CN101778847A - 结晶哒嗪化合物 - Google Patents

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Abstract

提供了式(1)的结晶化合物及其盐和溶剂合物,用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染,

Description

结晶哒嗪化合物
发明背景
丙型肝炎病毒是黄病毒科的有包膜的、单链的、正义RNA病毒。HCV主要在肝脏的肝细胞内复制。循环的HCV粒子结合于肝细胞表面上的受体肝细胞并且随后进入细胞。一旦处于肝细胞内部,HCV利用实现其自身复制所需的细胞内结构。Lindenbach,B.Nature436(7053):932-8(2005)。HCV基因组经过翻译以产生大约3011个氨基酸的单个蛋白质。这个“多蛋白”然后由病毒和细胞蛋白酶类进行蛋白水解处理,以产生三种结构蛋白(与病毒粒子相关的)和七种非结构蛋白(NS)。
HCV编码两种蛋白酶类,NS2半胱氨酸自体蛋白酶(autoprotease)和NS3-4A丝氨酸蛋白酶。然后NS蛋白质将病毒基因组补充到RNA复制复合物中,这通常与重排的细胞质膜有关。RNA复制通过NS5B的病毒RNA依赖性的RNA聚合酶进行,产生负链的RNA中间体。然后负链RNA作为模板,用于产生新的正链病毒基因组。然后初生的基因组经过翻译,进一步复制,或在新的病毒颗粒内包装。新的病毒颗粒有可能芽接到分泌途径中,并且在细胞表面释放。
HCV具有高的复制速率,其中被感染的个体每天产生大约1万亿个粒子。由于缺乏HCV RNA聚合酶的校对,HCV还具有特别高的突变率,这是有助于使其逃避宿主的免疫应答的因素。
基于HCV分离物之间的遗传学差异,丙型肝炎病毒种类被分为六个基因型(1-6),每个基因型内含若干亚型。亚型进一步基于它们的遗传多样性而划分为准种。在全球,占优势的HCV基因型以及HCV基因型的分布是不同的。例如,在北美洲,基因型1a占优势,随后是1、2a、2b、和3a。在欧洲,基因型1占优势,随后是2a、2b、2c、和3a。基因型4和5几乎唯一地在非洲出现。基因型对于确定对基于干扰素的治疗的潜在应答以及这种治疗的所需的持续时间来说在临床上是重要的。相对于其它基因型(2、3、5和6),基因型1和4对基于干扰素的治疗应答较差。用于基因型1和4的标准的基于干扰素治疗的持续时间是48周,而用于基因型2和3的治疗只有24周。
世界卫生组织估计,全世界有1.7-2亿人(世界人口的3%)长期地感染HCV。这些个体中大约75%是慢性感染,在他们的血浆中具有可检测的HCV RNA。这些长期带菌者处于发展为用于硬化和/或肝癌的危险之中。在7-16年的随访研究中,7-16%的患者发展为用于硬化,0.7-1.3%发展为肝细胞癌和1.3-3.7%死于肝脏相关疾病。
现在可得到的唯一的治疗选择是单独使用或与利巴韦林合用干扰素α-2(或其聚乙二醇化的形式)。然而,仅在约40%的患者中观察到持续的应答,并且治疗涉及严重的副作用。因此,急需有效的和选择性的HCV抑制剂。
相关的公开包括美国专利号4,914,108、4,988,707、4,990,518、5,137,896、5,208,242、5,227,384、5,302,601、5,374,638、5,405,964、5,438,063、5,486,525、6,479,508,和美国专利公开US2003/0108862 A1,加拿大专利号2423800 A1,德国专利号4211474A1、4236026、4309969、4318813,欧洲专利号EP0138552A2、EP0706795A2、EP1132381A1,英国专利号2158440 A,PCT专利公开号WO 00/20416、WO 00/39127、WO 00/40583、WO 03/007945 A1、WO03/010140 A2、WO 03/010141 A2、WO 93/02080、WO 93/14072、WO 96/11192、WO 96/12703、WO 99/27929、PCT-US2004/43112、PCT-BE2003/000117、PCT-US2005/26606,Akamatsu,等人,“NewEfficient Route for Solid-Phase Synthesis of BenzimidazoleDerivatives″,4:475-483,J.COMB.CHEM.,2002;Baginski SG等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000 Jul 5、97(14):7981-6);Cleve等人,″Derivate des Imidazo[4.5-b]-undlmidazo[4.5-c]pyridins″,747:158-171,JUSTUS LIEBIGS ANNALENDER CHEMICA,1971;Kiyama,等人,″Synthesis and Evaluation ofNovel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists:Imidazo[4,5-c]pyridine Derivatives with an AromaticSubstituent″,43(3):450-60,CHEM PHARM BULL,1995;Mederski等人,″Synthesis and Structural Assignment of SomeN-substituted Imidazopyridine Derivatives″,48(48):10549-58,TETRAHEDRON,1992;Yutilov等人,23(1):56-9,KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL,1989。另外,参见WO05/063744。
式(1)的化合物是WO 08/005519的主题。
通过WO 05/063744的方法生产的化合物(1)基本上或完全是无定形的。认为其是一种水合物(以下称为“无定形的”化合物(1))。
本发明的目的是提供结晶型式的化合物(1)。
发明内容
根据前述的本发明的目的,提供式(1)的结晶化合物及其盐,
Figure G200880023677XD00041
其基本上不含无定形的化合物(1)。
在实施方案中,结晶化合物(1)是基本上不含无定形的化合物(1)和化合物(1)的任何其它晶型的游离碱。
本发明的另一个实施方案是制备结晶化合物(1)的方法,
Figure G200880023677XD00042
包括使化合物(1)从结晶溶剂中结晶,以及控制结晶溶剂中的水的量。
在另一个实施方案中,提供了组合物,其包括基本上不含化合物(1)的盐酸盐(chloride salt)的结晶游离碱化合物(1)。
结晶化合物(1)可用于治疗或预防HCV感染的方法,所述方法包括对受试者给予治疗或预防剂量的结晶化合物(1)。另一个实施方案包括使用结晶化合物(1)生产药物,所述药物用于预防或治疗哺乳动物(更具体地,人)的HCV感染。
本发明的另一个实施方案涉及式(1)的结晶化合物的药物组合物,其包括至少一种药学可接受的赋形剂。在一个实施方案中,将式(1)的化合物与有机酸配制,并且任选地配制为药物剂型,例如胶囊。在另一个实施方案中,结晶化合物(1)经过微粉化,并且配制为悬浮液。
本发明的结晶化合物(1)或药物组合物可用于治疗或预防丙型肝炎。
结晶化合物(1)表现出药理学特征的改善和成本优势、特别地具有改善的纯度、储藏稳定性和生产再现性。一个特别的优点在于其具有与无定形形式相比更高的熔点。
通过整体考虑本申请,包括新的中间体和产物组合物在内的本发明的其它特征是显而易见的。
附图简述
图1描述了通过实施例1的方法得到的结晶化合物(1)参比标准的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2描述了得自结晶化合物(1)的另一个X射线粉末衍射图。
图3是通过WO 08/005519的实施例1a的方法得到的无定形形式的化合物(1)Research Lot 6的X射线粉末衍射图。
图4举例说明了通过如下实施例1的方法得到的结晶化合物(1)参比标准的DSC热分析图,以1℃/min进行扫描。
图5是通过WO 08/005519的实施例1a的方法得到的无定形形式的化合物(1)Research Lot 6的DSC热分析图,以5℃/min进行扫描。
发明详述
结晶化合物(1)定义为包括化合物(1)的固体,其中组成分子在所有三个空间维数中都是以规律的有序重复图案延伸填充。结晶性的鉴定可以通过本领域技术人员已知的多种方法实现。试验组合物的显微镜检查经常会揭示规则形状的存在,表明有序的内部结构。在实施例1中生产的晶体实施方案的情况中,所述规则形状通常是棒状或针状的。
XRPD是用于确定结晶化合物(1)的另一种方法。晶体中的组成分子的规则有序结构以独特的图案衍射入射的x-射线,其被描述为多个峰的谱。结晶化合物(1)的峰的图案显示在图1和2中。另一方面,图3描述了基本上无定形的化合物(1)的XRPD,其没有独特的峰。尽管结晶化合物(1)的XRPD峰在强度方面有所不同,但是在重复的X射线衍射分析中会产生相同的一般图案。
结晶化合物(1)表现出在大约17°θ20(theta 20)的XRPD主峰,通常为17.4和17.5。术语大约是指在XRDP峰测量的典型偏差范围内。这种偏差可以由使用不同的仪器、仪器组合、产物的批次、结晶后的处理(例如微粉化或碾磨)、以及不同的样品制备方法所引起。一般说来,“大约”意味着±0.5°θ20。这类偏差的实例可以通过将图1和图2进行对比观察到。特别地,峰强度(例如,大约30的峰强度)可以由于晶体定向效应而不同。
结晶化合物(1)的其它主峰的说明性实例为约8、10、13、16、19和24°θ20,通常为8.4、10.0、13.5、15.7、16.8、16.9、18.8和24.4。这些峰中的任何一个或多个(但是特别是8、10、15.7、16.7和16.9)都适合于限定结晶化合物(1)的XRDP,无论在大约17有或者没有峰存在。
化合物(1)的晶型的鉴定不需要图1或2中所看见的任何一个或多个主峰的存在。相反地,主峰的存在或不存在通常与用于确定候选物为结晶化合物(1)的其它诊断特性(例如DSC热分析图)一起考虑。
结晶化合物(1)还通过DSC热分析图来表征,DSC热分析图揭示在差示扫描量热图中在大约235℃吸热开始。典型地,这个测量值也会出现一些偏差(通常±1-3℃)。
结晶化合物(1)还通过其约81J/g(42KJ/摩尔)的熔化热(DHf)来表征。
通过如下方法制备结晶化合物(1):将化合物(1)溶解在溶剂中并由其形成晶体。本文中使用的典型的溶剂是乙酸乙酯、异丙醇、或包含乙酸乙酯和异丙醇的共溶剂。其它适合的溶剂得自McConville,F.X.“Pilot Plant Real Book”(2002)中的溶解度图,所述图描绘了各种溶剂的介电常数和Hildebrand溶解度参数。
在图上与乙醇和异丙醇接近的溶剂(介电常数2.5-20和Hildebrand 15-24)是乙醚、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、苯甲醚、氯苯、氯仿、乙酸甲酯、THF、二氯甲烷、二氯乙烷、1,2-二氯苯(dichlorobenzeke)、甲基异丁基酮、甲乙酮、环己酮、丙酮、1-丁醇、2-甲氧基乙醇、异丁醇、2-丁醇、环己醇、异戊醇、吡啶、甲酸甲酯、1-戊醇、和/或2-丁氧基乙醇。
一些溶剂由于毒性问题而不是优选的,但是这可以通过从产物中仔细地除去溶剂来克服。本领域技术人员能够进行实验室筛选来确定候选溶剂用于制备结晶化合物(1)的适用性。这些溶剂的组合也在本发明的范围内。
有助于制备结晶化合物(1)的一个关键发现在于,必须控制结晶溶剂的水含量,以实现和/或优化结晶产物的产生。例如,在使用乙酸乙酯作为溶剂时,水含量的上限为大约0.6重量%-0.9重量%。
关于水含量的另一个考虑是,其用于除去在液体亲脂性药物载体中比结晶游离碱的溶解性更差的化合物(1)的其它形式。例如,在本文中用作载体的脂肪酸溶液中,化合物(1)的盐酸盐比游离碱的溶解性差。在以足够大量存在时,这种盐在药物产品中产生不需要的混浊。实施例1的最终的合成步骤产生游离碱与微量盐酸盐的混合物。如下除去产生混浊的盐酸盐,首先在碱性的pH下将产物溶解于包含相对高水含量的溶剂中。在这种溶剂中回流确保了有足够的水将盐酸盐反向转化为游离碱。其后,结晶游离碱从这种溶剂中结晶。任选地使用降低的水浓度重复这种方法,以便从产物逐步除去盐酸盐。然后使用低的水含量(通常低于约0.9%的水))完成最后一个步骤,以便使基本上不含无定形的化合物(1)的游离碱结晶。一般来说,在最终产物中的氯化物含量通常低于约100ppm时,药物制剂中不会出现混浊。所用的水的量随污染的盐酸盐的浓度和本领域技术人员可测定的其它实验变量而不同。总之,控制结晶溶剂的水含量,既能够转化氯化物(或化合物(1)的其它相对水溶性的盐类)又避免生成无定形的化合物(1)。
对于每种作用所允许的水的量随用于结晶化的溶剂或多种溶剂、化合物(1)的浓度、结晶化步骤的温度、结晶化的时间、容许的无定形的化合物(1)的量、和其它变量而不同。因此,本领域技术人员需要确定最佳的水含量,以便获得期望的结果,通常通过进行典型的变量矩阵研究来确定。避免生成无定形的化合物(1)的最低水浓度更是现实经济学上的问题。例如,0.05重量%的水是可接受的。
一般说来,最后的结晶步骤在基本上无水的溶剂中进行。基本上无水的溶剂定义为溶剂包含十分少量的水,使得得到的产物包含结晶化合物(1)并且基本上不含无定形的化合物(1),典型地,在产物组合物的化合物(1)的全部所有形式中包含低于约40重量%,通常低于约30、20、10、5、3、2或1重量%的无定形的化合物(1)。
一般说来,基本上无水的溶剂包含结晶溶剂的约0.5%-0.9重量%的水。然而,如果期望的产物允许包含更大比例的无定形的化合物(1),则可以存在有更多的水。然而,如果化合物(1)组合物不含可检测的无定形的化合物(1),则是最佳的。
通过任何方式控制水含量,使得在所涉及的结晶化步骤中具有适量的水。在避免形成无定形的化合物(1)时,用于使水的量最小化或降低水的量的适用技术包括添加干燥剂和/或共沸除水。最方便的是在即将结晶化之前在化合物(1)的回流溶解过程中除去水。当然,水含量的控制也包括添加水,在转化盐酸盐的步骤过程中情况典型地是这样的。
无定形的化合物(1)任选地被用作结晶化的原材料(形式转化)。或者,可以从最终的反应产物中直接进行结晶化,而没有无定形的化合物(1)的中间体回收。典型地如下进行结晶化:提供化合物(1)并在回流下将化合物(1)溶解于溶剂或溶剂混合物中(足以使化合物(1)溶解,约1-5小时),随后在4-8小时内冷却到约18-23℃,然后任选地在大约18-23℃搅拌约8-20小时。搅拌是任选的,但是搅拌增加结晶化速率。回流不是关键的,因为只需要化合物(1)处于溶液中。然而,使化合物(1)回流具有同时进行迅速溶解化合物(1)和共沸除水的优点。在结晶化开始之前或者在结晶化过程中或者在结晶化开始之前和在结晶化过程中都进行对水的控制,尽管一般而言最好是在任何化合物(1)可以作为无定形的多晶型物沉淀之前将水减至低于期望的极限。
通过使用相对更长的结晶化时间、较高的温度和较低的化合物(1)浓度优化无定形物的生成。各种最佳的结晶化工艺参数的确定在本领域技术人员的能力范围内。
本文中的一个实施方案是通过如下方法制备的组合物,将结晶化合物(1)与药学可接受的赋形剂合并并形成药物剂型,例如片剂或胶囊。得到的产物不必包含结晶化合物(1)。尽管可以预期由结晶化合物(1)制成的剂型会仅含结晶型态的化合物(1)。然而,在一些实施方案中,结晶化合物(1)是用于在载体或赋形剂中溶解的中间体。
本发明的结晶化合物(1)通过本领域中公知的任何方式,即,经口、鼻内、皮下、肌肉内、皮内、静脉内、动脉内、非肠道或通过导管法以治疗有效量对受试者哺乳动物(包括人)给药,所述治疗有效量即抑制HCV的量或抑制HCV复制的量。这个量被认为是确保血浆水平为约100nM的量,是经过蛋白质调节的EC90的3倍。对于人来说,通常预期通过每天口服给药约0.5-约5mg/kg体重、典型地约0.7-2.2mg/kg体重、最通常约1.2mg/kg体重来实现。
本发明化合物的最佳剂量取决于本领域技术人员已知的许多因素,包括给定制剂中的化合物的生物利用度、化合物在受试者中的代谢和分布、受试者的禁食或进食状态、制剂中的载体和赋形剂的选择、以及其它因素。典型地在临床前和临床情况中确定适合的剂量,这在本领域技术人员的能力范围内。本发明化合物的治疗有效量任选地被分为每天的几个亚单位,或者每天或以超过一天的间隔给予,这取决于感染的性质、患者的一般状况、和本发明化合物的制剂。通常,化合物每天给药两次。
本发明的化合物与有效对抗HCV感染的其它药物合作使用。任选地将它们在一系列治疗中分别给药,或者与化合物(1)在单剂型,例如片剂、iv溶液或胶囊中组合。这种其它药物包括例如干扰素α、利巴韦林、和/或落入EP1162196、WO 03/010141、WO 03/007945、WO00/204425和/或WO 03/010140(以及它们的同族专利内的其它文件)的公开范围内的化合物。用于在系列治疗中与本发明的化合物一起给药的其它药物包括现在处于临床试验阶段的化合物,特别是HCV蛋白酶抑制剂,例如VX-950(Vertex Pharmaceuticals)、SCH5030347(Schering Plough)和BILN-2061(Boehringer Ingelheim),核苷HCV抑制剂例如NM283、NM107(都来自Idenix/Novartis)和R1626(Hoffmann-LaRoche),和非核苷HCV抑制剂包括HCV-086和-796(都来自ViroPharma/Wyeth)。补充的抗病毒药可以以常规的量使用。如果本发明化合物和补充的化合物的效力是相加的,则任选地每种活性剂的量相称地降低,如果所述药物协同起作用,则降低的幅度更大。然而,一般说来,各药物以其在单组分组合物中的普通的活性的量使用。
共同给药的药物一般与本发明的化合物配制成单一的组合物,只要它们是化学上相容的并且用于通过相同的途径给药。如果不是,则任选地将它们以两种药物包含在单独的容器或隔室中的医用试剂盒或包装的形式提供。
本发明的化合物典型地作为游离碱提供,但是任选地制备为盐。典型地通过有机酸和/或无机酸对游离碱的酸加成来制备盐。实例包括(1)无机酸,例如,氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、和氨基磺酸;或(2)有机酸,例如,乙酸、丙酸、羟基乙酸、苯甲酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、富马酸、酒石酸、丙酮酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、水杨酸(例如2-羟基苯甲酸)、对氨基水杨酸、羟乙磺酸、乳糖醛酸、琥珀酸、草酸和柠檬酸;有机的磺酸,例如,甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸,C1-C6烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、和环己烷氨基磺酸。典型的盐是盐酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、和/或富马酸盐。本发明的范围内还包括本发明化合物与一种或多种氨基酸所形成的盐,所述氨基酸典型地为天然存在的氨基酸,例如在蛋白质中发现的氨基酸之一。期望地,酸性的平衡离子是生理学无害和无毒的,或者以其它方式为药学可接受的,除非所述盐被用作中间体用来制备化合物,从而有无毒性无关紧要。通常,化合物(1)作为游离碱给药,但是适合的盐包括甲磺酸盐(甲磺酸)和HCl的盐。
本发明的化合物包括由本发明的化合物或其盐所形成的溶剂合物,诸如例如,水合物、乙醇合物等。
本发明药物组合物任选地使用常规的药用载体和赋形剂来配制,所述载体和赋形剂根据常规的实践来选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘结剂等。含水制剂从无菌形式制备,并且在设计用于通过非口服给药来递送时,通常是等渗的。制剂任选地包含赋形剂,例如在“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(2005)中阐述的那些,包括抗坏血酸和其它抗氧化剂,螯合剂例如EDTA,碳水化合物例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素,和/或有机酸例如油酸或硬脂酸。
本文中使用的术语“药学可接受的载体”是指与活性成分一起配制以便促进其制备和/或及其施用或散布到待治疗位置的任何材料或物质。用于本发明组合物中的适合的药用载体是本领域技术人员公知的。它们包括添加剂,例如润湿剂、分散剂、粘合剂、乳化剂、溶剂、助流剂、涂料、抗菌剂、和抗真菌药(例如,苯酚、山梨酸、三氯叔丁醇)、和等渗剂(例如,糖或氯化钠),条件是其符合药学实践,即它们对哺乳动物无毒。
本发明的药物组合物以任何已知的方式制备,例如通过在单步骤操作或多步骤操作中均匀混合、涂布和/或研磨活性成分以及所选的载体材料以及在适当的情况下包含其它添加剂例如表面活性剂。配制为微球体(通常直径为约1-10gm)的包含本发明化合物的组合物可作为控制释放制剂或持续释放制剂使用。
在一个任选的制剂中,将化合物(1)研细为细分散的形式,典型地研细到约1-20微米范围内的任一点的平均粒度。实施例1的产物是棒状或针状的,并且表现出典型地约25-40微米的晶体长度。任选地将这些在Jet mill-00中在大约60-80psi微粉化,以得到约3-4微米且表面积为约7-8平方米/g的粒子。然而,初始的晶体尺寸随批次的不同而不同,并且微粉化的程度是可以选择的。因此,经过微粉化的结晶化合物(1)简单地定义为已经经过微粉化处理的晶体或无定形的化合物(1),所述微粉化处理例如本文中所述的。所得到的粒子的尺寸和表面积都不是关键。将经过微粉化的化合物(1)悬浮在水溶液中,任选地在悬浮剂、乳化剂和/或表面活性剂的帮助下,如以下进一步描述的。
典型地,药物制剂为化合物(1)的溶解形式,其中结晶化合物(1)被溶解在适当的溶剂或增溶剂或其组合物中。将结晶化合物(1)溶解在用于治疗或预防给药的药学可接受的赋形剂中。
用于药物制剂的适合的化合物(1)溶液包括水以及各种有机酸(典型地为C4-C24),通常是脂肪酸,如癸酸、油酸、月桂酸、癸酸、棕榈酸和/或肉豆蔻酸。脂肪酸任选地为饱和的或不饱和的,或其混合物。另外,使用聚乙二醇(PEG)和/或短链、中链或长链的甘油单酯、二酯、三酯作为有机酸的补充或者代替有机酸。任选地还以相同的方式使用聚乙二醇化的短链、中链或长链脂肪酸。
最常见的有机酸是酸性与羧基-COOH有关的羧酸类。包含基团OSO3H的磺酸类是用于本文中的相对更强的酸。一般说来,期望所述酸包含亲脂性的结构域。适合的是单羧酸或二羧酸类。
任选地将适合的表面活性剂与本发明的任何制剂一起使用(以下试剂中的任何一种或多种,典型地为它们中的任何一种)。这种试剂还被称为利泄剂或乳化剂,并且可用于本发明的药物组合物中。它们是具有适当的乳化、分散、和/或润湿性能的非离子型、阳离子型和/或阴离子型材料。适当的阴离子表面活性剂包括水溶性的皂类和水溶性的合成表面活性剂。适当的皂类是碱金属盐或碱土金属盐、高级脂肪酸(C10-C22)的未被取代的或被取代的铵盐,例如油酸或硬脂酸的钠盐或钾盐、或可得自椰子油或动物脂油的天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐。合成的表面活性剂包括聚丙烯酸类的钠盐或钙盐;脂肪族磺酸盐和硫酸盐;磺化的苯并咪唑衍生物和烷基芳基磺酸盐。脂肪族的磺酸盐或硫酸盐通常是碱金属或碱土金属盐、未被取代的铵盐或被具有8-22个碳原子的烷基或酰基取代的铵盐的形式,例如木质素磺酸或十二烷基磺酸的钠盐或钙盐或得自天然脂肪酸的脂肪醇硫酸盐的混合物、硫酸酯或磺酸酯的碱金属或碱土金属盐(例如十二烷硫酸钠)和脂肪醇/环氧乙烷加合物的磺酸的碱金属或碱土金属盐。适合的磺化的苯并咪唑衍生物优选包含8-22个碳原子。烷基芳基磺酸盐的实例是十二烷基苯磺酸或二丁基萘磺酸或萘磺酸/甲醛缩合产物的钠盐、钙盐或醇胺盐。还适合的是相应的磷酸盐例如磷酸酯的盐和对壬基苯酚与乙烯和/或环氧丙烷的加合物的盐、或磷脂。用于此目的的适合的磷脂是脑磷脂或卵磷脂类型的天然(来源于动物或植物细胞)或合成的磷脂,诸如例如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱和它们的混合物。含这种试剂的含水乳液在本发明的范围内。
适合的非离子型表面活性剂包括在分子中包含至少12个碳原子的烷基酚、脂肪醇、脂肪酸、脂肪胺或脂肪酰胺的聚乙氧基化的和聚丙氧基化衍生物、烷基芳烃磺酸盐和二烷基磺基琥珀酸酯,例如脂肪醇和脂环醇、饱和和不饱和脂肪酸和烷基酚的聚乙二醇醚衍生物,优选所述衍生物在(脂肪族)烃部分中包含3-10个乙二醇醚基团和8-20个碳原子和在烷基酚的烃基部分中包含6-18个碳原子。另外的适合的非离子型表面活性剂是聚环氧乙烷与在烷基链中包含1-10个碳原子的聚丙二醇,乙二胺聚丙二醇的水溶性加合物,所述加合物包含20-250个乙二醇醚基团和/或10-100个丙二醇醚基团。这种化合物通常每个丙二醇单元包含1-5个乙二醇单元。非离子型表面活性剂的代表性实例是壬基苯酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚(castor oilpolyglycolic ethers)、聚环氧丙烷/聚环氧乙烷加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯失水山梨糖醇(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇三油酸酯)、甘油、失水山梨糖醇、蔗糖、和季戊四醇的脂肪酸酯还是适合的非离子型表面活性剂。
适合的阳离子型表面活性剂包括季铵盐,特别具有4个烃基任选地被卤素、苯基、取代的苯基或羟基取代的卤化物;例如包含作为至少一种C8-C22烷基(例如,鲸蜡基、月桂基、棕榈基、肉豆蔻基和油烯基)的N-取代基以及作为另外的取代基、未被取代的或卤化的低级烷基、苄基、和/或羟基-低级烷基的季铵盐。
关于适合于此目的的表面活性剂的更详细的说明在“McCutcheon′s Detergents and Emulsifiers Annual”(MCPublishing Crop.,Ridgewood,New Jersey,1981),″Tensid-Taschenbucw”,2nd ed.(Hanser Verlag,Vienna,1981)和“Encyclopedia of Surfactants”(Chemical Publishing Co.,NewYork,1981)中找到。
本发明的化合物通过适合于待治疗的病况的通过任何适合的途径给药,例如经口、经直肠、经鼻、局部(包括经眼睛、经颊和舌下)、经阴道和非肠道(包括皮下、肌肉内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)。优选的给药途径可以随例如接受者的状况而变化,但是通常为经口。
用于口服给予的本发明化合物的制剂通常作为独立的单元存在,例如胶囊、扁囊剂或片剂,其各自包含预定量的活性成分;作为粉末或颗粒形式存在;作为在含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液存在;或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液存在。本发明的化合物任选地作为丸剂、药糖剂或糊剂存在。
可以通过压制或模制生产片剂,任选地使用一种或多种辅助成分。压制的片剂可以通过在适合的机器中将本发明化合物的自由流动的形式(例如粉末或颗粒)并任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂和/或分散剂混合来制备。模制的片剂典型地通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。片剂可以任选地包衣或者刻痕,并且可以配制成提供其中活性成分的缓慢释放或受控释放。
制剂任选地作为局部用膏剂或霜剂施用,包含例如0.075-20%w/w(包括以0.1%w/w的增量介于0.1%-20%的范围内的活性成分,例如0.6%w/w、0.7%w/w等)、优选0.2-15%w/w且最优选0.5-10%w/w的量的活性成分。在膏剂中配制时,化合物与石蜡膏剂基质或可与水互溶的膏剂基质一起使用。作为选择,化合物用例如水包油霜剂基质配制为霜剂。如果需要,霜剂基质的水相可以包括例如至少30%w/w的多元醇,即具有两个或更多个羟基的醇,例如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂可以理想地包括增强活性成分通过皮肤或其它患病区域的吸收或渗透性的化合物。这种皮肤渗透性增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明的乳液的油相由已知的成分以已知的方式构成。尽管这个相可以只包括一种乳化剂(或者称为利泄剂),期望它包括至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或与脂肪和油二者的混合物。任选地,包括亲水性乳化剂以及作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油和脂肪。合起来,有或者没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡,而蜡与油和脂肪合起来构成所谓的乳化软膏基质,所述软膏基质形成霜剂制剂的油分散的相。
用于制剂的适合的油或脂肪的选择是基于要实现的所需化妆品性质。因此霜剂应该任选地为非油腻的、未着色的和可洗涤的产物,具有适合的稠度以避免从管或其它容器渗漏。可以使用直链或支链的一元或二元的烷基酯,例如二-异己二酸、硬脂酸异十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯、或被称为Crodamol CAP的支链酯的共混物,其中后三种是优选的酯。这些可以单独使用或组合使用,取决于需要的性质。或者,可以使用高熔点的脂质,例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合于对眼睛局部给药的制剂还包括滴眼剂,其中活性成分溶解或悬浮于适合的载体,特别是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分任选地以0.5-20%、有利地为0.5-10%、特别是约1.5%w/w的浓度存在于这种制剂中。
适合于在口中局部给药的组合物包括锭剂,其包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂;软锭剂,包括在惰性基质(例如,明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分;和嗽口剂,其包括在适合的液体载体中的活性成分。
用于直肠给药的制剂可以作为栓剂存在,包含适合的基质,包括例如可可脂或水杨酸酯。其中载体是固体的适合于经鼻给药的制剂包括粒径为例如20-500微米(包括以5微米的增量介于20-500微米之间的粒径,例如30微米、35微米等)的粗粉末,其通过气雾剂或粉末吸入器给药,对于气雾剂或粉末吸入器有许多实例可用。其中载体是液体的适合于例如鼻用喷雾剂或作为滴鼻剂给药的适合的制剂包括活性成分的含水或油性溶液。
适合于阴道给药的组合物可以作为阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂存在,包含除活性成分之外的诸如本领域中已知适合的载体。
适合于非肠道给药的制剂包括含水或非水的无菌注射溶液,其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质;以及含水和非水的无菌悬浮液,其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以作为单元剂量存在或存在于多剂量容器中,例如密封的小瓶和安瓿,并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下,仅需要在即将使用前加入无菌的液体载体例如注射用水。可以从前述类型的无菌粉末、颗粒、和片剂制备即用的注射溶液和悬浮液。
本发明的化合物任选地配制成控制释放组合物,其中化合物的释放受到控制和调节,以允许更低频率的给药和改善本发明化合物的药代动力学或毒性特征。控制释放组合物根据已知的方法制备,其中许多方法涉及将活性化合物与一种或多种聚合物载体进行配制,所述聚合物载体诸如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、甲基纤维素、羧甲纤维素、和/或硫酸鱼精蛋白。任选地通过将活性成分结合在聚合物(例如水凝胶、聚乳酸、羟甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯和其它上述聚合物)的粒子中(例如微胶囊)来控制药物释放的速率和作用的持续时间。还适合的是胶体药物递送系统,例如脂质体、微球体、微乳液、纳米粒子、纳米胶囊等。取决于给药途径,药物组合物(例如,片剂)可能需要保护性包衣。
通过参考以下实施例更完全地理解本发明,以下实施例只是说明性的而非限制本发明的范围。
除非从上下文显而易见不是这样,组成百分比是以重量计。
实施例1
结晶5-((6-(2,4-双(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基)甲基)-2-(2- 氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成
反应图解1
Figure G200880023677XD00191
步骤1
Figure G200880023677XD00201
向包含2,4-双(三氟甲基)溴苯(1.00eq)和四氢呋喃(THF)的反应器中加入异丙基氯化镁(iPrMgCl)(2M,在THF中,1.14eq)同时保持内容物为-10℃。将混合物在-10℃搅拌,直到通过HPLC分析显示反应完成。将得到的混合物转移到被保持在-10℃的包含硼酸三甲酯(2.26eq)和THF的第二个反应器中。然后通过HPLC监测反应,直到1,3-双(三氟甲基)苯不超过2%。然后加入从水和浓37%盐酸(HCl)制备的HCl水溶液(盐酸)以淬灭反应,同时保持内容物不超过25℃。在将内容物搅拌1-2小时并且静置大约30分钟之后,将各层分开。有机层用与水混合的盐水溶液洗涤,然后真空浓缩。加入庚烷并将内容物进一步真空浓缩。再次重复该操作。然后加入庚烷并将得到的浆状物冷却到3℃,并在该温度搅拌4-6小时。
将产物过滤,用庚烷洗涤两次并且在最高40℃真空干燥。
  材料   M.W.   v/w比   w/w比   摩尔比
  2,4-双(三氟甲基)-溴苯   293.00   -   1.00   1.00
  庚烷   100.21   13.20   9.00   -
  浓盐酸(37%)   36.50   0.42   0.50   -
  异丙基氯化镁(2M,在四氢呋喃中)   102.85   1.95   1.90   1.14
  氯化钠(NaCl)   58.11   -   0.60   -
  四氢呋喃(THF)   72.11   4.50   4.00   -
  硼酸三甲酯   103.91   0.86   0.80   2.26
  水   18.02   8.90   8.90   -
步骤2
Figure G200880023677XD00211
将3-氯-6-甲基哒嗪(1.00eq),2-(二环己基膦基)联苯(0.05eq)、2,4-双(三氟甲基)苯基硼酸(1.85eq)、1,2-二甲氧基乙烷和碳酸钾水溶液都加入到反应器中。在用氮气脱气三次之后,加入乙酸钯(0.025eq),加热内容物并在回流下搅拌,直到反应被认为完成。
将反应混合物冷却到22℃。加入庚烷,随后加入硅藻土。在22℃搅拌大约30分钟之后,将混合物过滤到第一反应器中,用1,2-二甲氧基乙烷和庚烷的混合物漂洗以帮助过滤。将滤液的各层分开。
向有机层加入硼烷三甲胺复合物(0.03eq)、水、和乙酸。将pH最大为4的所得混合物在22℃搅拌1-2小时,然后在大约80℃回流2-3小时。在冷却回到22℃之后,在保持内容物在22℃同时通过加入5%的氢氧化钠水溶液将混合物调整到pH 10-11,然后搅拌1-2小时。将混合物过滤并将各层分开。将水层抛弃,有机层过滤通过ZetaCarbon柱进入到进行(in-process)清理的第一反应器,用1,2-二甲氧基乙烷漂洗以帮助通过碳柱。
将滤液真空浓缩,夹套最高为60℃。加入庚烷并将内容物进一步真空浓缩,夹套最高为60℃。向浓缩物加入另外的庚烷并通过NMR检查混合物的1,2-二甲氧基乙烷(DME)含量(最大0.5%)。在调节到85℃并搅拌大约1小时之后,将混合物热过滤精密通过(polished)过滤器到第二反应器中。
将第二反应器中的滤液调节到回流,然后搅拌1小时。随着匀变(raup)的冷却和中等的搅拌,混合物在最低4小时时间段内从回流冷却到0-6℃,然后在0-6℃搅拌1小时。
将产物过滤,用环境温度的庚烷洗涤并且在最高40℃真空干燥,直到干燥失重最大为1%。
Figure G200880023677XD00221
步骤3
向反应器加入甲磺酸,随后分多个部分加入五氧化二磷(1.00eq),同时保持内容物为23℃。分多个部分加入3,4-二氨基吡啶(1.00eq),同时保持内容物在20℃至最高50℃。然后加入2-氟苯甲酸(1.09eq)。将混合物加入到100℃并通过HPLC监测反应,直到完成。
将内容物调节到10℃并加入水,同时保持内容物在最高25℃。在将混合物在这个温度搅拌1小时之后,将其过滤到第二反应器中。
向第二反应器中的滤液加入27%氢氧化铵,直到pH为6.0-6.5。保持内容物温度最高为30℃。将得到的稀薄的浆状物在22℃搅拌至少一小时,进一步加入27%氢氧化铵,直到pH为8.0-9.3。进一步将浆状物在22℃搅拌至少2小时。
将产物过滤,用水洗涤两次,并在最高60℃真空干燥,直到水含量不超过1%。如果需要,将产物碾磨,以除去大的团块。
Figure G200880023677XD00231
步骤4
Figure G200880023677XD00241
向反应器加入化合物2a(1.24eq),二氯甲烷和三氯异氰尿酸(0.491eq)。将混合物调节到回流并在回流下搅拌,直到反应完成。
将反应混合物冷却到22℃并加入硅藻土。在搅拌最少30分钟之后,将混合物过滤到第二反应器中,用二氯甲烷漂洗3次,以便于过滤。将滤饼抛弃。向第二反应器中的滤液加入3%氢氧化钠水溶液同时保持内容物为22℃。将混合物搅拌1-2小时并将各层分开。将底部有机层转移到进行清理的第一反应器并真空浓缩,夹套最高温度45℃。加入二氯甲烷并将混合物精密过滤到进行清理的第二反应器中。
将滤液真空浓缩,夹套温度最高为45℃。加入二甲基甲酰胺(DMF)并进一步将内容物浓缩。将混合物调节到22℃并加入DMF,随后加入化合物核心2(1.00eq)和10%氢氧化钠水溶液同时保持内容物为22℃。将得到的混合物在22℃搅拌,直到通过HPLC分析显示反应完成。在反应过程中,监测内容物的pH并根据需要添加10%氢氧化钠水溶液以保持通过pH计测定的pH在11-12。在反应之后,加入10%氢氧化钠水溶液,同时保持内容物在22℃。将混合物用DMF稀释并搅拌2小时。在最少1小时时间内将混合物过滤到包含水的第一个进行清理的第一反应器中,同时保持内容物为16℃,然后用DMF漂洗以便于过滤。将得到的浆状物在22℃搅拌1-3小时。
将粗产物过滤并用水洗涤,然后用甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤。将湿的粗产物从过滤器中排出并转移到第一反应器中,加入乙酸乙酯(EtOAc)。将混合物加热到回流并在回流温度搅拌,直到所有的固体溶解。水含量必需低于6.0%。随着匀变的冷却,在至少4小时内将内容物调节到22℃。
将结晶的产物过滤并用EtOAc洗涤,然后加回到第一反应器中。加入乙酸乙酯(EtOAc)。将混合物加热到回流并在回流温度搅拌,直到所有的固体溶解。水含量必需不低于1.0%。将混合物热过滤通过精密过滤器进入到第二反应器(预先用EtOAC处理的)中,用EtOAc漂洗以帮助过滤。
在大气压力下将产物浓缩。在调节到65℃并加入EtOAc之后,将反应罐调节到回流并在回流搅拌大约30分钟。检查水含量,如果水含量大于0.2%,则重复相同的循环。
一旦水含量达到最大为0.2%,则将内容物调节到回流,然后在回流下搅拌1-3小时。随着匀变冷却,在至少4小时内调节内容物到22℃,然后在该温度搅拌至少8小时。
将产物过滤,用EtOAc洗涤并且在最高60℃真空干燥。然后将产物碾磨。
Figure G200880023677XD00251
核磁共振( 1 H-、 13 C-、和 19 F-NMR)谱
化合物(1)的核磁共振(NMR)谱符合提出的结构。使用VarianUnityInova-400 FT-NMR光谱仪来测量化合物(1)在DMSO-d6中的13C、19F、和1H-NMR谱。谱图显示在以下表中。使用2D相关实验(COSY、HSQC、HMBC和HSQCTOCSY)确定NMR化学位移归属。
化合物(1)参比标准的1H-和13C-NMR化学位移归属
  原子   δC/ppm(DMSO-d6)   δF/ppm(DMSO-d6)   δH/ppm(DMSO-d6)
  1A   140.16
2A   128.32(qa,JCF=32Hz)
  3A   123.61,m   8.24(m,1H)
  4A   130.27(q,JCF=34Hz)
  5A   129.54(q,JCF=3Hz)   8.22(m,1H)
  6A   133.36   7.88(m,1H)
7A   123.20(q,JCF=273Hz)   -56.4b
8A   123.02(q,JCF=275Hz)   -62.0b
  1   158.76
  2B   128.16   8.01(d,1H,J=8.4Hz)
  原子   δC/ppm(DMSO-d6)   δF/ppm(DMSO-d6)   δH/ppm(DMSO-d6)
  3B   126.20   7.95(d,1H,J=8.8Hz)
  4B   157.70
  5B   60.49   6.17(s,2H)
  2C   131.86   8.31(m,1H)
  3C   112.63   7.86(m,1H)
  原子   δC/ppm(DMSO-d6)   δF/ppm(DMSO-d6)   δH/ppm(DMSO-d6)
  4C   155.44
  6C   168.11(d,JCF=6Hz)
  8C   145.08
  9C   133.06   9.25(s,1H)
  1D   123.11(d,JCF=10Hz)
2D   160.46(d,JCF=254Hz)   -111.7
  3D   116.59(d,JCF=22Hz)   7.29(m,1H)
  4D   130.84(d,JCF=8Hz)   7.46(m,1H)
  5D   124.13(d,JCF=4Hz)   7.31(m,1H)
  6D   131.72(d,JCF=2Hz)   8.35(m,1H)
a.多重性:s,单峰;d,双峰;q四重峰;m,多重峰;
b.可互换的信号
差示扫描量热法
根据在WO 08/005519的实施例1a中公布的方法制备指定为“Research lot 6”的化合物(1)样品(无定形),所述专利被全文并入本文作为参考。其余样品是结晶化合物(1)。使用差示扫描量热(DSC)装置(DSC2010,由TA Instruments Corporation生产)在氮气氛下测量样品,样品重量5±1mg,升温速率:每分钟1℃、每分钟5℃、每分钟10℃,开放铝盘,使用铟标准作为参考。测定从DSC曲线上获得的焓、外推的起始温度和吸热峰的最高温度。
Research lot 6和各代表性的结晶游离碱化合物(1)批次的DSC结果分别总结在表1和图4和图5中。在化合物(1)的晶体形式经历1℃/分钟的DSC扫描时,吸热峰的焓为约80J/g,外推的起始温度是233.2℃±2.0℃。吸热峰的最高温度为233.9℃±3.0℃。
表1.得自化合物(1)各批次的DSC值实例
Figure G200880023677XD00281
注释:除焓之外,所有数值单位都是℃。
**为Lot 6报告了5℃/分钟扫描
X射线粉末衍射法-研究1
将得自WO 05/063744的实施例1a的方法制备的样品和通过本发明的方法制备的样品进行原样分析,只是在分析之前用刮铲进行混合。将样品固定在铝制单元上,并使用X射线粉末衍射仪(XRD-6000,Shimadzu Lab X,由Shimadzu Corporation生产,X射线源:Cu-Kα1射线,电子管电压:35kV,管电流:40mA,扫描速度:每分钟2°,连续扫描模式,取样间距:0.02°,扫描范围:4-35°,β轴旋转:60rpm)进行。
通过本发明方法得到的非微粉化的针状(ascicular)化合物(1)晶体的X射线粉末衍射图谱具有在通过X射线粉末衍射仪测量的如下衍射角2θ(°)的特征性衍射峰:13.46,15.59,16.90,17.48,23.05和30.15(图1)。指出的是,在这个实施例中检验的化合物(1)的非微粉化的“高熔化”的235℃熔化物的针状晶型表现出由于择优取向和粒径显示一些作用。结果,应该将图1只考虑为示例性的,因为不同的晶体大小和取向会改变图中峰的大小。另外,由于测试装置和测试条件等,在上述衍射角2θ(°)的衍射峰峰值可能表现出轻微的测量误差。典型地,测量误差通常为约±0.3的范围内。Shimadzu XRD-6000的技术标准是±0.04。另外,由于产品和试验的波动,可以预期存在有峰位上的一些变化,因此必需将它们考虑为近似值。
包括根据实施例1a方法(或在再浆化步骤之前的方法1b)制备的产物的化合物(1)的220℃“低熔化”固态形式得到与无定形物质一致的X射线粉末衍射图案(图3)。
通过本发明的方法得到的化合物(1)典型地表现出0.7微克/ml的固有溶解度,5.8的pKa、2.8的log P,在pH 2的几何平均(3个批次)pH溶解度特征为458微克/ml,在pH 7.3为0.7微克/ml。在人工肠液(禁食:pH 6.4,0.75mM卵磷脂,3mM牛磺胆酸钠,270mOsmol;进食:pH 5.0,3.75mM卵磷脂,15mM牛磺胆酸钠,635mOsmol)中的几何平均溶解度(3个批次)为19.1微克/ml(禁食)和122微克/ml(进食)。
测量的参数随批次的不同而不同,因此,除分子量之外的所有前述参数都应该考虑为近似值。
用酸滴定显示在甲磺酸根(>20mg/ml)时具有比氯化物(约0.6mg/mL)或硫酸根(约0.5mg/mL)平衡离子更高的溶解度。
X射线粉末衍射法-研究2
以与研究1相同的方式分析通过本发明的方法制备另一个结晶化合物(1)样品,不同之处在于X射线粉末衍射仪是由PANalytical Inc.,生产的PANalytical X′Pert Pro MPD PW3040 Pro,使用的X射线源:Cu-Kα射线(1.54059),电子管电压:45kV,安培数:40mA,扫描范围:1-55°2θ,步长:0.008°2θ,收集时间:3373s,扫描速度:每分钟0.9°,狭缝:DS:1/2°,SS:1/4°,旋转时间:0.5s,模式:发射。结果描述在图2中。
实施例2
使用化合物(1)的组合物的制剂
将结晶化合物(1)用作中间体来生产药学可接受的溶液。基于重量/重量基础制备以下实施例,以实现10%w/w活性剂。为了制备12kg溶液,以下列举了化合物(1)胶囊20mg和40mg的示例性定量组成。
化合物(1)胶囊20mg和40mg的定量组成
a组合物为1∶1w/w乙醇∶水溶液
b在胶囊密封过程中除去
·容器/器皿:12kg不锈钢
·按照以下顺序称量:
·0.012kg丁羟甲苯(0.10%)
·0.035kg丁羟茴醚(0.35%)
·1.2kg化合物(1)游离碱(10%)。
·0.6kg聚山梨酯80(5%),称重
·10.153kg油酸(等于84.55g(84.55%))
通过一系列单元加工步骤生产溶解的结晶化合物(1)胶囊20mg或40mg。将化合物(1)药物物质、油酸、聚山梨酯80、丁羟甲苯(BHT)、和丁羟茴醚(BHA)混合在一起,直到得到溶液。将溶液填充到2片硬胶囊中。随后用含水醇溶液(hydroalcoholic solution)密封闭合的胶囊,所述溶液在密封工艺过程中蒸发。在包装之前对经过密封的胶囊进行真空漏泄检验。
可供选择的制剂
任选地将式(1)的结晶化合物用作中间体,使用以下试剂配制为溶解形式:
·脂肪酸(短链、中链和长链的饱和以及不饱和的)典型地为C4-C22。典型的脂肪酸是亚油酸、月桂酸、癸酸或油酸。
·醇类,例如乙醇、苄醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400。
·表面活性剂,包括离子型和非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂的实例为聚氧乙烯山梨糖醇酐的脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯、聚乙二醇60、氢化蓖麻油、和/或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
·抗氧化剂,例如丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、棕榈酸抗坏血酸酯、维生素E、和/或维生素E PEG 1000琥珀酸酯,用于化学稳定性。
·粘度诱导剂(二氧化硅、聚乙二醇、二氧化钛等)。
·以及上述的混合物
可以在软的弹性明胶胶囊或硬的明胶胶囊或硬的羟丙基甲基纤维素胶囊中进行包囊。液体制剂(溶液或包封的溶液)提供改善的口服生物利用度。
胶囊填充
软的弹性胶囊的组成和制备是本领域中公知的。所述组合物典型地包括30-50重量%的明胶、10-40重量%的增塑剂或增塑剂与大约25-40重量%水的共混物。增塑剂可以是甘油、山梨糖醇或山梨糖醇衍生物、丙二醇等或其组合物。
可以使用多种方法来生产和填充软的弹性胶囊,例如旋转、衬圈或accogel机器等。硬明胶或HPMC胶囊可以购自Capsugel、Greenwood,S.C.和其它供应商。胶囊手动填充或用胶囊装料机填充。
制剂制备
通常,可以以下述方式制备本发明的组合物。使用高架混合器将各成分混合在适当的容器大小中(混合槽可以用氮气吹扫)。在室温下混合药学可接受的脂肪酸和药学可接受的抗氧化剂。(如果需要,溶液可能需要温热到适当的温度,例如在月桂酸的情况中要温热到约45℃,以使脂肪酸液化)。加入式(1)的化合物并搅拌,直到溶解。在混合下加入药学可接受的表面活性剂。将适当重量的所得混合物填充到硬胶囊中。
另外的制剂组合物
式(1)化合物        8.0
PEG 400            82.8
EtOH               9.2
                           
合计               100.0
式(1)化合物        8.0
EtOH               11.0
PG                 7.4
Maisine 35-1       36.8
Cremophor RH40     36.8
                        
合计               100.0
式(1)化合物        8.0
油酸               92.0
                          
合计               100.0
式(1)化合物        8.0
油酸               73.6
EtOH               9.2
Tween 20           9.2
                          
合计               100.0
式(1)化合物        8.00%
油酸               87.40%
Tween 80           4.60%
                         
合计               100.00%
式(1)化合物        20.00%
油酸           80.0%
                       
合计           100.0%
式(1)化合物    20.00%
油酸           76.00%
Tween 80       4.00%
                      
合计           100.00%
式(1)化合物    8.00
油酸           86.47%
Tween 80       4.60%
Aerosil 200    0.92%
BHT            0.01%
                     
合计           100.0%
式(1)化合物    8.00
油酸           85.55%
Tween 80       4.60%
Aerosil 200    1.84%
BHT            0.01%
                    
合计           100.0%
式(1)化合物    8.00
油酸           85.55%
Tween 80       4.60%
Aerosil 200    1.84%
BHT            0.01%
                    
合计           100.0%
式(1)化合物     10.00
油酸            84.55%
Tween 80        5.00%
BHA             0.35%
BHT             0.1%
                      
合计            100.0%
实施例2a
化合物(1)的微粉化制剂
将微粉化的药物物质(Jet mill-00,使用60-80psi;3-4微米平均大小,约7-8平方米/g)与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、酒石酸、和羟基丙基纤维素干混合。通过喷雾共混物溶液将共混物造粒。将颗粒在流化床中干燥。通过使干燥的颗粒通过碾磨进行分级,然后与另外的微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠共混。通过添加硬脂酸镁润滑粉末共混物,然后使用旋转压片机压缩为片剂。随后将片剂薄膜包衣。
下表是在狗中以40mg化合物(1)剂量给药(对应于大约4mg/kg)检测的各种制剂的概述,该表举例说明了溶解的化合物(1)制剂的优异性能。
体内数据概述
Figure G200880023677XD00361
a使用微粉化的API
b对用五肽胃泌素处理以降低胃pH7的狗剂量给药
实施例3
化合物(1)的抗病毒活性
本发明的化合物表现出抗HCV复制子活性(在WO 05/063744中所述的测定法),对基因型1a和基因型1都有效,具有低的细胞毒性(在Huh-7、HepG2和MT4细胞中>50,000nM)和高度有利的选择性指数。该化合物具有显著更低的对基因型2a的活性。
化合物1对HCV基因型1和基因型1a复制子的活性
在有或者没有40mg/mL人血清白蛋白(HSA)的存在下,将HCV基因型1(Con-1/lucneo)和基因型1a(H77/neo)复制子细胞与系列稀释的化合物(1)2′C-甲基腺苷(2′CMeA)或IFNα培养3天。在培养之后,通过荧光素酶报道基因分析(基因型1复制子)或定量的实时PCR分析(基因型1a复制子)测定经过处理的细胞中的复制子RNA水平,并使用数据点计算抑制剂的EC50(50%有效抑制浓度)值。化合物(1)对基因型1和基因型1a复制子都表现出抑制,EC50值分别为0.6nM和3.6nM(表A)。在人血清白蛋白的存在下,化合物(1)的EC50值提高到11nM。
表A:化合物(1)对HCV基因型1a和基因型1复制子的活性
Figure G200880023677XD00371
n.d.,未测定;HSA,人血清白蛋白
a  从至少4个独立实验测定平均EC50值和标准误差
化合物(1)对HCV基因型1a复制子和病毒的活性
在长期感染有基因型2a病毒的细胞中以及在复制次基因组2a复制子的细胞中检验化合物(1)对HCV基因型2a的抗病毒活性。在没有人血清白蛋白的存在下将包含慢性复制HCV基因型2a(J6/JFH-Rluc)病毒或次基因组复制子的Huh-7细胞与化合物(1)或2′CMeA培养3天。在培养之后,分别使用Promega的荧光素酶分析和新型时间分辨荧光分析测定包含2a-病毒的细胞中的荧光素酶的量和包含2a复制子的细胞中的HCV NS3蛋白酶活性。
与复制HCV-1次基因组复制子的Huh-7细胞(EC50=0.0006μM)相比,在长期感染HCV-2a的细胞培养物模型(EC50=2.9μM)中和在2a次基因组复制子模型(EC50=21.9μM)中,化合物(1)的抗病毒活性显著降低(表2)。合起来,这些结果提示化合物(1)对HCV基因型2a的效力降低可能是由于HCV的基因型1和基因型2之间的遗传型差别。
表B:化合物(1)对HCV基因型1和基因型2a的活性
Figure G200880023677XD00381
n.d.,未测定;HSA,人血清白蛋白
a  从至少4个独立实验测定平均EC50值和标准误差
使用CellTiter-Glo Luminescence Cell Viability分析(Promega)评价化合物(1)在各种细胞系中的细胞毒性,包括包含HCV复制子的细胞系(Huh-7、SL3和MH4)以及不含复制子的细胞系(HepG2、MT4)。在所试验的最高浓度(50μM),在任何细胞系中都没有观察到毒性作用(表C)。这些结果与其在HCV-1和HCV-1a复制子中有效的抗病毒活性(EC50=0.62-3.6nM)联系起来,表明化合物(1)具有高的选择性指数(CC50/EC50>13,000-80,000)。
表C:化合物(1)在包含HCV复制子的细胞系中的细胞毒性
n.d.,未测定;HSA,人血清白蛋白
a  从至少4个独立实验测定平均CC50值和标准误差
b  包含HCV复制子的细胞系
化合物(1)与IFN组合的体外抗HCV活性
聚乙二醇化的干扰素-α(PEG-IFN-α)与利巴韦林的组合代表了用于治疗感染HCV的患者的目前的标准疗法。在复制子细胞中进行了化合物(1)与IFN-α的体外组合研究。使用由Prichard和Shipman开发的MacSynergy模板分析数据。得自这些研究的结果显示,在化合物(1)和IFN-α之间有相加的相互作用。
实施例4
化合物(1)在感染有HCV基因型1的受试者中的1期首次人体试验 中的抗病毒、药代动力学和安全性数据。
设计了随机、双盲、安慰剂对照的试验来评价化合物(1)(油酸溶液,如上所述)在长期感染有HCV基因型1(GT-1)且没有失代偿性的硬化的受试者中的单次剂量给药(部分A)和多次剂量给药(部分B)的安全性/耐受性、药代动力学和抗病毒活性。预期的受试者为18-60岁,首次接受HCV治疗,并且处于一般好的健康中。
在完成的部分A中,每组6名受试者的五个连续组随机(5∶1)接受单次的递增的化合物1剂量(40、120、240、240(随食物给药)、或480mg)或安慰剂。在进行的部分B中,每组12名受试者的四个连续组随机(10∶2)接受多次的递增的化合物1剂量(40mg BID、120mg BID、240mgQD、240mg BID)或安慰剂,持续8天。
参加部分A的31名受试者平均年龄43.6岁,主要是男性(20/31),高加索人(25/31),且感染HCV基因型-1a(24)或HCV基因型-1(6)。中值(范围)基线HCV病毒负载是6.6 Log10 RNA IU/mL(5.2-7.3)。化合物(1)单次剂量给药被很好地耐受,没有报告严重的或限制治疗的不利事件(AE)。最常见的AE是头痛。所有的AE在严重程度上都是轻微的,只有一个中度头痛例外。没有出现3或4级的治疗发生的实验室异常。
在所有组,化合物(1)的中值血浆半衰期范围为10-15小时。在将化合物(1)与高脂肪饮食一起给予时,系统暴露增加大约2倍。在240mg剂量的禁食剂量给药24小时之后的化合物(1)平均浓度比经过蛋白质结合调节的体外HCV GT-1复制子EC50值高~7倍。在单剂量暴露之后,在24小时观察到最大的抗病毒作用,在所有组中,中值下降范围为0.46-1.49 Log10 HCV RNA IU/mL。在所有的化合物(1)接受者中,在单次剂量暴露之后的个体的HCV RNA下降范围为0.19-2.54 log10IU/mL。
这是关于化合物(1)的抗病毒活性的第一个临床证明。对化合物(1)的单次暴露得到良好的耐受,证明了有利的PK性质和有效的抗病毒活性。

Claims (20)

1.式(1)的结晶化合物
Figure F200880023677XC00011
及其盐,其基本上不含无定形的化合物(1)。
2.权利要求1的结晶化合物,在差示扫描量热法(DSC)图中在大约235℃具有吸热开始。
3.权利要求2的结晶化合物,具有约81J/g(42KJ/摩尔)的熔化热(DHf)。
4.权利要求3的结晶化合物,通过X射线粉末衍射法测量,其在约17°的衍射角2θ处具有至少一个近似峰。
5.权利要求1的结晶化合物,是游离碱形式。
6.权利要求1的结晶化合物,为针状或棒状的形式。
7.包括权利要求1的结晶化合物的组合物,包含低于约40重量%的无定形的化合物(1)。
8.权利要求7的包括结晶化合物的组合物,包含低于约10重量%的无定形的化合物(1)。
9.权利要求8的包括结晶化合物的组合物,其中结晶化合物(1)包含低于约100ppm的氯化物。
10.权利要求1的结晶化合物,已经经过微粉化处理。
11.结晶化合物,其为基本上不含无定形的化合物(1)和化合物(1)的任何其它晶型的游离碱。
12.权利要求1的结晶化合物,其基本上不含化合物(1)的盐酸盐。
13.组合物,包括权利要求1的结晶化合物和药学可接受的赋形剂。
14.制备结晶化合物(1)的方法
Figure F200880023677XC00021
包括使化合物(1)从结晶溶剂结晶,以及控制结晶溶剂中的水的量。
15.权利要求14的方法,其中化合物(1)从乙酸乙酯或乙酸乙酯/异丙醇溶剂结晶,在该溶剂中包含低于约0.9重量%的水。
16.权利要求14的方法,其中控制水的量,使得低于约10重量%的无定形化合物(1)在结晶化过程中沉淀。
17.权利要求14的方法,其中通过从结晶溶剂共沸除水来控制水。
18.权利要求14的方法,包括在结晶溶剂中提供浓度低于约10%的水。
19.权利要求18的方法,包括多个结晶化步骤,其中从包括依次降低浓度的水的溶剂进行结晶化。
20.权利要求18的方法,其中从包括低于约0.9%水的溶剂进行最后一个结晶化步骤。
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