CN101918375A - 在皮肤病症的治疗中有用的苯并二氮杂*酮化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一族苯并二氮杂酮化合物以及它们的药用组合物。本发明还提供了通过给予苯并二氮杂酮来处理某些皮肤病症(例如特异性皮炎、红斑痤疮或牛皮癣)的方法以及通过将角质化细胞暴露于苯并二氮杂酮来降低此类细胞的增殖的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求的是于2007.11.06提交的美国专利临时申请序号60/985,898的优先权，其内容通过引用结合在此申请文件中。
关于联邦资助的研究或开发的陈述
本发明是以由美国卫生和人类服务部授予的拨款号AI47450在政府支持下做出的。政府在本发明中具有某些权利。
技术领域
本发明总体上涉及在处理异常的皮肤病症中有用的药物化合物领域。更确切地说，本发明涉及苯并二氮杂酮化合物以及使用它们治疗与表皮增生例如牛皮癣有关的皮肤病症的方法。
背景技术
异常的皮肤病症折磨着世界上数百万的人。遭受皮肤病症的患者由于病症经常经历疼痛和/或不适。对于一些患者，疼痛或不适可能是十分严重的。一个患者睡眠、完成日常工作、和/或参加某些运动的能力可能会受某些皮肤病症影响。除了身体的不安，皮肤病症可能对一个患者的心理健康具有有害的影响。例如，某些皮肤病症会在患者的皮肤上产生难看的疮，从而使一些患者逃避社会互动和/或变得情绪沮丧。红斑痤疮就是这样一种可以具有心理影响的病症，因为它经常引起面部变红并且出现难看的、类似痤疮的丘疹。
众多皮肤病症的一个特征是表皮增生。表皮增生是在表皮组织中的正常安排中正常细胞数目的异常的增加。研究已经证明，角质化细胞的过度增长通常与表皮增生有关。有可能的是表皮增生涉及复杂的多细胞炎症事件。然而，全反式维甲酸(RA)或其前体全反式视黄醇(ROL)对皮肤的局部处理也导致表皮增生。参见例如Varani J，et al.，(2001)J.Invest.Dermatol，117：1335-1341。
与表皮增生有关的代表性皮肤病症包括牛皮癣以及特异性皮炎。参见例如Krueger GC，et al.，(1984)J.Am.Acad.Dermatol.11：937-947；Fry L.(1988)，Brit.J.Dermatol.119：445-461。
牛皮癣是一种慢性的、炎性的过度增生性皮肤病症，它影响着总人口的大约2％。每年报道大约150,000的牛皮癣新病例以及大约400人死于牛皮癣。参见Stern，R.S.(1995)Dermatol.Clin.13：717-722。典型的牛皮癣的症状包括皮肤损伤、发红、炎症、或皮肤斑，这些斑会变干、变红、覆盖有银色皮屑、龟裂、和/或疼痛。另外的症状包括关节疼痛或酸痛，尽管这些症状典型地与牛皮癣关节炎相关联。牛皮癣可以侵袭皮肤的所有部分，但是它在躯干、头皮、肘、膝或在手指甲或脚趾甲上更常见。牛皮癣的症状在响应割伤、烧伤、昆虫叮咬或其他皮肤外伤时会变得更严重。牛皮癣的症状在具有免疫系统缺陷(例如受AIDS折磨的病人)或接受癌症化疗的患者还会更严重。
存在数种类型的牛皮癣。最常见的牛皮癣类型是慢性斑块综合症。这种类型的牛皮癣包括在病症过程中的间期性的减轻和复发。若不进行治疗，斑块牛皮癣会演变成一种更严重的病症，例如脓疱性牛皮癣或红皮病型牛皮癣。在脓疱性牛皮癣中，皮肤上的红色区域包括带脓的水疱。红皮病型牛皮癣的特征是红色和皮屑的皮肤大斑块。患有红皮病型牛皮癣的患者经常抱怨皮肤的受侵袭的斑块很痒和/或疼痛。皮褶牛皮癣的特征是光滑的发炎的皮肤区域，典型地在皮肤皱襞上出现)。滴状牛皮癣在皮肤上存在数目众多的泪珠状的点并且经常与链球菌的喉咙感染相关。指甲牛皮癣的特征是手指或脚趾甲的变化。这种类型的牛皮癣经常涉及指甲之下的变色或指甲之下皮肤的增厚。
目前用于治疗牛皮癣的方法具有诸多缺点。例如，许多目前可得的、局部的抗牛皮癣试剂引起皮肤发炎，不能用于延长的持续时间，和/或如果突然终止治疗则会导致牛皮癣病症的侵蚀性复发。抗炎剂类尽管能够减轻某些症状，但是不会治疗根源性疾病。当前另一种的治疗选择，光化学疗法，可以导致鳞状上皮细胞以及黑色素瘤皮肤癌。
因此，对有效地治疗皮肤病症(例如牛皮癣)的新的组合物以及方法存在需要。
发明内容
本发明提供了苯并二氮杂
酮化合物、使用苯并二氮杂
酮化合物来处理不同病症的方法以及使用苯并二氮杂
酮化合物来减少角质化细胞增生的方法。
一方面，本发明提供了由化学式I代表的一种化合物：
包括其盐类，酯类以及药物前体，其中
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是羟基或氟；
在由化学式I所代表的化合物的立构中心的立体化学构型是R、S或它们的一个混合；并且前提是所述化合物不是
由化学式I所包括的族的化合物可以存在于药用组合物中，此类药用组合物包括一种在此描述的化合物以及一种药学上可接受的载体。在某些实施方案中，该药用组合物进一步包括一种类固醇、环孢霉素、维生素D、维生素D类似物、角质层分离剂、局部类视黄醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、或煤焦油。
在另一方面，本发明提供了治疗皮肤病症的一种方法。该方法包括将一个治疗有效量的一种具有化学式I的化合物(如在此描述的)给予对其有需要的一位受试者以改善该病症的一种症状。可以治疗多种皮肤病症，特别是与表皮增生相关联的那些病症。在某些实施方案中，该皮肤病症是特异性皮炎、红斑痤疮或牛皮癣。
在另一方面，本发明提供了治疗表皮增生的一种方法。该方法包括将一个治疗有效量的一种具有化学式I的化合物(如在此描述的)给予对其有需要的一位受试者以改善该表皮增生的一种症状。
在某些实施方案中，本发明提供了一种联合治疗。例如，在某些实施方案中，上述方法中的一种进一步包括给予一位受试者一种治疗剂，该治疗剂选自下组，其构成为类固醇、环孢霉素、维生素D、维生素D类似物、角质层分离剂、局部类视黄醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、以及煤焦油。多种不同的类固醇、环孢霉素、维生素D类似物、角质层分离剂、局部类视黄醇、钙调神经磷酸酶抑制剂以及煤焦油是符合本发明的。在某些实施方案中，该类固醇是一种局部皮质类固醇。在某些实施方案中，该局部皮质类固醇是曲安奈德或二丙酸贝塔米松；该维生素D类似物是卡泊三醇；该角质层分离剂是地蒽酚；该局部类视黄醇是维甲酸或他扎罗汀；并且钙调神经磷酸酶抑制剂是他克莫司、吡美莫司、子囊霉素、或ISA247。
在另一方面，本发明提供了用于减少角质化细胞增殖的一种方法。该方法包括将角质化细胞暴露于在此所描述的具有化学式I的一种化合物中。
具体实施方式
定义：为了有助于理解本发明，以下术语具有以下所定义的含义。
术语“苯并二氮杂
”(benzodiazepine)是指稠合到一个苯环上的一个七元非芳香族杂环，其中该七元环具有作为该杂环的一部分的两个氮原子。这两个氮原子在1和4位上，如在以下通用结构中所示出。
该苯并二氮杂可以被一个酮类基团(典型地在2-位上)或被两个酮类基团(各自在2-和5-位上)进行取代。为了本发明的目的，该苯并二氮杂
化合物包括在该七元非芳香族杂环上的不同的取代基。
术语“烷基”(alkyl)是本领域公认的，并且包括饱和的脂肪族基团，包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基基团、烷基取代的环烷基基团、以及环烷基取代的烷基基团。代表性的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、以及环丙基甲基。
术语“羟基”是指-OH。例如，由一个羟基取代的戊烷具有化学式CH3(CH2)3CH2OH。
术语“药用组合物”是指一种活性剂与一种载体(惰性或活性)的组合，从而使得该组合物在活体内或在活体外特别适合用于诊断或治疗性用途。
术语“药学上可接受的载体”是指任何标准的药用载体，例如一种磷酸盐缓冲盐溶液、水、乳液(例如像一种油/水或水/油乳液)、以及不同类型的湿润剂。此类组合物还可以包括稳定剂类和防腐剂类。例如载体类、稳定剂类和辅助剂类。(参见例如，Martin，Remington′s Pharmaceutical Sciences，15th Ed.，Mack Publ.Co.，Eaton，PA[1975])。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的一种化合物的任何药学上可接受的盐(例如酸或碱)，在给予一位受试者后，这种盐能够提供本发明的一种化合物或它的一种活性代谢产物或残余物。如本领域的那些普通技术人员已知的，本发明的化合物的“盐类”可以衍生自无机或有机的酸类和碱类。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸，以及类似物。其他酸类(例如草酸)虽然有时它们本身不是药学上可接受的，但可以在盐类的制备中在获得本发明的化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐类上作为中间体有用。碱类的例子包括：碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨水、以及具有化学式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基，以及类似物。盐类的例子包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸酯、甲苯磺酸盐、十一酸盐，以及类似物。盐类的其他例子包括本发明的化合物的阴离子与一种合适的阳离子(例如Na+、NH4 +、以及NW4 +(其中W是一个C1-4烷基基团)以及类似物)进行化合。
对于治疗用途，本发明的化合物的盐类被考虑为是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以例如在制备或纯化一种药学上可接受的化合物中找到用途。
值得注意的是本发明的这些化合物的结构包括不对称碳原子。应理解的是，由这种不对称性产生的异构体(例如所有的对映异构体以及非对映异构体)，除非另外说明，包括在本发明的范围之内。此类异构体能以基本上纯的形式通过经典的分离技术并且通过立体化学控制的合成来获得。此外，在本申请中所讨论的结构以及其他化合物和部分还包括它们的所有互变异构体。适当时，烯类可以包括E-亦或Z-几何构型。
术语“邻”、“间”以及“对”是本领域公认的，对应地是指1，2-、1，3-和1，4-双取代的苯。例如，名称1，2-二甲苯和邻二甲苯是同义的。
作为一种普通的物质，除非另外说明，否则指明一个百分数的组合物是按重量计的。此外，如果一个变量未伴随有定义，则以该变量的在先的定义为准。
术语“增生”是细胞增殖的一种形式，包括在一个组织或器官中细胞数目的增加，而没有在结构或功能上的显著改变。病理学上，增生包括不受正常细胞生长的通常限制所控制的细胞增殖。增生可以在增生的细胞或癌症细胞中呈现，这些细胞包括肿瘤细胞、新生物的细胞、恶性细胞、以及转移细胞。
术语“表皮增生”是指在表皮组织中正常安排中的正常细胞数目的异常的倍增或增多。表皮增生是多种皮肤病症的一个特征，这些皮肤病症包括但不限于牛皮癣。
术语“角质化细胞”是指表皮的角质化层的一种皮肤细胞。
术语“成纤维细胞”是指结缔组织的中胚层衍生的驻留细胞，这些细胞分泌原纤的原胶原、纤连蛋白以及胶原酶。
术语“EC50”是本领域公认的，并且是指一种化合物的浓度，在该浓度下观察到它最大效应的50％。
术语“受试者”是指有待用本发明的方法进行治疗的有机体。这些有机体优选包括：哺乳动物(例如鼠类、猿猴、马、牛、猪、犬、猫，等等)，并且最优选包括人。
术语“有效量”是指一种化合物(例如苯并二氮杂
酮化合物)足以产生有益的或所希望的结果的量。一个有效量可以分一次或多次服用、施用、或剂量来给予，并且不受限于或并非旨在受限于一种具体的配方或给药途径。
术语“第二试剂”是指根据本发明除苯并二氮杂酮类化合物之外的一种治疗试剂。在某些情况下，该第二试剂是一种抗增生的试剂。
术语“同时给药”是指向一位受试者给予至少两种药剂(例如本发明的一种化合物)或疗法。在一些实施方案中，同时给予两种或多种药剂/疗法是同时发生的。在其他实施方案中，一种第一药剂/疗法是先于一种第二药剂/疗法给予的。本领域的那些普通技术人员理解到，所使用的不同试剂/疗法的的配方和/或给药途径可以是不同的。用于同时给予的适当的剂量可以容易地由本领域的一名普通技术人员来确定。在一些实施方案中，当药剂/疗法是同时给予时，对应的药剂/疗法是以比适合将它们单独给予更低的剂量来给予的。因此，在一些实施方案中，尤其希望的是同时给药，在这些实施方案中，药剂/疗法的同时给予降低了一种或多种已知的、潜在有害的(例如有毒的)药剂的必需的剂量。
术语“联合治疗”包括给予本发明的一种苯并二氮杂
酮化合物以及至少一种第二试剂作为一种特定治疗方案的一部分，该方案旨在由这些治疗剂的共同作用来提供有益的效果。这种联合的有益效果包括但不局限于从多种治疗剂的联合所产生的药物代谢动力学或药效学的共同作用。联合给予这些治疗剂典型的是经一个限定的时间段(取决于所选择的联合，通常是几分钟、几小时、几天或几周)来进行。“联合治疗”可以(但总体而言并非旨在)包括给予两种或多种这些治疗剂作为多个分别的单一疗法方案的一部分，这些方案偶然地并且任意地产生了本发明的这些联合。“联合治疗”旨在包括以顺序的方式给予这些治疗剂(即，其中每种治疗剂是在一个不同的时间给药)连同以基本上同时的方式给予这些治疗剂或这些治疗剂的至少两种。基本上同时给药可以例如通过给予受试者一个单个的胶囊(每种治疗剂具有固定比例)或以多个针对每种治疗剂的单个胶囊来完成。顺序的或基本上同时给予每种治疗剂可以通过任何合适的途径来进行，该途径包括，但不限于：口服途径、静脉内途径、肌内途径、以及通过粘膜组织直接吸收。这些治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径给药。例如，所选择的组合的第一治疗剂可以通过静脉注射给药而该组合的其他治疗剂可以口服给药。作为替代方案，例如，所有治疗剂都可以通过口服给药或者所有治疗剂都可以通过静脉注射给药。对这些治疗剂给药的顺序并非是狭窄意义上关键性的。“联合治疗”还可以包括将以上描述的治疗剂进一步与其他生物活性的成分以及非药物治疗(例如手术或放射治疗)结合来给药。其中该联合治疗进一步包括一种非药物治疗，该非药物治疗能够进行长达从这些治疗剂以及非药物治疗的联合中实现有益效果的任何适当的时间。例如，在适当的情况下，当该非药物治疗从这些治疗剂的给药中暂时移开时(或许是几天或者甚至是几周)，该有益效果仍然实现。
本发明提供了苯并二氮杂
酮化合物以及使用此类化合物作为治疗剂来治疗多种不同病症的方法。在以下的部分中更详细地描述了本发明的示例性组合物以及方法：I苯并二氮杂
酮化合物；II苯并二氮杂
酮化合物的治疗应用；以及III药用组合物、配方、以及示例性给药途径以及剂量考虑。
除非另外说明，否则本发明的实施利用了常规的有机化学、药理学、分子生物学(包括重组技术)、细胞生物学、生物化学以及免疫学的技术，这些技术在本领域的技术之内。此类技术在以下文献中全面地进行了说明，例如″Comprehensive Organic Synthesis″(B.M.Trost&I.Fleming，eds.，1991-1992)、″Molecular cloning：a laboratory manual″SecondEdition(Sambrook et ah，1989)、″Oligonucleotide synthesis″(MJ.Gait，ed.，1984)、″Animal cellculture″(R.I.Freshney，ed.，1987)、the series″Methods in enzymology″(Academic Press，Inc.)、″Handbook of experimental immunology″(D.M.Weir&CC.Blackwell，eds.)、″Gene transfervectors for mammalian cells″(J.M.Miller&M.P.Calos，eds.，1987)、″Current protocols inmolecular biology″(F.M.Ausubel et al，eds.，1987，and periodic updates)、″PCR：the polymerasechain reaction″(Mullis et al.，eds.，1994)、以及″Current protocols in immunology″(J.E.Coliganet al.，eds.，1991)，其中各自通过引用以其整体结合在此。
I.苯并二氮杂
酮化合物
在一方面，本发明提供了由化学式I代表的一种化合物：
I
包括其盐类，酯类以及药物前体，其中
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是羟基或氟；
在由化学式I所代表的化合物的立构中心的立体化学构型是R、S或它们的一个混合；并且前提是所述化合物不是
在某些实施方案中，R4是氟。在某些实施方案中，该化合物具有以下结构：
在某些其他的实施方案中，R4是羟基。在某些实施方案中，该化合物具有以下结构：
在某些实施方案中，该化合物具有以下结构：
在某些实施方案中，R2和R3是C1-3烷基。在某些实施方案中，R2和R3是甲基。在某些实施方案中，R2和R3是乙基。在某些实施方案中，R2和R3是异丙基。在某些其他的实施方案中，R1是甲基。在某些实施方案中，R2是H并且R3是异丙基。在某些实施方案中，R1是H或甲基；并且R2和R3是C1-3烷基。在某些其他的实施方案中，该化合物是：
在某些其他的实施方案中，该化合物是：
在某些实施方案中，该化合物是如下表所描述的。
表1
| No. | R1 | R2 | R3 |
| 1 | H | 2-CH3 | H |
| 2 | H | 3-CH3 | H |
| 3 | H | 4-CH3 | H |
| 4 | H | 2-CH3 | 3-CH3 |
| 5 | H | 2-CH3 | 4-CH3 |
| 6 | H | 2-CH3 | 5-CH3 |
| 7 | H | 2-CH3 | 6-CH3 |
| 8 | H | 3-CH3 | 4-CH3 |
| 9 | H | 3-CH3 | 5-CH3 |
| 10 | H | 2-CH2CH3 | H |
| 11 | H | 3-CH2CH3 | H |
| 12 | H | 4-CH2CH3 | H |
| 13 | H | 2-CH2CH3 | 3-CH2CH3 |
| 14 | H | 2-CH2CH3 | 4-CH2CH3 |
| 15 | H | 2-CH2CH3 | 5-CH2CH3 |
| 16 | H | 2-CH2CH3 | 6-CH2CH3 |
| 17 | H | 3-CH2CH3 | 4-CH2CH3 |
| 18 | H | 3-CH2CH3 | 5-CH2CH3 |
| 19 | H | 2-CH(CH3)2 | H |
| 20 | H | 3-CH(CH3)2 | H |
| 21 | H | 4-CH(CH3)2 | H |
| 22 | H | 2-CH(CH3)2 | 3-CH(CH3)2 |
| 23 | H | 2-CH(CH3)2 | 4-CH(CH3)2 |
| 24 | H | 2-CH(CH3)2 | 5-CH(CH3)2 |
| 25 | H | 2-CH(CH3)2 | 6-CH(CH3)2 |
| 26 | H | 3-CH(CH3)2 | 4-CH(CH3)2 |
| 27 | H | 3-CH(CH3)2 | 5-CH(CH3)2 |
| 28 | CH3 | 2-CH3 | H |
| 29 | CH3 | 3-CH3 | H |
| 30 | CH3 | 4-CH3 | H |
| 31 | CH3 | 2-CH3 | 3-CH3 |
| 32 | CH3 | 2-CH3 | 4-CH3 |
| 33 | CH3 | 2-CH3 | 6-CH3 |
| 34 | CH3 | 3-CH3 | 5-CH3 |
| 35 | CH3 | 2-CH2CH3 | H |
| 36 | CH3 | 3-CH2CH3 | H |
| 37 | CH3 | 4-CH2CH3 | H |
| No. | R1 | R2 | R3 |
| 38 | CH3 | 2-CH2CH3 | 3-CH2CH3 |
| 39 | CH3 | 2-CH2CH3 | 4-CH2CH3 |
| 40 | CH3 | 2-CH2CH3 | 5-CH2CH3 |
| 41 | CH3 | 2-CH2CH3 | 6-CH2CH3 |
| 42 | CH3 | 3-CH2CH3 | 4-CH2CH3 |
| 43 | CH3 | 3-CH2CH3 | 5-CH2CH3 |
| 44 | CH3 | 2-CH(CH3)2 | H |
| 45 | CH3 | 3-CH(CH3)2 | H |
| 46 | CH3 | 4-CH(CH3)2 | H |
| 47 | CH3 | 2-CH(CH3)2 | 3-CH(CH3)2 |
| 48 | CH3 | 2-CH(CH3)2 | 4-CH(CH3)2 |
| 49 | CH3 | 2-CH(CH3)2 | 5-CH(CH3)2 |
| 50 | CH3 | 2-CH(CH3)2 | 6-CH(CH3)2 |
| 51 | CH3 | 3-CH(CH3)2 | 4-CH(CH3)2 |
| 52 | CH3 | 3-CH(CH3)2 | 5-CH(CH3)2 |
表2
| No. | R1 | R2 | R3 |
| 1 | H | 2-CH3 | H |
| 2 | H | 3-CH3 | H |
| 3 | H | 4-CH3 | H |
| 4 | H | 2-CH3 | 3-CH3 |
| 5 | H | 2-CH3 | 4-CH3 |
| 6 | H | 2-CH3 | 5-CH3 |
| 7 | H | 2-CH3 | 6-CH3 |
| 8 | H | 3-CH3 | 4-CH3 |
| 9 | H | 3-CH3 | 5-CH3 |
| 10 | H | 2-CH2CH3 | H |
| 11 | H | 3-CH2CH3 | H |
| No. | R1 | R2 | R3 |
| 12 | H | 4-CH2CH3 | H |
| 13 | H | 2-CH2CH3 | 3-CH2CH3 |
| 14 | H | 2-CH2CH3 | 4-CH2CH3 |
| 15 | H | 2-CH2CH3 | 5-CH2CH3 |
| 16 | H | 2-CH2CH3 | 6-CH2CH3 |
| 17 | H | 3-CH2CH3 | 4-CH2CH3 |
| 18 | H | 3-CH2CH3 | 5-CH2CH3 |
| 19 | H | 2-CH(CH3)2 | H |
| 20 | H | 3-CH(CH3)2 | H |
| 21 | H | 4-CH(CH3)2 | H |
| 22 | H | 2-CH(CH3)2 | 3-CH(CH3)2 |
| 23 | H | 2-CH(CH3)2 | 4-CH(CH3)2 |
| 24 | H | 2-CH(CH3)2 | 5-CH(CH3)2 |
| 25 | H | 2-CH(CH3)2 | 6-CH(CH3)2 |
| 26 | H | 3-CH(CH3)2 | 4-CH(CH3)2 |
| 27 | H | 3-CH(CH3)2 | 5-CH(CH3)2 |
| 28 | CH3 | 2-CH3 | H |
| 29 | CH3 | 3-CH3 | H |
| 30 | CH3 | 4-CH3 | H |
| 31 | CH3 | 2-CH3 | 3-CH3 |
| 32 | CH3 | 2-CH3 | 4-CH3 |
| 33 | CH3 | 2-CH3 | 5-CH3 |
| 34 | CH3 | 2-CH3 | 6-CH3 |
| 35 | CH3 | 3-CH3 | 4-CH3 |
| 36 | CH3 | 3-CH3 | 5-CH3 |
| 37 | CH3 | 2-CH2CH3 | H |
| 38 | CH3 | 3-CH2CH3 | H |
| 39 | CH3 | 4-CH2CH3 | H |
| 40 | CH3 | 2-CH2CH3 | 3-CH2CH3 |
| 41 | CH3 | 2-CH2CH3 | 4-CH2CH3 |
| 42 | CH3 | 2-CH2CH3 | 5-CH2CH3 |
| 43 | CH3 | 2-CH2CH3 | 6-CH2CH3 |
| 44 | CH3 | 3-CH2CH3 | 4-CH2CH3 |
| 45 | CH3 | 3-CH2CH3 | 5-CH2CH3 |
| 46 | CH3 | 2-CH(CH3)2 | H |
| 47 | CH3 | 3-CH(CH3)2 | H |
| 48 | CH3 | 4-CH(CH3)2 | H |
| No. | R1 | R2 | R3 |
| 49 | CH3 | 2-CH(CH3)2 | 3-CH(CH3)2 |
| 50 | CH3 | 2-CH(CH3)2 | 4-CH(CH3)2 |
| 51 | CH3 | 2-CH(CH3)2 | 5-CH(CH3)2 |
| 52 | CH3 | 2-CH(CH3)2 | 6-CH(CH3)2 |
| 53 | CH3 | 3-CH(CH3)2 | 4-CH(CH3)2 |
| 54 | CH3 | 3-CH(CH3)2 | 5-CH(CH3)2 |
上述化合物可以存在于药用组合物中，此类药用组合物包括一种在此描述的化合物以及一种药学上可接受的载体。在某些实施方案中，该药用组合物进一步包括一种第二治疗剂。在某些实施方案中，该第二治疗剂是一种类固醇、环孢霉素、维生素D、维生素D类似物、角质层分离剂、局部类视黄醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、或煤焦油。许多种不同类固醇、环孢霉素、维生素D类似物、角质层分离剂、局部类视黄醇、钙调神经磷酸酶抑制剂以及煤焦油是符合本发明的。在某些实施方案中，类固醇是一种局部类固醇。局部类固醇可以减少斑块的形成并且具有抗炎性的效果。局部类固醇还可以改变身体对不同刺激的免疫应答。在某些实施方案中，该局部类固醇可以是一种局部皮质类固醇，例如曲安奈德(Artistocort，Kenalog)(0.1％的膏状物)或倍他米松二异丙酸酯(Diprolene，Diprosone)(0.05％的膏状物)。在某些实施方案中，该第二治疗剂是一种环孢霉素，例如环孢霉素A或环孢霉素A的一种衍生物。在某些实施方案中，该第二治疗剂是一种维生素D或一种维生素D类似物。维生素D类似物有时候用于具有对更早的治疗有抵抗性的损害或在脸上或暴露的区域具有损害(其中变薄的皮肤会造成美容问题)的患者。在某些实施方案中，维生素D类似物是卡泊三醇。在某些实施方案中，该第二治疗剂是一种角质层分离剂。角质层分离剂可以用于对一个患者除去皮屑、使皮肤光滑并且来治疗过度角化。在某些实施方案中，该角质化剂是地蒽酚、特别是0.1％-1％的地蒽酚(Drithocreme，Anthra-Derm)。
在某些实施方案中，该第二治疗剂是一种类视黄醇，例如一种局部类视黄醇。局部类视黄醇可以降低滤泡上皮细胞的粘着性并且刺激有丝分裂，导致滤泡上皮细胞产量的一个增加。在某些实施方案中，局部类视黄醇是维甲酸或他扎罗汀。在某些实施方案中，局部类视黄醇是在作为Retin-A或Avita推向市场的配方中的维甲酸。在某些实施方案中，该局部类视黄醇是在以Tazorac推向市场的配方中的他扎罗汀。
在某些实施方案中，该第二治疗剂是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，例如他克莫司、吡美莫司、子囊霉素、或ISA247。他克莫司，还称作FK506，描述在以下美国专利中US4,894,366、US4,916,138以及US4,929,611，其中各自通过引用结合在此。他克莫司是已经报告的通过T细胞以及肥大细胞来抑制促炎性细胞因子的一种大环内酰胺。他克莫司描述于美国专利号5,912,238中，将其通过引用结合在此。子囊霉素是由C.E.Griffiths在Br.J.Dermatol.2001.Apr；144(4)：679-81中所描述的他克莫司的一种乙基类似物。ISA247描述于美国专利US6,605,593和US6,613,739中的一种环胞素衍生物，这些专利各自均通过引用结合在此。
在某些实施方案中，该第二治疗剂是一种煤焦油。煤焦油是一种在洗发剂或洗剂中可得的廉价治疗的非处方药，并且它对于带有毛发的区域是特别有用的。煤焦油的一个实例是煤焦油(DHS Tar，Doctar，Theraplex T)-止痒药。在某些实施方案中，该煤焦油是以按重量计2-10百分比的浓度存在。
以上描述的苯并二氮杂
酮化合物可以基于在方案1中描述的程序来制备。
方案1
靛红酸酐A的N-烷基化可以通过使用氢化钠以及烷基或苄基卤处理化合物A来进行。可以进行化合物A与苄基卤(例如一种对甲氧苄基卤)的反应以插入一个保护基，而可以进行化合物A与不同烷基卤(例如甲基碘或乙基碘)的反应以在苯并二氮杂环的N1位置插入烷基取代。一经与甘氨酸反应靛红酸酐B可以被转化成苯并二氮杂
酮C。参见IndianJ.Chem.Sect.B.1985，24，905-907。这个程序以良好的产量提供了苯并二氮杂
酮Cl和C2，然后将其用POCl3进行处理以提供亚胺酰氯(imidoyl chlorides)D1或D2。
“南部的”芳环(取代基Ar1)根据Nadin及其同事所描述的程序可以通过一个芳基硼酸的苏楚基偶联而插入。参见J.Org.Chem.2003，68，2844-2852。具体地说，亚胺酰氯D1和D2与(4-甲氧苯基)硼酸的苏楚基偶联以成批的量得到了5-芳基苯并二氮杂
酮E1和E2。
“东部的”芳环(取代基Ar2)可以通过烷基化作用插入在苯并二氮杂
酮环的C3-位置。使用一种强碱(例如叔丁醇钾)随后加入一种取代的苄基卤在C-3位的去质子化作用提供了苯并二氮杂酮G。用于此反应的苄基卤可以在商业上获得或者自对应的苄基醇使用已知的程序来制备，例如使用亚硫酰氯来处理一种苄基醇。许多种苄基醇是可商购的。此外，许多种苄基醇可以使用以下方法中的任一种进行制备：i)还原一种可商购的羧酸(例如使用氢化铝锂来还原)；ii)使用例如一种二烷基锌试剂在一种钯催化剂(例如PdCl2(dppf))的存在下将二溴苄基醇转化成一种二烷基-苄基醇；iii)将一种二溴苄基乙酸酯转化成一种二烷基苄基乙酸酯，随后进行水解；或iv)将适当的芳基化合物进行甲酰化，随后进行还原；或v)使用例如一种格氏试剂在一种铁催化剂(例如Fe(acac)3)的存在下将一种反应性的氯苯甲酸酯转化成对应的烷基苯甲酸酯，随后进行还原。
在“东部”的芳环上的取代基可以按芳环的C3-烷基化进行插入。例如，用3-溴苄基溴化物的C3-烷基化，随后是Pd-催化将一个烷基基团连到该芳环上。
如在以上方案1中所展示的，苯并二氮杂酮G还可以使用包括亚胺酰氯D的C3-烷基化，随后是钯-偶联反应的一个合成策略来制备以插入该“南部的”芳环。这种合成策略应该顺应多种多样的底物，尽管C3-烷基化反应的水性处理(work-up)应该在低温下迅速地进行以将该亚胺酰氯基团的任何水解作用最小化。在这个钯-偶联反应中所使用的芳基硼酸酯可以自商业来源获得或者可以简单地制备它们。例如，一种芳基硼酸酯可以通过使用双戊酰二硼在一种钯催化剂的存在下制备。
在其中合成过程中使用保护基团的情况下，化合物G上的保护基团可以使用在本领域中已知的标准程序除去。例如，在Ar1上的甲氧基保护基可以使用AlCl3除去以获得对羟苯基的基团。类似地，对甲氧基苄基基团的N-脱保护作用可以使用硝酸铈(IV)氨根据文献中的步骤来进行。
II.二氮杂
酮化合物的治疗应用
考虑的是具有化学式I的苯并二氮杂酮化合物对患有不同皮肤病症的患者提供了治疗益处。在一方面，本发明提供了处理一种皮肤病症的方法，该方法包括将一个治疗有效量的具有化学式I的化合物给予对其有需要的一个患者来改善病症的症状：
包括其盐类，酯类以及药物前体，其中
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是羟基或氟；
在由化学式I所代表的化合物的立构中心的立体化学构型是R、S或它们的一个混合；并且前提是所述化合物不是
在某些实施方案中，R4是氟。在某些其他实施方案中，该化合物具有以下结构：
在某些其他实施方案中，R4是羟基。在某些其他实施方案中，化合物具有以下结构：
在某些其他实施方案中，该化合物具有以下结构：
在某些其他实施方案中，R2和R3是C1-3烷基。在某些其他实施方案中，R2和R3是甲基。在某些其他实施方案中，R2和R3是乙基。在某些其他实施方案中，R2和R3是异丙基。在某些其他实施方案中，R1是甲基。在某些其他实施方案中，R2是H并且R3是异丙基。在某些其他实施方案中，R1是H或甲基；并且R2和R3是C1-3烷基。在某些其他实施方案中，该化合物是：
在某些其他实施方案中，该化合物是：
在某些其他实施方案中，该化合物是以下表1或表2中所列出的化合物中的一种。在某些其他实施方案中，皮肤病症与表皮增生相关。在某些其他实施方案中，皮肤病症是特异性皮炎、红斑痤疮或牛皮癣。在某些其他实施方案中，该皮肤病症是牛皮癣。存在着多种类型的牛皮癣，包括斑块牛皮癣、滴状牛皮癣、指甲牛皮癣、皮褶牛皮癣、以及头皮牛皮癣。所考虑的是这些形式的牛皮癣中的一种或多种可以通过给予在此描述的一种苯并二氮杂
酮来治疗。
在另一方面，本发明提供了处理表皮增生的方法，该方法包括将在此描述的一个治疗有效量的具有化学式I的化合物给予对其有需要的一个患者来改善表皮增生。在某些其他实施方案中，该化合物具有以下结构：
在某些实施方案中，该化合物具有以下结构：
在某些其他实施方案中，R2和R3是C1-3烷基。在某些其他实施方案中，R2和R3是甲基。在某些其他实施方案中，R2和R3是乙基。在某些其他实施方案中，R2和R3是异丙基。在某些其他的实施方案中，R1是甲基。在某些其他实施方案中，R2是H并且R3是异丙基。在某些其他实施方案中，R1是H或甲基；并且R2和R3是C1-3烷基。在某些其他实施方案中，该化合物是：
在某些其他实施方案中，该化合物是：
在某些其他的实施方案中，该化合物是在表1或2中所列出的化合物中的一种。
在某些实施方案中，受试者是一个人。在某些其他实施方案中，该方法进一步包括给予一位受试者一种治疗剂，该治疗剂选自构成如下的组：类固醇、环孢霉素、维生素D、维生素D类似物、角质层分离剂、局部类视黄醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、以及煤焦油。在某些实施方案中，类固醇是一种局部皮质类固醇。在某些其他实施方案中，该局部皮质类固醇是曲安奈德或二丙酸贝塔米松；维生素D类似物是卡泊三醇；该角质层分离剂是地蒽酚；局部类视黄醇是维甲酸或他扎罗汀；并且钙调神经磷酸酶抑制剂是他克莫司、吡美莫司、子囊霉素、或ISA247。在某些实施方案中，该治疗剂是类固醇。
在另一方面，本发明提供了用于降低角质化细胞增殖的一种方法，该方法包括将所述细胞暴露于在此描述的一种具有化学式I的化合物中。在某些实施方案中，该化合物具有以下结构：
在某些其他实施方案中，R2和R3是C1-3烷基。在某些其他实施方案中，R2和R3是甲基。在某些其他实施方案中，R2和R3是乙基。在某些其他实施方案中，R2和R3是异丙基。在某些其他实施方案中，R1是甲基。在某些其他实施方案中，R2是H并且R3是异丙基。在某些其他实施方案中，R1是H或甲基；并且R2和R3是C1-3烷基。在某些其他实施方案中，该化合物是：
在某些其他实施方案中，该化合物是：
在某些其他实施方案中，该化合物是在表1或表2中所列出的化合物中的一种。
在某些其他实施方案中，在此所描述的一种方法包括将所述受试者暴露于紫外辐射中。光疗已经显示出会帮助治疗牛皮癣。存在两种形式的光疗，UVB和PUVA光疗。UVB、或紫外线B光疗使用具有在290-320nm范围内波长的光。此种光疗经常结合一种或多种局部处理，包括：i)局部地施用煤焦油，随后使用UVB；ii)使用一个煤焦油浴，随后是UVB，并且然后局部地施用地蒽酚；或iii)使用UVB，与局部施用皮质类固醇、卡泊三醇、他扎罗汀、或仅仅与温和的柔润剂相结合。PUVA使用光敏化的药物甲氧沙林(8-甲氧基补骨脂素)与UVA光(波长在320-400nm范围内)相结合。PUVA被认为干扰DNA合成(甲氧沙林共价地结合到DNA中的嘧啶基上)，降低了细胞增殖并且诱导了皮肤淋巴细胞的凋亡，从而导致了局限性的免疫抑制。
III.药用组合物、配制品、以及示例性的给药途径和剂量考虑
以下提供了不同的所考虑的药剂和药用组合物的示例性实施方案。
A.制备药剂
本发明的化合物在药剂的制备中对治疗或研究多种皮肤病症是有用的。在某些实施方案中，皮肤病症与表皮增生相关。
此外，这些化合物对于制备用于治疗或研究其他皮肤病症的药剂也是有用的，其中这些化合物的效果是已知的或预计到的。用于制备本发明的一种化合物的药剂的方法和技术在本领域中是已知的。以下描述了示例性的药物配制品以及递送途径。
B.示例性的药用组合物和配制品
在本发明的一些实施方案中，这些组合物被单独给药，然而在一些其他的实施方案中，这些组合物优选存在于一种药物配制品中，该配制品包括至少一种活性成分/药剂(如以上所讨论)，连同一种固体支撑物，或者可替代地连同一种或多种药学上可接受的载体以及可任选地其他治疗剂。每种载体都应该在它与配制品的其他成分是相容的并且对受试者无害的意义上是“可接受的”。
所考虑的配制品包括适合用于口服、直肠、鼻、局部(包括经皮、口腔和舌下)、经阴道、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)以及肺部给药的那些配制品。在一些实施方案中，配制品合宜地以单位剂量的形式给出并且是通过药学领域中已知的任何方法来制备的。这些方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。总体而言，这些配制品是通过均匀地并且紧密地将活性成分与液态载体或精细分散的固体载体或两者兼有进行结合(例如混合)而制备的，并且之后若有必要的话使产物成型。
适合用于口服给药的本发明的配制品可以作为离散的单元给出，例如作为胶囊、糯米纸囊剂或片剂(其中各自优选地包含一个预定量的活性成分)；作为一种粉末或颗粒；作为在一种水的或非水的液体中的一个溶液或悬浮液；或作为一个水包油液体乳液或一个油包水液体乳液。在其他实施方案中，活性成分是作为巨丸剂、药糖剂、或糊剂等给出的。
在一些实施方案中，片剂包括至少一种活性成分以及可任选地一种或多种辅助药剂/载体，是通过压缩或模制相应的药剂来制成的。在一些实施方案中，压缩的片剂是通过将处于自由流动形式的活性成分(例如一种粉末或颗粒)在一个合适的机器中压缩而制成，该活性成分可任选地与一种粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠、交联的聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂相混合。模制片是通过将用惰性的液体稀释剂润湿的粉末状化合物(例如活性成分)的一个混合物在一个合适的机器中模制而制成。片剂可以任选地被涂覆或刻痕并且可以被配制为使得提供其中的活性成分的缓慢的或受控的释放，例如使用处于不同比例的羟丙基甲基纤维素，以提供所希望的释放特征曲线。可以任选地为片剂配备一种肠溶包衣，以提供在除胃之外的消化道部分中的释放。
适合用于在口腔中局部给药的配制品包括在一调味的基底中(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分锭剂；在一惰性基底中(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包括活性成分的软锭剂类；以及在一种合适的液体载体中包括活性成分的漱口剂类。
根据本发明的用于局部给药的药用组合物被可任选地配制成软膏、乳剂、悬浮剂、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油。在替代的实施方案中，局部的配制品包括贴剂或敷料，例如浸渍了一种或多种活性成分以及可任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的一种绷带或橡皮膏。在一些实施方案中，局部的配制品包括了增强这种或这些活性剂的吸收或渗透通过皮肤或其他被侵染区域的一种或多种化合物。这些皮渗透增强剂的例子包括二甲基亚砜(DMSO)以及相关的类似物。
若希望的话，一个霜剂基础的水相包括例如至少大约30％w/w的一种多元醇，即一种具有两个或多个羟基基团的醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇、以及它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明的油相乳液是以一种已知的方式由已知的成分构成的。该相典型地包括一种单独的乳化剂(另外已知为一种利泄剂)，在一些实施方案中还希望该相进一步包括至少一种乳化剂与一种脂肪或一种油或者与脂肪和油两者的一个混合物。
优选地，一种亲水的乳化剂与一种亲脂的乳化剂一起被包括在内，以便充当一种稳定剂。在一些实施方案中，还优选包括油和脂肪两者。同时，具有或不具有一种或多种稳定剂的一种或多种乳液组成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和/或脂肪一起组成所谓的乳化软膏基，乳化软膏基形成了乳剂配制品的油状分散相。
适合在本发明的配制品中使用的利泄剂和乳液稳定剂包括吐温60、斯盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯以及月桂基硫酸钠。
用于配制品的合适的油类或脂肪的选择是基于实现所希望的特性(例如美容的特性)，这是由于活性化合物/药剂在大多数有可能用于药物乳液配制品的油类中的溶解度是非常低的。因此乳剂应该优选是不油腻的、未染色的、并且可洗的产品，具有合适的稠度以避免从管中或其他容器中泄露。可以使用直链或支链的、一元或二元的烷基酯类，例如二-异己二酸酯(di-isoadipate)、异鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯、或支链酯类的一个共混物(已知为Crodamol CAP)，最后三种是优选的酯类。取决于所要求的特性，这些可以单独使用或者组合使用。可替代地，可以使用高熔点的类酯，例如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适合用于局部对眼给药的配制品还包括滴眼剂，其中该活性成分溶解在或悬浮在一种合适的载体中，尤其是用于该药剂的一种水性溶剂。
用于直肠给药的配制品可以作为一种栓剂给出，该栓剂具有合适的基底物，包括例如可可脂或一种水杨酸酯。
适合用于经阴道给药的配制品可以作为阴道栓剂、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂配制品给出，除了药剂外，这些配制品还包含如在本领域中已知的此类合适的载体。
适合用于鼻给药的配制品(其中该载体是一种固体)包括粗粉末(具有的粒度例如在大约20微米到大约500微米的范围内)，粗粉末是以嗅入的方式进行给药的，即通过从粉末的一个容器(保持接近鼻)经鼻通道快速吸入(例如强制的)的方式。其他适合用于给药的配制品(其中载体是一种液体)包括但不局限于：鼻腔喷雾、滴剂、或气溶胶(通过喷雾器)，并且包括这些药剂的水或油溶液。
适合用于肠胃外给药的配制品包括水的和非水的等渗的无菌注射溶液，此类溶液可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及溶质，它们可以使配制品与既定的接受者的血液等渗；以及水的和非水的无菌悬浮液，它们可以包括悬浮剂和增稠剂、以及脂质体或其他微粒体系(被设计为用来使该化合物靶向血液组分或一种或多种器官)。在一些实施方案中，这些配制品在单位剂量或多剂量的密封容器(例如安瓿和管型瓶)中给出/配制，并且可以在一个冷冻干燥的(冻干的)条件下贮存，只需要在使用之前立即加入无菌的液体载体，例如用于注射液的水。临时的注射溶液和悬浮液可以从之前所述种类的无菌的粉末、颗粒和片剂而制备。
优选的单位剂量配制品是包含一种药剂的日剂量或单位、日亚剂量(如本文以上所讲述)、或它的一个合适的部分的那些配制品。
应该理解的是，除了以上特别提及的成分之外，本发明的配制品可以包括与所讨论类型的配制品相关的本领域中常规的其他药剂，例如适合用于口服给药的那些可以包括此类另外的药剂，例如增甜剂、增稠剂和调味剂。还预期将本发明的药剂、组合物以及方法与其他合适的组合物和疗法进行组合。还有其他的配制品任选地包括食品添加剂类(合适的增甜剂、调味剂、着色剂等)、植物营养素(例如亚麻籽油)、矿物质(例如，Ca、Fe、K等)、维生素、以及其他可接受的组合物(例如共轭的亚油酸(linoelic acid))、增充剂、以及稳定剂，等等。
C.示例性的给药途径和剂量考虑
已知有不同的递送体系并且可以被用于给予本发明的治疗剂(例如，如以上所描述的示例性的化合物)，例如封装在脂质体中、微粒、微胶囊、受体介导的胞吞作用，以及类似物。递送方法包括但不局限于：动脉内的、肌内的、静脉内的、鼻内的、以及口服的途径。在特定的实施方案中，有可能希望将本发明的药用组合物局部地给予所需要治疗的区域；这可以通过(作为举例但不作为限制)在手术期间的局部输注、注射、或通过一个导管的方法来实现。
可以将所鉴定的药剂给予对于发展靶细胞的病理性生长和相关病症易感或有危险的受试者或个体。当将药剂给予诸如小鼠、大鼠、或人类患者的一名受试者时，该药剂可以被加入一种药学上可接受的载体中并且被全身地或局部地给予该受试者。为了鉴别可以被有益地治疗的患者，从患者中取出一个组织样本，并且对细胞进行对药剂的敏感性测定。
在一些实施方案中，体内给药是以一个剂量连续地或间断地贯穿该疗程来进行的。确定最有效的给药手段和剂量的方法对于本领域的普通技术人员是熟知的并且随着用于治疗的组合物、治疗目的、接受治疗的靶细胞、以及接受治疗的受试者而不同。单次或多次给药是在由治疗医生选择的剂量水平和方式下进行。
合适剂量的配制品和药剂的给药方法通过本领域的普通技术人员被容易地确定。优选地，这些化合物是以大约0.01mg/kg到大约200mg/kg、更优选大约0.1mg/kg到大约100mg/kg、甚至更优选大约0.5mg/kg到大约50mg/kg的量给药的。当在此描述的化合物与另一种药剂(例如，作为敏化剂)同时给药时，有效量可以比当单独使用该药剂时更小。
此类药用组合物可以口服地、鼻内地、胃肠外地、或通过吸入疗法给药，并且可以采用片剂、锭剂、颗粒、胶囊、丸剂、安瓿、栓剂或气溶胶的形式。它们还可以采用活性成分在水的或非水的稀释剂中的悬浮液、溶液以及乳液，糖浆剂，颗粒，或粉末的形式。除了本发明的一种药剂之外，这些药用组合物还可以包含其他药物活性化合物或多种本发明的化合物。
更特别地，在此也作为活性成分提及的本发明的一种药剂可以通过任何合适的途径进行给药用于治疗，这些途径包括但不局限于：口服的、直肠的、鼻的、局部的(包括但不局限于：经皮的、气溶胶、口腔的和舌下的)、经阴道的、肠胃外的(包括但不局限于：皮下的、肌内的、静脉内的和皮内的)以及肺部的途径。还应理解的是，优选的途径随病症和接受者的年龄、以及接受治疗的疾病而不同。
理想的是，应该给予该药剂以在疾病的位点处实现活性化合物的峰值浓度。这可以例如通过药剂的静脉内注射(任选地在盐水中)、或通过口服给药(例如作为包含活性成分的一种片剂、胶囊或糖浆)来实现。
所希望的药剂的血液水平可以通过一个连续的输注来保持以在疾病组织内提供一个治疗量的活性成分。考虑了起作用的组合的使用来提供治疗性组合，此类组合的每种组分的抗病毒剂的总剂量可能比当每种单个治疗性化合物或药物单独使用时所要求的更低，从而降低不良作用。
D.示例性的同时给药途径和剂量考虑
如以上所描述的，本发明包括涉及在此描述的化合物与一种或多种另外的活性剂同时给药的方法。确实，本发明的另一个方面是通过同时给予本发明的一种化合物提供用于增强现有技术疗法和/或药用组合物的方法。在同时给药的程序中，药剂可以是同时地或顺序地给予的。在一个实施方案中，在此描述的化合物是先于其他一种或多种活性剂而给予的。药物配制品和给药模式可以是以上所描述的那些中的任何一种。辐射治疗的合适的类型和用量的确定也是在本领域的技术之内或者可以相对容易地确定。
所提出权利要求的化合物的敏化功能还着手解决了与已知疗法的毒性作用相关的问题。在其中已知的药剂是有毒的情况下，所希望的是在所有情况下限制所给予的剂量，并且特别是在其中抗药性已增加了必需剂量的那些情况下。当提出权利要求的化合物与已知的药剂同时给药时，它们降低了所需要的剂量，而该剂量进而又降低了有害作用。
实例
现总体上对本发明进行说明，通过参考以下实例本发明将更容易被理解，这些实例仅仅包括用于展示本发明的某些方面和实施方案的目的，而并非旨在限制本发明。
实例1
靛红酸酐的N-烷基化作用的代表性程序。
6-氯-1-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(B1)。在装有机械搅拌器、加料漏斗、热电偶以及N2入口的3升的3颈瓶中，将NaH(30.4g)悬浮在无水四氢呋喃(THF，400mL)中。在室温下搅拌的同时，经45min以分部分的方式加入5-氯靛红酸酐在THF(400mL)中的一个悬浮液。将反应混合物搅拌50min(反应温度从18℃达到28℃)。经15min向其中加入CH3I(285g，125mL)。然后将混合物在42℃下搅拌16h。因为TLC显示出了某些未反应的起始材料在该反应混合物中仍然存在，所以加入另外的30mL的CH3I并且将反应混合物在42℃下再搅拌3h。将反应混合物冷却(RT)并且通过缓慢地加入(40min)AcOH(55mL)来淬灭。将反应混合物浓缩以给出275g的稠浆状产品，这些产品无需任何进一步的纯化即可使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.35(s，3H)，7.54(d，1H)，7.85(d，1H)，7.90(s，1H)。
6-氯-1-(4-甲氧苄基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(B2).在装有机械搅拌、热电偶以及N2入口的3升的3颈的RBF中，将90g(0.455mol)的5-氯靛红酸酐悬浮在无水THF(0.9L)中。在N2下加入4-甲氧基苄基氯(75g，0.48mol)，随后加入四丁基碘化铵(84g，0.23mol)。将反应混合物在室温下搅拌5min并且然后经20min分部分地加入20g(0.5mol)的NaH(反应温度由于放热增加到29℃并且因此将反应混合物置于一个水浴中来保持温度低于30℃)。将反应搅拌16h(RT)。第二天，HPLC示出了约26％的未反应的5-氯靛红酸酐。然后加入另外的NaH(1g)并且将反应混合物加热到32℃并且再搅拌5h。NMR示出了所有的起始材料均已经消耗掉。通过缓慢加入10g的冰醋酸、随后搅拌30min来将反应淬灭。将反应混合物通过c盐过滤，并且将滤饼用THF洗涤。将滤液浓缩以给出280g的粗产物(黄褐色固体)，它可以无需另外的纯化而进行使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.8(s，3H)，5.25(s，2H)，6.8(d，2H)，7.2(m，3H)，7.75(d，1H)，7.9(d，1H)。
实例2
将靛红酸酐转化成苯并二氮杂
-二酮的代表性程序。
7-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2，5-二酮(C1).在装有机械搅拌器、冷凝器以及N2入口的2升的RBF中，将甘氨酸(38g，0.506mol)加入粗制的B1(107g，0.506mol)中，随后加入AcOH(500mL)。将反应烧瓶在一个130℃的油浴中加热7h。溶剂在抽空下加热蒸发(50℃-60℃)。向该稠浆状粗产物中加入1L的EtOAc随后缓慢地加入水性NaHCO3(饱和的)以便将pH调至约7。然后加入10mL的2M NaOH以便将pH调节至约9-10。该混合物给出了一种固体连同有机以及水层。将该固体过滤以给出含有一些杂质的产物。将固体在400mL的二氯甲烷(DCM)和200mL的NaHCO3之间分配，并且将所产生的浆料搅拌20min，然后过滤以除去一种不可溶的杂质。将DCM层分离出并且用3％的NaHCO3并且然后用盐水(200mL)来洗涤。将DCM层干燥(MgSO4)，进行过滤并且浓缩，以给出50g的纯产品。将EtOAc层浓缩以给出67g的具有一些杂质的固体产品。水层使用EtOAc(2x 400mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，进行过滤并且浓缩以给出另外6.7g的粗产品。获得了总量为123.4g的产品，其中50g是非常干净的(产量为定量的)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.2(s，3H)，3.5(m，1H)，3.8(m，1H)，7.35(d，1H)，7.6(m，2H)，8.8(t，1H)。
7-氯-1-(4-甲氧苄基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮(C2).在装有机械搅拌、冷凝器以及N2入口的2升的RBF中，将甘氨酸(34g，0.45mol)加入到B2(280g)中随后加入AcOH(500mL)。然后将反应烧瓶在130℃的油浴中加热8h。在50℃-60℃下在旋转蒸发器中除去溶剂。向该稠浆状粗产物中加入庚烷(1L)和H2O(1L)随后加入NaHCO3，以将pH调节至约8-9。该混合物给出一种固体连同有机层和水层。将有机层和水层慢慢倒出并且将该固体使用500mL的5％NaHCO3溶液进行浆化。然后将NaHCO3层缓慢倒出并且将粘性固体悬浮在700mL的乙酸乙酯(EtOAc)和300mL的二氯甲烷(DCM)中。将混合物搅拌20min，过滤并且将滤饼用1L的DCM洗涤。将滤液浓缩并且使用25/75至75/25的EtOAc/庚烷(总计8L)使残余物通过330g的硅胶塞段。将纯净的部分合并以给出58g纯的产物。另外13g约70％纯度的产物从纯度更低的部分中获得。两个步骤的产率是47％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.45(m，1H)，3.6(s，3H)，3.8(m，1H)，4.8(d，1H)，5.3(d，1H)，6.8(d，2H)，7.1(d，2H)，7.7-7.5(m，3H)，8.9(t，1H)。
实例3
用于合成亚胺酰卤的代表性程序。
(E)-5，7-二氯-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮(D1).在装有机械搅拌器、冷凝器以及N2入口的1升的2颈RBF中，将C1(42.5g，0.189mol)悬浮在400mL的甲苯中。向其中加入N，N-二甲基苯胺(45.5g，0.375mol)随后加入POCl3(29g，0.189mol)并且将反应混合物在室温(RT)下搅拌3分钟。将反应烧瓶置于90℃的油浴中并且将反应混合物搅拌/加热7h并且然后在RT下搅拌/加热9h。通过加入500mL的冰水并且搅拌15min将该反应淬灭。将有机层分离并且迅速用冷的0.5M HCl(300mL)、冷水(300mL)并且然后用冷的饱和NaHCO3(300mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，将其过滤并且在一个旋转蒸发器上浓缩以给出40g的黄色固体。产率87.5％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，3.8-3.9(s，1H，br)，4.3-4.4(s，1H，br)，7.4(d，1H)，7.7-7.8(m，2H)。
(E)-5，7-二氯-1-(4-甲氧苄基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。在装有磁搅拌棒、冷凝器以及N2入口的1升的3颈RBF中，将C2(45g，0.136mol)悬浮在400mL的甲苯中。向其中加入N，N-二甲基苯胺(33g，0.272mol)随后加入POCl3(23g)并且将反应混合物搅拌3分钟(RT)。将反应烧瓶置于90℃的油浴中并且将反应混合物加热5h并且然后冷却。通过加入450mL的冰水并且搅拌15分钟将反应淬灭。将有机层分离出并且使用冷水(2x 250mL)以及盐水(300mL)迅速洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在一个旋转蒸发器上浓缩以给出57g的黑色粗产物。粗产物被用在下一步骤中而无需进一步的纯化。产率87.5％。
实例4
用于制备苄基卤的代表性程序。
苄基卤可以从对应的苄基醇使用已知的程序例如通过用亚硫酰氯处理一种苄基醇来制备。许多种苄基醇是可商购的。此外，许多种苄基醇可以使用以下方法进行制备：i)还原一种可商购的羧酸(例如使用氢化铝锂来还原)；ii)使用例如一种二烷基锌试剂在一种钯催化剂(例如PdCl2(dppf))的存在下将二溴苄基醇转化成一种二烷基-苄基醇；iii)将一种二溴苄基乙酸酯转化成一种二烷基苄基乙酸酯，随后还原；或iv)将适当的芳基化合物进行甲酰化随后还原；或v)使用例如一种格氏试剂在一种铁催化剂(例如Fe(acac)3)的存在下将一种反应性的氯苯甲酸酯转化成对应的烷基苯甲酸酯，随后还原。
部分I：用于从二溴甲苯制备一种取代的苄基醇的代表性程序。
1，3-二溴-2-(溴甲基)苯。将2，6-二溴甲苯(22.9g，92mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(15g，84mmol)、CCl4(250mL)以及过氧苯甲酰(0.03eq)在85℃(热油浴温度)下搅拌16h、冷却到RT、过滤、用水性NaHSO3洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且蒸发，以给出29.5g(产率98％)的标题化合物作为一种白色固体。这种固体含有10％未反应的起始材料但是无需进一步纯化就可以成功地使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.81(s，2H)，7.01(t，1H)，7.53(d，2H)。
2，6-二溴苄基乙酸酯。将1，3-二溴-2-(溴代甲基)苯(27.6g，84mmol)，NaOAc(35.5g，5当量)以及二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)的一个混合物在100℃(热油浴温度)下搅拌1.75h，允许进行冷却，并且然后在庚烷(500mL)和水(200mL)之间分配。除去有机层之后，将水层使用庚烷(200mL)萃取。将合并的有机物用H2O洗涤(2x 300mL)、干燥(Na2SO4)、过滤并且蒸发以给出24.57g(产率95％)的标题化合物，为一种无色油。这种油含有13％未反应的起始材料但是无需进一步纯化就可以成功地使用。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.10(s，3H)，5.41(s，2H)，7.08(t，1H)，7.58(d，2H)。
2，6-二乙基苄基乙酸酯。向2，6-二溴苄基乙酸酯(5.05g，16.4mmol)和PdCl2(dppf)(0.08eq)在干燥THF(50mL)中的一个冷却(干冰-丙酮浴)的混合物中加入1.1M Et2Zn(60mL，66mmol，4eq)。允许将产生的混合物加温到RT，在45℃下搅拌(编程的块温度，约40h)，并且加入一种稀HCl和庚烷/EtOAc的搅拌的混合物中。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并且蒸发。色谱法(2％-10％EtOAc/庚烷阶式梯度)给出了2.12g的(产率63％)的标题产物，连同0.20g的2，6-二乙基苄基醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，6H)，2.07(s，3H)，2.70(q，4H)，5.19(s，2H)，7.09(d，2H)，7.22(dd，1H)。通过对以上程序进行适当的取代来制备以下化合物：
2，6-二甲基苄基乙酸酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.06(s，3H)，2.39(s，6H)，5.17(s，2H)，7.02(d，2H)，7.12(dd，1H)。
(2.6-二乙基苯基)甲醇。将2，6-二乙基苄基乙酸酯(2.11g，10.2mmol)、MeOH(20mL)、H2O(6mL)，以及NaOH(1.99g，50mmol，5eq)的一个混合物在RT下搅拌过夜。浓缩之后，将混合物使用庚烷(50mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并且蒸发以给出1.90g的标题产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(t，1H，OH)，1.24(t，6H)，1.37(br s，1H)，2.79(q，4H)，4.75(d，2H)，7.09(d，2H)，7.21(dd，1H)。通过对以上程序进行适当的取代来制备以下化合物：(2，6-二甲苯基)甲醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(t，1H，OH)，2.41(s，6H)，4.72(d，2H)，7.0-7.15(m，3H)。
部分2：用于从一种卤代的苯甲酸酯合成烷基取代的苯甲酸酯的代表性程序。
2，4-二乙基苯甲酸甲酯。向Fe(acac)3(0.34g，0.96mmol)、2，4-二氯苯甲酸甲基酯(4.0g，19.6mmol)、以及N-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)在THF(100mL)的一个混合物中在-20℃在氮气下经约5min的一段时间加入溴化乙基镁(40.0mL，40.0mmol)的一个四氢呋喃(THF)溶液(1.0M)。将产生的混合物进行搅拌同时逐渐加温到环境温度。再继续搅拌另外17h。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层分离、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、并且在减压下泵抽至干燥。将棕色残余物通过柱色谱(SiO2，20％的EtOAc/庚烷)进行纯化以给出1.2g作为一种纯净油的所希望的产物(产率32％)，连同1.1g的4-乙基苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.20(t，3H)，2.66(q，2H)，2.92(q，2H)，3.82(s，3H)，7.15(d，1H)，7.23(s，1H)，7.76(d，1H)。
部分3：用于从烷基取代的苯合成一种烷基取代的苯甲醛的代表性程序。
2，5-二异丙基苯甲醛。在装有磁力搅拌棒的一个200mL的单颈RBF中将1，4-二异丙苯(4g，25mmol)溶解在50mL的氯仿中。通过注射器经5min向此溶液中加入SnCl4(11.5g，5.2mL，4.5mmol)。将反应混合物搅拌5min并且然后通过注射器经15min加入Cl2CHOMe(2.8g，24mmol)。将反应混合物搅拌20h(RT)并且在该反应进程之后是GC/MS。通过加入70mL的水并且将混合物搅拌10min将反应淬灭。将有机层分离出并且用3N HCl(2x 50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并且浓缩以给出4g的粗产物。使用80g的硅石以及从100％的庚烷至95∶5的庚烷∶EtOAc作为一个流动相将其经受柱色谱法以给出2.4g的产物(产率56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(d，6H)，1.25(d，6H)，2.9(七重峰，1H)，4.9(七重峰，1H)，7.4(m，2H)，7.65(d，1H)，10.35(s，1H)。
基于以上程序来制备以下化合物：3，4-二乙基苯甲醛。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(m，6H)，2.72(q，4H)，7.41(d，1H)，7.71(d，1H)，7.75(s，1H)。
部分4：用于从烷基取代的苯甲醛合成一种烷基取代的苄基醇的代表性程序。
(2.5-二异丙苯基)甲醇。在装有磁力搅拌棒以及N2入口的一个2-颈RBF中，将2，5-二异丙苯甲醛(1.7g，9mmol)溶解在30mL的EtOH中并且经20min加入NaBH4(0.37g，10mmol)(分部分地)。在RT下搅拌18h之后，在一个旋转蒸发器上除去约95％的溶剂并且然后加入5mL的0.5M HCl并且将产物用25mL的EtOAc萃取。有机层使用15mL的H2O以及15mL的盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥，以获得粗制的产物。将这种材料使用庚烷∶EtOAc作为流动相经受色谱法，以提供1.1g的纯的产物。产率65％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.2-1.3(d，12H)，2.8(七重峰，1H)，3.2(七重峰，1H)，5.7(s，2H)，7.1-7.3(m，3H)。
部分5：用于从二溴苯甲醇合成一种烷基取代的苄基醇的代表性程序。
(3.5-二乙基苯基)甲醇。向3，5-二溴苄基醇(1g，3.8mmol)以及PdCl2(dppf)[0.07eq]在干燥的THF(10mL)中的一个冷的(干冰)混合物中加入1.1M Et2Zn(15mL，16mmol，4.4eq)。允许将所产生的混合物加温到RT，在45℃下搅拌(编程的块温度，过夜)。为了使反应完成(起始材料以及单烷基化的产物两者都消失)，在连续搅拌下在45℃下加入另外的1.1M Et2Zn(10mL，11mmol，2.9eq)(再次过夜)。冷却之后，将反应混合物然后加入稀HCl与庚烷/EtOAc(2∶1，约200mL)的一个搅拌的混合物中，并且将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且蒸发。色谱法(10％EtOAc/庚烷)给出了0.33g(产率53％)的标题产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，6H)，1.65(br s，1H)，2.61(q，4H)，4.66(s，2H)，6.95-7.05(m，3H)。
通过对以上程序作出适当的取代而制备下列化合物。
(2.5-二乙基苯基)甲醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，6H)，1.50(br s，1H)，2.61(q，2H)，2.65(q，2H)，4.70(br s，1H)，7.0-7.2(m，3H)。
(3，4-二乙基苯基)甲醇。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，3H)，1.20(t，3H)，2.62-2.70(m，4H)，4.46(d，2H)，5.03(t，1H)，7.05-7.13(m，3H)。
部分6：用于从烷基取代的苄基酯合成一种烷基取代的苄基醇的代表性程序。
(2，4-二乙基苯基)甲醇。向氢化铝锂(0.47g，11.8mmol)在无水THF(20mL)中的一个悬浮液中在室温下在氮气下加入2，4-二乙基苯甲酸甲酯(1.5g，7.8mmol)在THF(15mL)中的一个溶液中并搅拌约5min的一段时间。将产生的混合物在室温下搅拌60min并且然后通过缓慢加入乙酸乙酯(直至鼓泡停止)淬灭。将混合物在乙酸乙酯和1N HCl(aq)之间分配。将水层分离出并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)并且蒸发至干燥以给出1.3g的所希望的醇，为一种纯净的油(产率100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(t，3H)，1.17(t，3H)，2.58(q，2H)，2.61(q，2H)，4.43(d，2H)，5.02(t，1H)，7.05-7.11(m，3H)。
部分7：用于从烷基取代的苯甲醇合成一种烷基取代的苄基卤的代表性程序。
1-(氯甲基)-1，3-二乙基苯。向(2，6-二乙基苯基)甲醇(1.83g，11.1mmol)、甲苯(20mL)以及DMF(6滴)的一个混合物中加入SOCl2(2.1g，1.6eq)。将产生的溶液在RT下搅拌(1h)。蒸发至干燥后，将残余物吸收在庚烷(约50mL)中并且用水(约5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，以给出1.97g(产率97％)的标题产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，6H)，2.79(q，2H)，4.70(s，2H)，7.09(d，2H)，7.20(m，1H)。
通过对以上程序作出适当的取代来制备以下化合物。
1-(氯甲基)-2，3-二甲基苯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.29(s，3H)，2.31(s，3H)，4.60(s，2H)，7.0-7.2(m，3H)。
1-(碘甲基)-2，4-二甲基苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.23(s，6H)，4.35(s，2H)，6.9-7.05(m，2H)，7.1(d，1H)。
1-(氯甲基)-3，4-二甲基苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.20(s，6H)，4.67(s，2H)，7.1-7.2(m，3H)。
2-(氯甲基)-1，3-二甲基苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(s，6H)，4.64(s，2H)，7.02(d，2H)，7.12(dd，1H)。
2-(碘甲基)-1，4-二甲基苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，4.15(s，2H)，6.9-7(m，2H)，7.16(d，1H)。
1-(氯甲基)-2-二乙基苯。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.2-1.3(t，3H)，2.75(q，2H)，4.55(s，2H)，7.1-7.35(m，4H)。
1-(氯甲基)-2.4-二乙基苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(m，6H)，2.69(q，2H)，2.78(q，2H)，4.66(s，2H)，6.98-7.10(m，2H)，7.26(m，IH，包括氯仿的信号)。
1-(氯甲基)-3，4-二乙基苯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，3H)，1.25(t，3H)，2.60(q，2H)，2.64(q，2H)，4.71(s，2H)，7.15-7.40(m，3H)。
1-(氯甲基)-3，5-二乙基苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(t，6H)，2.63(q，4H)，4.54(s，2H)，7.01(d，2H)，7.05(d，1H)。
2-(氯甲基)-1，4-二乙基苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，3H)，1.26(t，3H)，2.61(q，2H)，2.84(q，2H)，4.60(s，2H)，7.0-7.2(m，3H)。
2-(氯甲基)-1，4-二异丙基苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.2(d，6H)，1.2-1.3(d，6H)，2.8(七重峰，1H)，3.25(七重峰，1H)，4.55(s，2H)，7.1-7.3(m，3H)。
1-(氯甲基)-4-乙苯以及1-(氯甲基)-4-异丙苯。
实例5
用于从亚胺酰卤合成苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。
部分I：钯偶合反应.
(Z)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮(E1)。在装有磁力搅拌棒、冷凝器、热电偶、以及N2入口的一个1升的3-颈RBF中将粗制的D1(30g，0.124mol)溶解在300mL的乙二醇二甲醚(DME)中。向其中加入一个Na2CO3(21g，0.2mol在200mL的H2O中)溶液，随后加入4-甲氧苯基硼酸(22g，0.145mol)以及Pd(PPh3)4(1.2g，8.3mmol)。将反应混合物在一个85℃的油浴中在N2下加热2h并且然后冷却到室温。向其中加入200mL的EtOAc并且将混合物搅拌5min。将有机层分离并且用H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、并且然后浓缩以给出53g的粗产物。将这种材料使用210g硅胶以及EtOAc/庚烷(12∶88至30∶70至50∶50至70∶30；总计8L的流动相)经受硅胶柱色谱法。将含有纯产物的部分合并，并且浓缩至干燥，以便以大致定量的产量来给出42.7g的纯产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.38(s，3H)，3.73(d，1H)，3.85(s，3H)，4.75(d，1H)，6.9(m，2H)，7.31(m，2H)，7.48-7.58(m，3H)。
(Z)-7-氯-1-(4-甲氧苄基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮(E2)。在装有磁力搅拌棒、冷凝器、热电偶、以及N2入口的一个1升的3-颈RBF中将粗制的D2(54g)溶解在360mL的DME中。向其中加入一个Na2CO3(23g，0.15mol在250mL的H2O中)的溶液，随后加入4-甲氧苯基硼酸(22.7g，0.15mol)以及Pd(PPh3)4(1.4g，1.2mmol)。将反应混合物在一个85℃的油浴中加热2h并且然后冷却(RT)。向其中加入200mL的EtOAc并且将混合物搅拌5min。将有机层分离并且用200mL的H2O以及然后用盐水洗涤。将有机层浓缩至干燥以给出68g的粗产物。将这种材料使用550g的硅胶以及25/75至60/40EtOAc/庚烷经受柱色谱法。将含有纯产物的部分合并以给出21g的纯产物，并且含有少量杂质(通过TLC)的其他部分给出了另外20g的产物。两个批次的1H NMR谱看起来一致。获得了总计41g的产物，经两个步骤中提供了产率为72％的产品。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.7(s，3H)，3.80(d，1H)，3.85(s，3H)，4.57(d，1H)，4.85(d，1H)，5.57(d，1H)，6.63(d，2H)，6.85-6.95(m，4H)，7.16(d，1H)，7.3-7.44(m，4H)。
部分II：苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮的C3-烷基化。
(Z)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-3-(2-甲基苄基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。向搅拌并且冷却的(干冰/丙酮浴)El(0.50g，1.59mmol)在THF(8mL)中的溶液中缓慢加入1M KOtBu(2.4mL，2.4mmol，1.5eq)。将产生的深红色混合物在干冰/丙酮浴中搅拌10min，随后缓慢加入2-甲苄基溴化物(0.46g，2.5mmol，1.5eq)在THF(2mL)中的一个溶液。在78℃下搅拌约另外35min之后，将反应混合物用水淬灭并且用EtOAc稀释。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且蒸发(旋转蒸发器，然后高真空)。使用20％-40％的EtOAc/庚烷经硅胶色谱法给出了0.56g(产率84％)的标题产物。值得注意的是，当使用苄基氯作为烷基化剂时，将叔丁基碘化铵与烷基化剂在低温下一起加入。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，3.41(s，3H)，3.5-3.65(m，2H)，3.74(dd，1H)，3.84(s，3H)，6.89(dt，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.25--7.35(m，3H)，7.45-7.5(m，3H)。
通过对以上程序作出适当的取代制备以下化合物。
(Z)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-3-(3-溴苄基])-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.40(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，3.67(dd，1H)，3.86(s，3H)，6.91(d，2H)，7.14(t，1H)，7.25-7.3(m，3H)，7.33(ddd，1H)，7.45-7.55(m，4H)。
(Z)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-3-(3-甲基苄基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H)，3.38(s，3H)，3.5-3.6(m，2H)，3.68(dd，1H)，3.82(s，3H)，6.88(d，2H)，6.99(m，1H)，7.1-7.2(m，3H)，7.2-7.3(m，3H+CHCl3)，7.4-7.53(m，3H)。
(Z)-7-氯-3-(2，6-二甲基苄基)-5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.39(s，6H)，3.40(dd，1H)，3.41(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.82(s，3H)，3.87(dd，1H)，6.87(d，2H)，6.98-7.04(m，3H)，7.22(微小的d，1H)，7.28(d，1H)，7.39(d，2H)，7.48(dd，1H)。
(Z)-7-氯-3-(3，5-二甲基苄基)-5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.28(s，6H)，3.39(s，3H)，3.47(m，2H)，3.65(m，1H)，3.85(s，3H)，6.82(s，1H)，6.89(m，2H)，6.97(s，2H)，7.26(m，2H)，7.47(m，3H)。
(Z)-3-(2，6-二乙基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(t，6H)，2.65-2.8(m，2H)，2.8-2.95(m，2H)，3.43(s，3H)，3.49(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.8-3.95(m，4H，包括对于OMe的单峰在3.84)，6.87(d，2H)，7.04(dd，2H)，7.13(dd，1H)，7.20(微小的d，1H)，7.28(d，1H)，7.40(d，2H)，7.47(dd，1H)。
(Z)-3-(3，4-二乙基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12(m，6H)，2.45-2.75(m，4H；包括DMSO信号)，3.3-3.45(m，2H；包括两个苄型质子，N-Me，和H2O信号)，3.69(m，1H)，3.81(s，3H)，6.99(m，3H)，7.09(m，1H)，7.21(s，2H)，7.48(d，2H)，7.62(d，1H)，7.70(小dd，1H)。
(Z)-3-(3，5-二乙基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，6H)，2.58(q，4H)，3.40(s，3H)，3.52(d，2H)，3.69(t，1H)，3.84(s，3H)，6.85-6.95(m，3H；在6.90处包括d)，7.02(微小的d，2H)，7.2-7.3(m，2H；与CHCl3信号重叠)，7.47(dd，1H)，7.53(d，2H)。
(Z)-3-(4-异丙基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(d，6H)，2.84(七重峰，1H)，3.39(s，3H)，3.51(m，2H)，3.69(dd，1H)，3.85(s，1H)，6.89(m，2H)，7.12(m，2H)，7.26(m，4H)，7.44-7.54(m，3H)。
(Z)-3-(2，5-二异丙基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ0.96(d，3H)，1.1(d，3H)，1.14(d，3H)，1.16(d，3H)，2.8(七重峰，1H)，3.17(七重峰，1H)，3.35(s，3H)，3.40(m，2H)，3.70(m，1H)，3.80(s，3H)，6.9-7.2(m，6H)，7.45(d，2H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H)。
(Z)-3-(3-溴代苄基)-1-(4-甲氧苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]-二氮杂
-2(3H)-酮。向搅拌并且冷却(干冰/丙酮浴)的E2(6.00g，14.2mmol)在THF(80mL)中的溶液中缓慢加入1M KOtBu(21mL，21mmol，1.5eq)。将产生的深红色混合物在干冰/丙酮浴中搅拌约10min，随后缓慢加入3-溴苄基溴化物(5.10g，21.4mmol，1.5eq)在THF(15mL)中的一个溶液。在-78℃下搅拌约45min之后，将反应混合物用饱和盐水淬灭并且用EtOAc稀释。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且蒸发(旋转蒸发器，然后高真空)。使用10％-30％EtOAc/庚烷通过硅胶色谱法给出了7.08g(产率84％)的标题产物。值得注意的是，当使用苄基氯作为烷基化剂时，将叔丁基碘化铵与烷基化剂在低温下一起加入。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.57(d，2H)，3.70(s，3H)，3.73(t，1H)，3.83(s，3H)，4.59(d，1H)，5.62(d，1H)，6.61(d，2H)，6.8--6.9(m，4H)，7.2-7.45(m，8H)，7.63(微小的d，1H)。
通过对以上程序作出适当的取代制备以下化合物。
(Z)-3-(2，6-二甲基苄基)-7-氯-1-(4-甲氧苄基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.41(s，6H)，3.50(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.79(dd，1H)，3.84(s，3H)，3.90(dd，1H)，4.58(d，1H)，5.69(d，1H)，6.62(d，2H)，6.83(d，2H)，6.90(d，2H)，6.95-7.03(m，3H)，7.06(微小的d，1H)，7.16(d，2H)，7.32(d，1H)，7.37(dd，1H)。
(Z)-3-(3，5-二甲基苄基)-7-氯-1-(4-甲氧苄基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d5)δ2.2(s，6H)，3.3(m，2H)，3.6(s，3H)，3.7(m，1H)，3.85(s，3H)，5.8(d，1H)，6.45(d，1H)，6.65(d，2H)，6.85(m，3H)，6.95(m，3H)，7.1(s，1H)，7.2(d，2H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H)。
(Z)-3-(3，4-二甲基苄基)-7-氯-1-(4-甲氧苄基)-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，6H；2个甲基基团)，3.39(m，2H，包括两个苄型质子以及H2O信号)，3.68(s，3H)，3.81-3.89(m，4H，包括N-PMB-OMe信号)，4.99(d，1H)，5.41(d，1H)，6.71(d，2H)，6.88(d，2H)，7.0-7.2(m，6H)，7.31(d，2H)，7.65(m，2H)。
(Z)-3-(2，6-二乙基苄基)-7-氯-1-(4-甲氧苄基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(t，6H)，2.65-2.95(m，4H)，3.59(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.74(dd，1H)，3.83(s，3H)，3.90(dd，1H)，4.58(d，1H)，5.71(d，1H)，6.62(d，2H)，6.82(d，2H)，6.89(d，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.32(d，1H)，7.36(dd，1H)。
(Z)-3-(3，4-二乙基苄基)-7-氯-1-(4-甲氧苄基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。
(Z)-3-(3，5-二乙基苄基)-1-(4-甲氧苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，6H)，2.59(q，4H)，3.5-3.65(m，2H)，3.70(s，3H)，3.76(dd，1H)，3.85(s，3H)，6.61(d，2H)，6.8-6.95(m，5H)，7.04(微小的d，2H)，7.10(微小的d，1H)，7.2-7.28(m，2H；与CHCl3信号重叠)，7.30(d，1H)，7.37(dd，1H)。
(Z)-3-(4-异丙基苄基)-7-氯-1-(4-甲氧苄基)-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，6H)，2.85(七重峰，1H)，3.25-3.45(m，3H)，3.65(s，3H)，3.75-3.85(m，4H)，4.80(d，1H)，5.45(d，1H)，6.60(m，2H)，6.85(m，2H)，6.95(m，2H)，7.0-7.3(m，6H)，7.63(dd，1H)，7.74(d，1H)。
(Z)-3-(2，5-二异丙苄基)-1-(4-甲氧苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，1.25(m，6H)，2.87(七重峰，1H)，3.2(七重峰，1H)，3.6-3.7(m，5H)，3.8(m，1H)，3.9(s，3H)，4.55(d，1H)，6.7(d，1H)，6.58(m，2H)，6.8(m，2H)，6.9(m，2H)，7.0-7.4(m，8H)。
7-氯-5-(4-氟苯基)-3-(2-甲基苄基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮。将7-氯-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮(90mg，0.220mmol)溶解在干的THF(2mL)中并且在氮气下冷却到-78℃。将叔丁醇钾(49mg，0.437mmol)作为一种固体一次性加入并且将产生的红色溶液剧烈搅拌5min。通过注射器向该溶液中加入2-甲苄基溴化物(25μL，0.262mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后将冷却浴移除。在另外1h(加温到室温)之后，将反应用MeOH淬灭并且用乙酸乙酯稀释。将有机层用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，并且然后用MgSO4干燥。使用100％的己烷至30％的乙酸乙酯在己烷中进行洗脱的硅胶色谱法提供了7-氯-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苄基)-3-(2-甲基苄基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮(44mg，39％)。APCI MS m/z 535.2[M+Na+]，513.3[M+]；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-6.98(m，11H)，6.88(d，J＝9Hz，2H)，6.61(dd，J＝7Hz，2Hz，2H)，5.69(d，J＝15Hz，1H)，4.55(d，J＝15Hz，1H)，3.85(t，J＝7Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.63(d，J＝7Hz，2H)，2.37(s，3H)。
实例6
(Z)-7-氯-3-(3-乙苄基)-5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。向搅拌并且冷却的(干冰/丙酮浴)ArBr(1.21g，2.5mmol)以及PdCl2(dppf)[0.22g]在干的THF(80mL)的溶液中缓慢加入1M Et2Zn(9.3mL，10mmol，4eq)。加温到RT之后，将反应混合物在50℃下搅拌直至HPLC表明反应完全。水性处理之后，柱色谱给出了0.95g(产率88％)的标题产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，3H)，2.62(q，2H)，3.55(d，2H)，3.70(t，1H)，3.84(s，3H)，6.89(d，2H)，7.03(m，1H)，7.1-7.3(m，5H)，7.4--7.55(m，3H)。
通过对以上程序作出适当的取代制备了以下化合物。
(Z)-7-氯-3-(3-乙基苄基-1-(4-甲氧苄基)-5-(4-甲氧苯基])-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(t，3H)，2.63(q，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.68(s，3H)，3.80(dd，1H)，3.83(s，3H)，4.59(d，1H)，5.63(d，1H)，6.61(d，2H)，6.85(d，2H)，6.88(d，2H)，7.04(dt，1H)，7.10(微小的d，1H)，7.13-7.26(m，5H)，7.30(d，1H)，7.37(dd，1H)。
(Z)-7-氯-3-(3-异丙苄基)-5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.24/1.25(2个重叠的双峰，6H)，2.88(七重峰，1H)，3.38(s，3H)，3.5-3.6(m，2H)，3.69(t，1H)，3.84(s，3H)，6.89(d，2H)，7.07(dt，1H)，7.13(dt，1H)，7.15-7.3(m，4H；包括CHCl3单峰)，7.47(dd，1H)，7.52(d，2H)。
实例7
用于去除对甲氧苄基基团的代表性程序。
方法A
(Z)-3-(3-乙基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮。向N1-PMB保护的苯并二氮杂酮(1g)在MeCN(17mL)和H2O(3mL)的溶液中加入硝酸铈(IV)铵(7g)。将产生的混合物进行搅拌直至TLC表明反应完全，并且然后将其用水、EtOAc以及庚烷进行稀释。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且蒸发至一个粗的固体。使用增加量的DCM/EtOAc(1∶1)在庚烷(高达25∶25∶50DCM/EtOAc/庚烷)中的柱色谱给出了0.55g(产率57％)的标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，3H)，2.57(q，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.7-3.8(m，4H；包括OMe单峰，在3.79处)，7.0-7.1(m，3H)，7.1-7.35(m，5H)，7.39(d，2H)，7.71(dd，1H)，10.9(br s，1H)。
通过对以上程序作出适当的取代制备了以下化合物。
(Z)-3-(2，5-二甲基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，2.28(s，3H)，3.23-3.37(m，2H)，3.63(m，1H)，3.85(s，3H)，6.86-7.4(m，9H)，7.55(dd，1H)，10.65(s，1H)。
(Z)-3-(3，5-二甲基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，3.25(m，2H)，3.85(m.，4H)，6.8-7.8(m，10H)，10.9(s，1H)。
(Z)-3-(4-异丙基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，6H)，2.85(七重峰，1H)，3.25-3.38(m，2H)，3.8(br s，4H)，6.95-7.50(m，10H)，7.73(dd，1H)，10.9(s，1H)。
方法B
(Z)-3-(2，6-二甲基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。将PMB保护的苯并二氮杂
酮(0.78g，1.45mmol)、茴香醚(25rnL)以及AlBr3(3.8g)的一个混合物在85℃下进行搅拌，允许冷却，然后用冰处理并且用EtOAc和庚烷稀释。将有机层去除，干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩至约2mL的体积并且进行色谱分析(阶式梯度高达50％的EtOAc/庚烷)以便以89％的产率给出标题产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(s，6H)，3.43(dd，1H)，3.65-3.9(m，5H；包括OMe单峰，在3.82处)，6.88(d，2H)，7.0-7.1(m，4H)，7.2-7.3(m，1H；与CHCl3信号重叠)，7.32(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.9(s，1H)。
通过对以上程序作出适当的取代制备了以下化合物。
(Z)-3-(2，6-二乙基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，6H)，2.7-3.0(m，4H)，3.51(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.75-3.9(m，4H；包括OMe单峰，在3.83处)，6.86(d，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.2-7.3(m，1H；与CHCl3信号重叠)，7.32(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.96(br s，1H)。
(Z)-3-(3，4-二乙基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12(m，6H)，2.45-2.75(m，4H；包括DMSO信号)，3.2-3.35(m，2H；包括两个苄型质子以及H2O信号)，3.65(m，1H)，3.80(s，3H)，6.99(d，2H)，7.09(m，1H)，7.15(s，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.38(d，2H)，7.62(微小的dd，1H)，10.71(s，1H)。
(Z)-3-(3，5-二乙基苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(t，6H)，2.60(q，4H)，3.51(d，2H)，3.72(t，1H)，3.83(s，3H)，6.85-6.95(m，3H)，7.0-7.1(m，3H)，7.29(微小的d，1H)，7.4-7.5(m，3H)，8.32(br s，1H)。
(Z)-3-(2，5-二异丙苄基)-7-氯-5-(4-甲氧苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮。MS，m/z＝475.2[M+I]。
方法C
7-氯-5-(4-氟苯基)-3-(2-甲基苄基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。将7-氯-5-(4-氟苯基-1-(4-甲氧苄基)-3-(2-甲基苄基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮(44mg，0.086mmol)在氮气下溶解在二氯乙烷(1mL)中并且加入200μL的茴香醚，随后加入AlCl3(69mg，0.515mmol)。将该混合物加热到85℃持续2.5h，然后允许冷却并且用乙酸乙酯和冰稀释。将这种双相性的混合物剧烈搅拌20min，然后进行分配，并且将有机层用水洗涤两次，然后用盐水洗涤一次。将水层用乙酸乙酯反萃取一次，并且将合并的有机萃取物用MgSO4干燥。硅胶色谱法(5％-30％-40％-50％乙酸乙酯在己烷中)提供了作为一种黄色固体的标题化合物(27mg，80％)。APCI MS m/z 415.1[M+Na+]，393.1[M+H+]；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.28(s，IH)，7.61-7.16(m，HH)，3.91(t，J＝7Hz，IH)，3.72-3.69(m，2H)，2.50(s，3H)。
实例8
用于甲氧苄基基团的O-脱甲基作用的代表性程序。
(Z)-7-氯-5-(4-羟苯基)-3-(2-甲基苄基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。向ArOMe前体(0.6g，1.4mmol)在CH2Br2(20mL)中的一个溶液中加入EtSH(7mL)并且然后加入AlBr3(1.7g，6.3mmol，4.5eq)。将产生的混合物搅拌过夜并且然后用冰(20g)处理并且一小时后过滤。产生的固体用50％的DCM/庚烷研磨并且然后真空干燥，以给出445mg(产率80％)的标题产物，为一种浅黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.25-3.45(m，2H)，3.73(dd，1H)，6.80(d，2H)，7.02-7.18(m，3H)，7.2-7.3(m，5H)，7.64(dd，1H)，10.0(br s，1H)，10.7(br s，1H)。MS，m/z 391.7[M+1]
通过对以上程序作出适当的取代制备了以下化合物。
(Z)-7-氯-5-(4-羟苯基])-3-(2-甲基苄基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.3-3.5(m，5H；包括NMe的单峰，在3.36处)，3.90(t，1H)，6.87(d，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.20(m，1H)，7.29(微小的d，1H)，7.35(d，2H)，7.65(d，1H)，7.78(dd，IH)，9-11(br s，1H)。MS，m/z 405.3[M+1]。
(Z)-3-(2，3-二甲基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.18(d，6H；2个甲基基团)，3.35-3.5(m，2H；包括H2O信号)，3.65(t，1H)，6.78(d，2H)，6.98(d，2H)，7.09(t，1H)，7.22-7.27(m，4H)，7.62(dd，1H)，9.92(br s，1H)，10.7(s，1H)。MS，m/z 405.2[M+1]。
(Z)-3-(2，6-二甲基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，6H)，3.21(dd，1H)，3.55-3.7(m，2H)，6.77(d，2H)，6.98(s，3H)，7.13(d，2H)，7.18(微小的d，1H)，7.26(d，1H)，7.60(dd，1H)，9.92(br s，1H)，10.7(s，1H)；MS，m/z 405.2[M+1]。
(Z)-3-(2，6-二甲基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，6H)，3.20(dd，1H)，3.33(s，3H)，3.6-3.7(m，2H)，6.78(d，2H)，6.96(s，3H)，7.18(微小的d，1H)，7.22(d，2H)，7.60(d，1H)，7.68(dd，1H)，9.97(s，1H)；MS，m/z 419.2[M+1]。
(Z)-3-(3，5-二甲基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.33(s，6H)，3.1-3.35(m，3H)，3.55(m，1H)，6.65(m，3H)，6.90(d，2H)，7.30-7.40(m，4H)，7.60(dd，1H)，9.95(s，1H)，10.63(s，1H)；MS，m/z 405.2[M+1]。
(Z)-3-(3，5-二甲基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ2.20(s，6H)，3.24-3.31(m，5H)，3.61(m，1H)，6.78-6.90(m，5H)，7.22(d，1H)，7.35(m，2H)，7.57(d，1H)，7.67(dd，1H)，9.98(s，1H)；MS，m/z 419.3[M+1]。
(Z)-3-(3，4-二甲基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.18(微小的d，6H)，3.15-3.45(m，2H；包括水信号)，3.59(t，1H)，6.80(d，2H)，7.01(s，2H)，7.08(s，1H)，7.22(m，2H)，7.28(d，2H)，7.59(微小的dd，1H)，9.98(br s，1H)，10.65(s，1H)；MS，m/z405.8[M+1]。
(Z)-3-(2，6-二乙基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09(t，6H)，2.6-2.9(m，4H)，3.27(m，与H2O信号重叠)，3.51(dd，1H)，3.61(dd，1H)，6.77(d，2H)，6.96-7.2(m，6H)，7.26(d，1H)，7.60(d，1H)，9.93(br s，1H)，10.7(s，1H)；MS，m/z 433.2[M+1]。
(Z)-3-(2，6-二乙基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，DMSOd6)δ1.07(t，6H)，2.6-2.85(m，4H)，3.2-3.4(m，包括C-3次甲基质子的信号，NMe，以及H2O)，3.5-3.7(m，2H)，6.78(d，2H)，6.94-7.02(m，2H)，7.08(dd，1H)，7.18(微小的d，1H)，7.23(d，2H)，7.60(d，1H)，7.69(dd，1H)，9.97(s，1H)；MS，m/z 447.3[M+1]。
(Z)-3-(3，4-二乙基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.07(m，6H)，2.48-2.69(m，4H，包括DMSO信号)，3.20-3.45(m，包括苄型质子和H2O的信号)，3.64(微小的dd，1H)，6.82(d，2H)，7.03(m，2H)，7.12(s，1H)，7.2-7.25(m，2H)，7.29(d，2H)，7.60(微小的dd，1H)，9.97(s，1H)，10.68(s，1H)；MS，m/z 433.3[M+1]。
(Z)-3-(3，4-二乙基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.07(m，6H)，2.48-2.59(m，4H，包括DMSO信号)，3.25-3.33(m，包括苄型质子、NMe、和H2O的信号)，3.64(微小的dd，1H)，6.82(d，2H)，7.01(s，2H)，7.09(s，1H)，7.23(微小的d，1H)，7.38(d，2H)，7.59(d，1H)，7.68(微小的dd，1H)，9.97(s，1H)；MS，m/z 447.2[M+1]。
(Z)-3-(3，5-二乙基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，6H)，2.55(q，4H)，3.25-3.4(m，2H)，3.88(br t，1H)，6.85-6.92(m，3H)，7.03(s，1H)，7.27-7.35(m，4H)，7.75(dd，1H)，10-11(br s)，11.03(br s，1H)；MS，m/z433.3[M+1]。
(Z)-3-(3，5-二乙基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，6H)，2.52(q，与DMSO多重峰重叠)，3.30(t，2H)，3.68(t，与H2O信号重叠)，6.78-6.86(m，3H)，6.96(微小的d，1H)，7.22(微小的d，1H)，7.37(d，2H)，7.59(d，1H)，7.69(dd，1H)，10.00(br s，1H)；MS，m/z 447.3[M+1]。
(Z)-3-(4-异丙基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)1.15(d，6H)，2.82(七重峰，1H)，3.24-3.38(m，2H)，3.63(m，1H)，6.79(m，2H)，7.10-7.30(m，8H)，7.59(dd，1H)，9.45(s，1H)，10.61(s，1H)；MS，m/z 419.3[M+1]。
(Z)-3-(4-异丙基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，6H)，2.84(七重峰，1H)，3.26-3.41(m，5H)，3.77(m，1H)，6.84(m，2H)，7.10-7.40(m，7H)，7.63(d，1H)，7.73(dd，1H)，10.2(br s，1H)；MS，m/z 433.3[M+1]。
(Z)-3-(2，5-二异丙苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.02(d，3H)，1.12(d，3H)，1.17(d，3H)，1.19(d，3H)，2.81(七重峰，1H)，3.18(七重峰，1H)，3.37(d，2H)，3.58(t，1H)，6.74(d，2H)，7.04(dd，1H)，7.12-7.26(m，6H)，7.60(dd，1H)，9.94(s，1H)，10.68(s，1H)；MS，m/z 461.4[M+1]。
(Z)-3-(2，5-二异丙基苄基)-7-氯-5-(4-羟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，3H)，1.12(d，3H)，1.15(d，3H)，1.18(d，3H)，2.80(七重峰，1H)，3.15(七重峰，1H)，3.39(m，2H)，3.64(m，1H)，6.76(d，2H)，7.03(dd，1H)，7.15(m，2H)，7.20(d，1H)，7.32(d，2H)，7.58-7.7(m，2H)，9.97(s，1H)；MS，m/z 4152[M+1]。
实例9
用于制造一种C5-氟苯基-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮的代表性的钯偶联程序。
(Z)-7-氯-3-(3，4-二乙基苄基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。向一个10mL的密封的管中装入(E)-5，7-二氯-3-(3，4-二乙基苄基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(-3H)-酮(0.25g，0.505mmol，1当量)、4-氟苯基硼酸(0.071g，0.505mmol，1当量)、Pd(OAc)2(0.2当量)、PPh3(0.2当量)、CS2CO3(2当量)以及DMF(3mL)。将该管抽真空，用氮气冲洗并且置于一个100℃的油浴中1.5小时。将混合物冷却到环境温度，用乙酸乙酯(10mL)以及水(5ml)稀释，并且过滤通过一个c盐垫层。将这些层分离并且有机相用盐水(3x10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，70∶30己烷∶乙酸乙酯)纯化以提供一种油。将这种油溶解在乙腈(3mL)和水(1mL)的一个混合物中，并且将该溶液冻干过夜，以给出(Z)-7-氯-3-(3，4-二乙基苄基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮(0.12g，43％)，为一种灰白色固体：mp 54℃-56℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.22(m，4H)，7.18-6.98(m，6H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.60(d，J＝4.6Hz，2H)，5.66(d，J＝15Hz，1H)，4.56(d，J＝15Hz，IH)，3.82-3.77(m，1H)，3.70(s，3H)，3.63-3.55(m，2H)，2.67-2.58(m，4H)，1.26-1.12(m，6H)；APCI MSm/z 556[M+H+]。
实例10
使用氯化铝用于脱甲基化作用的代表性程序。
(Z)-7-氯-3-(3，4-二乙基苄基)-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮。向(Z)-7-氯-3-(3，4-二乙基苄基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮(0.1g，0.18mmol)在茴香醚(3mL)中的一个搅拌的溶液中加入氯化铝(0.144g，1.08mmol)。将混合物在85℃下加热1小时，冷却到环境温度并且倒入冰/水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)的一个混合物中并且剧烈搅拌10min。将这些层分离并且将有机相用硫酸钠干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，95∶5CH2Cl2∶MeOH)纯化以提供溶解在乙腈(3mL)和水(1mL)的一个混合物中的一种油。将该溶液冻干过夜以给出(Z)-7-氯-3-(3，4-二乙基苄基)-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮，为一种灰白色固体：mp 88℃-90℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.64(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.49(t，J＝5.6Hz，2H)，7.30-7.23(m，4H)，7.13-7.01(m，3H)，3.65(t，J＝5.5Hz，1H)，3.32-3.31(m，2H)，2.56(五重峰，J＝7.3Hz，4H)，1.13(q，J＝7.2Hz，6H)；APCI MS m/z 435[M+H+]。
实例11
对具有化学名称(Z)-7-氯-3-(2，6-二甲基苄基)-5-(4-羟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮(即，“化合物H”)进行毒性以及对由14全反式维甲酸(RA)所诱导的表皮增生的抑制的评估。
总体程序：
人类皮肤。重复的全厚牛皮癣斑块皮肤的6-mm钻取活组织检查物获自患有牛皮癣的人类皮肤供者。这些活组织检查物被用于移植体研究。来自非牛皮癣供者的进行了日光保护(臀部)的皮肤的6-mm钻取活组织检查物作为对照物而获得。此外，重复的进行了日光保护的臀部皮肤的2-mm全厚钻取活组织检查物获自正常的供者用于器官培养研究。
人类皮肤器官培养。一经活组织检查，立即将重复的2-mm钻取活组织检查物(仅仅是非牛皮癣皮肤)浸没在由角质化细胞基础培养基(KBM)(Lonza，Walkersville，MD)所组成的培养基中。KBM是一种低-Ca2+、无血清改性的MCDB-153培养基。用CaCl2对其进行补充以使最终Ca2+浓度为1.4mM。将活组织检查物孵育在一个24孔盘的孔中，该盘包含400μl的补充了Ca2+的KBM，其中具有或没有另外的处理(RA和/或化合物H)。将培养物在37℃下在95％空气与5％CO2的气氛中进行孵育。除了将该组织保持在一个最小体积的培养基中，没有进行任何进一步处理以确保严格的空气-液体界面。孵育进行8天，其中每两天提供培养液的更换和新鲜处理。在孵育期结束时，将组织固定在10％缓冲的福尔马林中，并且在用苏木精和曙红染色之后进行组织学检验。例行地，从每个块中制备3-6个组织切片。在每个组织切片的几个位点上(从真皮-表皮连接处至上皮可见部分的距离)进行表皮厚度测量。在此所使用的器官培养操作在过去已经进行了说明(Varani et al.(1993)Amer.J.Pathol.142：189-198；and Varani et al.，(1994)J.Clin.Invest.94：1747-1753)。为了评估化合物H的毒性，对组织进行组织学检查并且以0至4+的标度来评估坏死，其中0表明从对照来看没有变化而4+表示表皮完全坏死(n＝6)。评分≤1取作正常。
结果：化合物H在0.5μM或1.0μM的剂量下没有任何可检测的毒性。对2.0μM剂量的化合物H观察到了轻微的毒性。将RA-诱导的表皮增生的抑制以表皮厚度的降低百分比来进行测量(n＝3)。在RA缺失下的平均表皮厚度是70-90μm，而在暴露于RA下的细胞中的平均表皮厚度是275μm。如在表3中所示，化合物H引起了类视黄醇诱发的增生的一个降低，正如通过与单独地暴露于RA的细胞相比所测得的表皮厚度的一个降低。
表3.使用化合物H来抑制RA诱导的表皮增生
| 化合物H的剂量(μM) | 毒性 | 类视黄醇诱导的增生中的降低百分比(％) |
| 0.5 | 未观察到 | 40+10 |
| 1.0 | 未观察到 | 48+15 |
| 2.0 | 2.0+0.5 | ＞95 |
实例12
通用程序：
单层培养的人类表皮的角质化细胞以及真皮的成纤维细胞。表皮的角质化细胞是从新鲜的组织活组织检查物中分离的，如以上所说明(Varani et al.，(1994)J.Clin.Invest.94：1747-1753)。将原代以及早期传代的细胞保持在角质化细胞生长培养基(KGM)(Lonza)中。KGM包含与KBM相同的基础培养基，但是进一步补充有多种生长因子的混合物，这些生长因子包括0.1ng/mL EGF、0.5μg/mL胰岛素、以及0.4％的牛垂体提取物。除了使用低传代的角质化细胞，在一些实验中我们还使用HaCat系的永生化的人类表皮角质化细胞。将这些永生化的角质化细胞如低传代的角质化细胞一样精确地进行处理。
使从相同的组织中获得的成纤维细胞进行单层培养生长，这是使用补充有非必需氨基酸以及10％胎牛血清的Dulbecco改进的最低基础培养基(DMEM-FBS)作为培养基来进行的。将角质化细胞与成纤维细胞在37℃下保持在95％空气与5％CO2的气氛中。通过将细胞暴露于胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)来对其进行传代培养，并在传代2-4次时使用。
增殖测定.角质化细胞增殖是通过使用KGM作为培养基、在一个24孔板中每个孔接种4x104个细胞来进行评估的。在细胞贴壁(过夜)之后，将它们洗涤，并且收获一式三份的样品用于零时间计数。然后，将剩余的细胞孵育在具有不同浓度的试验试剂的KGM中，如在表3中所表明。DMSO充当一种阴性对照物。在第2天通过用胰蛋白酶/EDTA将这些细胞释放、并且使用粒子计数器(Coulter Electronics，Hialeah，FL)对它们进行计数来测量增殖。成纤维细胞增殖研究以类似的方式进行，除了将补充有1.4mM Ca2+的KBM用作培养基之外。
结果：
细胞增殖测定的结果描述于表4中。KC是指人类角质化细胞。HFF是指人类包皮成纤维细胞。使用ChemDrawTM(CambridgeSoft)来计算cLogP值。
表4.
基于来自细胞增殖测定的数据，化合物H具有0.7±0.1μM的EC50对抗人类角质化细胞的增殖、以及1.4±0.3μM的EC50对抗人类包皮成纤维细胞的增殖。
实例13
通过测量ATP合成和ATP水解，测试了在此说明的这些化合物对抗F1F0-ATP合成酶的活性。此外，可以针对对抗分枝细胞(Ramos cell)的细胞毒性来评估在此说明的这些化合物。可以测量通过F1F0-ATP合成酶以及分枝细胞中的细胞毒性对ATP合成和水解的抑制，如在K.M.Johnson et al.in Chemistry&Biology(2005)Vol.12，pp.485-496中所说明。使用这些操作来对7-氯-5-(4-氟苯基)-3-(2-甲苄基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮表明该化合物在通过ATP酶抑制ATP的合成方面具有9.1μM的IC50，并且在引起分枝细胞的死亡方面具有7.9μM的EC50。
通过引用而结合
出于所有的目的，在此所提到的专利文件和科学论文中的每一篇的完整披露内容均通过引用结合在此。
等效物
可以用其他的具体形式实施本发明而不背离本发明的精神或本质特征。因此，上述实施方案必须被认为在所有方面是说明性的而不是对在此所说明的本发明进行限制。因此，本发明的范围是由所附的权利要求书而不是通过上述的说明来指明的，并且在该权利要求书的等效性的含义和范围之内的所有变化均旨在涵盖于其中。
Claims (39)
1.一种由以下化学式I代表的化合物：
包括其盐类、酯类以及药物前体，其中
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是羟基或氟；
在由化学式I所代表的化合物的立构中心的立体化学构型是R、S或它们的一个混合；并且前提是所述化合物不是
2.如权利要求1所述的化合物，其中R4是氟。
3.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构：
4.如权利要求1所述的化合物，其中R4是羟基。
5.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构：
6.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2和R3是C1-3烷基。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2和R3是甲基。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2和R3是乙基。
10.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2和R3是异丙基。
11.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2是H并且R3是异丙基。
12.如权利要求5所述的化合物，其中R1是H或甲基；并且R2和R3是C1-3烷基。
13.如权利要1所述的化合物，其中该化合物是(Z)-7-氯-5-(4-羟苯基)-3-(2-甲苄基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-5-(4-羟苯基)-3-(3-甲苄基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-5-(4-羟苯基)-3-(4-甲苄基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(2，3-二甲苄基)-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(2，4-二甲苄基)-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(2，5-二甲苄基)-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(2，6-二甲苄基)-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(3，4-二甲苄基)-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(3，5-二甲苄基)-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(2-乙苄基)-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(3-乙苄基)-5-(4-羟苯基)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
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-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(2，5-二异丙苄基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(2，6-二异丙苄基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(3，4-二异丙苄基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮、或(Z)-7-氯-3-(3，5-二异丙苄基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮，或它们的一种药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是
15.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是
16.一种药用组合物，包括如权利要求1-5中任一项所述的一种化合物以及一种药学上可接受的载体。
17.如权利要求16所述的药用组合物，进一步包括一种类固醇、环孢霉素、维生素D、维生素D类似物、角质层分离剂、局部类视黄醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、或煤焦油。
18.如权利要求17所述的药用组合物，其中该类固醇是曲安奈德或二丙酸贝塔米松；该维生素D类似物是卡泊三醇；该角质层分离剂是地蒽酚；该局部类视黄醇是维甲酸或他扎罗汀；并且该钙调神经磷酸酶抑制剂是他克莫司、吡美莫司、子囊霉素、或ISA247。
19.如权利要求16所述的药用组合物，进一步包括一种类固醇。
20.一种治疗皮肤病症的方法，包括将一个治疗有效量的如权利要求1-15中任一项所述的一种化合物给予对其有需要的一位受试者以减轻该病症的一个症状。
21.如权利要求20所述的方法，其中该皮肤病症是与表皮增生有关。
22.如权利要求20所述的方法，其中该皮肤病症是特异性皮炎、红斑痤疮或牛皮癣。
23.如权利要求20所述的方法，其中该皮肤病症是牛皮癣。
24.如权利要求20所述的方法，其中该化合物是如权利要求5或6所述的化合物。
25.如权利要求20所述的方法，其中该化合物是如权利要求12所述的化合物。
26.如权利要求20所述的方法，其中该化合物是
27.如权利要求26所述的方法，其中该皮肤病症是牛皮癣。
28.一种治疗表皮增生的方法，包括将一个治疗有效量的如权利要求1-15中任一项所述的一种化合物给予对其有需要的一位受试者以减轻该表皮增生的一个症状。
29.如权利要求28所述的方法，其中该化合物是如权利要求5或6的所述的化合物。
30.如权利要求28所述的方法，其中该化合物是如权利要求12所述的化合物。
31.如权利要求28所述的方法，其中该化合物是
32.如权利要求20-31中任一项所述的方法，其中该受试者是一个人。
33.如权利要求20-31中的任一项所述的方法，进一步包括给予该受试者选自下组的一种治疗剂，该组的构成为：类固醇、环孢霉素、维生素D、维生素D类似物、角质层分离剂、局部类视黄醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、以及煤焦油。
34.如权利要求33所述的方法，其中该类固醇是曲安奈德或二丙酸贝塔米松；该维生素D类似物是卡泊三醇；该角质层分离剂是地蒽酚；该局部类视黄醇是维甲酸或他扎罗汀；并且该钙调神经磷酸酶抑制剂是他克莫司、吡美莫司、子囊霉素、或ISA247。
35.如权利要求33所述的方法，其中该治疗剂是一种类固醇。
36.一种用于降低角质化细胞增殖的方法，包括将所述细胞暴露于如权利要求1-15中任一项所述的一种化合物中。
37.如权利要求36所述的方法，其中该化合物是如权利要求5或6所述的化合物。
38.如权利要求36所述的方法，其中该化合物是如权利要求12所述的化合物。
39.如权利要求36所述的化合物，其中该化合物为
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101215 |