所接收的数据。可将数据处理终端105配置为通过可以可选地配置用于双向通信的通信链路从数据处理单元102直接接收数据。另外，数据处理单元102可以包括发射器或收发器，以将数据传输至主接收器单元104、数据处理终端105或可选的第二接收器单元106和/或从主接收器单元104、数据处理终端105或可选的第二接收器单元106接收数据。
图1中还示出了可选的第二接收器单元106，其可操作地与通信链路连接并且被配置为用于接收从数据处理单元102传输的数据。第二接收器单元106可以被配置为与主接收器单元104和数据处理终端105通信。可以将第二接收器单元106配置为分别与主接收器单元104和数据处理终端105双向无线通信。如以下进一步详细讨论的，在某些实施方式中，与主接收器相比，第二接收器单元106可以是去除特征(de-featured)的接收器，即与主接收器单元104相比，第二接收器可以包括有限的或最少数量的功能和特征。这样，第二接收器单元106可以包括较小(在一个或多个维度上、包括所有维度)的紧凑外壳中或设置在例如，腕表、臂章等的装置中。作为另外一种选择，可以配置具有与主接收器单元104相同或基本类似的功能和特征的第二接收器单元106。第二接收器单元106可以包括与置于例如床侧以用于夜间监测的对接支架单元(docking cradle unit)和/或置于双向通信装置配合的对接部。
在图1所示的分析物监测系统100的实施方式中，仅示出了一个传感器101、数据处理单元102和数据处理终端105。然而，本领域普通技术人员将理解，分析物监测系统100可以包括多于一个传感器101和/或多于一个数据处理单元102、和/或多于一个数据处理终端105。可以在患者体内放置多个传感器以用于在相同或不同的时间对分析物进行监测。在某些实施方式中，可以将通过第一位置的传感器获得的分析物信息用于与通过第二传感器获得的分析物信息进行比较。这对于确认或验证从一个或两个传感器所获得的分析物信息是有用的。如果在关键的与治疗相关的决定中考虑分析物信息，那么这样的重复(冗余度，redundancy)可以是有用的。在某些实施方式中，第一传感器可以用于校准第二传感器。
分析物监测系统100可以是连续监测系统，或半连续或不连续监测系统。在多部件环境中，可以配置每个部件以使其能够被系统中的一个或多个其他部件唯一地识别，从而可以容易地解决分析物监测系统100中各部件之间的通信冲突。例如，可以使用唯一的ID、信道等。
在某些实施方式中，将传感器101物理地置于正在监测其分析物水平的使用者的体内或体表。可以配置传感器101从而至少周期性地对使用者的分析物水平进行采样，并将所采集到的分析物水平转换成数据处理单元102所传输的相应信号。数据处理单元102可与传感器101连接从而使得这两个装置均置于使用者的体内或体表，并且至少部分分析物传感器101为经皮放置的。数据处理单元102执行数据处理功能，其中这些功能可以包括，但不限于，数据信号的过滤和编码，其中每个信号对应于所采集的使用者的分析物水平，以用于通过通信链路103传输至主接收器单元104。在一种实施方式中，可以将传感器101或数据处理单元102或结合的传感器/数据处理单元完全植入到使用者的皮层之下。
在一个方面，主接收器单元104可以包括模拟接口部分，其包括RF接收器和配置用于通过通信链路103与数据处理单元102通信的天线，数据处理单元102和用于处理从数据处理单元102接收的数据的数据处理部分，例如数据解码、误差检测和校正、数据时钟产生和/或数据位恢复。
在操作中，在某些实施方式中，配置主接收器单元104以与数据处理单元102同步从而基于，例如，数据处理单元102的识别信息唯一地识别数据处理单元102，并且随后，周期性地接收从与通过传感器101检测到的监测的分析物水平有关的数据处理单元102传输的信号。
再参考图1，数据处理终端105可以包括个人计算机、便携式计算机，如笔记本或手持装置(例如，个人数字助理(PDA)，如移动电话(例如，多媒体和启用互联网的移动电话，如iPhone或类似的电话)的电话、mp3播放器、传呼机等)、药物递送装置，可将它们中的每一个配置用于通过有线或无线连接与接收器进行数据通信。另外，还可以将数据处理终端105连接到数据网络(未示出)以存储、检索、更新、和/或分析对应于所检测到的使用者分析物水平的数据。
数据处理终端105可以包括如胰岛素输液泵等的输注装置，该装置可以被配置为对患者给予胰岛素，并且该装置可以被配置为与主接收器单元104通信从而尤其是用于接收所测量到的分析物水平。可替代地，可以配置主接收器单元104以将输注装置集成到其中从而主接收器单元104被配置为用于对患者给予胰岛素(或其他适合的药物)疗法，例如，用于管理和修改基本分布，以及基于尤其是从数据处理单元102接收的所检测到的分析物水平来确定所给予的适合推注(量)。输注装置可以是外部装置或内部装置(完全植入使用者体内)。
在具体的实施方式中，可以配置可以包含胰岛素泵的数据处理终端105以接收来自数据处理单元102的分析物信号，并因此，结合了包括管理患者胰岛素疗法和分析物监测的数据处理的主接收器单元104的功能。在某些实施方式中，图1中所示的通信链路103以及一个或多个其他通信接口可以使用以下通信协议中的一种或几种，包括RF通信协议、红外通信协议、启用蓝牙的通信协议、802.11x无线通信协议、或允许几个单元之间进行安全无线通信(例如，根据HIPPA要求)并且避免可能的数据冲突和干扰的等价无线通信协议。
图2是根据某些实施方式的图1中所示的数据监测和检测系统的数据处理单元的框图。因此，数据处理单元102可以包含一个或多个模拟接口201，其配置用于与传感器101(图1)、使用者输入端202和温度检测部分203通信，它们中的每一个均可操作地与如中央处理器(CPU)的处理器204连接。数据处理单元可以包括使用者输入端和/或接口部件或者可以不包括使用者输入端和/或接口部件。
图2中还示出了串行通信部分205和RF发射器或收发器206，它们中的每一个也可操作地与处理器204连接。在一种实施方式中，串行通信部分205经由通信链路209与模拟接口201直接通信，所述通信链路209可以被配置为用于双向通信。此外，在数据处理单元102中还可以设置如电池的电源207，从而为数据处理单元102提供必要的电能。另外，从图中可以看出，可以设置时钟208，尤其是以向发射器处理器204提供实时信息。
从图2的实施方式中可以看出，传感器单元101(图1)包括四个触点，其中三个为电极-工作电极(W)210、保护触点(G)211、参比电极(R)212、和反电极(C)213，其中每一个均与数据处理单元102的模拟接口201可操作地连接。在某些实施方式中，可以使用导电材料制成每个工作电极(W)210、保护触点(G)211、参比电极(R)212、和反电极(C)213，所述导电材料可以通过例如，化学气相淀积(CVD)、物理气相淀积、溅射、反应性溅射、印刷、涂覆、烧蚀(例如，激光烧蚀)、涂抹、浸渍涂覆、蚀刻等方式应用。该材料包括，但不限于，铝、碳(如石墨)、钴、铜、镓、金、铟、铱、铁、铅、镁、汞(作为汞齐)、镍、铌、锇、钯、铂、铼、铑、硒、硅(例如，掺杂多晶硅)、银、钽、锡、钛、钨、铀、钒、锌、锆、它们的混合物以及这些元素的合金、氧化物或金属化合物。
可以配置处理器204在数据处理单元102运行期间产生和/或处理数据处理单元102的各个部分的控制信号。在某些实施方式中，处理器204还包括存储器(未示出)，该存储器用于存储例如数据处理单元102的识别信息的数据以及与从传感器101接收的信号有关的数据。可以检索和处理所存储的信息以用于在处理器204的控制下传输到主接收器单元104。此外，电源207可以包括可商购的电池。
在某些实施方式中，数据处理单元102的制造方法可以使数据处理单元102处于低功率的非运行状态(即，制造后的休眠模式)。以这种方式，可以显著改善数据处理单元102的存放寿命。此外，如图2所示，尽管所示出的电源单元207与处理器204相连接，并且这样配置处理器204以提供对电源单元207的控制，但是应注意，在本发明公开内容的范围内，电源单元207被配置为用于向图2中所示的数据处理单元102的每个部件提供必要的电能。
再参考图2，在一种实施方式中，数据处理单元102的电源部分207可以包括可通过单独的电源充电单元(例如，接收器单元104中所设置的)充电的可充电电池单元，从而可以为数据处理单元102提供较长使用时间的电能。在某些实施方式中，可以将数据处理单元102配置为在电源部分207中不包括电池，在这种情况下，数据处理单元102可以被配置为接收来自外部电源(例如，电池、插座等)的电能，如下文中进一步详细讨论的。
再参考图2，配置数据处理单元102的温度检测部分203以监测传感器插入部位附近的皮肤的温度。可以使用温度读数来调节从模拟接口201获得的分析物读数。还示出了与防护迹线(guard trace)(G)211以及数据监测和管理系统100的数据处理单元102中的处理器204相连接的漏电检查电路214。可以配置漏电检查电路214以检测传感器101中的漏电流，以确定所测量的传感器数据是否损坏或者来自传感器101的所测量数据是否准确。这种检测会触发对使用者的通知。
图3是根据某些实施方式的图1中所示的数据监测和管理系统的接收器/显示器单元(如主接收器单元104)的框图。主接收器单元104包括：血糖测试条接口301、RF接收器302、输入端303、温度检测部分304、和时钟305中的一个或多个，它们中的每一个与处理和存储部分307可操作地连接。主接收器单元104还包括与电源转换和监测部分308可操作地连接的电源306。另外，电源转换和监测部分308还与处理和存储部分307相连接。此外，还示出了接收器串行通信部分309和输出端310，它们分别与处理和存储单元307可操作地连接。接收器可以包括使用者输入端和/或接口部件或者可以不包括使用者输入端和/或接口部件。
在某些实施方式中，测试条接口301包括葡萄糖水平测试部分以接受血液(或其他体液样本)葡萄糖测试或接收与其相关的信息。例如，该接口可以包括测试条端口以容纳葡萄糖测试条。该装置可以确定测试条的葡萄糖水平，并可选地在主接收器单元104的输出端310上显示(或提醒)葡萄糖水平。可以使用任何适合的测试条，例如，为了获得准确的葡萄糖信息，仅需要将很少量(例如，1微升或更少，例如，0.5微升或更少，例如，0.1微升或更小)的样品施加到测试条上的测试条，例如来自Abbott Diabetes Care Inc.的
Figure BDA0000036921190000101
血糖测试条。可以将通过体外葡萄糖测试装置获得的葡萄糖信息用于多种目的、计算等。例如，该信息可以用于校准传感器101，确认传感器101的结果以提高其可信度(例如，在与治疗相关的决定中使用通过传感器101获得的信息的情况下)等。
在一个方面，RF接收器302被配置为通过通信链路103(图1)与数据处理单元102的RF发射器206通信，以接收来自数据处理单元102的编码数据从而用于，尤其是，信号混合、解调以及其他数据处理。主接收器单元104的输入端303被配置为以允许使用者根据需要将信息输入到主接收器单元104中。在一个方面，输入端303可以包括小键盘的按键、触敏屏和/或语音激活的输入命令单元等。温度监测部分304可以被配置为向处理和控制部分307提供主接收器单元104的温度信息，而时钟305尤其是向处理和存储部分307提供实时或时钟信息。
图3中所示的主接收器单元104的各部件中的每一个均由电源306(或其他电源)提供电能，在某些实施方式中，电源306包括电池。此外，配置了电源转换和监测部分308以监测主接收器单元104中各部件的电能使用情况以用于有效管理电源，并且它可以在例如，电能使用使主接收器单元104处于欠佳运行状况的情况下提醒使用者。主接收器单元104中的串行通信部分309被配置为提供从测试和/或生产设备开始的双向通信通路以尤其用于主接收器单元104的初始化、测试和配置。串行通信部分104还可以用于将数据上传到计算机，如标记了时间的血糖数据。可以通过电缆(如USB或串行电缆)、红外(IR)或RF连接制成与外部设备(未示出)之间的通信链路。配置了主接收器单元104的输出/显示端310以尤其提供图形用户界面(GUI)，并且输出/显示端310可以包括用于显示信息的液晶显示器(LCD)。另外，输出/显示端310还可以包括集成的喇叭以输出声音信号，并且提供了在如移动电话、寻呼机等手持电子设备中常见的振动输出。在某些实施方式中，主接收器单元104还包括场致发光灯，其配置为向黑暗环境中的输出端310提供输出可见显示的背光。
再参考图3，主接收器单元104还可以包含作为处理和存储部分307的一部分的存储部分，如可编程的永久性存储设备，或者在主接收器单元104中单独设置，并与处理器可操作地连接的存储部分。可以配置处理器从而在通过通信链路103接收到来自数据处理单元102的编码数据后进行曼彻斯特解码(或其他协议)以及误差检测和修正。
在其他实施方式中，可以配置数据处理单元102和/或主接收器单元104和/或第二接收器单元106、和/或数据处理终端/输注部分105以通过通信链路从例如血糖计无线地接收血糖值。在其他实施方式中，使用者操作或使用的分析物监测系统100(图1)可以使用，例如，加入到数据处理单元102、主接收器单元104、第二接收器单元105、或数据处理终端/输注部分105中的一个或多个的用户界面(例如，键盘、小键盘、语音命令等)手动地输入血糖值。
在美国专利第5262035号；第5264104号；第5262305号；第5320715号；第5593852号；第6175752号；第6650471号；第6746582号和在2003年12月26日提交的标题为“连续葡萄糖监测系统和使用方法(Continuous Glucose Monitoring System and Methods of Use)”的第10/745878号专利申请中提供了其他详细说明，以上每篇专利作为参考并入本文。
图4示意性地示出了根据本发明公开内容的分析物传感器的一种实施方式。传感器400包括位于基部404上的电极401、402和403。传感器可以被完全植入到使用者体内或者可以将其配置成仅有一部分放置到使用者体内(内部)而另一部分位于使用者的体外(外部)。例如，传感器400可以包括可置于皮肤表面410之上的部分和置于皮肤之下的部分。在这些实施方式中，所述外部部分可以包括触点(通过迹线连接于第二部分的各个电极上)以连接同样位于使用者体外的另一装置，如发射器单元。尽管在图4的实施方式中示出了位于基部404的相同表面上的并列布置的三个电极，但是还考虑了其他配置，例如，更少或更多的电极，一些或全部电极位于基部的不同表面上或存在于另一基部上，一些或全部电极堆叠在一起，不同材料和尺寸的电极等。
图5A示出了电化学分析物传感器500的一种实施方式的透视图，所述传感器具有可置于皮肤表面510之上的第一部分(在本实施方式中可以称为主要部分)和包含可置于皮肤之下的插入尖端530的第二部分(在本实施方式中可以称为次要部分)，例如，所述插入尖端穿透皮肤并进入到，例如，皮下空间520中，从而与使用者的生物液体(如间质液)相接触。将工作电极501、参比电极502和反电极503的触点部分置于位于皮肤表面510之上的传感器500的部分上。在第二部分以及特别是在插入尖端530处显示了的工作电极501、参比电极502和反电极503。如图5A所示，可以设置从尖端处的电极至接头的迹线。应理解，可以在传感器上设置更多或更少的电极。例如，传感器可以包括多于一个工作电极和/或反电极和参比电极可以是单一的反电极/参比电极等。
图5B示出了图5A的传感器500的部分的横截面视图。以层状结构或构造设置传感器500的电极501、502和503以及衬底层和介电层。例如，如图5B所示，在一个方面，传感器500(如传感器单元101，图1)包括衬底层504和布置在该衬底层504至少一部分上的第一导电层501(如碳、金等)，并且该导电层可以设置工作电极。还示出了布置在第一导电层501的至少一部分上的传感层508。
再参考图5B，将诸如第一介电层505的第一绝缘层布置或层叠在第一导电层501的至少一部分上，并且进一步，将第二导电层509布置或堆叠到第一绝缘层(或介电层)505的至少一部分的顶部。如图5B所示，第二导电层509可以提供参比电极502，并且在一个方面，它可以包括银/氯化银(Ag/AgCl)层、金层等。
再参考图5B，在一种实施方式中，可以将诸如介电层的第二绝缘层506布置或层叠到第二导电层509的至少一部分的顶部。另外，第三导电层503可以提供反电极503。可以将它布置在第二绝缘层506的至少一部分上。最后，可以将第三绝缘层507布置或层叠在第三导电层503的至少一部分上。以这种方式，可以分层地布置传感器500从而使得每个导电层的至少一部分被各绝缘层(例如，介电层)分开。
图5A和图5B的实施方式示出了具有不同长度的层。一些或全部的层可以具有相同或不同的长度和/或宽度。
在某些实施方式中，可以将电极501、502、503中的一些或全部设置在如上所述的分层结构中的衬底504的相同侧，或者可替代地，可以以共平面的方式设置从而可以将两个或更多个电极(例如，并列(例如，平行)或彼此成一定角度)放置到衬底504的相同平面上。例如，共平面的电极可以包括位于它们之间的适合的间隔和/或包括布置在导电层/电极之间的介电材料或绝缘材料。此外，在某些实施方式中，可以将电极501、502、503中的一个或多个布置在衬底504的相对两侧。在这样的实施方式中，触点垫可以位于衬底的相同侧或不同侧。例如，电极可以位于第一侧而其各自的触点可以位于第二侧，例如，连接电极和触点的迹线可以横穿过该衬底。
在某些实施方式中，数据处理单元102可以被配置为执行传感器插入检测和数据质量分析，还可以将与之有关的信息以预定的时间间隔周期性地传输到主接收器单元104。相反，接收器单元104可以被配置为执行例如，皮肤温度补偿/校正以及对从数据处理单元102接收的传感器数据进行校准。
如以上所提到的，分析物传感器的传感层中可以包括响应于分析物的酶。可以在传感器上对例如氧的一些分析物直接进行电解氧化或电解还原，并且更具体地，至少在传感器的工作电极上进行。诸如葡萄糖和乳酸盐的其他分析物需要存在至少一种电子传递试剂和/或至少一种催化剂来促进分析物的电解氧化或电解还原。催化剂也可以用于能够在工作电极上直接进行电解氧化或电解还原的那些分析物，例如氧。对于这些分析物，每个工作电极包括在工作电极表面附近或表面上形成的传感层(参见，例如，图5B的传感层508)。在许多实施方式中，至少在工作电极的附近或仅在一小部分上形成传感层。
可以使用多种不同的传感层配置。在某些实施方式中，将传感层沉积到工作电极的导电材料上。传感层可以延伸到工作电极的导电材料之外。在一些情况下，传感层也可以延伸到其他电极之外，例如，延伸到反电极和/或参比电极之外(或提供了反电极/参比电极)。传感层可以与电极材料整合。
与工作电极直接接触的传感层可以含有电子传递试剂以在分析物和工作电极之间直接或间接传递电子，和/或含有催化剂以促进分析物的反应。例如，可以形成具有传感层的葡萄糖、乳酸盐、或氧电极，所述传感层分别含有如葡萄糖氧化酶、乳酸盐氧化酶、或漆酶的催化剂并分别促进葡萄糖、乳酸盐或氧的电解氧化。
在包括多于一个工作电极的某些实施方式中，一个或多个所述工作电极不具有相应的传感层，或者具有不含有电解所述分析物所需的一种或多种组分(例如，电子传递试剂和/或催化剂)的传感层。因此，该工作电极处的信号对应于背景信号，可以通过例如从由与功能完全的传感层有关的一个或多个其他工作电极获得的分析物信号中扣除该信号而除去该背景信号。
在某些实施方式中，所述传感层包括一种或多种电子传递试剂。可以使用的电子传递试剂为可电解还原和可电解氧化的离子或分子，它们具有比标准甘汞电极(SCE)的氧化还原电位高或低几百毫伏的氧化还原电位。所述电子传递试剂可以是有机的、有机金属的或无机的。有机氧化还原物质的实例为醌和处于氧化状态的具有醌结构的物质，如尼罗蓝(Nile blue)和靛酚。有机金属氧化还原物质的实例为茂金属，如二茂铁。无机氧化还原物质的实例为铁氰化物(III)、钌六胺等。
在某些实施方式中，电子传递试剂具有防止或显著降低样品分析期间所述电子传递试剂扩散损失的结构或电荷。例如，电子传递试剂包括，但不限于，氧化还原物质，例如，与聚合物结合的氧化还原物质，所述聚合物又可以被布置到工作电极上或附近。所述氧化还原物质与所述聚合物之间的键可以是共价键、配位键或离子键。尽管任何有机、有机金属或无机氧化还原物质均可以与聚合物结合并用作电子传递试剂，但是在某些实施方式中，该氧化还原物质为过渡金属化合物或络合物，例如，锇、钌、铁和钴化合物或络合物。并且认为被描述为与聚合物组分一起使用的西多氧化还原物质也可以不与聚合物组分一起使用。
一种类型的聚合物电子传递试剂含有在聚合组合物中共价结合的氧化还原物质。这类介质的实例为聚(乙烯基二茂铁)。另一类电子传递试剂含有离子结合的氧化还原物质。这类介质可以包括与带有相反电荷的氧化还原物质结合的荷电聚合物。这类介质的实例包括与带正电的氧化还原物质(如锇或钌聚吡啶基阳离子)结合的带负电的聚合物。离子结合介质的另一实例为与带负电的氧化还原物质(如铁氰化物或亚铁氰化物)结合的带正电的聚合物，如季铵化聚(4-乙烯基吡啶)或聚(1-乙烯基咪唑)。在其他的实施方式中，电子传递试剂包括与聚合物配位结合的氧化还原物质。例如，可以通过2，2′-二吡啶锇或钴络合物与聚(1-乙烯基咪唑)或聚(4-乙烯基吡啶)的配位形成所述介质。
适合的电子传递试剂为具有一个或多个配基的锇过渡金属络合物，每个配基具有含氮杂环，如2，2′-二吡啶、1，10-菲咯啉、1-甲基，2-吡啶基联咪唑、或它们的衍生物。该电子传递试剂还可以具有在聚合物中共价结合的一个或多个配基，其中每个配基具有至少一个含氮杂环，如吡啶、咪唑或它们的衍生物。该电子传递试剂还可以具有在聚合物中共价结合的一个或多个配基，其中每个配基具有至少一个含氮杂环，如吡啶、咪唑或它们的衍生物。电子传递试剂的一个实例包括(a)具有吡啶或咪唑官能团的聚合物或共聚物和(b)与两个配基络合的锇阳离子，其中每个配基包含2，2′-二吡啶、1，10-菲咯啉或它们的衍生物，所述两个配基不必相同。与锇阳离子络合的2，2′-二吡啶的一些衍生物包括，但不限于，4，4’-二甲基-2，2′-二吡啶和单烷氧基-、二烷氧基-和聚烷氧基-2，2’-二吡啶，如4，4’-二甲氧基-2，2’-二吡啶。与锇阳离子络合的1，10-菲咯啉的衍生物包括，但不限于，4，7-二甲基-1，10-菲咯啉和单烷氧基-，二烷氧基-和聚烷氧基-1，10-菲咯啉，如4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉。与锇阳离子络合的聚合物包括，但不限于，聚(1-乙烯基咪唑)(称为“PVI”)和聚(4-乙烯基吡啶)(称为“PVP”)的聚合物和共聚物。聚(1-乙烯基咪唑)的适合的共聚物取代基包括丙烯腈、丙烯酰胺、和取代的或季铵化的N-乙烯基咪唑，例如，具有与聚(1-乙烯基咪唑)的聚合物或共聚物络合的锇的电子传递试剂。
实施方式可以使用具有相对于标准甘汞电极(SCE)从约-200mV至约+200mV的氧化还原电位的电子传递试剂。传感层还可以包含能够催化分析物反应的催化剂。在一些实施方式中，催化剂还可以起电子传递试剂的作用。适合的催化剂的一个实例为催化分析物反应的酶。例如，当所关心的分析物为葡萄糖时，可以使用催化剂，如葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶(例如，吡咯并喹啉苯醌(PQQ)依赖性葡萄糖脱氢酶、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性葡萄糖脱氢酶、或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖性葡萄糖脱氢酶)。当所关心的分析物为乳酸盐时，可以使用乳酸盐氧化酶或乳酸盐脱氢酶。当所关心的分析物为氧或者当响应于分析物反应产生或消耗氧时，可以使用漆酶。
在某些实施方式中，可以将催化剂连接到聚合物上，使催化剂与另一电子传递试剂(如上所述，其可以是聚合物电子传递试剂)交联。在某些实施方式中，还可以使用第二催化剂。该第二催化剂可以用于催化由分析物的催化反应得到的产物化合物的反应。该第二催化剂可以与电子传递试剂一同操作以电解所述产物化合物从而在工作电极上产生信号。可替代地，可以将第二催化剂设置在干扰物消除层上以催化除去干扰物的反应。
某些实施方式包括在温和氧化电位(例如，约+40mV的电位)下起作用的Wired EnzymeTM传感层。该传感层使用设计为在低电位工作并且稳定地锚定在聚合物层上的锇(Os)基介质。因此，在某些实施方式中，所述传感元件为氧化还原活性组分，其包含(1)通过锚定到聚合物主链上的稳定(双向)配基连接的锇基介质分子、和(2)葡萄糖氧化酶分子。使这两种成分交联在一起。
可以将传质限制层(未示出)，例如，分析物通量调节层，与传感器包含在一起以用作扩散限制屏障从而减少分析物(例如，葡萄糖或者乳酸盐)向工作电极周围区域传质的速率。传质限制层用于限制分析物向电化学传感器中工作电极的通量，从而使得传感器在较大的分析物浓度范围内线性响应并且易于校准。传质限制层可以包括聚合物并且可以是生物相容的。传质限制层可以起到多种功能，例如，所述传质限制层可以提供生物相容层和/或干扰物消除层的功能。
在某些实施方式中，传质限制层是由含有杂环氮基团的交联聚合物(如聚乙烯基吡啶和聚乙烯基咪唑的聚合物)构成的膜。实施方式还包括由聚氨脂，或聚醚聚氨酯，或化学相关材料制成的膜，或由硅酮制成的膜等。
根据某些实施方式，在醇缓冲溶液中通过聚合物的原位交联形成膜，并且使用两性离子部分、非吡啶共聚物组分以及可选地亲水或疏水和/或具有其他所需性质的另一部分来修饰所述膜。可以由含有杂环氮基团的前体聚合物制备所述修饰的聚合物。可选地，可以使用亲水或疏水调节剂“微调”所得的膜对所关心分析物的渗透性。可以使用可选的亲水调节剂来提高聚合物或所得的膜的生物相容性，所述亲水调节剂如聚(乙二醇)、羟基或聚羟基调节剂。
可以通过将交联剂和经修饰的聚合物的醇缓冲溶液施加到含有酶的传感层上，并使该溶液固化约一至两天或其他适当的时间以原位形成膜。可以通过将所述溶液的一个或多个液滴置于传感器上或将传感器浸入所述溶液中等方法，将所述交联剂-聚合物溶液施加到所述传感层上。通常，通过溶液的浓度、所施加的溶液的液滴数、将传感器浸入所述溶液的次数、或通过这些因素的任意组合来控制膜的厚度。以这种方式施加的膜具有以下功能的任意组合：(1)传质限制，即，减少可以到达所述传感层的分析物的通量，(2)提高生物相容性、或(3)减少干扰物。
电化学传感器可以使用任何适合的测量技术。例如，可以检测电流或者可以使用电位测定法。技术可以包括，但不限于，电流分析法、电量分析法、伏安法。在一些实施方式中，传感系统可以是光学系统、比色系统等。
在某些实施方式中，所述传感系统检测过氧化氢以推断葡萄糖水平。例如，可以构建检测过氧化氢的传感器，其中传感层包含如葡萄糖氧化物、葡萄糖脱氢酶等的酶，并且将其放置到工作电极附近。可以用对葡萄糖选择性渗透的膜覆盖发送层。一旦葡萄糖通过所述膜，它就会被酶氧化，并且然后可以通过与分子氧反应来氧化被还原的葡萄糖氧化酶以产生过氧化氢。
某些实施方式包括检测的过氧化氢传感器，它是由通过使两种组份交联在一起制备的传感层而构建的，例如：(1)氧化还原化合物，如含有侧链(pendent)Os聚吡啶基络合物的氧化还原聚合物，其相对于SCE具有约+200mV的氧化电位，和(2)高碘酸盐氧化的辣根过氧化酶(HRP)。这种传感器以还原模式起作用；在低于Os络合物的电位下控制工作电极，从而通过HRP催化剂导致过氧化氢的间接降低。
在另一实例中，可以如下构建电位传感器。通过将下列两种物质交联在一起而构建葡萄糖传感层：(1)含有侧链Os聚吡啶基络合物的氧化还原聚合物，其相对于SCE具有从约-200mV至+200mV的氧化电位，和(2)葡萄糖氧化酶。然后，可以通过在零电流条件下将该传感器暴露于含有葡萄糖的溶液并使还原/氧化Os比达到平衡值，从而以电位模式使用该传感器。所述还原/氧化Os比以可重复的方式随葡萄糖浓度变化，并且会使得电极的电位以类似的方式变化。
传感器还可以包含布置在位于使用者体内的传感器的至少一部分上的活化剂，如抗凝剂和/或抗糖酵解剂。抗凝剂可以减少或消除传感器周围血液或其他体液的凝固，特别是在插入传感器后。血凝块会污染传感器或不可再现地降低扩散到传感器中的分析物的量。有用的抗凝剂的实例包括肝素和组织纤维蛋白溶酶原活化因子(TPA)以及其他已知的抗凝剂。实施方式可以包括抗糖酵解剂或其前体。抗糖酵解剂的实例为甘油醛、氟化物离子和甘露糖。在本文中广泛使用了术语“抗糖酵解”以包括至少减慢活细胞的葡萄糖消耗的任何物质。
可将本文所述的传感器配置为不需要系统校准或使用者校准。例如，传感器可以进行出厂校准而不需要另外的校准。在某些实施方式中，可以需要进行校准，但可以是在没有使用者干预的情况下进行，即，可以自动进行。在需要使用者进行校准的那些实施方式中，可以根据预定的时间表进行校准或者动态进行，即，可以根据各种因素在实时的基础上由系统确定时间，所述因素例如，但不限于，葡萄糖浓度和/或温度和/或葡萄糖变化率等。
可以使用体外测试条或其他校准器来完成校准，例如，小样本测试条，如需要少于约1微升样本(例如加利福尼亚Alameda的Abbott Diabetes Care Inc.的
Figure BDA0000036921190000181
血糖监测测试条)的测试条。例如，可以使用需要少于约1纳升样本的测试条。在某些实施方式中，可以根据校准事件仅使用一个体液样本来校准传感器。例如，使用者仅需要割破身体部分一次以获得用于校准事件(例如，用于测试条)的样本，或者如果第一次所获得的样本体积不够，则可以在较短时间内割破多于一次。对于给定校准事件，实施方式包括获得并使用多个体液样本，其中每个样本的葡萄糖值基本类似。可以独立地使用从给定校准事件获得的数据进行校准或者与从先前校准事件获得的数据(例如，包括加权平均在内的平均数据等)结合进行校准。在某些实施方式中，系统仅需要使用者校准一次，而不需要对系统进行再校准。
分析物系统可以包括可选的报警系统，例如，该报警系统基于来自处理器的信息警告患者分析物可能的有害情况。例如，如果葡萄糖为分析物，则报警系统可以警告使用者以下情况，如低血糖和/或高血糖和/或急性低血糖和/或急性高血糖。当分析物水平达到或超过阈值时，会触发报警系统。或者可替代地，还可以在分析物水平增加或减少过程中的变化率或变化率的增速达到或超过阈值速率或阈值增速时激活报警系统。例如，就葡萄糖监测系统而言，可以在葡萄糖浓度的变化率超过可以指示可能发生高血糖或低血糖状况的阈值时激活报警系统。系统还可以包括通知使用者系统信息的系统报警，如电池状况、校准、传感器位移、传感器故障等。例如，报警可以是可听到的和/或可视的。可以使用其他感官刺激报警系统，包括激活时加热、制冷、震动或产生温和电击的报警系统。
本发明还包括在基于传感器的药物递送系统中使用的传感器。该系统可响应于来自一个或多个传感器的信号提供药物以中和分析物的高水平或低水平。可替代地，该系统可以监测药物浓度以确保药物保持在所需的治疗范围内。所述药物递送系统可以包括一个或多个(例如，两个或更多个)传感器、处理单元如发射器、接收器/显示器单元、和给药系统。在一些情况下，可以将一些或所有部件集成到单一单元中。所述基于传感器的药物递送系统可以使用来自一个或更多个传感器的数据以提供控制算法/机制的必要输入从而调节药物的给予，例如，自动或半自动地进行调节。举例来说，葡萄糖传感器可以用于控制和调节外部或植入的胰岛素泵的胰岛素给予。
图6示出了本发明公开内容的一种或多种实施方式中所使用的传感器插入单元或传感器递送单元的实例。参考图6，示出了具有微米型头或旋钮602的插入器600的实施方式。旋钮602可以连接到螺杆604上。可以通过固定的外壳横向构件606中的螺纹孔容纳螺杆604或将螺杆604插入到固定的外壳横向构件606中。螺杆604的远端可以旋转地或固定地连接到承压构件608。承压构件608可以相对于托架610移动以压缩两者之间的驱动弹簧612。
托架610可以设置有带刺的指状物614，以用于使外壳618内的挡块616与处于翘起位置的可松脱地保持的托架610接合，这与上述实施方式的布置类似。同样，如前所述，插入器600可以设置有致动器按钮以用于将带刺的指状物614从挡块616上松脱，从而使驱动弹簧612驱动托架610将导引器尖端和/或传感器620向下插入到患者皮肤中。还可以设置复位弹簧622从而在传感器插入后将托架610收回到外壳618中。
在本发明公开内容的另一种实施方式中，可以使用其他类型的传感器递送单元来代替图6中所示的和上述的传感器递送单元。
在一个方面，可以在将组装件暴露于灭菌过程前将传感器递送单元或插入器600(图6)与分析物传感器620组装并包装，从而使得包括分析物传感器620的整个传感器插入组装件暴露于使用例如电子束辐照的一次或多次灭菌过程。应注意，尽管在本文中讨论了电子束辐照灭菌，但是根据本发明公开内容的其他方面，可以对包括传感器递送单元或插入器600(图6)并且具有分析物传感器620的所述组装件的全部或一个或多个部件，或部分提供不同或其他的灭菌。
电子束辐照可以用于医疗装置的灭菌。使用电子束辐照的方法使医疗装置(例如传感器插入组装件)上或内部的微生物或其他污染物失活或死亡。在一个方面，电子束辐照灭菌方法可以包括使用强高能电子束扫描目标装置。电子束辐照可以是穿透过程，从而允许在辐照过程前就已将目标医疗装置包装在其最终包装中。
因此，通过在包装后对如包括分析物传感器的组装的插入装置组装件的医疗装置进行灭菌，降低了灭菌和包装之间的时间发生污染的可能性。此外，电子束辐照可以穿透大部分常用的包装材料，包括，但不限于，大部分的塑料、金属和纸板包装材料，从而使得对包装的医疗装置组装件(如设置在包装材料内的所述传感器插入装置和所述传感器)的灭菌实现了对插入装置和传感器组装件的有效灭菌，并且包装材料不会降低灭菌过程的效果。
现在参考附图，在一个方面，图7A和图7B示出了在本发明公开内容方面的电子束辐照灭菌的两种方法。例如，如图7A中所示，可以使用两个电子束加速器进行电子束辐照灭菌，或如图7B所示，可以使用单个电子束加速器进行。在例如包装、装置或材料的目标足够大或致密从而需要多于两个侧面的电子束进行灭菌的情况下，则可以使用多于两个电子束加速器。
在一个方面，电子束加速器可以用于将电子加速为用于电子束辐照的集中的多荷电电子流。当材料通过该电子流时，可以从电子流中吸收能量。该能量的吸收改变了化学键和生物键。在某些吸收水平(也被称为吸收剂量)下，可以破坏微生物的DNA链和生殖细胞，因此有效地对所述目标组装件或包装进行灭菌。由于剂量过低会导致灭菌不彻底，而剂量过高会对待灭菌的目标、包装或装置的材料产生不良影响，因此辐照剂量是很重要的。
基于目标的大小、材料、密度以及所需的辐照水平，可以在短至每个包装1分钟的时间内通过使用电子束辐照来实施灭菌。由于包装中或装置本身中目标组装件材料的降解可能与辐照时间相关，因此对目标包装或装置辐照该目标辐照剂量所需的时间越短，可能发生的材料降解就越少。此外，在灭菌后并且在就绪能够运输和/或分配前，该经灭菌的目标可能不需要任何通风时间。
在一个方面，电子束辐照方法可穿透到要灭菌装置的包装的内部，因此使能够在将装置包装到其最终的包装结构中之后进行灭菌。这减少了灭菌过程和最终包装过程之间的污染风险。电子束辐照的穿透能力与包装大小、包装取向、包装密度、和电子束加速器功率有关。包装越大并且越致密，就需要越大功率的电子束以实现完全穿透。
再参考图7A，可以使用两个电子束加速器710、720以实现完全灭菌。可以将一个电子束加速器710置于目标701a的一侧，而将第二电子束加速器720置于相对侧。这种配置可以使两个电子束711、721分担穿透要求以对目标701a的内部辐照所需的辐照剂量。
现在参考图7B，单个电子束加速器730可以用于电子束辐照灭菌。在这种情况下，单个电子束加速器730可以产生电子束731以辐照包装701b。该方法在对体积较小或密度较小的包装实施灭菌时更为有效，因此不需要使用两个或更多个电子束来实现用于灭菌的完全穿透。
其他实施方式可以包括，但不限于，使用单个电子束加速器来辐照目标的一侧，随后旋转该目标并用相同的电子束加速器进一步辐照第二侧的过程。这可以产生与使用两个电子束加速器的方法类似的效果，但是，这将只需要一个电子束加速器硬件。此外，可以使用三个或更多个电子束加速器以用于从目标的多于两侧实施穿透，例如，从左侧、右侧和上侧。
在目标的电子束辐照灭菌中所使用多少个电子束加速器的确定可以基于目标的大小和密度，并结合在该过程中使用的电子束加速器的功率以及在不损害待灭菌的目标、包装或装置完整性的情况下完全灭菌所需的内部和表面辐照剂量的最小值和最大值进行确定。
此外，根据可用的机械装置以及对实现所需内部和表面剂量限制的确定，该电子束辐照方法可以包括连续暴露或间歇暴露，并且该电子束加速器可以具有连续或可变的功率。
图8A和图8B说明了根据本发明公开内容的用于电子束辐照灭菌的系统。参考图8A，示出了使用两个电子束加速器810、820进行电子束辐照灭菌的系统。可以将目标，如包含打算要进行灭菌的装置801a(如包装的组装件，其包含传感器递送单元和分析物传感器)的包装置于传送带802a或等价物上，以通过由电子束加速器810、820所产生的电子束811、821。
参考图8A，可以将第一电子束加速器810置于传送带802a的一侧，从而使得电子束811从第一侧辐照目标801a。由于第二电子束821可以从相对侧辐照，因此该第一辐照可以不需要完全穿透，并由此能够完成电子束的穿透。在预定时间段内通过预定功率水平的第一电子束811后，目标801a还可以在另一预定时间段内通过预设功率的第二电子束821。可以根据目标801a的大小和密度以及所需的表面和内部电子束辐照剂量来确定每个电子束811、821的预定时间和预设功率的量。
参考图8B，示出了使用单个电子束加速器830进行电子束辐照灭菌的系统。可以将打算要进行灭菌的目标801b(如包含传感器插入装置和分析物传感器)的包装置于传送带802b或等价物上，以通过由电子束加速器830所产生的电子束831。可以将电子束加速器830置于传送带802b的一侧或上方(如图8B所示)，从而使电子束831在预定的时间段内以预设的功率水平辐照目标801b。可以根据目标801b的大小和密度以及所需的表面和内部电子束辐照剂量确定电子束831的预定时间和预设功率水平的量。
其他实施方式可以包括，但不限于，使用三个或更多个电子束加速器的系统或使用单个电子束加速器并具有旋转功能以使用相同电子束从多个侧面辐照包装的系统。
在本发明公开内容的一种实施方式中，电子束辐照可以用于分析物传感器的灭菌。此外，电子束辐照可以用于分析物传感器和分析物传感器插入套件或分析物传感器递送单元的灭菌。
在本发明公开内容的另一种实施方式中，电子束辐照可以用于分析物传感器、分析物传感器递送单元或连续监控分析物系统的灭菌。
图9是表示可以用于包装分析物传感器递送单元以运输到电子束辐照灭菌设施的步骤的流程图。参考图9，可以将包含分析物传感器的分析物传感器递送单元包装在单个气密密封包装910中。该包装可以足够小以便于运输和储存(shelving)，并且足够坚固以有助于防止对分析物传感器和分析物传感器递送单元的损害。
可以将预定数目的经包装的分析物传感器递送单元包装在盒子中，例如，由纸板材料构成用于装卸的盒子920。可替代地，该盒子可以由以下材料构成，包括但不限于，塑料、木材或金属。可以通过使用，例如槽或模塑的托盘以使包装的分析物传感器递送单元能够在运输期间保持固定的方式设计该纸板盒。分析物传感器递送单元在运输期间保持固定从而使该分析物传感器递送单元在运输期间发生损坏的机会或可能性最小是合乎需要的。在分析物传感器递送单元未装满所述纸板盒的情况下，可以在纸板盒921的空槽中放置适当标记的模拟或空盒(dummy)单元。
可以相应地标记包含与真实装置组装件混合的模拟单元的分析物传感器递送单元的盒子以将它们彼此鉴别开。然后，可以将分析物传感器递送单元的纸板盒包装到较大的箱子中，优选地，该箱子由纸板材料构成以进一步便于装卸930。可替代地，该箱子可以由以下材料构成包括，但不限于，塑料、木材或金属。分析物传感器递送单元的盒子在纸板箱内可以朝相同方向定位从而在灭菌过程中接收均匀辐照。
为了在灭菌期间保护所述分析物传感器递送单元和/或为了达到所需的灭菌水平，可以在箱子的每一端放置装入了模拟单元的盒子或容器。在箱子中未装满包括分析物传感器的组装的分析物传感器递送单元的盒子的情况下，可以在箱子931中放置装有模拟单元的额外的盒子。可以将全部装有模拟单元的盒子与部分装有模拟单元的盒子置于箱子的两端，而将完全装有分析物传感器递送单元的盒子置于箱子的中间。
可以在箱子的侧面上设置灭菌标签940以指示灭菌过程的完成，并且可以将箱子封好以运输到电子束辐照灭菌装置950。可以将包含部分装填的盒子或多于所述两个所需的模拟盒的箱子标记为部分箱。
在另一种实施方式中，在使用电子束辐照灭菌前，可以不与分析物传感器递送单元一起包装而将分析物传感器单独包装在气密包装中，或者可以将分析物传感器和分析物输送单元分别包装并分别进行电子束灭菌。
图10说明了在一个方面对分析物传感器和分析物传感器递送单元灭菌的系统。参考图10，在本发明公开内容的一种实施方式中，可以将分析物传感器1001装入分析物传感器递送单元1002中。该分析物传感器1001和分析物传感器递送单元1002可以是连续分析物监测系统的一部分。可以将与分析物传感器1001组装的分析物传感器递送单元1002包装在气密包装1003中。可以将预定数目的包装1003置于盒子1010中，盒子可以具有槽1011以确保在置于盒子1010内时包装1003的稳固性。包装1003的稳固性避免了运输过程中分析物传感器递送单元1002和传感器1001的可能损坏。
另外，在包装1003的数目不足以完全装满盒子1010的情况下，可以使用模拟或空盒包装1012来装填空槽1011。这些模拟包装1012可以用于确保整个包装的均匀性，并且另外还可以在确定所需辐照剂量/水平时使用。装满后，可以将盒子1010装入箱子1020。可以将箱子1020设计为容纳特定数目的盒子1010，其中有两个模拟盒1015，分别位于箱子1020的一端。可以相对于彼此以相同的方向装载盒子1010以确保辐照过程中的一致性。
在盒子1010的数目不足以装满箱子1020的情况下，可以使用额外的模拟盒1015。可以将模拟盒1015和部分装满的盒子1014置于箱子1020的末端。装入箱子1020后，则可以将其运输到电子束辐照系统1030。可以将箱子1020装载到传送带1033或等价物上，在此它们暴露于一个或多个电子束加速器1031、1032的电子束。而图10示出了包含两个电子束加速器1031、1032的系统，在本发明公开内容的范围内，该系统可以被设计为仅使用一个电子束加速器或使用三个或更多个电子束加速器。
再参考图10，可以通过第一电子束加速器1031在预定时间段内以预设功率水平采用连续辐照或间歇脉冲的方式从第一侧面辐照箱子1020。随后，可以通过第二电子束加速器1032在预定时间段内以预设功率水平从第二侧面辐照箱子1020。可以基于所需的内部和表面剂量确定这些辐照时间段和预设功率水平。在一个方面，包含分析物传感器的包装的传感器递送单元的灭菌可以包括使用两个电子束加速器的两侧辐照，其中每个电子束加速器为6MeV，1KW。可以配置该方法从而对尺寸长达24英寸，高达20英寸并且厚度达12英寸的材料实施灭菌，从而使得面向电子束的尺寸为密度乘以厚度等于4.5g/cm2。
在一个方面，可以对密封包装中的分析物传感器和分析物传感器递送单元进行电子束辐照以达到至少约25kGy剂量的灭菌从而产生约10-6的SAL(无菌保证水平)，或者优选地，以约30kGy的目标表面剂量实施灭菌，并且在一个方面，所述电子束辐照的剂量可以在约25kGy至60kGy之间。
在另一种实施方式中，电子束辐照可以用于对连续分析物监测系统的部分或整体进行灭菌。
在另一种实施方式中，电子束辐照可以用于对任何医疗装置或医疗装置系统的部分或整体进行灭菌。
在本发明公开内容的某些实施方式中，进行灭菌的医疗装置组装件可以包括一个或多个电子部件；分析物传感器，包含布置在传感器上与分析物传感有关的活性传感剂和/或化学物质和/或生物学物质；传感器递送单元，包括固定单元、如尖端导引器的插入针头和/或粘合剂；或它们的一种或多种组合。可以在以下专利中找到进行灭菌的这种医疗装置组装件的示例性配置，例如，美国专利第6175752号和2009年2月3日提交的题目为“小型体表生理监测装置及其方法(Compact On-Body Physiological Monitoring Device and Methods Thereof)”的美国临时专利申请第61/149639号，以上专利的公开内容以其整体作为参考并入本文。
具体地，在本发明公开内容的实施方式中，提供了使灭菌达到安全无菌保证水平(例如，10-6的SAL)的灭菌程序，其中在生产后条件下，在完全或部分组装的状态下对所述医疗装置组装件执行所述灭菌程序。在其他实施方式中，根据要灭菌的装置或组装件可以实现更低或更高的目标SAL。
一些医疗装置组装件(例如分析物监测组装件)可以包括多个部件，例如电子部件，如发射器、微处理器、存储装置等；传感器，包括布置在该传感器上的活性传感剂，如与分析物传感有关的酶；传感器递送单元，包括例如插入针头、固定单元(如粘合剂)；或它们的一种或多种组合。每个部件对灭菌可能有不同的限制和/或要求，其中某种常规灭菌方法对整个组装件的部分的部件可能是无效的或者可能会损坏这些部件。
例如，基于e-束(电子束，e-beam)辐照的灭菌会损坏医疗装置组装件的电子部件。同样，使用高温和/或高湿度水平的灭菌程序会损害或腐蚀包括酶或其他化学物质或生物学物质的分析物传感器上的酶或其他化学物质或生物学物质。另外，当要灭菌的组装件包含粘合剂时，例如，以上所讨论的医疗装置组装件的固定单元/基部，暴露于与常规灭菌方法结合使用的高湿度水平时会使该粘合剂失效(或降低粘合剂的有效性或缩短寿命)。
因此，在本发明公开内容中，提供了在一个或多个受控温度、湿度水平和化学浓度下使用例如环氧乙烷(EO)，气化过氧化氢(VHP)或氮氧化物，如二氧化氮(NO2)的气态化学灭菌。在一个方面，本文所述的常规气态化学灭菌被配置为以最大程度减小或避免对部件(如电子部件和化学/生物部件)造成损坏，并且同时能够达到所需的安全无菌保证水平(SAL)，如10-6的SAL或其他可接受或所需的SAL水平。
图11为说明在本发明公开内容的一个方面，基于环氧乙烷(EO)的灭菌方法的流程图。除非小心地控制或选择包括温度、湿度、EO浓度和EO暴露时间在内的参数，否则环氧乙烷灭菌以及其他化学灭菌方法可能会损害酶、化学物质或生物学物质。在一个方面，可以使用惯用的EO灭菌循环。
参考图11，在一种实施方式中，基于环氧乙烷的灭菌程序首先将诸如医疗装置组装件的装置设置在温度和湿度受控的灭菌室中(1110)。所述灭菌室可以用于包含气体溶液，用于维持恒定、受控的温度和湿度，以保持所述组装件在灭菌过程中不会被外界污染物污染，并保护参与该灭菌过程的任何技术人员不暴露于潜在有害的化学物质。在一种实施方式中，为了更精确地控制该灭菌室内的温度、湿度、压力和气体浓度，可以将该灭菌室中的空气抽真空。
在一些方面，基于EO的常规灭菌方法可以使用的温度高达约60℃；湿度水平大于60％(如80％或更高)；EO浓度为约200mg/L至约1000mg/L之间，如约400mg/L至约800mg/L之间，例如约600mg/L，以及EO暴露时间为1至7小时之间，例如暴露时间为约3至5小时。与其他化学灭菌技术类似，使用环氧乙烷灭菌时，灭菌室内的装置或组装件的温度越高，对污染物(如细菌和孢子)的致死水平就越高。另外，较高的湿度水平还有利于要进行灭菌的装置对EO的吸附和解吸。
然而，高温和/或高湿度水平可能与要进行灭菌的装置或组装件的部件上的酶或其他生物部件不相容和/或可能会潜在地对它们造成损害(或使它们失效)。为此，在一个方面，可以基于较低的温度和较低的湿度水平实施基于EO的常规灭菌方法，所述较低的温度例如是温度低于约56℃，如温度低于约50℃，例如约45℃，且较低的湿度水平例如是湿度低于约50％，如湿度水平为约35％。
仍参考图11，在一个方面，在使用较低温度和/或较低湿度水平实施基于EO的常规灭菌方法的情况下，可能需要增加EO暴露时间(1140)以实现所需的无菌保证水平，如10-6的SAL(1120)。在一种实施方式中，可以基于对暴露时间值(D-值)的评价和确定来计算暴露时间，该暴露时间值是根据在预定EO浓度下造成90％的污染物生物群体被破坏的暴露时间所确定的。在其他实施方式中，所述暴露时间可以基于使用者的经验、测试、反复试验、或多种其他计算和/或实验。
达到所需的无菌保证水平之后，将环氧乙烷溶液从灭菌室中除去，并将所述装置或组装件通风(1130)直至其能够安全装卸和分配为止。可以通过一系列抽真空并随后将氮气注入通风室中来实现通风，例如，通过将经过滤的空气循环通过通风室，通过将加热的空气循环通过通风室或基于多种其他通气技术或它们的组合。在其他实施方式中，可以使用56℃、高于或低于56℃的暴露温度和/或35％，高于或低于35％的暴露湿度水平。在其他实施方式中，EO暴露时间和/或EO浓度可以不同。
图12是说明在本发明公开内容的一个方面，基于气化过氧化氢(VHP)的灭菌常规方法的流程图。在过氧化氢浓度高于约6％时是杀菌的、杀真菌的和杀孢子的。在一种实施方式中，可以在基于VHP的灭菌常规方法中使用浓度为20％至50％之间的过氧化氢，例如约35％。
参考图12，在一种实施方式中，将所述医疗装置组装件置于灭菌室内(1210)，其通过抽真空(1220)以确保无泄漏。在抽真空后，接着将VHP脉冲施加到所述灭菌室(1230)中，以使得VHP通过包装渗入并对所述组装件中的传感器实施灭菌而不损坏其他部件，如所述组装件内的电子部件。在一个方面，维持VHP暴露(1260)直至达到可接受的无菌保证水平为止，如10-6的SAL(1240)。该循环可以在几分钟或几小时左右，并且在约30℃至40℃的温度范围以及低湿度水平下完成，其中由于脉冲VHP的注入产生了湿度。可以使用温度、湿度水平、VHP浓度和暴露时间的各种其他组合。高浓度的过氧化氢会对传感器的酶具有潜在危险或损害，但是，在低浓度下则是无害的。一旦达到所需的无菌保证水平，就将过氧化氢溶液从所述灭菌室中除去，并对所述装置或组装件实施通风(1250)直至其能够安全装卸和分配为止。
图13是说明在本发明的一方面，基于二氧化氮(NO2)的灭菌常规方法的流程图。参考图13，在一种实施方式中，基于NO2的灭菌常规方法在约室温下在存在空气和水蒸气的情况下使用输送(1330)到灭菌室中的低浓度(低于约21mg/L)NO2气体，所述灭菌室含有要灭菌的装置或组装件(1310)并且通过使用真空排出了其中的空气(1320)。在一个方面，在注入NO2混合物后，在接近环境压力的情况下将潮湿空气注入(1340)到所述灭菌室中。在一个方面，重复该方法一次或多次直至达到可接受的无菌保证水平为止，如10-6的SAL(1350)。一旦达到可接受的SAL，就对所述医疗装置组装件实施通风(1360)直至其能够安全装卸和分配为止。
在一种实施方式中，用于灭菌的NO2气体浓度在约8mg/L至10mg/L之间。在另一种实施方式中，NO2气体与空气的比值在约0.1％至1％之间，例如在约0.25％至0.40％之间。在一种实施方式中，所述暴露时间在1分钟至1小时之间，如在约2分钟至20分钟之间。在另一种实施方式中，所述湿度水平在35％至90％之间，如在50％至80％之间。在另一种实施方式中，所述温度在10℃至40℃之间，如在18℃至30℃之间。在其他实施方式中，所述NO2的浓度、温度、湿度、压力、暴露时间和暴露循环次数或它们的组合可以不同。
在本发明公开内容所述的范围内，可以使用其他化学灭菌方法，包括使用气体或液体化学物质，包括含氯漂白剂、戊二醛、甲醛、邻苯二甲醛(OPA)、过乙酸、硫氰酸胍、氢氧化钠(NaOH)、银离子、碘、臭氧、过氧化氢气体等离子体或它们的组合或衍生物。
在其他实施方式中，预组装的医疗装置组装件可以包括部件，例如，需要在分配和使用前灭菌并且需要保护在此之后不受污染的传感器，可将其装入到另一部件的外壳内，如图6中所示的装置组装件。如上所述，在完全组装和包装后对医疗装置组装件实施灭菌是有利的，这样就避免了在灭菌过程以及制造和组装的最终过程之间可能发生的污染。照此，提供适合的材料和/或设计以允许对医疗装置组装件的所有必要部件进行灭菌而不牺牲保护是有利的。
在一种实施方式中，可以在图6的传感器递送单元600的开口端上方设置诸如帽的保护部件(未示出)。2009年2月3日提交的题目为“小型体表生理监测装置及其方法(Compact On-Body Physiological MonitoringDevice and Methods Thereof)”的美国临时专利申请第61/149639号中进一步详细说明了示例性实施方式，其公开内容以所有目的作为参考并入本文。在一个方面，所述帽起到干燥屏障(desiccation barrier)的作用，从而保护传感器620不受潜在有害外界元素的影响。然而，在一些情况下，干燥屏障也会妨碍一些灭菌方法，如化学灭菌方法，其实例如上所述。
鉴于上述内容，图14是说明在一种实施方式中，为装置提供保护部件的方法的流程图，其中的保护部件可以由两层或更多层不同的材料组成。第一层可以由合成材料制成，如闪蒸纺丝(flash-spun)高密度聚乙烯纤维，如DuPontTM
Figure BDA0000036921190000291
其非常耐用和耐刺穿并且允许蒸气透过(1410)。在灭菌过程前，将
Figure BDA0000036921190000292
用作所述保护部件的第一层。施加了层后，对医疗装置组装件实施灭菌(1420)，并且在灭菌过程后，将箔层或其他耐蒸气和防水材料层密封(例如，热密封)到
Figure BDA0000036921190000294
层上以防止水分进入到医疗装置组装件中(1430)。
在另一种实施方式中，仅将单个保护层施加到所述医疗装置组装件上，其中该单层对于灭菌过程是气体可渗透的，但是一旦所述灭菌过程完成后，其同样能够保护医疗装置组装件不受水分和其他有害因素的影响。
在其他实施方式中，如上所述，为了避免灭菌和最终包装过程之间的污染，可以有利地在灭菌前将医疗装置组装件包装到最终包装材料中。在一种实施方式中，可以将包装(例如
Figure BDA0000036921190000295
包装)密封到医疗装置组装件周围。然后，在最终输运和分配前对整个密封的包装实施灭菌。在另一种实施方式中，在最终包装密封前完成灭菌过程，并且在灭菌过程后马上密封(例如，热封)最终包装。在其他实施方式中，可以使用多层和/或多种材料的包装。
在另一种实施方式中，可以使用如上所述的不同或相同的灭菌技术分别对各个部件灭菌，并且在灭菌后进行组装并包装。在另一种实施方式中，可以在组装和包装前对一些部件单个灭菌，而其余部件可以在组装和/或包装后灭菌。在另一种实施方式中，可以在组装和/或包装前对每个单独的部件单独灭菌，并且此外，可以在完全组装和/或最终包装后对整个组装的装置在额外的时间内灭菌。
在本发明公开内容所述的范围内，可以使用分析物传感器或分析物传感器递送单元的其他灭菌方法，包括，但不限于，如γ射线辐照、X-射线辐照或紫外光(UV)辐照的辐照灭菌法、干热灭菌法和高压灭菌法。
γ射线辐照与电子束辐照类似，其中γ射线穿透大部分的材料并且不需要长时间暴露。γ射线辐照灭菌使用通常由钴(Co60)源所产生的γ射线。与电子束辐照相比，γ射线通常具有更高的穿透力，但是，它们的剂量率较低。因此，γ射线辐照可以优选地用于高密度包装材料，但是，由于剂量率较低，材料可能需要更长的剂量时间以确保完全灭菌，并且因此，增加了由于长时间暴露而使材料本身损坏的风险。
如果能量较低，X-射线辐照的穿透力低于电子束和γ射线辐照，并因此通常需要更长的暴露时间，但所需的保护也较少。紫外光辐照在穿透不透明的材料时是无效的，因此UV辐照仅用于表面灭菌或某些透明对象的灭菌。
干热灭菌法是将目标包装、装置或材料加热到所需灭菌热水平。然而，对塑料实施灭菌时，由于在包装、材料或装置整体达到足以灭菌的温度前，塑料会发生融化或损坏，因此干热灭菌法经常会遇到问题。
高压灭菌法是一种使用饱和蒸气的灭菌方法，与干热方法相比，它允许较低的温度和较短的时间。然而，一些材料在高压灭菌法所使用的温度下开始松散开结构完整性。这限制了包装装置可以使用的材料和设计。
在本发明公开内容的另一种实施方式中，在灭菌后可以进行灭菌验证程序。灭菌后，可以采集样品用于最终质量控制测试，该测试尤其可以检查诸如传感器的装置、响应、诸如泄漏测试的包装完整性和装置功能性，如分析物传感器递送单元的插入功能。
如以上所讨论的，在使用前对医疗装置的灭菌是重要的。在一个方面，电子束辐照可以用于如传感器插入单元和传感器组合组装件的医疗装置的灭菌。所述电子束辐照通过使用电子束加速器将电子加速为集中的高荷电电子流，以使目标医疗装置上或其内部的任何微生物失活或死亡，电子流可以改变例如微生物的DNA链和生殖细胞的化学键和生物键。此外，如以上所讨论的，电子束辐照可以是穿透过程，从而使得能够在暴露于用于灭菌的辐照过程前就将诸如分析物传感器和分析物传感器递送单元的目标医疗装置包装到最终包装中。
因此，根据本发明公开的实施方式，提供了用于医疗装置灭菌的方法和系统，所述医疗装置包括用于连续或自动监测体液中分析物(如葡萄糖)的装置。在一个方面，提供了将分析物传感器与分析物传感器插入装置进行组装，将所述组装的分析物传感器和传感器插入装置包装到可以可选地包括基本气密密封的容器中，并且使用一个或多个电子束加速器以能够对所述包装有效灭菌的剂量辐照该包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置。
在一个方面，组装和包装的分析物传感器和传感器插入装置的电子束灭菌带来了相对较长的保存期限(例如，约18个月)，所述包装内的水分含量可控，并且不会对置于使用者皮肤表面上的粘合剂的粘性产生不利影响。
因此，在一个方面，传感器递送组装件灭菌的方法包括将分析物传感器与分析物传感器插入装置组装在一起，将组装的分析物传感器和传感器插入装置包装到容器中，并使用一个或多个电子束加速器以预定的剂量辐照该包括包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置的容器。
所述预定的剂量可以为约30kGy。
可以用约25kGy至60kGy之间的表面剂量辐照所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置。
在一个方面，所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置的辐照可以产生约10-6的无菌保证水平。
可以使用至少两个电子束加速器从相对两侧辐照该包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置，其中与从所述至少两个电子束加速器的每一个对该包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置的辐照有关的各时间段可以基本上不重叠。
可以使用一个电子束加速器对所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置实施灭菌。
在另一个方面，该方法可以包括在辐照期间旋转包含包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置的容器，从而最大程度上暴露基本上垂直于电子束辐照的该包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置的表面。
该方法可以包括在所述经辐照的包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置上设置灭菌状态，其中设置灭菌状态可以包括在该包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置上贴上标记。
在另一个方面，分析物传感器与分析物传感器插入装置的组装可以包括将分析物传感器与分析物传感器插入装置连接，其中该连接可以包括将分析物传感器与分析物传感器插入装置的预定部分可除去地连接。
在本发明公开内容的另一个方面，用于对分析物传感器插入装置组装件实施灭菌的系统包括容器，该容器包括内腔和密封件(seal)，该容器包括基本上置于内腔内的分析物传感器插入装置组装件，其中密封件设置在容器的整个腔上；和电子束加速器，其被配置为以预定剂量辐照容器。
可以将电子束加速器配置为以约25kGy至60kGy之间的表面剂量辐照该容器。
容器的电子束加速器辐照可以产生约10-6的无菌保证水平。
在一个方面，该分析物传感器包括葡萄糖传感器。
在另一个方面，该容器可以包括灭菌状态指示器。在另一个方面，方法可以包括将包装的组装件(包括分析物传感器和传感器插入装置)暴露于电子束辐照以产生约10-6的无菌保证水平。
在一个方面，可以在预定的时间段对单个包装中的密封的分析物传感器和传感器递送单元进行电子束灭菌以达到足够的无菌水平(例如，约10-6的无菌保证水平)，并同时保持包装内部件和组件的完整性，例如，在某些实施方式中，包装中包括置于传感器上的与分析物传感有关的活性传感剂和/或化学物质、生物学物质及其所需的生物活性、传感器递送单元的固定单元的底面上的粘合剂的粘度以及传感器递送单元部件的结构完整性，例如，在某些实施方式中，传感器递送单元部件包括金属尖端/导引器、塑料外壳以及其他材料(如果包括)。
实施方式包括对医疗装置进行有效地电子束灭菌，所述医疗装置包括具有相应材料学、生物学和化学性质的各种材料。实施方式包括在足以对装置实施灭菌又不会对组装装置(以及与其灭菌的任何其他部件)的性能产生不利影响达到不可接受的程度的时间段内将医疗装置暴露于电子束辐照。灭菌可以包括确定电子束灭菌的医疗装置基本没有活体微生物(当不是完全没有时)，例如，不超过根据政府管理机构(如美国食品和药品管理局)对该类装置的大致可接受的量和/或要进行灭菌的目标医疗装置已达到预定的无菌保证水平(SAL)。
例如，接受本文中的灭菌程序的医疗装置可以包括分析物传感器(如葡萄糖传感器)，其可以包括一个或多个电极(工作电极、参比电极和反电极中的一个或多个，包括它们的任意组合)、分别布置在传感器基部上的分析物响应酶区域(例如，具有或不具有介质的葡萄糖酶，例如，氧化还原聚合物酶区域(如含锇的氧化还原聚合物))或分析物扩散限制区。可以与分析物传感器一起灭菌的组装单元可以包括固定单元和/或传感器递送单元，其包含要进行灭菌的目标医疗装置。
固定单元可以包括诸如塑料(例如，基本为柔性或基本为刚性的塑料)和/或布置在固定单元的一个或多个表面上的粘合剂材料(例如，用于将所述固定单元粘附到使用者皮肤表面上的粘合剂材料)之类的材料。传感器递送单元可以包括诸如塑料外壳以及一个或多个部件(例如，基本为柔性或基本为刚性的塑料)和金属(如用于将传感器至少部分递送到使用者皮肤中的尖端或导引器)的材料。在灭菌之前，可以将包括分析物传感器和固定单元和传感器递送单元的这种组装件放置到容器的内部，其中容器还可以包含一种或多种材料，并且可以在灭菌方法中考虑所述材料的性质，例如，以达到所需的无菌保证水平。
在一个方面，容器材料可以包括热成型塑料托盘，其具有可密封、可除去的覆盖物(cover)，例如，用粘合剂粘附到该塑料托盘上的铝箔覆盖物。在一种实施方式中，用于包含预装入到配置了固定单元的传感器递送单元中的组装的分析物传感器的热成型塑料托盘可以包含组合物，该组合物包括厚度约为40毫米的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)/环烯共聚物(COC)/聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)。另外，可以在该热成型塑料托盘上设置可除去的覆盖物作为可剥离的盖，其使用粘合剂被粘附到塑料托盘上，并且使用者可以在使用前将其剥离。在特定的实施方式中，所述可剥离的盖可以是一种组合物，包括聚酯/白色聚乙烯/铝箔/聚酯/热密封PET膜。在某些方面，该粘附固定的盖或覆盖物可以是柔性或刚性的。当组装完成时，包含塑料托盘和铝箔覆盖物的容器为组装的传感器、传感器递送单元和/或固定单元提供了密封环境。
一旦放置到内部，该覆盖物就可以密封以形成封闭的内部空间。在某些实施方式中，通过本文中的方法对具有多种材料的医疗装置进行灭菌从而在预定的保存期限时间段(例如，至少约六个月，例如，至少约18个月)内提供了无菌的医疗装置。
在一个方面，传感器/递送单元暴露于电子束辐照的时间段可以不同，但在某些实施方式中，该时间段可以为至少约1分钟，例如，至少约1至2分钟，例如，至少约2分钟，并且该时间段可以长达约3分钟或更长。此外，在一个方面，电子束灭菌的目标表面剂量在25kGy至60kGy的范围内，并且优选约29kGy或30kGy的目标表面剂量以使包装内部的剂量维持在至少约25kGy。
在某些实施方式中，实施包装的传感器和传感器递送单元的电子束灭菌符合标准或遵守ISO 11137(ISO 11137提供了医疗产品辐照灭菌的验证和常规控制要求)和AAMI TIR27：2001保健产品的灭菌-辐照灭菌-以25kGy作为灭菌剂量法VDMAX的实证中所说明的要求。
在本发明公开内容所述的范围内，根据要进行灭菌的特定组件或部件的组合，电子束辐照时间段和目标表面剂量范围是不同的。例如，仅包括分析物传感器的包装的目标表面剂量和辐照时间段可以不同于包括传感器递送单元和预装入递送单元中的分析物传感器的包装，并且此外，该递送单元包括在传感器插入过程中用于放置到使用者皮肤表面上的固定基部。具体地，可以改变目标表面剂量和/或辐照时间段来补偿进行灭菌的组件的特定材料性质。
在一种实施方式中，对医疗装置组装件灭菌的方法可以包含提供包括一个或多个电子部件、传感器和传感器递送单元的医疗装置组装件，将该医疗装置组装件在预定的温度、湿度水平和气态化学物质浓度下在预定的暴露时间内暴露于气态化学物质溶液以对该医疗装置组装件实施灭菌，并且对该医疗装置组装件通风。
电子部件可以包括数据发射器、微处理器或存储装置。
传感器可以是葡萄糖传感器。
在一个方面，该葡萄糖传感器可以包含至少一个电极、酶区和葡萄糖扩散限制区。
酶区可以包含介质。
酶区可以包含氧化还原聚合物。
该氧化还原聚合物可以包括含锇的聚合物。
葡萄糖扩散限制区可以包含聚合物。
传感器可以包含基本上为平面的基部，该基部上放置有至少一个电极。
传感器递送单元可以包括粘合剂固定单元。
在一个方面，所述气态化学物质溶液为环氧乙烷溶液。
预定的环氧乙烷浓度可以在400mg/L至800mg/L之间。
该预定的环氧乙烷浓度可以为约600mg/L。
暴露时间可以在3至5小时之间。
预定的温度可以低于56℃。
该预定的温度可以为约45℃。
该预定的湿度水平可以为约35％。
在另一方面，该气态化学物质溶液可以是气化过氧化氢溶液。
该预定的气化过氧化氢浓度可以为约35％。
预定的温度可以在30℃至40℃之间。
在另一方面，所述气态化学物质溶液可以是氮氧化物溶液。
该氮氧化物可以是二氧化氮。
二氧化氮的浓度可以在0.25％至0.40％之间。
暴露时间可以在2至20分钟之间。
预定的温度可以在18℃至30℃之间。
该预定的湿度可以在50％至80％之间。
在另一个方面，当医疗装置达到10-6的无菌保证水平时，医疗装置组装件就是无菌的。
可以对该医疗装置组装件实施灭菌以维持至少约六个月的预定无菌水平。
可以对该医疗装置组装件实施灭菌以维持至少约18个月的预定无菌水平。
可以在暴露于气态化学物质溶液前将医疗装置组装件置于最终包装内。
此外，所述方法可以包括将医疗装置组装件包装到基本上不透水的材料中。
包装医疗装置组装件可以包括将该医疗装置组装件热密封到基本不透水的材料内。
在不背离本发明公开内容的范围和精神的前提下，对于本领域技术人员来说，对本发明公开的结构和操作方法的各种其他修改和改变将是显而易见的。尽管已结合具体实施方式对本发明公开内容进行了说明，但是应理解本发明要求保护的内容不应过度地受限于这些具体实施方式。所附权利要求旨在限定本发明公开的范围，并借此涵盖了处于这些权利要求及其等价形式的范围内的结构和方法。

Claims (34)

1.一种葡萄糖传感器灭菌的方法，所述方法包括：
将葡萄糖传感器与传感器固定单元以及传感器递送单元组装在一起，其中所述葡萄糖传感器包括至少一个电极、酶区和葡萄糖扩散限制区，所述传感器递送单元包括外壳和金属尖端，且所述传感器固定单元包含粘合剂；和
以预定的剂量水平和/或以预定的时间段辐照所述组装件以对所述组装件实施灭菌。
2.根据权利要求1所述的方法，包括将所述组装件置于容器中并用覆盖物将所述组装件密封在所述容器中。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述容器包括热成型塑料。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述覆盖物包括铝。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述覆盖物和所述容器通过布置在两者之间的粘合剂材料而形成所述密封。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，以约25kGy至60kGy之间的表面剂量辐照所述组装件。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置的辐照产生了约10-6的无菌保证水平。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，对所述组装件实施灭菌以维持至少约六个月的预定无菌水平。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，对所述组装件实施灭菌以维持至少约18个月的预定无菌水平。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述酶区包含介质。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述酶区包含氧化还原聚合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述氧化还原聚合物包含含锇聚合物。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述葡萄糖扩散限制区包含聚合物。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述传感器包括基本为平面的基部，在所述基部上设置有至少一个电极。
15.一种用于传感器递送组装件灭菌的方法，包括：
将分析物传感器与分析物传感器插入装置组装在一起；
将所述组装的分析物传感器和传感器插入装置包装到容器中；和
使用一个或多个电子束加速器以预定的剂量辐照包括包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置的容器。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述预定的剂量为约30kGy。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，以约25kGy至60kGy之间的表面剂量辐照所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置的辐照产生了约10-6的无菌保证水平。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，使用至少两个电子束加速器从相对的两侧辐照所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，与来自至少两个电子束加速器的每一个对于所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置的辐照有关的各时间段基本上不重叠。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置的辐照产生了约10-6的无菌保证水平。
22.根据权利要求15所述的方法，其中，使用一个电子束加速器对所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置实施灭菌。
23.根据权利要求22所述的方法，包括在辐照期间旋转所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置从而最大程度地暴露基本上垂直于所述电子束辐照的所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置的表面。
24.根据权利要求22所述的方法，其中，所述包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置的辐照产生了约10-6的无菌保证水平。
25.根据权利要求15所述的方法，包括在所述经辐照的包装好的组装的分析物传感器和传感器插入装置上设置无菌状态的指示。
26.根据权利要求15所述的方法，其中，将所述分析物传感器与所述分析物传感器插入装置组装在一起包括将所述分析物传感器与所述分析物传感器插入装置相连接。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，连接包括将所述分析物传感器与所述分析物传感器插入装置的预定部分可分离地连接。
28.一种对分析物传感器插入装置组装件实施灭菌的系统，包含：
容器，包括内腔和密封件，所述容器包括基本置于所述内腔内的分析物传感器插入装置组装件，其中所述密封件设置在所述容器的整个腔上；和
电子束加速器，其被配置用于以预定的剂量辐照所述容器。
29.根据权利要求28所述的系统，其中，所述预定的剂量为至少约30kGy。
30.根据权利要求28所述的系统，其中，电子束加速器被配置为以约25kGy至60kGy之间的表面剂量辐照所述包装。
31.根据权利要求28所述的系统，其中，所述包装的所述电子束加速器辐照产生了约10-6的无菌保证水平。
32.根据权利要求28所述的系统，其中，所述包装包括无菌状态指示器。
33.根据权利要求28所述的系统，其中，所述分析物传感器包括葡萄糖传感器。
34.一种方法，包含：
将包括分析物传感器和传感器插入装置的包装好的组装件暴露于电子束辐照以产生约10-6的无菌保证水平。
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