CN101842100A - 使用异噻唑并嘧啶酮刺激神经发生和抑制神经元变性的方法和组合物 - Google Patents

使用异噻唑并嘧啶酮刺激神经发生和抑制神经元变性的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于刺激神经发生的方法和包含用于刺激神经发生的化合物的组合物。该方法和包含化合物的组合物也可以用于抑制神经元变性。因此，本发明可以用于治疗特征在于神经元丢失和神经发生减少的疾病和病症，包括阿尔茨海默病、中风、创伤性脑损伤、创伤性神经损伤和抑郁症。本发明可用于研究从干细胞或祖细胞促进、增殖、分化或维持神经元的产品，包括单药剂或药剂的混合物。

Description

使用异噻唑并嘧啶酮刺激神经发生和抑制神经元变性的方法和组合物
优先权
本申请要求2007年6月21日提出的美国临时申请60/945,524的优先权。
发明领域
本发明一般地涉及神经病学领域。更具体地，本发明提供了刺激神经发生和抑制神经元变性的方法和组合物
发明背景
阿尔茨海默病是一种逐渐破坏神经元的脑部疾病。在美国超过450万人患有阿尔茨海默病，该疾病主要在老年人中发生。65岁以上患阿尔茨海默病的危险大致每5年增加1倍，并且在85岁时达到50％。患阿尔茨海默病的患者丧失了学习、记忆、推理、作判断、沟通和完成日常活动的能力。照顾阿尔茨海默病患者的直接和间接花销已增加到每年至少1000亿美元。
中风和创伤性脑损伤也会引起神经元丢失(neuronal loss)并导致认知衰退。
刺激神经形成也可以用于治疗抑郁症。抑郁症是根据情绪的极端变化(它也可能与精神病有关)而进行分类的。表明在大多数抑郁症中右和左海马体积减小的MRI成像研究第一次提出抑郁症、应激和神经发生之间的联系(Sheline等人，1996；Bremner等人，2000；Mervaala等人，2000)。进一步的研究表明，在抑郁症患者中观察到的脑体积减小是由于海马特异性的糖皮质激素-诱导的神经元丢失(Lee等人，2002review；Lucassen等人，2001；Sapolsky 2000)。
其它研究进一步证实神经发生和抑郁症之间的密切关系。数据表明，慢性应激会导致体积改变和神经发生减少(Czeh等人，2001；Pham等人，2003)。另一方面，导致神经发生减少的物质也在抑郁症中表现为致病因子，特别是糖皮质激素和5-羟色胺耗竭(Brezun和Daszuta，1999)。最后，使用X-射线来消蚀小鼠中通过氟西汀-诱导的神经发生产生的新细胞的研究可以逆转新奇抑制进食模型(noveltysuppressed feeding paradigm)中的抗抑郁行为活动(Santerelli等人，2003)。
使用神经发生来治疗阿尔茨海默病或抑郁症的一个难题是，新生的神经元必须存活足够长的时间以产生功能性神经元。需要一种促进神经元前体的增殖和引起神经元的分化和存活的神经性药剂。
发明简述
本发明提供用于刺激神经发生的方法和包含用于刺激神经发生的化合物的组合物。
本发明的方法和组合物对于治疗如阿尔茨海默病的退行性疾病和例如抑郁症的神经精神病症是特别有用的。该方法和组合物可用于制造作为组合物或作为组合物的混合物的研究产物。该方法和包含化合物的组合物也可以用于抑制神经元变性。因此，本发明发现用于治疗特征在于神经元丢失的疾病和病症(包括但不限于，阿尔茨海默病、中风、创伤性脑损伤、创伤性神经损伤和抑郁症)的特别用途。本文公开了化合物、制备该化合物的方法、包含该化合物的组合物和使用该化合物的方法。
一方面，本发明提供包含用于刺激神经发生和/或抑制神经元变性的化合物的组合物。一方面，组合物可以包含具有下列结构的化合物：
Figure G2008800210695D00031
式I
其中，R1是氢、烷基、支链烷基、芳基、芳烷基(aralalkyl)、苄基、萘基(napthyl)、1-12个碳原子的环烷基、或杂环，当R1不是氢时，它可以任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素、-CF3、-R2、-OR2、-SR2、-N(R2)2、-CN、-NO2、-NC(O)R2、-C(O)R2、-C(O)N(R2)2、-S(O)2R2、-S(O)2NR2、-S(O)R2、-C(O)R2，-C(O)OR2或-C(O)N(R2)2取代，其中，各个R2独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、保护基团或前药部分；
L是[CH2]2-6、-CH2-(C＝O)-CH2-、
Figure G2008800210695D00032
X是S、SO2、O或NH；
Y是
Figure G2008800210695D00033
Z是
Figure G2008800210695D00034
各自任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素或-CF3取代；
T是O、S或NR1；
n是2或3；
其中，各个R1是独立的，且可以彼此相同，或优选彼此不同。
在另一方面，本发明进一步涉及用于治疗任何与神经元丢失有关的疾病的方法和包含用于治疗任何与神经元丢失有关的疾病的化合物的组合物。更具体地，本发明进一步提供了用于在哺乳动物中刺激神经发生和/或抑制神经元变性的方法。在另一方面，本方法可以包括向哺乳动物施用包含本文所述化合物的组合物。包含本文所述化合物的组合物可以以在哺乳动物中有效刺激神经发生和/或抑制神经元变性的量施用。
在再一方面，一种治疗患有神经退行性疾病或病症的哺乳动物的方法可以包括将有效量的包含本文所述化合物的组合物施用于哺乳动物。
在再一方面，一种治疗患有神经精神疾病或病症的哺乳动物的方法可以包括将有效量的包含本文所述化合物的组合物施用于哺乳动物。在另一方面，所述哺乳动物是人类。
在另一方面，人类是患有选自神经退行性疾病、脑损伤、神经损伤、精神病和老化的病症的患者。
在更另外的一方面，本发明也包括包含本文所述化合物的药物组合物。还公开了有效量的包含该化合物的药物组合物的施用途径和剂量。本发明的化合物可以与其它药剂联合以多种不同的方案施用以有效地治疗疾病。
本发明包括施用包含本文所述化合物或一起包含许多化合物的药物组合物的方法，包括使用所述化合物与其它药物和/或细胞治疗结合以促进神经发生和/或神经保护。本发明包括施用方法和包含活性成分的前药形式及它们过渡形式的组合物。
本发明另外包括包含本发明的化合物和组合物的试剂盒，如本领域所知的，作为根据当前临床的实际需要提供标准试剂和药物的手段。本发明的试剂盒包括使医生能够测定体液中活性成分的水平的测试和筛选试剂盒和方法。本发明的试剂盒也包括研究级的试剂及可供研究机构使用和购买的试剂盒。
发明详述
应当理解的是，本发明并不限于本文所述的特定方法、分析等等，因为它们可以发生改变。也应当理解的是，本文所使用的术语用于描述本发明的示例性方面的目的，并不意欲限制本发明的范围。
除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管可以在实施或试验本发明时使用与本文所述的方法和组合物类似或等同的任何方法和组合物，但也描述了优选的方法和组合物。
I.定义
本文使用的术语“化合物”是指本文所公开的结构和化学式的所有重复形式，也包括代表其生理学可接受的盐。本发明的化合物的生理学可接受的盐的例子包括由适当碱产生的盐，例如碱金属(例如钠)和碱土金属(例如镁)、铵和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)。氢原子或氨基的生理学可接受的盐可以包括但不限于以下酸的盐：有机羧酸(例如醋酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸)、有机磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸)和无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸)的盐。羟基化合物的生理学可接受的盐包括但不限于，与适当的阳离子例如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-C4烷基)结合的化合物的阴离子。
对于治疗应用，本发明的化合物的盐将是生理学可接受的，即，这些盐是由生理学可接受的酸或碱产生的。但是，非生理学可接受的酸或碱的盐也可以在制备或纯化生理学可接受的化合物中使用。因此，所有这些盐，无论是否是由生理学可接受的酸或碱产生的，都在本发明的范围内。本发明也包括化合物的药学上可接受的溶剂合物和水合物。
“烷基”是包含正、仲、叔或环碳原子的C1-C18的烃。
“烯基”是具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双键的包含正、仲、叔或环碳原子的C2-C18的烃。其例子包括但不限于，乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp三键的包含正、仲、叔或环碳原子的C2-C18的烃。其例子包括但不限于，乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
术语“亚烷基(alkylene)”和“烷撑基(alkyldiyl)”各指具有通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子上除去2个氢原子而产生的两个单价基中心的1-18个碳原子的饱和的支链或直链或环烃基。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基(-CH2-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。“亚烯基(alkenylene)”是指具有通过从母体烯烃(即碳-碳双键部分)的相同或两个不同碳原子上除去2个氢原子而产生的两个单价基中心的2-18个碳原子的不饱和的支链或直链或环烃基。典型的亚烯基包括但不限于1，2-乙烯(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指具有通过从母体炔烃(即碳-碳三键部分)的相同或两个不同碳原子上除去2个氢原子而产生的两个单价基中心的2-18个碳原子的不饱和的支链或直链或环烃基。典型的亚炔基包括但不限于，乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基”是指通过从母体芳香环系统的单个碳原子上除去一个氢原子而产生的6-20个碳原子的单价芳香烃基。典型的芳基包括但不限于，由苯、取代苯、萘、蒽、联苯等等衍生得到的基团。
“杂芳基”是指通过从母体芳香环系统的单个原子上除去一个氢原子而产生的含一个或多个碳原子及一个或多个选自N、O、S或P的原子的单价芳香基。杂芳基可以是具有3到7个环成员(2到6个碳原子和1到3个选自N、O、S或P的杂原子)的单环或具有7到10个环成员(4到9个碳原子和1到3个选自N、O、S或P的杂原子)的双环。杂芳基双环具有排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统的7到10个环原子(6到9个碳原子和1到2个选自N、O和S的杂原子)；或具有排列为双环[5，6]或[6，6]系统的9到10个环原子(8到9碳原子和1到2个选自N和S的杂原子)。杂芳基可以通过稳定的共价键经碳、氮、硫、磷或其它原子与药物骨架结合。杂芳基包括吡啶基、二氢吡啶基异构体、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噻吩基和吡咯基。
“芳烷基”是指其中与碳原子(通常是末端或sp3碳原子)相连的一个氢原子被芳基替代的非环状烷基。典型的芳烷基包括但不限于，苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苯甲基(naphthobenzyl)、2-萘并苯基乙-1-基等。芳烷基包含6到20个碳原子，例如芳烷基的烷基部分(包括链烷基、链烯基或炔基)是1到6个碳原子，和芳基部分是5到14个碳原子。
取代的取代基例如“取代的烷基”、“取代的芳基”、“取代的杂芳基”和“取代的芳烷基”分别是指其中一个或多个氢原子独立地被取代基取代的烷基、芳基和芳烷基。典型的取代基包括但不限于，-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR、-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR、-P(＝＝O)O2RR、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中各X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；且各R独立地是-H、烷基、芳基、杂环、保护基团或前药部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以被类似地取代。
“卤素”包括F、Cl、Br或I，且可以与词语“卤素(halo)”互换使用。
“杂环”是指包含至少一个N、O、S或P的饱和、不饱和或芳香环系统。因此，杂环包括杂芳基。本文使用的杂环包括但不限于在PAQUETTE，PRINCIPLES OF MODERN HETEROCYCLIC CHEMISTRY(W.A.Benjamin，New York，1968)中，特别是在第1、3、4、6、7和9章中；和在THE CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS，A SERIES OFMONOGRAPHS(John Wiley & Sons，New York，1950至今)中，特别是第13、14、16、19和28卷；在KATRITZKY等人，COMPREHENSIVEHETEROCYCLIC CHEMISTRY(Pergamon Press，1996)；和82J.AM.CHEM.SOC.5566(1960)中描述的杂环。
杂环包括但不限于，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢苯硫基(tetrahydrothiophenyl)、硫氧化的四氢硫代苯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、二氢吲哚基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基(piperidonyl)、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基(2-pyrrolidonyl)、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基(chromenyl)、呫吨基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、呋咱基(furazanyl)、吩噁嗪基、异色烷基(isochromanyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基(indolinyl)、异二氢吲哚基(isoindolinyl)、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯异噁唑基(benzisoxazolyl)、羟吲哚基(oxindolyl)、苯并噁唑啉基和靛红酰基(isatinoyl)。
碳结合的杂环包括但不限于，在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、硫茂、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，吖丁啶的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位结合的那些。更典型的，碳结合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
氮结合的杂环包括但不限于，在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位结合的那些。更典型地，氮结合的杂环包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳环”是指作为单环时具有3到7个碳原子和作为双环时具有7到12碳原子的饱和、不饱和或芳香环系统。单环碳环具有3到6个环原子，更典型地具有5或6个环原子。双环碳环具有7到12个环原子，例如排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，或具有9或10个碳原子，排列为双环[5，6]或[6，6]系统。单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基、spiryl和萘基。因此碳环包括芳基。
本文使用的术语“手性”是指具有镜像伴体的非重叠性的分子，而术语“非手性”是指可与它们的镜像伴体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学构成，但在空间上原子或基团的排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心的立体异构体，它的分子互相不为镜像。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映体的混合物可以利用高分辨率分析方法例如电泳和色谱来分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是互相之间不可重叠的镜像。
本文使用的立体化学的定义和规则一般遵循MCGRAW-HILLDICTIONARY OF CHEMICAL TERMS(S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill BookCompany，New York，1984)；和ELIEL，E.和WILEN，S.，STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994)。许多有机化合物以旋光型存在，即它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述旋光化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子有关其手性中心的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)来指明化合物的平面偏振光旋转标志，(-)或l是指化合物是左旋性的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋性的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了互为镜像外。特定的立体异构体也称作对映异构体，这样的异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称作外消旋混合物或外消旋物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性时可能会发生这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
本文使用的术语“治疗”、“进行治疗”、“处理”、“疗法”、“治疗的”等一般地指获得需要的药理和/或生理效应。该效应就完全或部分地防止疾病或其症状而言可以是预防性的；和/或就部分或完全地稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的不良效应而言可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何处理，包括：(a)在易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者中预防疾病或症状的发生；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状消退。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和药学活性物质的吸收延迟剂，这些是本领域公知的。除了与该化合物不相容的任何常规介质或试剂外，可以考虑任何常规介质或试剂在药物组合物中的使用。补充性的化合物也可以加入到该组合物中。
本文使用的术语“赋形剂”是指用于将活性化合物转换为适合预定目的的形式的添加剂。对于适合施用于人的本发明的组合物，术语“赋形剂”包括在HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS，American Pharmaceutical Association，2nd Ed.(1994)中描述的那些赋形剂，将该文献整体引入本文。术语“赋形剂”意图包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、悬浮剂、染料、增量剂、表面活性剂、辅料等。液体赋形剂可以选自各种油，包括自石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、氢化植物油、棉籽油、野豆油、玉米油、胚芽油、橄榄油或蓖麻油等等。
适当的赋形剂还包括但不限于，填充剂例如糖类、乳糖、果糖、蔗糖、肌醇、甘露醇或山梨糖醇、木糖醇、海藻糖、纤维素制剂和/或磷酸钙、磷酸三钙或磷酸氢钙，以及淀粉糊、使用改性淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和羟基乙酸淀粉钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。如果需要，可以加入崩解剂，例如上述的淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。辅料包括硅石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁、硬脂酰延胡索酸钠或硬脂酸钙。
短语“治疗有效量”是指有效地预防、改善、治疗或延迟疾病或病症发作的本文公开的化合物的量。
本发明的药物组合物可以施用于任何可以发挥本发明的化合物的有益效果的动物。这些动物包括人类和非人类的动物例如灵长类、宠物和家畜。
II.化合物的描述
在一方面，本发明包括包含具有下面结构的化合物的组合物：
Figure G2008800210695D00121
式I
其中，R1是氢、烷基、支链烷基、芳基、芳烷基、苄基、萘基、1-12个碳原子的环烷基、或杂环，当R1不是氢时，它可以任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素、-CF3、-R2、-OR2、-SR2、-N(R2)2、-CN、-NO2、-NC(O)R2、-C(O)R2、-C(O)N(R2)2、-S(O)2R2、-S(O)2NR2、-S(O)R2、-C(O)R2，-C(O)OR2或-C(O)N(R2)2取代，其中，各个R2独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、保护基团或前药部分；
L是[CH2]2-6、-CH2-(C＝O)-CH2-、
Figure G2008800210695D00122
X是S、SO2、O或NH；
Y是
Figure G2008800210695D00123
Z是
Figure G2008800210695D00131
Figure G2008800210695D00132
各自任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素或-CF3取代；
T是O、S或NR1；
n是2或3；
其中，各个R1是独立的，且可以彼此相同，或优选彼此不同。
本发明的另外方面包括下式的化合物和包含所述化合物的组合物：
表1
Figure G2008800210695D00133
Figure G2008800210695D00141
Figure G2008800210695D00151
最后，本发明的化合物的通式结构可以包括所显示的取代基的所有饱和状态，例如任意取代基的所有烯、二烯、三烯和炔衍生物。通式结构也包括可以由特定组合的取代基产生的所有构象异构体、位置异构体和立体异构体。通式结构也包括所有的对映异构体、非对映异构体和其它旋光异构体(不论是处于对映异构体或外消旋体的形式)或立体异构体的混合物。
III.包含本发明的化合物的组合物
本发明也包括包含本文公开的化合物的药物组合物。还公开了有效量的包含该化合物的药物组合物的施用途径和剂量。本发明的化合物可以与其它药剂联合以多种不同的方案施用以有效地治疗疾病。
本发明的药物组合物可以施用于任何可以发挥本发明的化合物的有益效果的动物。这些动物包括人类和非人类的动物例如宠物和家畜。
本发明的药物组合物可以以本领域已知的方式施用于受试者。所施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重、联合治疗的种类(如果有的话)、治疗的频率和所希望效果的性质。
除了本文公开的化合物，本发明的药物组合物可以进一步包含至少一种任意适宜的辅料，包括但不限于，稀释剂、粘合剂、稳定剂、缓冲剂、盐、亲脂性溶剂、防腐剂、佐剂等。优选的是药学可接受的辅料。制备这样的无菌溶液的例子和方法是本领域公知的，可以在公知的文献中找到，例如但不限于，REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES(Gennaro，Ed.，18th Edition，Mack PublishingCo.(1990))。可以常规地选择适于施用方式、化合物的溶解性和/或稳定性的药学可接受的载体。
本发明可用的药物赋形剂和添加剂还可以包括但不限于，蛋白质、肽、氨基酸、脂类和碳水化合物(例如糖，包括单糖、二-、三-、四-和寡糖；衍生的糖，例如糖醇、醛糖酸(aldonic acid)、酯化糖等；和多糖或糖聚合物)，其可以单独或组合存在，包括单独或以1-99.99％重量或体积的量存在。示例性的蛋白质赋形剂包括血清白蛋白，例如人血清白蛋白(HSA)、重组人白蛋白(rHA)、明胶、酪蛋白等。还可以对缓冲容量发挥作用的代表性氨基酸组分包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)等。
适合在本发明中使用的碳水化合物赋形剂包括单糖，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，例如棉籽糖、松三糖(melezitose)、麦芽糊精、葡聚糖、淀粉等；和糖醇，例如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、肌醇等。
该组合物可以进一步包含但不限于药学可接受的载体，例如着色剂、乳化剂、悬浮剂、乙醇、EDTA、柠檬酸盐缓冲液、调味剂和水。
本发明的组合物也可以包含防腐剂尼泊金甲酯(也称作4-羟基苯甲酸甲酯、对-羟苯甲酸甲酯或METHYL CHEMOSEPT)、尼泊金乙酯(也称作4-羟基苯甲酸乙酯、对-羟苯甲酸乙酯或ETHYL PARASEPT)、尼泊金丙酯(也称作4-羟基苯甲酸丙酯、对-羟苯甲酸丙酯、NIPASOL或PROPYL CHEMOSEPT)和/或尼泊金丁酯(也称作4-羟基苯甲酸丙酯、对-羟苯甲酸丙酯或BUTYL CHEMOSEPT)。在某些方面，该组合物包含尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯。
本发明的乳化剂包括但不限于，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
包含本发明的化合物的药物组合物也可以包括缓冲剂或pH调节剂。典型地，缓冲剂是由有机酸或碱制备的盐。代表性的缓冲剂包括有机酸的盐，例如柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或邻苯二甲酸的盐；Tris，盐酸氨丁三醇或磷酸盐缓冲液。
此外，本发明的药物组合物可以包括聚合物赋形剂/添加剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚蔗糖(聚合糖)、葡聚糖(例如，环糊精，如2-羟丙基-β-环糊精)、聚乙二醇、调味剂、抗微生物剂、甜味剂、抗氧化剂、抗静电剂、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯，如“吐温20”和“吐温80”)、脂类(例如，磷脂、脂肪酸)、类固醇(例如，胆固醇)和螯合剂(例如，EDTA或EGTA)。适合在本发明中使用的这些和其它已知的药物赋形剂和/或添加剂是本领域已知的，例如在下列文献中列出的那些：REMINGTON：THE SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY(19thed.，Williams & Williams(1995))和PHYSICIAN’S DESK REFERENCE(52nd ed.，Medical Economics(1998))，本文将它们的内容明确、完整地通过参考引入。
本发明提供了稳定的药物组合物以及包含防腐剂的防腐溶液和组合物，以及适合药用或兽医用的多用途防腐组合物，其中在药学可接受的组合物中包含至少一种本文公开的化合物。本发明的药物组合物可以任选包含至少一种已知的防腐剂。防腐剂包括但不限于，在水性稀释剂中的苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、苯基亚硝酸汞、苯氧乙醇、甲醛、氯丁醇、氯化镁(例如，六水合物)、尼泊金烷基酯(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethonium chloride)、脱氢乙酸钠(sodium dehydroacetate)和硫柳汞或其混合物。可以使用本领域已知的任何适当的浓度或混合物，例如，0.001-5％或其中的任何范围或值。非限制性的例子包括，不含防腐剂、0.1-2％间甲酚、0.1-3％苄醇、0.001-0.5％硫柳汞、0.001-2.0％苯酚、0.0005-1.0％尼泊金烷基酯等。
可以任选向稀释剂中加入其它赋形剂，例如等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐增强剂。通常以已知浓度来使用等渗剂例如甘油。优选加入生理耐受的缓冲剂以提供改善的pH控制。该药物组合物可以覆盖较宽范围的pH，例如从约pH4到约pH10，特别地，从大约pH5到大约pH9的范围，更特别地，从大约pH6.0到大约pH8.0的范围。在一方面，本发明的制剂的pH为大约6.8到大约7.8。适宜的缓冲剂包括磷酸盐缓冲液、磷酸钠和磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
可以任选向药物组合物中加入其它添加剂，例如药学可接受的增溶剂，如吐温20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、吐温40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)、Pluronic F68(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)和PEG(聚乙二醇)，或非离子型表面活性剂，例如聚山梨酯20或80或泊洛沙姆184或188、Pluronic
Figure G2008800210695D00181
多元醇(polyls)、其它嵌段共聚物，和螯合剂，例如EDTA和EGTA，以减少凝聚。如果使用泵或塑料容器来施用药物组合物，则这些添加剂是特别有用的。药学可接受的表面活性剂的存在缓解了组合物凝聚的倾向。
本发明的组合物也可以包含防腐剂尼泊金甲酯(也称作4-羟基苯甲酸甲酯、对-羟苯甲酸甲酯或METHYL CHEMOSEPT)、尼泊金乙酯(也称作4-羟基苯甲酸乙酯、对-羟苯甲酸乙酯或ETHYL PARASEPT)、尼泊金丙酯(也称作4-羟基苯甲酸丙酯、对-羟苯甲酸丙酯、NIPASOL或PROPYL CHEMOSEPT)和/或尼泊金丁酯(也称作4-羟基苯甲酸丙酯、对-羟苯甲酸丙酯或BUTYL CHEMOSEPT)。在某些方面，该组合物包含尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯。
本发明的组合物也可以以脂质体的形式施用。如本领域所知，脂质体一般是由磷脂或其它脂类物质产生的。脂质体是由分散在水性介质中的单-或多-层的水合液晶形成的。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学可接受的和可代谢的脂类。除了本发明的化合物以外，脂质体形式的该组合物可以包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然和合成的。形成脂质体的方法是本领域已知的(参见Prescott编辑，METH.CELLBIOL.14：33(1976))。脂质体、其制备方法和使用方法在下列文献中进行了描述：美国专利4,089,8091(制备脂质体的方法)、4,233,871(关于脂质小泡(vescicle)中的生物活性物质的方法)、4,438,052(产生混合的油水混合物(miscelles)的方法)、4,485,054(大的多层囊泡)、4,532,089(大型脂质体及其方法)、4,897,269(脂质体药物递送系统)、5,820,880(脂质体制剂)等等。
在制备本发明的化合物的任意方法的过程中，保护在任意所涉及分子上的敏感的或反应性的基团可能是必要的和/或希望的。这可以通过常规的保护基团来实现，例如在PROTECTIVE GROUPS INORGANIC CHEMISTRY(1973)；和GREENE和WUTS，PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS(1991)中所述的那些。保护基团可以用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去。
本发明的化合物可以溶解或悬浮于预浓缩物中(在用稀释剂稀释前)，在稀释之前加入到预浓缩物中，加入到稀释的预浓缩物中或在与预浓缩物混合前加入到稀释剂中。本发明的化合物也可以作为独立的剂型的一部分联合施用以达到治疗效果。任选地，本发明的化合物可以以第一、溶解的量和第二、非溶解(悬浮)的量存在。
该药物制剂也可以包括适当的药学可接受的载体，如本文所述，包含利于将活性化合物加工成可以施用于动物的制剂的赋形剂和佐剂。
对于以片剂或胶囊的形式口服施用，化合物可以与口服的、无毒性的药学可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)结合。此外，当希望或必要时，也可以将适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到混合物中。适当的粘合剂包括但不限于，淀粉；明胶；天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成胶，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括但不限于，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
对于口服施用，该组合物也任选包含甜味剂。甜味剂包括但不限于，蔗糖、果糖、糖精钠、三氯蔗糖(SPLEND A
Figure G2008800210695D00201
)、山梨糖醇、甘露醇、天冬酰苯丙氨酸甲酯、环己氨基磺酸钠等及其组合。
如本文所述，除了稀释剂例如水、甘油及各种组合外，本发明的口服施用的水性混悬液、乳液和/或酏剂可以与各种甜味剂、调味剂(例如但不限于橙子或柠檬香料)、着色剂(例如染料、天然着色剂或色素)组合。
适合口服的本发明的药物组合物可以以不连续的单元存在：例如各包含预定量的化合物的胶囊、糖锭(dragees)、扁囊(cachets)或药片；以粉末或颗粒存在；以在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液存在；或以水包油型液体乳剂或油包水型乳剂存在和以大丸剂存在等。
可以通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备片剂。可以通过在适当的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(例如粉末或胶囊)的化合物制备压制片剂。可以通过在适当的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制备模制片剂。可以任选对片剂包衣或修整，且可以对其进行配制以实现对其中的化合物的缓释或控释。
此外，可以将包含所述化合物的组合物掺入生物可降解的聚合物，以实现化合物的持续释放。生物可降解的聚合物和它们的用途在Brem等人，74J.Neurosurg.441-46(1991)中进行了详述。持续释放组合物的合适的例子包括包含本发明的化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，该基质是成形物体的形式，例如膜或微胶囊。持续释放基质的例子包括聚酯、水凝胶(包括聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物例如LUPRON DEPOT
Figure G2008800210695D00211
(Tap Pharmaceuticals，Inc.，Chicago，IU.)(由乳酸羟基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
适合胃肠外施用的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液(其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使该制剂与预定的接受者的血液等渗的溶质)和可以包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。该组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器、密封的安瓿和小瓶中，且可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，从而仅需要在使用前即时加入无菌液体载体、注射用水。可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和混悬液。
对于胃肠外施用，需要的是无菌混悬液和溶液。当需要静脉施用时，使用一般包含适当的防腐剂的等渗制剂。该药物组合物可以通过注射包含溶解在惰性液体载体中的化合物的药物组合物来胃肠外施用。本文使用的术语“胃肠外”包括但不限于，皮下注射、静脉内、肌内、腹腔内注射或输注技术。可接受的液体载体包括，植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油等，以及有机溶剂例如丙酮缩甘油(solketal)、甘油缩甲醛(glycerol formal)等。该药物组合物可以通过将该化合物溶解或悬浮在液体载体中来制备，以使得最终的制剂包含大约0.005％到30％重量的化合物。
本发明的组合物也可以包含另外的治疗剂，例如但不限于，亲水性药物、疏水性药物、亲水性大分子、细胞因子、细胞因子、拟肽(peptidomimetics)、肽、蛋白质、类毒素、血清、抗体、疫苗、核苷、核苷酸、核苷类似物、遗传物质和/或其组合。
可以在本发明的药物组合物中使用的治疗剂的例子包括但不限于，其它抗肿瘤药、镇痛药和抗炎药、抗心绞痛药、驱虫药、抗心律不齐药、抗关节炎药、抗哮喘药、抗菌药、抗病毒药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗吐药、抗真菌药、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱剂、抗帕金森病药、抗原虫药、抗甲状腺药、甲状腺治疗剂、止咳药、抗焦虑药、催眠药、安定药、β-阻滞药、强心药、皮质激素、利尿药、胃肠药、组胺H-受体拮抗剂、免疫抑制剂、角质软化剂、血脂调节剂、肌松药、营养药、细胞因子、拟肽、肽、蛋白质、类毒素、血清、镇静药、性激素、性激素拮抗剂或激动剂、兴奋性抗体、疫苗、核苷、核苷类似物和遗传物质。也可以包括两性治疗剂和营养药。
另外的治疗剂可以溶解或悬浮于预浓缩物中(在用稀释剂稀释前)，在稀释之前加入到预浓缩物中，加入到稀释的预浓缩物中，或在与预浓缩物混合之前加入到稀释剂中。另外的治疗剂也可以作为独立的剂型的部分共同施用以达到治疗效果。任选地，另外的治疗剂可以以第一、溶解的量和第二、非溶解的(悬浮的)量存在。这样的另外的治疗剂可以是在施用于动物(特别是哺乳动物)时具有治疗或其它价值的任何药剂，例如药物、营养剂和诊断剂。
如本文所述，除了本发明的化合物和组合物及另外的药学活性剂外，该药物制剂也可以包含适当的药学可接受的载体，包括利于将活性化合物处理成可以施用于动物的制剂的赋形剂和佐剂。
在本发明中可用的药物制剂可以以有效地治疗待治疗的受试者的状态、病症或疾病的量包含一定量的本发明的化合物。
本发明也涉及用于施用于需要的患者的试剂盒形式。该试剂盒可以具有以封闭分隔划分以在其中以容纳两个或更多个容器装置的的载体装置，使得第一容器装置包含本发明的治疗有效量的药物组合物及载体、赋形剂或稀释剂。任选地，该试剂盒可以具有包含治疗有效量的其它药剂的另外的容器装置。
该试剂盒包含用于分隔组合物的容器，例如分开的瓶或分开的箔包，但是不同的组合物也可以包含在单个、不分割的容器中。典型地，该试剂盒包含施用不同组分的说明。当不同的组分优选以不同给药间隔施用时或当处方医生希望逐步增加(titration)组合的各个组分时，这种试剂盒的形式是特别有利的。本发明的试剂盒包括测试和筛选试剂盒和方法，以便使医生能测定体液中活性成分的水平。本发明的试剂盒也包括可供研究机构使用和购买的研究级的试剂和试剂盒。
IV.包含本发明的化合物的组合物的施用途径
本发明进一步涉及通过下列途径施用本文公开的至少一种化合物，包括但不限于，口服、胃肠外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内(intracelial)、小脑内(intracelebellar)、侧脑室内(intracerebroventricular)、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内(intrapericardiac)、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、推注、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内、离子电渗装置或经皮装置。
有时可能希望通过单次施用在较长的时间内，如一周到一年的时间里向受试者递送本发明的化合物。可以使用某些医用装置来为患者提供连续的、间断的给药或按照需要给药。该装置可以是包含药物和任选调节药物的递送的诊断或监测组分的储库的扩散设备的泵或其它装置。可以使用各种缓慢释放、长效或植入剂型。剂型可以包含本文公开的化合物的药学可接受的无毒的盐，该盐在体液中具有较低的溶解度，(a)与多元酸例如磷酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、丹宁酸、双羟萘酸(pamoic acid)、海藻酸、聚谷氨酸、萘单-或二-磺酸、聚半乳糖醛酸(polygalacturonic acid)等形成的酸加成盐；(b)与多价金属阳离子例如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉等或与由例如，N，N′-二苄基-乙二胺或乙二胺形成的有机阳离子形成的盐；或(c)：(a)和(b)的组合，例如丹宁酸锌盐。此外，本发明的化合物或相对不溶性盐，例如上面刚刚提到的那些，可以与适合注射的例如蓖麻油配制成凝胶，单硬脂酸铝凝胶。盐包括但不限于，锌盐、丹宁酸锌盐、双羟萘酸盐等。另一种形式的缓释长效注射制剂包含分散或包封在缓慢降解的、无毒的、非抗原性聚合物例如聚乳酸/聚乙醇酸聚合物中的化合物或盐，包括如在美国专利3,773,919中描述的制剂。该化合物或其相对不溶性盐例如上述的那些也可以配制在胆固醇基质的硅橡胶小球中，特别是用于动物。另外的缓释、长效或植入制剂，例如气体或液体脂质体是文献中已知的。参见，例如，美国专利5,770,222；SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASEDRUG DELIVERY SYSTEMS(1978)。
其它例子包括提供本发明的化合物通过包含生物可降解的组合物的持续释放递送系统来施用。该生物可降解的组合物可以由生物可降解的、水可凝结的、非聚合性物质和生物相容性的、无毒性的有机溶剂组成，所述溶剂可以混溶以分散到水性介质中。该递送系统可以在植入位点植入，从而导致溶剂通过所产生的微孔基质从该组合物中消散、分散或浸出到周围组织液中。
术语“植入位点”意味着包括非聚合性组合物应用于其中或其上的位点。植入或植入位点也可以包括包含本发明的至少一种化合物的药物组合物与固体装置结合。该药物组合物可以掺入到植入受试者中的支架的涂层中。此外，其它固体或生物可降解的物质可以用作药物组合物可以在其上使用的基质。然后，将包含药物组合物的涂层物质植入、插入或贴近受试者或患者。术语“生物可降解”是指非聚合性物质和/或植入体的基质在人体内可以通过酶的作用，通过简单的或酶催化的水解作用和/或通过其它类似的机制随着时间而降解。“生物可蚀解”是指植入体基质将会由于(至少部分由于)与周围组织液中存在的物质接触、细胞作用等而随时间侵蚀或降解。“生物可吸收”是指非聚合性基质在人体内被细胞、组织等分解并吸收。
可以在该组合物中使用的非聚合性物质一般是生物相容的，在水和体液中基本不溶的和生物可降解的和/或生物可蚀解的那些物质。该非聚合性物质能够至少部分地溶解于水溶性有机溶剂中。非聚合性物质也能够凝结或固化以形成固体植入基质。非聚合性物质与生物相容的和适当的有机溶剂组合，以形成具有所需稠度的组合物，所述稠度范围从水样到粘稠到可作布的膏或浆。
适当的有机溶剂是生物相容的、药学可接受的那些溶剂，且至少部分地溶解该非聚合性物质。有机溶剂在水中的溶解度范围从可混溶到可分散。任选地，可以在该组合物中包含成孔剂以在植入基质中产生额外的孔。成孔剂可以是任何有机或无机的、药学可接受的物质，它们基本上溶于水或体液中，且在植入位点从凝结的非聚合性物质和/或植入体的固体基质中消散到周围体液中。
本发明的化合物能够在动物的体内产生局部的或系统性的生物学、生理学或治疗效应。在配制本文所述的一些药物组合物时，优选将该化合物溶解或分散到该非聚合性组合物中以形成均匀的混合物，且在植入时，可以掺入到植入基质中。随着固体基质随着时间而降解，该化合物能够优选以可控的速率从基质中释放到邻近的组织液中并到达相关的身体组织或器官(其邻近或远离植入位点)。可以通过该化合物在水性介质中的溶解度、该化合物在基质中的分布、固体基质的大小、形状、多孔度及溶解度和生物可降解性来改变该化合物从基质中的释放。参见例如美国专利5,888,533。施用于患者的组合物中成分的量和浓度一般有效地完成预定的任务。
在其它方面，本发明的化合物可以通过包含悬浮于聚合物基质中的微粒的生物活性剂递送系统来施用。微粒可以是本领域目前已知的微胶囊、微球或纳米球(nanospheres)。该微粒应当能够在生物学环境内时是或变成凝胶的聚合物中保持完整。该微粒可以是生物可降解的或非生物降解的。在本领域中教导了很多用于将生物活性剂掺入到微粒载体中的微囊化技术。参见例如，美国专利4,652,441、5,100,669、4,438,253和5,665,428。
优选的聚合物基质是可生物降解的且在低温下表现出水溶性，并且在哺乳动物的生理体温下会发生可逆的热胶凝作用。该聚合物基质能够随着时间以可控的方式释放出保持在其基质中的物质。该聚合物可以在水性或生理环境中通过酶促或非酶促水解作用逐渐降解。参见例如，美国专利6,287,588。
制备方法
制备含有一定量的活性成分的各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的，或根据本发明的公开内容是显而易见的。如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Martin，E.W.编辑，MackPublishing Company，19th ed.(1995)所述，制备所述药物组合物的方法可以包括其它适当的药学赋形剂和它们的制剂。
以已知的方法制造本发明的药物制剂，包括常规的混合、溶解或冻干方法。因此，可以通过将活性化合物与固体赋形剂混合，任选将所得到的混合物研磨并在加入适当的辅料(如果希望或必要)后处理混合物颗粒而得到液体药物制剂。
本领域普通技术人员可以理解，将药学有效量的本发明的组合物施用于需要的患者的方法可以是根据经验或通过医药领域中当前公认的标准来确定。该药剂可以作为药物组合物与一种或多种药学可接受的赋形剂组合而施用于患者。应当理解的是，当施用于人类患者时，本发明组合物的药剂的总每日使用量由主治医师在合理的医学判断的范围内确定。任意特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素：要达到的细胞反应的类型和程度；所使用的特定药剂或组合物的活性；所使用的特定药剂或组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用的时间、施用途径和药剂的排出率；治疗的持续时间；与该特定药剂联合或同时使用的药物；及医药领域公知的类似因素。本领域的技术人员公知，药剂初始剂量的水平低于获得希望的治疗效果需要的水平，并逐渐提高剂量直至达到希望的效果。
也可以以患者特异性的方式来施用药物，以在血液中提供药剂的预定浓度，这是由本领域公认的和常规的技术确定的。
V.剂量确定
一般地，本文公开的化合物可以以通过常规试验确定的适当剂量单独使用或与其它治疗剂一起使用，以在使任何潜在的毒性最小的同时达到最佳的效果。利用本发明的化合物的剂量方案可以根据多种因素来选择，包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别、医学状态；所要治疗的病症的严重度；施用途径；患者的肾和肝功能；和所使用的特定化合物。普通的医生或兽医可以很容易地确定并开出预防、对抗或抑制疾病进程所需要的有效量的药物。
最精确地获得在产生最大效力和最小毒性的范围内的药物浓度可能需要基于一个或多个靶点的化合物利用度的动力学的方案。当确定治疗方案的最佳浓度时，可以考虑药物的分布、平衡和消除。当联用以实现需要的效果时，可以调整本文公开的化合物的剂量。另一方面，这些不同的治疗剂的剂量可以独立地优化，并联用以实现协同效果，其中病状减轻比单独使用任一药剂时更多。
特别地，本文公开的化合物的毒性和治疗效果可以通过在细胞培养或试验动物中的标准药学方法来确定，例如确定LD50(50％的群体致死的剂量水平)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性效应和治疗效果的剂量比是治疗指数，且它可以表示为LD50/ED50比。除了化合物的细胞毒性是希望的活性或治疗结果的情况以外，显示大的治疗指数的化合物是优选的。虽然可以使用显示出毒性副作用的化合物，但递送系统可以将这样的化合物靶向于受到影响的组织的位点，以使对非影响细胞的潜在伤害最小，并因此减少副作用。一般地，本发明的化合物可以以使效力最大和使毒性最小的方式施用。
从细胞培养分析和动物研究中得到的数据可以用于制定人使用的剂量范围。这样的化合物的剂量优选在很少或没有毒性的循环浓度的范围内，包括ED50。剂量可以在该范围内根据所使用的剂型和所使用的施用途径变化。对于在本发明的方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量开始时可以由细胞培养分析进行估计。可以在动物模型中制定剂量以得到包括在细胞培养中确定的IC50(实现症状的半数最大抑制的受试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。这样的信息可以用于精确地确定人的可用剂量。可以通过高效液相色谱法来测定血浆水平。
此外，可以用药物代谢动力学/药效学模型系统优化本发明的药物组合物的药物施用。可以选择一种或多种剂量方案，且可以使用药物代谢动力学/药效学模型来确定一种或多种剂量方案的药物代谢动力学/药效学特征。接着，可以基于特定的药物代谢动力学/药效学特征选择一种实现需要的药物代谢动力学/药效学反应的一种剂量方案来给药。参见美国专利6,747,002，其完整、明确地通过参考引入本文。
用于确定公开的药物组合物或公开的药物组合的治疗和预防目的的有效剂量(不论是否配制成相同的组合物)的方法是本领域已知的。对于治疗目的，本文使用的术语“连带有效量”意指在组织系统、动物或人中产生研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学反应(包括缓解所要治疗的疾病或病症的症状)的各种活性化合物或药剂(单独或组合)的量。对于预防目的(即，抑制疾病的发作或发展)，术语“连带有效量”指如研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的抑制受试者的疾病的发作或发展的各种活性化合物或药剂(单独或组合)的量。因此，本发明进一步提供了两种或多种治疗剂的组合，其中(a)各治疗剂以独立的治疗或预防有效量施用；(b)组合中的至少一种治疗剂是以如果单独施用时的亚治疗量或亚预防量的量施用，但是按照本发明与第二或另外的治疗剂组合施用时是治疗量或预防量；或(c)两种治疗剂都以如果单独施用时的亚治疗量或亚预防量的量施用，但当一起施用时是治疗量或预防量。三种或更多种治疗剂的组合类似地也是可能的。联合治疗的方法包括共同施用包含所有活性剂的单一制剂；基本上同时施用一种以上的制剂；和施用独立配制的两种或多种活性剂。
更具体地，该药物组合物可以以单个日剂量施用或可以以每日两、三或四次的分剂量施用总的每日剂量。剂量可以施用1周、1月或施用数月，3、6、9或12个月的时程或以本领域已知的且确定与临床适宜的时间间隔施用。当临床判断许可时，可以在患者的一生中持续给药或中止给药。该组合物的日剂量可以在大约0.0001到大约1,000mg/人/日的大范围内变化。更特别地，该范围可以是大约0.001mg/kg到10mg/kg体重/日，对于成人(大约60kg)为大约0.1-100mg，大约1.0-50mg或大约1.0-20mg/日。此外，剂量可以是大约0.5-10mg/kg/日、大约1.0-5.0mg/kg/日，5.0-10mg/kg/日或医生所确定的等效剂量，以实现临床上适宜的血清浓度。
在注射的情况中，通过静脉内途径给予成人(大约60kg)大约0.01-30mg，大约0.1-20mg或大约0.1-10mg/日的量通常是方便的。静脉给药可以包括推注或缓慢给药。在其它动物的情况中，也可以施用适合于60kg的剂量。
作为一个非限制性的例子，人或动物的治疗可以是一次性或周期性地施用0.0001到大约1,000mg/患者/日的本发明的化合物。更特别地，该范围可以是大约0.001mg/kg到10mg/kg体重/日，对于成人(大约60kg)，为大约0.1-100mg，大约1.0-50mg或大约1.0-20mg/日。此外，剂量可以是大约0.5-10mg/kg/日，大约1.0-5.0mg/kg/日，5.0-10mg/kg/日或医生所确定的等效剂量，以实现临床上适宜的血清浓度。
特别地，本发明的药物组合物可以在数周的时程里至少一周施用一次。在一方面，该药物组合物可以在数周到数月的时间里至少一周施用一次。在另一方面，该药物组合物可以在4到8周的时间里一周施用一次。在再另外的一方面，该药物组合物可以在4周的时间里一周施用一次。
VI.使用本发明的化合物的方法
在另一方面，本发明进一步涉及用于治疗与神经元丢失有关的任何疾病的方法。更特别地，本发明进一步提供在哺乳动物中刺激神经发生和/或抑制神经元变性的方法。在一个特定的方面，该方法可以包括将包含本文所述化合物的组合物施用于哺乳动物。包含本文所述化合物的组合物可以以在哺乳动物中有效刺激神经发生和/或抑制神经元变性的量施用。
在进一步的方面，治疗患有神经退行性疾病或病症的哺乳动物的方法可以包括给哺乳动物施用有效量的包含本文所述化合物的组合物。在其它方面，神经退行性疾病或病症可以选自缺血性卒中、创伤性脑损伤、急性播散性脑脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、视网膜色素变性、轻度认知障碍、阿尔茨海默病、皮克病、老年痴呆、进行性核上性麻痹、皮质下痴呆、威尔逊病、多发性梗死病(multipleinfarct disease)、动脉硬化性痴呆、AIDS相关性痴呆、小脑变性、脊髓小脑变性综合征、弗里德赖希共济失调、运动失调性毛细管扩张症、癫痫相关的脑损伤、脊髓损伤、多动腿综合征、亨廷顿病、帕金森病、纹状体黑质变性、脑血管炎、线粒体脑肌病、神经元蜡样脂褐素沉着症、脊髓性肌萎缩、涉及中枢神经系统的溶酶体贮积症、脑白质营养不良、尿素循环缺陷障碍、肝性脑病、肾性脑病、代谢性脑病、卟啉症、细菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎、脑膜脑炎、朊病毒病(prion disease)、神经毒性化合物中毒、格林-巴利综合征(GuillainBarre syndrome)、慢性炎症性神经病、多肌炎、皮肌炎和辐射引起的脑损伤。在该方面中包括的有神经变性，包括由于头盖照射或化学治疗剂的治疗性施用而产生的周围神经病变。
在另一方面，治疗患有神经精神疾病或病症的哺乳动物的方法可以包括将有效量的包含本文所述化合物的组合物施用于哺乳动物。在其它方面，神经精神疾病或病症可以选自焦虑性障碍、儿童期障碍(childhood disorder)、摄食障碍、情绪障碍、认知障碍、人格障碍、精神失常和与物质有关的障碍。
更特别地，可以使用本发明的化合物治疗的精神疾病/障碍/病症包括焦虑性障碍，包括但不限于，急性应激障碍、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍和广泛性焦虑障碍；儿童期障碍，包括但不限于，注意缺陷多动障碍、亚斯伯格症(asperger′s disorder)、自闭症(autistic disorder)、品行障碍、对立违抗性障碍、离别焦虑障碍和图雷特精神障碍(tourette′s disorder)；摄食障碍，包括但不限于，神经性厌食和神经性贪食；情绪障碍，包括但不限于，重度抑郁症、双相障碍(狂躁抑郁症)、循环性情绪障碍和心境恶劣障碍；认知障碍，包括但不限于，精神错乱、多发脑梗死性痴呆、酒精中毒相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆和痴呆症；人格障碍，包括但不限于，偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍和强迫性人格障碍；精神障碍，包括但不限于，精神分裂症、妄想症、短期精神障碍、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍(schizoaffective disorder)和共有型精神障碍；与物质相关的障碍，包括但不限于，酒精依赖、安非他明依赖、大麻依赖、可卡因依赖、致幻剂依赖、吸入剂依赖、尼古丁依赖、阿片样物质依赖、苯环利定依赖和镇静剂依赖。
在另一方面，治疗患有创伤性脑损伤的哺乳动物的方法可以包括将有效量的包含本文所述化合物的组合物施用于哺乳动物。
在另一方面，治疗患有创伤性神经损伤的哺乳动物的方法可以包括将有效量的包含本文所述化合物的组合物施用于哺乳动物。
在另一方面，本发明包括具有式I的结构的化合物：
Figure G2008800210695D00321
式I
其中，R1是氢、烷基、支链烷基、芳基、芳烷基、苄基、萘基、1-12个碳原子的环烷基、或杂环，当R1不是氢时，它可以任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素、-CF3、-R2、-OR2、-SR2、-N(R2)2、-CN、-NO2、-NC(O)R2、-C(O)R2、-C(O)N(R2)2、-S(O)2R2、-S(O)2NR2、-S(O)R2、-C(O)R2，-C(O)OR2或-C(O)N(R2)2取代，其中，各个R2独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、保护基团或前药部分；
L是[CH2]2-6、-CH2-(C＝O)-CH2-、
Figure G2008800210695D00322
X是S、SO2、O或NH；
Y是
Z是
Figure G2008800210695D00324
各自任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素或-CF3取代；
T是O、S或NR1；
n是2或3；
其中，各个R1是独立的，且可以彼此相同，或优选彼此不同。
本发明也包括在哺乳动物中刺激神经发生和/或抑制神经元变性的方法，包括将有效量的刺激哺乳动物中神经发生和/或抑制神经元变性的药物组合物施用于哺乳动物，所述药物组合物包含：
Figure G2008800210695D00331
式I
其中，R1是氢、烷基、支链烷基、芳基、芳烷基、苄基、萘基、1-12个碳原子的环烷基、或杂环，当R1不是氢时，它可以任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素、-CF3、-R2、-OR2、-SR2、-N(R2)2、-CN、-NO2、-NC(O)R2、-C(O)R2、-C(O)N(R2)2、-S(O)2R2、-S(O)2NR2、-S(O)R2、-C(O)R2，-C(O)OR2或-C(O)N(R2)2取代，其中，各个R2独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、保护基团或前药部分；
L是[CH2]2-6、-CH2-(C＝O)-CH2-、
Figure G2008800210695D00332
X是S、SO2、O或NH；
Y是
Figure G2008800210695D00333
Z是
Figure G2008800210695D00341
Figure G2008800210695D00342
各自任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素或-CF3取代；
T是O、S或NR1；
n是2或3；
其中，各个R1是独立的，且可以是彼此相同的，或优选是彼此不同的，
和药学上可接受的载体；且
任选地，其中向需要的患者施用该药物组合物以治疗选自神经退行性疾病、精神病和老化的病症。
本发明也包括在哺乳动物中刺激神经发生和/或抑制神经元变性的方法，包括施用有效量的在哺乳动物中刺激神经发生和/或抑制神经元变性的药物组合物，另外包括其中向需要的患者施用该药物组合物以治疗选自神经退行性疾病、精神病和老化的病症，该药物组合物包含选自以下的化合物：
Figure G2008800210695D00351
和其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物及药物载体。
本发明也包括一种方法，其中包括本文所述的组合物的任何一种或其组合的药物向需要的患者施用以治疗包括神经退行性疾病、精神病、脑损伤、神经损伤和/或老化的病症。
本发明还涉及在体外和在活体外(ex vivo)刺激神经发生和/或抑制神经退化的方法。体外使用的例子包括但不限于，在培养的细胞和组织(例如，肌肉、皮肤、骨、软骨、韧带、腱、牙齿、眼睛、脑、脊髓、心脏、血管、淋巴结、卵巢、输卵管、子宫、阴道、乳腺、睾丸、精囊、阴茎、下丘脑、垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺、肾、输尿管、膀胱、尿道、口腔、食道、胃、小肠、大肠、唾液腺、味蕾、鼻、气管和肺组织)中刺激神经元的生长。在活体外使用的非限制的例子包括在器官组织(包括但不限于完整的器官和器官系统，如肌肉、皮肤、骨、软骨、韧带、腱、牙齿、眼睛、脑、脊髓、心脏、血管、淋巴结、卵巢、输卵管、子宫、阴道、乳腺、睾丸、精囊、阴茎、下丘脑、垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺、肾、输尿管、膀胱、尿道、口腔、食道、胃、小肠、大肠、唾液腺、味蕾、鼻、气管和肺组织)中抑制神经退化或刺激神经发生。此外，本发明的组合物和方法可结合多能的和多能性的干细胞使用，包括但不限于保持分化成各种神经元和神经胶质的能力的成人神经干细胞。来源于这样的神经干细胞的神经元能够迁移到中枢神经系统的各个区域，接收传入神经支配，形成轴突投射，和表达神经递质。本发明的组合物可以单独使用以促进神经干细胞在体内、体外和活体外的神经发生，也可以有利地结合已知的生长因子使用，包括但不限于成纤维细胞生长因子(FGFs)、表皮生长因子(EGFs)、转化生长因子(TGFs)和/或神经营养因子，其非限制的例子包括脑源性神经营养生长因子(BDNF)和睫状神经营养因子(CNTF)。因此，本发明的组合物和方法可用于再生性医疗，其中干细胞被诱导形成任何谱系的成形细胞(包括神经细胞)，然后递送到损伤或退化区域以治疗疾病。本发明的组合物和方法的使用有利于结合生长因子以引导内源性神经干细胞分化成神经元或胶质，以及基于将活体外来源的神经细胞递送到损伤或退化区域的细胞替代疗法。
本发明也包括其中本发明的化合物以盐的形式存在的化合物和组合物。盐的例子包括碱性的含氮二磷酸盐、铵盐、碱金属盐例如钾和钠(包括但不限于，单-、二-和三-钠)盐、碱土金属盐例如钙、镁和锰盐，与有机碱(例如二环己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺)的盐，和与有机氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸或组氨酸(histadine)的盐。优选无毒的生理可接受的盐。
本发明也包括包含两个或更多个容器的试剂盒，具有包含治疗有效量的药物组合物的第一容器，所述药物组合物包含式I到式XII化合物中的任一种，和包含载体、赋形剂或稀释剂的第二容器，和/或其中第三容器包含治疗可接受量的另外的治疗活性剂。该试剂盒也包含含式I到XII任一的化合物的组合物、标准的研究级试剂和对照标准品，也可以包含两种或多种包含式I到XII任一的化合物的组合物。
本发明包括一种在哺乳动物细胞(包括神经干细胞、胚胎干细胞和祖细胞)中促进神经发生的方法，所述方法包括：
在包含式I到XII任一化合物的组合物存在下，在细胞培养基中培养细胞，和观察所述细胞的神经发生表现，包括更大的细胞数目、细胞的质量、细胞的分化或其组合。
本发明的其它目的、特征和优点从下列具体的实施例中会变得显而易见。尽管这些具体实施例指出了本发明的具体方面，但这些具体实施例仅用于解释说明。因此，本发明也包括在本发明的精神和范围内的各种改变和变更，从该详细说明书中这些改变和变更对于本领域技术人员是显而易见的。通过下面的非限制性实施例进一步解释本发明。
实施例
实施例1：化合物的鉴定
用人神经元祖细胞进行体外神经发生试验。在背景技术中，可以将人神经元祖细胞在培养基中培养，且人神经元祖细胞具有产生成熟的功能性神经元的能力。在细胞培养基中的神经发生因子可以增加分化为神经元的祖细胞的数目。事实上，在广泛接受的体外模型中测试化学物质的神经发生性质。
从商业来源获得细胞作为人神经元祖细胞，并生长至最高三代或任意时间以在培养中潜在地产生成熟的功能性神经元。在2代以扩增细胞后，将祖细胞接种到多孔微板中，并将培养基变为分化培养基(无血清和促细胞分裂原)。在培养基改变2小时内，向每个孔中加入载体、阳性对照或测试化合物。而且，每再换一次培养基就加入一次(每隔一日换50％体积)。对照孔包含细胞和载体(在DMEM/F12中的0.2％DMSO)。其它孔包含用于神经元祖细胞生长的阳性对照，白血病抑制因子(LIF，10ng/ml)。
在第11日，用MAP-2(一种神经元标记物)对细胞染色。然后测定各测试化合物促进神经元数量增加的能力，并与阳性对照，白血病抑制因子(LIF)，进行比较。
表2的数据表明，在体外神经发生试验中，本发明的化合物的实施例显示比阳性对照更高的神经发生活性。也就是说，与给予阳性对照的细胞相比，给予受试化合物的细胞显示神经元数目的进一步增加。
表2：与载体对照物相比，化合物对神经元数目增加的作用
Figure G2008800210695D00381
实施例2：检验化合物对抑制神经元变性的有效性
然后将有效的化合物用于体外神经元变性试验。用于发现神经保护的这一测试涉及药物抑制细胞凋亡和坏死的能力。
在测定抑制细胞凋亡的能力时，用星形孢菌素(staurosporine)处理成熟的神经元(在开始分化后3-4周)以诱导细胞凋亡。使用低浓度的星形孢菌素(10-100nM)或1-10μM的β-淀粉状蛋白1-42肽或浓度为10-75μM的肽β淀粉状蛋白25-35来刺激细胞凋亡。在用星形孢菌素处理的同时，用载体或测试物质之一处理神经元。由于有有力的数据显示星形孢菌素激活了细胞凋亡蛋白酶-3以启动细胞凋亡途径，因此可以通过所激活的细胞凋亡蛋白酶-3的量对本发明的化合物抑制星形孢菌素-诱导的细胞凋亡的能力进行定量。将各种化合物的抑制能力与载体和星形孢菌素进行比较。
用1-10μM的β淀粉状蛋白1-42肽或浓度为10-75μM的肽β淀粉状蛋白25-35启动成熟神经元的坏死。该合成肽与在AD脑中天然发现的肽具有相同长度。由于在质膜被破坏时从细胞中释放出乳酸脱氢酶(LDH)，因此可以通过在处理24-48小时后释放到培养基中的LDH的量来定量细胞消亡。与载体对照相比，神经发生剂减少β淀粉状蛋白诱导的LDH释放的能力可以用于测量对神经变性的抑制作用。
用上述的任意试剂或用浓度1-100μM的过氧化氢来产生功能障碍的神经元。使用测定细胞的代谢活性的染料例如MTT或AlamarBlue
Figure G2008800210695D00391
，本发明人确定了细胞的呼吸容量减小，表明神经功能障碍。神经发生剂抑制过氧化氢诱导的细胞呼吸减少的能力用于测定对神经功能障碍(导致变性的潜在步骤)的抑制。
然后对化合物进行一系列的测试，以确定它们的神经发生和神经保护效力的潜在机理(underlining mechanism)以及它们的毒性。在该筛选中检验的受体的例子是：腺苷、肾上腺素、大麻成分(cannabinoid)、多巴胺、GABA、谷氨酸、组胺、毒蕈碱、阿片受体以及钙、钾和钠通道。然后，在HERG细胞测试中测试化合物以确定其潜在的心脏毒性，在埃姆斯试验中确定其诱变性，和Irwin筛选试验中确定其中枢神经系统毒性。
在体内行为老化模型(Behavior Aging Model)试验和阿尔茨海默氏症的转基因模型试验中评价该化合物的疗效。在行为老化模型中，通过测量产生在21个月大的C57BL/6小鼠运动技巧的认知功能的改善的能力评估该化合物。以前已经证明C57BL/6小鼠学习水迷宫任务的能力随年龄下降(例如，Fordyce和Wehner，1993；Frick等人，2000；Forster等人，1996；Sumien等人，2004；McDonald & Forster2005，出版中)，并与海马神经发生的程度(Kempermann等人，2002)和海马突触可塑性的功能性指标(van Praag等人，1999)相关。进行涉及主动回避反应的学习、反应时间的测量、对习惯的记忆、运动技巧的年龄敏感的测量、自发活动和感觉功能的一系列行为测试以评估行为改善的范围和特异性。
进一步分析某些化合物以确定它们的抑制过氧化氢导致的神经变性的能力。用过氧化氢(50μM)处理人类神经元最长达6小时，然后使用Alamar Blue呼吸测量神经元丢失。如果连同过氧化氢一起加入NNI-A(式X)或NNI-B(式XI)，则观察到较少的呼吸损失。这些结果如图1显示。
所选择的测试化合物具有相当的血脑屏障渗透性(LogBB＞-0.3)，也具有药物样性质，即，它们符合“Lipinki′s Rule of Five”(参见，CA Lipinski，Adv.Drug Del.Rev.1997，23，3)。“Rule of 5”指出，当出现下列情形时，更可能出现较差的吸收或渗透性：
1.有5个以上的氢键供体(表现为OH和NH的总数)。
2.分子量超过500。
3.LogP超过5(或MLogP超过4.15)。
4.有10个以上的氢键受体(表现为N和O的总数)。
尽管现在完整地描述了本发明，但本领域普通技术人员应当理解的是，可以在广泛和相当范围的条件、设计和其它参数下进行本发明而不会影响本发明的范围或其任何方面。本文引用的所有专利和出版物都以它们的整体通过参考完整地引入。

Claims (8)

1.一种具有式I的结构的化合物：
Figure F2008800210695C00011
式I
其中，R1是氢、烷基、支链烷基、芳基、芳烷基、苄基、萘基、1-12个碳原子的环烷基、或杂环，当R1不是氢时，它可以任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素、-CF3、-R2、-OR2、-SR2、-N(R2)2、-CN、-NO2、-NC(O)R2、-C(O)R2、-C(O)N(R2)2、-S(O)2R2、-S(O)2NR2、-S(O)R2、-C(O)R2、-C(O)OR2或-C(O)N(R2)2取代，其中，各R2独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、保护基团或前药部分；
L是[CH2]2-6、-CH2-(C＝O)-CH2-、
X是S、SO2、O或NH；
Y是
Z是
Figure F2008800210695C00014
Figure F2008800210695C00021
各自任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素或-CF3取代；
T是O、S或NR1；
n是2或3；
其中，各个R1是独立的，且可以彼此相同，或优选彼此不同。
2.如权利要求1所述的化合物，选自：
Figure F2008800210695C00022
Figure F2008800210695C00031
及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
3.一种包含下式的化合物及药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物：
Figure F2008800210695C00032
式I
其中，R1是氢、烷基、支链烷基、芳基、芳烷基、苄基、萘基、1-12个碳原子的环烷基、或杂环，当R1不是氢时，它可以任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素、-CF3、-R2、-OR2、-SR2、-N(R2)2、-CN、-NO2、-NC(O)R2、-C(O)R2、-C(O)N(R2)2、-S(O)2R2、-S(O)2NR2、-S(O)R2、-C(O)R2、-C(O)OR2或-C(O)N(R2)2取代，其中，各个R2独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、保护基团或前药部分；
L是[CH2]2-6、-CH2-(C＝O)-CH2-、
Figure F2008800210695C00041
X是S、SO2、O或NH；
Y是
Figure F2008800210695C00042
Z是
Figure F2008800210695C00043
Figure F2008800210695C00044
各自任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素或-CF3取代；
T是O、S或NR1；
n是2或3；
其中，各个R1是独立的，且可以彼此相同，或优选彼此不同。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述化合物选自：
Figure F2008800210695C00051
及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
5.一种在哺乳动物中刺激神经发生和/或抑制神经元变性的方法，包括施用在哺乳动物中有效刺激神经发生和/或抑制神经元变性的量的药物组合物，所述药物组合物包含：
Figure F2008800210695C00061
式I
其中，R1是氢、烷基、支链烷基、芳基、芳烷基、苄基、萘基、1-12个碳原子的环烷基、或杂环，当R1不是氢时，它可以任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素、-CF3、-R2、-OR2、-SR2、-N(R2)2、-CN、-NO2、-NC(O)R2、-C(O)R2、-C(O)N(R2)2、-S(O)2R2、-S(O)2NR2、-S(O)R2、-C(O)R2、-C(O)OR2或-C(O)N(R2)2取代，其中各个R2独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、保护基团或前药部分；
L是[CH2]2-6、-CH2-(C＝O)-CH2-、
Figure F2008800210695C00062
X是S、SO2、O或NH；
Y是
Figure F2008800210695C00063
Z是
Figure F2008800210695C00064
Figure F2008800210695C00065
各自任选地被H、OH、烷基、烷氧基、卤素或-CF3取代；
T是O、S或NR1；
n是2或3；
其中，各个R1是独立的，且可以彼此相同，或优选彼此不同。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述哺乳动物是人类。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述人类是患有选自神经退行性疾病、脑损伤、神经损伤、精神病和老化的病症的患者。
8.一种在哺乳动物中刺激神经发生和/或抑制神经元变性的方法，包括施用在哺乳动物中有效刺激神经发生和/或抑制神经元变性的量的药物组合物，所述药物组合物包含选自以下的化合物：
Figure F2008800210695C00081
及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
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