CN101796075A

CN101796075A - 聚合物水凝胶及其制备方法

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Publication number: CN101796075A
Application number: CN200880104399A
Authority: CN
Inventors: 亚历山德罗·圣尼诺; 路易吉·安布罗西奥; 路易吉·尼古拉斯
Original assignee: 亚历山德罗·圣尼诺; 路易吉·安布罗西奥; 路易吉·尼古拉斯
Current assignee: NTNU Technology Transfer AS
Priority date: 2007-08-10
Filing date: 2008-08-08
Publication date: 2010-08-04
Anticipated expiration: 2028-08-08
Also published as: PL2463308T3; CN101796075B; US20100234233A1; DK2532685T3; EP2535359A1; WO2009021701A3; PT2532685E; RU2493170C2; US10086014B2; JP5485151B2; EP2178922B1; AU2008286354B2; SI2463308T1; RU2010105385A; HRP20150121T1; SI2532685T1; AU2008286354A1; DK2463308T3; EP2532685B1; US20200046755A1

Abstract

本发明涉及一种制备聚合物水凝胶的方法，所述方法包括使用多元羧酸作为交联剂来交联前体，该前体包含一种亲水性聚合物并任选地连同第二种亲水性聚合物。本发明还涉及通过本发明方法可获得的聚合物水凝胶及其在多种不同应用中的用途。

Description

聚合物水凝胶及其制备方法

发明背景

本发明涉及聚合物水凝胶及其制备方法。

聚合物水凝胶是能吸收大量水的交联的亲水性聚合物。更具体地，能吸收的水量超过其干重10倍的交联的聚合物水凝胶定义为“超吸收性”。某些这种材料甚至能吸收超过1升水/克干聚合物。

交联或交联结(即形成聚合物水凝胶网络的大分子链之间的物理或化学键合)保证了聚合物-液体体系的结构完整性，一方面防止聚合物完全增溶，另一方面使得水相保持在分子网络内。

市场上目前可得的超吸收性聚合物水凝胶的特征不仅在于其显著的吸收性能，还在于其生物相容性，这可能是由于含水量高引起的，最重要的特征在于可根据外部刺激调整其吸收能力。因此，这种聚合物水凝胶可用作智能材料，例如用于制造用于多种工业应用的传感器或致动器。除了在个人卫生吸收性产品中用作吸收芯的常见应用以外，还有在以下领域中的更近和更具革新性的应用，例如在生物医学领域中用于开发控释药物制剂、人造肌、传感器等，以及在农业和园艺领域中例如用于在干旱的土壤中控制释放水和营养物的装置。

但是，目前可得的超吸收性聚合物水凝胶几乎均为基于丙烯酸类的产品，因此不可生物降解。

由于日益关注环境保护问题，近年来人们越来越关注于开发性能类似于传统的超吸收性聚丙烯酸类的基于可生物降解的聚合物的超吸收性材料。

用于获得超吸收性聚合物水凝胶的可生物降解的聚合物的实例是淀粉和纤维素衍生物。

Anbergen和Oppermann[1]于1990年提出一种完全由纤维素衍生物制得的超吸收性材料的合成方法。更具体地说，使用羟乙基纤维素(HEC)和羧甲基纤维素钠盐(CMCNa)，在碱性溶液中用二乙烯基砜化学交联。但是，这种材料的吸收性能与基于丙烯酸类的超吸收性材料相比不高。

Esposito及合作者[2]于1996年研究Anbergen和Opperman所提出的合成方法，开发了一种提高凝胶吸收能力的方法，主要作用于材料的物理性能。基本想法为在聚合物结构中诱发微孔率，以便通过毛细现象促进吸收和保持水分。在干燥步骤期间诱发了所述微孔率，这是通过在聚合物的非溶剂中相转化来进行的，并且这样获得的材料的吸收性能显著优于那些空气干燥的凝胶。

CMCNa可用关于纤维素为双官能的任何试剂化学交联。除了在根据Anbergen和Opperman的合成法中使用的二乙烯基砜以外，还已使用表氯醇、甲醛和各种双环氧化物作为交联剂。然而，这些化合物在其未反应状态下为高毒性的[3]。已知某些碳二亚胺为非传统的交联剂。更具体地，使用碳二亚胺以交联成盐或未成盐的羧甲基纤维素(CMC)，描述于[4]。碳二亚胺诱发纤维素大分子之间形成酯键，而本身不参与键合，但将自身转化为非常低毒性的脲衍生物[5]。以碳二亚胺作为交联剂交联羧甲基纤维素钠盐和羟乙基纤维素所获得的超吸收性聚合物水凝胶公开在国际专利申请WO 2006/070337[6]。

然而，在WO 2006/070337用作交联剂的碳二亚胺具有极其昂贵的缺点。而且，在与CMCNa交联反应期间，该物质转变为略微毒性的脲衍生物，此脲衍生物必须在洗涤步骤中除去，这样进一步增加了生产工艺的成本和复杂性。这些缺陷是极其不利的，尤其是联系到需要大规模生产聚合物水凝胶以及因而涉及关于起始材料的购买和关于合成期间所产生的毒性物质的处置两方面的高成本的那些应用。

此外，形成具有某种程度毒性(尽管非常低)的物质是在生物医学和药物应用中排除使用这种聚合物的可能性的关键因素。

发明概述

本发明的目的是提供克服与使用碳二亚胺作为交联剂有关的上述缺陷的聚合物水凝胶。

这些目的和其它目的通过本文界定的本发明聚合物水凝胶和其制备方法而实现。本发明的聚合物水凝胶是基于使用多元羧酸诸如柠檬酸作为交联剂，且在优选的实施方案中还包括使用分子间隔物。

本发明部分地涉及发现用柠檬酸(3-羧基-3-羟基-1，5-戊二酸；此后称为“CA”)交联可溶性纤维素衍生物导致形成聚合物水凝胶和超吸收性聚合物水凝胶。CA是天然产生的、非毒性的和在市场以低成本可获得的。尽管已经报道CA在纺织品和食品应用中作为交联剂用于诸如纤维素、羟丙基甲基纤维素和淀粉的聚合物[7-11]，这些应用中CA用于交联和进一步稳定不溶性纤维，以提供具有增强的回弹力和机械性能的织物。然而，此前未公开使用CA来交联羧甲基纤维素或其它可溶性亲水性聚合物以制备聚合物水凝胶和超吸收性聚合物水凝胶。

依照本发明的聚合物水凝胶的制备方法包括用多元羧酸交联包含亲水性聚合物的水溶液的步骤，任选地在作为分子间隔物起作用的化合物存在下。

在一个实施方案，水溶液包含两种或多种亲水性聚合物，诸如例如羟基化聚合物。例如，水溶液可包含第一亲水性聚合物和第二亲水性聚合物，它们可以基于重量基础的相同或不同的量存在。在一个实施方案，第一亲水性聚合物是离子型聚合物且第二聚合物是非离子型聚合物。

在一个优选实施方案，本发明提供了制备聚合物水凝胶的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、柠檬酸和分子间隔物的水溶液；(b)加热该水溶液，从而蒸发水并交联羧甲基纤维素和羟乙基纤维素以形成聚合物水凝胶材料；(c)用水或极性有机溶剂洗涤该聚合物水凝胶材料以形成洗涤的聚合物水凝胶；(d)将洗涤的聚合物水凝胶浸入纤维素非溶剂，从而产生干燥的聚合物水凝胶。

在又一实施方案，本发明提供了聚合物水凝胶诸如超吸收性聚合物水凝胶，它们可使用本发明方法来制备。这种聚合物水凝胶包含用多元羧酸交联的至少一种亲水性聚合物。本发明还包括了包含这种聚合物水凝胶的制品。

附图简述

图1表示了所提出的通过柠檬酸的聚合物交联机理。

图2是口服施用本发明聚合物水凝胶的大鼠和仅施用载体的大鼠中累计食物摄取与时间的函数的图。

发明详述

本发明提供了聚合物水凝胶、制备该聚合物水凝胶的方法、使用该聚合物水凝胶的方法和包含该聚合物水凝胶的制品。

制备本发明聚合物水凝胶的方法包括用多元羧酸交联包含亲水性聚合物的水溶液的步骤，从而产生聚合物水凝胶。在一些实施方案，该水溶液包含两种或多种亲水性聚合物。例如，该水溶液可包含第一亲水性聚合物和第二亲水性聚合物，它们可以基于重量基础的相同或不同的量存在。在优选的实施方案，第一亲水性聚合物是离子型聚合物且第二聚合物是非离子型聚合物。

交联反应优选地在高温进行，例如在高于室温(25℃)的温度。例如，反应可在从约30℃至约150℃、优选地从约50℃至约120℃的温度进行。在一个实施方案，交联反应在高温进行时，反应溶液通过除去水而浓缩。除去水可例如通过蒸发来实现。在一个实施方案，除去一部分水。在另一实施方案，除去大体上所有的水，从而产生干的残余物。任选地，在除去水至干燥后，反应混合物保持在高温一段时间。

本文所用的术语“亲水性聚合物”是指大体上是水溶性的并优选地包括羟基化的单体单元的聚合物。亲水性聚合物可以是仅包括一种重复单体单元的均聚物，或包含两种或多种不同重复单体单元的共聚物。在优选的实施方案，该亲水性聚合物是羟基化的，诸如聚烯丙醇、聚乙烯醇或多糖。合适的多糖的实例包括取代的纤维素、取代的葡聚糖、淀粉和取代的淀粉、糖胺聚糖、壳聚糖和藻酸盐。

可使用的多糖包括烃基纤维素，诸如C₁-C₆-烃基纤维素，包括甲基纤维素、乙基纤维素和正丙基纤维素；取代的烃基纤维素，包括羟基-C₁-C₆-烃基纤维素和羟基-C₁-C₆-烃基-C₁-C₆-烃基纤维素，诸如羟乙基纤维素、羟基-正丙基纤维素、羟基-正丁基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素；淀粉，诸如玉米淀粉、羟丙基淀粉和羧甲基淀粉；取代的葡聚糖，诸如硫酸葡聚糖、磷酸葡聚糖和二乙氨基葡聚糖；糖胺聚糖，包括肝素、透明质烷、软骨素、硫酸软骨素和硫酸类肝素；以及多糖醛酸，诸如聚葡糖醛酸、聚甘露糖醛酸(polymanuronic acid)、聚半乳糖醛酸和聚阿糖酸。

本文所用的术语“离子型聚合物”是指包含具有酸性官能团或碱性官能团的单体单元的聚合物，该酸性官能团诸如羧基、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐或膦酸盐基团，该碱性官能团诸如氨基、取代的氨基或胍基基团。当在合适的pH范围的水溶液中时，包含酸性官能团的离子型聚合物将是聚阴离子，且这种聚合物在本文称为“阴离子型聚合物”。同样地，当在合适的pH范围的水溶液中时，包含碱性官能团的离子型聚合物将是聚阳离子。这种聚合物在本文称为“阳离子型聚合物”。本文所用的术语离子型聚合物、阴离子型聚合物和阳离子型聚合物是指其中酸性或碱性官能团未带电荷的亲水性聚合物、以及其中一些或所有酸性或碱性官能团带电荷并与合适的抗衡离子组合的聚合物。合适的阴离子型聚合物包括藻酸盐、硫酸葡聚糖、羧甲基纤维素、透明质酸、聚葡糖醛酸、聚甘露糖醛酸(polymanuronic acid)、聚半乳糖醛酸、聚阿糖酸；硫酸软骨素和磷酸葡聚糖。合适的阳离子型聚合物包括壳聚糖和二甲氨基葡聚糖。优选的离子型聚合物是羧甲基纤维素，其可以酸的形式来使用或作为与合适的阳离子诸如钠或钾的盐来使用。

本文所用的术语“非离子型聚合物”是指不包含具有可离子化的官能团诸如酸性或碱性基团的单体单元的亲水性聚合物。这种聚合物将在水溶液中不带电荷。用于本发明方法的合适的非离子型聚合物的实例是聚烯丙醇、聚乙烯醇、淀粉诸如玉米淀粉和羟丙基淀粉、烃基纤维素诸如C₁-C₆-烃基纤维素(包括甲基纤维素、乙基纤维素和正丙基纤维素)；取代的烃基纤维素，包括羟基-C₁-C₆-烃基纤维素和羟基-C₁-C₆-烃基-C₁-C₆-烃基纤维素，诸如羟乙基纤维素、羟基-正丙基纤维素、羟基-正丁基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基羟乙基纤维素。

本文所用的术语“多元羧酸”是指具有两种或多种羧酸官能团的有机酸，诸如二羧酸、三羧酸和四羧酸，还包括这种有机酸的酸酐形式。二羧酸包括草酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苯二甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、间苯二甲酸和对苯二甲酸。优选的二羧酸包括C₄-C₁₂-二羧酸。合适的三羧酸包括柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸和丙烷-1，2，3-三羧酸。合适的四羧酸包括均苯四甲酸、2，3，3’，4’-联苯基四羧酸、3，3’，4，4’-四羧基二苯醚、2，3’，3，4’-四羧基二苯醚、3，3’，4，4’-二苯甲酮四羧酸、2，3，6，7-四羧基萘、1，4，5，7-四羧基萘、1，4，5，6-四羧基萘、3，3’，4，4’-四羧基二苯甲烷、2，2-双(3，4-二羧基苯基)丙烷、丁烷四羧酸和环戊烷四羧酸。特别优选的多元羧酸是柠檬酸。

该方法还可包括纯化聚合物水凝胶的步骤，例如通过在极性溶剂诸如水、极性有机溶剂(例如醇类诸如甲醇或乙醇)或其组合中洗涤聚合物水凝胶。浸入极性溶剂的聚合物水凝胶溶胀并释放未并入聚合物网络中的任何成分，诸如副产物或未反应的多元羧酸。水是优选的极性溶剂，蒸馏水还是更优选的。为了使凝胶的溶胀程度达到最大，在该步骤中需要的水的体积为凝胶本身初始体积的约10-20倍。考虑到工业规模的该步骤中将需要大量的水，以及洗液的处理和/或循环，在合成工艺中避免存在任何毒性副产物的重要性变得明显。该聚合物水凝胶洗涤步骤可以重复多于一次，任选地改变所用的极性溶剂。例如，聚合物水凝胶可用甲醇或乙醇洗涤然后是蒸馏水洗涤，这两个步骤任选地重复一次或多次。

该方法还可包括干燥聚合物水凝胶。干燥步骤通过将完全溶胀的聚合物水凝胶浸入纤维素非溶剂来进行，该步骤称为相转化。合适的纤维素非溶剂包括，例如丙酮和乙醇。通过相转化来干燥聚合物水凝胶形成了最终的微孔结构，其通过毛细现象改进了聚合物水凝胶的吸收性能。而且，如果多孔互连或开放，即如果微孔互相连通，则还改进了凝胶的吸收/解吸动力学。当将完全或部分溶胀的凝胶浸入非溶剂时，凝胶经历相转化，排水，直至凝胶作为白色颗粒以玻璃状固体形式沉淀。为了在短时间内获得干凝胶，可能需要在非溶剂中进行多次漂洗。例如，当将溶胀的聚合物水凝胶浸入作为非溶剂的丙酮时，形成了水/丙酮混合物，其水含量随着聚合物水凝胶干燥而增加；在某一丙酮/水浓度，例如丙酮中约55％，水不再能够从聚合物水凝胶离开，从而必须向聚合物水凝胶加入新鲜丙酮以继续干燥过程。干燥期间丙酮/水的比例越高，则干燥过程就越快。孔尺寸受干燥过程的速率和聚合物水凝胶颗粒的初始尺寸的影响：较大颗粒和较快的过程趋向于增加孔尺寸；微量级范围的孔尺寸是优选的，由于该尺寸范围的孔表现出强的毛细效应，导致较高的吸着和水保持能力。

本发明的聚合物水凝胶还可通过另一种工艺来干燥，诸如空气干燥、冷冻干燥或烘箱干燥。这些干燥方法可单独使用、组合使用、或与上述非溶剂干燥步骤组合使用。例如，聚合物水凝胶可在非溶剂中干燥，随后空气干燥、冷冻干燥、烘箱干燥或其组合以消除任何残留的痕量非溶剂。烘箱干燥可在例如约30-45℃的温度进行，直到完全除去残留的非溶剂。洗涤且干燥的聚合物水凝胶随后可用作期望大小的聚合物水凝胶颗粒，或可被研磨以产生期望大小的聚合物水凝胶颗粒。

交联溶液可任选地包含作为分子间隔物的化合物。本文所用的术语“分子间隔物”是一种多羟基化的化合物，其尽管未在显著程度上参与导致形成交联的聚合物水凝胶网络的反应，但形成了具有增加的吸收能力的聚合物水凝胶。尽管在某些情形中分子间隔物可能在小程度上参与交联反应，但是认为分子间隔物通过空间阻隔性进入聚合物链而起作用，从而增加聚合物链之间的平均距离。因此，交联可在不靠在一起的部位发生，从而增强聚合物网络扩张的能力，以便大大增加聚合物水凝胶的吸收性能。在本发明方法中用作分子间隔物的合适的化合物包括单糖、二糖和糖醇类，包括蔗糖、山梨醇、植物甘油、甘露醇、海藻糖、乳糖、麦芽糖、赤藓醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、阿拉伯糖醇、甘油、异麦芽酮糖醇和纤维二糖。分子间隔物优选地以相对于溶剂按重量计约0.5％至约10％的量包含在交联溶液中，更优选地约2％至约8％，更优选地约4％。

依照本发明优选的实施方案，用于合成聚合物水凝胶的分子间隔物选自山梨醇、蔗糖和植物甘油组成的组。

依照本发明方法的特别优选的实施方案，山梨醇用作分子间隔物，以相对水的重量按重量计0.5～10％的范围内的浓度，优选地以相对水的重量按重量计2～8％的范围内的浓度，更优选地以相对水的重量按重量计4％的浓度。

在一个实施方案，该水溶液包含离子型聚合物，优选地阴离子型聚合物，且最优选地羧甲基纤维素。在特别优选的实施方案，阴离子型聚合物是羧甲基纤维素且多元羧酸是柠檬酸。

在另一实施方案，该水溶液包含离子型聚合物和非离子型聚合物。离子型聚合物优选地是阴离子型聚合物，且最优选地是羧甲基纤维素。非离子型聚合物优选地是取代的纤维素，更优选地是羟基烃基纤维素或羟烃基烃基纤维素，且最优选地是羟乙基纤维素(“HEC”)。优选的多元羧酸是柠檬酸。

离子型聚合物与非离子型聚合物的重量比(离子型∶非-离子型)可从约1∶10变化到约10∶1，优选地从约1∶5到约5∶1。在优选的实施方案，该重量比大于1∶1，例如从约2到约5。在特别优选的实施方案，离子型聚合物是羧甲基纤维素，非离子型聚合物是羟乙基纤维素，且重量比(离子型∶非离子型、)是约3∶1。

在本发明方法的导致形成具有特别高的溶胀比(SR)的超吸收性聚合物水凝胶的优选实施方案中，水溶液中总前体浓度是相对起始水溶液的水的重量按重量计的至少2％，且交联剂的量是相对前体重量按重量计的约1％与约5％之间。在本说明书中，术语“前体”表示用作形成聚合物水凝胶聚合物网络的前体的亲水性聚合物，例如在某些实施方案“前体重量”是所用CMCNa的重量或所用CMCNa和HEC的组合重量。水溶液优选地包含以相对水的重量按重量计约4％的量的山梨醇。

溶胀比(SR)是聚合物水凝胶吸收水的能力的量度。SR通过平衡时的溶胀测量(例如使用灵敏度为10^-5的Sartorius微量天平)而获得并用下式计算：

SR＝(W_s-W_d)/W_d

其中W_s是聚合物水凝胶浸入蒸馏水24小时后的重量，而W_d是浸入前聚合物水凝胶的重量，该聚合物水凝胶此前已被干燥以便除去任何残留水。

依照本发明的制备方法，在实施方案中，交联反应优选地在约60℃至120℃的温度进行。在该工艺的这一阶段期间改变温度将能够增加或减少聚合物网络的交联度。约80℃的交联温度是优选的。

本发明方法的一个特别优选的实施方案包括以下步骤：步骤1，将亲水性聚合物、羧酸和任选地分子间隔物在室温溶解在水中；步骤2，在40℃经过两天的时间段从溶液除去水；步骤3，将步骤2的产物加热到80℃持续10小时以诱发交联反应并形成聚合物水凝胶；步骤4，用水经过24小时洗涤聚合物水凝胶三次；步骤5，将洗涤的聚合物水凝胶浸入丙酮持续24小时以除去水；步骤6，在45℃的烘箱中进一步干燥聚合物水凝胶5小时；和步骤7，将干燥的聚合物水凝胶研磨以提供聚合物水凝胶颗粒。

本发明还提供了可使用本发明方法制备的聚合物水凝胶。这种聚合物水凝胶包括用多元羧酸交联的亲水性聚合物。在其它实施方案，本发明的聚合物水凝胶包括由多元羧酸交联的至少两种亲水性聚合物。在一个优选实施方案，该聚合物水凝胶包括离子型聚合物和非离子型聚合物以及多元羧酸，优选地C₄至C₁₂-二羧酸、三羧酸或四羧酸，其中多元羧酸交联离子型聚合物和非离子型聚合物。离子型聚合物与非离子型聚合物的重量比优选地从约1∶5至约5∶1，更优选地从约2∶1至约5∶1，最优选地是约3∶1。在一个特别优选的实施方案，该离子型聚合物是羧甲基纤维素，非离子型聚合物是羟乙基纤维素且多元羧酸是柠檬酸。在另一优选的实施方案，该聚合物水凝胶包含离子型聚合物，例如阴离子型聚合物或阳离子型聚合物。更优选地，该离子型聚合物是羧甲基纤维素或其盐，诸如羧甲基纤维素钠。在另一特别优选的实施方案，该聚合物水凝胶包含用柠檬酸交联的羧甲基纤维素。

本发明的聚合物水凝胶具有至少约5的溶胀比。优选地，本发明的聚合物水凝胶是超吸收性聚合物水凝胶，例如具有至少10的SR的聚合物水凝胶。在优选的实施方案，本发明的聚合物水凝胶具有至少约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100的SR。例如，在某些实施方案，本发明的聚合物水凝胶具有从约10至约100、从约20至约100、从约30至约100、从约40至约100、从约50至约100、从约60至约100、从约70至约100、从约80至约100、或从约90至约100的SR。在某些实施方案，本发明包括具有高达150、200、250、300、330或350的SR的聚合物水凝胶。

在某些实施方案，本发明的聚合物水凝胶可吸收一些量的一种或多种体液(诸如血、血浆、尿、肠液或胃液)，该量是至少10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍于其干重。聚合物水凝胶吸收体液的能力可使用常规方式测试，包括用从一个或多个受试者获得的体液样品或用模拟体液诸如模拟尿或胃液来测试。在某些优选的实施方案，聚合物水凝胶可吸收显著量的通过组合一体积的模拟胃液(SGF)与八体积的水而制备的流体。SGF可使用本领域已知的USP测试溶液方案来制备。在一些实施方案，本发明的聚合物水凝胶可吸收至少约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或更多倍于其干重的这种SGF/水混合物。

本发明的聚合物水凝胶包括具有不同水合程度的交联的聚合物。例如，可提供聚合物水凝胶，其水合状态从大体上干的或无水的状态(诸如其中按重量计从约0％至约5％的聚合物水凝胶是水或水性流体的状态)到包含显著量的水或水性流体的状态变化，包括高达其中聚合物水凝胶已经吸收最大量的水或水性流体的状态。

本发明的聚合物水凝胶可用于治疗肥胖、减少食物或卡路里摄取或实现或保持饱腹感的方法。该方法包括将有效量的本发明聚合物水凝胶施用到受试者的胃的步骤，优选地通过使得受试者诸如包括人类的哺乳动物摄取聚合物水凝胶。这种聚合物水凝胶可用于占据胃的容积，例如，通过增加食物团的体积而不增加食物的卡路里含量。聚合物水凝胶可由受试者在吃饭之前或联同食物一起摄取，例如作为聚合物水凝胶与食物的混合物来摄取。一旦摄取并接触胃液或胃液与水的组合，聚合物水凝胶就会溶胀。聚合物水凝胶可以干的、部分地溶胀的或完全地溶胀的状态而单独地摄取或以与液态或干性食物的混合物摄取，但优选地以显著低于其流动能力的水合状态摄取，更优选地聚合物水凝胶以无水状态摄取。因此，胃被聚合物水凝胶占据的体积可显著地大于受试者摄取的聚合物水凝胶的体积。本发明的聚合物水凝胶还可通过从胃移动到小肠并溶胀来占据小肠体积和/或对小肠壁施加压力。优选地，在足够地缩小以从身体排泄之前，聚合物水凝胶将在小肠中保持溶胀一段足以抑制受试者摄取食物的时间。足以抑制受试者摄取食物的时间通常将是受试者进食和所摄取的食物经过小肠所需的时间。这种缩小可例如通过失去交联而降解、释放流体并减少体积到足以从身体排泄而发生。用于此方法的优选聚合物表现pH-依赖性溶胀，在较高pH时比较低pH时观察到更大的溶胀。因此，除非存在食物和/或水以升高胃内容物的pH，否则这种聚合物在胃中将不会显著地溶胀，并将移动到小肠。当与食物一起摄取时，聚合物水凝胶将最初在胃中溶胀，随后当胃排空食物且pH下降时缩小，然后从胃移动到小肠。在小肠的较高pH环境，聚合物水凝胶将溶胀，占据小肠体积和/或对小肠壁施加压力。

聚合物水凝胶可任选地与pH调节剂组合施用，pH调节剂是改变聚合物水凝胶微环境的pH从而改变聚合物水凝胶吸收流体能力的试剂。例如，对于包含阴离子型聚合物的聚合物水凝胶，增加微环境pH的试剂可增加聚合物水凝胶的溶胀性。与本发明聚合物水凝胶一起使用的合适的pH调节剂包括缓冲剂、H₂阻滞剂、质子泵抑制剂、抗酸剂、蛋白、营养奶昔和其组合。合适的缓冲剂和抗酸剂包括碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化钙、氢氧化铝、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠和其组合。合适的H₂阻滞剂包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和其组合。合适的质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、艾美拉唑(esorneprazole)、泮托拉唑、雷贝拉唑(abeprazole)、和其组合。

本发明的聚合物水凝胶还可用于从胃肠道除去水，例如作为对患有肾病包括慢性和急性肾病的受试者的治疗，特别是经受肾透析的受试者。聚合物水凝胶可进一步用于改变需要其的受试者的胃肠道中的流体含量，例如用于治疗便秘。

本发明还包括包含本发明聚合物水凝胶的制品。这种制品包括其中常规使用聚丙烯酸类聚合物水凝胶的物品，在消费者产品诸如例如用于个人卫生的吸收性产品(即婴儿尿布、卫生巾等)中以及在用于农业的产品(例如用于控制释放水和营养物的装置)中。本发明聚合物水凝胶的吸收性能与聚丙烯酸类凝胶相当，在一些实施方案中该吸收性能取决于采用的羧甲基纤维素的量，且可通过在凝胶结构中诱发微孔率而改进。因此，由本发明方法可获得的聚合物水凝胶具备使其适于用在所有上述领域的机械性能。然而，本发明的聚合物水凝胶具有优于丙烯酸类聚合物水凝胶的优点，诸如生物可降解性、生产过程中不存在任何毒性副产物、以及使用较少且容易获得的试剂。这些特征使得本发明聚合物水凝胶还能够真正用于生物医学和药物领域。

因此，本发明的范围还包括由本发明方法可获得的聚合物水凝胶作为当与水和/或水溶液接触时能够吸收水或水溶液和/或能够溶胀的产品中的吸收性材料的用途。

本发明的聚合物水凝胶和超吸收性聚合物水凝胶还可在以非限制性实例的方式提供的以下领域中用作吸收性材料：

-饮食补充物(例如作为低热量饮食的饮食补充物中的填充剂，能够赋予在一定时间内在胃里保持持续饱腹的感觉，或者作为水和低分子量化合物补充物例如无机盐或维生素以干的或溶胀的形式包含在饮料中)；

-在农业产品(例如用于控制释放水和/或营养物和/或植物化学品的装置中，特别是用于在干旱的沙漠地区以及不可能进行频繁灌溉的所有的情况下的培养；这些产品以干的形式混合在植物根周围的土壤里，在灌溉过程中吸收水，且能保持水分，在某些情况下缓慢释放水分以及用于培养的营养物和植物化学品)；

-在个人卫生和家庭吸收性产品(诸如例如用作婴儿尿布、卫生巾等的吸收芯)；

-在玩具和小配件领域(诸如例如在一旦与水或水溶液接触即能够显著改变其大小的产品中)；

-在生物医学领域(例如在生物医学和/或医学装置诸如用于处理高度渗出的伤口如溃疡和/或烧伤的吸收性敷料中，或在适于缓慢释放适合用于眼科学的液体的缓释聚合物膜中)；

-在身体流体控制领域(即，用于控制进入生物体的液态的量)中，例如在能够促进从身体消除流体的产品中，诸如例如在水肿、CHF(慢性心力衰竭)、透析的情况。

包含本发明聚合物水凝胶作为吸收性材料的上述产品也落入本发明范围。

本发明还包括本发明的任何聚合物水凝胶在药物中的用途。这种用途包括聚合物水凝胶在制备用于治疗肥胖或其中限制卡路里具有治疗、缓和或预防益处的任何医学紊乱或疾病的药物中的用途。

提供以下实施例以进一步阐释本发明，而不解释为限制本发明范围。

实施例

结合以下实施例，本发明的材料和方法将被更好地理解，实施例仅意欲作为说明而不限制本发明的范围。对所公开的实施方案的各种改变和修改对于本领域技术人员将是明显的，并且可进行这种改变和修改包括但不限于有关本发明的化学结构、衍生物、制剂和/或方法的那些改变和修改，而不偏离本发明的主旨和所附权利要求书的范围。

实施例1

柠檬酸交联羧甲基纤维素/羟乙基纤维素混合物

材料

CMCNa(MW 700kDa，DS 0.9，食品级)、HEC(MW 250kDa，食品级)购自Eigenmann e Veronelli S.p.A.Milano，柠檬酸由Dal Cin S.p.A.SestoSan Giovanni Milano供应，并按来样使用。

聚合物水凝胶合成

聚合物水凝胶样品通过在水中将CMCNa和HEC与作为交联剂的柠檬酸根据以下实验方案反应而获得。首先，使用重量比等于3/1的CMCNa和HEC的混合物，按水的重量计2％的总聚合物浓度溶解在蒸馏水中，在室温轻柔地搅拌直到获得澄清溶液。已经报道如果仅使用CMCNa交联效率差，由于聚电解质链之间的静电排斥和在最具反应性位置C6处羟基基团的高度取代两者[13]。在采用的浓度，CMCNa溶解慢；因此，首先向水加入HEC，直到5min后获得澄清溶液，伴随粘度的略微增加；随后加入CMCNa，保持搅拌直到获得澄清溶液(24h)，伴随粘度的显著增加。最终加入不同浓度(1.75％、2.75％、3.75％、10％和20％w/w聚合物)的CA以获得具有不同交联度的样品。这种终溶液用于模制10mm的厚样品。所有样品首先在30℃预干燥24h以除去吸收的水，随后为了交联反应而保持在80℃(对于中间体对照是24h)。

而且，按照对HEC/CMCNa混合物使用的完全相同实验条件，还制备含有与CA交联的纯HEC或纯CMCNa样品的样品。

由FT IR测量分析所有样品。酸酐形成通过监控其在1738cm^-1羰基区域的特征伸缩带来检测[14]。

溶胀比

对所有样品的平衡溶胀测量在蒸馏水中使用Sartorius微量天平(10^-5灵敏度)进行。溶胀比通过在将样品浸入蒸馏水约24h之前和之后称重样品来测量。溶胀比(SR)定义如下：

SR＝(W_s-W_d)/W_d

其中W_s是溶胀的聚合物水凝胶的重量，而W_d是干燥样品的重量[15]。

差示扫描量热计

差示扫描量热计(Mettler-Toledo 822^e Mettler DSC)用于热分析。扫描温度范围和加热速率分别是10-200℃和5℃/min。

采用的热循环是：(1)加热10-100℃；(2)在100℃等温3分钟；(3)从100℃冷却到10℃；(4)从10℃加热到200℃；(5)在200℃等温；(6)冷却到室温。空盘用作对照。

傅里叶变换的红外线光谱

所有FT IR光谱记录在装有衰减全反射(ATR)晶体采样器的JASCO FTIR 660plus光谱仪。膜样品直接用在ATR晶体采样器上，分辨率为4cm^-1，300次扫描，吸光度范围从4000cm^-1至600cm^-1。

结果和讨论

纯柠檬酸的DSC热分析图在约60℃显示峰，可归因于与脱水形成酸酐有关的失水过程。在第二扫描中观察到在约160℃开始的完全降解。

纯CMCNa和HEC粉末的DSC分析表示，一些水仍被吸收在聚合物中。高于100℃检测到CMCNa可能的降解峰。CMCNa和HEC两者都显示低于100℃的热稳定性。

在30℃干燥样品24h后用DSC分析使用3∶1比例的CMCNa/HEC和按聚合物重量计3.75％的柠檬酸所获得的聚合物水凝胶的膜，随后恢复成粉末。与由酸酐化过程产生的水蒸发有关的大的吸热峰是明显的。归因于酯化的小的放热峰叠加在第一个峰上。在第二加热循环中，观察到交联的纤维素混合物的玻璃转变(T_g＝38℃)。

在这一预备性DSC研究后，根据以下实验方案制备不同聚合物水凝胶样品。将试剂在水中混合后，反应容器在干燥条件下在30℃保持24h以除去水。根据第一DSC分析的结果，随后将温度升高到高于60℃以获得柠檬酸酸酐。在此限制温度之上，柠檬酸酸酐可用于与纤维素OH基团的交联反应。尝试不同反应条件以优化合成实验方案诸如温度和CA浓度，如表1中概述的。对交联过程尝试了两个不同反应温度80℃和120℃。然而，为了防止降解风险或限制反应速率，选择80℃的温度。而且，最初使用非常高浓度(按重量计10％和20％)的CA以放大与每个化学反应步骤有关的FT IR信号。首先将纯CMCNa和HEC与CA交联以研究CA与每种聚合物的反应性。

表1

反应标签	初始聚合物	柠檬酸浓度(％w/w聚合物)
反应标签	初始聚合物	柠檬酸浓度(％w/w聚合物)	A10A20B10B20C10C20	CMCNaCMCNaHECHECCMCNa/HEC(3/1)CMCNa/HEC(3/1)	102010201020

记录柠檬酸的、加热前A10反应混合物的和加热5h后A10反应混合物的FT IR光谱。CA光谱中可能观察到归因于羧酸的以1715cm^-1为中心的强的C＝O带。样品A10的FT IR光谱显示了纤维素特征的在1590cm^-1的强的吸收带[16]。加热后，仍观察到在约1590cm^-1的吸收带，此外在1738cm^-1出现新带。酸酐在大约1758cm^-1和1828cm^-1的羰基区域中显示了两个伸缩带。较高频率带在无环酸酐更强，而环状酸酐显示出较低频率C＝O伸缩带强于较高频率伸缩带[14]。在1738cm^-1观察到的新峰可归因于与酸酐形成相关的羰基基团在较低频率的特征伸缩带，所述酸酐形成是CA与纤维素羟基基团反应必需的中间体反应。相反，未检测到预期的在较高频率的羰基峰，这可能是由于其强度弱。

记录柠檬酸的、加热前B10反应混合物的和加热6.5h后B10反应混合物的FT IR光谱。HEC光谱再次显示了加热之前和之后在1590cm^-1的带，而羰基基团在1738cm^-1的吸收仅在加热在80℃后出现，如对样品A10观察到的。

尽管通常认为FT IR分析是定性技术，但Coma和合作者进行的文献中的文献研究证明，红外光谱学可用于首先近似地确定交联的纤维素质衍生物中的交联速率[9]。从这一考虑出发，由记录型FT IR光谱在不同反应时间监控最终导致在80℃交联的不同反应的演变。

将代表羰基基团的在1738cm^-1的吸收峰下的面积(A₁)与在1592cm^-1的参比吸收峰下的面积(A₂)比较，在1592cm^-1的参比吸收峰下的面积(A₂)在所有光谱中是不变量。由于A₁/A₂的比值是反应时间的函数，评价酸酐的演变。当在80℃与20％CA或10％CA进行反应时，CMCNa聚合物的FTIR光谱均显示类似的趋势：加热前不存在的酸酐带，酸酐带在第一小时后几乎立即达到最大值，3h后连续地减少到最小值，然后在5h后再次增加达到第二最大值。最后24h后较慢的过程该带面积减少到零。值得注意的是，在20％CA反应光谱中，第二最大值与高于在10％CA反应所观察到的值(A₁/A₂＝0.04)的值(A₁/A₂＝0.10)匹配。

假设在1738cm^-1周围的峰是由于涉及游离CA的酸酐化过程，随后是该酸酐与纤维素OH第一次缩合，导致酸酐C＝O基团快速消失。随后现在连接到聚合物的羧酸盐基团能够再次形成酸酐，导致1738cm^-1峰增加。造成交联的该酸酐的第二次反应导致了新的酸酐基团消耗和因此在1738cm^-1的峰减小。该第二次反应较慢，因为其涉及连接到大的大分子的基团，因此更被空间位阻了，如已经对其它纤维素交联过程报道的[17]。这一可能的反应机理由溶胀测量所证实。

当在80℃与20％CA或10％CA进行反应时，还对HEC聚合物的反应记录了FTIR光谱。在10％CA的情况，当反应时间从0h增加到6.5h时，酸酐带强度从0增加到0.098，但当反应时间达到24h时下降至0。20％CA的反应遵循完全相同的趋势，在5h提供最大值0.079。假设交联机理与对CMCNa描述的相同，酸酐化和酯化反应在这种情况表现为叠加。因此在FTIR光谱中，HEC聚合物显示单峰。后一结果与Xie和合作者的结论[18]一致。作为交联酯化的评价，他们研究在不同反应时间与CA热反应的淀粉上的取代度并在数小时后发现最大值。

为了解释24小时后在记录的所有FTIR光谱观察到的数据，假定在所有情况聚合物当被保持在烘箱24小时时是不稳定的，由于发生未鉴定的次级反应，改变了聚合物结构，该反应还牵涉酯功能。Xie和合作者[18]的研究猜测，取代度达到最大值并随后减少，因为当反应时间长于7h时发生取代基从淀粉的解离。

最后，为了完成此研究，交联CMCNa和HEC的聚合物混合物。CMCNa在其结构中具有羧酸官能团，这些官能团增加了溶液中的体积变化过程。遵循反应途径的初步尝试失败了。可能考虑的反应体系太复杂，其具有许多不同的反应中心。比较了加热之前、加热8h后和加热13h后所记录的C10反应的FT IR光谱。反应样品C20显示了类似的光谱。而且，值得注意的是，当使用聚合物混合物(C10和C20)时，在约1715cm^-1出现宽的信号，尤其是当在反应中使用较高CA浓度时。事实上，在20％CA时，在1715cm^-1的CA信号非常宽且与在1590cm^-1的聚合物信号重叠，随后未检测到清晰的带。然而应指出加热前1715cm^-1周围的带。加热之前C10反应混合物显示了1715cm^-1周围的带，覆盖了此前对其它反应(A10、A20、B10、B20)监控的吸光度区域；因此难以清楚地归因于羰基基团。然而，其它两个光谱表示，该带在交联反应期间移动到更高波数。尤其是8h后，FT IR光谱显示了在1711cm^-1-1736cm^-1范围内的宽带，13h后该带表现更清楚地为在1737cm^-1的窄吸收带，这是羰基基团典型的。C20反应的光谱提供类似结果。尽管当C10和C20样品是交联的时不可能定量分析羰基基团，但可假设类似于对纯聚合物反应所观察到的来评价羰基峰。

还监控交联动力学，研究反应进程期间的溶胀行为。溶胀比计算为反应时间的函数，针对以下：(a)CMCNa，使用10％或20％的CA浓度；(b)HEC，使用10％或20％的CA浓度；(c)CMCNa与HEC的混合物(3/1)，使用10％或20％的CA浓度；(d)CMCNa与HEC的混合物(3/1)，使用1.75％、2.75％或3.75％的CA浓度。

获得的结果表示，24h后以10％柠檬酸交联的CMCNa的溶胀高于以相同柠檬酸浓度交联的HEC。当将20％柠檬酸加入到纤维素时，溶胀曲线的性状对于HEC和CMCNa是相似的。在这种情况，随着交联进行，基于HEC样品的溶胀比CMCNa样品减少得更快，表示CA与HEC之间反应速率较高。这很可能是因为HEC比CMCNa受空间位阻少并可比CMCNa链反应更快而发生。除了每个重复单元，HEC比CMCNa具有更多的OH基团(3比2)。

3h后在胶凝作用开始时观察到CMCNa/CA样品的最大溶胀，此时导致交联的第二酯化反应开始。随后随着交联过程增加，相应的平衡水吸着减少，证实FTIR分析的结果。

对以CA交联的纯HEC可假设相同的反应机理。然而这种情况下，作为不存在键接到聚合物的羧基基团的结果，总行为略微不同。必须考虑到CA引入了负责形成聚电解质网络的高亲水性羧基基团来解释溶胀实验的结果。因此，由于羧基基团首先连接到HEC链，然后连接到凝胶化的网络，所以水吸着显著增加。这一作用在CMCNa聚合物水凝胶中不能体现，因为与CMCNa链连接的大量的-COOH基团在胶凝作用开始时已经键接到网络。对HEC与CMCNa的混合物观察到类似的趋势。

以减少浓度的柠檬酸(按聚合物重量计1.75％、2.75％、3.75％)获得了表现高溶胀度的实际使用的聚合物水凝胶。以柠檬酸浓度3.75％，溶胀比可达到900。这种聚合物水凝胶在溶胀后特征为足够的刚性，且能够保持合成容器的相同形状。此前使用毒性试剂二乙烯基砜作为交联剂和相同比例的CMCNa与HEC所合成的聚合物水凝胶[13]，特征为最大溶胀比200。在这一情况，使用环境友好的交联剂获得较高的溶胀比。在低于1.75％CA的浓度，观察到与不足够的机械性能有关的弱交联。

结论

这一工作首次显示，CA可成功地用作CMCNa/HEC混合物的交联剂。如图1所示，提出基于酸酐中间体形成的酯化机理来解释纤维素聚合物与CA的反应。

由DSC或由FTIR分析观察CMCNa/HEC系统的交联反应。借助使用过量柠檬酸在不同反应时间收集的FT IR光谱来监控不同交联反应的演变。在不同反应时间监控的溶胀比证实了从FTIR分析得出的反应路径。使用低CA浓度实现了对于实际应用最佳溶胀度(900)。经由在本实施例1中描述的方法获得的聚合物水凝胶具有减少主要成本和生产成本并在其合成过程中避免任何毒性中间体的大益处。

实施例2

在山梨醇存在下羧甲基纤维素的柠檬酸交联和羧甲基纤维素/羟乙基纤维素混合物的柠檬酸交联

材料和方法

采用的所有材料由Aldrich Italia提供，未经任何进一步改变而使用。用于表征的设备，除了常规的实验室玻璃仪器和通风橱以及用于传统合成的工作台以外，还包括扫描电镜(SEM)JEOL JSM-6500F、精度为10^-5g的Sartorius天平、Isco混合机和ARES流变仪。

使用柠檬酸(CA)作为交联剂和山梨醇作为分子间隔物，通过使羧甲基纤维素钠盐(CMCNa)与羟乙基纤维素(HEC)的水溶液交联来制备聚合物水凝胶。凝胶的组成用起始溶液中各试剂的标称量给出。用于定义所述组成的参数如下：

(i)前体重量浓度(％)＝溶液中聚合物(如CMCNa+HEC)的总质量(g)×100/水的质量(g)；

(ii)CMCNa与HEC的重量比＝溶液中CMCNa的质量(g)/溶液中HEC的质量(g)；

(iii)交联剂(CA)重量浓度(％)＝溶液中CA的质量(g)×100/溶液中前体的质量(g)；和

(iv)分子间隔物(如山梨醇)重量浓度(％)＝分子间隔物的质量(g)×100/水的质量(g)。

实验室试验证明，聚合物浓度低于2％且CA浓度低于1％不能实现凝胶交联或导致合成具有很差机械性能的凝胶。另一方面，CA浓度高于约5％显著增加了交联度和聚合物稳定性，但过度减少了超吸收性凝胶的吸收性能。

因为CMCNa是离子型聚合物物质，通过调整羧甲基纤维素钠盐(CMCNa)与羟乙基纤维素(HEC)的重量比，可能实现期望的吸收性能。发现CMCNa/HEC重量比在0/1与5/1之间，优选地1/1与3/1之间时能够合成具有最佳吸收性能的聚合物水凝胶。

以下提供根据本发明的不同聚合物水凝胶的合成相关的实施例，互相不同之处在于柠檬酸的重量百分比(wt％)和聚合物前体的组成。

制备聚合物水凝胶A：向包含蒸馏水的烧杯中加入相对于蒸馏水重量按重量计4％浓度的山梨醇，混合直到完全增溶，这在数分钟内发生。以相对于蒸馏水重量按重量计2％的总浓度加入CMCNa和HEC聚合物，CMCNa/HEC重量比是3/1。继续混合直到实现全部量的聚合物增溶，溶液变得澄清。在此阶段，将相对于前体重量按重量计1％浓度的柠檬酸加入粘度已经大大增加的溶液。将这样获得的溶液倒入容器并在48℃干燥48小时。这一过程期间，大分子稳定化成聚合物网络，聚合物网络是聚合物水凝胶的骨架。在交联过程结束时，在室温用蒸馏水洗涤聚合物水凝胶24小时。在这一阶段，聚合物水凝胶溶胀从而消除杂质。为了获得最大溶胀度并消除所有杂质，在24小时的洗涤步骤期间用蒸馏水进行至少3次漂洗。在这一洗涤步骤结束时，聚合物水凝胶通过在作为非溶剂的丙酮中相转化而干燥，直到获得玻璃状白色沉淀物。随后将该沉淀物放置在45℃的烘箱持续约3小时以除去任何残余的痕量丙酮。

制备聚合物水凝胶B：如聚合物水凝胶A那样制备聚合物水凝胶B，唯一例外是该聚合物仅由CMCNa制备，且CMCNa浓度是相对于蒸馏水重量按重量计2％。

制备聚合物水凝胶C：如聚合物水凝胶B那样制备聚合物水凝胶C，唯一例外是柠檬酸浓度是相对于CMCNa重量按重量计2％。

制备聚合物水凝胶D：如聚合物水凝胶B那样制备聚合物水凝胶D，唯一例外是柠檬酸浓度是相对于CMCNa重量按重量计0.5％。

吸收测量

为了测试上述制备的聚合物水凝胶的吸收性能，在蒸馏水中对它们进行吸收测量。吸收测量基本由以下步骤组成：将从干燥步骤获得的干燥样品放置在蒸馏水中使其溶胀，直至达到平衡状态。

基于根据上述算式定义的溶胀比(SR)来评价凝胶的吸收性能。为了使实验误差的影响最小化，每种测试在每种凝胶的三个样品上进行，随后取三次测量结果的平均值为有效值。

对每一种测试凝胶取三个干的样品，各自具有不同的重量和大小。记录重量后，于室温下在大量的蒸馏水中溶胀样品。24小时后达到平衡，再次称重样品，以确定溶胀比。

结果

以下表2报道了改变试剂浓度和交联时间(6小时、13小时、18小时、24小时)而获得的关于溶胀比的一些结果。

表2

nr＝未交联的

这指出，聚合物浓度的增加对最终产品的溶胀性能施加负作用，还指出，交联时间对吸收性能施加显著作用。

因此，进行进一步实验，保持聚合物浓度固定在2％并改变柠檬酸浓度。结果报道在表3。

表3

nr＝未交联的

表3显示，具有最佳溶胀比的样品是标为g22的样品，其特征是柠檬酸(CA)浓度为1％。

因此，进行进一步实验以从溶液完全除去HEC。这应该使得聚合物水凝胶更具有亲水性从而导致溶胀比增加。表4显示获得的一些结果。

表4

nr＝未交联的

最高的溶胀比与交联时间13小时和柠檬酸浓度1％有关。还注意到，更高的柠檬酸浓度连同更短的交联时间导致同等地令人满意的溶胀比，尽管反应非常快，较不易控制。

最后，对通过在材料中产生可促进吸收性能的孔率而增加溶胀比的可能性进行评价。为此目的，将进行12小时交联的样品g31溶胀在蒸馏水中持续24小时，随后通过在丙酮中相转化而干燥。以该技术，获得200的溶胀比。

实施例3

聚合物水凝胶在模拟胃液(SGF)以及SGF/水混合物中的溶胀

该实施例描述对在实施例2中表示为聚合物水凝胶B的超吸收性聚合物水凝胶在37℃下各种介质中的体外溶胀和塌缩实验的评价。

(在100％SGF中)在37℃的溶胀动力学

将100mg干燥的聚合物水凝胶浸入模拟胃液(“SGF”)或SGF与水的混合物，并允许溶胀直到达到平衡条件。依照USP测试溶液实验方案制备SGF。在不同时间点确定每种流体的溶胀比。结果列在表5和表6。

表5.干的聚合物水凝胶B在100％SGF中在37℃的溶胀。在第15、30、60和90min记录重量。

溶胀时间，min 溶胀比，g/g

15 15.4

30 15.6

60 16.2

90 15.1

表6.干的聚合物水凝胶B在SGF与水(1∶8)的混合物中在37℃的溶胀。在第15、30、60和90min记录重量。

溶胀时间，min 溶胀比，g/g

15 78.8

30 84.6

60 88.6

90 79.3

(随着加入SGF)在37℃的塌缩动力学

为了模拟消化对水合的聚合物水凝胶的作用，60分钟后向来自上述(表6，SGF/水)的溶胀的聚合物水凝胶缓慢加入100％SGF以塌缩凝胶颗粒。作为所加入的SGF的累计体积的函数，监控溶胀比。结果列在表7。

表7

所加入的SGF(mL) 溶胀比(g/g)

0 88.6

8 23.1

30 22.6

50 23.1

75 17.1

溶胀(在1∶8 SGF/水中)、塌缩(在SGF中)和再溶胀(在模拟肠液中)的动力学

通过监控在37℃下的在1∶8 SGF/水中溶胀、在SGF中塌缩、在模拟肠液(SIF)中再溶胀(随后降解)的全周期期间的溶胀比来进行实验。对再溶胀/降解动力学进行实验并将结果提供在表8。当可获得时，提供pH值。

表8.在SGF/水中溶胀、在SGF中塌缩和在SIF中再溶胀的动力学

结论：

这种聚合物水凝胶在模拟胃液(pH 1.5)中溶胀大约15倍，在模拟胃液/水混合物(pH 3)中溶胀大约85倍。这表示，聚合物水凝胶具有在pH低于3时的pH/溶胀相关性(CMC的pKa是～3.1)，由于不存在Donnan效应，聚合物水凝胶的溶胀将有限。该聚合物还可在增加pH的模拟肠液中溶胀。

实施例4

聚合物水凝胶对大鼠进食行为的作用

进行一系列实验以评价聚合物水凝胶B在实验室动物上的作用。这些研究的一个目的是确定聚合物水凝胶B对大鼠食物摄取的作用。这一研究在雄性Sprague Dawley大鼠上进行，通过经口管饲法快速施用预溶胀的聚合物水凝胶B。

在施用聚合物水凝胶或载体之前(聚合物水凝胶B是在水中预溶胀的，100mg在10mL水中)，将共22只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为两个重量匹配组。服用后每5分钟联机监控食物和水摄取(数字平衡)以及活动能力(连续光束丛)，持续40小时。使用一种使用数字称重室的联机计算机化进食系统MaNi FeedWin来收集食物和水摄取数据。监控两种类型的基线食物摄取(数字平衡)和舔食计数。将所有数据输入Excel电子数据表，随后进行相关统计分析。除非另外指明，否则结果表示为平均值±SEM。数据的统计评价通过使用单向或双向方差分析(ANOVA)来进行。

结果和结论

图2是累计食物摄取作为时间函数的图，代表典型的研究结果。两组间在基线处无差异。管饲8mL的聚合物水凝胶B在大鼠中引起了饱腹感，这导致了食物摄取的显著减少。如黄线所示，这种聚合物水凝胶引起了食物摄取的显著减少，持续超过2小时。这些数据表明，聚合物水凝胶B可在动物中引起饱腹感并导致食物摄取的减少。

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Claims

1.一种制备聚合物水凝胶的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)提供包含亲水性聚合物和多元羧酸或其酸酐的水溶液，其中所述多元羧酸是C₄-C₁₂-二羧酸、三羧酸或四羧酸；和

(b)将步骤(a)的溶液保持在适于由所述多元羧酸交联所述亲水性聚合物的条件下；从而形成聚合物水凝胶。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物水凝胶具有至少约10的溶胀比。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述聚合物水凝胶具有至少约50的溶胀比。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述聚合物水凝胶具有至少约100的溶胀比。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲水性聚合物选自聚烯丙醇、聚乙烯醇和多糖组成的组。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述亲水性聚合物选自取代的纤维素、取代的葡聚糖、取代的淀粉、糖胺聚糖和多糖醛酸组成的组。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述亲水性聚合物选自C₁-C₆-烃基纤维素、羟基-C₁-C₆-烃基纤维素和羟基-C₁-C₆-烃基-C₁-C₆-烃基纤维素组成的组。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述亲水性聚合物选自甲基纤维素、乙基纤维素、正丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟基-正丙基纤维素、羟基-正丁基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、硫酸葡聚糖、磷酸葡聚糖、二乙氨基葡聚糖、肝素、透明质烷、软骨素、硫酸软骨素、硫酸类肝素、聚葡糖醛酸、聚甘露糖醛酸、聚半乳糖醛酸和聚阿糖酸组成的组。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶液包含至少两种亲水性聚合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述水溶液包含离子型聚合物和非离子型聚合物。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述离子型聚合物选自藻酸盐、硫酸葡聚糖、羧甲基纤维素、透明质酸、聚葡糖醛酸、聚甘露糖醛酸、聚半乳糖醛酸、聚阿糖酸；硫酸软骨素、磷酸葡聚糖、壳聚糖和二甲氨基葡聚糖组成的组。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述非离子型聚合物选自聚烯丙醇、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、正丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟基-正丙基纤维素、羟基-正丁基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基羟乙基纤维素组成的组。

13.根据权利要求10所述的方法，其中所述离子型聚合物是羧甲基纤维素且所述非离子型聚合物是羟乙基纤维素。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述多元羧酸是柠檬酸。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述多元羧酸选自丙二酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苯二甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷-1，2，3-三羧酸、均苯四甲酸、2，3，3’，4’-联苯四羧酸、3，3’，4，4′-四羧基二苯醚、2，3’，3，4’-四羧基二苯醚、3，3’，4，4’-二苯甲酮四羧酸、2，3，6，7-四羧基萘、1，4，5，7-四羧基萘、1，4，5，6-四羧基萘、3，3’，4，4’-四羧基二苯甲烷、2，2-双(3，4-二羧基苯基)丙烷、丁烷四羧酸和环戊烷四羧酸组成的组。

16.根据权利要求1所述的方法，其中所述多元羧酸是柠檬酸。

17.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶液还包含分子间隔物。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述分子间隔物选自单糖、二糖和糖醇类组成的组。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述分子间隔物选自蔗糖、山梨醇、植物甘油、甘露醇、海藻糖、乳糖、麦芽糖、赤藓醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、阿拉伯糖醇、甘油、异麦芽酮糖醇和纤维二糖组成的组。

20.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中的溶液保持在高温。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述溶液保持在约60℃至约120℃的温度。

22.根据权利要求20所述的方法，其中步骤(b)中的水被部分地或完全地蒸发。

23.根据权利要求1所述的方法，其还包括以下步骤：

(c)用水、极性有机溶剂或其组合洗涤所述聚合物水凝胶，从而产生洗涤的聚合物水凝胶。

24.根据权利要求23所述的方法，其还包括以下步骤：

(d)干燥所述洗涤的聚合物水凝胶。

25.根据权利要求24所述的方法，其中步骤(d)包括将所述洗涤的聚合物水凝胶浸入纤维素非溶剂。

26.根据权利要求27所述的方法，其中步骤(d)还包括在烘箱中干燥所述洗涤的聚合物水凝胶。

27.一种制备聚合物水凝胶的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)提供前体聚合物的水溶液，其中所述前体聚合物由羧甲基纤维素和羟乙基纤维素、柠檬酸和分子间隔物组成；和

(b)加热所述水溶液，从而蒸发水并用柠檬酸交联羧甲基纤维素和羟乙基纤维素，从而形成聚合物水凝胶材料。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述分子间隔物是山梨醇。

29.根据权利要求28所述的方法，其中羧甲基纤维素与羟乙基纤维素的重量比是约3；羧甲基纤维素和羟乙基纤维素与步骤(a)溶液中水的组合重量比是至少约2％，山梨醇与步骤(a)溶液中水的重量比是约4％，柠檬酸与前体聚合物的重量比是从约1％至约5％。

30.一种制备聚合物水凝胶的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)提供羧甲基纤维素、柠檬酸和分子间隔物的水溶液；和

(b)加热所述水溶液，从而蒸发水并交联羧甲基纤维素以形成聚合物水凝胶材料。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述分子间隔物是山梨醇。

32.根据权利要求31所述的方法，其中山梨醇与步骤(a)溶液中水的重量比是约4％，柠檬酸与羧甲基纤维素的重量比是从约1％至约5％。

33.一种聚合物水凝胶，其是由权利要求1的方法产生的。

34.一种聚合物水凝胶，其是由权利要求27的方法产生的。

35.根据权利要求33或34任一项所述的聚合物水凝胶，其中所述聚合物水凝胶具有至少约10的溶胀比。

36.一种聚合物水凝胶，其包含离子型聚合物和选自C₄-C₁₂-二羧酸、三羧酸和四羧酸的多元羧酸，其中所述多元羧酸交联所述离子型聚合物。

37.根据权利要求36所述的聚合物水凝胶，其中所述离子型聚合物是羧甲基纤维素且所述多元羧酸是柠檬酸。

38.根据权利要求37所述的聚合物水凝胶，其中柠檬酸与羧甲基纤维素的重量比是约1％至约5％。

39.根据权利要求37所述的聚合物水凝胶，其具有至少10的溶胀比。

40.根据权利要求39所述的聚合物水凝胶，其具有至少50的溶胀比。

41.根据权利要求40所述的聚合物水凝胶，其具有至少100的溶胀比。

42.一种聚合物水凝胶，其包含：

(a)离子型聚合物；

(b)非离子型聚合物；和

(c)选自C₄-C₁₂-二羧酸、三羧酸和四羧酸的多元羧酸，其中所述多元羧酸交联所述离子型聚合物与所述非离子型聚合物。

43.根据权利要求42所述的聚合物水凝胶，其中所述离子型聚合物是羧甲基纤维素，所述非离子型聚合物是羟乙基纤维素且所述多元羧酸是柠檬酸。

44.根据权利要求43所述的聚合物水凝胶，其中羧甲基纤维素与羟乙基纤维素的重量比是从约1∶5至5∶1，并且柠檬酸以相对于羧甲基纤维素和羟乙基纤维素的组合重量按重量计从1％至5％的量存在。

45.根据权利要求44所述的聚合物水凝胶，其中羧甲基纤维素与羟乙基纤维素的重量比是从约2至约5。

46.根据权利要求45所述的聚合物水凝胶，其中羧甲基纤维素与羟乙基纤维素的重量比是约3。

47.根据权利要求42所述的聚合物水凝胶，其具有至少约10的溶胀比。

48.根据权利要求47所述的聚合物水凝胶，其具有至少约50的溶胀比。

49.根据权利要求48所述的聚合物水凝胶，其具有至少约100的溶胀比。

50.一种制品，其包含权利要求33、36或42任一项所述的聚合物水凝胶。

51.根据权利要求50所述的制品，其中所述制品选自用于从身体除去水或水溶液的装置和药物、用于农业中控制释放水、营养物或植物药物的装置、用于个人和家庭卫生的吸收性产品、适于当与水或水溶液接触时改变其大小的玩具和装置、生物医学装置、和能够在眼科学中缓慢释放液体的聚合物膜组成的组。