CN101816793B - 用于治疗或预防酒渣鼻的化合物、制剂和方法 - Google Patents

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Abstract

在治疗酒渣鼻的方法、化合物和局部制剂中加入由下式代表的化合物：(I)其中R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基；R4和R5各自独立地是氢、烷基或烷氧基；且R6和R7各自独立地是氢、硝基、烷基或烷氧基；其中A1、A3和A4各自独立地是氢或烷基；且A2独立地是氢或羟基；和其中B1、B2和B3各自独立地是氢、羟基或烷氧基；且B4和B5各自独立地是氢或烷基，将这些化合物作为喷雾剂、雾剂、气雾剂、溶液剂、洗剂、凝胶剂、乳膏、软膏剂、糊剂、油膏(unguent)、乳剂和混悬剂局部施用以治疗酒渣鼻及其症状。

Description

用于治疗或预防酒渣鼻的化合物、制剂和方法
本申请是申请日2004年5月26日、申请号为200480021707.5、发明名称为“用于治疗或预防酒渣鼻的化合物、制剂和方法”的发明专利申请的分案申请，并要求2004年5月25日提交的美国专利申请10/853,585和2003年5月27日提交的美国专利申请60/473,611的优先权。
发明领域
本发明涉及用于治疗或预防酒渣鼻的化合物和方法。本发明教导的化合物和方法尤其用于治疗或预防酒渣鼻和酒渣鼻症状。
发明背景
许多人受累于炎性皮肤病，这些疾病导致不雅观和令人痛苦的皮疹、痤疮、持续性红色脉纹(red veins)和痤疮样皮疹如可有渗出或结痂的斑疹、小结和脓疱。炎性皮肤病常常导致严重的社会心理压力。酒渣鼻是一种常见的炎性皮肤病，在美国有1000万以上的人患病。酒渣鼻通常涉及颊、鼻、颏和前额，通常发病年龄为30至60岁。参见例如Zuber T.J.，Rosacea：Beyond First Blush 32HOSP.PRACT.188-189(1997)；THE MERCK MANUAL 813-814(Keryn A.G.，Lane等编著，17th ed.2001)。许多患有早期酒渣鼻的人都错误地认为他们患有成人痤疮、晒伤或风吹性皮肤损伤或者正常的衰老结果。
酒渣鼻从面部皮肤的经常变红和经常受刺激开始逐渐发展。较后期的酒渣鼻以患者表现为越来越严重的红斑(皮肤异常发红)和毛细血管扩张(由于毛细血管和微动脉异常扩张引起的可见的红线)的血管期为特征。可能形成突起样疹，其可以是硬的(称为丘疹或小结)或充满脓的(已知为脓疱)。这种疹通常看上去象痤疮，但通常没有白头或黑头(痤疮的一般症状)。后期酒渣鼻以肥大性酒糟鼻(鼻子增大)为特征。如果不治疗，酒渣鼻可发展为不可逆的毁容。日光照射、温度变化或极限温度、风、摄入某些食物如辛辣食物、咖啡因和酒精通常加重酒渣鼻症状。酒渣鼻的确切发病机理还不知道，但是其病理过程已经得到很好的描述。例如酒渣鼻相关的红斑是由面部浅表脉管系统的扩张引起。Zuber T.J.，Rosacea：Beyond First Blush 32HOSP.PRACT.188-189(1997)。
没有已知的治愈酒渣鼻的方法。目前针对控制发红、炎症和斑疹的治疗在许多患者中效果有限，且通常仅用于有限的时期。标准的治疗包括避免触发如日光照射、风吹、饮酒、辛辣食物和刺激性的面部清洁剂、洗剂和化妆品。抗生素是传统的一线治疗药。口服抗生素如四环素、米诺环素、强力霉素或克拉霉素进行长期治疗(5至8周或以上)可以控制皮疹。另外的口服治疗包括维生素A药物例如异维A酸(isoretinoin)和抗真菌药物。遗憾的是这些口服药物治疗常常引起副作用，很多人有有限的耐受性。可以使用局部治疗如局部施用抗生素和抗真菌药(如甲硝唑)或甾族化合物，但效果也有限而且不能治疗全部症状。例如，异维A酸具有严重的致畸副作用，育龄女性患者必须使用有效的节育措施或避免使用该治疗剂。局部治疗包括局部施用甲硝唑、局部施用甾族化合物、局部施用壬二酸、局部施用A酸(rentinoicacid)或视黄醛，局部维生素C制剂可施用但它的效果有限而且不能治疗全部症状。手术例如激光去除血管通常是最后的手段，但如果其它治疗都无效可以开这样的处方。对于鼻增生的患者，手术整理可以改善患者的容貌，但是并不能治疗疾病本身。已证明混合光脉冲(强力脉冲光(photoderm))治疗对于一些患者的某些酒渣鼻症状有一些效果。因此，仍然需要用于治疗酒渣鼻及其症状的局部制剂。
α2肾上腺素能受体激动剂已经用于治疗许多病症包括高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、痉挛状态、青光眼、腹泻和用于抑制阿片剂戒断症状(J.P.Heible和R.R.Ruffolo Therapeutic Applications ofAgents Interacting with α-Adrenoceptors，p.180-206in Progress in Basicand Clinical Pharmacology Vol.8，P.Lomax and E.S.Vesell编著，Karger，1991)。尽管已知有贴剂，但肾上腺素能受体激动剂如可乐定主要是口服使用。现有制剂的目标是向患者递送系统性内剂量的化合物。已知α2激动剂介导患者中心和外周血管收缩。特别是，已知α2肾上腺素能受体激动剂对寒冷或应激刺激反应引起外周微动脉收缩。
许多专利描述了溴莫尼定用于治疗眼科病症和眼部疾病的用途。在加拿大专利CA2326690中，描述了局部眼用制剂仅仅用于眼中以治疗眼部疾病的用途。该加拿大专利讨论了局部(眼内)、口服或肠胃外应用的眼用制剂的问题及限制它们用途的全身性作用，包括一些严重的作用。这些全身性作用包括β-阻滞剂如噻吗洛尔的心肺作用；阿托品的口干、潮红、发热、心动过速、尿潴留、惊厥和易激惹；苯肾上腺素的高血压；缩瞳药的多涎、恶心、呕吐、腹泻、胃痉挛、支气管分泌物、支气管收缩、哮喘、心动过缓、感觉异常；可乐定的低血压；以及阿可乐定和溴莫尼定的口干、乏力和困倦。
还没有这样一种组合物，其包含α2肾上腺素能受体激动剂，能将一定剂量的该激动剂递送至患者，改善酒渣鼻症状而不引起全身性副作用。也没有这样一种局部皮肤组合物，其包含α2肾上腺素能受体激动剂，能将一定剂量的该激动剂递送至患者皮肤，改善酒渣鼻症状而不引起全身性副作用。
发明内容
本发明提供用于治疗酒渣鼻及其症状的方法、化合物和局部皮肤制剂。本发明的化合物是α2肾上腺素能受体激动剂，其作用于外周脉管系统引起血管收缩并从而改善酒渣鼻症状。该化合物在一种局部皮肤组合物中递送，该组合物确保所述化合物在患者的皮肤中有效但其穿透皮肤的量却不足以引发严重的全身性副作用。
本发明的一个实施方案中的化合物由下式I代表：
其中R1、R2和R3各自独立地是氢，卤素，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基；R4和R5各自独立地是氢，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基；且R6和R7各自独立地是氢，硝基，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在式I的化合物的一个优选的实施方案中，R6和R7均为氢。在另一个优选的实施方案中，R4和R5均为氢。
为治疗或预防酒渣鼻，根据本发明的方法，将本发明的这一实施方案的化合物局部施用。优选本发明的化合物在局部制剂中递送。用于本发明的化合物的局部递送的制剂是本领域已知的，如含水或非水溶液剂或混悬剂、乳膏、洗剂、凝胶剂或软膏剂。
本发明的另一个实施方案的化合物由下式II代表：
Figure GSA00000103143600042
本发明的另一个实施方案的化合物由下式III代表：
Figure GSA00000103143600051
本发明的其它实施方案的化合物如下所示：
Figure GSA00000103143600052
参照以下的具体实施方式、实施例和权利要求书，本发明的这些和其它特征、方面和优势将得到更好的理解。
参照以下的具体实施方式、实施例和所附的权利要求书，本发明的这些和其它特征、方面和优势将得到更好的理解。
具体实施方式
1.1本发明的化合物
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物：
Figure GSA00000103143600053
其中R1、R2和R3各自独立地是氢，卤素，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基；R4和R5各自独立地是氢，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基；且R6和R7各自独立地是氢，硝基，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在式I的化合物的一个优选的实施方案中，R6和R7均为氢。在另一个优选的实施方案中，R4和R5均为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ia的化合物：
Figure GSA00000103143600061
其中R1、R2和R3各自独立地是氢，卤素，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基；R4和R5各自独立地是氢，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基；且R6和R7各自独立地是氢，硝基，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在式Ia的化合物的一个优选的实施方案中，R6和R7均为氢。在另一个优选的实施方案中，R4和R5均为氢。在式Ia的化合物的再一个优选的实施方案中，R2和R3均为氢且R1是卤素，优选溴。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ib的化合物：
Figure GSA00000103143600071
其中R1、R2和R3各自独立地是氢，卤素，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在式Ib的化合物的一个优选的实施方案中，R2和R3均为氢且R1是卤素，优选溴。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ic的化合物：
Figure GSA00000103143600072
其中R1是氢，卤素，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在一个优选的实施方案中，R1是卤素，更优选溴；且R4和R5各自独立地是氢，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在式Ic的化合物的一个优选的实施方案中，R4和R5中至少一个是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Id的化合物：
Figure GSA00000103143600073
其中R1是氢，卤素，烷基，优选未取代的烷基，或烷氧基，优选未取代的烷氧基。在一个优选的实施方案中，R1是卤素，更优选溴。
在另一个实施方案中，本发明涉及式II的化合物：
其中A1、A3和A4各自独立地是氢或烷基，且A2是氢或羟基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式III的化合物：
Figure GSA00000103143600082
其中B1、B2和B3各自独立地是氢、羟基或甲氧基；B4和B5各自独立地是氢或烷基。
本发明的优选化合物列于下表1中：
表1：本发明的化合物
Figure GSA00000103143600091
Figure GSA00000103143600101
最优选的化合物是(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺(通常称为溴莫尼定)及其药学可接受的盐，特别是酒石酸盐。本发明的其它化合物包括萘唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉、丁苄唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素、苯肾上腺素和甲氧胺及它们药学可接受的盐。
本发明的化合物在本领域中公知为α2肾上腺素能受体激动剂。
因此当这些化合物被引入哺乳动物特别是人体内时具有强烈的收缩血管作用。
1.2本发明的化合物的合成
本发明的化合物可以根据本领域公知的合成方法例如使用美国专利3,890,319(1975年6月17日授权)和4,029,792(1977年6月14日授权)中描述的一般合成方法来制备，这两篇专利在此引入本文作为参考。下面的路线1例示了合成式I的化合物的一种方法：
路线1
Figure GSA00000103143600111
本发明的化合物可以通过使适当的喹喔啉15与硫光气20反应形成相应的异硫氰酸盐25来合成。与硫光气20的反应可以在室温下于水溶液或稀盐酸水溶液中进行约2小时。或者，可以将溶于与水混溶的溶剂如氯仿中的硫光气20加至喹喔啉15的碱性水溶液(碳酸钠)中，搅拌约2小时。在第一种方法中异硫氰酸盐25从反应混合物中沉淀出来，可以通过使用过量的碱水溶液中和来完成沉淀。通过过滤回收已沉淀的异硫氰酸盐25，将其溶于适当的溶剂如氯仿中以形成溶液。将溶液干燥(如硫酸镁)、过滤并浓缩，得到异硫氰酸盐25。
用过量的适当取代的乙二胺30处理异硫氰酸盐25以形成相应的3-喹喔啉-6-基-硫脲35。使异硫氰酸盐25与过量的(例如5摩尔至1摩尔)乙二胺30在适当的溶剂如乙醚、苯、氯仿或二噁烷中反应。该反应在室温下进行约2小时。3-喹喔啉-6-基-硫脲35形成沉淀，通过过滤回收，并用溶剂洗涤滤饼。
通过加热硫脲35与氧化汞或氧化铜在适当的有机溶剂如乙醇中的悬浮液使3-喹喔啉-6-基-硫脲35环化，得到本发明的化合物10。氧化汞或氧化铜可以用可溶性有机汞盐或铜盐如乙酸汞或乙酸铜替代。将反应混合物过滤除去硫化汞或硫化铜副产物，浓缩滤液得到粗品化合物10。将化合物10重结晶为游离碱或通过与适当的酸进行常规反应转化为酸加成盐。在某些情况下，可以在无氧化汞或氧化铜存在下通过在适当的有机溶剂如甲醇中简单回流硫脲35来进行环化。
喹喔啉15通过已知的合成方法例如J.A.JOULE等，HETEROCYCLIC CHEMISTRY 189-224(3rd ed.1995)中公开的方法来合成，该文献在此引入本文作为参考。
1.3本发明的局部制剂
在一个实施方案中，本发明的化合物在药学可接受的局部载体中被递送至皮肤的受累区。如本文所用，药学可接受的局部载体是任何可以施用于皮肤表面以局部、皮肤、皮内或经皮递送药物或药剂的药学可接受的制剂。药学可接受的局部载体和本发明的化合物的组合称为本发明的局部制剂。本发明的局部制剂根据本领域已知的方法例如标准的参考文献如REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICEOF PHARMACY 1577-1591，1672-1673，866-885(Alfonso R.Gennaro编著，19th ed.1995)；Ghosh，T.K.；等TRANSDERMAL ANDTOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS(1997)提供的方法通过将本发明的化合物与局部载体混合而制备，这两篇文献在此引入本文作为参考。
用于局部递送本发明的化合物的局部载体可以是本领域已知的任何用于局部给药的载体，例如但不限于药学可接受的溶剂如多元醇或水；乳剂(水包油型或油包水型乳剂)如乳膏或洗剂；微乳剂；凝胶剂；软膏剂；脂质体；散剂；和水溶液或悬浮液如标准的眼用制剂。
1.3.1乳剂、凝胶剂和软膏剂作为局部载体
在一个优选的实施方案中，用于递送本发明的化合物的局部载体是乳剂、凝胶剂或软膏剂。乳剂如乳膏和洗剂是适用于本发明的局部制剂。乳剂是含有至少两种不混溶相的分散体系，其中一相以直径为0.1至100μm的小滴分散于另一相中。通常包含乳化剂以提高稳定性。当水是分散相而油是分散介质时，乳剂称为油包水型乳剂。当油以小滴分散于小滴水相中时，乳剂称为水包油型乳剂。REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291(Alfonso R.Gennaro编著，19th ed.1995)中公开了可用作局部载体的乳剂如乳膏和洗剂以及它们的制剂，该文献在此引入本文作为参考。
在另一个实施方案中，用于递送本发明的化合物的局部载体是凝胶剂，例如两相凝胶剂或单相凝胶剂。凝胶剂是半固体系统，其由经液体贯通的无机小粒子或有机大分子的悬浮液组成。当凝胶物质含有离散的无机小粒子网络时，它被归类为两相凝胶剂。单相凝胶剂由有机大分子组成，该大分子均匀地分散于液体中使得在分散的大分子与液体之间没有明显的界限。REMINGTON：THE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY 1517-1518(Alfonso R.Gennaro编著，19th ed.1995)中公开了用于本发明的合适的凝胶剂，该文献在此引入本文作为参考。美国专利6,387,383(2002年5月14日授权)、6,517,847(2003年2月11日授权)和6,468,989(2002年10月22日授权)中公开了其它用于本发明的合适的凝胶剂，这些专利的每一篇均在此引入本文作为参考。
可以使用的聚合物增稠剂(胶凝剂)包括本领域技术人员已知的增稠剂如化妆品和制药工业常用的亲水性和氢醇(hydroalcoholic)胶凝剂。优选亲水性和氢醇胶凝剂包括
Figure GSA00000103143600141
(B.F.Goodrich，Cleveland，Ohio)、
Figure GSA00000103143600142
(Kingston Technologies，Dayton，N.J.)、
Figure GSA00000103143600143
(Aqualon，Wilmington，Del.)、
Figure GSA00000103143600144
(Aqualon，Wilmington，Del.)或
Figure GSA00000103143600145
(ISP Technologies，Wayne，N.J.)。优选胶凝剂占组合物重量的约0.2％至约4％。更具体地，对于
Figure GSA00000103143600146
优选的组合物重量百分比为约0.5％至约2％，而对于
Figure GSA00000103143600147
和
Figure GSA00000103143600148
优选的重量百分比为约0.5％至约4％。
Figure GSA00000103143600149
和
Figure GSA000001031436001410
的优选重量百分比均为约0.5％至约4％。
Figure GSA000001031436001411
是通用名为卡波姆的许多交联丙烯酸聚合物中的一种。这些聚合物溶于水，当用腐蚀性物质如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺或其它胺碱中和时形成澄清或微浊的凝胶。
Figure GSA000001031436001412
是一种纤维素聚合物，其分散于水中，当完全水合时形成均匀的凝胶。其它优选的胶凝聚合物包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、MVE/MA癸二烯交联聚合物、PVM/MA共聚物或它们的组合。
在另一个优选的实施方案中，用于递送本发明的化合物的局部载体是软膏剂。软膏剂是即使含水也是含很少量水的油质性半固体。优选软膏剂是碳氢化合物如蜡、矿脂或胶化矿物油基的。用于本发明的合适的软膏剂是本领域公知的，且在REMINGTON：THE SCIENCEAND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591(Alfonso R.Gennaro编著，19th ed.1995)中已公开，该文献在此引入本文作为参考。
1.3.2本发明的含水局部制剂
在另一个实施方案中，本发明的局部制剂中使用的局部载体是水溶液或悬浮液，优选水溶液。公知的眼用溶液和悬浮液是用于本发明的合适的局部载体。REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICEOF PHARMACY 1563-1576(Alfonso R.Gennaro编著，19th ed.1995)中公开了用于本发明的合适的含水局部制剂，该文献在此引入本文作为参考。美国专利5,424,078(1995年6月13日授权)、5,736,165(1998年4月7日授权)、6,194,415(2001年2月27日授权)、6,248,741(2001年6月19日授权)、6,465,464(2002年10月15日授权)中公开了其它合适的含水局部载体系统，所有这些专利在此引入本文作为参考。
本发明的含水局部制剂的pH优选为约6-约8，更优选为约6.3-约6.5。为稳定pH，优选包含有效量的缓冲剂。在一个实施方案中，缓冲剂以制剂的约0.05重量％-约1重量％的量在含水局部制剂中存在。可按需要加入酸或碱调节pH。以下的1.3.3部分中列出了合适的缓冲剂。
本发明的含水局部制剂中可以包含张力调节剂。合适的张力调节剂的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、葡萄糖、甘油和丙二醇。取决于制剂的期望性质，调节剂的量可以变化很大。在一个实施方案中，张力调节剂以制剂的约0.5重量％-约0.9重量％的量在含水局部制剂中存在。
优选本发明的含水局部制剂的粘度在约15cps至约25cps之间。本发明的含水局部制剂的粘度可以通过加入粘度调节剂进行调节，粘度调节剂例如但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素或羟乙基纤维素。
在优选的实施方案中，本发明的含水局部制剂是含有防腐剂如苯扎氯铵或二氧化氯、粘度调节剂如聚乙烯醇和缓冲系统如柠檬酸钠和柠檬酸的等渗盐水。
1.3.3赋形剂
本发明的局部制剂可以含有药学可接受的赋形剂如REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY866-885(Alfonso R.Gennaro编著，19th ed.1995；Ghosh，T.K.；等TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS(1997)中所列出的那些，包括但不限于保护剂、吸附剂、缓和剂(demulcent)、软化剂、防腐剂、抗氧化剂、湿润剂(moisturizer)、缓冲剂、增溶剂、皮肤渗透剂和表面活性剂。
合适的保护剂和吸附剂包括但不限于隔离剂、硬脂酸锌、火棉胶、二甲基硅氧烷、硅酮、碳酸锌、真芦荟胶及其它芦荟产品、维生素E油、尿囊素(allatoin)、甘油、矿脂和氧化锌。
合适的缓和剂包括但不限于苯偶姻、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。
合适的软化剂包括但不限于动植物油脂、肉豆蔻醇、明矾和乙酸铝。
合适的防腐剂包括但不限于季铵化合物如苯扎氯铵、苯佐氯铵、溴化十六烷基三甲铵、地喹氯铵、氯化十六烷基吡啶，汞制剂如硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳汞，醇试剂如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇，抗菌酯类如对羟基苯甲酸酯类，以及其它抗微生物剂如氯己定、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。
二氧化氯(C1O2)，优选稳定二氧化氯是优选的用于本发明的局部制剂的防腐剂。术语“稳定二氧化氯”是工业中熟知的术语，也是本领域技术人员熟知的术语。稳定二氧化氯包括一种或多种二氧化氯前体如一种或多种含有二氧化氯的复合物和/或一种或多种含有亚氯酸盐的成分和/或一种或多种其它的在含水介质中能够分解或能够被分解以形成二氧化氯的物质。美国专利5,424,078(1995年6月13日授权)中公开了一种稳定二氧化氯及其制备方法，该稳定二氧化氯可用作眼用水溶液的防腐剂，且可用于本发明的局部制剂中，该专利在此引入本文作为参考。美国专利3,278,447描述了某些稳定二氧化氯产品的制备或产生，该专利在此引入本文作为参考。可用于本发明实践的一种可商购的稳定二氧化氯是BioCide International，Inc.of Norman，OK的专利稳定二氧化氯，以商标名PurogeneTM或PuriteTM出售。其它合适的稳定二氧化氯产品包括Rio Linda Chemical Company Inc.的以商标名DuraKlor出售的产品和International Dioxide，Inc.的以商标名Antheium Dioxide出售的产品。
合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚和螯合剂如EDTA和柠檬酸。
合适的湿润剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。
用于本发明的合适的缓冲剂包括但不限于乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
合适的增溶剂包括但不限于季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨糖醇酯。
合适的皮肤渗透剂包括但不限于乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
1.3.4药物添加剂
本发明的局部制剂可以包含药物及其药学可接受的盐，例如但不限于局部皮质甾类和其它抗炎活性剂如倍他米松、二氟拉松、安西奈德、氟轻松、莫米松、氢化可的松、泼尼松和去炎松；局部麻醉药和镇痛药如樟脑、薄荷醇、利多卡因和地布卡因和丙吗卡因；抗真菌药如环吡罗司、氯二甲苯酚、三醋汀、硫康唑、制霉菌素、十一碳烯酸、托萘酯、咪康唑(miconizole)、克霉唑、奥昔康唑、灰黄霉素、益康唑、酮康唑(ketoconozole)和两性霉素B；抗生素和抗感染药如莫匹罗星、红霉素、克林霉素、庆大霉素、多粘菌素、杆菌肽和磺胺嘧啶银；和消毒剂如碘、聚乙烯吡咯烷酮碘、苯扎氯铵、苯甲酸、氯己定、呋喃西林(nitrofurazine)、过氧化苯甲酰、过氧化氢、六氯酚、酚、间苯二酚和氯化十六烷基吡啶。
1.4剂量
剂量和给药频率将由经培训的医学专业人员根据本发明的化合物的活性、具体局部制剂的特征和所治疗或预防的皮肤病的特性和严重程度来确定。
一般地，本发明的化合物以制剂总重量的约0.01％-约5％的量在本发明的制剂中存在，优选为制剂总重量的约0.05％-约1％，更优选为制剂总重量的约0.1％-约0.2％。
为治疗或预防酒渣鼻，本发明的局部制剂通过本领域熟知的任何常规方式直接局部施用于受累区。例如，通过滴管或涂药棒、通过气雾剂涂药器以雾剂形式、通过皮内或经皮贴剂或者仅用手指将本发明的局部制剂涂布于受累区。通常施用于受累皮肤区的本发明的局部制剂的量是约0.1g/cm2皮肤表面积至约5g/cm2，优选0.2g/cm2至约0.5g/cm2皮肤表面积。通常推荐在治疗期间每日施用1至4次。
1.5本发明的局部制剂与其它皮肤病治疗组合使用
本发明的制剂可以与其它治疗和药物组合使用以提供更有效的酒渣鼻及其症状的治疗或预防。在一个优选的实施方案中，本发明的局部制剂与熟知用于治疗皮肤病的治疗法和药物如THE MERCKMANUAL 811-830(Keryn A.G.Lane等编著，17th ed.2001)中公开的那些组合使用，该文献在此引入本文作为参考。
将本发明的制剂或化合物与另一种药物或治疗方法组合使用是指以一定的顺序并在一定的时间间隔内将本发明的化合物和另一种药物或治疗方法给予个体，使得它们能够共同作用以治疗或预防酒渣鼻及其症状。例如，本发明的化合物可以与其它药物在同一或分开的制剂中同时或在不同的时间给予。
可以使用任何合适的给药途径递送附加的治疗或药物，包括但不限于口服、口内、直肠、肠胃外、局部、表皮(epicutaneous)、经皮、皮下、肌内、鼻内、舌下、口含、硬膜内、眼内、呼吸道内或鼻吸入途径。因此，本发明的制剂可以与其它药物或治疗一起或在不同时间给药。
在一个实施方案中，本发明的局部制剂与抗生素或类维生素A的全身给药组合使用，所述抗生素或类维生素A包括但不限于口服给药的抗生素如四环素、米诺环素、二甲胺四环素、红霉素和强力霉素和口服给药的类维生素A如异维A酸(例如异维生素A酸或异维替脂)。
在另一个实施方案中，本发明的局部制剂与其它局部治疗组合使用，所述其它局部治疗包括但不限于由metronidizole、过氧化氢、过氧化苯甲酰、硫辛酸和壬二酸和硫制剂组成的局部制剂；局部给药的抗生素如甲硝唑、克林霉素和红霉素；局部类维生素A如维甲酸、阿达帕林、他扎罗汀；或局部甾族化合物。
在另一个实施方案中，本发明的局部制剂与混合光脉冲疗法(强力脉冲光)、脉冲染料激光治疗或电外科治疗组合使用。
1.6制品
本发明的另一方面是包含于具有标签的适当容器中的本发明局部制剂和使用说明的制品。容器可以是滴管或具有适当的小孔的管，如由任何药学上合适的材料制成的长尖管。
本发明的局部制剂可以装填在塑料挤压瓶或管中并包装。包装本发明的局部制剂的合适的容器封闭系统可以是例如从Wheaton PlasticProducts，1101 Wheaton Avenue，Millville，NJ 08332商购获得的。
优选说明书例如小册子或包装标签与本发明的制剂包装在一起。标签说明书解释如何以一定的量在一定的时间内给予本发明的局部制剂使之足以治疗或预防酒渣鼻及其症状。标签说明书是本发明的一个重要方面，因为组合物在能被批准用于任何具体用途之前它必须得到美国食品与药品管理局的上市批准。该程序的一部分包括提供将伴随最终销售的药物组合物的标签。优选标签包括剂量和给药说明、局部制剂的组成、临床药理学、药物耐受性、药代动力学、吸收、生物利用度和禁忌症。
1.7实施例
以下的实施例只是为了举例说明的目的而不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
1.7.1实施例1：(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺的合成
向搅拌的6-氨基-5-溴喹喔啉氢溴酸盐(10g)在蒸馏水(150ml)中的溶液中加入硫光气(3ml)。将溶液在室温下搅拌2小时，过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到5-溴-6-异硫氰基-喹喔啉。
将5-溴-6-异硫氰基-喹喔啉(3.5g)直接溶于苯(400ml)中并将其滴加入充分搅拌的乙二胺(15g)在苯(50ml)中的溶液中。在约2小时的时间内，油状物分离为下层。将上层苯层倾去，用乙醚洗涤油状物，然后溶于甲醇(500ml)中。将甲醇溶液回流至硫化氢停止放出。真空浓缩该甲醇溶液至体积约为100ml，此时有黄色固体沉淀出来。通过过滤收集沉淀物，从甲醇中重结晶得到(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺：熔点250-251C。
1.7.2实施例2
本发明的局部水溶液制剂包含(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺-L-酒石酸盐(酒石酸溴莫尼定)(0.15wt.％)；作为防腐剂的
Figure GSA00000103143600201
(0.005％)(稳定二氧化氯)；和非活性成分：硼酸、氯化钙、氯化镁、氯化钾、纯水、硼酸钠、羧甲基纤维素钠、氯化钠，用盐酸和/或氢氧化钠调节pH至5.6至6.6。重量克分子渗透浓度为250-350mOsmol/kg。
1.7.3实施例3
本发明的局部水溶液制剂包含(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺-L-酒石酸盐(酒石酸溴莫尼定)(0.15wt.％)；作为防腐剂的苯扎氯铵(0.005wt.％)；和非活性成分：硼酸、氯化钙、氯化镁、氯化钾、纯水、硼酸钠、羧甲基纤维素钠、氯化钠，用盐酸和/或氢氧化钠调节pH至5.6至6.6。重量克分子渗透浓度为250-350mOsmol/kg。
1.7.4实施例4
下表描述一种可能的本发明的局部乳膏制剂。
可能的本发明的乳膏制剂(亲水性软膏剂USP)
  成分   重量百分比
  酒石酸溴莫尼定   0.15％
  硬脂酸   7％
  硬脂醇   5％
  鲸蜡醇   2％
  甘油   10％
  月桂基硫酸钠   1％
  对羟苯甲酸丙酯   0.05％
  对羟苯甲酸甲酯   0.25％
  依地酸二钠   0.055
  蒸馏水   适量
在蒸汽浴上使硬脂醇和白矿脂融化，加热至约75℃。加入预先溶于水中并已加热至75℃的其它成分，将混合物搅拌至凝结。搅拌下使混合物冷却并加入为浓缩液的酒石酸溴莫尼定。
1.7.5实施例5
下表描述一种可能的本发明的局部软膏制剂。
可能的本发明的软膏制剂(亲水性软膏剂USP)
  成分   重量
  酒石酸溴莫尼定   10g
  胆固醇   30g
  硬脂醇   30g
  白蜡   80g
  白矿脂   850g
将硬脂醇和白蜡在蒸气浴上混合，然后加入胆固醇并搅拌其至完全溶解。加入白矿脂，混合。从浴中移出，搅拌直至混合物凝结。继续搅拌并加入为浓缩浆液的酒石酸溴莫尼定。
1.7.6实施例6
下表描述一种可能的本发明的凝胶制剂
可能的本发明的凝胶制剂
  成分   重量百分比
  酒石酸溴莫尼定   1.0％
  对羟苯甲酸甲酯NF   0.15％
  对羟苯甲酸丙酯NF   0.03％
  羟乙基纤维素NF   1.25％
  依地酸二钠USP   0.05％
  纯水   适量，加至100％
1.7.7实施例7
下表描述一种可能的本发明的凝胶制剂
可能的本发明的凝胶制剂
  成分   重量百分比
  酒石酸溴莫尼定   1.0％
  对羟苯甲酸甲酯   0.20％
  对羟苯甲酸丙酯   0.05％
  卡波姆934P NF   1.0％
  氢氧化钠   适量，调至pH 7
  纯水USP   适量，加至100％
将各成分混合在一起，将氢氧化钠水溶液缓慢加入混合物中直至pH达到约7，形成凝胶。
1.7.8实施例8
下表描述一种可能的本发明的凝胶制剂
可能的本发明的凝胶制剂
Figure GSA00000103143600231
将混合物混合在一起，搅拌。加入三乙醇胺直至pH达到约7。
1.7.9实施例9
Alphagan P(在等渗盐水和柠檬酸盐缓冲液中的0.15％酒石酸溴莫尼定，pH为6.3至6.5)由Allergan，Inc.提供，所述Alphagan P具有上述实施例2中公开的组分。研究在独立地诊断为II期酒渣鼻(特征为面部中间区有短暂性红斑和早期毛细血管扩张)而其它方面均健康的四个人中进行。所有的受试者都遵循早晨用肥皂和水清洗面部的方案。用毛巾轻轻擦干和自然干后，通过将Alphagan P轻轻地擦在面部发红区来给药。再使施药区自然干，不用任何敷料。
受试者1是一名59岁的女性，具有10年的酒渣鼻病史，表现的症状为整个颊部周期性的发红发作，在常规的皮肤病治疗下消退之前通常持续三至四周。该受试者在第一次早晨施用Alphagan P之后立即有好转。10分钟之内全部发红症状消失，且其面部在整个第一天内保持无症状。每日的观察表明24小时之后只有轻微的发红症状复发。继续每日使用在三日内彻底消除了酒渣鼻引起的发红症状。
受试者2是一名54岁的女性，酒渣鼻病史8年，每天均有整个脸颊部的发红症状，偶尔严重发作。该受试者停止了常规的每日皮肤病学治疗尝试以上描述的方案。结果同样在10分钟之内立即消除了所有的发红症状。这种显著的改善持续了该天的大部分时间，晚上有轻微的发红症状复发。对于该受试者，发红症状第二天又出现。继续每日使用减轻了每日的发红症状。
受试者3是一名57岁的男性，具有10年以上的酒渣鼻病史，表现的症状为颊部和鼻子发红。虽然该受试者一直存在酒渣鼻引起的发红症状，但由于他整个肤色红润和对发红症状缺乏关心使他放弃了每日的常规皮肤病治疗，这对临时的专门治疗有利。仅单次上述的Alphagen-P方案的早晨试验就使得显著地减轻了一整天的发红症状。
受试者4是一名40出头的女性，其面部下方和颏被诊断为酒渣鼻。她的病症包括有些皮肤增厚。当尝试该方案时，发红症状大大地减轻但没有完全消除。这种减轻定性地描述则为红色减轻80％。还报导了另外观察到皮肤增厚减轻。这些试验表明0.15％酒石酸溴莫尼定当用于每日早晨方案时显著地消除或减轻了酒渣鼻引起的发红症状。这表明它是一种大大加快酒渣鼻发作停止的有效治疗。这还表明它是每日治疗慢性酒渣鼻发红的有效手段。
1.7.10实施例10
羟甲唑啉的使用
羟甲唑啉溶液(
Figure GSA00000103143600251
0.05％溶液，Schering-Plough HealthCareProducts)。将该溶液置于棉头拭子上并施用于约4cm2的表现有酒渣鼻引起的红斑的鼻面部皮肤上。施用后22分钟观察到红斑的减少。
1.7.11实施例11
肾上腺素的使用
将含有约0.3mg肾上腺素的肾上腺素溶液(
Figure GSA00000103143600252
Figure GSA00000103143600253
L.P.的商标)置于玻璃容器中。将该溶液置于棉头拭子上并施用于约4cm2的表现有酒渣鼻引起的红斑的鼻面部皮肤上。施用5分钟之内观察到皮肤斑点状变白。施用区之外的皮肤未见变白。约30分钟后变白现象开始消退。
1.7.12实施例12
四氢唑啉溶液(0.05％溶液，Pfizer)。将该溶液置于棉头拭子上并施用于约4cm2的表现有酒渣鼻引起的红斑的鼻面部皮肤上。目测观察表明使用该浓度的四氢唑啉没有使红斑减轻。
1.7.13实施例13
用α-肾上腺素能激动剂预防发红症状的试验方法
评价了多种α-肾上腺素能激动剂局部抑制人皮肤中由烟酸甲酯诱导的红斑的能力。皮肤中产生的红斑是由烟酸甲酯对真皮脉管系统的血管扩张作用导致。在这一模型中，确定每个受试者前臂上由烟酸甲酯引起的最低红斑剂量(MED)。MED定义为导致确定的红斑圈的最低剂量。通过用220μl 1、2、3、4和5mm烟酸甲酯装填五个19mm的Hill Top Chamber来测定MED。将Hill Top Chamber施用于每个受试者前臂的掌侧，30秒后去除，并从皮肤上轻轻吸去过量的液体。烟酸甲酯的MED的测定选择在施用后10分钟，通过测定导致确定的红斑圈的最低剂量来进行。在用烟酸甲酯攻击之前，将α-肾上腺素能激动剂溶于乙醇，局部施用(2μl/cm2)于对侧前臂的掌侧所选择的部位上，保持30分钟。用220μl确定的在每个受试者中产生MED的剂量的烟酸甲酯装填Hill Top Chambers(19mm)。将chamber施用于用载体或测试化合物处理过的前臂掌侧，30秒后去除，并从皮肤上轻轻吸去过量的液体。施用烟酸甲酯后10分钟，评价测试部位的红斑。使用0至3的数量分级标度：0＝无，0.5＝几乎看不见，1.5＝轻度+(轻度至中度)，2.0＝中度，2.5＝中度+(中度至重度)，3.0＝重度。
测试结果显示在下表中，结果表明每一个测试化合物在受试者中都减轻了烟酸甲酯诱导的发红症状(红斑)。用盐酸羟甲唑啉和盐酸萘唑啉均完全阻断遵守上述测试条件的三名受试者中的两名的发红症状。
α-肾上腺素能激动剂对烟酸甲酯诱导的红斑的作用
Figure GSA00000103143600261
1.8定义
本文所用的短语“药学可接受的盐”是指局部用于哺乳动物的安全而有效的且具有期望的生物学活性的本发明的化合物的那些盐。药学可接受的盐包括本发明的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明的某些化合物能够与各种氨基酸形成药学可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。关于药学可接受的盐的综述参见BERGE等，66J.PHARM.SCI.1-19(1977)，该文献引入本文作为参考。
本文所用的术语“药学可接受的局部制剂”是指任何药学可接受的用于局部递送本发明的化合物的制剂。根据本发明，“局部制剂”将含有至少一种本发明的化合物。局部制剂的选择取决于多种因素，包括要治疗或预防的症状的性质、本发明的具体化合物的理化特征和其它存在的赋形剂、它们在制剂中的稳定性、可用的生产设备以及成本限制。
本文所用的“治疗有效量的本发明的化合物”是指有效治疗或预防酒渣鼻或其症状的本发明的化合物的最低量。
本文所用的术语“个体”是指将被或已被给予本发明的化合物或局部制剂的任何动物，优选哺乳动物。本文所用的术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴、人等，更优选人。优选个体是需要治疗或预防酒渣鼻或其症状的个体。
术语“类似物”是指结构与母体化合物相似并具有与母体化合物相同的化学性质或药学活性的化合物。类似物包括但不限于同系物，即其中类似物与母体化合物的区别在于系列中的一个或多个碳原子；位置异构体；区别在于一个或多个原子被不同原子互换的化合物，例如氧、硫或氮原子替代碳原子；和区别在于一个或多个官能团的特性的化合物，例如母体化合物与其类似物的区别在于一个或多个合适的取代基的存在与否。
合适的取代基包括但不限于(C1-C8)烷基、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、芳基、(C2-C5)杂芳基、(C1-C6)杂环烷基、(C3-C7)环烷基、O-(C1-C8)烷基、O-(C1-C8)烯基、O-(C1-C8)炔基、O-芳基、CN、OH、氧代、卤素、C(O)OH、CO卤素、O(CO)卤素、CF3、N3、NO2、NH2、NH((C1-C8)烷基)、N((C1-C8)烷基)2、NH(芳基)、N(芳基)2N((C1-C8)烷基)(芳基)、(CO)NH2、(CO)NH((C1-C8)烷基)、(CO)N((C1-C8)烷基)2、(CO)NH(芳基)、(CO)N(芳基)2、O(CO)NH2、NHOH、NOH((C1-C8)烷基)、NOH(芳基)、O(CO)NH((C1-C8)烷基)、O(CO)N((C1-C8)烷基)2、O(CO)NH(芳基)、O(CO)N(芳基)2、CHO、CO((C1-C8)烷基)、CO(芳基)、C(O)O(C1-C8)烷基)、C(O)O(芳基)、O(CO)((C1-C8)烷基)、O(CO)(芳基)、O(CO)O((C1-C8)烷基)、O(CO)O(芳基)、S-(C1-C8)烷基、S-(C1-C8)烯基、S-(C1-C8)炔基、S-芳基、S(O)-(C1-C8)烷基、S(O)-(C1-C8)烯基、S(O)-(C1-C8)炔基和S(O)-芳基、S(O)2-(C1-C8)烷基、S(O)2-(C1-C8)烯基、S(O)2-(C1-C8)炔基和S(O)2芳基。本领域技术人员能够根据本发明的化合物的稳定性和药理学活性容易地选择合适的取代基。
术语“烷基”是指饱和的一价非支链或支链烃链。烷基的实例包括但不限于(C1-C3)烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基和(C4-C8)烷基如2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基、庚基和辛基。烷基可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取代的。
术语“烯基”是指其中具有一个或多个双键的一价非支链或支链烃链。烯基的双键可以是非共轭的或者是与另一个不饱和基团共轭的。合适的烯基包括但不限于(C2-C8)烯基如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取代的。
术语“炔基”是指其中具有一个或多个三键的一价非支链或支链烃链。炔基的三键可以是非共轭的或者是与另一个不饱和基团共轭的。合适的炔基包括但不限于(C2-C8)炔基如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取代的。
术语“芳基”是指含有碳原子和氢原子的单环或多环芳族基团。合适的芳基的实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基以及苯稠碳环基团如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取代的。优选芳基是单环，其中所述环含有6个碳原子，本文称之为“(C6)芳基”。
术语“杂芳基”是指含有碳原子、氢原子和一个或多个杂原子，优选1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环或多环芳族环。如本领域技术人员所熟知，杂芳环的芳香性比它们相应的全碳环小。因此，为本发明的目的，杂芳基只需具有某些程度的芳香性。杂芳基的例示性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、pyrazyl、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、苯基、异噁唑基和噁唑基。杂芳基可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取代的。优选杂芳基是单环，其中所述环含有2至5个碳原子和1至3个杂原子，本文称之为“(C2-C5)杂芳基”。
术语“环烷基”是指含有碳原子和氢原子的非芳香性单环或多环。在环烷基的环中环烷基可以具有一个或多个碳碳双键，只要它们的存在不使该环具有芳香性。环烷基的实例包括但不限于(C3-C7)环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、饱和的环萜和双环萜和(C3-C7)环烯基如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、不饱和的环萜和双环萜。环烷基可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取代的。优选环烷基是单环或双环。
术语“杂环烷基”是指含有碳原子、氢原子和至少一个杂原子，优选1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香性单环或多环。在杂环烷基的环中杂环烷基可以具有一个或多个碳碳双键或碳杂原子双键，只要它们的存在不使该环具有芳香性。杂环烷基的实例包括氮杂环丙烯基、吡咯烷基、吡咯烷、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基(piperazinyl)、哌嗪基(piperazino)、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取代的。优选杂环烷基是单环或二环，更优选单环，其中所述环含有2至6个碳原子和1至3个杂原子，本文称之为“(C1-C6)杂环烷基”。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。相应地，术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“衍生物”是指从其母体化合物经一次或多次化学反应合成的以上定义的类似物。
本文所用的术语“水合物”是指这样的本发明的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物或其药学可接受的盐另外含有化学计量或非化学计量的、经非共价分子间力与其结合的水。
在一个实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指疾病或病症或它的至少一种可辨别症状的改善、预防或逆转。例如，通过减轻皮肤发红来治疗酒渣鼻或其症状。在另一个实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指至少一种与所治疗的疾病或病症有关的可测量的物理参数的改善、预防或逆转，所述疾病或病症不一定是哺乳动物中可辨别的或可被哺乳动物辨别的。在另一个实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指物理上(例如可辨别症状的稳定)或生理上(例如物理参数的稳定)或既在物理上又在生理上抑制或延缓疾病或病症的进展。在另一个实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指延迟疾病或病症的发病。
在某些实施方案中，本发明的化合物作为预防手段给药。本文所用的“预防(prevention)”或“预防(preventing)”是指获得给定疾病或病症的风险的降低。在该实施方案的优选方式中，本发明的化合物作为预防手段给予即使未出现该病症的症状或症状很少但是对酒渣鼻易感的个体。
本文所用的“卡波姆”是可分散于水中但不溶于水中的各种聚合酸的USP名称。当用碱中和该酸分散物时形成澄清、稳定的凝胶。卡波姆934P是生理学惰性的，且它不是主要的刺激物或致敏物。其它的卡波姆包括910、940、941和1342。
通过上述背景、概述、附图和具体实施方式，很清楚在某些实施方案中，本发明包括治疗或预防酒渣鼻及其症状的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的个体的皮肤局部给予下式的化合物：
Figure GSA00000103143600321
其中R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基；R4和R5各自独立地是氢、烷基或烷氧基；且R6和R7各自独立地是氢、硝基、烷基或烷氧基；
其中A1、A2和A3各自独立地是氢或烷基；且A2独立地是氢或羟基；且
其中B1、B2和B3各自独立地是氢、羟基或烷氧基；且B4和B5各自独立地是氢或烷基。
本文中提及的所有引文(例如科学杂志出版物、专利和其它参考材料)以相同的程度在此引入本文作为参考，如同每个单独的引文被特别和单独地指出引入本文作为参考一样。本领域技术人员在不偏离所附的权利要求的精神和范围的前提下，可以对本发明的上述实施方案作出多种变化形式和修改形式。因此，所有的这种变化形式和修改形式都在所附的权利要求书的范围之内。

Claims (6)

1.一种组合物在制备用于治疗或预防酒渣鼻及其相关症状的药物中的应用，所述组合物包含：
治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂及其药学可接受的盐中至少一种，其中所述α2肾上腺素能受体激动剂选自羟甲唑啉和萘唑啉；和
药学可接受的载体。
2.根据权利要求1的应用，其中所述α2肾上腺素能受体激动剂及其药学可接受的盐中至少一种是可逆性α2肾上腺素能受体激动剂或其药学可接受的盐。
3.根据权利要求1的应用，其中所述α2肾上腺素能受体激动剂及其药学可接受的盐中至少一种以足以降低患者皮肤小动脉或微动脉的血流的量给予。
4.根据权利要求1的应用，其中所述药学可接受的载体选自喷雾剂、气雾剂、溶液剂、洗剂、凝胶剂、软膏剂、糊剂、乳剂或混悬剂。
5.根据权利要求1的应用，其中所述药学可接受的载体选自乳膏和油膏。
6.根据权利要求1的应用，其中所述组合物在患者皮肤局部起作用。
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Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040266776A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US8410102B2 (en) * 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
US20050020600A1 (en) * 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
US7812049B2 (en) * 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
NZ552325A (en) * 2004-05-25 2010-11-26 Sansrosa Pharmaceutical Dev Inc The use of alpha 2 andrenoceptor agonists such as brimonidine for treating inflammatory skin disorders
EP1846007A1 (en) * 2005-01-31 2007-10-24 Robert D. Kross Skin-protective polymer for use in teat care compositions
DE202005002183U1 (de) 2005-02-04 2005-04-14 Beiersdorf Ag Hautverwöhnende Cremelotion
JP5388568B2 (ja) * 2005-03-30 2014-01-15 ルバンス セラピュティックス インク． ざ瘡を治療するための組成物及び方法
PT2656860T (pt) 2005-06-17 2021-07-28 Wisconsin Alumni Res Found Preparações vasoconstritoras tópicas e métodos para proteção de células durante a quimoterapia e a radioterapia do cancro
WO2007002447A2 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Bioform Medical, Inc. Compositions for treating rosacea
FR2894474B1 (fr) * 2005-12-12 2008-04-11 Galderma Res & Dev Gel depigmentant hydroalcoolique
US20080293728A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Mcintire Gregory L Complexes Comprising alpha2-Adrenergic Receptor Agonists and Compositions
WO2009017705A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Galderma Laboratories L.P. Compounds, formulations, and methods for reducing skin wrinkles, creasing and sagging
US20090061020A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Theobald Klaus P Brimonidine Compositions for Treating Erythema
KR101577471B1 (ko) * 2007-11-16 2015-12-14 알러간, 인코포레이티드 자색반병의 치료를 위한 조성물 및 방법
IE20070935A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Trinity College Dublin Guanidine based compounds and their use in the treatment of mental and neurological disorders.
JP5580210B2 (ja) * 2007-12-21 2014-08-27 ガルデマ ラボラトリーズ インコーポレイテッド 手術前治療
PT2320911E (pt) 2008-08-01 2014-11-11 Eye Therapies Llc Composições de vasoconstrição e métodos de utilização
US20100197694A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-05 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of diseases and conditions with increased vascular permeability
US20160184354A1 (en) * 2009-01-23 2016-06-30 Jr Chem, Llc Rosacea treatments and kits for performing them
FR2942138A1 (fr) 2009-02-16 2010-08-20 Galderma Res & Dev Association de composes pour le traitement ou la prevention des affections dermatologiques
JP6172938B2 (ja) * 2009-05-15 2017-08-02 レクロ・ファーマ，インコーポレーテッド デクスメデトミジンの舌下組成物およびその使用方法
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
KR101453601B1 (ko) * 2009-05-29 2014-10-22 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트 주입으로 인한 피부 반응 감소를 위한 필러와 아드레날린 수용체 작용제의 주사가능한 조합
JP2013508454A (ja) * 2009-10-26 2013-03-07 ガルデルマ ファルマ ソシエテ アノニム 急性紅斑の治療又は予防法
EP2329849B1 (en) 2009-11-18 2015-04-29 Galderma Research & Development Combination of alpha-2 adrenergic receptor agonist and non-steroidal anti-inflammatory agent for treating or preventing an inflammatory skin disorder
US8394800B2 (en) 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
CA2792649A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Michael Graeber Improved methods and compositions for safe and effective treatment of telangiectasia
CN103298472A (zh) * 2010-03-26 2013-09-11 盖尔德马研究及发展公司 安全和有效治疗红斑的改进的方法和组合物
CA2811061A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Galderma Research & Development Method for preventing or treating skin tumor
WO2012001064A2 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Galderma Research & Development Method for preventing or treating skin tumor
WO2012017077A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Galderma Research & Development Combination of compounds for treating or preventing skin diseases
US8653123B2 (en) * 2010-09-16 2014-02-18 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating retinal diseases
US20120082625A1 (en) * 2010-09-28 2012-04-05 Michael Graeber Combination treatment for rosacea
US20120076738A1 (en) * 2010-09-28 2012-03-29 Michael Graeber Combination treatment for dermatological conditions
RS53531B1 (en) * 2010-10-21 2015-02-27 Galderma S.A. BRIMONIDINE GEL COMPOSITION
FR2966365B1 (fr) * 2010-10-21 2012-11-09 Galderma Sa Composition de gel topique
CA2814975A1 (en) * 2010-10-21 2012-04-26 Galderma S.A. Topical gel composition
FR2966366B1 (fr) * 2010-10-21 2012-11-09 Galderma Sa Composition de gel de brimonidine
US8053427B1 (en) 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition
RU2013124526A (ru) * 2010-11-16 2014-12-27 Аллерган, Инк. Фармацевтические композиции, содержащие (3-(1-(1н-имидазол-4-ил)этил)-2-метилфенил) метанол
WO2012075319A2 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical cream compositions and methods of use
CA2820425A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Colgate-Palmolive Company Gelatin encapsulated oral care composition containing hydrophilic active, hydrophobic structuring agent and oil carrier
WO2012083397A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Silvestre Labs Químia E Farmaceutica Ltda. Guanabenz-containing compound for the treatment of primary cutaneous amyloidosis
US20120208858A1 (en) * 2011-02-15 2012-08-16 Allergan, Inc. Pharmaceutical Cream Compositions of Oxymetazoline and Methods of Use
CN102260608B (zh) * 2011-06-23 2012-07-04 江苏安惠生物科技有限公司 灵芝肥皂及其制备方法
AU2012281059A1 (en) * 2011-07-14 2014-02-06 Allergan, Inc. Gel compositions of oxymetazoline and methods of use
WO2013016072A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-31 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-bromo-n-(imidazolidin-2-ylidene)-1h-benzimidazol-5-amine for treating skin diseases
WO2013052770A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Sanders Jennifer L Methods and compositions for treating foot or hand pain
CN103889416A (zh) 2011-10-19 2014-06-25 高德美国际公司 用于治疗毛细血管瘤的方法
EP2768502A2 (en) 2011-10-19 2014-08-27 Galderma S.A. Method of reducing facial flushing associated with systemic use of phosphodiesterase type 5 inhibitors
UA109359C2 (xx) * 2011-11-10 2015-08-10 Лікування захворювань і станів шкіри 7-(1h-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліном
US9283217B2 (en) 2011-11-10 2016-03-15 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 7-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline for treating skin diseases and conditions
AU2012340806B2 (en) 2011-11-21 2017-10-19 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3H-imidazole derivatives for treating retinal diseases
EP3406247A1 (en) 2011-12-11 2018-11-28 Recro Pharma, Inc. Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
EP2809300A1 (en) * 2012-02-02 2014-12-10 Glaucoma & Nasal Therapies LLC Compositions and methods for treatment of glaucoma
FR3000397A1 (fr) 2012-12-31 2014-07-04 Galderma Res & Dev Combinaison de laropiprant et d'ivermectine pour le traitement de la rosacee
FR3000398A1 (fr) * 2012-12-31 2014-07-04 Galderma Res & Dev Combinaison de laropiprant et de brimonidine pour le traitement de la rosacee
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Surgical (Ireland) Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
SG11201504933WA (en) * 2012-12-24 2015-07-30 Univ Ramot Agents for treating genetic diseases resulting from nonsense mutations, and methods for identifying the same
US9861645B2 (en) 2012-12-28 2018-01-09 Rak Holdings Llc Anti-itch scalp treatment compositions and combinations
RU2015148910A (ru) 2013-05-06 2017-06-13 Аллерган, Инк. Альфа-адренергические агонисты для лечения повреждения тканей
CN105579042A (zh) * 2013-07-26 2016-05-11 格拉德曼研究与发展公司 治疗皮肤增厚的方法
CA2924236C (en) 2013-10-07 2020-01-07 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods and compositions for transdermal delivery of a non-sedative amount of dexmedetomidine
TWI645866B (zh) 2013-10-07 2019-01-01 美商帝國製藥美國股份有限公司 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法
RU2658463C2 (ru) 2013-10-07 2018-06-21 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Способы и композиции для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности, тревожности и бессонницы с применением трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина
FR3015288B1 (fr) 2013-12-19 2016-02-12 Galderma Res & Dev Utilsation du naratriptan dans le traitement de la rosacee
WO2015191917A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 Allergan, Inc. Stabilized oxymetazoline formulations and their uses
ES2671734T3 (es) 2014-06-30 2018-06-08 Galderma S.A. Procedimiento de tratamiento de los sofocos asociados con tumores carcinoides y síndrome carcinoide
RU2560698C1 (ru) * 2014-08-15 2015-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Уральский медико-химический центр" (ООО "УМХЦ") Средство наружной терапии больных акне
US9351945B1 (en) * 2015-02-27 2016-05-31 John Daniel Dobak, III Reduction of adipose tissue
WO2017007910A1 (en) 2015-07-09 2017-01-12 Galderma S.A. Method of reducing hair loss associated with chemotherapy
FR3041537B1 (fr) * 2015-09-29 2018-11-30 Galderma Research & Development Mousse chimique non rincee contenant de la brimonidine et son utilisation dans le traitement de la rosacee.
WO2017085226A1 (en) * 2015-11-17 2017-05-26 Galderma Sa Use of ivermectin and brimonidine in the treatment and/or prevention of moderate to severe rosacea
EP3434271B1 (en) * 2016-03-22 2020-08-26 Doris Maria Hexsel Use of pharmaceutical composition for the treatment of poikiloderma of civatte
US10744135B2 (en) * 2016-06-28 2020-08-18 Doris Maria HEXSEL Use of an active substance in the treatment of melasma
CN109265448B (zh) * 2018-11-15 2020-09-15 三峡大学 一类含叔丁基的n-咪唑乙酰基二氢喹喔啉类衍生物，合成方法及其作为杀菌剂上的应用
CA3130441A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Method for treatment of moderate to severe erythema symptoms in rosacea patients
EP3962478A1 (en) 2019-05-01 2022-03-09 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
US20220211672A1 (en) 2019-05-01 2022-07-07 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
KR20230058444A (ko) * 2020-08-26 2023-05-03 오티카라 인코포레이티드 코, 귀 및 다른 조직 감염 및/또는 염증을 치료하기 위한 조성물, 디바이스 및 방법
RU2766973C1 (ru) * 2021-10-05 2022-03-16 Татьяна Сергеевна Русина Способ сочетанной терапии розацеа эритематозно-телеангэктатического подтипа
WO2023130086A1 (en) * 2021-12-31 2023-07-06 Jss Research, Llc Compositions and methods for topical treatment of vascular conditions

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3278447A (en) 1963-12-02 1966-10-11 Cloro Bac Products Inc Process for stabilizing chlorine dioxide solution
US3560501A (en) * 1966-09-15 1971-02-02 Ciba Geigy Corp Process for making dihydroquinazolines
US3723432A (en) * 1968-11-12 1973-03-27 Sandoz Ag 1-substituted-4-aryl-2(1h)-quinazolinones and their preparation
US3594380A (en) * 1969-02-18 1971-07-20 American Home Prod Isoquinolin-1(2h)-ones
BE766039A (fr) * 1971-04-21 1971-09-16 Labofina Sa Nouveaux polymeres contenant des unites de pyrazole et procede de preparation de ces polymeres.
US3740442A (en) * 1972-01-14 1973-06-19 Sandoz Ag 2-isopropylaminobenzophenones in treating inflammation
US4029792A (en) * 1972-02-29 1977-06-14 Pfizer Inc. (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents
BE795970A (fr) 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
US4164570A (en) * 1973-09-24 1979-08-14 David Clough Stabilized aqueous catecholamine solutions
US4201211A (en) * 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
US4285967A (en) * 1978-06-30 1981-08-25 Estee Lauder Inc. Cosmetic preparation for reducing redness of blemishes
US4254145A (en) * 1978-08-16 1981-03-03 American Cyanamid Company Topical application of prostaglandin hypotensive agents
US4256763A (en) 1978-09-19 1981-03-17 Mchugh John E Treatment of herpes simplex infections and acne
DE2924005C2 (de) * 1979-06-13 1984-07-05 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim Isosorbiddinitrat enthaltendes Mittel
US5166331A (en) * 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US4908387A (en) 1988-06-06 1990-03-13 The Regents Of The University Of California Use of beta2 antagonists in the treatment of inflammatory diseases, in particular, rheumatoid arthritis
IL92351A (en) * 1988-11-29 1994-02-27 Allergan Inc Irvine Optimal aqueous solutions containing stabilized chlorine acid and inorganic salt
US5077292A (en) * 1989-10-12 1991-12-31 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines and methods for using same
US5112822A (en) * 1989-10-12 1992-05-12 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same
US5198442A (en) * 1989-10-12 1993-03-30 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same
US5204347A (en) * 1989-10-12 1993-04-20 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines
US5326763A (en) * 1989-10-12 1994-07-05 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US5021416A (en) * 1989-10-31 1991-06-04 Allergan, Inc. Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure
US5237072A (en) * 1990-02-06 1993-08-17 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5130441A (en) * 1990-02-06 1992-07-14 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5326566A (en) * 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
IT1248014B (it) * 1991-06-07 1995-01-05 Inverni Della Beffa Spa Preparazioni oftalmiche a rilascio protratto
US5292517A (en) * 1992-02-25 1994-03-08 Allergan, Inc. pH sensitive, reversible gelling, copolymeric erodible drug delivery system
US5736165A (en) * 1993-05-25 1998-04-07 Allergan In-the-eye use of chlorine dioxide-containing compositions
US6323204B1 (en) * 1993-10-13 2001-11-27 Allergan Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
DE69431880T2 (de) * 1993-10-13 2003-09-18 Allergan Inc Verwendung von (2-imidazolin-2-yl-amino) quinoxalinderivaten
US6117871A (en) * 1993-12-17 2000-09-12 The Procter & Gamble Company 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6350781B1 (en) * 1994-01-14 2002-02-26 Lee Shahinia, Jr. Method and analgesic preparations for sustained and extended corneal analgesia with subanesthetic concentrations of lidocaine
WO1996013267A2 (en) 1994-10-27 1996-05-09 Allergan Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof for the treatment of glaucoma
US5693646A (en) * 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
WO1996025163A1 (en) 1995-02-14 1996-08-22 Board Of Supervisors Or Louisiana State Universityof Agricultural And Mechanical College Through Itsmedical Center Treatment of herpes simplex viruses
US5620416A (en) * 1995-06-07 1997-04-15 North Carolina State University Methods of using topical agents with systemically administered active agents
US6194415B1 (en) * 1995-06-28 2001-02-27 Allergan Sales, Inc. Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury
US5720962A (en) * 1995-10-04 1998-02-24 Au Pharmaceuticals, Inc. Analgesic lotion for hemorrhoids and method of making such lotion
US6441047B2 (en) * 1995-11-17 2002-08-27 Alcon Manufacturing Ltd.. Combination therapy for treating glaucoma
US5910312A (en) 1996-10-09 1999-06-08 Ideal Ideas, Inc. Acne treatment composition with vasoconstrictor
US5753637A (en) * 1996-10-09 1998-05-19 Ideal Ideas, Inc. Method of treating acne conditions
US5916574A (en) 1996-10-09 1999-06-29 Ideal Ideas, Inc. Method of treating natural poison skin conditions
WO1998036730A2 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Beiersdorf Ag Zubereitungen für die behandlung von rosacea
EP0979099B1 (en) * 1997-04-10 2005-06-15 Agennix, Inc. Use of lactoferin in the treatment of allergen induced disorders
JPH1129482A (ja) 1997-05-14 1999-02-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
US6513247B1 (en) * 1997-05-29 2003-02-04 Ariel Krasik-Geiger Calibrated angle and depth scissors
US6159944A (en) * 1998-02-27 2000-12-12 Synchroneuron, Llc Method for treating painful conditions of the anal region and compositions therefor
US6432934B1 (en) * 1998-08-06 2002-08-13 Advanced Vision Research Methods and compositions for topical treatment of eye surface inflammation and related dry eye disease
AR020660A1 (es) 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Composiciones antibioticas para el tratamiento de ojos, oidos y nariz
US20030087962A1 (en) 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
WO2004073708A1 (en) * 1998-12-17 2004-09-02 Dean Thomas R Brinzolamide and brimonidine for treating ocular conditions
US6258350B1 (en) * 1999-01-20 2001-07-10 Alcon Manufacturing, Ltd. Sustained release ophthalmic formulation
IN185228B (zh) 1999-02-03 2000-12-09 Bakulesh Mafatlal Dr Khamar
US20020197300A1 (en) 1999-02-22 2002-12-26 Schultz Clyde L. Drug delivery system for anti-glaucomatous medication
WO2000076502A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 The Ohio State University Research Foundation Methods and compositions for treating raynaud's phenomenon and scleroderma
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
US6147102A (en) * 1999-10-26 2000-11-14 Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. Clonidine preparations
US20030077301A1 (en) * 1999-12-16 2003-04-24 Maibach Howard I. Topical pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory dermatoses
JP2003522165A (ja) * 2000-01-31 2003-07-22 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ４アイソザイムの阻害剤として有用なピリミジンカルボキサミド
US6294553B1 (en) * 2000-02-15 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Method for treating ocular pain
US6284765B1 (en) * 2000-04-27 2001-09-04 The University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth (+) naloxone and epinephrine combination therapy
US6444681B1 (en) * 2000-06-09 2002-09-03 The Ohio State University Research Foundation Methods and compositions for treating Raynaud's Phenomenon and scleroderma
US6468989B1 (en) 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
HUP0303197A3 (en) 2000-07-14 2008-03-28 Allergan Inc Compositions containing alpha-2 adrenergic agonist components
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
BR0115067A (pt) 2000-10-30 2004-04-06 Univ Zuerich Análogos de gnrh para tratamento de incontinência urinária
US7211267B2 (en) 2001-04-05 2007-05-01 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acne
JP2004532853A (ja) * 2001-05-09 2004-10-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 酒さを治療する目的での組成物の使用
TNSN02063A1 (en) * 2001-07-07 2005-12-23 Egyptian Natural Oil Co Natoil The medical effect of jojoba oil
US7115724B2 (en) * 2001-08-22 2006-10-03 Wyeth Murine genomic polynucleotide sequence encoding a G-protein coupled receptor and methods of use therefor
US7704530B2 (en) 2001-09-14 2010-04-27 Kenji Nakamura Antimicrobially treated material and methods of preventing coloring thereof
US6680062B2 (en) * 2001-10-05 2004-01-20 Color Access, Inc. Anti-irritating rosacea treatment
US20040266776A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
US7345065B2 (en) * 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
US20040092482A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-13 Gupta Shyam K. Hydroxy acids based delivery systems for skin resurfacing and anti-aging compositions
US20040156873A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-12 Gupta Shyam K. Topically Bioavailable Acne and Rosacea Treatment Compositions
US20040220259A1 (en) * 2003-04-04 2004-11-04 Yu Ruey J. Topical treatment of dermatological disorders associated with reactive or dilated blood vessels
AU2004241107A1 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Cutanix Corporation Compositions containing a combination of a pharmaceutical agent or a cosmetic agent and an oxy group-bearing aromatic aldehyde
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US8410102B2 (en) * 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
US20050020600A1 (en) * 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
FR2862537B1 (fr) * 2003-11-21 2006-03-03 Galderma Res & Dev Utilisation du fepradinol pour la preparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacee
US7812049B2 (en) * 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
NZ552325A (en) * 2004-05-25 2010-11-26 Sansrosa Pharmaceutical Dev Inc The use of alpha 2 andrenoceptor agonists such as brimonidine for treating inflammatory skin disorders
WO2007095670A1 (en) * 2006-02-20 2007-08-30 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Method and composition for priming wood and natural fibres
WO2008140781A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Atherogenics, Inc. Spiro compounds for treatment of inflammatory disorders
US20090061020A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Theobald Klaus P Brimonidine Compositions for Treating Erythema
US8394800B2 (en) * 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
CN103298472A (zh) * 2010-03-26 2013-09-11 盖尔德马研究及发展公司 安全和有效治疗红斑的改进的方法和组合物
US8053427B1 (en) * 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Marcella Guarrera,et al.Flushing in rosacea：a possible mechanism.《Archives of dermatological research》.1982,第272卷(第3-4期),311-316. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20056104L (no) 2006-02-03
US20100130502A1 (en) 2010-05-27
SI2388007T1 (sl) 2016-01-29
US20160220565A1 (en) 2016-08-04
CA2530938A1 (en) 2004-12-09
US20050276830A1 (en) 2005-12-15
HUE027616T2 (en) 2016-11-28
ES2376172T5 (es) 2015-01-08
US20100021402A1 (en) 2010-01-28
EP2388007B1 (en) 2015-06-24
WO2004105703A3 (en) 2005-03-17
CN101380321A (zh) 2009-03-11
HK1084591A1 (en) 2006-08-04
US8993571B2 (en) 2015-03-31
US8859551B2 (en) 2014-10-14
CN102743380A (zh) 2012-10-24
EP1631293A4 (en) 2009-05-06
EP1631293B1 (en) 2011-10-26
CN1829518B (zh) 2010-09-08
NZ544300A (en) 2009-03-31
CN102743380B (zh) 2015-08-12
US20060264515A1 (en) 2006-11-23
HK1204996A1 (zh) 2015-12-11
WO2004105703A2 (en) 2004-12-09
MXPA05014107A (es) 2006-03-17
EP1631293A2 (en) 2006-03-08
PL2388007T4 (pl) 2016-03-31
SI1631293T2 (sl) 2015-02-27
US20150202202A1 (en) 2015-07-23
US20120277241A1 (en) 2012-11-01
PL2388007T3 (pl) 2016-01-29
HUS1400029I1 (hu) 2017-10-30
SI2815748T1 (sl) 2020-11-30
US7838563B2 (en) 2010-11-23
ES2547336T3 (es) 2015-10-05
AU2004242967B2 (en) 2009-05-28
IL172612A (en) 2013-03-24
US20130172358A1 (en) 2013-07-04
US8231885B2 (en) 2012-07-31
PT2388007E (pt) 2015-10-14
LU92462I2 (fr) 2015-11-02
CY2014028I2 (el) 2015-12-09
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