CN101815540B - 用于医疗器材涂层的聚合物膜 - Google Patents

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Abstract

一种沉积涂层的方法，该涂层包括位于基材上的聚合物和不可渗透的分散固体，所述方法包括下列步骤：经第一孔口排出至少一种干粉形式的不可渗透的分散固体；经第二孔口排出至少一种干粉形式的聚合物；在所述基材上沉积该聚合物和/或不可渗透的分散固体颗粒，其中保持基材与不可渗透的分散固体和/或聚合物颗粒之间的电势，从而形成所述涂层；并在不干扰基材的活性和/或功能的条件下烧结所述涂层。提供了在基材上沉积包括疏水聚合物和水蒸气阻隔材料的涂层的相似方法。

Description

用于医疗器材涂层的聚合物膜
相关申请
本申请要求于2007年5月25日提交的美国临时专利申请系列号60/940365和于2007年10月11日提交的美国临时专利申请系列号60/979375的优先权。本文通过参考整体并入这些申请的公开内容。
发明背景
医疗器材通常必须进行遮蔽避免其在体内与体液相互作用。例如，对于本质上为电产品的器材而言，例如，诸如起搏器和其他用于传感的“活性”植入物，应该保护治疗剂的递送和/或多种身体功能的活性控制。
用于提供这种保护的一种普遍方法是将器材焊接于钛或其他生物相容性金属“罐(can)”之内。用于提供避免医疗器材在体内与体液相互作用的必要遮蔽的另一种方法是将该器材涂覆聚合物。聚合物涂覆这种“活性”植入物存在重大的技术挑战和局限，这使得聚合物涂层作为密封器材的方法相对不成功。
例如，传统的涂覆工艺在提供密封方面的一种局限是传统的聚合物涂覆工艺(例如，浸渍、喷雾等)均要求使用基于溶剂的系统。将器材暴露于溶剂导致器材出现问题。此外，也有来自基于溶剂的聚合物涂层有效干燥的固有挑战。
溶剂较少的涂覆工艺(例如，蒸气沉积、等离子沉积、干粉涂覆等)在提供对活性器材的密封方面也存在局限。溶剂较少的涂覆工艺均要求非常侵蚀性的条件，这可损坏器材——诸如升高的温度会凝固干粉涂覆的器材。
此外，对于大多数当前的涂覆技术(基于溶剂的和溶剂较少的)而言，通常难以达到厚度均匀的涂层并防止缺陷(例如，裸点、网(webs)、池(pools)、丛(clumps))的发生。随着基材尺寸的降低，并且随着机械复杂性的增加，均匀地涂覆基材的所有表面的难度逐渐增加。因此，有时有必要进行补充步骤以保证适当的涂覆，包括，例如，复合的涂覆步骤和/或在涂覆步骤之间或之后进行干燥(在基于溶剂的系统中)。
常规的聚合物膜在提供密封方面同样存在局限。已知常规的聚合物 膜对气体材料的转运而言是非常无效的屏障。尽管这对小分子气体而言是特别真实的，该问题延伸至提供水蒸气和其他气体的屏障方面，所述其他气体可能有害地影响电生物医学植入物。
发明概述
本文提供了有成本效益的、易于应用的基于聚合物的涂层和用于密封基材的涂覆方法，其中基材的收集工艺是有效的，所形成的涂层是共形的(conformal)、基本无缺陷的且均匀的，并且该涂层的组成为可调节和可控制的。该方法和涂层提供了对气体和/或液体不可渗透和/或不可透过的密封。该密封可应用于多种基材，包括，但不限于，本质上为电产品的可植入的医疗器材(诸如起搏器和其他“活性”植入物)，该密封可遮蔽基材避免其在体内与体液相互作用。
本发明涉及涂层和将包括聚合物和不可渗透的分散固体的涂层沉积于基材上的方法。本文提供了新颖的、易于应用的、基于聚合物的涂层以及涂覆方法，所述涂覆方法用于密封且从而遮蔽例如本质上为电产品的医疗器材(诸如起搏器和其他“活性”植入物)避免其在体内与体液相互作用，所述相互作用的方式为干扰基材的(例如，活性医疗器材的)预期功能和/或恰当的发挥功能(如果有)，或者其方式为在患者中和/或对患者造成非预期的后果。本文提供了新颖的、易于应用的、基于聚合物的涂层以及涂覆方法，所述涂覆方法用于密封例如本质上为电产品的可植入医疗器材(诸如起搏器和其他“活性”植入物)且从而遮蔽身体避免来自医疗器材的降解产物、溶浸剂和可提取物。本文所提供的涂层和方法导致有效的基材收集工艺，共形的、基本无缺陷且均匀的涂层，以及可调节和可控制的涂层组合物。本文所提供的涂覆结构和方法不仅避免了聚合物涂覆(基于溶剂的和溶剂较少的)的问题，也改进了聚合物膜用作例如生物学上植入器材密封的屏障性质。
本文提供了用于将聚合物颗粒静电捕获于基材上、随后通过暴露于压缩气体烧结这些颗粒的方法。所用的涂覆方法，包括e-RESS、e-SEDS和/或eDPC，不存在升高的温度、溶剂暴露、等离子环境以及其他与传统的涂覆方法相关的挑战。
在一些实施方式中，涂层包括与同时或随后捕获的不可渗透颗粒(通过eDPC、eRESS、eSEDS)一起被静电捕获于医疗植入物基材上的聚合 物颗粒(通过eRESS、eSEDS或eDPC产生)。也提供了将聚合物颗粒(通过eRESS、eSEDS或eDPC产生)与同时或随后捕获的不可渗透颗粒(通过eDPC、eRESS、eSEDS)一起静电捕获于医疗植入物基材上的方法。在静电捕获不可渗透颗粒和聚合物之后，所述方法包括采用压缩气体在一定条件下烧结医疗植入物基材，所述条件足够引起该聚合物颗粒流入位于基材上的连续膜中。
可用于本文提供的涂层或方法的聚合物均为溶液或热可处理的聚合物(例如，丙烯酸酯、烯烃、氟聚合物、氨基甲酸酯等)。例如，可使用具有已知的生物相容性且对化学降解具有高抵抗力的一种聚合物(或多种聚合物)，诸如氟化烯烃的聚合物。可用于该涂覆方法的不可渗透颗粒包括所有可获得微米和/或亚微米粒径范围的无机颗粒(例如，粘土、金属氧化物、陶瓷制品等的多种组合物)。
在一个实施方式中，聚合物涂层足以提供必要的密封性质。在另一实施方式中，该涂层将含有具有颗粒包埋于其中的聚合物连续相。该颗粒的存在和分布通过阻断扩散途径引起(cases)该膜对小分子和气体的屏障性质的增加。
在一些实施方式中，对颗粒的表面进行了化学修饰以提供更大程度的分散和掺入到聚合物膜中。在涂覆方法的一些实施方式中，所述方法包括颗粒表面的化学修饰以提供更大程度的分散和掺入到聚合物膜中。例如，在高极性颗粒(例如，粘土、SiO2、TiO2等)于高非极性聚合物(例如，聚合的氟化烯烃)中的情况中，该工艺包括在掺入到粉末涂层中和烧结工艺之前，在颗粒表面结合或键合非极性化学物(non-polar chemistry)。
同样，本文提供了含介于其间的不可渗透层的叠加聚合物膜，所述介于其间的不可渗透层在体内可对敏感的器材提供相似的保护且没有与环绕器材的焊接金属罐相关的困难。在一些实施方式中，本文所提供的将被用于这些工艺和涂层的聚合物为固有疏水的，从而极大地降低了生物液体穿透的可能性。例如，氟聚合物作为一类可得到高表面能表面的聚合物符合该项要求。然而，在一些情况中，由这种聚合物形成的表面担当隔膜(membranes)的角色，穿过该隔膜可发生水蒸气转运。因此，在一些实施方式中，提供了第二层，该第二层可阻隔(trap)任何可能渗透氟聚合物隔膜的水蒸气。在一些实施方式中，所述方法包括在初始的氟聚合物层上沉积亲水聚合物层诸如基于硅的聚合物。基于硅的聚合 物可被设计为具有不同的亲水程度，并因此阻隔任何可能渗透氟聚合物层隔膜的水蒸气。在一些实施方式中，基于硅的聚合物被还原为天然硅且经钛金属处理。在一些实施方式中，沉积了第三层氟聚合物以将基于硅的聚合物层封装在氟聚合物层之间。在一些实施方式中，所述涂层包括多重交替层的氟聚合物和基于硅的聚合物。在一些实施方式中，所述方法包括交替的多层基于硅的聚合物和氟聚合物。
在一些实施方式中，所述涂层被设计为保持对气体和/或液体不可渗透和/或不可透过，其保持时间至少与它所涂覆的器材和/或基材的预期寿命(例如，在受试者体内的时间段)一样长。
本发明的一方面提供了将包括聚合物和不可渗透的分散固体涂层沉积于基材上的方法，其包括经第一孔口排出至少一种干粉形式的不可渗透的分散固体；经第二孔口排出至少一种干粉形式的聚合物；将所述聚合物和/或不可渗透的分散固体沉积于所述基材上，其中保持基材与不可渗透的分散固体和/或聚合物颗粒之间的电势，从而形成所述涂层；并在基本不影响基材的条件下烧结所述涂层。在一些实施方式中，所述不可渗透的分散固体均匀地分散于基材的所有暴露表面。在一些实施方式中，所述不可渗透的分散固体对气体是不可渗透和/或不可透过的。在一些实施方式中，所述不可渗透的分散固体对液体是不可渗透和/或不可透过的。在一些实施方式中，所述不可渗透的分散固体对生物材料是不可渗透和/或不可透过的。
在一些实施方式中，所述不可渗透的分散固体包括纳米颗粒，诸如，例如，聚氨酯粘连的纳米复合材料(有机改性的微晶高岭石和聚氨酯)。在一些实施方式中，氧气在所述涂层间的传输率最大为约1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。在一些实施方式中，水蒸气穿过所述涂层的透过率(permeation)最大为约1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。关于传输率或透过率，“约”指0.01％至0.1％或1％至5％的变化。
尽管所述聚合物和不可渗透的分散固体的大小、电阻率和水分含量可基于所使用的条件有较大变化，但期望的粒径通常在0.01μm-2500μm的范围内且更优选在0.01μm-100μm的范围内，电阻率通常在约106Ωm至约1024Ωm的范围内，水分含量以重量计低于5％。在本发明的一个实施方式中，所述聚合物的分子量为约5000a.u.至约100000a.u.。
在其他实施方式中，所述第一和第二孔口是作为一个单个的孔口提供的，其中所述不可渗透的分散固体和聚合物可在排出前混合在一起。在又一其他实施方式中，所述不可渗透的分散固体和聚合物颗粒可同时排出或连续排出。在本方面的另一实施方式中，所述方法进一步包括排出第三种干粉，其包括第二种不可渗透的分散固体，从而将包括至少两种不同的不可渗透的分散固体的涂层沉积于所述基材上。在本发明的某些其他实施方式中，所述不可渗透的分散固体是通过研磨、喷射研磨、造粒、喷雾干燥、结晶或流化制备的。
在另外的实施方式中，所述不可渗透的分散固体和/或所述聚合物在沉积前变为带静电的，且所述基材可为电接地的。在优选的实施方式中，所述基材为带静电的。在一些实施方式中，所述聚合物和不可渗透的分散固体是使用基于气体的推进剂排出的，所述推进剂通常包括二氧化碳、一氧化二氮、氢氟烃化合物、氯氟烃化合物、氦气、氮气、压缩空气、氩气以及在20℃蒸气压超过750Torr的挥发性烃类，且优选二氧化碳。
在本发明的一个实施方式中，所述不可渗透的分散固体包括至少一种药物。在本发明的另一实施方式中，不可渗透的分散固体与聚合物的比值为约1∶1000至约3∶10。在一些实施方式中，不可渗透的分散固体的量将取决于所使用的特定分散固体、基材类型以及所治疗的医学症状。
在本发明的又一方面，提供了将包括聚合物和不可渗透的分散固体的涂层沉积于基材上的方法，其包括经第一孔口排出至少一种以治疗需要的形态存在的干粉形式的不可渗透的分散固体；形成包括至少一种超临界流体溶剂和至少一种聚合物的超临界或近超临界的流体混合物，并在足以形成所述聚合物的固体颗粒的条件下，经第二孔口排出所述超临界或近超临界的流体混合物；将所述聚合物和/或不可渗透的分散固体沉积于所述基材上，其中保持基材与不可渗透的分散固体和/或聚合物颗粒之间的电势，从而形成所述涂层，并在一定条件下烧结所述涂层，所述一定条件为基本不影响基材的(例如，活性医疗器材的)预期功能和适当发挥功能的条件，如果有，或者为一旦植入后在患者中和/或对患者具有非预期后果的条件。
上述方法中的每一种可在约0℃至约80℃和约0.1大气压至约73大气压下、在开放或密闭的容器中进行。在一些实施方式中，所述基材为 生物医学植入物，其可为支架(例如，血管支架)、电极、导管、导线、可植入的起搏器、可植入的心电复率器、可植入的起搏器的外壳、可植入的除颤器的外壳、可植入的心电复率器的外壳、传感器、药物递送器材、治疗递送器材、包括遥测能力的器材、包括电脉冲的器材、诊断器材、测量器材、关节、螺丝、杆(rod)、眼科植入物、腿骨销钉(femoralpin)、骨板、移植物、吻合的器材、血管外周包裹材料(perivascular wrap)、缝线、肘钉、用于脑积水的分流器、透析移植物、结肠瘘袋粘附器材、耳引流管、用于心律调整器和可植入的心电复率器和除颤器的导线、椎间盘、骨针、缝合锚钉、止血屏障、夹子、螺丝、板、小夹、血管植入物、组织粘合剂、密封剂、组织支架、分流器、眼科植入物、假体、分流器、泌尿外科植入物、再生的解剖学器材、胃用(gastrologic)器材、神经学导线、神经学器材、多种类型的包扎材料(例如，伤口包扎材料)、骨替代物、管腔内器材和血管支撑。
在本发明的一些实施方式中，所述涂层的厚度为约1至约100μm，优选约10μm，且沿所述涂层的厚度变化为0.5μm之内、0.25μm之内、0.1μm之内或所述涂层总厚度的10％之内、所述涂层总厚度的5％之内、所述涂层总厚度的2.5％之内。在又一些其他实施方式中，所述不可渗透的分散固体被定位于距离所述涂层顶部所选择的位置处。在另外的实施方式中，所述不可渗透的分散固体被定位于所述涂层顶部和所述基材表面的约中间位置处。在本发明的其他实施方式中，沉积于所述基材上的不可渗透的分散固体的量的变化性，对于同时涂覆的一批基材而言，为20％或更小、15％或更小、10％或更小、5％或更小。优选的变化性为5％或更小。
在本发明的又一些其他实施方式中，所述方法进一步包括在所述涂层上沉积顶层，其中所述顶层为聚合物膜。在一些实施方式中，所述聚合物膜的厚度为0.5至10微米，并可通过eRESS或eSEDS或eDPC工艺来沉积。在又一些其他实施方式中，所述聚合物膜是通过沉积一种聚合物(例如，通过沉积基本纯的PBMA)来形成的。
本发明进一步涉及超临界溶液的用途，所述超临界溶液包括以其超临界状态存在的第二种液体。
在一些实施方式中，以其超临界状态存在的第二种液体的添加担当可燃性抑制剂的角色。在其他实施方式中，使用了第二种液体，其中所 述第二种液体的临界参数低于第一种液体的临界参数，因此降低了混合物/溶液的临界性质使之接近混合物超临界状态。
在一些实施方式中，所述超临界溶液包括异丁烯。在其他实施方式中，所述超临界流体包括异丁烯和作为第二种液体的二氧化碳。
本发明的其他实施方式提供了将两种聚合物溶解于超临界溶剂中的方式。在一些实施方式中，所述两种聚合物为PEVA和PBMA。在其他实施方式中，使用了包括两种聚合物的超临界溶液，从而形成所述聚合物的RESS喷雾对每种聚合物形成～10至100nm的颗粒。在另外的实施方式中，PEVA和PBMA被溶解于进一步包括CO2的超临界溶剂中，如果点火源导致燃烧则CO2担当燃烧抑制剂的角色。
通过参考的并入
通过参考并入本说明书中提及的所有出版物和专利申请，其程度如同每一种单独的出版物或专利申请是被特别地和单独地通过参考并入的。
附图简述
在所附的权利要求中具体列出了本发明的新颖特征。通过参考下列阐述说明性实施方式的详述和所附的附图将获得对本发明特征和优点的更好理解，其中所述实施方式利用了本发明的原理，其中在所述附图中：
图1.所述涂覆和烧结工艺装置的图解表示
图2.涂覆和烧结工艺装置的详图
发明详述
本发明在下面进行了更详细地说明。本描述不意图是可实现本发明的所有不同方式或可加入到本发明的所有特征的详细目录。例如，一个实施方式中所阐释的特征可并入其他实施方式，且特定实施方式所阐释的特征可从另一实施方式中删除。此外，多种变更方式和本文所建议的对多种实施方式的添加，在本公开内容的指导下，对本领域的技术人员而言是显而易见的，这不背离本发明。因此，下列说明书意图阐释本发明的一些特定实施方式，而不是详尽无遗地规定所有排列、组合及其变更。
申请人特别地期望本文所引用的所有美国专利参考本文通过参考被整体并入。
本发明涉及涂层和将包括聚合物和不可渗透的分散固体的涂层沉积于基材上的方法。本文提供了新颖的、易于应用的、基于聚合物的涂层以及涂覆方法，所述涂覆方法用于密封且从而遮蔽例如本质上为电产品的医疗器材(诸如起搏器和其他“活性”植入物)避免其在体内与体液相互作用，所述相互作用的方式为干扰医疗器材的预期功能和恰当的发挥功能，或者其方式为在患者中和/或对患者造成非预期的后果。本文提供了新颖的、易于应用的、基于聚合物的涂层以及涂覆方法，所述涂覆方法用于密封例如本质上为电产品的可植入医疗器材(诸如起搏器和其他“活性”植入物)且从而遮蔽身体避免来自医疗器材的降解产物、溶浸剂和可提取物。本文所提供的涂层和方法导致有效的基材的收集工艺，共形的、基本无缺陷且均匀的涂层，以及可调节和可控制的涂层组合物。本文所提供的涂覆结构和方法不仅避免了聚合物涂覆(基于溶剂的和溶剂较少的)的问题，也改进了聚合物膜用作例如生物学上植入器材密封的屏障性质。
本文提供了复合材料涂层以及形成所述涂层的方法，所述涂层包含聚合物以提供对气体诸如水蒸气增加的屏障性质。
本文提供了复合材料涂层以及形成所述涂层的方法，所述涂层包含聚合物和不可渗透的分散固体以提供对气体诸如水蒸气增加的屏障作用。
本文提供了将聚合物颗粒静电捕获于基材上的方法，随后通过暴露于压缩气体烧结这些颗粒。所用的所述涂覆方法，包括e-RESS、e-SEDS和/或eDPC，不存在升高的温度、溶剂暴露、等离子环境以及其他与传统的涂覆方法相关的挑战。
在一些实施方式中，涂层包括单独或任选与同时或随后捕获的不可渗透颗粒(通过eDPC、eRESS、eSEDS)一起被静电捕获于医疗植入物基材上的聚合物颗粒(通过eRESS、eSEDS或eDPC产生)。也提供了将聚合物颗粒(通过eRESS、eSEDS或eDPC产生)单独或与同时或随后捕获的不可渗透颗粒(通过eDPC、eRESS、eSEDS)一起静电捕获于医疗植入物基材上的方法。在静电捕获该聚合物和任选的不可渗透颗粒之后，所述方法包括用压缩气体在一定条件下烧结医疗植入物基材，所述条件足 够引起该聚合物颗粒流入位于基材上的连续膜中。
可用于本文提供的涂层或方法的聚合物均为溶液或热可处理的聚合物(例如，丙烯酸酯、烯烃、氟聚合物、氨基甲酸酯等)。例如，可使用具有已知的生物相容性且对化学降解具有高抵抗力的一种聚合物(或多种聚合物)，诸如氟化烯烃的聚合物。可用于该种涂覆方法的不可渗透颗粒包括所有可获得微米和/或亚微米粒径范围的无机颗粒。例如，粘土、金属氧化物、陶瓷制品等的多种组合物。
所得的膜将含有具有颗粒包埋于其中的聚合物连续相。该颗粒的存在和分布通过阻断扩散途径引起该膜对小分子和气体的屏障性质的增加。
在涂层的一些实施方式中，对颗粒的表面进行了化学修饰以提供更大程度的分散和掺入到聚合物膜中。在涂覆方法的一些实施方式中，所述方法包括颗粒表面的化学修饰以提供更大程度的分散和掺入到聚合物膜中。例如，在高极性颗粒(例如，粘土、SiO2、TiO2等)于高非极性聚合物(例如，聚合的氟化烯烃)中的情况中，该工艺包括在掺入到粉末涂层中和烧结工艺之前，在颗粒表面结合或键合非极性化学作用。
本文提供了含介于其间的不可渗透层的叠加聚合物膜，所述介于其间的不可渗透层可在体内对敏感的器材提供相似的保护且没有与环绕器材的焊接金属罐相关的困难。在一些实施方式中，本文所提供的将被用于这些工艺和涂层的聚合物为固有疏水的，从而极大地降低生物液体穿透的可能性。例如，氟聚合物作为一类可得到高表面能表面的聚合物符合该项要求。然而，在一些情况中，从这种聚合物形成的表面担当隔膜的角色，穿过该隔膜可发生水蒸气转运。因此，在一些实施方式中，提供了第二层，该第二层可阻隔任何可能渗透氟聚合物隔膜的水蒸气。在一些实施方式中，所述方法包括在初始的氟聚合物层上沉积亲水聚合物层诸如基于硅的聚合物。基于硅的聚合物可被设计为具有不同的亲水程度，并因此阻隔任何可能渗透氟聚合物层隔膜的水蒸气。在一些实施方式中，基于硅的聚合物为天然硅且经钛金属处理的。
在一些实施方式中，高吸收性材料被用作水蒸气阻隔材料。在一些实施方式中，所述高吸收性材料包括亲水聚合物。在一些实施方式中，高吸收性材料包括超吸收性聚合物。
在一些实施方式中，沉积了第三层氟聚合物以将基于硅的聚合物层 封装在氟聚合物层之间。在一些实施方式中，所述涂层包括多重交替层的氟聚合物和基于硅的聚合物。在一些实施方式中，所述方法包括交替的多层基于硅的聚合物和氟聚合物。
在一些实施方式中，所述涂层被设计为保持对气体和/或液体不可渗透，其保持时间至少与它所涂覆的器材和/或基材的预期寿命一样长。
本发明的一方面提供了将包括聚合物和不可渗透的分散固体涂层沉积于基材上的方法，其包括经第一孔口排出至少一种干粉形式的不可渗透的分散固体；经第二孔口排出至少一种干粉形式的聚合物；将所述聚合物和/或不可渗透的分散固体沉积于所述基材上，其中保持基材与不可渗透的分散固体和/或聚合物颗粒之间的电势，从而形成所述涂层；并在基本不影响基材的条件下烧结所述涂层。在一些实施方式中，所述不可渗透的分散固体均匀地分散于基材的所有暴露表面。
在一些实施方式中，所述不可渗透的分散固体包括纳米颗粒，诸如，例如，聚氨酯粘连的纳米复合材料(有机改性的微晶高岭石和聚氨酯)。在一些实施方式中，氧气在所述涂层间的传输率最大为约1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。在一些实施方式中，水蒸气穿过所述涂层的透过率最大为约1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。关于传输率或透过率，“约”指0.01％至0.1％或1％至5％的变化。
在一些实施方式中，所述不可渗透的分散固体包括对小颗粒转运不可渗透的纳米颗粒。在一些实施方式中，所述纳米颗粒包括至少一种陶瓷制品和金属。在一些实施方式中，所述纳米颗粒包括粘土。在一些实施方式中，所述纳米颗粒包括二氧化硅。在一些实施方式中，所述纳米颗粒包括二氧化钛。在一些实施方式中，所述纳米颗粒不包括镍。在一些实施方式中，所述纳米颗粒不包括铜。在一些实施方式中，小颗粒在所述涂层间的传输率最大为约0.001％、0.01％、0.1％、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。在一些实施方式中，氧气在所述涂层间的传输率最大为约0.001％、0.01％、0.1％、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。在一些实施方式中，水蒸气透过所述涂层的透过率最大为约0.001％、0.01％、0.1％、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。关于传输率或透过率，“约”指0.001％至0.01％、0.01％至0.1％或1％至5％的变化。
尽管所述聚合物和不可渗透的分散固体的大小、电阻率和水分含量 可基于所使用的条件有较大变化，但期望的粒径通常在0.01μm-2500μm的范围内且更优选在0.01μm-100μm的范围内，电阻率通常在约106Ωm至约1024Ωm的范围内，水分含量以重量计低于5％。在本发明的一个实施方式中，所述聚合物的分子量为约5000a.u.至约100000a.u.。
在其他实施方式中，所述第一和第二孔口是作为一个单个的孔口提供的，其中所述不可渗透的分散固体和聚合物可在排出前混合在一起。在又一其他实施方式中，所述不可渗透的分散固体和聚合物颗粒可同时排出或连续排出。在本方面的另一实施方式中，所述方法进一步包括排出第三种干粉，其包括第二种不可渗透的分散固体，从而将包括至少两种不同的不可渗透的分散固体的涂层沉积于所述基材上。在本发明的某些其他实施方式中，所述不可渗透的分散固体是通过研磨、喷射研磨、造粒、喷雾干燥、结晶或流化制备的。
在另外的实施方式中，所述不可渗透的分散固体和/或所述聚合物在沉积前变为带静电的，且所述基材可为电接地的。在优选的实施方式中，所述基材为带静电的。在一些实施方式中，所述聚合物和不可渗透的分散固体是使用基于气体的推进剂排出的，所述推进剂通常包括二氧化碳、一氧化二氮、氢氟烃化合物、氯氟烃化合物、氦气、氮气、压缩空气、氩气以及在20℃蒸气压超过750Torr的挥发性烃类，且优选二氧化碳。
在本发明的一个实施方式中，所述不可渗透的分散固体包括至少一种药物。在本发明的另一实施方式中，不可渗透的分散固体与聚合物的比值为约1∶1000至约3∶10。在一些实施方式中，不可渗透的分散固体的量将取决于所使用的特定分散固体、基材类型以及所治疗的医学症状。
在本发明的又一方面，提供了将包括聚合物和不可渗透的分散固体的涂层沉积于基材上的方法，其包括经第一孔口排出至少一种以治疗上合乎需要的形态存在的干粉形式的不可渗透的分散固体；形成包括至少一种超临界流体溶剂和至少一种聚合物的超临界或近超临界的流体混合物，并在足以形成所述聚合物的固体颗粒的条件下，经第二孔口排出所述超临界或近超临界的流体混合物；将所述聚合物和/或不可渗透的分散固体沉积于所述基材上，其中保持基材与不可渗透的分散固体和/或聚合物颗粒之间的电势，从而形成所述涂层，并在一定条件下烧结所述涂层，所述一定条件为基本不影响基材的(例如，活性医疗器材的)预期功 能和适当发挥功能的条件，如果有，或者为一旦植入后在患者中和/或对患者具有非预期后果的条件。
上述方法中的每一种可在约0℃至约80℃和约0.1大气压至约73大气压下、在开放或密闭的容器中进行。在一些实施方式中，所述基材为支架(例如，血管支架)、电极、导管、导线、可植入的起搏器、可植入的心电复率器、可植入的起搏器的外壳、可植入的除颤器的外壳、可植入的心电复率器的外壳、传感器、药物递送器材、治疗递送器材、包括遥测能力的器材、包括电脉冲的器材、诊断器材、测量器材、关节、螺丝、杆、眼科植入物、腿骨销钉、骨板、移植物、吻合的器材、血管外周包裹材料、缝线、肘钉、用于脑积水的分流器、透析移植物、结肠瘘袋粘附器材、耳引流管、用于心律调整器和可植入的心电复率器和除颤器的导线、椎间盘、骨针、缝合锚钉、止血屏障、夹子、螺丝、板、小夹、血管植入物、组织粘合剂、密封剂、组织支架、分流器、眼科植入物、假体、分流器、泌尿外科植入物、再生的解剖学器材、胃用器材、神经学导线、神经学器材、多种类型的包扎材料(例如，伤口包扎材料)、骨替代物、管腔内器材和血管支撑。
在本发明的一些实施方式中，所述涂层的厚度为约1至约100μm，优选约10μm，且沿所述涂层的厚度变化为0.5μm之内、0.25μm之内、0.1μm之内或所述涂层总厚度的10％之内、所述涂层总厚度的5％之内、所述涂层总厚度的2.5％之内。在又一些其他实施方式中，所述不可渗透的分散固体被定位于距离所述涂层顶部所选择的位置处。在另外的实施方式中，所述不可渗透的分散固体被定位于所述涂层顶部和所述基材表面的约中间位置处。在本发明的其他实施方式中，沉积于所述基材上的不可渗透的分散固体的量的变化性，对于同时涂覆的一批基材而言，为20％或更小、15％或更小、10％或更小、5％或更小。优选的变化性为5％或更小。
在本发明的又一些其他实施方式中，所述方法进一步包括在所述涂层上沉积顶层，其中所述顶层为聚合物膜。在一些实施方式中，所述聚合物膜的厚度为0.5至10微米，并可通过eRESS或eSEDS或eDPC工艺来沉积。在又一些其他实施方式中，所述聚合物膜是通过沉积一种聚合物而形成的，并可通过沉积基本纯的PBMA而形成。
本发明进一步涉及超临界溶液的用途，所述超临界溶液包括以其超 临界状态存在的第二种液体。
在一些实施方式中，以其超临界状态存在的第二种液体的添加担当可燃性抑制剂的角色。在其他实施方式中，使用了第二种液体，其中所述第二种液体的临界参数低于第一种液体的临界参数，因此降低了混合物/溶液的临界性质使之接近混合物超临界状态。
在一些实施方式中，所述超临界溶液包括异丁烯。在其他实施方式中，所述超临界流体包括异丁烯和作为第二种液体的二氧化碳。
本发明的其他实施方式提供了将两种聚合物溶解于超临界溶剂中的方式。在一些实施方式中，所述两种聚合物为PEVA和PBMA。在其他实施方式中，使用了包括两种聚合物的超临界溶液，从而形成所述聚合物的RESS喷雾对每种聚合物形成～10至100nm的颗粒。在另外的实施方式中，PEVA和PBMA被溶解于进一步包括CO2的超临界溶剂中，如果点火源导致燃烧则CO2担当燃烧抑制剂的角色。
本发明的一方面承担了干粉形式的不可渗透的分散固体的沉积，使用静电捕获以将粉末颗粒聚集于基材。干粉喷雾在本领域是众所周知的，且已经有与静电捕获耦合的干粉喷雾的描述，例如在美国专利54706036319541或6372246中。所述聚合物的沉积可以任何数目的标准操作进行，因为聚合物的形态(不同)，只要它可提供具有期望性质(例如，厚度、一致性、无缺陷、均匀性)的涂层，且不存在升高的温度、溶剂暴露、等离子环境和其他与传统的聚合物涂覆方法相关的挑战。 
涂覆工艺的第二步涉及取已经涂覆有不可渗透的分散固体和聚合物的基材并对它们进行烧结工艺，所述烧结工艺发生在不存在升高的温度、溶剂暴露、等离子环境和其他与传统的聚合物涂覆方法相关的挑战的条件下。用于本发明的烧结工艺是指通过该工艺将共沉积的不可渗透的分散固体-聚合物基质变成稠合的并粘附于基材，所述粘附是通过采用压缩气体、压缩液体或超临界流体处理经涂覆的基材完成的，所述超临界流体对聚合物和不可渗透的分散固体而言是非溶剂但对聚合物而言是塑化剂。所述烧结工艺发生在条件(例如，温和的温度)下，并使用不会影响活性基材或其随后功能(如果有)的良好液体。
本发明的一方面是与两种或更多的e-DPC、e-RESS和e-SEDS喷雾技术组合的。
本发明的一个特别方面涉及不可渗透的分散固体以优选的粒径干 粉喷雾进入相同的捕获容器，如同也是经干粉喷雾的聚合物，因此该不可渗透的分散固体和该聚合物的喷雾是连续的或同时的。
在一些实施方式中，本发明涉及不可渗透的分散固体的e-DPC喷雾进入相同的捕获容器，如同经eRESS喷雾工艺连续或同时喷雾的聚合物。在一些实施方式中，本发明涉及不可渗透的分散固体的e-DPC喷雾进入相同的捕获容器，如同经eSEDS喷雾工艺连续或同时喷雾的聚合物。在一些实施方式中，本发明涉及不可渗透的分散固体的e-DPC喷雾进入相同的捕获容器，如同经eDPC喷雾工艺连续或同时喷雾的聚合物。
在一些实施方式中，本发明涉及不可渗透的分散固体的e-RESS喷雾进入相同的捕获容器，如同经eRESS喷雾工艺连续或同时喷雾的聚合物。在一些实施方式中，本发明涉及不可渗透的分散固体的e-RESS喷雾进入相同的捕获容器，如同经eSEDS喷雾工艺连续或同时喷雾的聚合物。在一些实施方式中，本发明涉及不可渗透的分散固体的e-RESS喷雾进入相同的捕获容器，如同经eDPC喷雾工艺连续或同时喷雾的聚合物。
在一些实施方式中，本发明涉及不可渗透的分散固体的e-SEDS喷雾进入相同的捕获容器，如同经eRESS喷雾工艺连续或同时喷雾的聚合物。在一些实施方式中，本发明涉及不可渗透的分散固体的e-SEDS喷雾进入相同的捕获容器，如同经eSEDS喷雾工艺连续或同时喷雾的聚合物。在一些实施方式中，本发明涉及不可渗透的分散固体的e-SEDS喷雾进入相同的捕获容器，如同经eDPC喷雾工艺连续或同时喷雾的聚合物。
本发明的该方面预料了上述工艺的任何组合。
在本发明另外的方面，将如上述实施方式中所述的已经涂覆有不可渗透的分散固体的基材然后进行烧结工艺。所述烧结工艺发生在不存在升高的温度、溶剂暴露、等离子环境和其他与传统的聚合物涂覆方法相关的其他挑战的条件下，并且是指通过该工艺将共沉积的不可渗透的分散固体-聚合物基质变成稠合的并粘附于基材。这是通过采用压缩气体、压缩液体或超临界流体处理经涂覆的基材完成的，所述超临界流体对聚合物、不可渗透的分散固体而言是非溶剂但对聚合物而言是塑化剂。所述烧结工艺发生在条件(例如，温和的温度)下，并使用不会影响活性基材或其随后功能(如果有)的良好液体。本发明也预料了其他不会影响活 性基材或其随后功能的烧结工艺(如果有)。
定义
本说明书中所用的下列词汇和短语通常意图具有如下阐释的意义，除非在文中对它们另有规定。
本文所用“基材”是指任何表面，希望在该表面上沉积包括聚合物或聚合物的混合物(含有或不含有不可渗透的分散固体)、或疏水聚合物和水蒸气阻隔材料的涂层，其中所述涂覆工艺基本不干扰基材的(例如，可植入的活性医疗器材的)预期功能和/或适当的发挥功能(如果有)，或者其方式为在患者中和/或对患者造成非预期的后果。生物医学植入物是本发明特别感兴趣的；然而，本发明不意图局限于这类基材。本领域的技术人员将理解可从本文所述涂覆工艺受益的替代基材，诸如临时可植入的器材、诊断测试或试剂盒。
本文所用“生物医学植入物”是指任何用于插入人体或动物受体的植入物，包括但不限于支架(例如，血管支架)、电极、导管、导线、可植入的起搏器、可植入的心电复率器、可植入的起搏器的外壳、可植入的除颤器的外壳、可植入的心电复率器的外壳、传感器、药物递送器材、治疗递送器材、包括遥测能力的器材、包括电脉冲的器材、诊断器材、测量器材、关节、螺丝、杆、眼科植入物、腿骨销钉、骨板、移植物、吻合的器材、血管外周包裹材料、缝线、肘钉、用于脑积水的分流器、透析移植物、结肠瘘袋粘附器材、耳引流管、用于心律调整器和可植入的心电复率器和除颤器的导线、椎间盘、骨针、缝合锚钉、止血屏障、夹子、螺丝、板、小夹、血管植入物、组织粘合剂、密封剂、组织支架、分流器、眼科植入物、假体、分流器、泌尿外科植入物、再生的解剖学器材、胃用器材、神经学导线、神经学器材、多种类型的包扎材料(例如，伤口包扎材料)、骨替代物、管腔内器材和血管支撑等。
这些植入物可由任何适宜的材料制成，包括但不限于有机聚合物(包括稳定的或惰性的聚合物和可生物降解的聚合物)、金属、无机材料诸如硅及其复合材料，包括具有一种材料为核心、一种或多种不同材料为涂层的多层结构。
将要应用或插入本发明的生物医学植入物的受体包括人体(包括男性和女性受体以及婴儿、少年、青少年、成年人和老年受体)以及用于兽 医目的的动物受体(包括但不限于狗、猫、马、猴等)。
在一优选实施方式中，所述生物医学植入物为可植入的起搏器、心电复率器或除颤器，或另一活性器材或任何要求密封以阻止气体或液体渗透的可植入(永久的或临时的)器材。
本文所用“活性的”或“活性医疗器材”是指本质上为电产品的医疗器材，诸如起搏器和其他用于传感、递送疗法和/或多种身体功能活性控制的医疗器材。
本文所用“医疗器材”可指本文所定义的活性的或无活性的生物学植入物。医疗器材可为永久可植入的、临时可植入的、整体可植入的(诸如，例如，可植入的除颤器)、部分可植入的(诸如，例如，传感引流管)，和/或可指在诊断或治疗过程中(包括创伤性手术过程中或微创手术过程中)在患者之外或之内应用的器材。医疗器材包括任何仪器(instrument)、装置(apparatus)、用具(appliance)材料或其他物品，单独使用或组合使用，包括由生产商预期的对其为了下列目的适当应用于人类有必要的任何软件：疾病的诊断、预防、监测、治疗或缓解，疼痛的缓解，手术或残障的诊断、监测、治疗、缓解或代偿，解剖学或生理进程的研究、置换或修改，受孕的控制，且它不通过药理的、免疫的或代谢的方式达到其在人体之内或之外的主要预期作用，但是它可通过这些方式辅助其功能。例如，在糖尿病人中植入的胰岛素泵是医疗器材(并且是活性医疗器材和生物学植入物)，它基于由泵感应的葡萄糖水平将储存于泵中的胰岛素施加到患者的血液中。
本文所用“生物学材料”可指气态或包括小固体颗粒的液态的生物学材料。
本文所用“缺陷”可指但不限于：表面拓扑学变化，诸如丛、网或池；穿过层的缺陷，诸如裸点、破裂、裂缝、针孔、薄点、瑕疵；或层下面的缺陷，诸如层间的泡、层下的泡、层下或涂层的层之间包裹的物质，所述物质不是基材或层的一部分，诸如灰尘、液体、气体或微粒。层下面的缺陷可能影响对基材器材的密封。例如，层下面的水蒸气泡可能担当水蒸气扩散槽的角色，使得活性器材更易于与蒸气相互作用和/或与体内的体液潜在地相互作用，其作用方式干扰基材的(例如，活性器材的)预期功能和/或适当的发挥功能(如果有)，或者其作用方式在患者中和/或对患者具有非预期的后果。同样地，任何其他允许气体或液体与基 材相互作用的缺陷(穿过层的或表面拓扑学变化)可潜在地导致干扰基材的(例如，活性器材的)预期功能和/或适当的发挥功能(如果有)，或者其方式在患者中和/或对患者具有非预期的后果(诸如，对非限制性实例而言，从器材游离出可浸出物和/或形成或释放降解产物或可萃取物并进入患者体内)。
本文所用“共形的涂层”、“共形地涂覆的”或“一致地涂覆的”可指保护性覆盖物与所涂覆的物体的外形一致。共形的覆盖物用均匀的层基本覆盖所有表面。例如，涂覆分层工艺可用10微米的涂层(一层或多层)加或减10％共形地涂覆器材，导致器材每一表面上有10微米加或减10％的涂层，所述表面距离器材的另一外表面至少约20微米(距离更近的器材外表面可能看起来具有更厚的涂层，因为两个邻近表面上的涂层连接起来了)。
本文所用“密封”或“基本上密封”可指基本遮蔽基材避免其与材料(液体、气体、固体)相互作用的涂层，其方式为干扰基材的预期功能和/或适当的发挥功能(如果有)，或其方式在患者中和/或对患者具有非预期的后果。本文所用的术语可指基本遮蔽来自基材的降解产物、溶浸剂和可萃取物传输超过和/或通过涂层。对基材的密封可应用于电子电路学以作为环路对例如水分、灰尘、化学品和/或温度极端的保护。相似地，密封可应用于器材以保护例如水分、灰尘、化学品、溶浸剂、可萃取成分(可萃取物)和/或降解产物避免其从器材流出经过涂层。因此，密封可为对水分、灰尘、化学品、溶浸剂、降解产物、和/或其他材料(液体或气体)、包括生物材料的单向和/或双向屏障。单向屏障可为任一方向的屏障，使材料接触基材的屏障，或使材料从基材流出经过涂层的屏障，例如对受体血流的屏障。例如，位于体内体液中的本质上为电子产品的医疗器材诸如起搏器和/或另一种“活性”植入物，可通过涂层基本上密封，并因此基本遮蔽避免与材料(液体、气体、固体)相互作用，其方式为干扰基材的预期功能和/或适当的发挥功能(如果有)，或其方式在患者中和/或对患者具有非预期的后果。本质上不为电子产品(或本质上主要不为电子产品)的医疗器材也可如本文所述进行密封。本文所用的关于封闭(sealings)或密封(seals)的“基本”可指至少约85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.99％和99.995％的密封。本文所用的关于封闭或密封百分数的“约” 可指0.1％至0.5％或1％-5％的变化。本文所用的关于封闭或密封的“基本”也可或替代地指通过了涂层目视检查、粘附力试验、化学抵抗力试验、和/或涂层软化试验、器材在体外的软化试验、器材在模拟的体内环境中的软化试验、在模拟的体内环境中的抵抗力试验。这些试验的实例包括，但不限于，ASTM D6677、ASTM D3359、ASTM D4541、ASTMD2197、ASTM D2370、ASTM D5179、ASTM D4145、ASTM 4146、ASTMF1854-01。
本文所用“聚合物”是指一系列已经被交叉连接或聚合的重复单体单元。任何适宜的聚合物可用于进行本发明。本发明的聚合物有可能也可包括两种、三种、四种或更多种不同的聚合物。在本发明的一些实施方式中，只使用了一种聚合物。在一些优选的实施方式中，使用了两种聚合物的组合。聚合物可以多种比例组合从而提供具有不同性质的涂层。本聚合物化学领域的技术人员将熟悉聚合物化合物的不同性质。可用于本发明的聚合物的实例包括，但不限于多聚羧酸、纤维素聚合物、蛋白质、多肽、聚乙烯吡咯烷酮、马来酸酐聚合物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、葡糖氨基聚糖类、多糖、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、共聚物、聚硅酮类、多正酯类、聚酐、乙烯基单体共聚物、聚碳酸酯、聚乙烯类、聚丙烯类、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己酸内酯、聚羟基丁酸戊酯、聚丙烯酰胺、聚醚、聚氨酯分散体、聚丙烯酸酯、丙烯酸胶乳分散体、聚丙烯酸、及它们的混合物和共聚物。本发明聚合物的来源可为天然的或合成的，包括明胶、壳聚糖、糊精、环糊精、聚(氨酯)、聚(硅氧烷类)或聚硅酮类、聚(丙烯酸酯类)诸如聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)，以及聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(乙烯醇)，聚(烯烃类)诸如聚(乙烯)、聚(异戊二烯)，卤代的聚合物诸如聚(四氟乙烯)-以及衍生物和共聚物诸如那些通常作为 产品销售的共聚物，聚(亚乙烯氟化物)、聚(乙烯基乙酸酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸)、聚丙烯酰胺、聚(乙烯共乙烯基乙酸酯)、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(甲基丙烯酸)等。适宜的聚合物也包括可吸收的(absorbable)和/或可吸收性(resorbable)聚合物，其包括下列以及下列的组合、共聚物和衍生物：多乳酸化合物(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(丙交酯共乙交酯)(PLGA)、聚酐、多正酯类、聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酸酰胺)、聚(1-天冬酰胺)等。
本文所用“水蒸气阻隔材料”包括，但不限于亲水聚合物。本文所 用“水蒸气阻隔材料”包括，但不限于高吸收性材料，其可包括超吸收性材料。水蒸气阻隔材料的实例包括，但不限于，丙烯酸酯聚合物，通常由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸二烷基氨基烷基酯、甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯、丙烯酸三烷基氨基烷基酯和/或甲基丙烯酸三烷基氨基烷基酯形成，并包括丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯和三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物(trimethylamraonioethyl methacrylate chloride)的聚合物或共聚物。亲水聚合物的实例包括，但不限于聚(N-乙烯基内酰胺类)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺类)、聚(N-烷基丙烯酰胺类)，取代的和未取代的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物，聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯胺及其共聚物、以及与其他类型的亲水单体(例如，乙酸乙烯酯)的共聚物、多糖、交叉连接的丙烯酸酯聚合物和共聚物、卡波姆、交叉连接的丙烯酰胺-丙烯酸钠盐共聚物、明胶、植物多糖，诸如藻酸盐、果胶类、角叉菜胶、或黄原胶、淀粉和淀粉衍生物、半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(N-乙烯基己内酰胺类)(PVCap)、聚(N-乙烯基乙酰胺类)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、以及它们的共聚物和掺和物。超吸收性聚合物的实例包括水凝胶类。本文所提及的任何水蒸气阻隔材料的共聚物及其掺和物也可使用。
本文所用“疏水聚合物”可指任何对润湿有抵抗力的、或不容易被水润湿的例如对水缺乏亲和力的聚合物。疏水聚合物的实例包括，只通过说明，聚烯烃诸如聚乙烯、聚(异丁烯)、聚(异戊二烯)、聚(4-甲基-1-戊烯)、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-丙烯-己二烯共聚物以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；茂金属聚烯烃，诸如乙烯-丁烯共聚物和乙烯-辛烯共聚物；苯乙烯聚合物，诸如聚(苯乙烯)、聚(2-甲基苯乙烯)以及含有少于约20摩尔百分数丙烯腈的苯乙烯-丙烯腈共聚物；乙烯基聚合物(vinylpolymers)，诸如聚(丁酸乙烯酯)、聚(癸酸乙烯酯)、聚十二酸乙烯酯、聚(十六酸乙烯酯)、聚(己酸乙烯酯)、聚(辛酸乙烯酯)和聚(甲基丙烯腈)；丙烯酸聚合物，诸如聚(乙酸正丁酯)和聚(丙烯酸乙酯)；甲基丙烯酸聚合物，诸如聚(甲基丙烯酸苄酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸叔丁酯)、聚(甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-乙基己 酯)、聚(甲基丙烯酸正己酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)聚(甲基丙烯酸正丙酯)和聚(甲基丙烯酸十八烷基酯)；聚酯，诸如聚对苯二甲酸乙酯和聚对苯二甲酸丁二酯；以及聚烯烃和聚炔烃，诸如聚丁烯和聚乙炔。本文所提及的任何疏水聚合物的共聚物及其掺和物也可使用。所述疏水聚合物也可含有少量的添加剂，这在本本领域是惯常的。例如，所述疏水聚合物可含有色素、去光剂、抗氧化剂、抗静电剂、稳定剂、去氧剂等。在一些实施方式中，所述疏水聚合物的堆密度为至少约1.00克每立方厘米(g/cc)。在一些实施方式中，所述疏水聚合物的堆密度大于约1.00克每立方厘米(g/cc)。在一些实施方式中，所述疏水聚合物的堆密度为1.01、1.02、1.03、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29、2.30、2.31、2.32、2.33、2.34、2.35、2.36、2.37、2,38、2.39、2.40克每立方厘米(g/cc)中的至少一种。关于堆密度，“约”是指0.001至0.005或0.005至0.01克每立方厘米(g/cc)的变化。
本文所用“聚烯烃”可指通过一种或多种不饱和的且只含有碳和氢原子的单体的加聚作用制备的聚合物。这些聚烯烃的实例包括聚乙烯、聚丙烯、聚(1-丁烯)、聚(2-丁烯)、聚(1-戊烯)、聚(2-戊烯)、聚(3-甲基-1-戊烯)、聚(4-甲基-1-戊烯)等。此外，这一术语意图包括两种或多种聚烯烃的掺和物以及由两种或多种不同的不饱和单体制备的无规共聚物和嵌段共聚物。
本文所用“压缩液体”是指具有可察觉密度(例如，＞0.2g/cc)的液体，其在标准温度和压力下为气体。本所用的“超临界流体”、“近临界流体”、“近超临界流体”、“临界流体”、“增密流体(densified fluid)”或“增密气体(densified gas)”是指一定条件下为压缩液体，其中温度为所述液体临界温度的至少80％且压力为所述液体临界压力的至少50％。
表明超临界或近临界行为适用于本发明的物质的实例包括，但不限于二氧化碳、异丁烯、铵、水、甲醇、乙醇、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、乙醚、氙、硫六氟化物、卤代的和部分卤代的材料诸如氯氟烃类、含氯氟烃类、氢氟烃化合物、过氟化碳(诸如过氟甲烷和过氟丙烷、氯仿、三氯-氟甲烷、二氯-二氟甲烷、二氯-四氟乙烷)、1，1，1，2，3，3-己氟丙烷(R236ea) 以及它们的混合物。
本文所用“烧结”是指通过该工艺将本文所述共沉积的不可渗透的分散固体-聚合物基质或所述疏水聚合物和水蒸气阻隔材料变成稠合的并粘附于基材，所述粘附是通过采用压缩气体、压缩液体或超临界流体处理经涂覆的基材完成的，所述超临界流体对聚合物和不可渗透的分散固体或疏水聚合物和水蒸气阻隔材料而言是非溶剂，但对聚合物而言是塑化剂。
本文所用“超临界溶液的快速膨胀”或“RESS”涉及聚合物溶解于压缩液体(通常为超临界CO2)，随后在大气压下在隔室内的快速膨胀。超临界流体溶液通过小开口的快速膨胀，随着其密度的降低，降低了该液体的溶解能力并导致成核和聚合物颗粒的生长。
本文所用“超临界溶液的溶液增强的分散体(Solution EnhancedDispersion of Supercritical Solutions)”或“SEDS”涉及用于生成聚合物颗粒的喷雾工艺，所述聚合物颗粒是当压缩液体(例如，超临界流体，优选超临界CO2)被用作聚合物溶于其中的媒介物的稀释剂时形成的，(所述媒介物可溶解该聚合物和该压缩气体)。采用含聚合物的溶液进行的压缩液体稀释剂的混合可通过含聚合物溶液的第一流和含稀压缩气体的第二流的交会来达到，例如，在一个喷嘴之内或通过使用多个喷嘴。于聚合物溶液中的溶剂可为一种化合物或两种或多种成分的混合物，并可为或包括醇(包括二醇、三醇等)、醚、胺、酮、碳酸酯或烷烃、或碳氢化合物(脂肪族或芳香族)或可为化合物的混合物，诸如烷烃的混合物，或一种或多种烷烃与另外的化合物组合的混合物，所述另外的化合物诸如一种或多种醇(例如，从0或0.1至5％的C1至C15醇，包括二醇、三醇等)。参见美国专利号6669785的实例。所述溶剂可任选含有表面活性剂，也如美国专利号6669785中所述(例如)。
在SEDS工艺的一个实施方式中，其包括溶解于常见溶剂中的聚合物的第一流是与压缩液体的第二流共喷雾的。聚合物颗粒是由于第二流作为稀释剂使第一流聚合物溶液中的溶剂变得稀薄而产生的。现在的组合液体流，与聚合物颗粒一起从喷嘴装置流出进入收集容器。粒径、粒径分布和形态学的控制是通过修整下列工艺变量来达到的：温度、压力、第一流的溶剂组合物、第一流的流速、第二流的流速、第二流的组合物(其中可将可溶性添加剂加入到压缩气体中)以及捕获容器的条件。通常 地，捕获容器含有至少五至十倍(5-10x)于大气压的流体相。
本文所用“带静电的”或“电势”是指将喷雾产生的颗粒收集于基材上，其中所述基材具有不同于喷雾所得颗粒的静电势。因此，所述基材对于颗粒的离开而言具有有吸引力的电势，这导致颗粒被捕获于基材上，例如基材和颗粒带相反的电荷，且颗粒穿过捕获容器的流质落于基材表面的转运经由静电吸引而增强。这可通过使颗粒带电并使基材接地或相反地使基材带电且使颗粒接地，或通过一起其他工艺而达到，这对本静电捕获领域的技术人员而言是容易设想的。
本文所用“超临界溶液的静电快速膨胀”或“e-RESS”或“eRESS”是指本文所述静电捕获与本文所说超临界溶液快速膨胀的组合。
本文所用“超临界溶液的静电溶液增强的分散体(ElectrostaticSolution Enhanced Dispersion of Supercritical Solutions)”或“e-SEDS”或“eSEDS”是指本文所述静电捕获与本文所说超临界溶液的溶液增强的分散体的组合。
本文所用“静电干粉涂覆”或“e-DPC”或“eDPC”是指本文所述静电捕获与干粉涂覆的组合。e-DPC将材料(包括，例如，聚合物或不可渗透的分散固体)以干粉形式沉积于器材或其他基材上，使用静电捕获以将粉末颗粒吸引到基材上。干粉喷雾(“干粉涂覆”或“DPC”)在本领域是众所周知的，且已经有干粉喷雾与静电捕获耦合使用的描述，例如美国专利：5470603、6319541或6372246。
本文所用“开放容器”是指对外界大气开放的容器，因此其温度和压力与外界大气基本相同。
本文所用“密闭容器”是指密闭的、与外界大气不同的容器，因此其温度和压力可能与外界大气显著地不同。
实例
给出了下列实例以使本领域的技术人员更清晰地理解并实践本发明。这些实例不应被理解为限制本发明的范围，它们仅仅为说明性的和代表性的。
实例1：
将生物相容性氟聚合物或其他疏水生物相容性聚合物溶解于适当的超临界溶剂诸如二氧化碳中。将该溶液保存在注射泵中或其他压力容 器中，并转移至喷雾容器中，其中所述喷雾容器保持上述压缩气体的经溶质改良的临界压力和温度。持握将要进行涂覆的器材或其他基材使得它可以被放置于相对于喷嘴存在电势之处，通过所述喷嘴将压缩气体溶液喷雾(10kV，例如，将器材保持在5kV且将喷嘴保持在-5kV)。可设计器材和喷嘴之间的电场使之为同质且恒定的。穿过限流喷嘴的该聚合物溶液通过超临界溶液的静电快速膨胀(e-RESS)而膨胀，从而将该器材涂覆上厚度和共形性可控的精细膜。随后在非压缩状态的气体中的处理进一步降低膜的体积并增加其共形性。以与第一层聚合物层相同的方式沉积第二层，其包括基于硅的聚合物。备选地，该聚合物可以干分散固体形式使用e-DPC沉积或以于压缩气体溶剂中的溶液形式沉积。该基于硅的聚合物是经过选择的，以便它可阻隔任何渗透氟聚合物层的水蒸气。最后，聚合物堆叠是通过使用e-RESS工艺沉积另一层氟聚合物来完成的，并进行处理以降低其体积(在非压缩状态的气体中处理以进一步降低膜的体积并增加其共形性)。
实例2
将生物相容性氟聚合物或其他疏水生物相容性聚合物溶解于适当的超临界溶剂诸如二氧化碳中。将该溶液保存在注射泵中或其他压力容器中，并转移至喷雾容器中，其中所述喷雾容器保持上述压缩气体的经溶质改良的临界压力和温度。持握将要进行涂覆的器材或其他基材使得它可以被放置于相对于喷嘴存在电势之处，通过所述喷嘴将压缩气体溶液喷雾(10kV，例如，将器材保持在5kV且将喷嘴保持在-5kV)。可设计器材和喷嘴之间的电场使之为同质且恒定的。该聚合物溶液穿过限流喷嘴通过超临界溶液的静电快速膨胀(e-RESS)而膨胀，从而将该器材涂覆上厚度和共形性可控的精细膜。随后的在非压缩状态的气体中的处理进一步降低膜的体积并增加其共形性。通过e-DPC沉积第二层的含碳材料。将一定量的含碳材料作为插头加载到隔室中。初始加载的材料量取决于期望的涂层的量，且它是电势(器材或其他基材所保持的电势)和插头上的反压力的函数。快速打开阀，通过该阀所述材料膨胀形成雾状云，该雾状云作为干粉涂覆器材或其他基材。该次涂覆之后，迅速进行第二次氟聚合物涂覆，并经历与初始层相同的降低工艺(在非压缩状态的气体中处理以进一步降低膜的体积并增加其共形性)。
尽管本文给出并描述了本发明的优选实施方式，但对本领域的技术 人员显而易见的是，这些实施方式只是作为实例提供的。对本领域的技术人员而言，在不背离本发明的条件下可发生很多的变更、变化和置换。应当理解的是，本文所述的本发明实施方式的多种替代方式可被用于实践本发明。我们期望，上述权利要求定义本发明的范围，从而可覆盖这些权利要求范围之内的方法和结构以及它们的等价物。

Claims (131)

1.一种制备具有涂层的基材的方法，其包括：
提供基材；
经第一孔口排出至少一种干粉形式的疏水性聚合物；
在所述基材上沉积所述疏水性聚合物，其中保持所述基材与所述疏水性聚合物之间的电势，从而形成层；
经第二孔口排出至少一种干粉形式的不可渗透的分散固体；
在所述基材上沉积所述不可渗透的分散固体，其中保持所述基材与所述不可渗透的分散固体之间的电势，从而形成层；以及
在基本不干扰所述基材的活性和/或功能的条件下，采用压缩气体、压缩液体或超临界流体进行处理以烧结所述层，从而形成涂层，
其中所述涂层是共形的、基本无缺陷的且均匀的；其中所述涂层基本上密封所述基材；其中所述涂层对气体是基本上不可渗透的；所述涂层对液体是基本上不可渗透的；和/或所述涂层对生物学材料是基本上不可透过的。
2.根据权利要求1的方法，其中所述疏水性聚合物为聚烯烃、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物、聚酯和聚炔中的至少一种。
3.根据权利要求2的方法，其中所述疏水性聚合物为茂金属聚烯烃或苯乙烯聚合物。
4.根据权利要求1的方法，其中所述疏水性聚合物的堆密度为1.01、1.02、1.03、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29、2.30、2.31、2.32、2.33、2.34、2.35、2.36、2.37、2.38、2.39、2.40克每立方厘米(g/cc)中的至少一种。
5.根据权利要求1的方法，其中所述不可渗透的分散固体对气体是不可渗透的。
6.根据权利要求1的方法，其中所述基材为生物医学植入物。
7.根据权利要求1的方法，其包括沉积5、10、20、50或100层疏水性聚合物和不可渗透的分散固体中的至少一种。
8.根据权利要求1的方法，其包括通过e-RESS、e-SEDS或e-DPC工艺沉积所述不可渗透的分散固体的层。
9.根据权利要求1的方法，其中沉积所述不可渗透的分散固体的层提供了所述不可渗透的分散固体对基材和疏水性聚合物层的至少一种的改进的粘附。
10.根据权利要求1的方法，其中所述涂层对来自基材的溶浸剂是不可渗透的。
11.根据权利要求1的方法，其中所述不可渗透的分散固体包括对小颗粒转运不可渗透的纳米颗粒，所述纳米颗粒包括陶瓷制品、金属、粘土、或二氧化硅。
12.根据权利要求1的方法，所述不可渗透的分散固体包括对小颗粒转运不可渗透的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包括二氧化钛。
13.根据权利要求1的方法，其中所述不可渗透的分散固体包括微米和/或亚微米粒径范围的无机颗粒。
14.根据权利要求13的方法，其中所述无机颗粒包括金属氧化物。
15.一种在基材上沉积包括聚合物的涂层的方法，其包括下列步骤：
如下形成共形的、基本无缺陷的且均匀的涂层：
经第一孔口排出至少一种干粉形式的疏水性聚合物；
将所述疏水性聚合物沉积于所述基材上，其中保持基材与疏水性聚合物之间的电势，从而形成层；
经第二孔口排出至少一种干粉形式的不可渗透的分散固体；
在所述基材上沉积所述不可渗透的分散固体，其中保持所述基材与所述不可渗透的分散固体之间的电势，从而形成层；和
在基本不干扰所述基材的活性和/或功能的条件下，采用压缩气体、压缩液体或超临界流体进行处理以烧结所述涂层；
其中所述涂层基本密封所述基材。
16.根据权利要求1和15其中之一的方法，其中氧气在所述涂层间的传输率最大为1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。
17.根据权利要求1和15其中之一的方法，其中水蒸气透过所述涂层的透过率最大为1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。
18.根据权利要求1和15其中之一的方法，其中小颗粒在所述涂层间的传输率最大为0.001％、0.01％、0.1％、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。
19.根据权利要求15的方法，其中所述基材为生物医学植入物。
20.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为支架。
21.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为电极。
22.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为导管。
23.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为导线。
24.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为可植入的起搏器。
25.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为可植入的心电复率器。
26.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为可植入的起搏器的外壳。
27.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为可植入的除颤器的外壳。
28.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为可植入的心电复率器的外壳。
29.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为传感器。
30.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为药物递送器材。
31.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为治疗递送器材。
32.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为包括遥测能力的器材。
33.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为包括电脉冲的器材。
34.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为诊断器材。
35.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为测量器材。
36.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为关节。
37.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为螺丝。
38.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为杆。
39.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为眼科植入物。
40.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为腿骨销钉。
41.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为骨板。
42.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为移植物。
43.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为吻合的器材。
44.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为血管外周包裹材料。
45.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为缝线。
46.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为肘钉。
47.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为用于脑积水的分流器。
48.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为透析移植物。
49.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为结肠瘘袋粘附器材。
50.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为耳引流管。
51.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为用于心律调整器和可植入的心电复率器和除颤器的导线。
52.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为椎间盘。
53.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为骨针。
54.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为缝合锚钉。
55.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为止血屏障。
56.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为夹子。
57.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为板。
58.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为小夹。
59.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为血管植入物。
60.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为组织粘合剂。
61.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为密封剂。
62.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为组织支架。
63.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为假体。
64.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为分流器。
65.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为泌尿外科植入物。
66.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为再生的解剖学器材。
67.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为胃用器材。
68.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为神经学导线。
69.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为神经学器材。
70.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为包扎材料。
71.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为骨替代物。
72.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为管腔内器材。
73.根据权利要求6和19其中之一的方法，其中所述生物医学植入物为血管支撑。
74.根据权利要求20的方法，其中所述支架为血管支架。
75.根据权利要求70的方法，其中所述包扎材料为伤口包扎材料。
76.根据权利要求1和15其中之一的方法，其中所述不可渗透的分散固体对气体是不可渗透的，并且所述不可渗透的分散固体被静电沉积于所述基材上。
77.一种医疗器材，其通过根据权利要求1-76其中之一所述的方法制备。
78.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为支架。
79.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为电极。
80.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为导管。
81.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为导线。
82.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为可植入的起搏器。
83.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为可植入的心电复率器。
84.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为可植入的起搏器的外壳。
85.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为可植入的除颤器的外壳。
86.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为可植入的心电复率器的外壳。
87.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为传感器。
88.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为药物递送器材。
89.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为治疗递送器材。
90.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为包括遥测能力的器材。
91.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为包括电脉冲的器材。
92.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为诊断器材。
93.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为测量器材。
94.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为关节。
95.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为螺丝。
96.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为杆。
97.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为眼科植入物。
98.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为腿骨销钉。
99.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为骨板。
100.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为移植物。
101.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为吻合的器材。
102.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为血管外周包裹材料。
103.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为缝线。
104.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为肘钉。
105.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为用于脑积水的分流器。
106.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为透析移植物。
107.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为结肠瘘袋粘附器材。
108.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为耳引流管。
109.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为用于心律调整器和可植入的心电复率器和除颤器的导线。
110.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为椎间盘。
111.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为骨针。
112.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为缝合锚钉。
113.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为止血屏障。
114.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为夹子。
115.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为板。
116.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为小夹。
117.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为血管植入物。
118.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为组织粘合剂。
119.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为密封剂。
120.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为组织支架。
121.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为假体。
122.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为分流器。
123.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为泌尿外科植入物。
124.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为再生的解剖学器材。
125.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为胃用器材。
126.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为神经学导线。
127.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为神经学器材。
128.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为包扎材料。
129.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为骨替代物。
130.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为管腔内器材。
131.根据权利要求77的器材，其中所述医疗器材为血管支撑。
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