CN101816638A - 调节人体性反应的方法和制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于调节人体性反应的改进方法，通过将血管舒张剂口服制剂用于血循环中，以便根据需要调节性反应。

Description

调节人体性反应的方法和制剂
本案是分案申请，其母案是申请日为1996年4月26日、申请号为96194822.1和发明名称为“调节人体性反应的方法和制剂”的申请。
技术领域
本申请涉及在人体血循环中施用血管舒张剂的改进制剂，以便根据需要调节人体性反应。
背景技术
包括男性和女性的人类性反应，是心理、激素及其它生理影响的复杂相互作用的结果。男人和女人共有的人体性反应的一个重要方面是勃起反应，该反应本身是自主神经系统、内分泌系统和循环系统间相互作用的结果。
勃起反应失败最常见于男人，因此被称为阳萎。阳萎是指男性不能实现阴茎充分勃起或持续以便插入阴道并性交。已尝试过多种治疗阳萎的方法。其中包括外部或内部植入的阴茎假体的使用。(例如，参见授予Zumanowsky的美国专利US 5,065,744)。还有多种药物和服用药物的方法也被用于治疗阳萎。例如，授予Sturmer的US 3,943,246通过每日颊含和予口服300-1500国际单位(I.U.)剂量的催产素或每日服用分开的剂量为150-250I.U.的脱氨催产素。该专利指出，每日3次颊含100I.U.，服用14天，能使16位受治患者的12位的勃起无能有所改善。
授予Nestor等的美国专利US 4,530,920提出，服用促黄体素释放激素激动剂的九肽和十肽类似物可以引起或增强性行为，或可用于治疗阳萎或性冷淡。Nestor等提出了多种施用上述类似物的方法，包括颊含、舌下服、口服、肠胃外服用(包括皮下、肌内和静脉内服用)、直肠使用和阴道使用等。
授予Grunwell等的美国专利US 4,139,617提出颊含或以其它方式服用19-加氧-雄甾-5-烯，使得由内分泌介导的人体性欲得到增强。
授予Anderson等的美国专利US 4,863,911提出了用可生物氧化的血脑屏障穿透雌激素治疗哺乳动物的性机能障碍的方法。Anderson等的发明的目的之一是治疗男性的“心理性阳萎”。试验结果表明，在研究中所用的药物能刺激阉割过的大鼠的发情行为、插入、和勃起潜力。
有很多出版物均提出用各种血管舒张剂治疗男性阳萎。以下事实促进了用血管舒张剂治疗阳萎的努力：已发现较高百分比的病例是血管原性的，即由血管不足所致。
1989年1月31日授予Voss等的美国专利US 4,801,587提出用含有血管舒张剂和载体剂的软膏涂在阳萎男人的阴茎表面。Voss等的专利还披露了用导管将上述软膏涂在阴茎的尿道，以及多次将血管舒张剂涂于阴茎皮肤的方案。另外，Voss等还提出通过外科手术除去部分包围阴茎海绵体的纤维鞘，以利于含有血管舒张剂的软膏进入阴茎海绵体。由Voss等推荐使用的血管舒张剂包括罂粟碱、肼苯哒嗪、硝普酸钠、苯氧苄胺和酚妥拉明。不过，Voss等的专利未提供有关治疗的实际效果或对这种治疗反应的性质和信息。
授予Latorre的美国专利US 4,127,118披露了通过用注射器和一个或几个皮下针将血管舒张药物直接注射到阴茎海绵体中治疗男性阳萎的方法。更具体地讲，Latorre的专利提出海绵体内和阴茎海绵体内注射诸如盐酸nylidrin之类的拟交感神经胺、诸如盐酸苄唑啉之类的肾上腺素能封闭剂和诸如盐酸异舒普林和烟酰醇(nicotinyl alcohol)之类的直接作用血管舒张剂。
Brindley，G.S.(Br.J.Pharmac.87：495-500，1986)证实，当用皮下注射针将包括苯氧苄胺、酚妥拉明、thymoxamine、丙咪嗪、戊脉安、罂粟碱和naftidrofuryl之类的某些平滑肌松驰药直接注射到肉体海绵体中时会导致勃起。该研究发现，“注射适当剂量的苯氧苄胺或罂粟碱后，不松懈勃起能持续数小时”。注射所研究的其它药物引起的勃起时间可持续约11分钟至6.5小时。
Zorgniotti等(J.Urol.133-39-41(1985))证实，海绵体内注射罂粟碱和酚妥拉明混合物使某些阳萎男人能够勃起。类似地，Althof等报导(J.Sex Marital Ther.17(2)：101-112(1991))海绵体内注射盐酸罂粟碱和甲磺酸酚妥拉明能使约84％的接受注射患者的勃起能力有所改善。不过，在该研究中中途退出率为57％，有26％的患者出现纤维变性节，有30％的患者出现异常肝功能值，并有19％的患者出现青肿。
披露通过用皮下注射针海绵体内注射药物以治疗阳萎的其它研究包括：Brindley，J.Physiol.342：24P(1983)；Brindley，Br.J.Psychiatr.143：312-337(1983)；Virag，Lancet ii：978(1982)；和Virag，等，Angiology35：79-87(1984)。
尽管海绵体内注射可用于引起阳萎男人勃起，但该技术有很多缺陷。明显的缺陷包括：疼痛、感染的危险、不方便及影响性行为的自发性。当使用该方法时，会出现阴茎异常勃起(延长及其它疼痛的勃起)的潜在问题。例如，参见Brindley，(1986)。在海绵体内注射的某些场合出现的其它问题包括出现阴茎中纤维性损伤。例如，参见Corriere等，J.Urol.140：615-617(1988)和Larsen等，J.Urol.137：292-293(1987)。
已被证实在海绵体内注射时具有诱发勃起功效的酚妥拉明还被用作口服药物，以试验其对患有非特异性勃起不足男人的作用(Gwinup，Ann.lnt.Med.15 July 1988，pp.162-163)。在该研究中，16位患者或摄食安慰剂或摄食50mg口服剂量的酚妥拉明。16位患者中的11位(包括3位接受安慰剂治疗的患者)变得能膨胀，变得对性刺激更敏感，并能在等待1.5小时后充分勃起以插入阴道，并试图性交。
Sonda等(J.Sex & Marital Ther.16(1)：15-21(year))报道，摄入育亨宾能使38％受治阳萎男人的勃起能力有主观上的改善，但仅有5％的受治患者反映完全满意。
Zorgniotti等在PCT/US 94/09048中披露了跨粘膜施用包括甲磺酸妥拉明在内的各种血管舒张剂以调节人体的性反应。
与本发明背景特别相关的是Stanley等在美国专利US 4,885,173中所披露的内容，披露了用糖果坚持服用具有心血管或肾血管活性药物的方法，有利于利用口、咽和食管的粘膜组织吸收药物。Stanley等的专利提出有大量的糖果服用药物可以改善心血管功能，包括具有直接血管舒张作用的药物，其中包括钙通道封闭剂、β-肾上腺素能封闭剂、5-羟色胺受体封闭剂、咽痛封闭剂、其它抗高血压剂、心脏刺激剂、以及能改善肾血管功能的制剂。
授予Rubin的美国专利US 5,059,603披露了在阴茎表面涂用异舒普林和咖啡因，以及硝化甘油和咖啡因及合适的载体化合物以治疗阳萎的方法。
本领域一直在企求调节人体性反应，特别是增强阳萎男性的勃起能力的有效方法。理想方法是，用起来应当方便、简单，无须恒定的剂量方案，甚至无须多剂量即可取得理想的结果，无侵害性，并能在需要时和受到正常的性刺激时具有迅速且可预见的勃起功能启动。
在本说明书中所列举的所有文献均以全文收作本文的参考文献。
发明概述
本发明提供了用于调节人体性反应的改进制剂，通过在循环系统使用有效量的血管舒张剂，以增加生殖器的血流量。按照本发明，提供了在需要时通过服用口服制剂的有效量血管舒张剂，以调节男人和女人的性反应。可用于本发明的血管舒张剂包括，(但不限于)由甲磺酸酚妥拉明、盐酸酚妥拉明、苯氧苄胺、育亨宾、有机硝酸酯(例如硝化甘油)、thymoxamine、丙咪嗪、戊脉安、异舒普林、naftidrofuryl、苄唑啉和罂粟碱组成的一类物质。本发明优选血管舒张剂是甲苯磺酸酚妥拉明，本发明的优选口服制剂包括一种合剂，即含于速溶片剂中的血管舒张剂。优选的速溶片剂分解时间约为1～10分钟。最好是分解时间短于1分钟的速溶片剂。本发明的制剂中甲磺酸酚妥拉明的优选口服剂量是约为5-80mg。
本发明还涉及包括血管舒张剂和咀嚼片剂之类组合的血管舒张剂制剂。
本发明特别涉及治疗男性阳萎的改进方法，通过服用能有效增加阴茎血流量的血管舒张剂实现该方法，其中，通过口服所述血管舒张剂可以在需要时取得勃起能力。
理想的是，本发明中用于治疗男性阳萎的血管舒张剂的量，在服用之后能在约1～60分钟内有效改善勃起能力。
本发明还特别涉及在需要时通过口服有效量的血管舒张剂调节女性性反应的兴奋期和高潮持续期的方法。
本发明的方法还可用于通过其调节男性和女性的性反应的能力准备性交。
本发明还涉及将具有血管舒张活性的药物用于生产供口服用的药品，在需要时可将该药品用于调节人体性反应，特别是用于改善对性刺激的勃起能力。用于制造所述药品的血管舒张剂药物包括(但不限于)甲磺酸酚妥拉明、盐酸酚妥拉明、苯氧苄胺育亨宾、有机硝酸酯、thymoxamine、丙咪嗪、戊脉安、异舒普林、naftidrofuryl、苄唑啉和罂粟碱。
通过以下的对本发明的详细说明，包括实施例和权利要求书，可以了解本发明的诸多优点。
发明细节
包括男性和女性的人体性反应包括内分泌、神经学和心理学因素之间的复杂的相互作用。这种相互作用可在男人和女人体内产生某些生理学和解剖学反应。
尽管男人和女人的性反应有显著差异，但性反应的一个共同特征是勃起反应。男性和女性的勃起反应是在受到性刺激时(生理刺激、心理刺激或二者兼具)生殖器的勃起组织充血的结果。
实现男人和女人的勃起组织的血管舒张是相似的，具体地讲，对于男人和女人来说，通向生殖器的动脉循环源自由腹主动脉分支而来的总髂动脉。总髂动脉分叉成内、外髂动脉。内阴动脉源自内髂动脉前躯干的两个末端分支中较小的一个。对于女性来说，内阴动脉分支成供血给阴唇的表面会阴动脉。内阴动脉还分支成球状动脉，它供血给阴道的阴道前庭球和勃起组织。内阴动脉的另一分支-海绵体动脉供血阴蒂海绵体。内阴动脉的再一个分支是阴蒂背动脉，其供血阴蒂的背部和阴蒂头末端以及包围阴蒂的膜样褶(其相应于男性的包皮)。
对于男人来说，内阴动脉分支成阴茎背动脉(它本身又分成左、右分支)和海绵体动脉，它们均向海绵体供血。阴茎背动脉类似于女性的阴蒂背动脉，而男性的海绵体动脉类似于女性的海绵体动脉。
男性的勃起反应是由自主神经系统调节，它通过与海绵体内和其周围的动脉相连的外周神经的相互作用控制通向阴茎的血流。在非举起或非勃起状态下，通向海绵体的动脉维持相对收缩的状态，从而限制通向海绵体的血流。不过，在举起状态下，与动脉相连的平滑肌在儿茶酚胺影响下放松，而通向海绵体的血流大大增加，导致阴茎膨胀并变硬。Brindley(同上，1986)认为平滑肌收缩开启阀门，血液通过该阀门由海绵体流入海绵体外血管。按照Brindley(1986)的观点，当相关的平滑肌松驰时，所述阀门关闭，减少静脉血从海绵体外流。随着流入海绵体的动脉血流增加，会导致海绵体充血和勃起。
女性的性高潮前性反应可分成不同阶段。兴奋期和高潮持续期涉及由动脉血流造成的生殖器血管舒张和充血(血管充血)，类似于男性的勃起反应。
女性性反应的兴奋期以阴道壁的血管充血为特征，这会导致阴道液和阴道润滑液的流出。另外，阴道内1/3扩张，而且宫颈和子宫体也开始升起。同时伴随着大阴唇的展平和举升以及阴蒂的增大[Kolodny等，Textbook of Sexual Medicine，Little and Brown，Boston，MA(1979)]。
在女性性反应的兴奋期之后是高潮持续期，其特征是阴道外1/3的明显血管充血，导致阴道口变窄和阴蒂体与紧靠联合耻骨的阴蒂头收缩。上述反应也伴随着阴唇明显的血管充血[Kolodny，同上(1979)]。
女性性反应的血管充血特征并不限于生殖器，还会发生乳晕充血，有时会达到盖过通常与兴奋期相随的先期乳头勃起的程度。
男人的勃起反应达不到插入阴道的程度而不能完成性交被称为阳萎。阳萎有多种可能的原因，这些原因可分成几大类。与内分泌相关的阳萎可因原发性腺病、晚期糖尿病、甲状腺机能减退、以及垂体腺瘤的继发性后遗症之一、先天性或获得性性腺机能减退、血催乳素过多及其它内分泌异常。
诸如肝硬变、慢性肾病、恶性肿瘤的慢性系统性疾病及其它系统性疾病也可导致阳萎。由中枢神经系统引起的神经原性阳萎，可以因颞叶病(由创伤引起)、癫痫、肿瘤和中风、髓内脊柱损伤、截瘫和脱髓鞘病而起。由外周神经系统引起的阳萎的神经原性病因包括体神经病或自主神经病、骨盆肿瘤、肉芽肿、和创伤等。阳萎的泌尿学病因包括整个前列腺切除、局部创伤、肿瘤和Peyronie氏病等。另外，如上所述，占较大百分比阳萎病例本质上是血管原性的。
由于没有容易查出的导致男性阳萎的器质性病因，这种病例中多达半数都可能是心理性的。即使似乎有阳萎的潜在器质性病因时，心理因素在该疾病中也起作用。
本发明的目的在于视需要用血管活性剂调节勃起反应的循环特征，以速溶口服制剂将这种血管活性剂用于循环系统中。
根据证实的作为血管舒张剂的系统性效力，可将多种血管活性剂用于本发明实践中。可以采用的血管舒张药物包括总体上被归类为α-肾上腺素能拮抗剂的药物、拟交感神经胺和具有直接松驰血管平滑肌作用的制剂。典型的α-肾上腺素能拮抗剂包括盐酸酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、苯氧苄胺、苄唑啉、双苄氯乙胺、和育亨宾等。甲磺酸酚妥拉明是用于本发明优选实施方案的优选α-肾上腺素能剂血管舒张剂。计划用于本发明方法中的典型的拟交感神经胺是nylidrin，采用具有血管舒张活性的其它拟交感神经胺也是可行的。
可用于本发明实践中的烟酸(或烟酰醇)具有直接血管舒张活性。同样可行的是采用罂粟碱-一种非特异性的具有血管舒张活性的平滑肌松驰剂，并且已被用于治疗男性阳萎，将其单独或与诸如酚妥拉明之类的其它药物组合后直接注射到海绵体中。诸如硝化甘油和硝酸戊酯之类的有机硝酸酯，由于其松驰平滑肌的能力而具有突出的血管舒张活性，因此可用于本发明中。可用于本发明实践中的其它血管活性药物包括(但不限于)thymoxamine、丙咪嗪、戊脉安、naftidrofuryl和异舒普林。
也包括提供可以在需要时迅速改善勃起能力的单一剂量而克服必需连续治疗之制剂。
根据本发明，以速溶片剂、速溶咀嚼片剂、溶液、发泡制剂以及能使血管舒张物质迅速进入循环系统的其它口服制剂形式口服所述血管舒张剂，以便能在服用单一剂量的该制剂后短时间内(在需要时)改善勃起能力，所述口服施用不包括透粘膜(transmucosal)给药。
因此，本发明的制剂和方法更为方便，而且有利于减少可能因连续或每日服用药物而产生的任何副作用。另外，本发明的方法使得性行为比用诸如海绵体内注射血管舒张剂之类的其它方法引起的性行为更具自主性。
下文所列举的实施例是用于说明本发明的，而不是像所附权利要求书那样限定本发明的范围。
实施例1披露了用于口服血管舒张剂的速溶制剂。实施例2披露了当采用速溶口服制剂服用甲磺酸酚妥拉明时其生物有效性。实施例3披露了服用甲磺酸酚妥拉明的速溶口服制剂时其对男性勃起能力的作用。实施例4披露了可用于调节人体性反应的其它血管活性剂。实施例5披露了本发明调节女性勃起反应的方法。
实施例1
血管舒张剂的口服速溶制剂
本发明涉及用于将血管舒张剂迅速输送到循环系统中的速溶口服制剂，以便能迅速(需要时)启动反应性刺激而改善勃起能力。本发明还包括用于“需要时”改善对性刺激的勃起能力的其它口服制剂，包括咀嚼片剂、发泡制剂、溶液、锭剂、糖锭、粉剂、溶液、悬液、乳剂、明胶型或其它类型的包囊粉剂。
表1中给出了包括甲磺酸酚妥拉明的速溶片剂的典型制剂。
表1
                               mg/片
甲磺酸酚妥拉明，USP            40
二氧化硅，NF                   8
硬脂酸，NF                     4
乳糖，NF                       212
微晶纤维素，NF                 120
交联羧甲纤维素钠，NF           16
总片重                         400
将表1中列举的成分(以及下面所列举的用于片剂的成分)细碎，并充分混合然后压制成总重量约为400mg的片剂。混合和制片成型的其它方法对本领域技术人员来说是显而易见的。由该方法制成的片剂的物理特征包括：平均硬度为10.7Kp，平均厚度为约0.20英寸，以及平均崩解时间约为0.71分钟。
如表1所示，将崩解剂交联羧甲纤维素钠NF(由FMC公司以Ac-Di-
Figure G2009101513352D00081
为商品名出售)用于加速片剂的溶解，当然用下面所述的其它崩解剂也可取得相同的效果。
可用于本发明实践中的片剂，可以包括本领域熟知的其它药用赋形剂、可以药用的盐、载体和其它物质。缓冲液、香味剂和惰性填料，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉，粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶。诸如马铃薯淀粉、止痛酸及其它市售崩解剂之类的分解剂包括
Figure G2009101513352D00082
甘醇酸淀粉钠、Polyplasdone
Figure G2009101513352D00083
交联聚烯吡酮NF，淀粉
Figure G2009101513352D00084
预凝胶化淀粉NF。Gissinger等(“A Comparative Evaluation of the Properties ofSome Tablet Disintegrants”，Drug Development and IndustrialPharmacy 6(5)：511-536(1980))还披露了其它崩解剂和测定片剂崩解时间的方法，该文献被收作本文参考。在《欧洲药典》(1980)中记载了测定片剂崩解时间的方法，它也被收作本文的参考。用于本发明实践的优选崩解时间短于约20分钟。崩解时间为两分钟或两分钟以下更好。最优选的溶解时间不到1分钟。优选的溶解时间可根据血管舒张剂本身的药物动力学特征而变化。
用于本发明实践的制剂可以改变，只要该制剂能保留速溶特性和改善活性成分或各成分的生物可利用性即可。
快速崩解片剂的另一个例子披露于授予Pebley等人的US 5,298,261中(下面简称′261专利)，该专利被收作本文参考。该专利披露了一种速溶片剂，其含有一种药物和一种基质网，该网在其平衡冰冻点以下而在其塌陷温度以上的温度范围真空干燥过。在′261号专利中介绍的基质网优选包括树胶、碳水化合物和药物。优选树胶包括阿拉伯胶、瓜耳胶、花黄素、角叉菜胶或黄蓍胶。披露于′261号专利中的优选碳水化合物包括甘露醇、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、麦芽糖糊精或玉米浆固体。
在授予Ecanow的US 5,079,018(下面简称′018专利)中披露了另一种速溶制剂，该专利被收作本文参考。′018号专利披露了易溶载体，其含有一种药物，一种水溶性暂时性骨架结构，可水解凝胶或泡沫形成材料，优选蛋白类材料。
上述制剂是以举例形式给出的，而且其它速溶制剂对于本领域技术人员来说是显而易见的。
实施例2
作为速溶口服制剂的甲磺酸酯妥拉明的生物可利用性
进行初步研究，将以口服速溶片剂形式服用单一40mg剂量的甲磺酸酚妥拉明的生物可利用性与以标准释放型硬片剂口服甲磺酸酚妥拉明时的生物利用性相互比较。
含有40mg甲磺酸酚妥拉明的速溶片剂是按表1所示配制的。含有40mg甲磺酸酚妥拉明的标准释放型硬片剂按下表制备的：
表2
标准释放型硬片剂
                                   mg/片
甲磺酸酚妥拉明，USP                40
二氧化硅，NF                       8
硬脂酸，NF                         4
二碱价磷酸二钙，USP                228
微晶纤维素，NF                120
总片重                        400
片剂是通过直接压缩制成的。按表2制成的片剂的物理特征包括：硬度为11.5Kp、平均片剂厚度为0.16英寸，平均崩解时间约为26.33分钟。
在初步研究中，给一组志愿者服用含于速溶片剂或标准释放型硬片剂中的单一剂量的40mg酚妥拉明。
在用药前和在服用上述制剂后0.25、0.50、0.75、1.00、1.5和2小时时，从各个体上采集5ml  样，并用带有电子俘获检测器的汽相色谱按下述方法测定血浆中酚妥拉明的含量。
用含5％异丙醇的甲苯从碱化人肝素化血浆中提取酚妥拉明(CIBAGEIGY AG)和内标物BA 11038(CIBA GEIGY AG)。用一种酸性溶液(例如0.05M磺酸)从有机层中反提取所研究的化合物，再次碱化，并用含5％异丙醇的甲苯提取。然后蒸发有机溶剂，并将干燥的提取物用己烷再生，用七氟丁酰咪唑衍生化。然后洗涤提取物并用己烷再生。然后将提取物注射入装配有DB-5大内径毛细柱和电子捕获检测器的气相色谱仪进行分析。由该方法测得的酚妥拉明浓度线性范围为5-400ng/ml，而精确量的下限为5ng/ml。通过与标准曲线比较测定酚妥拉明的含量，标准曲线是用由上述方法处理过的已知酚妥拉明浓度溶液绘制的。
表3给出了按受表2所示标准释放型硬片剂中的剂量为40mg的甲磺酸酚妥拉明的自愿者，服用后不同时间内，血浆中的酚妥拉明浓度。
表3
      服用含于标准释放型硬片剂中的40mg甲磺酸酚妥拉明后，
          个体和平均血浆酚妥拉明浓度(ng/ml)
志愿者    0.25     0.50     0.75     1.00     1.50     2.00
          小时     小时     小时     小时     小时     小时
1         ＜5.0    ＜5.0    ＜5.0    ＜5.0    ＜5.0    ＜5.0
2         ＜5.0    ＜5.0    ＜5.0    ＜5.0    ＜5.0    8.3
3         ＜5.0    ＜5.0    ＜5.0    ＜5.0    ＜5.0    ＜5.0
                                                            
平均值          0.0    0.0    0.0    0.0    0.0    2.8
标准偏差        0.0    0.0    0.0    0.0    0.0    4.8
变异系数(％)    0      0      0      0      0      171
平均标准误差    0.0    0.0    0.0    0.0    0.0    2.8
志愿者数        3      3      3      3      3      3
最小值          ＜5.0  ＜5.0  ＜5.0  ＜5.0  ＜5.0  ＜5.0
最大值          ＜5.0  ＜5.0  ＜5.0  ＜5.0  ＜5.0  8.3
如表3所示，在接受试验的3个志愿者中，只有1个的体内有可检测量的酚妥拉明，而且仅在服用所述片剂后2小时才测到。
但是，如下面的表4所示，用一志愿者服用含于表1所示速溶制剂中的剂量为40mg的甲磺酸酚妥拉明，在服药后0.25小时即可在血浆中检测到可定量的酚妥拉明水平，在服药后0.5-0.75小时血浆中的含量达到峰值，在服药后1.5-2.0小时降低到可定量的水平之下。
表4
        服用含于速溶片剂中的40mg甲磺酸酚妥拉明后，
            个体和平均血浆酚妥拉明浓度(ng/ml)
志愿者        0.25    0.50    0.75    1.00    1.50   2.00
              小时    小时    小时    小时    小时   小时
1             14.0    22.6    17.9    13.7    6.2    ＜5.0
2             11.2    15.9    14.7    12.6    6.6    ＜5.0
3             13.7    13.2    10.3    9.9     7.2    ＜5.0
                                                          
平均值        13.0    17.2    14.3    12.1    6.7    0.0
标准偏差      1.5     4.8     3.8     2.0     0.5    0.0
变异系数(％)  11.5    27.9    26.6    16.5    7.5    0
平均标准误差  0.9     2.8     2.2     1.2     0.3    0.0
志愿者数      3       3       3       3       3      3
最小值        11.2    13.2    10.3    9.9     6.2    ＜5.0
最大值        14.0    22.6    17.9    13.7    7.2    ＜5.0
如上述数据所示，证实了甲磺酸酚妥拉明速溶制剂比标准释放型口服制剂能更快地吸收到血流中，对服用含于上述速溶制剂中的几种剂量水平甲磺酸酚妥拉明(40mg甲磺酸酚妥拉明)的生物利用性做了更深入的研究。所述制剂的制备如下：
表5
                        mg/片
甲磺酸酚妥拉明，USP     20
二氧化硅，NF            8
硬脂酸，NF              4
乳糖，NF                232
微晶纤维素，NF          120
交联羧甲纤维素钠，NF    16
总片重                  400
表6
                        mg/片
甲磺酸酚妥拉明，USP     60
二氧化硅，NF            8
硬脂酸，NF              4
乳糖，NF                192
微晶纤维素，NF          120
交联羧甲纤维素钠，NF    16
总片重                  400
混合以上各成分，然后通过直接压缩制备片剂。按照表5和6制备的片剂的物理特征与所述按表1制备的片剂的物理特征极为相似。
在该研究中，根据医疗史和身体检查选择7个男性病人。所有患者都患有短于3-4年的器质性病因的阳萎。
在该研究中，以标明的剂量给受治男性服用上述甲磺酸酚妥拉明制剂之一。在使用药剂之前和用药后0.083、0.125、0.167、0.250、0.50、0.750、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0和8小时，自各患者体内采集5ml血液，并按上述方法测定血浆中酚妥拉明的含量。
表7、8和9示出了上述研究的结果。
表7表示在服用含于表5所示速溶口服片剂中的剂量为20mg的甲磺酸酚妥拉明之后，血浆中该药物的含量。
Figure G2009101513352D00141
如表7所示，平均血浆酚妥拉明含量的峰值约为5.4ng/ml，峰值出现在0.25～0.50小时之间，从0.50～0.75小时开始酚妥拉明含量开始降低。
表8表示在服用含于表1所示速溶口服片剂中的剂量为40mg的酚妥拉明之后，血浆中该药物的平均含量。
以上数据表明，酚妥拉明的平均血浆含量的峰值约为16.7ng/ml，该峰值出现于服药后约0.5小时，同时在服药后可定量的药物含量可保持长达2小时，其中，两位患者在用药后长达4小时时仍具有可定量的药物含量。
表9表示在服用含于表6所示速溶口服制剂中的剂量为60mg的甲磺酸酚妥拉明之后，个体和平均血浆酚妥拉明浓度。
Figure G2009101513352D00181
表9中的结果表明，服用含于速溶口服制剂中的60mg酚妥拉明的患者的接近血浆浓度的峰值约为2.27ng/ml，峰值出现于用药后约0.75小时，同时，在用药后至少4小时内在血浆中仍维持可定量的药物水平。
尽管上述研究是用速溶制剂进行的，但其它能使活性血管舒张剂被迅速吸收并相应改善勃起能力的制剂也落入本发明范围内。例如，本发明还包括表10所示的咀嚼片剂。
表10
                                mg/片
甲磺酸酚妥拉明，USP             40
二氧化硅，NF                    12
硬脂酸，NF                      12
乳糖，NF                        100
Sweetrex                        348
天冬苯丙二肽酯                  40
ProSweet                        8
Peppermint Flavor#860-172       40
总片重                          600
实施例3
服用甲磺酸酚妥拉明的速溶口服制剂对男性勃起能力的影响
为了检验甲磺酸酚妥拉明速溶口服制剂对勃起能力的作用，进行单盲试验。
所有患者均患有器质性病因的阳萎。参与该试验的患者是基于医疗史和体检结果进行选择的，均有持续不到3-4年的阳萎。给每位患者服用两种片剂：一种含有40mg甲磺酸酚妥拉明的速溶片剂(见表1)，和一种无甲磺酸酚妥拉明的安慰片剂。
患者被要求在性交之前20-30分钟服用一片。在服用第一种片剂1天或几天之后，让患者用第二种片剂重复以上过程。
建议患者在服用所述片剂之前不要饮酒，并告诉患者在没有性刺激时不要期待勃起。患者被告知，每种片剂都将被证明是有益的，并被告知要报告“勃起和能插入阴道”或是“不能充分勃起以插入阴道”。还要求患者报告副作用。该研究的结果示于表11中。
表11
Figure G2009101513352D00201
S＝勃起充分，能插入阴道
U＝勃起不充分，不能插入阴道
如表11所示，服用速溶口服制剂的A组患者有50％能够在服药后30分钟内充分勃起进行阴道插入，而B组中有33％的患者能够成功。另外，如表11所示，安慰剂未起作用。
尽管用剂量为40mg的甲磺酸酚妥拉明取得了明显成功，但预计酚妥拉明在约5～100mg的剂量范围内均可用于本发明的实践中。
实施例4
可用于调节人体性反应的血管活性剂
根据其经证实的血管舒张剂效用，可将多种其它血管活性剂用于本发明的实践中。可用的血管舒张药物包括总体上归类为α-肾上腺素能拮抗剂的药物、拟交感神经胺和那些具有直接的血管平滑肌松驰作用的药剂。
典型的α-肾上腺素能拮抗剂包括盐酸酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、苯氧苄胺、苄唑啉、双苄氯乙胺、育亨宾等。在本发明的实践中优选甲磺酸酚妥拉明。可用于本发明方法中的典型的拟交感神经胺是nylidrin，当然本发明也可采用具有血管舒张活性的其它拟交感神经胺。
具有直接血管舒张活性的烟酸(或烟酰醇)可用于本发明的实践中。罂粟碱也是具有血管舒张活性的非特异性平滑肌松驰剂，并被用于治疗男性阳萎，将其单独或与诸如酚妥拉明之类的其它药物组合后直接注射到海绵体里。
诸如硝化甘油和硝酸戊酯的有机硝酸酯，因为其松驰血管平滑肌的能力，而具有突出的血管舒张活性。用于本发明实践中的其它血管活性药物包括但不限于thymoxamine、丙咪嗪、戊脉安、naftidrofuryl、异舒普林等。
在本发明的实践中，上述血管活性剂以含于速溶口服制剂或其它制剂中的形式服用，如锭剂、糖锭、咀嚼片剂、发泡剂、粉剂、溶液及其它能将血管舒张剂迅速送到循环系统中的制剂，并具有本发明所要求的优点。
本领域普通技术人员很容易确定在采用每种服用方式时各种血管活性剂的合适剂量。举例来说，为了确定本发明每种血管舒张剂的合适剂量，本领域普通技术人员可以将血管舒张剂的常见公开剂量作为起始点。市售血管舒张剂的常用口服剂量可从Medical  Economic Data，Montvale New Jersey每年出版的Physician′s Desk Peference中查到，并见于可得到的医学文献中。
例如，
Figure G2009101513352D00211
口服盐酸罂粟碱可自Marion Merrell Dow购买，而且，通常是以每12小时150mg的量服用，以达到血管舒张效果。
可自Searle购买的
Figure G2009101513352D00212
(盐酸戊脉安)的口服剂量是通过每12小时用120～约240mg的药物滴定个体患者而确定的，具体剂量取决于个体患者对该药物的反应。
以
Figure G2009101513352D00213
(Dayton Pharmaceuticals)、
Figure G2009101513352D00214
(PalisadesPharmaceuticals)和(Kramer)为商标出售的盐酸育亨宾均以每日3次，每次5.4mg的量口服。
盐酸丙咪嗪可以
Figure G2009101513352D00216
为商标从Geigy购买，每日口服4次，每天的总剂量范围为50～约150mg。
双羟萘酸丙咪嗪也可从Geigy购买，其口服维持剂量为150mg/日。
利用所确立的口服剂量为起点，可以测定具体服用方法的最佳剂量：在服药之前，用多普勒超声测速仪测量患者生殖器循环中的基础动脉血流，如Zorgniotti等在PCT/US94/09048中所披露的。诸如温度记录法、体积扫描法、放射分析法或闪烁照相法之类的其它方法，以及本领域公知的其它方法也可用于测定生殖器中的血流。在确定基础血流之后，可以用本发明所包括的制剂以各种剂量的相应血管舒张剂给药，并可测定其对血流的影响。调节或增强人体性反应所需的血流增加幅度个体间有所差异，并容易用Zorgniotti等在PCT/US94/09048中所披露的方法测定。另外，可以用各种剂量的相应血管舒张剂滴定个体患者，直到确定出最佳剂量。
血管血流研究也可与性反应分析联系在一起，作为针对性刺激改善勃起能力的证据。
实施例5
女性性反应的调节
如上所述，在男性和女性生殖器的血管解剖学方面以及由该脉管系统促进勃起反应方面惊人地相似。对于男性和女性来说，在受到生理或心理刺激时会发生勃起反应，流向生殖器的血流因通向生殖器动脉的平滑肌松驰而增加。
本发明的方法和制剂可用于改善或加强女性的勃起反应，所述女性的性反应有缺陷，其表现为：产生有利于阴茎插入的足够阴道润滑液的能力较差，以及可能与勃起反应相关的性反应缺陷症状。
与男性性反应的情形相同，在没有女性勃起反应中机能失调的任何临床诊断结果的条件下，可将本发明方法用于增强正常女性的性反应。本发明的“根据需要”使得对性刺激做出更迅速的反应，同时，由于流向有关组织的血流增加而提高了对女性性反应的兴奋期和高潮持续期相关的敏感性。
在实践中，用本发明方法进行的加强女性性反应，可以用与上述加强男性性反应大致相同的方法进行。
给女人服用本发明制剂的血管舒张有效剂量的血管舒张剂。具体血管舒张剂的合适剂量可以用例4所述方法方便地加以确定。女性性反应可以用由Masters，W.H.和Johnson，V.E.，Human SexualResponse，Little，Brown，和Co.Boston(1966)所披露的方法测定，该文献被收作本文参考。测定血流的方法包括多普勒超声测速法，采用诸如等温血流转换器的温度记录法、放射闪烁照相法、光学体积扫描法及本领域其它已知方法。另外，可以用本领域熟知的方法和设备测定作为女性性反应高潮持续期特征的阴道远端1/3的收缩，所述装置包括，但不限于用于测定肌肉收缩或肌肉张力的应变仪或其它装置。
另外，可以用更主观的方法测定增强的性反应，通过简单地要求女性患者描述在用本发明方法服用血管舒张剂后所发生的感觉方面的一切变化。还应当做合适的安慰剂对照试验，以证实所产生的效果是否是因为服血管舒张剂的直接结果。
本发明的优选实施方案包括在准备性交前大约1分钟至1小时服用含于速溶口服制剂中的约5-80mg甲磺酸酚妥拉明，并准备性交。不过，包括在本发明范围内的任何血管舒张剂均可采用。
尽管已以实施例的方式对本发明进行了说明，但本文所给出的实施例不是用于限定本发明范围的，本发明的目的是采用能够吸收到循环系统中的一切药理学血管舒张药物，当通过口服制剂服用该药时能根据需要改善勃起能力。

Claims (33)

1. 一种包括口服施用的片剂的组合物，所述的片剂包含作为血管舒张剂的甲磺酸酚妥拉明或盐酸酚妥拉明和崩解剂，该片剂的崩解时间少于20分钟，所述口服施用不包括透粘膜给药。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述片剂的崩解时间为1分钟至10分钟。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述片剂的崩解时间为不足1分钟。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求的组合物，其中作为血管舒张剂的是甲磺酸酚妥拉明。
5.根据权利要求1-3中任一项权利要求的组合物，其中作为血管舒张剂的是盐酸酚妥拉明。
6.根据权利要求4的组合物，其中所述的片剂含有5mg至80mg甲磺酸酚妥拉明。
7.根据权利要求6的组合物，其中所述的片剂含有40mg甲磺酸酚妥拉明。
8.根据权利要求6的组合物，其中所述的片剂含有80mg甲磺酸酚妥拉明。
9.作为血管舒张剂的甲磺酸酚妥拉明或盐酸酚妥拉明和崩解剂在制造用于口服施用的药物上的应用，所述的药物包括用于调节人类的性反应的快速作用的制剂，所述制剂具有崩解时间少于20分钟，所述口服施用不包括透粘膜给药。
10.权利要求9的应用，其中所述的制剂包括快速溶解可口服片剂，所述片剂崩解时间少于20分钟。
11.权利要求10的应用，其中所述的片剂的崩解时间为1至10分钟。
12.权利要求10的应用，其中所述的片剂的崩解时间少于1分钟。
13.权利要求9至12中任意一项权利要求的应用，其中作为血管舒张剂的是甲磺酸酚妥拉明。
14.权利要求9至12中任意一项权利要求的应用，其中作为血管舒张剂的是盐酸酚妥拉明。
15.权利要求13的应用，其中所述的制剂含有5mg至80mg甲磺酸酚妥拉明。
16.权利要求15的应用，其中所述的制剂含有40mg甲磺酸酚妥拉明。
17.权利要求15的应用，其中所述的制剂含有80mg甲磺酸酚妥拉明。
18.作为血管舒张剂的甲磺酸酚妥拉明或盐酸酚妥拉明和崩解剂在制造用于口服施用的药物上的应用，该药物包括治疗阳萎的可口服快速作用的制剂，所述制剂具有崩解时间少于20分钟，所述口服施用不包括透粘膜给药。
19.权利要求18的应用，其中所述的制剂包括可口服快速溶解的片剂，所述片剂崩解时间不到20分钟。
20.权利要求19的应用，其中所述的片剂的崩解时间为1至10分钟。
21.权利要求19的应用，其中所述的片剂的崩解时间不到1分钟。
22.权利要求18至21中任意一项权利要求的应用，其中作为血管舒张剂的是甲磺酸酚妥拉明。
23.权利要求18至21中任意一项权利要求的应用，其中作为血管舒张剂的是盐酸酚妥拉明。
24.权利要求22的应用，其中所述的制剂含有5mg至80mg甲磺酸酚妥拉明。
25.权利要求24的应用，其中所述的制剂含有40mg甲磺酸酚妥拉明。
26.权利要求24的应用，其中所述的制剂含80mg甲磺酸酚妥拉明。
27.一种包括口服施用的制剂的组合物，该制剂选自可迅速溶解的粉末、可嚼食的片剂、发泡的片剂、发泡的粉末、用胶囊包装的粉末、锭剂、糖锭剂或悬浮液，其中含有甲磺酸酚妥拉明或盐酸酚妥拉明、崩解剂和可在药物中应用的载体，该组合物具有的崩解时间为少于20分钟，所述口服施用不包括透粘膜给药。
28.一种包括可口服施用并可迅速溶解以用于口服施用的片剂的组合物，其中该片剂含有存在于可在药物应用的载体中的甲磺酸酚妥拉明或盐酸酚妥拉明和崩解剂，该片剂具有的崩解时间少于20分钟，所述口服施用不包括透粘膜给药。
29.根据权利要求28的组合物，其中该组合物含有5mg至80mg甲磺酸酚妥拉明。
30.一种组合物，该组合物包括可口服施用而迅速溶解以用于口服施用的片剂，其中含有甲磺酸酚妥拉明或盐酸酚妥拉明、交联羧甲纤维素钠以及可在药物中应用的载体，该片剂具有的崩解时间少于20分钟，所述口服施用不包括透粘膜给药。
31.权利要求1-8、27-29中任一项权利要求的组合物，其中所述的崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、马铃薯淀粉、止痛酸、甘醇酸淀粉钠、交联聚烯吡酮和预凝胶化淀粉。
32.权利要求9-26中任一项权利要求的应用，其中所述的崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、马铃薯淀粉、止痛酸、甘醇酸淀粉钠、交联聚烯吡酮和预凝胶化淀粉。
33.权利要求30的组合物，其中所述组合物含有40mg甲磺酸酚妥拉明。
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