CN101678041A - 可生物吸收的弹性聚合物网络、交联剂以及使用方法 - Google Patents

可生物吸收的弹性聚合物网络、交联剂以及使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种弹性聚合物网络和半互穿网络，其中，线性PEA、PEUR或PEU聚合物通过暴露于活性物质时会聚合且含有酯或含有α－氨基酸的交联剂交联。采用上述聚合物网络和半互穿网络构成的可生物吸收的弹性内部固定器械可用于体内植入以及以延时释放方式输送各种不同类型的分子。本发明还提供了含有α－氨基酸的酯酰胺交联剂。

Description

可生物吸收的弹性聚合物网络、交联剂以及使用方法
技术领域
本发明一般性地涉及一种药物输送系统，具体涉及一种聚合物组合物，该聚合物组合物可用于构成用于体内植入或用于以限时释放方式输送各种不同类型分子的内部固定器械(internal fixation device)。
背景技术
可生物降解聚合物越来越广泛地用在生物技术和生物工程的各个领域中作为组织工程、手术器械的植入物以及用于药物输送，例如规整的AA-BB型生物相似性(bio-analogous)聚(酯酰胺)(PEA)、聚(酯氨基甲酸酯)(PEUR)和聚(酯脲)(PEU)，它们由无毒构建单元诸如疏水性α-氨基酸、脂族二醇和二羧酸构成。已证实这些生物相似性聚合物是生物医药应用中的重要原料，因为它们具有优异的血液、组织相容性(K.DeFife等人，Transcatheter Cardiovascular Therapeutics-TCT 2004 Conference.Poster presentation.Washington DC.2004；J.Da，Poster presentation，ACS FallNational Meeting，San Francisco，2006)和生物降解性(G.Tsitlanadze等人J.Biomater.Sci.Polymer Edn.(2004).15：1-24)。PEA的酶降解性可控并且非特异降解速率较低，这使其对药物输送应用具有吸引力。
因为一些生物医疗器械被植入经受动态应力的身体环境中，所以植入物的弹性必须足够经受变形且恢复形变，而不会使宿主周围的组织发炎并且不会发生聚合物机械断裂。理想的是，上述植入物具有与细胞外基质(一种柔韧的弹性蛋白质网络)类似的性质，所述细胞外基质为组织和器官提供机械稳定性和结构完整性。上述聚合物网络允许从巨大的形变迅速恢复。
已经公开了各种类别的可生物降解聚合物弹性体：弹性蛋白状肽弹性体基于蛋白质聚合物，其以重组方式生产。聚羟基烷酸酯(诸如聚4-羟基丁酸酯)也被用作弹性聚合物。已提出使用基于如下各种化合物的水凝胶：藻酸盐、与合成水溶性聚合物(PEG)交联的植物蛋白和交联的透明质酸(hyularonic acid)。近来，共价交联的与氢结合的三维聚合物网络(其中至少一个单体是三官能的)已被用在聚合物植入物中(Y Wang等人，Nat.Biotech(2002)20：602-606)。
迄今为止，发现互穿网络可用作为汽车部件(轮胎、皮带和缓冲器)、软管、缆绳、衬垫、减震化合物、离子交换树脂、光纤、医用齿轮、义齿和牙科填料。另外，美国专利5,837,752描述了一种由线性可生物降解的疏水性聚合物或不可生物降解的亲水性聚合物和包含可生物降解键(诸如酸酐键)的交联剂构成的聚合物组合物，其形成半互穿网络。
尽管本领域发展至此，但是仍需要一种更佳的新型聚合物共混物，诸如可以形成不可生物降解的互穿网络或可生物降解的互穿网络的那些聚合物组合物。具体地，需要一种适于形成各种类型弹性可植入器械的聚合物组合物，所述器械包括在组织、牙齿和骨骼替换中使用的那些器械。
发明内容
本发明基于如下发现：弹性聚合物网络，尤其是半互穿网络可以利用线性聚合物(优选可生物吸收的α-氨基酸基线性聚合物)与各种双官能和多官能交联剂形成，所述线性聚合物诸如为聚(酯酰胺)(PEA)、聚(酯氨基甲酸酯)(PEUR)或聚(酯脲)(PEU)，所述交联剂包含一个或多个可水解降解的官能团并且当暴露于活性物质时会聚合。所述交联通过提供增塑效果来提高组合物的弹性。交联剂聚合后，该组合物还具有增加的韧性。
因此，在一个实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含至少一种线性聚合物和双官能或多官能交联剂，所述交联剂包含至少一个可水解官能团和两个或多个当暴露于活性物质时会聚合的官能团。
附图说明
图1是根据示意图4制备的二-氨基-二酯游离碱(Phe-8，b)的FTIR谱图，其中R3＝CH2(C6H5)；R4＝(CH2)8。
图2是由反式-环氧-琥珀酸和Phe-6(t-ES-Phe-6)组成并与各种用量的示意图4制备的游离碱(Phe-6，b)(其中R4＝(CH2)6)交联的环氧-PEA的脂肪酶催化体外生物降解图。
图3是环氧-PEA(由反式-环氧-琥珀酸和Phe-6(t-ES-Phe-6)组成)的脂肪酶催化体外生物降解图，该环氧-PEA在120℃下热交联1至24小时：1＝热辐射1小时；2＝对照组，即未进行热辐射；3＝热辐射6小时；4＝热辐射12小时；5＝热辐射24小时。
图4是通过皂化8-Lys(Bz)(本文的示意图5)得到的聚酰胺(PA)型多官能交联剂在脱苄基前(a)和脱苄基后(b)在DMF中的UV光谱图。
图5是聚合型光交联剂(聚-8-Lys-DEA/MA，C＝10-2mol/L)在DMF中的UV光谱图。
图6是聚合型光交联剂(聚-8-Lys-DEA/CA，C＝10-2mol/L)在DMF中的UV光谱图。
图7是(a)聚酰胺(PA)型多官能交联剂(其侧基中具有丙烯酸残基)和(b)同种聚合物在侧部双键被环氧化后在DMF中的UV光谱图。
图8是表示不饱和聚合物UPEA在光交联后杨氏模量变化的图表。
具体实施方式
本发明是基于如下发现：弹性不可生物降解的或可生物降解的聚合物网络(具体为半互穿网络)可以利用双官能和多官能交联剂和线性聚合物形成。用在本发明中的交联剂包含一个或多个可水解官能团，当它暴露于活性物质时会发生聚合。交联剂的聚合通过提供增塑效果来提高组合物的弹性。交联剂聚合后，该弹性组合物还具有增加的韧性。
由于这些性质，在某些实施方式中，本发明的组合物可以例如通过注射以液态方式(即交联前)引入体内，然后在适当位置交联从而形成具有适于用在可植入固定器械中的弹性和韧性的有利组合的聚合物。或者，组合物可以体外交联(即聚合)，然后植入。在体外聚合时，组合物容易成型成各种器械。例如，被聚合的组合物可被制作成可膨胀、可生物吸收的用于稳定和修护病变血管的支架；或者可被制作成内部固定器械，诸如手术针、螺钉和中空管，它们可被用于例如修护断骨和修护受损肌腱和软骨。因此，本发明弹性组合物的最终有益用途为可植入的、可生物降解的内部固定器械形式。
本发明的组合物包含至少两个组分。第一组分是至少一种线性聚合物。线性聚合物可以是均聚物或共聚物，它们可以是可生物降解的或不可生物降解的。优选的线性聚合物的每个重复单元包含至少一个氨基酸片段和非氨基酸片段。本发明组合物的第二组分是至少一种双官能或多官能交联剂，其包含一个或多个可水解基团(诸如酯基)和至少两个可聚合基团，结果组合物中的所述至少一种交联剂当暴露于活性物质时会聚合。可聚合基团可以进行自由基交联、阳离子交联或环状加成交联。当交联剂聚合时，形成可生物降解的半互穿聚合物网络。在上述组分混合以及交联剂交联后，形成坚硬的聚合物网络或互穿网络。
本发明的组合物可选进一步包含反应性稀释剂以及一种或多种非反应性粘度调节剂，所述反应性稀释剂可被用于调节组合物的粘度并且/或者用于调节固化速率。
本发明的组合物可以进一步包含各种赋型剂、填料、无机粒子(诸如羟磷灰石、磷酸钙、可溶性盐)、治疗和诊断试剂；所述组合物可选地进一步包含或者择一包含分散剂、光引发剂和/或光敏剂(其可以改善光引发的量子产率)。各种各样的因素决定了组合物的光化学反应性。例如，诸如反应温度、光照强度、氧气存在与否以及引发剂的类型和浓度等因素可以决定组合物的光化学反应性。这些因素影响动力学参数，诸如光化学反应引发、增长和终止的速度常数。
本文所用术语“互穿网络”指由两种或多种混合、交联的聚合物形成的聚合物共混物。在共混物中的聚合物之一是完全线性的情况下，这种组合物在本文中被称为“半互穿网络”，
本文所用术语“生物活性试剂”指会影响或者可被用于诊断生物学进程的化学试剂或分子，因此该术语包括治疗试剂、姑息试剂(palliativeagent)和诊断试剂。如下所述，生物活性试剂可以被包含在聚合物结合物中或以其它方式被分散在组合物的聚合物中。上述生物活性试剂包括但不限于用在各种成像技术中的诊断试剂以及药物、肽、蛋白质、DNA、cDNA、RNA、糖、脂质和全细胞。一种或多种上述生物活性试剂可以包含在本发明的组合物中。
本文所用术语“被分散”指生物活性试剂，其含义为：生物活性试剂分散、混合、或溶解于、匀化于和/或共价结合到线性聚合物上，例如连接到组合物的线性聚合物中的官能团上或连接到由本文所述聚合物制造的制成品(诸如内部固定器械)的表面上。
在一个实施方式中，线性聚合物的每个重复单元包含至少一个氨基酸片段和非氨基酸片段。本文所用术语“氨基酸”和“α-氨基酸”指含有氨基、羧基和侧R基(诸如本文所定义的R3基团)的化合物。本文所用术语“生物学α-氨基酸”指合成中使用的氨基酸选自苯丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸或其混合物。
本文所用术语“非氨基酸片段”包括各种化学片段，但排除本文所述氨基酸、氨基酸衍生物及其拟肽。另外，术语“至少一种氨基酸”并不预期包含聚(氨基酸)片段，诸如天然存在的多肽，除非具体声明。在一个实施方式中，非氨基酸位于重复单元中的两个相邻α-氨基酸之间。聚合物的每个重复单元包含至少两个不同的氨基酸，单一聚合物分子的聚合物分子中可以包含多个不同的α-氨基酸，这取决于分子的大小。在其它实施方式中，非氨基酸片段具有疏水性或具有亲水性。
线性聚合物可以占组合物的约10重量％至约90重量％，例如占组合物的约30重量％至约70重量％。交联的聚合物可以占半互穿网络组合物的约30重量％至约70重量％，例如占该组合物的约40重量％至约60重量％，其余为赋型剂、生物活性剂或诊断试剂以及本文所述的其它组分。在这个实施方式中，当将上述重量百分率的组分混合然后使交联剂交联时，组合物形成半互穿聚合物网络。
本文所用术语“半互穿网络”指两种或多种聚合物以网络形式组合，其中的至少一种在其它聚合物存在情况下聚合和/或交联。形成半互穿网络会影响不可混溶聚合物网络的分子相互渗透，从而避免相分离。在本发明线性聚合物自身聚合的实施方式中，组合物形成完全互穿的网络。因此，半互穿网络和完全互穿网络是本文所述更广义的聚合物组合物的一部分。
本发明的组合物在交联前具有如下粘度，在该粘度下，其介于适于注射入体内的粘性液体和可模压的膏状油灰之间。可以通过添加反应性稀释剂和/或通过添加适当溶剂来调节粘度。然而，当交联后，该组合物是其机械性质能够支撑骨骼生长和修复的半互穿网络或完全互穿网络。
当被聚合时，交联剂通过对组合物提供增塑效应来提高其弹性。因此，可以例如通过注射或塑性植入将组合物以粘性液体形式引入体内，然后使组合物中的交联剂体内交联，从而提高组合物的刚性和韧性。在另一实施方式中，线性聚合物自身自动交联，而不需暴露于活性物质，例如通过光诱导环状加成。
本发明的组合物可被引入(注射入)患者然后原位聚合；或者可以以非体内方式聚合并植入。在某些实施方式中，组合物当以非体内方式聚合时可以成型成各种制品，诸如可生物吸收的用于血管修护的支架；或者可生物吸收的手术针、螺钉和中空管，它们可被用于修护断骨和各种其它整形外科应用中。
尽管本发明的组合物在交联或聚合前最初是柔软的且不易成型(shape-resistant)，但是聚合后本发明的组合物以及由其制成的物品具有弹性和韧性的组合。例如，采用本发明的组合物制成的可光固化聚合血管支架最初是柔软的(弹塑性)，结果其在用于植入的气球导管的协助下可以膨胀，然后在除去气球导管后其缩成所需大小。然后，该支架如下变硬：暴露于光-辐射或其它能量源，以使包含在该组合物中的引发剂产生使组合物中的交联剂聚合的活性物质。
尽管引发剂可以包含在本发明的组合物中，但是本发明组合物的光化学反应性或热反应性取决于交联剂的官能性和化学结构、组合物的粘度和反应条件。正如以下充分说明的，交联剂的官能度例如通过合成中使用的非氨基酸片段提供，例如其中是否存在乙烯基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、肉桂酰基官能团。
线性疏水性可生物降解聚合物
线性聚合物被定义为不交联的均聚物或嵌段共聚物。可生物降解的线性聚合物是本领域普通技术人员已知的。“可生物降解”被用于描述如下线性聚合物，该聚合物在生理学条件下的半衰期为约2小时至1年，优选为2个月至6个月，更优选为2周至4个月。
适当的可生物降解聚合物的实例包括聚酸酐、聚原酸酯(polyorthoester)、聚羟基酸、聚二氧杂环己酮(polydioxanone)、聚碳酸酯和聚氨基碳酸酯。适当的亲水性聚合物包括如下合成聚合物，诸如聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、部分或完全水解的聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物(泊洛沙姆和美罗沙波)、泊洛胺(Poloxamine)、羧甲基纤维素和羟烷基化纤维素(诸如羟乙基纤维素和甲基羟丙基纤维素)，以及如下天然聚合物，诸如多肽、多糖或碳水化合物(诸如FicollTM多蔗糖)、透明质酸、右旋糖苷、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、肝磷脂或藻酸盐、和蛋白质(诸如凝胶、胶原质、白蛋白或卵白蛋白)；及其共聚物和共混物。本文所用“纤维素”包括纤维素和上述类型的衍生物；“右旋糖苷”包括右旋糖苷及其类似衍生物。
另一类型的线性可生物降解聚合物的每个重复单元中包含至少一个结合到至少一个非氨基酸片段上的α-氨基酸。用在本发明的组合物和使用方法中的优选可生物降解线性聚合物包括至少一种如下聚合物：具有通用结构式(I)所表示化学式的PEA：
Figure G2008800180257D00071
式(I)
其中，n为约10至约150；每个R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C12)环氧-亚烷基、α，ω-双(邻，间或对-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基、3，3’-(烯烃二酰二氧)二肉桂酸的残基、4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基及其组合组成的组；每个n单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(CH2)2SCH3及其组合组成的组；每个n单体中的R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；
Figure G2008800180257D00081
式(II)
或具有通用结构式(III)所表示化学式的PEA：
Figure G2008800180257D00082
式(III)
其中，m为约0.1至约0.9；p为约0.9至约0.1；n为约10至约150；每个R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C12)环氧-亚烷基、α，ω-双(邻，间或对-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基、3，3’-(烯烃二酰二氧)二肉桂酸的残基、4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基及其组合组成的组；R2独立地选自由氢、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、保护基团及其组合组成的组；R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(CH2)2SCH3及其组合组成的组；R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；R5独立地为(C2-C20)烷基或(C2-C20)烯基；
或具有通用结构式(IV)所表示化学式的PEUR：
Figure G2008800180257D00083
式(IV)
其中，n为约5至约150；每个n单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(CH2)2SCH3及其组合组成的组；R4和R6独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；
或具有通用结构式(V)所表示化学式的PEUR：
Figure G2008800180257D00091
式(V)
其中，n为约5至约150；m为约0.1至约0.9；p为约0.9至约0.1；R2独立地选自由氢、(C1-C12)烷基、(C2-C8)烷氧基、(C2-C20)烷基(C6-C10)芳基和保护基团组成的组；每个m单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(CH2)2SCH3组成的组；R4和R6独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；R5独立地选自由(C1-C20)烷基和(C2-C20)烯基组成的组，例如(C3-C6)烷基或(C3-C6)烯基，优选-(CH2)4-；
或具有通用结构式(VI)所表示化学式的PEU：
式(VI)
其中，n为约10至约150；每个n单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(CH2)2SCH3组成的组；R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；
或具有通用结构式(VII)所表示化学式的PEU：
Figure G2008800180257D00093
式(VII)
其中，m为约0.1至约1.0；p为约0.9至约0.1；n为约10至约150；各个R2独立地选自氢、(C1-C12)烷基、(C2-C8)烷氧基、(C2-C20)烷基、(C6-C10)芳基或保护基团；每个m单体中的R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(CH2)2SCH3；R4独立地选自(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合；R5独立地选自由(C1-C20)烷基和(C2-C20)烯基组成的组，例如(C3-C6)烷基或(C3-C6)烯基，优选-(CH2)4-。
例如，在PEA聚合物的一个实施方式中，至少一个R1是α，ω-双(4-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基或4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基；R4是通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段。在另一实施方式中，PEA聚合物中的R1为α，ω-双(4-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基；或4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基；或其组合。在PEA聚合物的另一实施方式中，R1为α，ω-双(4-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基，诸如1，3-双(4-羧基苯氧基)丙烷(CPP)的残基，或为4，4’-(己酰二氧)二肉桂酸的残基；R4是通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段，诸如1，4：3，6-二失水山梨糖醇(DAS)的双环片段。
在PEUR聚合物的一个替换性实施方式中，至少一个R4或R6是通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段，诸如1，4：3，6-二失水山梨糖醇(DAS)的双环片段。
在PEU聚合物的一个替换性实施方式中，至少一个R4是1，4：3，6-二失水己糖醇(诸如DAS)的双环片段。在PEU聚合物的另一替换性实施方式中，至少一个R4是1，4：3，6-二失水己糖醇(诸如DAS)的双环片段。
分别在式III、V和VII的PEA、PEUR和PEU聚合物的替换实施方式中，R5优选为(C3-C6)烷基或(C3-C6)烯基，最优选为-(CH2)4-。
可用在本发明实践中的适当保护基团包括叔丁基和本领域已知的其它基团。适当的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段可由糖醇衍生得到，所述糖醇诸如为D-葡萄糖醇、D-甘露醇和L-艾杜糖醇。例如1，4：3，6-二失水山梨糖醇(异山梨醇DAS)特别适用于作为1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段。
本文所用用于描述本发明组合物中使用的PEA、PEUR和PEU线性聚合物的术语“可生物降解”指能够在正常机能的体内断裂成无毒性生物活性产物的聚合物。在一个实施方式中，全部组合物是可生物降解的。这些可生物降解的PEA、PEUR和PEU聚合物具有可水解的酯键和可酶裂解的酰胺键(这些键会提供生物降解性能)，并且通常是主要被氨基终止的聚合物链。可选地，这些氨基末端可被乙酰基化或通过结合到任意其它含酸生物相容性分子来以其它方式封端，所述含酸生物相容性分子包括但不限于有机酸、生物惰性生物制剂、生物活性化合物，诸如辅助分子。
在本文中通过结构式(I和III-VII)描述的PEA、PEUR和PEU聚合物中的一些的侧链上具有嵌入式官能团(built-in functional group)，这些嵌入式官能团可以与其它化学品反应以插入额外的官能团，从而进一步扩大聚合物的官能度。因此，本发明方法中使用的上述聚合物已准备好与其它具有亲水性结构的化学品反应以提高水溶解性并且/或者与生物活性试剂和包衣分子反应而无需事先修饰。
另外，用在本发明组合物中的PEA、PEUR和PEU线性聚合物当在盐水(PBS)介质中测试时水解降解最小，但在酶溶液(诸如胰凝乳蛋白酶或CT)中具有均匀的腐蚀性行为。
在一个替换性实施方式中，式(I和III-VII)聚合物的至少一个n单体中的R3为CH2Ph，合成中使用的α-氨基酸是L-苯丙氨酸。在单体中的R3是-CH2-CH(CH3)2的替换性实施方式中，聚合物包含α-氨基酸(亮氨酸)。通过改变R3，还可以使用其它α-氨基酸，例如甘氨酸(在R3是-H的情况下)、丙氨酸(在R3是-CH3的情况下)、缬氨酸(在R3是-CH(CH3)2的情况下)、异亮氨酸(在R3是-CH(CH3)-CH2-CH3的情况下)、苯丙氨酸(在R3是-CH2-C6H5的情况下)、赖氨酸(在R3是-(CH2)4-NH2的情况下)和甲硫氨酸(在R3是(CH2)2SCH3的情况下)。
在另一个其中聚合物包括式I或III-VII的PEA、PEUR或PEU的实施方式中，至少一个单体中的R3进一步可以为-(CH2)3-，其中R3环化从而形成结构式(VIII)所描述的化学结构：
Figure G2008800180257D00121
式(VIII)
当R3是-(CH2)3-时，使用与吡咯烷-2-羧酸(脯氨酸)类似的α-氨基酸。
式(I和III-VII)所述PEA、PEUR和PEU是可生物降解的聚合物，它们基本上通过酶作用生物降解从而在一段时间内释放被分散的生物活性试剂。由于这些聚合物的结构性质，所以当其被用在本发明的方法中时，所形成的组合物在保持其三维结构的同时对生物活性试剂具有稳定的负载性，因而具有生物活性。
本文所用用于描述本发明组合物中用式(I和III-VII)所述PEA、PEUR和PEU线性聚合物的术语“可生物降解”指聚合物能够在正常机能的体内断裂成无毒性产物。在一个实施方式中，全部组合物是可生物降解的。这些可生物降解的聚合物具有可水解的酯键(这些键会提供生物降解性能)，并且通常是主要被氨基终止的聚合物链。
本文所用术语“氨基酸”和“α-氨基酸”指含有氨基、羧基和侧R基(诸如本文所定义的R3基团)的化合物。本文所用术语“生物学α-氨基酸”指合成中使用的氨基酸，其选自苯丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸或其混合物。本文所用术语“非氨基酸片段”包括各种化学片段，但具体排除本文所述氨基酸衍生物和拟肽。另外，包含至少一种氨基酸的聚合物并不预期包含聚(氨基酸)片段，诸如天然存在的多肽，除非具体声明。在一个实施方式中，非氨基酸位于重复单元中的两个相邻的α-氨基酸之间。
在可用于实践本发明的可生物降解的PEA、PEUR和PEU聚合物中，多种不同的α-氨基酸可被用在单一聚合物分子中。这些聚合物的每个重复单元中包含至少两个不同的氨基酸，单一聚合物分子的聚合物分子中可以包含多个不同的α-氨基酸，这取决于分子的大小。在一个替换性实施方式方式中，用于构成本发明聚合物的至少一个α-氨基酸是生物学α-氨基酸。
参照本文的结构式，术语“芳基”指苯基或者具有约9-10个环原子的邻位稠合的双环碳环形基团，其中至少一个环是芳环。在某些实施方式中，环原子中的一个或多个可以被硝基、氰基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基中的一个或多个取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和硝基苯基。
参照本文的结构式，术语“亚烯基”指主链中或侧链中含有至少一个不饱和键的二价的支化烃链或非支化烃链。
另外，用在本发明的组合物中的PEA、PEUR和PEU聚合物通过酶作用在表面上而生物降解(其具有均匀的腐蚀行为)，但在盐水(PBS)介质中测试时的水解降解最小。因此，利用含有上述聚合物作为线性聚合物的组合物制造的制成品当被植入体内时可以以可控释放的速率向对象释放被分散的生物活性试剂，该过程具有特异性并且长期恒定。
线性亲水性不可生物降解的聚合物
线性亲水性聚合物是本领域普通技术人员已知的。不可生物降解的聚合物是如下聚合物，该聚合物在生理学条件下的半衰期长于约1年。适当的亲水性不可生物降解聚合物的实例包括聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、部分或完全水解的聚(乙烯醇)、聚(氧化乙烯)-共聚-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物(泊洛沙姆和美罗沙波)和泊洛胺。优选的不可生物降解聚合物是聚(乙二醇)、泊洛胺、泊洛沙姆和美罗沙波。
尽管在某些实施方式中该聚合物可以是可生物降解的，但是在一些情况下，需要一些小分子量聚合物以进行排泄。人体(或意图用在其中的其它物种)允许排泄的最大分子量随着聚合物的类型发生变化，但通常为约20000Da或更小。
交联剂
本发明组合物的第二组分是至少一种双官能或多官能交联剂，其选自酯型交联剂(ESC)、酯-酰胺型交联剂(EAC)、水溶酯型交联剂(WESC)和水溶酯-酰胺型交联剂(WEAC)。用于描述这些交联剂的术语“官能度”和“官能”指每个分子中反应性官能团(双键或伯氨基)的个数。例如，双官能交联剂包含两个双键。官能度还可以被表示为每千克单体的双键数。本文所述交联剂具有丙烯酸酯官能团、甲基丙烯酸酯官能团和肉桂酰官能团或伯氨基。
适当的可自由基聚合基团包括烯属不饱和基团(即乙烯基)，诸如乙烯基醚、烯丙基基团、不饱和一元羧酸和不饱和二元羧酸。不饱和一元羧酸包括丙烯酸、甲基丙烯酸和巴豆酸。不饱和二元羧酸包括马来酸、富马酸、衣康酸、中康酸或柠康酸。
商业上可得的双官能和四官能单体(可以用在本发明组合物中作为交联剂)的实例是烷基富马酸酯，例如富马酸二乙酯。其它实例包括酯型多官能交联剂，诸如四丙烯酸酯和六丙烯酸酯。
1.a.具有以下通式(IX)的烷基富马酸酯被若干研究小组成功用作增塑剂或溶剂，同时与不饱和脂族聚酯组合作为交联剂(J.P.Fisher等人，Biomaterials(2002)22：4333-4343及其引用文献)。当与本文所述结构式(I和III-VII)的聚合物组合作为交联剂时，发现尽管起到了交联剂的作用，但是以下通用结构式(IX)所述二乙基富马酸酯在自由基光交联期间与被用作交联剂的富马酸基低聚(酯酰胺)或聚(酯酰胺)相比惰性更强并且需要更长的暴露时间。
式(IX)
其中n是0至12的任意整数。
1.b.酯型交联剂(ESC)是最廉价、最广泛使用的交联剂，其可以通过二醇、三醇、四醇或多醇(诸如聚乙烯醇)与不饱和碳酰氯(诸如丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯或肉桂酰氯)反应来进行合成。ESC交联剂的实例包括如下：1，4-丁二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸酯、1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯和季戊四醇四丙烯酸酯，它们可商购，即购自Aldrich Chemicals。然而，这些商用交联剂包含可以抑制光诱导聚合的稳定剂。因此，需要额外的纯化过程。新制备的无抑制剂ESC与本文所述具有结构式(I和III-VII)的聚合物组合使用对于构建聚合结构有利。以下实例1中描述了在未使用抑制剂的情况下制备这些类型的化合物的方法。适于用在本发明组合物和使用方法中的双官能酯型交联剂(ESC-2)的实例基于无毒脂肪二醇，其中“2”表示ESC(以下式X)的(二)官能度：
n＝2，3，4，6，8
R7＝-HC＝CH2；-HC＝CH-COOH
式(X)
1.c.已经公开了适于用在本发明组合物和方法中的水溶酯型交联剂(WESC)。双官能WESC-2在大于7的pH下可水溶，其为基于马来酸的二酯二酸交联剂。在本发明组合物中的线性聚合物是平均分子量为10000至100000Da的多糖的不饱和衍生物时，将交联剂暴露于活性物质会形成具有如下性质的水凝胶聚合网络，其中在水中的平衡溶胀比在约200至约1500之间，例如介于约400至约1200之间。上述水溶交联剂的化学结构由以下通用结构式(XI)表示：
Figure G2008800180257D00153
式(XI)
其中n为2至12的任意整数
基于短链脂族(脂肪)二醇的双官能WESC-2已如本文实例2所述通过二醇与马来酸酐的相互作用而合成。
1.d.可以以类似方式(如本文实例1和2所述)制备基于无毒多官能二醇的多官能ESC，诸如三官能、四官能和更多官能交联剂。适于用在上述多官能交联剂的制备中的多官能二醇包括但不限于丙三醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、丙三醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇五/六丙烯酸酯等等。示例性ESC-4已通过季戊四醇与丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯和肉桂酰氯的缩合而制成。
基于聚(乙烯醇)的低聚酯型和聚合酯型交联剂(ESC-P)的通用结构式表示在以下式(XII)中：
式(XII)
其中n为2、4、6或8；R7为-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)、-CH＝CH-COOH。
2.a.二胺型非光反应性交联剂
如本文实例所示，二胺还可以被用于使由富马酸以及环氧-PEA构成的不饱和PEA进行分子内交联和分子间交联。采用模型二胺(1，6-己二胺、1，12-十二亚甲基二胺)使化学交联在温和(温热)条件下有效进行。然而，脂肪二胺具有相当的毒性，而且这些化合物间形成的分子间键不能生物降解。因此，更有前途的交联剂是双-(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基二酯，即作为游离碱的由相应的二-对甲苯磺酸盐中分离出来的(α-氨基酰基二醇)。双-(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基二酯表示在上述AABB型PEA、PEUR和PEU聚合物(式I和III-VII)形成中使用的重要单体。
将双-(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基二酯开发成通过二胺活化的非光反应性交联剂与如下事实一致：N-酰基-L-α-氨基酸的酯通过α-胰凝乳蛋白酶的作用容易裂解，例如它们的水解速率比相应的脂族酰胺的水解速率高～105倍(M.L.Bender和F.J.Kezdy，Ann.Rev.Biochem.(1965)34：49以及I.V.Berezin等人FEBS lett.(1971)15：125)。在受酯酶的影响的体外生物降解研究(G.Tsitlanadze等人J.Biomater.Sci.Polymer Edn.(2004).15：1-24)中，已知基于相同类型的二酯-二胺单体的聚(酯酰胺)(PEA)是可生物降解的。因此，可以预料基于双-(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基二酯的单体交联剂和低聚交联剂交联后由于其中包含的易水解酯基而可生物降解。本文的实例3中描述了二胺型非光反应性交联剂。
3.a.酯-酰胺型(EAC)交联剂可用于制备可完全生物降解的体系，而酯型交联剂对可交联的骨架聚合物具有低混溶性(低亲合性)。预计EAC交联剂与本文所公开的PEA、PEUR和PEU的相容性比其它类型的线性聚合物要高，这是由于它们的酯-酰胺性质以及源自无毒α-氨基酸。
本文公开了三种类型的具有可光固化基团的EAC族交联剂：双官能酯-酰胺交联剂(EAC-2)基于双(α-氨基酰基)二醇二酯，它们也是合成AABB型生物医药聚合物的重要单体，其具有以下通用结构式(XIII)所描述的化学结构：
Figure G2008800180257D00171
式(XIII)
其中，每个n单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH2)2SCH3组成的组；R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；R7独立地选自由-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)和-CH＝CH-COOH组成的组。
3.b.EAC交联剂还可以是具有如下通用结构式(XIV)所表示化学结构的多官能(诸如三官能、四官能、五官能或六官能)交联剂：
Figure G2008800180257D00172
(XIV)
其中，n＝3-6，R8是多官能脂族多元醇(诸如丙三醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、二季戊四醇等等)的残基。例如，R8可以选自由支化的(C2-C12)亚烷基或支化的(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基组成的组，优选地R8选自由-CH(CH2-)2、CH3-CH2-C(CH2-)3、C(CH2-)4和(-CH2)3C-CH2-O-CH2-C(CH2-)3组成的组。
例如，以下结构式(XV)所述基于四-(α-氨基酰基)季戊四醇的四对甲苯磺酸盐的四官能交联剂(EAC-4)如以下实例5所述进行合成：
Figure G2008800180257D00173
式(XV)
其中，每个n单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH2)2SCH3组成的组；R7选自由-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)和-CH＝CH-COOH组成的组。
3.c.或者，EAC交联剂可以是具有通用结构式(XVI)所示化学式的聚酰胺型交联剂(EAC-PA)：
Figure G2008800180257D00181
式(XVI)
其中，n为约10至约150；R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、α，ω-双(邻，间或对-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基、3，3’-(烯烃二酰二氧)二肉桂酸的残基、4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基及其组合组成的组；R7选自由-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)和-CH＝CH-COOH组成的组。
3.d.或者，EAC交联剂可以是基于PEA聚合物的聚(酯酰胺)交联剂(EAC-PEA)，其具有通用结构式(XVII)所示化学式：
Figure G2008800180257D00182
式(XVII)
其中，m为约0.1至约0.9；p为约0.9至约0.1；n为约10至约150；每个R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、α，ω-双(邻，间或对-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基、3，3’-(烯烃二酰二氧)二肉桂酸的残基、4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基及其组合组成的组；m单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH2)2SCH3组成的组；R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；R5独立地为(C2-C20)烷基或(C2-C20)烯基；R7独立地选自由-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)和-CH＝CH-COOH组成的组。
反应性稀释剂
如果包含在本发明组合物中的交联剂会调节组合物的粘度并调整组合物的固化速率，那么它们被认为是反应性稀释剂。反应性稀释剂包括本文所述那些单体和大分子形式的交联剂。
赋型剂
本发明的组合物还可以包含赋型剂颗粒，例如陶瓷颗粒。上述赋型剂的适当非限制性实例包括羟磷灰石、熟石灰、碳酸钙、磷酸三钙、多磷酸盐、多膦酸盐等等。
生物活性试剂
本发明的组合物还可以包含各种具有治疗用途或诊断用途的生物活性试剂。生物活性试剂可以分散在本文所述本发明的组合物中，或者可被掺入微粒中，然后将该微粒掺入组合物中。将试剂掺入微粒中对于如下试剂有利，该试剂对于本发明组合物组分中的一种多种具有不希望的反应性，即具有羟基或氨基官能团的试剂；或者这些试剂可被结合到包含酯键的组合物中。微粒及其制法是本领域普通技术人员已知的。
可以掺入本发明组合物中的生物活性试剂的实例包括蛋白质、多糖、核酸分子和合成的有机分子或无机分子。这些生物活性试剂可用于治疗、姑息或治疗目的。可以使用的药物包括麻醉剂、抗生素、抗病毒试剂、核酸、化疗试剂、抗血管生成试剂、激素、对血管流动具有影响的药物和抗炎药。
体液因子(humoral factor)可以被掺入本发明的组合物来促进细胞移植和细胞嫁接。例如，组合物可以与血管生成因子、抗生素、抗炎药、生长因子、促进分化的化合物和其它本领域普通技术人员已知适于实现上述目的的细胞培养基质的因子组合。核酸分子包括基因、反义分子(其结合到互补DNA上从而抑制转录)、核酶和核酶引导序列。蛋白质被定义为由100个或更多个氨基酸残基组成；肽为小于100的氨基酸残基。除非另有声明，术语“蛋白质”指蛋白质和肽。上述肽的实例包括激素。也可以施用多糖，诸如肝磷脂。具有较宽范围(例如介于50和500000Da之间)分子量的化合物在干燥、固化前可以分散到被掺入本发明组合物中的线性聚合物中或被掺入交联组合物中的线性聚合物中。
分散到本发明组合物中并由其释放的生物活性试剂还包含抗增生试剂、雷帕霉素(rapamycin)及其类似物或衍生物中的任意一种、紫杉醇(paclitaxel)或紫杉醇类似物或衍生物中的任意一种、依维莫司(everolimus)、西罗莫司(Sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、或莫司族药品中的任意一种以及他汀(诸如辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastain)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin))、格尔德霉素(geldanamycins)(诸如17AAG 17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素)；埃坡霉素D(Epothilone D)和其它埃坡霉素；17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素和其它诸如热休克蛋白质90(Hsp90)、西洛他唑等等的多酮抑制剂。
预计分散在本发明组合物所用聚合物中的其它生物活性试剂包括如下试剂，该试剂当从聚合物组合物中游离出来或洗脱出来时会促进治疗用天然伤口愈合试剂(诸如氧化氮，由内生细胞以内生方式生成)以内生方式生成。或者，在降解期间由聚合物释放的生物活性试剂在促进通过内皮细胞的天然伤口愈合过程中具有直接活性。这些生物活性试剂可以是任何如下试剂，这些试剂会提供、输送或释放氧化氮，提高氧化氮的内生水平，刺激氧化氮的内生合成或者作为氧化氮合酶培养基，或者这些试剂会抑制平滑肌细胞增生。上述生物活性试剂包括例如氨基氧(aminoxyls)、Furoxan、亚硝基硫醇、硝酸盐和花青素(anthocyanins)；核苷，诸如腺苷；核苷酸，诸如腺苷二磷酸(ADP)和腺苷三磷酸(ATP)；神经递质/神经调质，诸如乙酰胆碱和5-羟基色胺(血清素/5-HT)；组胺和儿茶酚胺，诸如肾上腺素和去甲肾上腺素；脂质分子，诸如鞘氨醇-1-磷酸和溶血磷脂酸；氨基酸，诸如精氨酸和赖氨酸；肽，诸如缓激肽、物质P和降钙素基因相关肽(CGRP)；和蛋白质，诸如胰岛素、血管内皮生长因子(VEGF)和凝血酶。
各种生物活性分子、包衣分子以及生物活性试剂的配体可以例如以共价方式连接到本发明组合物表面中的聚合物上。例如，目标抗体、多肽、药物等等可以共价结合到组合物表面的聚合物上。另外，包衣分子，诸如聚乙二醇(PEG)作为用于连接抗体或多肽的配体；或者卵磷脂(PC)作为阻塞制成品表面上连接位点的手段，从而避免对象的非目标生物学分子和对象表面粘结到本发明器械。
例如，已知小型蛋白质基序，诸如细菌蛋白A的B区以及蛋白G的功能等价区，通过Fc区结合到因而捕捉到抗体分子。上述蛋白质基序可以连接到聚合物上，尤其连接到内部固定器械表面中的聚合物上。上述分子例如起到配体的作用以连接作为目标配体的抗体，或者用于捕捉抗体从而将前驱细胞或捕捉细胞保持在患者血流以外。因此，可以利用蛋白质A或蛋白质G功能区连接到聚合物涂层上的抗体是包含Fc区的那些抗体。反过来，捕捉抗体结合到并保持聚合物表面附近的前驱细胞(诸如祖细胞)，同时前驱细胞(优选被浸泡在本发明器械孔中的生长培养基中)分泌各种因子并与对象的其它细胞相互作用。另外，分散在本发明组合物中或器械中(例如其孔中)的一种或多种生物活性试剂，诸如缓激肽，可以使前驱细胞活化。
另外，用于连接前驱细胞或用于从对象血液中捕捉血管内皮祖细胞的生物活性试剂是与已知前驱细胞表面标记物相向的单克隆抗体。例如，已被报道用于修饰血管内皮细胞的互补决定子(CD)包括CD31、CD34、CD102、CD105、CD106、CD109、CDw130、CD141、CD142、CD143、CD144、CDw145、CD146、CD147和CD166。这些细胞表面标记物可以具有变化的特异性，而且对于特定细胞/发展类型/阶段而言，特异程度在一些情况下并未完全特征化。另外，这些与抗体提升相反的细胞标记物分子在同系细胞中尤其与CD重叠(根据抗体识别)：在血管内皮细胞的情况下为单核细胞。使血管内生祖细胞循环是使(骨髓)单核细胞发展成成熟内皮细胞的一些方式。已报道CDs 106、142和144为具有一些特异性的成熟内皮细胞提供标记。目前已知CD34对于血管内皮祖细胞具有特异性，因此当前优选其用于捕捉如下位点的血液以外的血管内皮祖细胞，在该位点处，植入本发明的组合物或器械以局部输送活性试剂。上述抗体的实例包括单链抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、Fab片段、IgA、IgG、IgM、IgD、IgE和人源化抗体。
以下生物活性试剂(包括有机或无机合成分子(例如药物))当被选择在治疗所关注疾病或病症或其症状中用于其适当的治疗或姑息效果时特别有效地分散在本发明的聚合物中。
在一个实施方式中，适当的生物活性试剂包括但不限于各类化合物，这些化合物会促进或助于伤口愈合，尤其当以限时释放方式存在时。上述生物活性试剂包括伤口愈合细胞(包括某些前驱细胞)，它们可由本发明的组合物和器械进行保护和输送。上述伤口愈合细胞包括例如外周细胞和内皮细胞以及抗炎愈合细胞(inflammatory healing cells)。为了把上述细胞补充到本发明组合物制成的器械的体内植入位点，可以使用上述细胞的配体，诸如抗体和小分子配体，这些配体特定地结合到“细胞粘附分子”(CAM)上。对于伤口愈合细胞而言，示例性配体包括如下，其特定地结合到细胞间粘附分子(ICAM)，诸如ICAM-1(CD54抗原)；ICAM-2(CD102抗原)；ICAM-3(CD50抗原)；ICAM-4(CD242抗原)和ICAM-5；血管细胞粘附分子(VCAMs)，诸如VCAM-1(CD106抗原)；神经细胞粘附分子(NCAMs)，诸如NCAM-1(CD56抗原)；或NCAM-2；血小板内皮细胞粘附分子PECAMs，诸如PECAM-1(CD31抗原)；白细胞-内皮细胞粘附分子(ELAMs)，诸如LECAM-1或LECAM-2(CD62E抗原)等等。
另一方面，适当的生物活性试剂包括细胞外基质蛋白质(大分子)，其可以例如以共价连接方式或以非共价连接方式分散在本发明组合物和器械中使用的聚合物中。有益细胞外基质蛋白质的实例包括例如通常键合到蛋白质上的粘多糖(蛋白多糖)和纤维蛋白质(例如胶原质、弹性蛋白、纤维连接蛋白和层粘连蛋白)。还可以使用仿生的细胞外蛋白。这些通常是非人类的，但是它们是生物相容性糖蛋白，诸如藻酸盐和壳多糖衍生物。还可以使用如下伤口愈合肽作为生物活性试剂，这些肽具有上述细胞外基质蛋白质或其仿生物的特异性片段。
蛋白质生长因子是另一类适于分散在本文所述组合物和器械中的生物活性试剂。上述生物活性试剂有效促进伤口愈合和本领域已知的其它疾病情形，例如为由血小板衍生的生长因子-BB(PDGF-BB)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、表皮生长因子(EGF)、角化细胞生长因子(KGF)、胸腺素B4；以及各种血管生成因子，诸如血管内皮生长因子(VEGF)、纤维原细胞生长因子(FGF)、肿瘤坏死因子β(TNF-β)和胰岛素状生长因子-1(IGF-1)。这些蛋白质生长因子中的一些是可商购的或者可以采用本领域公知的技术以重组方式生产。
或者，生长因子(诸如VEGF、PDGF、FGF、NGF以及演化的、功能化的相关生物制剂)和血管生成酶(诸如凝血酶)也可以用在本发明中作为生物活性试剂。
有机或无机合成分子(诸如药物)是另一类适于分散在本文所述组合物和器械中的生物活性试剂。上述药物包括例如抗菌剂和抗炎试剂以及某些愈合促进剂，诸如维生素A和脂质过氧化的人造抑制剂。
各种抗生素可以用在本发明的组合物中从而通过预防或控制感染以间接方式促进自然愈合过程。上述抗生素包括一些种类，诸如氨基配糖抗生素、喹喏酮类或β-内酰胺类，诸如头孢菌素类，例如环丙沙星(ciprofloxacin)、庆大霉素(gentamycin)、托普霉素(tobramycin)、红霉素(erythromycin)、万古霉素(vancomycin)、苯唑西林(oxacillin)、氯洒西林(cloxacillin)、甲氧苯青霉素(methicillin)、林肯霉素(lincomycin)、氨比西林(anpicillin)和粘菌杆素(colistin)。适当的抗生物已在文献中进行了描述。
上述的杀菌剂包括例如阿霉素(Adriamycin)(Pharmaciaand Upjohn)、博莱霉素(Bristol-Myers SquibbOncology/Immunology)、柔红霉素
Figure G2008800180257D00241
(Bedford)、放线霉素
Figure G2008800180257D00242
(Merck)、柔红霉素脂质体
Figure G2008800180257D00243
(NeXstar)、盐酸阿霉素脂质体
Figure G2008800180257D00244
(Sequus)、盐酸柔红霉素Doxorubicin
Figure G2008800180257D00245
(Astra)、依达霉素
Figure G2008800180257D00246
PFS(Pharmacia and Upjohn)、光辉霉素
Figure G2008800180257D00247
(Bayer)、
Figure G2008800180257D00248
(Bristol-Myers SquibbOncology/Immunology)、(SuperGen)、诺消灵
Figure G2008800180257D002410
(Immunex)和
Figure G2008800180257D002411
(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology)。在一个实施方式中，肽可以是糖肽。“糖肽”指寡聚肽(例如八肽)抗生素，其特征在于多环肽核心可选被糖基取代，诸如为万古霉素。
包含在这个抗生素范畴内的糖肽实例可以在Raymond C.Rao和LouiseW.Crandall的“Glycopeptides Classification，Occurrence，and Discovery，”(“Bioactive agents and the Pharmaceutical Sciences”第63卷，RamakrishnanNagarajan编辑，Marcal Dekker，Inc.出版)中找到。美国专利4,639,433、4,643,987、4,497,802、4,698,327、5,591,714、5,840,684和5,843,889；EP 0802 199；EP 0 801 075；EP 0 667 353；WO 97/28812；WO 97/38702；WO 98/52589；WO 98/52592以及J.Amer.Chem.Soc.，1996，118，13107-13108；J.Amer.Chem.Soc.，1997，119，12041-12047和J.Amer.Chem.Soc.，1994，116，4573-4590中公开了糖肽的其它实例。具有代表性的糖肽包括以如下提到的那些：A477、A35512、A40926、A41030、A42867、A47934、A80407、A82846、A83850、A84575、AB-65、阿克拉宁(Actaplanin)、类放线菌素(Actinoidin)、阿达星(Ardacin)、阿伏帕星(Avoparcin)、远青霉素(Azureomycin)、Balhimycin、Chloroorientiein、Chloropolysporin、Decaplanin、去甲基万古霉素、依瑞霉素(Eremomycin)、Galacardin、Helvecardin、Izupeptin、Kibdelin、LL-AM374、甘露聚糖肽(Mannopeptin)、MM45289、MM47756、MM47761、MM49721、MM47766、MM55260、MM55266、MM55270、MM56597、MM56598、OA-7653、Orenticin、Parvodicin、瑞斯托菌素(Ristocetin)、瑞斯托霉素(Ristomycin)、Synmonicin、替考拉宁(Teicoplanin)、UK-68597、UD-69542、UK-72051、万古霉素等等。本文所用术语“糖肽”或“糖肽抗生素”还意欲包含以上公开的通用类别的糖肽(其上没有糖片段)，即糖苷配基系列的糖肽。例如，通过温和水解从万古霉素上除去附到苯酚上的二糖片段得到万古霉素糖苷配基。上述公开的通用类别的糖肽衍生物(包括烷基化和酰基化衍生物)也包含在术语“糖肽抗生素”的范围内。另外，以与万古胺类似的方式进一步附带额外糖残基(尤其氨基配糖)的糖肽也在这个术语的范围内。
术语“脂质化糖肽”指以合成方式进行修饰从而含有脂质取代基的那些糖肽抗生素。本文所用术语“脂质取代基”指任何含有5个或多个碳原子的取代基，优选含有10至40个碳原子的取代基。脂质取代基可选包含1至6个选自如下的杂原子：卤素、氧、氮、硫和磷。脂质化的糖肽抗生素是本领域公知的。参见例如美国专利5,840,684、5,843,889、5,916,873、5,919,756、5,952,310、5,977,062、5,977,063、EP 667,353、WO 98/52589、WO 99/56760、WO 00/04044、WO 00/39156，上述专利公开的内容通过引用全文插入本文。
抗炎生物活性试剂也可分散在本发明的组合物和方法使用的聚合物颗粒中。根据植入的体位、待治疗疾病和所需效果，上述抗炎生物活性试剂包括例如止痛剂(例如NSAIDS和水杨酸酯)、类固醇、防风湿病试剂、胃肠试剂、痛风制剂、激素(糖皮质激素)、护鼻制剂、眼科制剂、耳可制剂(例如抗生素和类固醇组合)、呼吸试剂和皮肤粘膜试剂。参见Physician’s Desk Reference，2001版。具体地，抗炎试剂可以包括地塞米松，其被化学命名为(11θ，16I)-9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。或者，抗炎生物活性试剂可以是或者可以包括西罗莫司(瑞帕霉素)，其为由Streptomyces hygroscopicus中分离出来的三烯大环内酯抗生素。
包含在本发明组合物和方法中的多肽生物活性试剂还可以包含“肽模拟物”。上述肽类似物(在本文中被称为“肽模拟物”或“拟肽”)通常被用在性质与模板肽(template peptide)的性质类似的医药工业中(Fauchere，J.(1986)Adv.Bioactive agent Res.，15：29；Veber和Freidinger(1985)TINS p.392；和Evans等人(1987)J.Med.Chem.，30：1229)，其通常在计算机分子模拟的协助下进行开发。通常，拟肽在结构上与示例多肽(即具有生物化学性质或药理学活性的多肽)类似，但具有一个或多个如下肽键，该肽键可选通过本领域已知并且在以下参考文献中进一步描述的方法被选自--CH2NH--、--CH2S--、--CH2-CH2--、--CH＝CH--(顺式和反式)、--COCH2--、--CH(OH)CH2--和--CH2S--的键替代：Spatola，A.F.的Chemistry and Biochemistry of Amino Acids，Peptides，and Proteins，B.Weinstein编辑，Marcel Dekker，New York，p.267(1983)；Spatola，A.F.，Vega Data(1983年3月)，第1卷，第3期，“Peptide BackboneModifications”(综述)；Morley，J.S.，Trends.Pharm.Sci.，(1980)pp.463-468(综述)；Hudson，D.等人Int.J.Pept.Prot.Res.，(1979)14：177-185(--CH2NH--，CH2CH2--)；Spatola，A.F.等人Life Sci.，(1986)38：1243-1249(--CH2-S--)；Harm，M.M.，J.Chem.Soc.Perkin Trans I(1982)307-314(--CH＝CH--，顺式和反式)；Almquist，R.G.等人J.Med.Chem.，(1980)23：2533(--COCH2--)；Jennings-Whie，C.等人Tetrahedron Lett.，(1982)23：2533(--COCH2--)；Szelke，M.等人European Appln.，EP 45665(1982)CA：97：39405(1982)(--CH(OH)CH2--)；Holladay，M.W.等人Tetrahedron Lett.，(1983)24：4401-4404(--C(OH)CH2--)和Hruby，V.J.，Life Sci.，(1982)31：189-199(--CH2-S--)。上述肽模拟物与天然的多肽实例相比具有明显的优势，该优势包括例如：生产更经济、化学稳定性更好、药理学性质(半衰期、吸收性、效力、效率等等)增强、特异性变化(例如光谱生物学活性)、抗原性降低等等。
或者，(例如采用D-赖氨酸替代L-赖氨酸)取代肽中的一个或多个氨基酸可以生成更稳定的肽和对内生肽酶具有抵抗性的肽。或者，化学结合到可生物降解聚合物上的人造多肽也可以由D-氨基酸制造，其被称为反义肽。当肽以与天然肽序列相反的方向组装时，其被称为逆肽。一般而言，由D-氨基酸制成的多肽对酶解非常稳定。已经报道了用于保持逆-反义多肽或部分逆-反义多肽的生物活性的一些案例(美国专利6,261,569 B1及其参考文献；B.Fromme等人Endocrinology(2003)144：3262-3269)。
本发明的组合物可选包含“有效量”的所关注生物活性试剂。也就是说，包含在本组合物中的一定量的生物活性试剂会使研究对象产生治疗、缓解或诊断响应，从而例如预防、减轻或消除症状。所需精确量会变化，这取决于待治疗研究对象、待治疗研究对象的年龄和一般情况、研究对象的免疫系统的接受力、欲保护的程度、待治疗病症的严重程度、所选择的具体活性试剂和施用组合物的模式等等。本领域普通技术人员可以容易地确定适当有效量。因此，“有效量”落在通过常规试验可以确定的相对宽的范围内。例如，为了本发明的目的，每剂量的有效量通常在约1μg至约100mg被输送活性试剂的范围内，例如为约5μg至约1mg，或约10μg至约500μg。
在一个实施方式中，线性聚合物具有如下官能性，该官能性允许生物活性试剂或覆盖分子容易地共价连接到聚合物上。例如，具有羧基的聚合物可以容易地与氨基片段反应，从而通过所得酰胺基团使肽共价结合到聚合物上。正如本文所述，可生物降解聚合物和活性试剂可以包含众多可用于将生物活性试剂共价连接到可生物降解聚合物上的互补官能团。
尽管生物活性试剂可以以未化学键合到线性聚合物上的方式分散在聚合物基质中，但是还预期到生物活性试剂可以通过各种适当的官能团共价结合到可生物降解聚合物上。例如，当可生物降解聚合物是聚酯时，羧基链末端可以与生物活性试剂或覆盖分子上的互补片段(诸如羟基、氨基、硫代基团等等)进行反义。各种各样适当的试剂和反义条件公开在例如March’s Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms，andStructure，第5版，(2001)；和Comprehensive Organic Transformations，第2版，Larock(1999)中。
例如，所述用在本发明组合物和器械中的PEA、PEUR和PEU聚合物中的一些的侧链上具有嵌入式官能团，这些嵌入式官能团可以与其它化学品反应以插入额外的官能团，从而进一步扩大聚合物的官能性。因此，本发明方法中使用的上述聚合物已准备好与其它具有亲水性结构的化学品反应以提高溶解性并且/或者与生物活性试剂和包衣分子反应而无需事先修饰。
在其它实施方式中，生物活性试剂可以通过酰胺键、酯键、醚键、氨键、酮键、硫醚键、亚磺酰键、磺酰键或二硫键连接到本文所述PEA、PEUR或PEU聚合物上。上述键可由适当官能化的原料利用本领域已知合成过程形成。
例如，在一个实施方式中，聚合物可以通过聚合物的末端羧基或侧羧基(例如COOH)连接到生物活性试剂上。例如，结构式III、V和VII的化合物可以与生物活性试剂的氨基官能团或羟基官能团进行反应，从而分别形成通过酰胺键或羧酸酯键连接的具有生物活性试剂的可生物降解聚合物。在另一实施方式中，聚合物的羧基可被苄基化或被转化成酰卤、酰基酸酐/“混杂”酸酐或活性酯。在其它实施方式中，聚合物分子的自由-NH2末端可被酰化以确保生物活性试剂仅通过聚合物的羧基而非通过聚合物的自由末端连接。
水溶性包衣分子，诸如本文所述聚(乙二醇)(PEG)、磷酰胆碱、粘多糖(包括肝磷脂)、多糖(包括聚唾液酸)、聚(可离子化或极性氨基酸)(包括聚丝氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸和聚精氨酸)、壳聚糖和藻酸盐；以及目标分子，诸如抗体、抗原和配体，它们也可以在制成颗粒后结合到颗粒外部的聚合物上，从而正如本领域已知阻塞未被生物活性试剂占据的活性位点或者将颗粒定向输送到特定体位上。单一颗粒上的PEG分子的分子量基本上可以是在约200至约200000范围内的任意分子量，结果连接到颗粒上的各种PEG分子的分子量可以变化。
或者，生物活性试剂可以通过连接分子连接到线性聚合物上。例如，为了改善可生物降解线性聚合物的表面疏水性、为了改善可生物降解聚合物对酶活化的可达性以及为了改善本发明组合物的释放性，可以利用连接剂从而将生物活性试剂间接连接到可生物降解的线性聚合物上。在某些实施方式中，连接化合物包括分子量(MW)为约44至约10000(优选44至2000)的聚(乙二醇)；氨基酸，诸如丝氨酸；重复个数为1至100的多肽以及任意其它适当的低分子量聚合物。连接剂通常以约5埃至约200埃的间距使生物活性试剂与聚合物分开。
在另一实施方式中，连接剂是式W-A-Q二价基团，其中，A是(C1-C24)烷基、(C2-C24)烯基、(C2-C24)炔基、(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基；W和Q各自独立地是-N(R)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O、-O-、-S-、-S(O)、-S(O)2-、-S-S-、-N(R)-、-C(＝O)-，其中每个R独立地为H或(C1-C6)烷基。
为描述上述连接剂所用术语“烷基”指直链或支链烃基，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等等。
为描述上述连接剂所用术语“烯基”指具有一个或多个碳碳双键的直链或支链烃基。
为描述上述连接剂所用术语“炔基”指具有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。
为描述上述连接剂所用术语“芳基”指具有6至14个碳原子的芳族基团。
在某些实施方式中，连接剂可以是具有约2个至约25个氨基酸的多肽。为了该应用预计适当的肽包括多-L-甘氨酸、多-L-赖氨酸、多-L-谷氨酸、多-L-天冬氨酸、多-L-组氨酸、多-L-鸟氨酸、多-L-丝氨酸、多-L-苏氨酸、多-L-酪氨酸、多-L-亮氨酸、多-L-赖氨酸-L-苯并氨酸、多-L-精氨酸、多-L-赖氨酸-L-酪氨酸等等。
在一个实施方式中，生物活性试剂共价交联PEA、PEUR或PEU聚合物，即生物活性试剂结合到一个以上聚合物分子上。这个共价交联可以在额外的聚合物-生物活性试剂连接剂的存在下或没有上述连接剂的情况下进行。
生物活性试剂分子还可以通过两个聚合物分子间的共价连接而被掺入分子内桥上。
线性聚合物多肽结合物通过如下制成：保护多肽主链上的潜在亲核试剂，然后仅使待结合到聚合物或聚合物连接剂上的一个反应性基团离去。根据本领域已知使肽脱保护的方法(例如Boc和Fmoc化学方法)来进行脱保护。
在本发明的一个实施方式中，多肽生物活性试剂以逆-反义肽或部分逆-反义肽的形式存在。
连接剂可以首先连接到线性聚合物上或者连接到生物活性试剂或包衣分子上。在合成期间，连接剂可以为未被保护的形式或者为利用本领域技术人员已知各种保护基团的被保护形式。在被保护连接剂的情况下，连接剂的未被保护端可以首先连接到聚合物、生物活性试剂或包衣分子上。然后，采用Pd/H2氢解、温和酸解或碱解或者本领域已知的任何其它常用脱保护方法使保护基团脱保护。接着将未被保护的连接剂连接到生物活性试剂或包衣分子上或连接到聚合物上。
如下阐述了本发明可生物降解聚合物(其中待连接分子为氨基氧)的示例性合成。
聚酯可以在N，N’-羰基二咪唑的存在下与含有被氨基取代的氨基氧(N-氧化物)自由基的基团(例如4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧)进行反应，从而用含有被氨基取代的氨基氧(N-氧化物)自由基的基团替代聚酯链末端的羧基中的羟基片段，结果氨基片段共价结合到羧基的羰残基的碳上从而形成酰胺键。N，N’-羰基二咪唑或适当的碳二酰亚胺使聚酯链末端的羧基中的羟基转化成将与氨基氧(例如4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧)进行反应的中间产物片段。氨基氧反应物的典型用量如下，反应物与聚酯的摩尔比在1∶1至100∶1的范围内。N，N’-羰基二咪唑与氨基氧的摩尔比优选为约1∶1。
典型反应如下。将聚酯溶解在反应溶剂中，该反应易于在溶解所用温度下实施。反应溶剂可以是任何其中溶解聚酯的溶剂。在聚酯是聚乙醇酸或聚(乙交酯-L-丙交酯)(乙交酯与L-丙交酯的单体摩尔比大于50∶50)的情况下，115℃至130℃下的高度精练(纯度99.9+％)二甲基亚砜或者室温下的DMSO都适于溶解聚酯。当聚酯是聚-L-乳酸、聚-DL-乳酸或聚(乙交酯-L-丙交酯)(乙交酯与L-丙交酯的单体摩尔比为50∶50或小于50∶50)的情况下，室温至40～50℃下的四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)和氯仿都适于溶解聚酯。
例如，聚合物的一个残基可以直接连接到生物活性试剂的一个残基上。聚合物和生物活性试剂各自可以具有一个开放化合价(openvalence)。或者，一个以上的生物活性试剂、多个生物活性试剂或者具有不同治疗或缓解活性的生物活性试剂的混合物可以直接连接到聚合物上。然而，因为每个生物活性试剂的残基可以连接到相应的聚合物残基上，所以一个或多个生物活性试剂的残基个数可以与聚合物残基上开放化合价的个数相符。
本文所用“聚合物的残基”指具有一个或多个开放化合价的聚合物残基。可以从本发明的聚合物上(例如聚合物骨架或侧基上)除去任何在合成上可行的原子或官能团，从而得到开放化合价，前提条件是当自由基连接到生物活性试剂的残基上时生物活性基本上保留。或者可以在聚合物上(例如聚合物骨架或侧基上)形成任何合成上可行的官能团(例如羧基)，从而得到开放化合价，前提条件是当自由基连接到生物活性试剂的残基上时生物活性基本上保留。根据所需键，本领域普通技术人员可以选择被适当官能化的原料，其可以采用本领域已知过程由本发明的聚合物衍生得到。
本文所用“结构式(*)化合物的残基”指具有一个或多个开放化合价的本文所述结构式(I)和(III-VII)化合物的片段。可以从该化合物上(例如聚合物骨架或侧基上)除去任何在合成上可行的原子或官能团，从而得到开放化合价，前提条件是当自由基连接到生物活性试剂的残基上时生物活性基本上保留。或者可以在式(I)和(III-VII)化合物上(例如聚合物骨架或侧基上)形成任何合成上可行的官能团(例如羧基)，从而得到开放化合价，前提条件是当自由基连接到生物活性试剂的残基上时生物活性基本上保留。根据所需键，本领域普通技术人员可以选择被适当官能化的原料，其可以采用本领域已知过程由本发明的聚合物衍生得到。
例如，生物活性试剂的残基可以通过酰胺键(例如-N(R)C(＝O)-或-C(＝O)N(R)-)、酯键(例如-OC(＝O)-或-C(＝O)O-)、醚键(例如-O-)、氨键(例如-N(R)-)、酮键(例如-C(＝O)-)、硫醚键(例如-S-)、亚磺酰键(例如-S(O)-)、磺酰键(例如-S(O)2-)、二硫键(例如-S-S-)或直接键(例如C-C键)连接到结构式(I)和(III-VII)化合物的残基上，其中每个R独立地为H或(C1-C6)烷基。这样的键可以利用本来已经已知的合成过程从适当官能化的起始材料来形成。根据所需键，本领域普通技术人员可以选择适当的官能原料，其可以采用本领域已知过程由结构式(I)和(III-VII)化合物的残基以及由生物活z性试剂和佐剂的特定残基衍生得到。生物活性试剂或佐剂的残基可以连接到结构式(I)和(III-VII)化合物的残基上的任何合成上可选位置处。或者，本发明还涉及一种化合物，其具有一个以上直接连接到结构式(I)和(III-VII)化合物上的生物活性试剂或辅助生物活性试剂的残基。
可以直接连接到PEA、PEUR或PEU聚合物分子上的生物活性试剂的个数通常取决于聚合物的分子量。例如，对于结构式(I)化合物(其中n为约5至约150，优选为约5至约70)，最多150个生物活性试剂分子(即其残基)可以通过生物活性试剂与聚合物侧链的反应而直接连接到聚合物(即其残基)上。在不饱和聚合物中，生物活性试剂还可以与聚合物中的双(或三)键进行反应。
本文所述PEA、PEUR和PEU聚合物吸水(聚合物膜上吸收5至25w/w％水)从而使亲水性分子容易在其上扩散。这个特征使得这些聚合物适于用作制成品上的包衣层从而控制释放速率。吸水还提高了聚合物以及基于该聚合物的组合物的生物相容性。
治疗试剂和缓解试剂
可用在本发明组合物和方法中的生物活性试剂包括各种治疗试剂和缓解试剂中的任意一种，它们可以分散在本发明的组合物中，从而在施用并使组合物交联后或者在植入由上述组合物制成的或者包含上述组合物的制成品后以局部性或全身性输送被掺入的诊断试剂。
诊断试剂
可用在本发明组合物和方法中的生物活性试剂包括各种诊断试剂中的任意一种，它们可以分散在本发明的组合物中，从而在施用并使组合物交联后或者在植入由上述组合物制成的或者包含上述组合物的制成品后以局部性或全身性输送被掺入的诊断试剂。例如，在向对象植入组合物后，可以使用成像剂来监测骨骼修复。适当的成像剂包括用在如下技术中的商用试剂，所述技术诸如为正电子成像术(PET)、计算机辅助成像术(CAT)、计算机辅助的单光子成像术、X-射线、荧光透射、核磁共振成像(MRI)等等。
适于用在MRI中作为造影剂的适当材料的非限制性实例(其是本领域公知的)包括当前可利用的钆螯合剂，诸如二乙基三胺五乙酸(DTPA)和钆喷酸葡胺(gadopentotate dimeglumine)以及铁、镁、锰、铜、铬等等。可用于CAT和X射线的材料的非限制性实例(其是本领域公知的)包括碘基材料，诸如以范影葡胺(diatrizoate)和异范影酸盐(iothalamate)为代表的离子单体；非离子单体，诸如碘帕醇、碘海醇和碘佛醇；非离子二聚体，诸如iotrol和碘克沙醇；离子二聚体，例如碘沙葡胺。
这些试剂可以采用本领域可用的标准技术以及商用设备探测。
成孔剂
本发明的组合物还可以包含各种无机盐、蛋白质材料(诸如凝胶)及其组合，它们在生理条件下的溶解速率相对组合物的降解速率更高。一旦颗粒溶解了，那么这些颗粒的溶解相对较快会在组合物中成孔。可以对材料进行选择从而得到适于上述目的的所需尺寸或尺寸分布，并且该材料可以均匀地分布在整个组合物上从而得到可控孔隙率。
适当的成孔材料包括盐颗粒。该颗粒可以任何会形成直径为约100至250微米晶体或颗粒的盐，其不会与聚合物发生反应，并且即使在过滤后一些残余物保留在聚合物中也无毒。此外，本文所述微米颗粒也可以用于提供孔隙率，条件是该颗粒的降解速率要快于交联组合物。其它适于用在本发明组合物中的成孔剂的非限制性实例包括蛋白质(诸如凝胶和琼脂糖)、淀粉、多糖(诸如藻酸盐)、其它聚合物等等。例如，盐可以是钠盐(诸如氯化钠、酒石酸钠、柠檬酸钠)和其它可溶于水但不溶于聚合物溶剂(例如THF)的盐。
优选地，首先通过筛孔或一系列筛子筛分颗粒从而得到具有相对均匀直径的颗粒。然后将该颗粒加入组合物中。成孔剂的初始重量分数优选为约0.02干重％至约0.9干重％。初始重量分数有助于确定孔隙率特征，从而确定半互穿聚合物组合物的用途。
可以使用颗粒过滤工艺来形成多孔聚合基质。在一个实施方式中，将盐颗粒分散在包含线性聚合物和反应性交联剂的溶液中，除去溶剂，然后在单体和/或大分子聚合后从硬化的聚合物中过滤颗粒。因为酶解键存在于组合物中，因此优选的是避免使用酶溶液除盐成孔，而采用水或其它pH5-8的水性溶液(盐水、缓冲液)成孔。
除去颗粒可以形成具有多个相对均匀分布的、空间上相互连接的裂缝空隙或孔(先前被颗粒晶体占据)的聚合物基质，在该空隙或孔中细胞可以移动、连接和繁殖。基质的孔隙率可以非常高(通常介于60％和90％之间)，这取决于掺入的颗粒量。
已知在交联的组合物中形成相互连接的孔网络便于细胞侵占并且会促进引入的细胞和组织有条不紊地生长。还表明孔隙率会影响各种多孔材料的生物相容性和骨结合性，其中超过100微米的孔尺寸适于细胞再生并且会促进骨骼向内生长。因此，本发明组合物中的各孔可以具有在约100微米至约250微米单位内的孔尺寸，该尺寸通过适当选择可滤除颗粒的尺寸来实现。
溶剂
本发明的组合物可以溶于如下溶剂中，该溶剂对各组分或者待悬浮于溶液中的任何颗粒不会具有不利影响或者不会与其反应。溶剂的相对量对于所制成基质的结构影响很小，但会影响溶剂的蒸发时间。组合物在溶剂中的浓度通常介于1和50w/v％之间，优选介于10和30w/v％之间。
所用溶剂对于组合物中的各组分应当不具有反应性。优选的是，使用非质子溶剂，因为存在酯键。在这种实施方式中，可以使用卤化溶剂，其中组合物以非体内方式聚合，结果溶剂在植入制成品(例如由交联组合物制成的内部固定器械)前可有效去除。对于体内应用，优选使用无毒溶剂。适于该应用的溶剂包括聚乙二醇二甲基醚(glyme)、二甲基亚砜(DMSO)和其它极性非质子传递溶剂。
含有氨基酸的聚合物的合成
用于制备通式中含有α-氨基酸的结构式聚合物的方法是本领域已知的。例如，对于结构式(I)的聚合物(其中R4被插入α-氨基酸)的实施方式而言，为了聚合物合成，具有侧基R3的α-氨基酸可以通过酯化(例如通过含有侧基R3的α-氨基酸与二醇HO-R4-OH的缩合)转化成双-α，ω-二胺。结果形成具有反应性α，ω-氨基的二酯单体。然后，双-α，ω-二胺与二酸(诸如癸二酸)、双-活化的酯或双-酰氯进行缩合反应，从而得到具有酯键和酰胺键的最终聚合物(PEA)。或者，例如对于结构(I)聚合物，代替二酸，可以使用活化的二酸衍生物(例如双对硝基苯二酯)作为活化二酸。或者，可以使用双二碳酸酯(诸如双(对-硝基苯)二碳酸酯)作为活性物质从而得到含有二酸残基的聚合物。在PEUR聚合物的情况下，得到具有酯键和氨基甲酸酯键的最终聚合物。
更具体地，对可用作以上公开的结构式(I)可生物降解聚合物的不饱和聚(酯-酰胺)(UPEA)的合成进行描述，其中
Figure G2008800180257D00351
是
Figure G2008800180257D00352
和/或(b)R4是-CH2-CH＝CH-CH2-。
在(a)存在而(b)不存在的情况下，(I)中的R4是-C4H8-或-C6H12-。在(a)不存在而(b)存在的情况下，(I)中的R1是-C4H8-或-C8H16-。
UPEA可以通过如下制备：(1)使双(α-氨基酸)二酯的二对甲苯磺酸盐(R4中含有至少一个双键)与饱和二羧酸的二对硝基苯酯进行溶液缩聚；(2)使双(α-氨基酸)二酯的二对甲苯磺酸盐(R4中不含双键)与不饱和二羧酸的二对硝基苯酯进行溶液缩聚；或(3)使双(α-氨基酸)二酯的二对甲苯磺酸盐(R4中含有至少一个双键)与不饱和二羧酸的二对硝基苯酯进行溶液缩聚。
已知对甲苯磺酸的盐用于合成含有氨基酸残基的聚合物。芳基磺酸盐被用于替代游离碱，因为双(α-氨基酸)二酯的芳族磺酸盐容易通过重结晶纯化，并且会使通过处理的氨基为不起化学反应的甲苯磺酸铵的形式。在缩聚反应中，亲核氨基容易通过添加有机碱(诸如三乙胺)释放，所以得到高产率的聚合物产物。
不饱和二羧酸的二对硝基苯酯可由对硝基苯酚和不饱和二羧酸氯化物例如通过如下合成：将三乙胺和对硝基苯酚溶解在丙酮中，在-78℃下搅拌的同时滴加不饱和二羧酸氯化物，然后将其倒入水中沉淀产物。可用于该目的的适当酰氯(酸氯化物)包括富马酸氯化物、马来酸氯化物、中康酸氯化物、柠康酸氯化物、戊烯二酸氯化物、衣康酸氯化物、乙烯基-丁二酸氯化物、丙烯基-丁二酸氯化物。
双(α-氨基酸)二酯的二芳基磺酸盐可以通过如下制成：将α-氨基酸、对芳基磺酸(例如对甲苯磺酸一水合物)和饱和的或不饱和的二醇在甲苯中混合，加热至回流温度直到出水最少，然后冷却。可用于该目的的不饱和二醇包括例如2-丁烯-1，3-二醇和1，18-十八碳-9-烯-二醇。
如美国专利6,503,538 B1所述，可以制备饱和的二羧酸二对硝基苯酯和饱和的双(α-氨基酸)二酯的二对甲苯磺酸盐。
现在描述可用作以上公开的可生物降解的结构式(I)聚合物的不饱和聚(酯-酰胺)(UPEA)的合成。可以以与美国专利6,503,538 B1的化合物(VII)类似的方式制备具有结构式(I)的UPEA，不同之处在于，6,503,538的(III)中的R4和/或6,503,538的(V)中的R1为如上所述的(C2-C20)亚烯基。该反应例如通过如下实施：在室温下，将无水三乙胺加入6,503,538的所述(III)和(IV)以及6,503,538的所述(V)在无水N，N-二甲基乙酰胺中的混合物中，然后将温度升高至80℃并搅拌16小时，然后将反应溶液冷却至室温，用乙醇稀释，倒入水中，分离聚合物，用水洗涤分离出的聚合物，在减压下干燥至30℃，然后进行纯化直到在对硝基苯酚和对甲苯磺酸盐测试为阴性(negative test)。优选的反应物(IV)为赖氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐，优选由(II)除去苄基保护基团从而赋予生物降解性，但其不应通过美国专利6,503,538的实例22中所述的氢解除去，因为氢解会使所需双键饱和；而应当将苄酯基团通过能保留不饱和基团的方法转化成酸基。或者，赖氨酸反应物(IV)可以通过不同于苄基的保护基团进行保护，该保护基团可以容易从最终产物中除去同时保留不饱和基团，例如赖氨酸反应物可以采用叔丁基(即反应物可以是赖氨酸的叔丁酯)进行保护，然后可以用酸对产物(II)进行处理从而将叔丁基转化成H，同时保留不饱和基团。
通过如下提供结构式(I)化合物的操作实例：替换6,503,538的实例1中用于(III)的双(L-苯丙氨酸)-2-丁烯二醇-1，4-二酯的对甲苯磺酸盐；替换6,503,538的实例1中用于(V)的富马酸二对硝基苯酯；或替换6,503,538的实例中用于(III)的双(L-苯丙氨酸)-2-丁烯二醇-1，3-二酯的对甲苯磺酸盐并且替换替换6,503,538的实例1中用于(V)的富马酸二对硝基苯酯。
在具有结构式(I)或(III)的不饱和化合物中：氨基氧自由基(例如4-氨基TEMPO)可以采用作为缩合试剂的羰基二咪唑或适当的碳二酰亚胺进行连接。本文所述生物活性试剂可以通过双键官能团连接。可以通过结合到聚(乙二醇)二丙烯酸酯来获得亲水性。
在另一方面中，预期用在形成本发明组合物中的聚合物包括在美国专利5,516,881、6,476,204、6,503,538；和美国申请10/096,435、10/101,408、10/143,572、10/194,965、10/362,848、11/344,689、11/344,689、11/543,321和11/584,143中阐述的那些聚合物，上述各篇专利或申请的全部内容通过引用插入本文。
可生物降解的PEA、PEUR和PEU聚合物和共聚物中，每个单体可以包含高达两个氨基酸，每个聚合物分子可以包含多个氨基酸并且优选具有在10000至125000范围内的重均分子量；这些聚合物和共聚物在25℃下通常具有0.3至4.0的特性粘度(通过标准测粘法测定)，例如在0.5至3.5的范围内。
预期用在本发明实践中的聚合物的合成可以通过本领域已知的各种方法完成。例如，三丁基锡(IV)催化剂通常被用于形成诸如聚(ε-己内酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯)等等的聚酯。然而，应当理解到可以使用各种催化剂来形成适于用在本发明实践中的聚合物。
预期使用的上述聚(己内酯)具有如下示例性结构式(XVIII)：
Figure G2008800180257D00371
式(XVIII)
预期使用的上述聚(乙交酯)具有如下示例性结构式(XIX)：
Figure G2008800180257D00381
式(XIX)
预期使用的上述聚(丙交酯)具有如下示例性结构式(XX)：
Figure G2008800180257D00382
式(XX)
如下阐述了含有氨基氧片段的适当聚(丙交酯-共-ε-己内酯)的实例合成。第一步包括：使用辛酸锡作为催化剂在苄醇的存在下使丙交酯和ε-己内酯进行共聚从而形成结构式(XXI)聚合物。
Figure G2008800180257D00383
式(XXI)
然后羟基封端的聚合物链可用马来酸酐进行封端从而形成具有结构式(XXII)的聚合物链：
Figure G2008800180257D00384
式(XXII)
在这点上，4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧可以与羧端基进行反应从而通过酰胺键将氨基氧片段共价连接到共聚物上，其中该酰胺键由4-氨基和羧酸端基之间的反应得到。或者，可以将聚丙烯酸接枝到马来酸封端的共聚物上以提供额外的羧酸片段，从而随后连接进一步的氨基氧基团。
在用于PEU的具有结构式(VII)的不饱和化合物中：具有被氨基取代的氨基氧(N-氧化物)自由基的基团(例如4-氨基TEMPO)可以采用作为缩合试剂的羰基二咪唑或适当的碳二酰亚胺进行连接。本文所述的额外生物活性试剂等等可以通过双键官能团连接。
例如，具有结构式(VI)的本发明高分子量半结晶PEU可以通过在氯仿/水体系中使用光气作为双亲电单体从而在界面上制成，正如以下反应示意图(1)所示：
Figure G2008800180257D00391
示意图(1)
可以通过类似的示意图(2)来合成含有L-赖氨酸酯并且具有结构式(VII)的共聚(酯脲)(PEU)：
Figure G2008800180257D00392
示意图(2)
例如光气(ClCOCl)(高毒性)在甲苯中的20％溶液(商购自FlukaChemie，GMBH，Buchs，Switzerland)可以被双光气(三氯甲基氯甲酸酯)或三光气(双(三氯甲基)碳酸酯)替代。还可以使用毒性较小的羰基二咪唑作为双亲电单体来替代光气、双光气或三光气。
为了得到高分子量的PEU，需要使用冷却的单体溶液。例如，向双(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基二酯的二对甲苯磺酸盐在150mL水中的悬浮液添加无水碳酸钠，在室温下搅拌约30分钟并冷却至约2-0℃，从而形成第一溶液。与之平行，将光气在氯仿中的第二溶液冷却至约15-10℃。将第一溶液置于反应器中用于界面缩聚，然后将第二溶液一次性快速加入并剧烈搅拌约15分钟。然后，将氯仿层分离出来，在无水Na2SO4上干燥并过滤。可以储存所得溶液备用。
所有制成的示例性PEU聚合物可以以在氯仿中的溶液形式得到，这些溶液在储存期间是稳定的。然而，一些聚合物(例如1-Phe-4)分离后不溶于氯仿。为了克服这个问题，可以通过如下将聚合物从氯仿溶液中分离出来：浇铸在平滑的疏水性表面上，然后使氯仿蒸发至干燥。所得PEU无需进一步纯化。通过这个过程得到的示例性PEU的产率和特征汇总在本发明的表1中。
现在描述用于制备PEU的方法。例如，对于式(VI)或(VII)聚合物的实施方式而言，α-氨基酸可以例如通过如下转化成双-(α-氨基酸)-α，ω-二醇-二酯单体：使α-氨基酸与二醇HO-R1-OH在对甲苯磺酸的存在下进行酯化作用。结果，形成酯键。然后，将碳酸的酰氯(光气、二光气、三光气)加入缩聚反应中与合成的双-(α-氨基酸)-α，ω-二醇-二酯的二对甲苯磺酸盐进行反应从而得到具有酯键和脲键二者的最终聚合物。
不饱和PEU可以通过双-(α-氨基酸)-α，ω-二醇-二酯的二对甲苯磺酸盐的界面溶液缩合而制成，其R4中包含至少一个双键。可用于此目的的不饱和二醇包括例如2-丁烯-1，4-二醇和1，18-十八碳-9-烯-二醇。可以在反应前，将不饱和单体溶于碱性水溶液(例如氢氧化钠溶液)中。然后，在外部冷却的同时，将水溶液与有机溶剂层(例如氯仿)一起剧烈搅拌，该有机溶剂层包含等摩尔量的光气单体、二聚体或三聚体。放热反应快速进行，从而生成溶解在有机溶剂中的聚合物(大多数情况)。将有机层用水洗涤若干次，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将不饱和PEU在真空中例如在约45℃下干燥，其产率为约65-85％。
为了得到坚固的多孔材料，可以采用以下所述一般过程制成基于L-Leu的PEU，诸如1-L-Leu-4和1-L-Leu-6。该过程当应用于基于L-Phe的PEU时很少成功地形成坚固的多孔材料。
在搅拌的同时，将界面缩聚后即刻得到的PEU在氯仿中的反应溶液或乳液(约100mL)滴加到玻璃广口瓶中的1000mL水(约80℃-85℃)中，优选地用二甲基二氯硅烷使广口瓶疏水从而减少PEU对广口瓶壁面的粘附性。聚合物溶液在水中变成小液滴，氯仿蒸发相当剧烈。逐渐地，随着氯仿蒸发，小液滴合并成紧凑的焦油状块体，该焦油状块体被转化成发粘的橡胶状产物。将这个橡胶状产物从广口瓶中取出，然后放入被疏水化的圆柱形玻璃测试管中，该管被恒温装置控制在约80℃下约24小时。然后，将测试管从恒温装置中取出，冷却至室温，然后打破以获得聚合物。将所得多孔棒放置在真空干燥机中并在减压下、约80℃下干燥约24小时。另外，还可以使用任何本领域已知用于得到多孔聚合材料的过程。
通过上述工艺制成的高分子量多孔PEU的性质汇总在表1中。
表1式(VI)和(VII)PEU聚合物的性质
  PEU*   产率[％]   ηred a)[dL/g]   Mw b)  Mn b)   Mw/Mn b)   Tgc)[℃]   Tm c)[℃]
  1-L-Leu-4   80   0.49   84000  45000   1.90   67   103
  1-L-Leu-6   82   0.59   96700  50000   1.90   64   126
  1-L-Phe-6   77   0.43   60400  34500   1.75   -   167
  [1-L-Leu-6]0.75-[1-L-Lys(OBn)]0.25   84   0.31   64400  43000   1.47   34   114
  1-L-Leu-DAS   57   0.28   55700d)  27700d)   2.1d)   56   165
*通式(VI)的PEU，其中：
1-L-Leu-4：R4＝(CH2)4，R3＝i-C4H9
1-L-Leu-6：R4＝(CH2)6，R3＝i-C4H9
1-L-Phe-6：R4＝(CH2)6，R3＝-CH2-C6H5.
1-L-Leu-DAS：R4＝1，4：3，6-二失水山梨糖醇，R3＝i-C4H
a)在25℃、0.5g/dL的浓度下测定在DMF中的折算粘度(Reducedviscosities)
b)GPC测试在DMF中进行(PMMA)
c)Tg由DSC侧链中第二条加热曲线得到(加热速率10℃/min).
d)GPC测试在DMAc中进行(PS)
测定示例性合成的PEU的拉伸强度，结果汇总在表2中。采用哑铃形PEU膜(4x1.6cm)进行拉伸强度测量，该膜由氯仿溶液浇铸成平均厚度为0.125mm，然后在60mm/min的十字头速度下在拉伸强度机(ChatillonTDC200)(其结合有使用Nexygen FM软件(Amtek，Largo，FL)的PC)进行拉伸测试。可以预期本文所述实例具有如下机械性质：
1.玻璃转化温度在约30℃至约90℃的范围内，例如在约35℃至约70℃的范围内；
2.平均厚度为约1.6cm的聚合物膜屈服时具有约20MPa至约150mPa的拉伸应力，例如约25MPa至约60MPa；
3.平均厚度为约1.6cm的聚合物膜具有约10％至约200％的伸长率，例如约50％至约150％；
4.平均厚度为约1.6cm的聚合物膜具有在约500MPa至约2000MPa范围内的杨氏模量。以下表2汇总了这种类型的示例性PEU的性质。
表2.PEU的机械性质
聚合物名称   Tga)(℃)   屈服时的拉伸应力(MPa)   伸长百分率(％)   杨氏模量(MPa)
  1-L-Leu-6   64   21   114   622
  [1-L-Leu-6]0.75-[1-L-Lys(OBn)]0.25 34 25 159 915
本发明组合物中的各种组分可以以宽范围的比率存在。例如，聚合物重复单元与生物活性试剂的比通常为1∶50至50∶1，例如为1∶10至10∶1，约1∶3至3∶1或约1∶1。然而，对于特殊用途，其它比例可能更适宜，例如当特定的生物活性分子难以掺入特定聚合物中并且具有低活性时，在上述情况下需要更高相对量的生物活性试剂。
本文所用术语“被分散”指分子(诸如本文所公开的生物活性试剂)混合、或溶解于、匀化于或共价结合或非共价结合到线性聚合物上。如果需要一种以上生物活性试剂，那么可以将多种生物活性试剂分散在单独的聚合物，然后根据需要将其混合从而形成最终的组合物；或者可以将生物活性试剂混合在一起，然后将其分散在被用作本发明组合物中的线性聚合物的单一聚合物上。
可选地，制成品(例如内部固定器械和其它手术植入物)可以进一步包含线性聚合物薄层以协助控制该制成品的生物降解和释放速率。
例如，本文所述PEA、PEUR和PEU聚合物吸水(聚合物膜上吸收5至25w/w％水)从而使亲水性分子(诸如一些生物试剂)容易在其上扩散。这个特征使得PEA、PEUR和PEU聚合物适于用作由其制成的制成品上的包衣层从而控制任何被分散的生物活性试剂的释放速率。吸水还提高了聚合物以及基于该聚合物的制成品的生物相容性。
本发明的弹性组合物或者由其制成的制成品当由可生物降解的线性聚合物制成时可以在一段时间内降解，这取决于各种因素，诸如线性聚合物和交联剂的类型和相对比例、聚合度(例如线性聚合物和交联剂是否二者都聚合)和由组合物制成的制成品的尺寸。然而，由于可用在本发明组合物中的化学结构千差万别，所以预计组合物可以在约30天至约24个月或更长的时间内降解。具有更长时间段的可生物降解线性聚合物或使用不可降解聚合物特别适于提供如下可植入器械，该器械在足够长的时间内保持其结构、治疗或诊断效力，从而消除替换该器械的必要。
可以通过如下控制生物活性试剂由本文所述组合物释放的速率：调节诸如涂层厚度、覆盖制品或器械外部的生物活性试剂分子的个数和涂层密度等等的因素。如果需要涂层密度可以通过调节涂层中生物活性试剂的负荷量来进行调整。当涂层不包含生物活性试剂时，聚合物涂层最密并且从该涂层洗脱生物活性试剂最慢。相反地，当生物活性试剂负载到涂层内时，一旦生物活性试剂从涂层的外表面洗脱，涂层就会变成多孔因而颗粒中心的生物活性试剂以提高的速率洗脱。涂层的负荷量越高，涂层的密度越低且洗脱速率越高。
一旦采用以下所述本发明方法组装组合物，组合物可以被调制成用于连续输送。例如，为了注射，组合物通常包含一种或多种适于体内输送的“药学上可接受赋型剂或载剂”，诸如水、盐水、丙三醇、聚乙二醇、透明质酸、乙醇等等。或者，辅助物质(诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等等)可以存在于上述载剂中。
对于适用于特定模式输送的载剂的进一步讨论，请参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19版，1995。本领域普通技术人员可以容易地确定适用于特定组合物的载剂和植入位点。
本发明组合物的使用方法
本发明的组合物包含可自由基聚合基团，该基团当被聚合时使组合物交联从而形成半互穿网络或聚合物网络。本发明的组合物可以以非体内方式聚合从而形成用于植入的固体制品，或者可以原位聚合并用作骨水泥，在齿科应用中形成义齿，或替换或修补受损骨骼，例如颚骨。
非体内聚合：当本发明的组合物以非体内方式聚合时，组合物的粘度优选为可注射膏体或液体的粘度，结果该材料可被模制成所需形状并且交联剂可以交联。适当的形状包括螺钉、针、血管支架、中空管、支路等等。在这个实施方式中，组合物的溶液或分散液可被浇铸到平坦或被模制的表面上或被注入到任意适当的模具中，例如牙齿或骨骼片段形状的模具或所需手术植入物形状的模具，诸如螺钉、棒、板或圆盘。在单体和/或大分子聚合后形成的半互穿聚合物网络保留表面或模具的形状。然后溶剂在室温下一段时间(例如24小时)内从组合物中蒸发。随后可以通过冻干组合物除去任意残留的溶剂。
原位聚合：对于某些组合物被原位聚合的应用，组合物被调配成粘度足够注射的流体。在注射到研究对象的位点中后，组合物可以交联形成固体互穿聚合物网络。在这个实施方式中，该组合物可被用作用于硬组织缺陷(诸如骨骼缺陷或软骨缺陷)的填充剂。这个应用的实例包括将本发明的组合物注射到围绕头骨(例如脸)的硬膜下区域，其中固性变形对外伤来说是次要的。在长骨(诸如大腿骨或胫骨)出现复杂性骨折的情况下，本发明的组合物可被注射到骨骼缺失或骨骼破碎的骨骼或区域中。或者，本发明的组合物可被用在意欲弥补畸形或用于增加现有固性形成以达到所需美观目的的建设性手术。在这种情况下，可以通过针或注射器直接注射到所需区域，同时受治对象处于局部麻醉或全身麻醉下。对于在齿科应用种使用，组合物的粘度为膏体的粘度，该膏体足够稠从而当被施用到破碎牙齿上时保持所需形状，结果组合物当聚合时硬化形成所需形状。组合物的粘度可以通过添加本文所述适当的粘度调节剂来进行调整。
除了治疗人类以外，本发明的聚合物颗粒输送组合物也可以用在各种非人类对象的兽医治疗中，所述对象诸如宠物(例如猫、狗、兔和雪貂)、畜牧动物(例如家禽、猪、马、骡子、奶牛和肉牛)和赛马。组合物的聚合方法
本发明的组合物可以采用一种或多种适当的自由基(即活性物质)引发剂聚合。例如，光引发剂和可热活化的引发剂可以以对细胞无毒的浓度用于聚合本发明的组合物，该用量诸如小于1重量％的组合物，更优选地，在组合物中的引发剂用量为0.05至0.01重量％。
组合物中的可自由基聚合基团可以采用当暴露于电磁辐射下会产生活性物质的光引发剂聚合，所述电磁辐射诸如为UV光，优选使用长波紫外光(LWUV)；或可见光，例如通过某些染料和化合物吸收光子。优选LWUV和可见光，因为它们与UV光相比对组织或其它生物材料产生较少伤害。有益光引发剂是那些可用于在短时间内(至多几分钟，最优选几秒)引发大分子聚合而无细胞毒性的引发剂。
使作为光引发剂的颜料和助催化剂(诸如胺)暴露于可见光或LWUV光下可以产生活性物质。由染料吸收的光可以使染料呈现三线态，随后三线态与胺反应从而形成会引发聚合的活性物质。可以通过照射波长介于约200-700nm间的光线来引发聚合，最优选在长波紫外光范围内或可见光范围内，320nm或更长，更优选介于365和514nm之间。
各种染料可被用作光聚合的引发剂。适于用在本发明实践中的染料是本领域普通技术人员公知的，它们包括但不限于赤藓红(erythrosin)、Phloxime、孟加拉玫瑰红(rose bengal)、硫堇(thionine)、樟脑醌(camphorquinone)、乙基曙红(ethyl eosin)、曙红(eosin)、亚甲基蓝(methylene blue)、核黄素(riboflavin)、2，2-二甲基-2-苯基苯乙酮、2-甲氧基-2-苯基苯乙酮、2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、其它苯乙酮衍生物和樟脑醌。适当的光引发剂还包括诸如二苯基(2，4，6-三苯基苯甲酰基)-氧化膦(
Figure G2008800180257D00451
TPO)、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙醇(
Figure G2008800180257D00452
1173)和2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)等等的化合物。适于用在本发明实践中的助催化剂包括胺，诸如N-甲基二乙醇胺、N，N-二甲基苄基胺、三乙醇胺、三乙胺、二苄基胺、N-苄基乙醇胺、N-异丙基苄基胺等等。三乙醇胺是优选的助催化剂。
本文所用术语“电磁辐射”指具有电磁波频谱的能量波，其包括但不限于X射线、紫外光、可见光、红外光、远红外光、微波和射频。
本文所用术语“可见光”指波长为至少约4.0×10-5cm的电磁能量波。本文所用术语“紫外光”指波长为至少约1.0x10-5cm但小于4.0x10-5cm的能量波。本文所用术语“蓝光”指波长为至少约4.5x10-5cm但小于4.9x10-5cm的电磁能量波。
本文所用术语“辐射源”指如上所述波长的电磁波的源头。示例性的辐射源包括但不限于灯、太阳、蓝灯和紫外灯。上述电磁波可以直接发射到可交联组合物上，或者可以通过光纤导管或其它用于体内交联的光传导器械发射到可交联组合物上。
穿透的深度可以通过被用于引起光聚合的光线的波长来控制。例如，可见光比UV光在组织上的穿透深。穿透组织可以在几微米至1厘米的范围内，其中采用可见光通常穿透1厘米。为了产生活性物质并使网络聚合，采用波长介于200和700nm之间的辐射最佳。
优选地，当在体内发生交联时，聚合条件足够温和而不会损害周围组织。尽管本文主要讨论将光源从外部施用到皮肤上，但是上述条件也可用于通过组织施加的光线，例如接近组合物注射处血管中的导管，或在接近待修复骨骼空间中的导管。
适当的可热活化有机引发剂和无机引发剂包括各种过氧化物、过氧酸、过硫酸钠、偶氮引发剂(偶氮二异丁腈(AIBN)、4，4-偶氮双(4-氰基戊酸))以及它们的有机溶液或水溶液。
本发明的组合物可以以非体内方式聚合从而形成固体制成品，诸如内部固定器械。例如血管支架、插针和螺钉、手术盘、缝合线等等(它们可用于修复动脉阻塞和坏死骨骼)、用于骨骼和牙齿的替换插入物等等都可以采用本领域已知的聚合物构成方法构成。或者，本发明的组合物可以以粘性液体形式注射或者以厚灰泥形式放置在所需位点，然后原位聚合从而起到骨水泥、牙齿补丁等等的作用。对于那些可以通过注射进入的区域，组合物施用时(即交联剂未聚合时)优选为流体，聚合时优选为弹性固体。
本发明的组合物可以采用标准手术技术植入，例如采用修补或替换骨骼或牙齿、插入人造支架等等的标准手术技术植入。该组合物可以直接植入骨骼生长或牙齿修补所需位点。在一个实施方式中，该组合物可以预先浇铸或模制成为了修补骨骼、骨性缺陷或骨骼片段所需内部固定器械的所需形状。然后，采用标准手术过程将所制成的内部固定器械以手术方式植入。或者血管支架可以采用本领域公知的手术技术植入。在一个实施方式中，用于制造血管支架的组合物原位聚合从而使插入容易并且使后放置(post implacement)坚固。
线性聚合物优选占组合物的约10重量％至约90重量％，更优选占组合物的约30重量％至约70重量％。交联的聚合物优选占半互穿网络组合物的约30重量％至约70重量％，更优选占该组合物的约40重量％至约60重量％，其余为引发剂、赋型剂、治疗试剂和其它组分。本发明的弹性组合物的组分混合并且可交联组分交联时，该组合物形成半互穿聚合物网络。
以下实例意欲描述而并非用于限定本发明。
实例1
酯型双官能交联剂(ESC-2)的合成
尽管酯型双官能交联剂ESC-2，例如1，4-丁二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸酯和1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯，是可购商品，但是仍需要开发一种合成纯产物的新方法以用于制备新制剂。特别需要开发一种在温和条件下采用不饱和酰氯对羟基进行酰化的便利方法，该方法不会产生自由基，从而避免所需产物发生不希望的过早聚合。
在典型的酰化过程中，将10g二醇溶于100mL DMA中，使溶液冷却至0℃，然后滴加丙烯酰氯(1.1摩尔/(摩尔OH基团))，同时保持温度处于0-5℃。在添加了全部酰氯后，在室温下连续搅拌24小时。然后，将反应混合物(在一些情况下为白色膏状块体)倒入水中。将所得两层体系置于分液漏斗中，收集有机层，将其用NaHCO3(5％)水溶液和水重复洗涤，在4A分子筛上干燥，然后保存在冰箱中。通过这个通用方法制备的一些新型ESC-2型交联剂的产率和特征汇总在以下表3中。
表3
水不溶酯型式(X)交联剂(ESC)
Figure G2008800180257D00481
1)符号：3＝1，3-丙二醇；4＝1，4-丁二醇；6＝1，6-己二醇；AA＝丙烯酰基
实例2
基于马来酸的水溶酯型双官能交联剂(WSEC-2)的合成
这个实例表示用于合成水溶酯型双官能交联剂(WSEC-2)的通用过程。将0.05摩尔的脂肪二醇、10.0g(0.1025摩尔，略微过量)的马来酸酐、0.19g(0.001摩尔)的对甲苯磺酸一水合物的混合物在200mL苯中回流8小时。将反应混合物冷却至室温，将沉淀出的白色固体过滤、干燥并由苯重结晶。通过这个方法制备的一些新型WESC-2型交联剂的产率和特征汇总在以下表4中。
表4
水溶酯型式(X)交联剂(WESC-2)
Figure G2008800180257D00482
1)符号：3＝1，3-丙二醇；4＝1，4-丁二醇；6＝1，6-己二醇；8＝1，8-辛二醇；PER＝季戊四醇；MLA＝马来酸基
实例3
二胺型非光反应性交联剂
双(α-氨基酸)酯的酸盐的合成：美国专利6,503,538 B1中公开了双(α-氨基酸)-二醇-二酯的酸盐的合成。该过程根据示意图3实施。
双-L-亮氨酸-己烷-1，6-二酯的二对甲苯磺酸盐的示例性合成如下：将在250mL甲苯中的L-亮氨酸(0.132mol)、对甲苯磺酸一水合物(0.132mol)和1，6-己二醇(0.06mol)置于安装有Dean-Stark装置和顶部搅拌器的烧瓶中。将非均相反应混合物加热至回流约12小时，直到生成4.3mL(0.24mol)水。然后，将反应混合物冷却至室温、过滤、用丙酮洗涤，然后用甲醇/甲苯(2∶1混合物)重结晶两次。单体盐的产率和熔点与公布数据一致(Katsarava等人J.Polym.Sci.Part A：Polym.Chem.(1999)37.391-407)。
Figure G2008800180257D00492
示意图3
根据示意图4从相应的二甲苯磺酸盐中分离游离碱：
Figure G2008800180257D00493
示意图4
其中R3＝CH2C6H5(L-Phe)或CH2CH(CH3)2(L-Leu)；R4：6＝(CH2)6；8＝(CH2)8或12＝(CH2)12。
用于制备游离二胺的通用过程(示意图4)：在典型的过程中，将0.1摩尔的双-(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基二酯的二对甲苯磺酸盐溶于500mL的0.21摩尔的Na2CO3水溶液中，并搅拌10小时。然后，将两层反应混合物保存在冰箱中以使油状产物硬化成焦油状块体。倒掉水层，然后将焦油状块体(游离二酯-二胺)在室温下用在蒸馏水洗涤。在这些条件下，焦油状块体又变成油状。返回到冰箱中以后，块体再次变硬，倒掉水，然后将所得产物在室温、真空下NaOH上干燥。所得油脂状产物的产率汇总在以下表5中。
表5
双-α-氨基酰基二醇(游离碱，示意图4)的产率
#   双-α-氨基酰基-二醇 产率以％计
  1   Leu-6，b   52
  2   Leu-8，b   47
  3   Leu-12，b   84
  4   Phe-6，b   63
  5   Phe-8，b   49
  6   Phe-12，b   44
以上双-α-氨基酰基二醇(其被涂到NaCl板上形成薄膜)的FTIR谱图表示在图1中。区域3200-3400cm-1(对于NH2)和1730-1740cm-1(对于酯CO)的强吸收最高峰符合假定结构。然而，3200-3400cm-1处的吸收波段和在区域1650-1670cm-1(在Phe基化合物的情况下，酰胺CO+苯环)的波峰很复杂，这表明所得二-氨基-二酯自缩合导致形成一定程度的酰胺键。
实例4
所得双-α-氨基酰基二醇被用作交联剂，从而固化由富马酸构成的不饱和PEA和由环氧-琥珀酸构成的环氧-PEA。对于这个固化反应，将100gPEA溶于2mL氯仿中，将20mg(20重量％)的二-氨基-二酯加入该溶液中，然后将溶液浇铸在疏水性表面上。在环境条件蒸发氯仿，然后将所得膜保存在环境温度下一周。然后，在室温下将薄膜再次放置在2mL氯仿中。该膜在氯仿中不溶(仅溶胀)，这表明形成了聚合物网络。
脂酶催化的交联环氧-PEA的体外生物降解：在基于反式-环氧-琥珀酸、L-苯并氨酸和1，6-己二醇的式I的PEA的体外降解中，(Poly-t-ES-Phe-6)与各种浓度的Phe-6，b交联。进行研究以确定交联剂的浓度对本发明组合物的生物降解速率的影响。对用于该研究的薄膜进行称重，每份400mg，其包含5％、10％或30％的交联剂。在膜的制备中使用如下聚合物/交联剂重量比：
对照，400mg的t-ES-Phe-6聚合物，具有0％的二胺；
5％w/w二胺：380mg of t-ES-Phe-6+20mg of Phe6，b；
10％w/w二胺：360mg of t-ES-Phe-6+40mg of Phe6，b；
30％w/w二胺：280mg of t-ES-Phe-6+120mg of Phe6，b。
通用过程如下：利用磁力搅拌器将预定量的聚合物溶解在7mL氯仿中，然后将预定量的交联剂添加到聚合物溶液中。将混合物搅拌额外5小时，然后将所得乳液(交联剂不溶于氯仿中)浇铸到被处理的4cm直径的圆盘上。使氯仿在室温下蒸发24小时，将膜在50℃下干燥5小时，然后放置在37℃的可控恒温恒湿环境中24小时，然后开始降解实验。核查交联膜在氯仿中的溶解性以确保它们被交联。将干膜放置在含有4mg脂酶的PBS(Sigma Chemicals)中。一段时间后，将膜从PBS-酶溶液中取出，用蒸馏水洗涤，在50℃下干燥至恒重，然后称重确定每平方厘米的膜表面以mg计的重量损耗(mg/cm2)。
结果以绘图方式表示在图2中。由这些数据可见，与可生物降解的交联剂的化学交联仅仅略微影响PEA的生物降解。5％和10％交联的膜的重量-损耗率彼此非常接近，并且都接近对照膜(未交联)的重量损耗率。仅仅包含30％交联剂的膜的生物降解率与对照膜相比有点低。这些数据与由热交联膜得到的数据相反(图3)，对于图3，交联剂的含量越高，PEA的重量损耗率越低(交联仅1小时的膜除外，该膜的生物降解率基本上与对照膜的生物降解率相同)。
实例5
酯-酰胺型光交联剂(EAC)的合成
对于酯-酰胺型交联剂而言，使用界面缩合的双-(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基二酯的二对甲苯磺酸盐和不饱和酰氯。该产物EAC在有机溶剂中保持溶解性。
双官能酯-酰胺型交联剂EAC-2的合成：在用于合成EAC-2的通用过程中，在合成反应前准备两种单独的溶液：
1.溶液A：将0.005摩尔的双-(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基二酯的二对甲苯磺酸盐(如美国专利6,503,538中所述进行制备)和2.12g(0.02摩尔)的Na2CO3放置在300mL烧瓶中，然后添加60mL水。在固体完全溶解后，将所得溶液冷却至0-5℃。
2.溶液B：将0.011摩尔的不饱和酰氯(丙烯酰基、甲基丙烯酰基或肉桂酰基)溶于30mL氯仿(或二氯甲烷)中。
3.将溶液B滴加到冰冷的溶液A中，同时将反应温度保持在0-5℃之间，然后在添加一部分溶液B后剧烈摇动该组合。在添加最后一部分溶液B后，将反应溶液摇动额外30分钟。将所得两相反应混合物置于分液漏斗中，收集有机相，然后将氯仿从其中蒸发掉至干燥。如果所得产物结晶，那么将产物从乙醇/水混合物重结晶。如果产物是无定型的，那么将产物溶于乙醇中，通过加水沉淀，然后将所得白色固体由乙醇/水混合物重结晶。由这个方法得到新型EAC-2型交联剂的产率和特征汇总在本文表6中。
实例6
这个实例阐述了示例性水不溶酯-酰胺型交联剂EAC-4和EAC-P的合成。
EAC-4的合成方法
四-(L-苯基丙氨酸)-2，2-双-羟甲基-1，3-丙二醇四酯(Phe-PER)的四对甲苯磺酸盐的合成：将3.40g(0.025摩尔)季戊四醇(PER)、18.17g(0.11摩尔)的L-苯基丙氨酸和20.92g(0.11摩尔)对甲苯磺酸一水合物置于安装有Dean-Stark分水器的500mL三口烧瓶中，添加250mL甲苯，然后搅拌混合物。使反应混合物回流32小时，释放出的水收集在Dean-Stark分水器中。在第一阶段中，该反应均匀进行。进行约9小时的该过程后，形成固体产物。在除去理论量的水后，过滤所得玻璃状固体，将其在真空下干燥，然后将产物溶解在额外的异丙醇(20mL)和乙二醚(约20mL)的混合物中。滤出从溶液中沉淀出的白色结晶产物，然后将其干燥。四-(L-苯基丙氨酸)-2，2-双-羟甲基-1，3-丙二醇四酯(Phe-PER)的四对甲苯磺酸盐的产率为60％，熔点为151-154℃。用0.1 NaOH滴定表明每1摩尔产物得到4摩尔对甲苯磺酸，这证明形成了四-衍生物。
四-官能酯-酰胺型交联剂的合成：用于制备的通用方法通过如下Phe-PER-CA(表7，#3)的形成来进行阐述：将2.83g(0.002摩尔)的Phe-PER和1.69g(0.016摩尔)的Na2CO3置于300mL烧瓶中，添加90mL蒸馏水以形成溶液，然后将该溶液冷却至0℃。向该冰冷的溶液添加1.34g(0.0088摩尔)的肉桂酰氯，然后在0℃下剧烈搅拌2小时。将所得两层反应混合物放置在分液漏斗中，然后分离氯仿层。在蒸发氯仿后，在室温下玻璃过滤器中用乙醇洗涤所得固体产物，然后干燥。Phe-PER-CA交联剂的产率为41％，熔点为232-236℃；溴值：计算值51.39，测试值52.91，这些数据证实了该化合物的指定结构。
表6
双官能酯-酰胺型交联剂(EAC-2，式XIII)
Figure G2008800180257D00541
Figure G2008800180257D00551
1)符号：3＝1，3-丙二醇；4＝1，4-丁二醇；6＝1，6-己二醇；AA＝丙烯酰基；MA＝甲基丙烯酰基；CA＝肉桂酰基；MLA＝马来酸基；dec＝被分解(形成焦油)。
表7
四官能酯-酰胺型式XV交联剂
Figure G2008800180257D00552
1)符号：3＝1，3-丙二醇；4＝1，4-丁二醇；6＝1，6-己二醇；PER＝季戊四醇；AA＝丙烯酰基；MA＝甲基丙烯酰基；CA＝肉桂酰基；MLA＝马来酸基。
2)溴值：与不饱和键反应的Br2量，以克计。
实例7
马来酸基水溶性酯-酰胺型交联剂的合成(WEAC-2)
用于合成双官能水溶性酯-酰胺交联剂(WEAC-2)的通用过程如下：搅拌的同时，将0.005摩尔的双-(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基二酯的二对甲苯磺酸盐和1.53mL(0.011摩尔)的三乙胺在室温下溶于30mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。向搅拌的溶液中滴加1.78g(0.011摩尔)的马来酸酐，保持反应温度为25℃(放热反应)。在添加全部马来酸酐后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将所得溶液倒入酸化(pH 1-2)的水中，然后将分离出的白色固体产物在减压下在五氧化磷上进行干燥。新型WEAC-2交联剂的产率列在表6中，化合物#13-15。
实例8
聚酰胺(PA)型多官能交联剂(EAC-PA)
聚酰胺(PA)型多官能交联剂(EAC-PA)的合成通过基于多(N，N’-癸二酰基-L-赖氨酸)的合成进行阐述。如以下反应示意图5所示，EAC-PA通过AABB型PA的多步转化而制成。在第一步中，赖氨酸基PA(8-Lys(Bz))通过与美国专利6,503,538类似的过程利用活性缩聚方法而制成。后来，侧链具有羧基的聚合物由相应的苄酯通过利用Pd/HCOOH进行催化氢解或通过NaOH的乙醇溶液对聚酰胺进行皂化而得到。
在PA脱保护后，聚-N，N’-癸二酰基-L-赖氨酸(8-Lyz(H))首先通过与二乙醇胺的相互作用而转换成相应的聚醇，随后通过不饱和酰氯在DMA中对多元醇(8-Lys-DEA)进行酰化，如以下所示(示意图5)。
Figure G2008800180257D00571
其中，
R7＝-CH＝CH2；
Figure G2008800180257D00572
-CH＝CH-COOH
示意图5
在皂化的典型过程中，将10g 8-Lys(Bz)溶于75mL的DMSO中，然后在室温下添加2.88g(0.072摩尔)的NaOH在26mL乙醇(95％)中的溶液。10-15分钟后沉淀出白色固体。将这个产物(其为8-Lys(H)的钠盐)溶解在水中，然后与水进行渗析，直到实现对外部区域中水的中和反应。用盐酸将所得溶液酸化至pH2-3。将沉淀出白色弹塑性聚合物过滤出来，然后干燥，直到达到恒重。通过电位滴定测定的皂化度(脱苄基作用)为92％。苄基化PA 8-K(Bz)的UV光谱和聚酸8-K的UV光谱的比较结果列在表4中，其中167nm处的苄基吸收非常弱表明脱苄基作用程度很高。
8-Lys(H)与二乙醇胺的结合(合成8-Lys-DEA)：在惰性气氛下，将聚酸8-Lys(H)(5g)溶于50mL的无水DMF中。然后，在室温下添加2.6gN，N’-羰基二咪唑(Im2CO)并搅拌40分钟。向所得溶液添加1.7g二乙醇胺(DEA)，搅拌继续额外4小时。将所得聚合物通过在无水丙酮中沉淀从反应溶液中分离出来、过滤并干燥。所得产率为91％的聚醇8-Lys-DEA高度吸湿且溶于水。该聚合物在DMF中的UV光谱(图4)表明，残余苄基的吸收与8-Lys(H)一样弱。通过电位滴定确定残余羧基的含量，其表明转化程度为87％。
不饱和酰氯对聚-8-Lys-DEA的酰化
聚-8-Lys-DEA/MA的合成：将1g聚-8-Lys-DEA溶于10mL的无水N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中，并在0-5℃下滴加1g(过量)的甲基丙烯酰氯。将所得溶液搅拌4小时，然后将温度升高至室温，并且搅拌连续额外20小时。将溶液倒入水中，将所得聚合物用NaHCO3(5％)水溶液、再用水洗涤5-6次。将侧部具有甲基丙烯酸片段的聚合物在室温下、减压下进行干燥。产率为89％。由溴值确定所达到的羟基转化率为94％。
聚-8-Lys-DEA/CA的合成：肉桂酰氯对聚-8-Lys-DEA的酰化采用与以上8-Lys-DEA/MA相同的条件实施。所实现的最终产物的产率为92％。由溴值确定OH基的转化率相当于92％的转化率。因此，1摩尔聚-8-Lys聚合物中的双键含量(以摩尔计)为0.92x0.87x0.92x2(计算每个COOH基团上所附的2个双键片段)＝1.47。
与聚-8-Lys和聚-8-Lys-DEA的UV光谱相对，光聚合交联剂聚-8-Lys-DEA/MA和聚-8-Lys-DEA/CA的UV光谱表明，UV吸收区域具有新的吸收最高峰(图5和6)。在8-Lys-DEA/MA的UV光谱(图5)中，吸收最高峰归因于甲基丙烯酸残基的双键。作为对比，在8-Lys-DEA/CA的UV光谱(图6)中，双键的吸收峰与肉桂酸的苯残基的吸收峰重叠。
实施例9
具有悬垂环氧基的聚酰胺型多官能交联剂(EAC-PA)
这个实例描述了根据本文示意图4进行的多步合成。以与上述实例8用于二乙醇胺类似的方式，采用羰基二咪唑作为缩合剂，与一乙醇胺相互作用从而聚-N，N’-癸二酰基-L-赖氨酸(8-Lyz(H))首先转化成相应的8-Lys(H)的聚醇聚(2-氧乙基酰胺)。聚醇的羟值(计算值-4.31；测试值-4.03)相当于通过酰胺化的转化为93.5％。此后，在溶剂N，N-二甲基乙酰胺中实施酰化而未使用叔胺，因为在三乙胺的存在下得到的聚合物不溶于有机溶剂中(出现不令人希望的交联)。
溴值：丙烯酸衍生物(示意图6，EAC-PA，其中R7＝CH＝CH)溴与双键加成：计算值-32.82；测试值-29.94，这相当于转化程度为91.2mol％，大分子链中双键含量为76.7mol％。肉桂酸衍生物(R7＝CH＝CH-C6H5)表明侧部双键转化(计算值-27.74；测试值-27.50)，这相当于转化程度为99.1mol％，大分子链中双键含量为83.4mol％。
采用H2O2作为氧化剂、Na2WO4作为催化剂在DMA中实施对侧部双键的催化环氧化。采用UV光谱仪基于以下事实确定转化程度：具有双键的化合物(与环氧化衍生物形成对比)在光谱的UV区域具有吸收峰。对于丙烯酸的甲基衍生物而言，环氧化程度相当于约60％(通过UV光谱仪测定，图7)。
Figure G2008800180257D00601
示意图6
实例10
合成的交联剂的光化学活性测试
选择15种双官能(EAC-2)酯酰胺型交联剂和6种四官能(EAC-4)酯酰胺型交联剂进行光化学转化研究(由表6和7选择)。将所选择的21种酯-酰胺型交联剂通过如下纯化：三重重结晶(结晶产物)或者由乙醇溶液在蒸馏水中进行三重沉淀(不可结晶的粘性液体)。将所有产物在真空中、50℃下干燥，然后储存在低压下的干燥器中。
如下对所选择的交联剂实施光转化。将0.1g每种化合物溶解于氯仿中，然后将所得溶液倒入直径2cm的
Figure G2008800180257D00602
小盘中。蒸发氯仿直到干燥，然后将装有交联剂(在结晶化合物的情况下为粉末，在不可结晶化合物的情况下为粘膜)的Teflon盘置于真空烘箱中干燥3小时。然后，使
Figure G2008800180257D00611
盘中的物质在环境氧气的存在下经受UV照射5、10、15或30分钟(此外，在光固化实例中除非另有声明，使用辐射通量72W的金属卤素UV-灯400W；与样品的距离为20cm。样品用风扇进行冷却，以使温度不超过40℃)。照射后，从
Figure G2008800180257D00612
盘中取出小部分交联剂，并检查其在氯仿中的溶解性。经历光交联的化合物在氯仿中的溶解性下降。
在5％w/w光引发剂的存在下进行类似试验。将三种广泛使用的自由基光引发剂(二-苯基(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦(
Figure G2008800180257D00613
TPO)、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙醇(
Figure G2008800180257D00614
1173)或2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA))加入交联剂中，并使混合物进行UV曝光。
由汇总在表8和表9中的所得结果可以得到如下结论：
1.由丙烯酸和甲基丙烯酸衍生得到的交联剂快速固化：
2.肉桂酸和马来酸的衍生物通过2+2环化加成进行聚合，其显示慢得多的光转化；
3.四官能交联剂到目前为止比双官能类似物要活泼；
4.在没有光引发剂的情况下，大部分交联剂(双官能交联剂和四官能交联剂)在5-10分钟内进行光转化并形成凝胶。
表8
没有引发剂的情况下双官能EAC-2交联剂的光转化
Figure G2008800180257D00621
1)符号：4＝1，4-丁二醇；6＝1，6-己二醇；AA＝丙烯酰基；MA＝甲基丙烯酰基；CA＝肉桂酰基；MLA＝马来酸。
(+)＝变得不溶(交联)，(-)＝不会交联(溶于氯仿)；
2)400W金属卤素灯；与样品的距离20cm。
表9
没有引发剂的情况下式(XV)四官能EAC-4交联剂的光转化
  #   化合物EAS-41)R3-R7   曝光时间2)[5min]
  1   Leu-CA   +
  2   Leu-MA   +
  3   Leu-AA   +
  4   Phe-CA   +
  5   Phe-MA   +
  6   Phe-AA   +
1)符号：3＝1，3-丙三醇，4＝1，4-丁二醇；6＝1，6-己二醇；PER＝季戊四醇；AA＝丙烯酰基；MA＝甲基丙烯酰基；CA＝肉桂酰基；(+)＝变得不溶(交联)。
2)400W金属卤素灯；与样品的距离20cm。
实例11
这个实例阐述本发明交联剂的用途。方法：采用哑铃形PEU膜(4x1.6cm)进行本文所述拉伸强度的测量，该膜由氯仿溶液浇铸成平均厚度为0.125mm，然后在60mm/min的十字头速度下在拉伸强度机(ChatillonTDC200)(其结合有使用Nexygen FM软件(Amtek，Largo，FL)的PC)或在Multitest 1-I(Mecmesin Ltd，UK)进行拉伸测试。
通过凝胶渗透色谱(GPC)测定本文的平均分子量和多分散性，其中使用聚苯乙烯标样。更具体地，例如采用安装有高压液相色谱泵、Waters486UV探测仪和Waters 2410差示折光率探测仪的Model510凝胶渗透色谱(Water Associates，Inc.，Milford，MA)测定数均分子量和重均分子量(Mn和Mw)。0.1％ LiCl在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺中的溶液被用作洗脱液(1.0mL/min)。具有窄分子量分布的聚苯乙烯(PS)或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)标样用于校准。
采用本领域已知的任何装置测定聚合物的玻璃转化温度(Tg)和熔融温度(Tm)，例如通过差示扫描量热仪(DSC)(例如Mettler ToledoDSC 822e(Mettler Toledo Inc.Columbus，OH)差示扫描量热仪)进行测定。为了测量，将本文公开的样品放置在铝盘中。在氮气流下以10℃/min的扫描速率实施测量。
半互穿网络
对于半IPN试验，合成通式(1)的线性基质聚合物PEA 4-Phe-4，其中R1＝(CH2)4；R3＝CH2C6H5；R4＝(CH2)4；Mw＝65,500Da；Mw/Mn＝1.80；GPC，在DMF中，PMMA。
在第一阶段，该实例阐述了是否本发明的交联剂可被用作增塑剂而不会导致组合物不令人希望地粘附到其它材料的表面上(例如钢和其它医疗器械表面)的问题。为了该目的，采用预定比值的poly(4-Phe-4)与本发明的交联剂在氯仿中浇铸组合物膜(参见表10)，并测定增塑效应。
将干膜折叠，用双重纸夹夹紧，然后浸泡在水中24小时。然后，从水中取出样品，除去双重夹并目测“自粘连”。汇总在本文表10中的这项研究的结果表明：基于甲基丙烯酸、马来酸酐以及特别基于肉桂酸的双官能交联剂最适宜提供最佳结果，因为含有这些交联剂的未交联膜在水中浸泡24小时不发粘。
表10
PEA 4-Phe-4与双官能交联剂EAC-21)的混合物的性质
Figure G2008800180257D00651
1)通式(XIII)的EAC-2；R4：6＝1，6-己二醇；R7：AA＝丙烯酰基，MA＝甲基丙烯酰基，CA＝肉桂酰基，MLA＝马来酸
2)样品预浸泡在室温下的水中24小时。
3)(-)含义：未观察到自粘性
将聚合物PEA 4-Phe-4在没有交联剂下的机械性质与最常使用的合成生物医学共聚物(聚(乙交酯-共-丙交酯)酸、PLLA(Boehringer Ingelheim))在没有交联剂下的机械性质进行比较。如上所述制备但使用PEA 4-Phe-4(Mw＝73,000)和聚酯PLLA(Mw＝100,000)的膜的机械性质相当类似(本文的表11)。
表11
聚合物和半IPN的机械性质
  聚合物膜1)或组合物   拉伸强度[σ，MPa]   断裂伸长率[ε，％]  杨氏模量[GPa]
  PEA 4-Phe-4   30   36  1.6
  PLLA，100KDa   39   10.5  2.4
  PEA 4-Phe-4具有30％w/w EAC-22) 6.5 144 0.8
  PEA 4-Phe-4具有30％w/wEAC-22)曝光后3) 18 93 0.9
1)式(I)PEA，其中R1＝(CH2)4；R3＝CH2C6H5；R4＝(CH2)4；
2)Phe-6-MA被用作EAC-2(双(L-Phe)-1，6-己二醇二酯的二甲基丙烯酸酯)；
3)膜曝光5分钟；400W金属卤素灯；距离样品20cm。
在另一试验中，如上所述浇铸含有80/20w/w交联剂Leu-6-MA(通式EAC-2，其中n＝6，R5＝C(CH3)＝CH2)的PEA 4-Phe-4的膜，然后在UV曝光进行交联前后测试拉伸性质。如表11所示，PEA 4-Phe-4膜在与交联剂混合后(但交联前)的拉伸强度(σ)下降了约5倍，断裂生长率增加了4倍，即在光照射前，聚合物膜在交联剂的存在下变得更弹(易延展)了。
在UV照射下暴露5分钟后，混合物的拉伸强度增加了约3倍，断裂伸长率(ε)下降了约2倍，但杨氏模量基本上未变。换句话说，照射后膜被略微加强了，然后所测形式仍低于单独的PEA 4-Phe-4。
实例13
这个实例表明，采用与制备硫化橡胶所用类似交联技术(其中形成无规缠绕的三维网络)可以改善聚合物的弹性。在自然界中也发现为了得到坚韧的弹性材料而采用上述方案。例如，胶原质和弹性蛋白(细胞外基质的主要纤维蛋白组分)二者交联以获得弹性(Voet D.& Voet J.G.Biochemistry(John Wiley & Sons，New York，1995)。骨架中具有不饱和双键的可生物降解PEA聚合物已与光反应性可生物降解交联剂ESC或EAC进行交联，其被选择用在该试验中。通过与文献(Guo K.等人J.Polym.Sci.Part A：Polym.Chem.(2005)，43，1463-1477)中所述类似方法制备具有以下结构PEA 75/25 Seb/Fum-Leu-6的示例性富马酸基不饱和co-PEA。
PEA 75/25 Seb/Fum-Leu-6
其中，75/25是式(I)共聚物中癸二酸与富马酸的摩尔比；其中R3＝CH2C6H5；和R4＝(CH2)6。
测定纯(即不含交联剂)PEA 75/25(Seb/Fum)-Leu-6膜的拉伸性质，其列在表12中。然后，用来自广谱UV灯的光线照射同样聚合物膜的样品5分钟。如汇总在本文表12中的数据所示，即使在没有光引发剂的情况下，被照射的的聚合物的机械性质也发生所需变化：拉伸强度和杨氏模量增加，而弹性显著降低，这是形成了固体聚合物网络的结果。
表12
不饱和共聚物及其网络的机械性质
  聚合物膜的组成   拉伸强度[σ，MPa]   断裂伸长率[ε，％]   杨氏模量[E，GPa]
  PEA Seb/Fum 75/25   20   141   1.8
  PEA Seb/Fum 75/25曝光后2)   50.5   2.6   2.7
  PEA 4-Phe-4具有30％w/w ESC-23)   9   323   0.13
  PEA 4-Phe-4具有30％w/w ESC-23)曝光后2) 16 142 0.53
1)式(I)PEA，其中R1＝75/25(CH2)8/CH＝CH；R3＝CH2C6H5；R4＝(CH2)4；
2)膜曝光5分钟；400W金属卤素灯；距离样品20cm；
3)Phe-6-MA被用作EAC-2(双(L-Phe)-1，6-己二醇二酯的二甲基丙烯酸酯)。
在另一试验中，制备含有30w/w％交联剂Phe-6-MA(以下所示结构)的不饱和co-PEA的膜并检测其拉伸性质：
如汇总在表12中的数据所示，将交联剂Phe-6-MA添加到PEA 8/FA-75/25-Phe-6会充分降低拉伸强度和杨氏模量，但会提高弹性。UV照射略微改善了机械性质，但远远低于纯PEA 8/FA-75/25-Phe-6聚合物膜。
实例14
在先前实例中，测试双官能交联剂。为了比较，在这个实例中，测试商购交联剂季戊四醇四丙烯酸酯作为模型交联剂与下式75/25 Seb/Fum-Leu-6的PEA(其中分子量Mw＝56 000 Da，多分散性＝1.73，Tg＝19.7℃)形成聚合物网络。
Figure G2008800180257D00682
75/25 Seb/Fum-Leu-6共混的PEA
将含有4w/w％的
Figure G2008800180257D00683
TPO光引发剂和1-5w/w％交联剂(表13)的聚合物共混物浇铸到疏水表面上。将厚约0.13mm距离光源4cm的样品膜暴露于广谱UV(100W汞蒸汽弧)灯下，光导末端的曝光强度为10 000mW/cm2，照射时间为5分钟。该反应模型表示在以下示意图7中。
Figure G2008800180257D00691
测试UV照射前后聚合物的机械性质，结果汇总在以下表13中。
表13
含有4％w/w商用光引发剂2)的不饱和共聚物PEA1)/季戊四醇四丙烯酸酯共混物在UV曝光前后的机械性质
 PEA1)聚合物膜   断裂时的拉伸强度[σ，MPa]   断裂伸长率[ε，％]   杨氏模量[E，GPa]
 PEA具有1％ESC-4；曝光后   8.1，9.7   322，300   98.7，80
 PEA具有2％ESC-4；曝光后   5.88.2   386362   17.371.5
 PEA具有4％ESC-4，曝光后   1.64.5   582297   2.359
 PEA具有5％ESC-4，曝光后   5.921.7   415266   20468.3
1)所用PEA为Seb/Fum 75/25-Leu-6；
2)二苯基(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦(Darocur TPOTM)
3)膜曝光5分钟；UV 10000mW/cm2；距离光源420cm。
在四丙烯酸酯含量达到4％w/w时，被照射UPEA的杨氏模量增加了2500％以上(图8)。这个结果表明，UPEA具有明显的反应性并且能够制成具有广泛应用的固体支架。
所有出版物、专利和专利文献通过引用插入本文，这与通过引用单独插入一样。参照各种具体的和优选的实施方式和技术对本发明进行描述。然而，应当理解到，在本发明的精神和范围内可以进行一些改动和修正。
尽管参照上述实施例对本发明进行描述，但是应当认识到修正和改动也包含在本发明的精神和范围内。因此，仅通过权利要求书对本发明进行限定。

Claims (24)

1.一种组合物，其包含：
包括如下至少一种的可生物降解线性聚合物：
具有通用结构式(I)所表示化学式的聚(酯酰胺)(PEA)：
式(I)
其中，n为约10至约150；每个R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C12)环氧-亚烷基、α，ω-双(邻，间或对-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基、3，3’-(烯烃二酰二氧)二肉桂酸的残基、4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基及其组合组成的组；每个n单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(CH2)2SCH3组成的组；每个n单体中的R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；
Figure A2008800180250002C2
式(II)
具有通用结构式(III)所表示化学式的PEA：
Figure A2008800180250002C3
式(III)
其中，m为约0.1至约0.9；p为约0.9至约0.1；n为约10至约150；每个R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C12)环氧-亚烷基、α，ω-双(邻，间或对-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基、3，3’-(烯烃二酰二氧)二肉桂酸的残基、4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基及其组合组成的组；R2独立选自由氢、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和保护基团组成的组；每个R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(CH2)2SCH3组成的组；每个R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式II的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；R5独立地为(C2-C20)烷基或(C2-C20)烯基；
具有通用结构式(IV)所表示化学式的聚(酯氨基甲酸酯)(PEUR)：
Figure A2008800180250003C1
式(IV)
其中，n为约5至约150；每个n单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH2)2SCH3组成的组；R4和R6选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；
具有通用结构式(V)所表示化学式的PEUR：
Figure A2008800180250003C2
式(V)
其中，n为约5至约150；m为约0.1至约0.9；p为约0.9至约0.1；R2独立地选自由氢、(C1-C12)烷基、(C2-C8)烷氧基、(C2-C20)烷基(C6-C10)芳基和保护基团组成的组；每个m单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(CH2)2SCH3组成的组；R4和R6独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、结构式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；R5独立地选自由(C1-C20)烷基和(C2-C20)烯基组成的组；
具有通用结构式(VI)所表示化学式的聚(酯脲)(PEU)：
式(VI)
其中，n为约10至约150；每个n单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH2)2SCH3组成的组；R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、结构式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；
和具有结构式(VII)所表示化学式的PEU：
式(VII)
其中，m为约0.1至约1.0；p为约0.9至约0.1；n为约10至约150；各个R2独立地为氢、(C1-C12)烷基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)烷基、(C6-C10)芳基或保护基团；每个m单体中的R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH2)2SCH3；R4独立地选自(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、结构式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合；R5独立地选自由(C1-C20)烷基和(C2-C20)烯基组成的组；
和至少一种双官能或多官能交联剂，所述交联剂当暴露于自由基时聚合并包含至少一个可水解官能团，
其中，所述组合物在暴露于活性物质后形成半互穿聚合物网络。
2.如权利要求1所述组合物，其中，所述交联剂是具有以下通用结构式(XIII)所描述化学结构的酯-酰胺：
Figure A2008800180250004C2
式(XIII)
其中，每个n单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH2)2SCH3组成的组；R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；R7独立地选自由-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)和-CH＝CH-COOH组成的组。
3.如权利要求1所述组合物，其中，所述交联剂是具有以下通用结构式(XIV)所描述化学结构的酯-酰胺：
Figure A2008800180250005C1
其中，每个n单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH2)2SCH3组成的组；R7选自由-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)和-CH＝CH-COOH组成的组；R8选自支化的(C2-C12)亚烷基或支化的(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基；n为3、4、5或6。
4.如权利要求3所述的组合物，其中，R8选自由-CH(CH2-)2、CH3-CH2-C(CH2-)3、C(CH2-)4和(-CH2)3C-CH2-O-CH2-C(CH2-)3组成的组。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述交联剂是具有以下通用结构式(XV)所描述化学结构的四官能酯-酰胺交联剂(EAC-4)：
式(XV)
其中，每个n单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH2)2SCH3组成的组；R7选自由-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)和-CH＝CH-COOH组成的组。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述交联剂是具有以下通用结构式(XVI)所描述化学式的聚酰胺型交联剂(EAC-PA)：
Figure A2008800180250006C1
式(XVI)
其中，n为约10至约150；R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、α，ω-双(邻，间或对-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基、3，3’-(烯烃二酰二氧)二肉桂酸的残基、4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基及其组合组成的组；R7选自由-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)和-CH＝CH-COOH组成的组。
7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述交联剂是具有以下通用结构式(XVII)所描述化学式的聚(酯酰胺)交联剂(EAC-PEA)：
Figure A2008800180250006C2
式(XVII)
其中，m为约0.1至约0.9；p为约0.9至约0.1；n为约10至约150；每个R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、α，ω-双(邻，间或对-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基、3，3’-(烯烃二酰二氧)二肉桂酸的残基、4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基及其组合组成的组；m单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH2)2SCH3组成的组；R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式II的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；R7独立地选自由-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)和-CH＝CH-COOH组成的组；R5独立地为(C2-C20)烷基或(C2-C20)烯基。
8.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物通过暴露于波长在约400nm至约700nm范围内的光线进行光活化。
9.如权利要求1所述的组合物，其中，所述交联剂交联，并且所述组合物形成半互穿网络。
10.如权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合物的骨架上包含至少一个双键，并且所述组合物在暴露于光活化后形成聚合物网络。
11.如权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合物包括PEA，所述PEA中，R1为α，ω-双(4-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基或4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基或其组合。
12.如权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合物包括PEA，所述PEA中，R1为α，ω-双(4-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基，诸如1，3-双(4-羧基苯氧基)丙烷(CPP)，或为4，4’-(己二酰二氧)二肉桂酸的残基；R4是通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段。
13.如权利要求1所述的组合物，其中，所述交联剂交联。
14.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含分散在所述聚合物中的生物活性试剂。
15.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物形成植入所需形状。
16.一种组合物，其为具有至少一个可水解官能团的双官能或多官能含α氨基酸的酯酰胺交联剂，其中，所述交联剂当暴露于自由基时聚合。
17.如权利要求16所述的组合物，其具有以下通用结构式(XIV)所表示的化学结构：
Figure A2008800180250007C1
每个n单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH2)2SCH3组成的组；R7为-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)或-CH＝CH-COOH；R8选自支化的(C2-C12)亚烷基或支化的(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基；n为3、4、5或6。
18.如权利要求16所述的组合物，其具有以下通用结构式(XV)所表示的化学结构：
Figure A2008800180250008C1
式(XV)
其中，每个n单体中的R3独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(CH2)2SCH3；R7为-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)或-CH＝CH-COOH，并且其中所述组合物当暴露于活性物质时聚合。
19.如权利要求16所述的组合物，其具有以下通用结构式(XVI)所描述的化学式：
Figure A2008800180250008C2
式(XVI)
其中，n为约10至约150；R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、α，ω-双(邻，间或对-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基、3，3’-(烯烃二酰二氧)二肉桂酸的残基、4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基及其组合组成的组；R7选自由-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)和-CH＝CH-COOH组成的组。
20.如权利要求16所述的组合物，其具有以下通用结构式(XVII)所描述的化学式：
Figure A2008800180250008C3
式(XVII)
其中，m为约0.1至约0.9；p为约0.9至约0.1；n为约10至约150；R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、α，ω-双(邻，间或对-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷烃的残基、3，3’-(烯烃二酰二氧)二肉桂酸的残基、4，4’-(烷烃二酰二氧)二肉桂酸的残基及其组合组成的组；m单体中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH2)2SCH3组成的组；R4独立地为(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、通式(II)的1，4：3，6-二失水己糖醇的双环片段及其组合组成的组；R7独立地选自由-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-(C6H5)和-CH＝CH-COOH组成的组；R5独立地为(C2-C20)烷基或(C2-C20)烯基。
21.一种在对象中形成固体植入物的方法，所述方法包括：
a)将液体状权利要求1所述的组合物引入对象；和
b)将所述组合物暴露于活性物质，从而在所述对象中形成固体植入物。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述组合物被注射到所述对象的骨骼或牙齿缺陷中。
23.如权利要求21所述的方法，其中，在引入前，所述方法进一步包括使所述组合物在暴露于所述活性物质以前形成内部固定器械的形状。
24.如权利要求21所述的方法，其中，所述组合物进一步包含一种或多种诊断或治疗生物活性试剂。
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