CN101668757A - 作为激酶调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 - Google Patents

作为激酶调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

描述了对蛋白激酶有活性的化合物，及使用这些化合物治疗与蛋白激酶的异常活性相关的疾病和病症的方法。

Description

作为激酶调节剂的吡咯并[2，3-B]吡啶衍生物
相关专利申请
【0001】本申请要求2006年12月21日提交、题目为“Compoundsand Methods for Kinase Modulation，and Indications Therefor(用于激酶调节的化合物和方法及其适应症)”的美国临时申请第60/876,953号的优先权，并且与2006年6月21日提交、题目为“Compounds andMethods for Kinase Modulation，and Indications Therefor”的美国专利申请第11/473,347号相关，其要求2005年10月28日提交、题目为“Compounds and Methods for Kinase Modulation，and IndicationsTherefor”的第60/731,528号美国临时申请和2005年6月22日提交、题目为“Compounds and Methods for Kinase Modulation，and IndicationsTherefor”的第60/692,960号美国临时申请的权益，所有申请在此以引用的方式引入其全部，用于所有目的。
技术领域
【0002】本发明涉及激酶、调节激酶的化合物及其应用。具体实施方式考虑可通过本发明的化合物来调节激酶活性而治疗的疾病适应症。
背景技术
【0003】本文所提供的信息仅仅是为了协助读者理解。所提供的信息和引用的参考文献都没有被承认是本发明的现有技术。本文所引用的每一篇参考文献在此通过引用被引入其全部内容。
【0004】受体蛋白激酶调节关键信号转导级联系统，该级联系统控制或参与控制许多生理功能，包括细胞生长和增殖、细胞分化、细胞发育、细胞分裂、细胞黏附、应激反应、短程接触介导的轴突引导、转录调节、畸形有丝分裂、血管生成、血管发育期间不正常的内皮细胞-细胞或细胞-基质相互作用、炎症、淋巴造血干细胞活性、针对特定细菌的保护性免疫、过敏性哮喘、对JNK信号转导通路活化的异常组织特异性反应、细胞转化、细胞记忆、细胞凋亡、神经肌肉突触处的竞争活性-依赖性突触修饰、疾病的免疫调节、以及钙调节。
【0005】与蛋白激酶异常调节相关的具体疾病状态举例而非限制性地包括：尖头并指I型、急性髓样白血病、AIDS诱导型非霍奇金淋巴瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化症、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、过敏性皮炎、自身免疫性疾病、细菌感染、膀胱癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、结肠癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃肠道癌、卵巢癌、心力衰竭、慢性髓样白血病、结肠癌、结直肠癌、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克鲁综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、肺气肿、子宫内膜异位症、上皮癌、纤维变性疾病、胃肠道间质瘤(GIST)、肾小球肾炎、格雷夫斯病(Graves′s disease)、头部外伤、肝细胞癌、赫希施普龙病(Hirschsprung′s disease)、人神经胶质瘤、免疫缺陷疾病、炎性疾病、缺血性中风、杰克逊-韦斯综合征(Jackson-Weiss syndrome)、平滑肌肉瘤、白血病、狼疮性肾炎、恶性黑色素瘤、恶性肾硬化、肥大细胞增多症、肥大细胞瘤、结肠黑色素瘤、MEN2综合征、代谢紊乱、偏头痛、多发性硬化症、骨髓增生性疾病、肾炎、神经退行性疾病、神经创伤性疾病(neurotraumatic disease)、非小细胞肺癌、器官移植排斥反应、骨质疏松症、疼痛、帕金森氏症、菲弗综合征、多囊肾病、原发性淋巴水肿、前列腺癌、牛皮癣、血管再狭窄、类风湿关节炎、皮肤和组织瘢痕、选择性T细胞缺陷(STD)、重症联合免疫缺陷病(SCID)、小细胞肺癌、脊髓损伤、鳞状细胞癌、系统性红斑狼疮、睾丸癌、血栓性微血管病综合征、韦格纳肉芽肿、X-连锁无丙种球蛋白血症、病毒感染、糖尿病性视网膜病变、脱发、勃起功能障碍、黄斑变性、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性神经纤维瘤和结节性硬化症。
【0006】本申请涉及以下公布的专利申请：WO 2004024895、US20040142864、WO 2004078923、US 20050170431、WO 2005028624、US 20050164300和WO 2005062795，其中每一篇通过引用并入其全部内容，包括所有说明书、附图和表，并用于所有目的。
发明内容
【0007】考虑总体上对蛋白激酶具有活性的化合物，包括但不限于：Ab1、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和/或Zap70，包括这些激酶的任何突变。在一些方面，化合物对蛋白激酶有活性，所述蛋白激酶包括：A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-1，包括其任何突变。一方面，化合物是如下所记载的的式I、式II或式III化合物。
【0008】依照本发明还考虑的是在治疗与上述激酶的活性调节有关的疾病和病症中使用上述化合物的方法。因此，提供了化合物在涉及蛋白激酶调节的治疗方法中的应用，以及在涉及蛋白激酶调节的治疗方法中可用的化合物。
【0009】在一些实施方式中，化合物具有依照以下式I的结构：
Figure A20078005155400201
式I
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
R1选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(O)2NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(O)2R7、-NR8C(O)NH2、-NR8C(O)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(O)2NH2、-NR8S(O)2NR8R7、-S(O)R7和-S(O)2R7，其中低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OR7、-NR8R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R1或作为低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基、和环烷基氨基；
R2选自卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(O)2NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(O)2R7、-NR8C(O)NH2、-NR8C(O)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(O)2NH2、-NR8S(O)2NR8R7、-S(O)R7和-S(O)2R7，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、-OR7、-NR8R7、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R2或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；
R3选自氢、氟和氯；
R7选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R7或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；
在每处出现的R8独立地是氢或低碳烷基；和
在每处出现的R9独立地选自以下基团：低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基，并且其中杂环烷基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代低碳烷氧基，然而，条件是所述化合物不是以下化合物
Figure A20078005155400221
Figure A20078005155400231
【0010】在式I化合物的一些实施方式中，R1选自氢、-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8S(O)2R7、-C(O)NR8R7、-C(O)R7、-S(O)2NR8R7、-S(O)R7、-S(O)2R7、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R1或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；而R2选自-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8S(O)2R7、-C(O)NR8R7、-C(O)R7、-S(O)2NR8R7、-S(O)R7、-S(O)2R7、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R2或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基。
【0011】在式I化合物的一些实施方式中，R1是氢、-CN、-NR8R7、-OR7、-S(O)2R7、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7和-S(O)2R7，而R2是-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7或-S(O)2R7。
【0012】在式I化合物的一些实施方式中，R1是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷氧基取代C2-6烷氧基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基，而R2是-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、单烷氨基、双烷氨基或环烷基氨基。
【0013】在式I化合物的一些实施方式中，所述化合物选自：
4-丁氧基-N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-0007)，
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-吡唑-1-基-苯磺酰胺(P-0008)，
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-异丙氧基-苯磺酰胺(P-0011)，
4-叔丁基-N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-0014)，
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-丙基-苯磺酰胺(P-0015)，
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-异丙基-苯磺酰胺(P-0018)，
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-异丙基-苯磺酰胺(P-0019)，
4-二氟甲氧基-N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺酰胺(P-0020)，
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺(P-0021)，
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-异丙基-苯磺酰胺(P-0022)，
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺(P-0023)，
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0025)，
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺(P-0026)，
N-{3-[5-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺(P-0027)，
N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0030)，
N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0031)，
(E)-3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙烯酸甲酯(P-0032)，
3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙酸甲酯(P-0033)，
3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙酸(P-0034)，
3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-乙基-丙酰胺(P-0035)，和
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体。
【0014】在一些实施方式中，化合物具有依照如下式II的结构：
式II
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
R2a如式I中对于R2所定义的；和
R1和R3如对于式I所定义的，然而，条件是所述化合物不是
【0015】在式II化合物的一些实施方式中，R1选自氢、-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8S(O)2R7、-C(O)NR8R7、-C(O)R7、-S(O)2NR8R7、-S(O)R7、-S(O)2R7、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R1或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；而R2a选自-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8S(O)2R7、-C(O)NR8R7、-C(O)R7、-S(O)2NR8R7、-S(O)R7、-S(O)2R7、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R2a或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基。
【0016】在式II化合物的一些实施方式中，R1是氢、-CN、-NR8R7、-OR7、-S(O)2R7、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7和-S(O)2R7，而R2a是-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7或-S(O)2R7。
【0017】在式II化合物的一些实施方式中，R1是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷氧基取代C2-6烷氧基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基，而R2a是-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、单烷氨基、双烷氨基或环烷基氨基。
【0018】在式II化合物的一些实施方式中，所述化合物选自：
3-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基氨磺酰]-苯甲酸(P-0004)，
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺(P-0016)，
3-二氟甲氧基-N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺酰胺(P-0024)，和
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体。
【0019】在一些实施方式中，化合物具有依照下式III的结构：
Figure A20078005155400281
式III
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
R6是任选地用一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基：卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(O)2NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(O)2R7、-NR8C(O)NH2、-NR8C(O)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(O)2NH2、-NR8S(O)2NR8R7、-S(O)R7和-S(O)2R7，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、-OR7、-NR8R7、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R6的取代基或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；和
R1、R3、R7、R8和R9如对于式I所定义的，然而，条件是所述化合物不是
Figure A20078005155400291
【0020】在式III化合物的一些实施方式中，R1选自氢、-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8S(O)2R7、-C(O)NR8R7、-C(O)R7、-S(O)2NR8R7、-S(O)R7、-S(O)2R7、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R1或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；而R6是杂芳基，其任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8S(O)2R7、-C(O)NR8R7、-C(O)R7、-S(O)2NR8R7、-S(O)R7、-S(O)2R7、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，和其中作为R6的取代基或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基。
【0021】在式III化合物的一些实施方式中，R1是氢、-CN、-NR8R7、-OR7、-S(O)2R7、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7和-S(O)2R7，而R6是杂芳基，其任选地用-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7或-S(O)2R7的一个或多个取代。
【0022】在式III化合物的一些实施方式中，R1是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷氧基取代C2-6烷氧基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基，而R6是任选地用以下的一个或多个取代的杂芳基：-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、单烷氨基、双烷氨基或环烷基氨基。
【0023】在式III化合物的一些实施方式中，所述化合物选自：
苯并[b]噻吩-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0001)，
5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0002)，
5-噁唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0003)，
2-氧代-2H-色烯-6-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0005)，
5-异噁唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0006)，
苯并噻唑-6-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0009)，
1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0010)，
苯并[1，2，5]噻二唑-5-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0013)，
5-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0017)，
5-甲基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0028)，
1-甲基-1H-吡唑-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0029)，
吡啶-2-磺酸[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0036)，和
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体。
【0024】在以上化合物的的一些实施方式中，排除了这样的化合物，其中N(除了N是杂芳环原子之外)、O或S结合于也与N(除了N是杂芳环原子之外)、O或S结合的碳原子，除了碳与杂原子之一形成双键的情况，例如在酰胺、羧酸等中的情况；或者其中N(除了N是杂芳环原子之外)、O、C(S)、C(O)或S(O)n(n是0-2)结合于烯基的烯碳或结合于炔基的炔碳；因此，在一些实施方式中，包括例如下列连接的化合物被排除在所提供的化合物之外：-NR-CH2-NR-、-O-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-O-、-O-CH2-O-、-S-CH2-O-、-NR-CH2-S-、-O-CH2-S-、-S-CH2-S-、-NR-CH＝CH-、-CH＝CH-NR-、-NR-C≡C-、-C≡C-NR-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-C≡C-、-C≡C-O-、-S(O)0-2-CH＝CH-、-CH＝CH-S(O)0-2-、-S(O)0-2-C≡C-、-C≡C-S(O)0-2-、-C(O)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(O)-、-C≡C-C(O)-或-C(O)-C≡C-、-C(S)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(S)-、-C≡C-C(S)-或-C(S)-C≡C-。
【0025】关于本文所述的化合物，对化合物或一组化合物的说明包括这样的化合物(一种或多种)的药学上可接受的盐、前体药物(一种或多种)和其所有立体异构体，除非明确指出与之相反的情况。关于在本文记载的式I、式II或式III化合物的组合物、试剂盒、应用方法等，应该理解，式I化合物包括其所有子实施方式，式II化合物包括其所有子实施方式，且式III化合物包括其所有子实施方式，除非另有指出。
【0026】一方面，提供了用于治疗动物对象中的蛋白激酶介导性疾病或病症的方法，其中所述方法包括给所述对象施用有效量的一种或多种式I、式II或式III化合物。术语“治疗(treat)”、“疗法(therapy)”和类似术语是指施用有效量的物质，例如一种或多种式I、式II或式III化合物，以预防、减轻或改善疾病或病症的一个或多个症状，即适应症，和/或延长被治疗对象的存活时间。术语“蛋白激酶介导性疾病或病症”是指这样的疾病或病症，其中蛋白激酶的生物功能影响该疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中对该蛋白激酶的调节改变该疾病和病症的发展、进程和/或症状。蛋白激酶介导性疾病或病症包括调节可为其提供治疗益处的疾病或病症，例如，其中采用包括本文所述化合物在内的蛋白激酶抑制剂的治疗给患有该疾病或病症或处于该疾病或病症的风险中的对象提供治疗益处。一方面，该方法包括给所述对象施用有效量的一种或多种式I、式II或式III化合物，联合该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
【0027】一方面，提供了治疗动物对象中蛋白激酶介导性疾病或者病症的方法，其中该方法包括给所述对象施用有效量的式I、式II或式III中任一种或多种的化合物。
【0028】一方面，本发明提供用于治疗动物对象中的Raf蛋白激酶介导性疾病或病症的方法，其中所述方法包括给所述对象施用有效量的一种或多种式I、式II或式III化合物。术语“Raf蛋白激酶介导性疾病或病症”、“Raf介导性疾病或病症”等指的是这样的疾病或病症，其中Raf激酶——包括其任何突变——的生物功能影响了所述疾病或者病症的发展、进程和/或症状，和/或其中所述Raf蛋白激酶的调节改变了所述疾病或者病症的发展、进程和/或症状。Raf蛋白激酶包括但不限于A-Raf、A-Raf的突变、B-Raf、B-Raf的突变、c-Raf-1和c-Raf-1的突变。在一些实施方式中，Raf蛋白激酶是B-Raf突变V600E。在一些实施方式中，Raf蛋白激酶是B-Raf突变V600E/T529I。在一些实施方式中，疾病或病症是通过B-Raf突变V600E的抑制剂可以治疗的癌症。在一些实施方式中，疾病或病症是通过B-Raf突变V600E/T529I的抑制剂可以治疗的癌症。Raf蛋白激酶介导性疾病或病症包括Raf抑制为其提供治疗益处的疾病或病症，例如，其中采用包括本文记载的化合物在内的Raf抑制剂的治疗为遭受所述疾病或病症或处于所述疾病或病症风险中的对象提供了治疗益处。在一方面，该方法包括给对象施用有效量的一种或多种式I、式II或式III化合物，联合该疾病或病症的一种或多种其他疗法。类似地，术语“A-Raf、B-Raf或c-Raf-1蛋白激酶介导性疾病或病症”、“A-Raf、B-Raf或c-Raf-1介导性疾病或病症”等指的是这样的疾病或病症，其中A-Raf、B-Raf或c-Raf-1激酶——包括它们的突变——的生物功能分别影响所述疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中A-Raf、B-Raf或C-Raf激酶的调节分别改变了所述疾病或病症的发展、进程和/或症状。
【0029】在一些实施方式中，式I、式II或式III化合物是Raf激酶的抑制剂且IC50小于500nm，小于100nM，小于50nM，小于20nM，小于10nM，小于5nM或小于1nM，如在公认的激酶Raf激酶活性测定中所确定的。在一些实施方式中，就A-Raf、B-Raf、c-Raf-1、B-RafV600E突变体或B-Raf V600E/T529I突变体而言，式I、式II或式III化合物将具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。在一些实施方式中，相对于一种或多种其它Raf激酶，式I、式II或式III化合物将选择性地抑制一种Raf激酶。在一些实施方式中，相对于野生型激酶，式I、式II或式III化合物将选择性地抑制Raf激酶的突变的作用，例如相对于野生型B-Raf，将选择性地抑制B-Raf V600E突变体。
【0030】另外对于上述实施方式中的任一种，化合物将抑制所述激酶突变的作用，所述激酶突变包括但不限于与疾病状态例如癌症相关的突变。举例来说，B-Raf V600E突变体在高比例的一些癌例如黑素瘤中存在，并且式I、式II或式III化合物将抑制该突变体的激酶活性。
【0031】另外对于上述实施方式中的任一种，化合物相对于一种或多种其它激酶将选择性地抑制一种激酶，其中优选地，相对于任何其它激酶来说，抑制具有选择性，不管是本文所讨论的激酶还是其它激酶。在一些实施方式中，相对于野生型激酶，该化合物可以选择性地抑制所述激酶突变的作用，例如相对于野生型B-Raf可选择性抑制B-RafV600E突变体。在一些实施方式中，该化合物相对于Kit可选择性地抑制Fms。相对于另一种激酶而选择性地抑制一种激酶，使得对于所述一种激酶的IC50可以比对于任何其它激酶的IC50小至少大约2倍、还有5倍、还有10倍、还有20倍、还有50倍或至少大约100倍，如在公认的激酶活性测定中所确定的。
【0032】另一方面，提供了组合物，该组合物包括治疗有效量的一种或多种式I、式II或式III化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、和/或稀释剂，包括任何两种或者多种的式I、式II或式III化合物的组合。所述组合物还可以包括多种不同的药理学活性化合物，其可以包括多种式I、式II、和/或式III化合物。另一方面，所述组合物可以包括一种或多种式I、式II或式III化合物，连同对于同一疾病适应症在治疗上有效的一种或多种化合物。一方面，所述组合物包括一种或多种式I、式II或式III化合物，连同对于同一疾病适应症在治疗上有效的一种或多种化合物，其中所述化合物对该疾病适应症具有协同效应。一方面，所述组合物包括一种或者多种在治疗癌症中有效的式I、式II或式III化合物和一种或者多种在治疗癌症中有效的其它化合物，进一步地，其中所述化合物在治疗癌症中具有协同效应。
【0033】另一方面，提供了用于治疗动物对象中的蛋白激酶介导性疾病或病症的方法，其中所述方法包括给所述对象施用有效量的组合物，所述组合物包括一种或多种式I、式II或式III化合物。
【0034】一方面，本发明提供了通过给对象施用有效量的组合物而治疗由A-Raf、B-Raf、c-Raf-1、B-Raf V600E突变体或B-RafV600E/T529I突变体介导的疾病或病症的方法，所述组合物包括一种或多种式I、式II或式III化合物。一方面，本发明提供通过给对象施用有效量的包括一种或者多种式I、式II或式III化合物在内的组合物并联合用于治疗所述疾病的一种或多种其它合适疗法而治疗由A-Raf、B-Raf、c-Raf-1、B-Raf V600E突变体或B-Raf V600E/T529I突变体介导的疾病或病症的方法。一方面，本发明提供了治疗由B-Raf V600E突变体或B-RafV600E/T529I突变体介导的癌症的方法，所述方法通过给对象施用有效量的包括一种或多种式I、式II或式III化合物在内的组合物并联合一种或多种合适的抗癌疗法——例如一种或多种化疗药物——而进行。
【0035】一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法通过给对象施用有效量的包括一种或者多种式I、式II或式III化合物在内的组合物并联合一种或多种在治疗癌症中有效的其它疗法或医疗方法而进行。其它疗法或医疗方法包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力学疗法)或医疗方法(例如外科手术、放射治疗、高热疗法(hyperthermia heating)、骨髓或干细胞移植)。一方面，一种或多种合适的抗癌疗法或医疗方法选自采用化疗剂(例如化疗药物)的治疗、放射治疗(例如x-射线、γ-射线或者电子、质子、中子或α粒子束)、高热疗法(例如微波、超声波、射频消融)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、异源GM-CSF-分泌乳腺癌疫苗、树突细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7的腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力学疗法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥(motexafin lutetium))、外科手术和骨髓及干细胞移植。
【0036】在一个优选的实施方式中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法通过给对象施用有效量的包括一种或者多种式I、式II或式III化合物在内的组合物并联合一种或多种合适的化疗剂而进行。一方面，所述一种或者多种合适的化疗剂选自：烷化剂，包括但不限于阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、碳铂、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、高磺胺(hepsulfam)、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊罗夫文、洛莫司汀、氮芥、美法仑、奥沙利铂、哌泊舒凡、司莫司汀、链佐星、替莫唑胺、塞替派和苏消安；抗生素，包括但不限于博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、新制癌菌素、喷司他丁、和光辉霉素；抗代谢物，包括但不限于阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿苷、替加氟、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、硫代鸟嘌呤和三甲曲沙；免疫疗法，包括但不限于阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、加利昔单抗、吉姆单抗、帕木单抗、培妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗和90Y替伊莫单抗；激素或激素拮抗剂，包括但不限于阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、碘昔芬、来曲唑、亮丙瑞林、麦格司醇(magestrol)、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；紫杉烷，包括但不限于DJ-927、多西他奇、TPI 287、紫杉醇和DHA-紫杉醇；类视黄醇，包括但不限于阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维A酸和维A酸；生物碱，包括但不限于依托泊苷、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；抗血管形成剂，抗血管形成包括但不限于AE-941(GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、来那度胺和沙利度胺；拓朴异构酶抑制剂，包括但不限于安吖啶、依度卡瑞恩(edotecarin)、依沙替康、依立替康(也是活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱))、卢比替康、拓扑替康和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于埃罗替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼(lapatinib)、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)和伐他拉尼；定向信号转导抑制剂(targetedsingnal transduction inhibitor)，包括但不限于硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；生物应答调节剂，包括但不限于咪喹莫特、干扰素-α和白细胞介素-2；和其它化学疗法，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基醛缩氨基硫脲)、氨鲁米特、天门冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、E7389、伊沙匹隆、丙卡巴肼、舒林酸、坦西莫司、替匹伐比(tipifarnib)。优选地，治疗癌症的方法包括通过给对象施用有效量的包括一种或者多种式I、式II或式III化合物在内的组合物并联合选自以下的化疗剂：5-氟尿苷、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗或埃罗替尼。
【0037】另一方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物中的疾病或病症的方法，其通过给哺乳施用动物治疗有效量的一种或多种式I、式II或式III化合物、这样的化合物的前体药物或这样的化合物或前体药物的药学上可接受的盐而进行。该化合物可以是单独的，或可以是组合物的一部分。另一方面，本发明提供治疗或预防哺乳动物中的疾病或病症的方法，其通过给哺乳动物施用治疗有效量的一种或多种式I、式II或式III化合物、这样的化合物的前体药物或这样的化合物或前体药物的药学上可接受的盐，并联合一种或多种该疾病或病症的其它合适疗法而进行。
【0038】在相关方面，本发明提供包括如本文所述的组合物的试剂盒。在一些实施方式中，所述组合物被包装在例如管形瓶、瓶子、长颈瓶中，其可被进一步包装在如盒、封套或袋中，所述组合物由美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)或类似管理机构(regulatory agency)批准用于施用给哺乳动物，例如人；所述组合物被批准施用给哺乳动物，例如人，用于蛋白激酶介导性疾病或病症；本发明试剂盒包括书面使用说明书和/或所述组合物适于或批准用于施用给哺乳动物例如人并用于蛋白激酶介导性疾病或病症的其它指示；以及，所述组合物以单位剂量或单剂型进行包装，例如，单剂量的丸剂、胶囊等。
【0039】在涉及用一种或多种式I、式II或式III化合物治疗或预防疾病或病症的方面，所述疾病或病症举例来说——非限定性：神经病，其包括但不限于脑血管缺血、多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、痴呆症、老年性舞蹈病和亨廷顿病；肿瘤病和相关并发症，其包括但不限于化疗诱导性缺氧、胃肠道间质瘤(GIST)、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤(包括犬肥大细胞肿瘤)、急性髓样白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、肥大细胞增生症、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤(如神经外胚层起源的肉瘤、平滑肌肉瘤)、癌(如肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝细胞癌、肾癌、雌性生殖道癌、扁平细胞癌、原位癌)、淋巴瘤(如组织细胞淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤)、MEN2综合征、神经纤维瘤病(包括施旺细胞瘤形成(Schwann cell neoplasia))、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成，甲状腺、肝脏、骨骼、皮肤、脑、中枢神经系统、胰腺、肺(如小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、乳腺、结肠、膀胱、前列腺、胃肠道、子宫内膜、输卵管、睾丸和卵巢的癌症，以及肿瘤向其它组织的转移；神经性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、骨痛、癌症相关疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括但不限于心力衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓形成(如血栓性微血管病综合征)、动脉粥样硬化、再灌注损伤和缺血(例如脑血管缺血、肝缺血)；炎症，包括但不限于老年性黄斑退化症、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑性狼疮、干燥综合征、韦格纳肉芽肿病、牛皮癣、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病(Grave′s disease)、重症肌无力、多发性硬化、骨关节炎、子宫内膜异位症、瘢痕(例如皮肤、组织瘢痕)、血管再狭窄、纤维化疾病、嗜伊红细胞增多症、中枢神经系统(CNS)炎症、胰腺炎、肾炎、过敏性皮炎和肝炎；免疫缺陷疾病，包括但不限于重症联合免疫缺陷(SCID)、器官移植排斥反应、移植物抗宿主病；肾或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、前列腺增生、慢性肾功能衰竭、肾小管坏死、糖尿病相关肾脏并发症和肥胖；代谢疾病，包括但不限于1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖症、脂肪肝、胰岛素抗性、高血糖、脂解作用和肥胖；感染，其包括但不限于幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、肝炎(Hepatitis)和流感病毒(Influenza)、发热和败血症；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、过敏、支气管炎、肺气肿和肺纤维化；遗传发育疾病，其包括但不限于努南综合征、克鲁宗综合征、I型尖头并指/趾、Pfeiffer综合征、杰克逊-威尔斯综合征(Jackson-Weisssyndrome)、Costello综合征(面-皮肤-骨骼综合征(faciocutaneoskeletalsyndrome))、LEOPARD综合征、心脏-面-皮肤综合征(cardio-faciocutaneous syndrome，CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合征；骨结构、矿化和骨再形成及吸收的疾病，其包括但不限于骨质疏松症、骨折风险增加、佩吉特氏病(Paget’s disease)、高血钙和癌转移到骨；格雷夫斯氏病；Hirschsprung病；淋巴水肿；选择性T-细胞缺陷(STD)；x连锁无丙种球蛋白血症；糖尿病视网膜病变；脱发；勃起功能障碍和结节性硬化症。
【0040】在涉及用一种或多种式I、式II或式III化合物治疗或预防疾病或病症的方面中，本发明提供了治疗动物对象(例如哺乳动物，诸如人、其它灵长类、用于体育的动物、具有商业利益的动物如牛、农场动物如马、或宠物如狗和猫)中A-Raf-介导、B-Raf-介导或c-Raf-1-介导的疾病或病症，例如以异常的A-Raf、B-Raf、和/或c-Raf-1活性(例如激酶活性)为特征的疾病或者病症的方法。发明方法包括给遭受或者处于A-Raf-介导、B-Raf-介导和/或c-Raf-1-介导的疾病或病症风险中的对象施用有效量的一种或者多种式I、式II或式III化合物。在一种实施方式中，A-Raf-介导、B-Raf-介导和/或C-Raf介导的疾病选自：神经病，其包括但不限于多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病；肿瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、癌(如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤病、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌和嗜铬细胞瘤；神经性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌症相关疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括但不限于心力衰竭、缺血性休克、心脏肥大、血栓形成(如血栓性微血管病综合征)、动脉粥样硬化、和再灌注损伤；炎症，其包括但不限于牛皮癣、关节炎、关节炎和自免疫疾病和病症、骨关节炎、子宫内膜异位症、瘢痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿关节炎、炎性肠病(IBD)；免疫缺陷疾病，其包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主病；肾或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生；代谢疾病，其包括但不限于肥胖症；感染，其包括但不限于幽门螺杆菌、肝炎和流感病毒、发热、和败血症；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；遗传发育疾病，其包括但不限于努南综合征、Costello综合征(面-皮肤-骨骼综合征)、LEOPARD综合征、心脏-面-皮肤综合征(CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合征；以及与肌肉再生或变性相关的疾病，其包括但不限于少肌症、肌肉营养不良症(包括但不限于迪谢纳肌营养不良、贝克尔肌营养不良、Emery-Dreifuss肌营养不良、肢带(Limb-Girdle)肌营养不良、面肩肱型营养不良、营养不良性肌强直、眼咽肌营养不良(Oculopharyngeal Dystrophy)、远端肌营养不良和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩侧索硬化症、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩(intermediate spinalmuscular atrophy)、青少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩症(spinalbulbar muscular atrophy)和成人脊髓性肌萎缩)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力、朗伊二氏综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常的肌病(包括但不限于甲状腺机能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德赖希共济失调)、其他肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病、线状体肌病、肌小管肌病和周期性瘫痪)和肌肉的代谢疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症(debrancher enzyme defciency)、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱帕尔马体转移酶缺乏症(carnitine palmatyl transferasedeficiency)、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。
【0041】在相关的方面，一种或者多种式I、式II或式III化合物可以在药物制备中应用，所述药物用于治疗A-Raf-介导性、B-Raf-介导性或c-Raf-1-介导性疾病或病症，所述疾病或病症选自神经病，其包括但不限于多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病；肿瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、癌(如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤病、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌和嗜铬细胞瘤；神经性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌症相关疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括但不限于心力衰竭、缺血性休克、心脏肥大、血栓形成(如血栓性微血管病综合征)、动脉粥样硬化、和再灌注损伤；炎症，其包括但不限于牛皮癣、关节炎、关节炎和自免疫疾病和病症、骨关节炎、子宫内膜异位症、瘢痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿关节炎、炎性肠病(IBD)；免疫缺陷疾病，其包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主病；肾或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生；代谢疾病，其包括但不限于肥胖症；感染，其包括但不限于幽门螺杆菌、肝炎和流感病毒、发热、和败血症；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；遗传发育疾病，其包括但不限于努南综合征、Costello综合征(面-皮肤-骨骼综合征)、LEOPARD综合征、心脏-面-皮肤综合征(CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合征；以及与肌肉再生或变性相关的疾病，其包括但不限于少肌症、肌肉营养不良症(包括但不限于迪谢纳肌营养不良、贝克尔肌营养不良、Emery-Dreifuss肌营养不良、肢带(Limb-Girdle)肌营养不良、面肩肱型营养不良、营养不良性肌强直、眼咽肌营养不良(Oculopharyngeal Dystrophy)、远端肌营养不良和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩侧索硬化症、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩症和成人脊髓性肌萎缩)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力、朗伊二氏综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常的肌病(包括但不限于甲状腺机能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德赖希共济失调)、其他肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病、线状体肌病、肌小管肌病和周期性瘫痪)和肌肉的代谢疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症(debrancher enzyme deficiency)、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱帕尔马体转移酶缺乏症(carnitine palmatyl transferase deficiency)、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。
【0042】以在本文记载的标准测定进行确定的式I、式II或式III化合物可以被用于治疗以下与蛋白激酶A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-1、包括其任何突变相关的示例性蛋白激酶介导性疾病和病症，所述式I、式II或式III化合物具有小于10μM的激酶活性IC50；所述疾病和病症非限制性地例举如下：
A-Raf的调节，其涉及神经病，例如多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病；肿瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、癌(如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成；神经性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌症相关疼痛和偏头痛；以及与肌肉再生或变性相关的疾病，其包括但不限于血管再狭窄、少肌症、肌肉营养不良症(包括但不限于迪谢纳肌营养不良、贝克尔肌营养不良、Emery-Dreifuss肌营养不良、肢带(Limb-Girdle)肌营养不良、面肩肱型营养不良、营养不良性肌强直、眼咽肌营养不良(Oculopharyngeal Dystrophy)、远端肌营养不良和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩侧索硬化症、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩症和成人脊髓性肌萎缩)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力、朗伊二氏综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常的肌病(包括但不限于甲状腺机能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德赖希共济失调)、其他肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病、线状体肌病、肌小管肌病和周期性瘫痪)和肌肉的代谢疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症(debrancher enzyme deficiency)、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱帕尔马体转移酶缺乏症(carnitine palmatyl transferasedeficiency)、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)；
B-Raf和/或c-Raf-1的调节，其涉及神经病，例如多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病；肿瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、癌(如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤病、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌和嗜铬细胞瘤；神经性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌症相关疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括但不限于心力衰竭、缺血性休克、心脏肥大、血栓形成(如血栓性微血管病综合征)、动脉粥样硬化、和再灌注损伤；炎症，其包括但不限于牛皮癣、关节炎和自免疫疾病和病症、骨关节炎、子宫内膜异位症、瘢痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿关节炎、炎性肠病(IBD)；免疫缺陷疾病，其包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主病；肾或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生；代谢疾病，其包括但不限于肥胖症；感染，其包括但不限于幽门螺杆菌、肝炎和流感病毒、发热、和败血症；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；遗传发育疾病，其包括但不限于努南综合征、Costello综合征(面-皮肤-骨骼综合征)、LEOPARD综合征、心脏-面-皮肤综合征(CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合征。
【0043】通过以下详细描述以及通过权利要求，另外的方面和实施方式将是明显的。
优选实施方式详述
【0044】除非另外明确指出，如本文所用，使用下列定义：
【0045】“卤素”指所有卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
【0046】“羟基”(hydroxyl)和“羟基”(hydroxy)指基团-OH。
【0047】“硫羟(thiol)”是指基团-SH。
【0048】“低碳烷基”，单独或组合，是指衍生自烷烃的基团，其包含1至6个碳原子(除非特别限定)，包括直链烷基或支链烷基。直链或支链烷基基团在任何可利用的位点连接，以产生稳定化合物。在许多实施方式中，低碳烷基是直链烷基或支链烷基，包含1-6、1-4或1-2个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。“取代的低碳烷基”是指由一个或多个，优选地，1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2、或3个取代基独立取代的低碳烷基，其被连接于任何可用的原子，以产生稳定化合物。例如“氟取代低碳烷基”指的是用一个或者多个氟原子取代的低碳烷基基团，例如全氟烷基，其中优选地，低碳烷基用1、2、3、4或5个氟原子，也可以用1、2或3个氟原子取代。虽然可以理解的是，取代基连接于任何可利用原子而产生稳定化合物，但是当任选地取代的烷基为部分例如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基团时，烷基R基团的取代使得结合到所述部分的任何-O-、-S-或-N-的烷基碳的取代(除了其中-N-是杂芳环原子之外)排除了这样的取代基，该取代基会导致该取代基的任何-O-、-S-或-N-(除了其中-N-是杂芳环原子外)结合到与所述部分的任何-O-、-S-或-N-结合的烷基碳上。
【0049】“低碳烯基”，单独或组合，是指含有2-6个碳原子(除非特别限定)和至少1、优选1-3个、更优选1-2个、最优选1个碳碳双键的直链或支链烃。碳碳双键可以包含在直链或支链部分中。低碳烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。“取代低碳烯基”是指用一个或多个取代基独立取代的低碳烯基，优选用1、2、3、4或5个取代基，也可以用1、2或3个取代基取代，所述低碳烯基被连接于任何可用原子，以产生稳定化合物。例如“氟取代低碳烯基”指的是用一个或者多个氟原子取代的低碳烯基，其中优选地，低碳烯基用1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以用1、2或3个氟原子取代。虽然可以理解的是，取代基被连接于任何可利用的原子而产生稳定化合物，但是烯基的取代使得-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或N(除了其中N是杂芳环原子之外)不被结合到其烯烃碳。而且，当烯基是另一部分的取代基或者例如-OR、-NHR、-C(O)R等部分的R基团时，所述部分的取代使得其任何-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或N(除了其中N是杂芳环原子之外)不结合于所述烯基取代基或R基团的烯烃碳上。此外，当烯基是另一部分的取代基或者例如-OR、-NHR、-C(O)NHR等部分的R基团时，所述烯基R基团的取代使得结合到所述部分的任何O、S或N的烯基碳的取代(除了其中N是杂芳环原子之外)排除了这样的取代基，该取代基会导致所述取代基的任何O、S或N(除了其中N是杂芳环原子之外)结合到与所述部分的任何O、S或N结合的烯基碳上。“烯基碳(alkenylcarbon)”是指烯基中的任何碳，不论是饱和的或者是碳碳双键的一部分。“烯烃碳(alkene carbon)”是指烯基中的碳，其是碳碳双键的一部分。
【0050】“低碳炔基”，单独或组合，是指含有2-6个碳原子(除非特别限定)和至少1个、优选1个碳碳三键的直链或支链烃。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。“取代低碳炔基”是指被一个或多个取代基独立取代的炔基，优选地被1、2、3、4或5个取代基取代，也可以被1、2或3个取代基取代，所述炔基被连接于任何可利用的原子而产生稳定的化合物。例如“氟取代低碳炔基”指的是用一个或者多个氟原子取代的低碳炔基，其中优选地。低碳炔基用1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以用1、2或3个氟原子取代。虽然可以理解的是，取代基被连接于任何可利用的原子而产生稳定化合物，但是炔基的取代使得-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或N(除了其中N是杂芳环原子之外)不被结合到其炔烃碳。而且，当炔基是另一部分的取代基或者例如-OR、-NHR、-C(O)R等部分的R基团时，所述部分的取代使得其任何-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或N(除了其中N是杂芳环原子之外)不结合于所述炔基取代基或R基团的炔烃碳上。此外，当炔基是另一部分的取代基或者例如-OR、-NHR、-C(O)NHR等部分的R基团时，所述炔基R基团的取代使得结合到所述部分的任何O、S或N的炔基碳的取代(除了其中N是杂芳环原子之外)排除了这样的取代基，该取代基会导致所述取代基的任何O、S或N(除了其中N是杂芳环原子之外)结合到与所述部分的任何O、S或N结合的炔基碳上。“炔基碳(alkynyl carbon)”是指炔基中的任何碳，不论是饱和的或者是碳碳三键的一部分。“炔烃碳(alkynecarbon)”是指炔基中的碳，其是碳碳三键的一部分。
【0051】“环烷基”指饱和的或不饱和的、非芳香单环、二环或三环碳环系，其每个环具有3-10个环成员、也可以是3-8个环成员、更优选3-6个环成员，诸如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基等。如果没有另外指明，“取代的环烷基”是被一个或多个取代基独立取代的环烷基，优选被1、2、3、4或5个取代基取代，也可以被1、2或3个取代基取代，所述环烷基被连接于任何可利用的原子而产生稳定化合物。
【0052】“杂环烷基”指具有5至10个原子的饱和或不饱和非芳香环烷基，其中环中的1至3个原子替换为杂原子O、S或N，并且任选地与苯或具有5-6个环成员的杂芳基稠合。杂环烷基也意欲包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮(tertiary ring nitrogen)的N-氧化物。杂环烷基也意欲包括这样的化合物，其中环碳可以是氧取代的，即，环碳是羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点是在碳原子或氮原子处，使得稳定的环得以保持。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。如果没有另外指明，“取代的杂环烷基”是被一个或多个取代基独立取代的杂环烷基，优选被1、2、3、4或5个取代基取代，也可以被1、2或3个取代基取代，所述杂环烷基被连接于任何可用的原子而产生稳定化合物。
【0053】“芳基”，单独或组合，是指单环或双环环系，含有芳香烃如苯基或萘基，其可以任选地与具有优选5-7个、更优选5-6个环成员的环烷基稠合。如果没有另外指明，“取代的芳基”是被一个或多个、优选1、2、3、4或5个，也可以是1、2或3个取代基独立取代的芳基，其被连接于任何可用的原子而产生稳定化合物。
【0054】“杂芳基”单独或组合，是指含5或6个环原子的单环芳香环结构、或者含有8至10个原子的双环芳香基，其含有一个或多个、优选1-4个、更优选1-3个、甚至更优选1-2个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基也意欲包括氧化的S或N，诸如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，这样可以产生稳定的化合物。杂芳基基团的实例包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”是指其中任何杂原子是N的杂芳基。如果没有另外指明，“取代杂芳基”是被一个或多个、优选1、2、3、4或5个取代基、也可以是1、2或3个取代基独立取代的杂芳基，其被连接于任何可用的原子而产生稳定化合物。
【0055】“低碳烷氧基”是指基团-ORz，其中Rz是低碳烷基。“取代的低碳烷氧基”是指低碳烷氧基，其中Rz是由本文所示——例如在式I、式II或式III化合物的描述中，包括取代的环烷基、杂环芳基、芳基和杂芳基的描述——的一个或多个取代基取代的低碳烷基，所述低碳烷基在任何可用原子处连接而产生稳定化合物。优选地，低碳烷氧基用1、2、3、4或5个取代基进行取代，也可以用1、2或3个取代基进行取代。例如，“氟取代的低碳烷氧基”是指其中低碳烷基被一个或多个氟原子取代的低碳烷氧基，其中优选地，低碳烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以被1、2或3个氟原子取代。虽然可以理解，烷氧基上的取代基在任何可用原子处连接而产生稳定化合物，然而，烷氧基的取代使得O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)不与结合于烷氧基O的烷基碳结合。进一步地，当烷氧基被描述为另一部分的取代基时，烷氧基的氧不与结合于另一部分的O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)的碳原子结合，或不与所述另一部分的烯烃碳或炔烃碳结合。
【0056】“低碳烷硫基”是指基团-SRaa，其中Raa是低碳烷基。“取代的低碳烷硫基”表示这样的低碳烷硫基，其中Raa是由本文所示——例如在式I、式II或式III化合物的描述中，包括取代的环烷基、杂环芳基、芳基和杂芳基的描述——的一个或多个取代基取代的低碳烷基，所述低碳烷基在任何可用原子处连接而产生稳定化合物。优选地，低碳烷硫基用1、2、3、4或5个取代基、也可以用1、2或3个取代基取代。例如，“氟取代低碳烷硫基”是指其中低碳烷基被一个或多个氟原子取代的低碳烷硫基，其中优选地，低碳烷硫基被1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以被1、2或3个氟原子取代。虽可以当理解，烷硫基上的取代在任何可用原子上连接而产生稳定化合物，然而，烷硫基的取代使得O、S或N(除了N是杂芳环原子)不与结合于烷硫基S的烷基碳结合。进一步地，当烷硫基被描述为另一部分的取代基时，该烷硫基的硫不与结合于另一部分的O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)的碳原子结合，或不与另一部分的烯烃碳或炔烃碳结合。
【0057】“氨基”或“胺”表示基团-NH2。“单烷基氨基”表示基团-NHRbb，其中Rbb是低碳烷基。“二烷基氨基”表示基团-NRbbRcc，其中Rbb和Rcc独立地为低碳烷基。“环烷基氨基”表示基团-NRddRee，其中Rdd和Ree与氮联合形成5-7元杂环烷基，其中杂环烷基在环中可以包含其它杂原子，如O、N或S，并且也可以进一步被低碳烷基取代。5-7元杂环烷基的例子包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。虽然可以理解，单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基是其它部分上的、在任何可利用的原子上连接而形成稳定化合物的取代基，然而，作为取代基的单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基的氮不与结合于另一部分的O、S或N的碳原子结合。
【0058】如本文所用，术语“组合物”指适于给意图的动物对象施用以达到治疗目的的制剂，其含有至少一种药学活性化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
【0059】术语“药学上可接受的”表示所述物质不具有这样的特性，即考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径，该特性将会使理性谨慎的医生或兽医从业者避免给患者施用该物质。例如，通常要求这样的物质是基本无菌的，例如对于注射类而言是如此。
【0060】在本文中，术语“治疗上有效的(therapeutically effective)”或“有效量(effective amount)”表示所述物质或物质的量对于预防、减轻或改善疾病或医学病症的一种或多种症状，和/或延长接受治疗的对象的存活是有效的。
【0061】在本文中，术语“协同生效的”(“synergistically effective”)或“协同效应”(“synergistic effect”)指的是当联合使用时，两种或者多种治疗上有效的化合物提供了比基于单独使用的每种化合物的效应而预期的相加效应更大的提高的治疗效应。
【0062】如本文所用，术语“配体”(ligand)或“调节剂”(modulator)被等同地使用，其指的是改变(即增加或者减少)靶生物分子的活性的化合物，靶生物分子例如酶，如激酶。一般而言，配体或者调节剂是小分子，其中“小分子”指的是分子量为1500道尔顿或更小、或者优选1000道尔顿或更小、或者800道尔顿或更小、或者600道尔顿或更小的化合物。因此，“改良的配体”是一种具有比参考化合物更好的药理学和/或药物动力学性质的配体，其中“更好的”可由相关领域技术人员对于特定生物系统或治疗用途而进行定义。
【0063】在结合到靶标的化合物的上下文中，术语“更高亲和力”和“选择性的”指的是化合物比参考化合物结合更紧，或者比在参考条件下的相同化合物结合更紧，也就是具有低的解离常数。在一些实施方式中，更高亲和力指的是至少高2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍的亲和力。
【0064】如本文所用，与本发明化合物相关，术语“合成”和类似术语指的是从一种或者多种前体物质进行化学合成。
【0065】“测定”指的是创建实验条件和收集关于实验条件的具体结果的数据。例如，根据酶对可检测底物的作用能力，可以测定酶。根据化合物或者配体结合到特定一种靶分子或者多种靶分子的能力，可以测定化合物或者配体。
【0066】如本文所用，术语“调节”(modulating)或“调节”(modulate)指改变生物学活性的效应，尤其是与特定生物分子例如蛋白激酶相关的生物学活性。例如，特定生物分子的激动剂或拮抗剂通过增加(例如，激动剂、活化剂)或减小(例如，拮抗剂、抑制剂)生物分子如酶的活性，调节该生物分子例如酶的活性。这种活性典型地分别根据作为抑制剂或活化剂的化合物针对例如酶的抑制浓度(IC50)或激发浓度(EC50)来表示。
【0067】本发明涉及式I及其所有子通式化合物、式II及其所有子通式化合物、式III及其所有子通式的化合物，其是蛋白激酶的调节剂，举例来说而无限制性，所述化合物是选自以下的至少一种激酶的调节剂：A-Raf、B-Raf、c-Raf-1和其任何突变体；以及涉及这样的化合物在治疗疾病或病症中的应用。
本发明的激酶靶标和适应症
【0068】蛋白激酶在各种生物途径中传播生化信号方面起关键作用。已经记载了500种以上的激酶，并且特异性激酶已经涉及到宽范围的疾病或病症(即，适应症)，其例如包括而不限于癌症、心血管疾病、炎性疾病、神经病和其它疾病。同样，激酶代表了小分子治疗干涉的重要控制点。本发明考虑的特异性靶蛋白激酶的记载如下：
【0069】A-Raf：靶激酶B-Raf(即v-raf鼠肉瘤3611病毒致癌基因同系物1)是由染色体Xp11.4-p11.2编码的67.6kDa丝氨酸/苏氨酸激酶(符号：ARAF)。成熟蛋白质包括RBD(即Ras结合结构域)和佛波酯/DAG-型锌指结构域，并且参与从细胞膜到核的有丝分裂信号转导。A-Raf抑制剂可用于治疗以下疾病：神经病，例如多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病；肿瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、癌(如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成；神经性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌症相关疼痛和偏头痛；以及与肌肉再生或变性相关的疾病，其包括但不限于血管再狭窄、少肌症、肌肉营养不良症(包括但不限于迪谢纳肌营养不良、贝克尔肌营养不良、Emery-Dreifuss肌营养不良、肢带(Limb-Girdle)肌营养不良、面肩肱型营养不良、营养不良性肌强直、眼咽肌营养不良(Oculopharyngeal Dystrophy)、远端肌营养不良和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩侧索硬化症、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩症和成人脊髓性肌萎缩)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力、朗伊二氏综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常的肌病(包括但不限于甲状腺机能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德赖希共济失调)、其他肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病、线状体肌病、肌小管肌病和周期性瘫痪)和肌肉的代谢疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症(debrancher enzyme deficiency)、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱帕尔马体转移酶缺乏症(carnitine palmatyl transferase deficiency)、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。
【0070】B-Raf：靶激酶B-Raf(即v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因同系物B1)是由染色体7q34编码的84.4kDa丝氨酸/苏氨酸激酶(符号：BRAF)。成熟蛋白质包括RBD(即Ras结合结构域)、C1(即，蛋白激酶C保守区1)和STK(即，丝氨酸/苏氨酸激酶)结构域。
【0071】靶激酶B-Raf参与从细胞膜到核的有丝分裂信号转导并可能在海马神经元的突触后应答中起作用。同样，RAF家族的基因编码由Ras调控并介导对生长信号的细胞应答的激酶。实际上，B-Raf激酶是RAS-＞Raf-＞MEK-＞ERK/MAP激酶信号转导通路的关键组分，该激酶信号转导通路在调控细胞生长、分裂和增殖中起着主要作用，并且当被组成型激活时，导致肿瘤发生。在Raf激酶的多个同种型中，B-t型或B-Raf是下游MAP激酶信号传导的最强活化剂。
【0072】在多种人肿瘤中BRAF基因常常被突变，特别是在恶性黑素瘤和结肠癌中。最常见报道的突变是在80％的恶性黑色素瘤中观察到的、在核苷酸1796处错义胸腺嘧啶(T)到腺嘌呤(A)的颠换(T1796A；在B-Raf蛋白中氨基酸变化是缬氨酸(Val)＜600到谷氨酸(Glu)<600>)。功能分析显示这种颠换是唯一检测到的突变，所述突变通过使B-Raf转变为显性转化蛋白而独立于RAS活化来引起B-Raf激酶活性的组成型活化。基于先例，人肿瘤通过突变在催化结构域中起“看门”作用的特定氨基酸而发展出对激酶抑制剂的抗性(Balak等，Clin Cancer Res.2006，12：6494-501)。在BRAF中的苏氨酸(Thr)-529到异亮氨酸(Ile)的突变因此被预期作为对BRAF抑制剂的抗性机理，并且这可以想象为密码子529中从ACC到ATC的转换。
【0073】Niihori等报道，在患有心脏-面-皮肤(CFC)综合征的43个个体中，他们在三个个体中鉴定出两种杂合KRAS突变和在16个个体中鉴定出八种BRAF突变，这表明RAS-RAF-ERK通路的调节异常是三种相关紊乱的共同分子基础(Niihori等，Nat Genet.2006，38(3)：294-6)。
【0074】c-Raf-1：靶激酶c-Raf-1(即，v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因同系物1)是由染色体3p25编码的73.0kDa STK(符号：RAF1)。通过BCL2(即癌基因B-细胞白血病2)，其为凋亡细胞死亡的调节剂，c-Raf-1可靶向线粒体。活性c-Raf-1提高了BCL2-介导的抗凋亡性，并且c-Raf-1使BAD(即BCL2-结合蛋白)磷酸化。c-Raf-1涉及癌症，其包括直结肠癌、卵巢癌、肺癌和肾细胞癌。c-Raf-1也作为肿瘤血管生成的重要介质参与(Hood等，2002，Science 296，2404)。C-Raf-1抑制剂也可用于治疗急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征(Crump，CurrPharmDes 2002，8(25)：2243-8)。Raf-1活化剂也可用于治疗神经内分泌肿瘤，例如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌及嗜铬细胞瘤(Kunnimalaiyaan等，Anticancer Drugs 2006，17(2)：139-42)。
【0075】B-Raf和/或C-Raf-1抑制剂可用于治疗神经病，例如多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病；肿瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、癌(如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤病、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌和嗜铬细胞瘤；神经性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌症相关疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括但不限于心力衰竭、缺血性休克、心脏肥大、血栓形成(如综合征血栓性微血管病综合征)、动脉粥样硬化、和再灌注损伤；炎症，其包括但不限于牛皮癣、关节炎和自免疫疾病和病症、骨关节炎、子宫内膜异位症、瘢痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿关节炎、炎性肠病(IBD)；免疫缺陷疾病，其包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主病；肾或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生；代谢疾病，其包括但不限于肥胖症；感染，其包括但不限于幽门螺杆菌、肝炎和流感病毒、发热、和败血症；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；遗传发育疾病，如努南综合征、Costello综合征(面-皮肤-骨骼综合征)、LEOPARD综合征、心脏-面-皮肤综合征(CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合征。
激酶活性测定
【0076】大量的不同激酶活性测定可用于测定活性调节剂和/或确定调节剂对具体激酶或激酶组的特异性。除在下面的实施例中所提及的测定外，本领域普通技术人员知道可以使用的其它测定，并且可以针对具体应用修改测定。例如，涉及激酶的大量论文记载了可以被使用的测定。
【0077】另外的可选测定可采用结合鉴定。例如，这类测定可以设计为荧光共振能量转移(FRET)样式或者通过改变连接到链霉抗生物素蛋白或磷特异性抗体上的供体和受体试剂而使用AlphaScreen(放大发光亲近均质测定，amplified luminescent proximity homogeneous assay)样式。
有机合成技术
【0078】在现有技术中存在大量的有机合成技术，以帮助构造潜在的调节剂。这些有机合成方法中的许多种在本领域技术人员所用的标准参考文献来源中被加以详细记载。这样的参考文献的一个实例是March，1994，Advanced Organic Chemistry；Reactions，Mechanisms and Structure，New York，McGraw Hill。因此，可用于合成激酶功能的潜在调节剂的技术对于有机化学合成领域的技术人员来说是容易获得的。
可选的化合物形式或衍生物
【0079】本文考虑的化合物通过参考通式和具体化合物来描述。此外，发明化合物可以以许多不同的形式或衍生物存在，所有这些都在本发明的范围内。可选的形式或衍生物被记载，例如，(a)异构体、前体药物和活性代谢物(b)互变异构体、立体异构体、区域异构体和溶剂化形式(c)前体药物和代谢物(d)药学可接受的盐和(e)多晶型物，例如被描述于在美国专利申请序列号11/473,347(也可参见PCT公布WO2007002433)，其公开内容在此通过引用被整体并入。
施用
【0080】所述方法和化合物典型地将被用于人类对象的治疗中。然而，它们也可以被用于在其它动物对象中治疗相似或相同的适应症。在本文中，术语“对象”、“动物对象”和类似术语指人和非人脊椎动物，例如哺乳动物，如非人灵长类动物、用于体育的动物和和商业动物，例如马、牛、猪、绵羊、啮齿类动物和宠物，如狗和猫。可能的施用方法和途径的记载可以例如在美国专利申请序列第11/473,347号(也可参见PCT公布WO2007002433)中找到，该公开内容在此通过引用被整体并入。
实施例
【0081】下文描述了例证本发明的许多实施例。在大部分情况下，也可使用可选技术。所述实施例旨在是例证性的，而不是限定或限制本发明的范围。除非进行了相反的特定说明，在其中实施例部分中化合物编号不用“P-”加在前面(例如，“P-0001”)的情况下，化合物命名和/或列举与本申请中其它部分所应用的命名和/或列举不相关。类似地，在实施例中结构和取代基命名和列举独立于本申请中以上部分中的结构和取代基命名和列举，除非另外明确指出。
【0082】在以下实施例中，应该理解的是，使用或建议的溶剂和试剂是非限制性的，并且可以用本领域技术人员知道的溶剂和试剂进行合适地替代。反应产物可以通过本领域已知的方式分离，例如用适当溶剂萃取、从适当溶剂中沉淀、使用适当溶剂系统的色谱法，包括硅胶柱色谱、HPLC、制备型TLC等。合成本发明化合物的示例性方法可在美国专利申请序列号11/473,347(也可参见PCT公布WO2007002433)中找到，其在此通过引用被整体并入。在实施例中记载的化合物的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶核也可以在实施例中被称为7-氮杂吲哚。
实施例1.式X化合物的合成
Figure A20078005155400551
步骤1-式Xc和Xd化合物的制备
【0083】将适当的溶剂(如甲醇)加到式Xa化合物(R1如在第【0009】段中所定义)和式Xb化合物(Y与式I、式II或式III化合物一致，例如Y是：
Figure A20078005155400552
其中R2和R3如在第【0009】段中所定义，而R6如在第【0017】段所定义，其中
Figure A20078005155400553
表示到羰基碳上的连接点)，随后加入适当的碱(例如氢氧化钾、甲醇钠)。通常使该反应在室温下搅拌过夜。通过常规方法(例如萃取、洗涤和过滤)进行的分离提供含有式Xc化合物的混合物，如果需要，该混合物可以用硅胶色谱分离。
步骤2-式X化合物的制备
【0084】将氧化剂(例如戴斯-马丁氧化剂、TEMPO、DDQ)加到在适当溶剂(四氢呋喃)中的式Xc化合物。典型地，使反应在室温搅拌20分钟。通过常规方法(例如萃取和硅胶色谱)分离提供式X化合物。
实施例2.式X化合物的合成
Figure A20078005155400554
步骤-1-式X化合物的合成
【0085】在惰性气氛(例如氩)条件下，在室温或者加热到回流1-18小时，在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，通过使式Xa化合物(参见实施例1)与式Xd化合物(Y如在实施例1中所定义)，例如苯甲酰氯，在路易斯酸(例如三氯化铝)存在的情况下反应，合成式X化合物。通过萃取和硅胶色谱分离期望化合物X。
实施例3.式X化合物的合成
Figure A20078005155400561
步骤-1-化合物Xe的合成
【0086】通过使式Xa化合物(参见实施例1)与六甲基四胺和乙酸在水中在加热到回流两小时的情况下反应，可以合成式Xe化合物。冷却后，期望化合物沉淀出并可通过过滤收集。
步骤-2-式Xf化合物的合成
【0087】通过使化合物Xe与引入保护基的适当试剂(例如三异丙基氯硅烷)和碱(例如氢化钠)在溶剂(例如四氢呋喃)中通常在室温反应8-12小时，合成式Xf化合物，其中P是氮保护基。通过常规的方法(例如，萃取)分离期望化合物。
步骤-3-式Xh化合物的合成
【0088】通过使在溶剂(例如四氢呋喃)中的式Xf化合物与在溶剂(例如四氢呋喃)中的有机锂试剂(例如苯基锂)在惰性气氛下、冷却到-78℃的情况下反应，合成式Xh化合物。通过使式Xg化合物与在溶剂(四氢呋喃)中的有机锂试剂(例如丁基锂)在惰性气氛、冷却到-78℃的情况下反应也可以制备适当的有机锂试剂，其中Y1是
Figure A20078005155400562
或-R6(表示砜连接点)，其中R2、R3和R6如在实施例1中所定义。典型地，使反应温热至室温并搅拌30分钟。通过常规方法(例如萃取)分离期望化合物。
步骤-4-式X化合物的中间体的合成
【0089】通过使式Xh化合物与在适当溶剂(例如四氢呋喃)中除去保护基P的适当试剂(例如四正丁基氟化铵)反应而合成式X化合物的中间体。通过常规方法(例如萃取)分离终产物。
步骤-5-式X化合物的合成
【0090】通过使来自步骤4的中间体与在非质子溶剂(例如四氢呋喃)中的氧化剂(例如戴斯-马丁氧化剂、TEMPO)通常在室温反应20分钟而合成式X化合物。通过常规方法(例如萃取和硅胶色谱)分离期望化合物。
实施例4：5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶22的合成。
【0091】如在方案7中所记载，从5-溴基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1一步合成5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶22。
方案7
Figure A20078005155400573
步骤1-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(22)的制备：
【0092】将吡啶-3-硼酸(21，1.0g，8.1mmol)、碳酸钾(1.79g，0.0130mol)和四(三苯基膦)钯(0)(50.0mg，0.043mmol)在氮气气氛中加入到在水(13.0mL)中的5-溴基-7-氮杂吲哚(1，1.00g，5.08mmol)和乙腈(36mL)。将反应混合物加热到170℃过夜。将反应混合物倒入水中和用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，硅胶柱色谱用在己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，以提供浅黄色固体(22，820mg，82％)。MS(ESI)[M+H+]+＝196.1。
【0093】依照方案7的方案，通过用适当硼酸代替吡啶-3-硼酸或通过用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替5-溴-7-氮杂吲哚，并且与适当芳基或杂芳基卤化物反应(也就是，与在氮杂吲哚上的硼酸酯偶联，并且在该基团上的卤化物被偶联到氮杂吲哚的5位上)反应，制备另外的化合物。通过该方法制备以下化合物：
5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(34)，
5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(35)，和
5-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(59)。
下表示出了5-溴-7-氮杂吲哚或5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶起始原料(列1)和将偶联到氮杂吲哚5-位上的适当试剂(列2)，提供了所生成的化合物(列3)，其具有在列4中给出的观察质量。
Figure A20078005155400581
实施例5：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶46的合成。
【0094】如在方案12所示，从5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1一步合成5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶46。
方案12
Figure A20078005155400582
步骤1-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(46)的制备：
【0095】将1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(45，1.65g，7.92mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.305mg，0.26mmol)和四正丁基碘化铵(0.20g，0.53mmol)加入到在1.00M碳酸钾水溶液(15.8mL)中的5-溴-7-氮杂吲哚(1，1.04g，5.28mmol)和四氢呋喃(50.0mL)。反应混合物在70℃搅拌过夜。反应混合物倒入水中，并且有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，硅胶柱色谱用在己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，以提供浅黄色固体(46，670mg，64.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝199.4。
实施例6：丙烷-2-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺51的制备。
【0096】如在方案13中所示，从2，4-二氟苯基胺47四步合成丙烷-2-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺51。
方案13
Figure A20078005155400591
步骤1-丙烷-2-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺(48)的制备：
【0097】在氮气氛下，将吡啶(3.37mL，42.3mmol)、丙烷-2-磺酰氯(6.00g，42.3mmol)和二甲氨基吡啶(0.20g，1.64mmol)加到在二氯甲烷(50mL)中的2，4-二氟-苯基胺(47，4.0mL，40.0mmol)中。反应在45℃搅拌过夜。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥和过滤。浓缩滤液并通过硅胶色谱柱纯化，用在二氯甲烷中的3％甲醇洗脱，得到白色固体(48，8.0g，85％)。MS(ESI)[M-H+]-＝234.0。
步骤2-丙烷-2-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(49)的制备：
【0098】在用干冰/丙酮浴冷却的氮气氛下，向在四氢呋喃(70mL)中的丙烷-2-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺(48，2.35g，9.95mmol)中加入1.60M的正丁基锂(在己烷中，1.60M，6.53mL，10.45mmol)。反应被搅拌40分钟，然后加入另一部分正丁基锂(己烷中，1.60M，6.84mL，10.94mmol)。反应被搅拌1h，并加入N，N-二甲基甲酰胺(0.92mL，11.9mmol)。使该反应温热至室温过夜。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。将滤液浓缩，并用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇5％)，得到该化合物(49，1.4g，53.4％)。MS(ESI)[M-H+]-＝263.4。
步骤3-丙烷-2-磺酸{2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(50)的制备：
【0099】在氮气氛下，将5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(22，150.0mg，0.77mmol，如在实施例4记载进行制备)和氢氧化钾(537.0mg，9.6mmol)加入到在甲醇(15mL)中的丙烷-2-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(49，220.0mg，0.83mmol)。反应在室温下搅拌过夜。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液并用硅胶柱色谱纯化，硅胶柱色谱用在二氯甲烷中的5％甲醇进行洗脱，得到化合物(50，160mg，45.3％)。在这个步骤中，较少量的化合物丙烷-2-磺酸{2，4-二氟-3-[甲氧基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺也被形成和分离。MS(ESI)[M+H+]+＝460.1。
步骤4-丙烷-2-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(51)的制备：
【0100】向四氢呋喃(10mL)中的丙烷-2-磺酸{2，4-二氟-3-[羟基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(50，40.0mg，0.087mmol)中加入戴斯-马丁氧化剂(48.0mg，0.11mmol)。反应在室温下被搅拌5分钟。该反应被倒入硫代硫酸钠和碳酸钾溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到该化合物(51，13.4mg，33.5％)。MS(ESI)[M+H+]+＝458.1。
【0101】依照方案13的方案制备N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-异丙基-苯磺酰胺P-0018，
Figure A20078005155400611
在步骤1中用4-异丙基-苯基磺酰氯替代丙烷-2-磺酰氯，而在步骤3中用5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶19替代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶22。MS(ESI)[M-H+]-＝530。
【00102】依照方案13的方案制备N-{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-异丙基-苯磺酰胺P-0019，
在步骤1中用4-异丙基-苯基磺酰氯替代丙烷-2-磺酰氯，而在步骤3中用5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶34(参见实施例4)替代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶22。MS(ESI)[M-H+]-＝536。
【0103】依照方案13的方案制备N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-异丙基-苯磺酰胺P-0022
Figure A20078005155400613
在步骤1中用4-异丙基-苯基磺酰氯替代丙烷-2-磺酰氯，而在步骤3中用5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶46(参见实施例5)替代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶22。MS(ESI)[M-H+]-＝536。
【0104】依照方案13的方案制备N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺P-0025，
Figure A20078005155400621
在步骤1中用4-三氟甲基-苯基磺酰氯替代丙烷-2-磺酰氯，而用5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶34(参见实施例4)替代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶22。MS(ESI)[M-H+]-＝562。
【0105】依照方案13的方案制备N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺P-0026，
Figure A20078005155400622
在步骤1中用丙磺酰氯替代丙烷-2-磺酰氯，而用5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶35(参见实施例4)替代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶22。MS(ESI)[M-H+]-＝536.2。
【0106】依照方案13的方案制备N-{3-[5-(1，5二甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺P-0027
Figure A20078005155400623
在步骤1中用丙磺酰氯替代丙烷-2-磺酰氯，而用5-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(59)(参见实施例4)替代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶22。MS(ESI)[M-H+]-＝550.1。
实施例7：N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3，5-二氟苯磺酰胺58的合成
【00107】如在方案14中所示，从2，4-二氟苯胺47以六个步骤合成化合物P-1841。
方案14
Figure A20078005155400631
步骤1-(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸苄酯(52)的制备：
[0108]向100mL二氯甲烷中的2，4-二氟苯胺(47，7.0mL，0.070mol)中加入吡啶(11mL，0.14mol)和氯甲酸苄酯(11.9mL，0.0834mol)。反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。该反应混合物在减压下被浓缩，并且残余物在乙酸乙酯和KHSO4溶液之间分配。有机层被干燥(MgSO4)、浓缩并从己烷中结晶，得到化合物52(15.6g，85％)。
步骤2-(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸苄酯(53)的制备：
【0109】向圆底烧瓶中加入四氢呋喃(148mL，1.82mol)中的(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸苄酯(52，3.83g，14.5mmol)。将溶液冷冻至-78℃并且在30分钟内加入正丁基锂(己烷中，1.60M，19.1mL，30.0mmol)，接着加入N，N-二甲基甲酰胺(1.12mL，14.5mol)。使反应混合物温热至环境温度并搅拌过夜。该反应混合物被倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩并从醚中结晶，得到化合物53(3.0g，71％)。
步骤3-{2，4-二氟-3-[羟基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苄酯(54)的制备：
【0110】向圆底烧瓶中加入甲醇(5.00mL，0.123mol)中的5-氯-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6，0.524g，3.43mmol)。加入氢氧化钾(0.800g，14.2mmol)和(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸苄酯(53，1.02g，3.5mmol)，并使反应混合物搅拌过夜。反应混合物被倒入1N HCl中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩并从乙酸乙酯中结晶，得到化合物54(710mg，46％)。MS(ESI)[M+H+]+＝444。
步骤4-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(55)的制备：
【0111】向圆底烧瓶中加入四氢呋喃(5.00mL，0.0616mol)中的{2，4-二氟-3-[羟基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苄酯(54，1.01g，2.28mmol)。分批加入戴斯-马丁氧化剂(1.20g，2.89mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩并用硅胶柱色谱纯化，得到化合物55(914mg，91％)。MS(ESI)[M+H+]+＝442。
步骤5-3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(56)的制备：
【0112】向10M NaOH(15.00mL)中加入[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(55，800mg，1.81mmol)并温热至回流过夜。反应混合物用30mL水稀释并用乙酸乙酯萃取，得到化合物56(450mg，81％)。
步骤6-N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3，5-二氟苯磺酰胺(58)的制备：
【0113】在微波反应容器里混合入(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(56，50mg，0.16mmol)、3，5-二氟苯磺酰氯(57，103mg，0.49mmol)、吡啶(0.5mL，6.1820mol)和四氢呋喃(3.0mL)。该反应在CEM微波中以300瓦特、130℃下加热10分钟。反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机层被收集，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。化合物(58)采用柱色谱(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯70∶30)进行分离，得到36mg(46％)化合物。MS＝482.0。
【0114】按照方案14中的方案制备另外的化合物，任选地，在步骤3中用适当氮杂吲哚替代5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶6和/或在步骤6中用适当磺酰氯替代3，5-二氟苯磺酰氯57。通过这个过程制备以下化合物：
苯并[b]噻吩-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0001)，
5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0002)，
5-噁唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0003)，
3-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基氨磺酰]-苯甲酸(P-0004)，
2-氧代-2H-色烯-6-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0005)，
5-异噁唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0006)，
4-丁氧基-N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-0007)，
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-吡唑-1-基-苯磺酰胺(P-0008)，
苯并噻唑-6-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0009)，
1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0010)，
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-异丙氧基-苯磺酰胺(P-0011)，
苯并[1，2，5]噻二唑-5-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0013)，
4-叔丁基-N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-0014)，
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-丙基-苯磺酰胺(P-0015)，
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺(P-0016)，
5-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0017)，
3-二氟甲氧基-N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺酰胺(P-0020)，
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺(P-0021)，
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺(P-0023)，
3-二氟甲氧基-N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺酰胺(P-0024)，
5-甲基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0028)，
1-甲基-1H-吡唑-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0029)，
N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0030)，
N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0031)，
(E)-3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙烯酸甲酯(P-0032)，和
吡啶-2-磺酸[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0036)。
下表示出在步骤3中使用的氮杂吲哚(列2)和在步骤6中使用的磺酰氯(列3)，提供了目标化合物(列4)。列1提供了化合物编号，观察质量在列5中给出。
Figure A20078005155400661
Figure A20078005155400671
Figure A20078005155400681
Figure A20078005155400691
实施例8：3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-乙基-丙酰胺P-0035的合成。
【0115】从(E)-3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙烯酸甲酯P-0032，以三个步骤合成3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-乙基-丙酰胺P-0035，如方案15所示。
方案15
Figure A20078005155400692
步骤1-3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙酸甲酯(P-0033)的制备：
【0116】将甲醇(15mL)和四氢呋喃(5mL)加到(E)-3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙烯酸甲酯(P-0032，229mg，0.41mmol，如在实施例7记载进行制备)。溶液用氮脱气5分钟，随后加入Pd/C(10重量％，30mg)。在氢气氛下，使反应混合物在室温搅拌18小时。除去Pd/C和挥发物后，通过快速硅塞(quick silica plug)纯化残余物，快速硅塞用乙酸乙酯洗脱。除去溶剂，提供了灰白色固体(P-0033，222mg，96％)。MS(ESI)[M+H+]+＝568.3。
步骤2-3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙酸(P-0034)的制备：
【0117】将1N氢氧化锂溶液(15mL)加入到溶解在四氢呋喃(30mL)中的3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙酸甲酯(P-0033，215mg，0.38mmol)。混合物在50℃加热2小时，随后用6N HCl酸化到pH～1-2，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤、经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩，提供灰白色固体(P-0034，202mg，96％)。MS(ESI)[M+H+]+＝554.0。
步骤3-3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-乙基-丙酰胺(P-0035)的制备：
【0118】将乙胺在四氢呋喃(110μL，0.23mmol)中的2.0M溶液和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(29mg，0.15mmol)加入到溶解在四氢呋喃(3mL)中的3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙酸(P-0034，42mg，0.076mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时，随后用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水和盐水洗涤、经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷)分离期望化合物，洗脱溶剂经冻干去除，以提供白色蓬松固体(P-0035，13mg，30％)。MS(ESI)[M+H+]+＝581.0。
实施例9：激酶活性测定
【0119】B-Raf、B-Raf V600E、B-Raf V600E/T529I或c-Raf-1的活性测定在本领域中是已知的，例如在美国专利申请序列号11/473,347(也可参见PCT公布WO2007002433)所描述的，其公开内容在此通过引用并整体并入。
【0120】在表1a(B-Raf)、1b(B-Raf V600E)、1c(B-Raf V600E/T529I)和1d(c-Raf-1)中示出了在所使用的测试条件下，通过在美国专利申请序列号11/473,347所描述的至少一种方法或通过类似的方法筛选的、IC50在10μM以下的代表性化合物。
表1a.在所使用的测试条件下，对激酶B-Raf具有活性的代表性化合物，其中IC50≤10μM。
 B-Raf   P-0001、P-0002、P-0003、P-0005、P-0006、P-0007、P-0009、P-0011、P-0013、P-0014、P-0015、P-0016、P-0017、P-0018、P-0019、P-0020、P-0021、P-0022、P-0023、P-0024、P-0025、P-0026、P-0027、P-0028、P-0030、P-0031、P-0032、P-0033、P-0034、P-0035、P-0036
表1b.在所使用的测试条件下，对激酶B-Raf V660E具有活性的代表性化合物，其中IC50≤10μM。
  B-RafV600E   P-0001、P-0002、P-0003、P-0005、P-0006、P-0007、P-0009、P-0013、P-0014、P-0015、P-0016、P-0017、P-0019、P-0020、P-0021、P-0022、P-0023、P-0024、P-0025、P-0028、P-0029、P-0030、P-0031、P-0032、P-0033、P-0034、P-0035
表1c在所使用的测试条件下，对激酶B-Raf V600E/T529I具有活性的代表性化合物，其中IC50≤10μM。
  B-RafV600ET529I P-0003、P-0005、P-0006
表1d.在所使用的测试条件下，对激酶c-Raf-1具有活性的代表性化合物，其中IC50≤10μM。
 c-Raf-1：   P-0001、P-0002、P-0003、P-0005、P-0006、P-0007、P-0008、P-0009、P-0011、P-0013、P-0014、P-0015、P-0016、P-0017、P-0018、P-0019、P-0020、P-0021、P-0022、P-0023、P-0025、P-0030、P-0031
实施例10：化合物联合医护标准(standard-of-care)化疗剂在四种人癌细胞系中的功效。
【0121】可以评价本发明的化合物例如式I、式II或式III的化合物与标准化疗剂例如5-氟尿嘧啶、碳铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或长春碱联合在杀死人肿瘤细胞中的效力。人肿瘤细胞系例如A-375(恶性黑素瘤)、SK-MEL-2(恶性黑素瘤，皮肤转移)、COLO 205(结肠直肠腺癌，腹水转移)或SW-620(结肠直肠腺癌，淋巴结转移)，可以用式I、式II或式III的化合物单独处理或者与以上提到的化疗剂之一联合处理。
【0122】在37℃，在增湿环境(5％CO2、95％空气)中，肿瘤细胞生长为单层。细胞在适当培养基中生长，例如含有2mM L-谷氨酰胺并用10％胎牛血清(Ref DE14-801E，Cambrex)补充的RPMI 1640(RefBE12-702F，Cambrex，Verviers，Belgium)。对于实验用途，通过用胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(trypsin-versene)(Ref 02-007E，Cambrex)处理5分钟，肿瘤细胞从培养瓶脱附，用不含有钙或镁的Hanks培养基(RefBE10-543F，Cambrex)稀释。通过添加培养基来中和胰蛋白酶处理。在血球计中对细胞进行计数并通过0.25％台盼蓝排除法(trypan blueexclusion)来评价它们的生存力。
【0123】用Mycotect测定试剂盒(Ref15672-017，Invitrogen，Cergy-Pontoise、France)，依照制造商的说明，检查细胞系的支原体污染。从细胞系的培养物上清进行支原体试验，并且同阴性和阳性对照进行比较。
【0124】肿瘤细胞(每孔10,000个)被铺板于96-孔平底微量滴定板(Ref055260，Nunc，Dutscher，Brumath，法国)中并在用10％FBS补充的100μl无药物的培养基处理之前，在37℃温育24小时。为了评定被使用的每种化合物对每种细胞系的IC50，肿瘤细胞在最终体积为200μl的RPMI 1640中培养，RPMI 1640用10％FBS补充并且含有式I、式II或式III化合物，或者5-氟尿嘧啶、碳铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或长春碱中的一种。所述化合物在合适的浓度范围内进行测试，例如对于式I、式II或式III化合物、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪或吉非替尼的浓度范围为10-8到10-3M，对于碳铂、奥沙利铂或替莫唑胺的浓度范围为10-9到10-4M，对于紫杉醇或SN-38的浓度范围为10-11到10-6M，而对于长春碱浓度范围为10-15到10-10M。式I、式II或式III化合物溶解于DMSO中，并且用培养基稀释到期望的浓度。5-氟尿嘧啶(50mg/ml，Dakota Pharm，LePlessis Robinson，法国)、碳铂(10mg/ml，Aguettant，Lyon，法国)和紫杉醇(6mg/ml，Bristol-Myers Squibb SpA，Rueil Malmaison，法国)用培养基稀释到期望的浓度。达卡巴嗪(Sigma，Saint Quentin Fallavier，France)和长春碱(Lilly France S.A.，Saint Cloud，France)溶解于0.9％NaCl和用培养基稀释到期望的浓度。吉非替尼溶解于RPMI 1640和DMSO的混合溶液并用培养基稀释到期望的浓度(最大DMSO终浓度为0.1％v/v)。SN-38(LKT Laboratories，Inc.，St.Paul，Minnesota)溶解于DMSO并用培养基稀释到期望的浓度。(最大DMSO终浓度为0.1％v/v)。替莫唑胺(LKT Laboratories，Inc.，St.Paul，Minnesota)溶解于注射用水中并用培养基稀释到期望的浓度。在试验物质存在的情况下，细胞在5％CO2，于37℃培养96小时。在处理结束时，通过MTT测定评价细胞毒性毒活性。
【0125】对于MTT测定，在细胞处理结束时，在每个孔中添加0.22μm过滤的四唑试剂(MTT，Ref M2128，Sigma)在磷酸盐缓冲盐水(PBS，RefBE17-517Q，Cambrex)中的20μl的5mg/ml溶液。培养板在37℃温育2小时。除去所得到的上清液，并且以每孔200μl的DMSO来溶解甲
Figure A20078005155400731
(formazan)晶体。使用VICTOR3TM 1420多标记计数器(Wallac，PerkinElmer，Courtaboeuf，法国)测量每个孔中在570nm处的吸光度(OD)。
【0126】从每个样品的OD测量值确定每种化合物对于每种细胞系的IC50。细胞增殖的剂量应答抑制表示为：
IC＝(药物暴露细胞的OD/无药物细胞的OD)×100。
对每种浓度的多次测量平均值和药物浓度进行作图。使用XLFit 3(IDBS，Uited Kingdom)绘制剂量响应曲线。使用来自半对数曲线的XLFit 3计算IC50(获得细胞增殖的50％抑制的药物浓度)测定值。在每个细胞系中，对于每种化合物确定的IC50值用于确定式I、式II或式III化合物的浓度，以及与其联合使用的标准化疗剂的浓度。
【0127】基于IC50的结果，用五种浓度的式I、式II或式III化合物和五种浓度的5-氟尿嘧啶、碳铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或长春碱之一的联合处理细胞。按照以上描述的IC50确定处理化合物和细胞，并通过MTT测定对化合物和细胞进行测定。
【0128】评价结果，以确定该联合是协同的或者是拮抗的。通过多药物效应分析计算出化合物相互作用，并且其根据Chou和Talalay(Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55)记载的方法，通过中值方程原理(medianequation principle)进行。
【0129】通过Chou等方程(Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55；Encyclopaedia of Human Biology，Academic Press，1991，2：371-9；Synergism and Antagonism in Chemotherapy，Academic Press，1991，61-102)计算出联合指数(CI)，该方程考虑了效力(Dm或IC50)和剂量-效应曲线的形状(m值)。两种化合物的CI的一般方程通过以下给出：
CI = ( D ) 1 ( D x ) 1 + ( D ) 2 ( D x ) 2 + ( D ) 1 ( D ) 2 ( D x ) 1 ( D x ) 2
其中：
在分母中的(Dx)1和(Dx)2是单独的化合物1和化合物2的剂量(或者浓度)，其显示了x％的抑制，而在分子中的(D)1和(D)2是联合的两种化合物(1和2)的剂量，其也抑制了x％(相同效果(iso-effective))。CI＜1、＝1和＞1分别表示协同效应、相加效应和拮抗效应。
【0130】从Chou等.(J.Natl.Cancer Inst.1994，86：1517-24)的中值-效应方程(median-effect equation)可以计算出(Dx)1和(Dx)2：
D x = D m ( f a ( 1 - f a ) ) 1 / m
其中：
Dm是中值-效应剂量，其从中值-效应图——x＝log(D)对y＝log{fa/(1-fa)}——的X轴截距(x-intercept)的逆对数获得，或者Dm＝10-(y-截距)/m；而m是中值-效应图的斜率，且fa是受处理影响的细胞分数。在每个药物比浓度(drug ratio concentration)下，从平均受影响的分数，采用CalcuSyn软件(Biosoft，UK)计算出每个CI。
【0131】本发明所考虑的某些方法的其它实施例可以在下列申请中找到：美国专利公布号2006/058339、申请序列号11/154,287；美国专利公布号2006/058340、申请序列号11/154,988；2005年5月17日提交的美国临时申请60/682,076；2005年5月17日提交的美国临时申请60/682,058；2005年5月17日提交的美国临时申请60/682,063；2005年5月17日提交的美国临时申请60/682,051；2005年5月17日提交的美国临时申请60/682,042；2005年6月22日提交的美国临时申请60/692,750；和2005年6月22日提交的美国临时申请60/692,960；2005年10月28日提交的美国临时申请60/731,528、2006年5月16日提交的美国专利申请11/435,381和2006年6月21日提交的美国专利申请11/473,347，其中每一篇在此通过被引入其全部，包括所有的说明书、图和表，并用于所有目的。
【0132】本说明书中引用的所有专利和其它参考文献指出了本发明所属领域的技术人员的水平，并且其通过引用以整体并入本文，包括任何的表和图，并入的程度如同每一参考文献单独地通过引用以整体并入本文。
【0133】本领域的技术人员将容易理解，本发明很适合于达到所提到的目的和优势，以及其中所固有的那些。本文描述为目前代表性的优选实施方式的方法、变化和组合物是示例性的，并不意图限制本发明的范围。本领域技术人员将会想到其中的变化和其它应用，这些包含在本发明的精神内，由权利要求书的范围所限定。
【0134】对于本领域的技术人员来说明显的是，在不背离本发明范围和精神的情况下，可对本文公开的发明做出各种替代和修改。例如，可以对Ret和Ret替代蛋白的结晶或共结晶条件做出改变和/或可以使用各种激酶结构域序列。因此，这样的另外的实施方式也在本发明和权利要求书的范围之内。
【0135】在本文中例证性地描述的发明可以适当地在缺少任一要素或多个要素、限定或多个限定的情况下被实施，这是本文未具体公开的。因此，举例来说，在本文的各个情况下，术语“包括(comprising)”、“基本上由……组成(consisting estentially of)”和“由……组成(consistingof)”中任何一个可以用另外两个术语之一取代。因此，对于使用所述术语之一的本发明的实施方式而言，本发明也包括了另外的实施方式，其中这些术语中的一个被这些术语中的另一个所替代。因此，例如，一种实施方式可以包括一种“包括”一系列步骤的方法，另一种实施方式会包括一种“基本上由相同步骤组成”的方法，而第三种实施方式会包括一种“由相同步骤组成”的方法。已使用的术语和表述被用作描述性术语而不是限制性术语，并且不意图在使用这些术语和表述时排除所示和描述的特征的任何等同物或其部分，但可以理解，在要求保护的发明范围内各种修改是可能的。因此，应该理解，尽管本发明已通过优选的实施方案和任选的特征被具体地公开，但本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，而这些修改和变化被认为包含在如所附权利要求所限定的本发明的范围之内。
【0136】此外，当本发明的特征和方面根据马库什组或其它选择性分组进行描述时，本领域技术人员将会知道，本发明因而也按照该马库什组或其它组的任何单独成员或成员亚组进行描述。
【0137】同时，如果没有相反指出，在对于实施方式给出了多个数值时，通过采用任何两个不同值作为一个范围的端点，描述了其它实施方式。这样的范围也包含在所描述的发明的范围内。
【0138】因此，其它实施方式在本发明的范围内和权利要求书的范围内。

Claims (21)

1.具有式I化学结构的化合物，
Figure A2007800515540002C1
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
R1选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(O)2NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(O)2R7、-NR8C(O)NH2、-NR8C(O)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(O)2NH2、-NR8S(O)2NR8R7、-S(O)R7和-S(O)2R7，其中低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OR7、-NR8R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R1或作为低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基、和环烷基氨基；
R2选自卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(O)2NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(O)2R7、-NR8C(O)NH2、-NR8C(O)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(O)2NH2、-NR8S(O)2NR8R7、-S(O)R7和-S(O)2R7，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、-OR7、-NR8R7、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R2或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；
R3选自氢、氟和氯；
R7选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R7或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；
在每处出现的R8独立地是氢或低碳烷基；和
在每处出现的R9独立地选自以下基团：低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基，并且其中杂环烷基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代低碳烷氧基，然而，条件是所述化合物不是
Figure A2007800515540003C1
Figure A2007800515540004C1
2.权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自氢、-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8S(O)2R7、-C(O)NR8R7、-C(O)R7、-S(O)2NR8R7、-S(O)R7、-S(O)2R7、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R1或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；和
R2选自-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8S(O)2R7、-C(O)NR8R7、-C(O)R7、-S(O)2NR8R7、-S(O)R7、-S(O)2R7、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R2或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基。
3.权利要求2所述的化合物，其中：
R1是氢、-CN、-NR8R7、-OR7、-S(O)2R7、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7和-S(O)2R7，和
R2是-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7或-S(O)2R7。
4.权利要求3所述的化合物，其中：
R1是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷氧基取代C2-6烷氧基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基，和
R2是-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、单烷氨基、双烷氨基或环烷基氨基。
5.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
4-丁氧基-N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺，
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-吡唑-1-基-苯磺酰胺，
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-异丙氧基-苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺，
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-丙基-苯磺酰胺，
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-异丙基-苯磺酰胺，
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-异丙基-苯磺酰胺，
4-二氟甲氧基-N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺酰胺，
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺，
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-异丙基-苯磺酰胺，
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺，
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺，
N-{3-[5-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺，
N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，
(E)-3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙烯酸甲酯，
3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙酸甲酯，
3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙酸，
3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-乙基-丙酰胺；和
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体。
6.具有式II化学结构的化合物，
Figure A2007800515540007C1
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
其中：
R1选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(O)2NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(O)2R7、-NR8C(O)NH2、-NR8C(O)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(O)2NH2、-NR8S(O)2NR8R7、-S(O)R7和-S(O)2R7，其中低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OR7、-NR8R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R1或作为低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；
R2a选自卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(O)2NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(O)2R7、-NR8C(O)NH2、-NR8C(O)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(O)2NH2、-NR8S(O)2NR8R7、-S(O)R7和-S(O)2R7，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、-OR7、-NR8R7、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R2a或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；
R3选自氢、氟和氯；
R7选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R7或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；
在每处出现的R8独立地是氢或低碳烷基；和
在每处出现的R9独立地选自以下基团：低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基，并且其中杂环烷基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代低碳烷氧基，然而，条件是所述化合物不是
Figure A2007800515540009C1
7.权利要求6所述的化合物，其中：
R1选自氢、-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8S(O)2R7、-C(O)NR8R7、-C(O)R7、-S(O)2NR8R7、-S(O)R7、-S(O)2R7、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R1或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；和
R2a选自-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8S(O)2R7、-C(O)NR8R7、-C(O)R7、-S(O)2NR8R7、-S(O)R7、-S(O)2R7、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R2a或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基。
8.权利要求7所述的化合物，其中：
R1是氢、-CN、-NR8R7、-OR7、-S(O)2R7、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7和-S(O)2R7，和
R2a是-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7或-S(O)2R7。
9.权利要求8所述的化合物，其中：
R1是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷氧基取代C2-6烷氧基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基，和
R2a是-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、单烷氨基、双烷氨基或环烷基氨基。
10.权利要求6所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基氨磺酰]-苯甲酸，
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，
3-二氟甲氧基-N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺酰胺；和
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体。
11.具有式III化学结构的化合物，
Figure A2007800515540011C1
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体，
R1选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(O)2NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(O)2R7、-NR8C(O)NH2、-NR8C(O)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(O)2NH2、-NR8S(O)2NR8R7、-S(O)R7和-S(O)2R7，其中低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OR7、-NR8R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R1或作为低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基、和环烷基氨基；
R3选自氢、氟和氯；
R6是任选地用一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基：卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(O)2NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(O)2R7、-NR8C(O)NH2、-NR8C(O)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(O)2NH2、-NR8S(O)2NR8R7、-S(O)R7和-S(O)2R7，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、-OR7、-NR8R7、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R6的取代基或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；
R7选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R7或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；
在每处出现的R8独立地是氢或低碳烷基；和
在每处出现的R9独立地选自以下基团：低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基，并且其中杂环烷基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代低碳烷氧基，然而，条件是所述化合物不是
Figure A2007800515540013C1
12.权利要求11所述的化合物，其中：
R1选自氢、-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8S(O)2R7、-C(O)NR8R7、-C(O)R7、-S(O)2NR8R7、-S(O)R7、-S(O)2R7、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R1或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基；和
R6是杂芳基，其任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8S(O)2R7、-C(O)NR8R7、-C(O)R7、-S(O)2NR8R7、-S(O)R7、-S(O)2R7、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，和其中作为R6的取代基或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和环烷基氨基。
13.权利要求12所述的化合物，其中：
R1是氢、-CN、-NR8R7、-OR7、-S(O)2R7、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7和-S(O)2R7，
R6是杂芳基，其任选地用-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7或-S(O)2R7的一个或多个取代。
14.权利要求13所述的化合物，其中：
R1是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷氧基取代C2-6烷氧基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基，和
R6是任选地用以下的一个或多个取代的杂芳基：-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、单烷氨基、双烷氨基或环烷基氨基。
15.权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自：
苯并[b]噻吩-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，
5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，
5-噁唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，
2-氧代-2H-色烯-6-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，
5-异噁唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，
苯并噻唑-6-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，
1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，
苯并[1，2，5]噻二唑-5-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，
5-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，
5-甲基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，
1-甲基-1H-吡唑-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，
吡啶-2-磺酸[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺，和
其所有盐、前体药物、互变异构体和异构体。
16.一种组合物，其包含：药学上可接受的载体；和权利要求1-15任一项所述的化合物。
17.治疗患有A-Raf-介导的、B-Raf-介导的和/或c-Raf-1-介导的疾病或病症或处于A-Raf-介导的、B-Raf-介导的和/或c-Raf-1-介导的疾病或病症的风险中的对象的方法，其包括给所述对象施用有效量的权利要求1-15任一项所述的化合物或权利要求16所述的组合物。
18.权利要求17所述的方法，其中所述化合物或组合物被批准用于给人施用。
19.权利要求18所述的方法，其中所述疾病或病症选自多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肝癌或肾癌、甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、嗜铬细胞瘤、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、神经性疼痛、炎性疼痛、急性痛、慢性痛、癌症相关疼痛、偏头痛、心力衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓形成、动脉粥样硬化、再灌注损伤、牛皮癣、关节炎、骨关节炎、子宫内膜异位症、瘢痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿关节炎、炎性肠病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反应、移植物抗宿主病、糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生、肥胖、幽门螺杆菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、发热、败血症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、努南综合征、Costello综合征、LEOPARD综合征、心脏-面-皮肤综合征和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合征、少肌症、肌肉萎缩症、运动神经元疾病、炎性肌病、神经肌肉接头疾病、由于内分泌异常的肌病、周围神经疾病、先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病、线状体肌病、肌小管肌病和周期性瘫痪和肌肉的代谢疾病。
20.试剂盒，其包含权利要求1-15任一项所述的化合物或权利要求16所述的组合物。
21.权利要求20所述的试剂盒，其中所述化合物或组合物被批准用于选自以下的医学适应症：多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肝癌或肾癌、甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、嗜铬细胞瘤、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、神经性疼痛、炎性疼痛、急性痛、慢性痛、癌症相关疼痛、偏头痛、心力衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓形成、动脉粥样硬化、再灌注损伤、牛皮癣、关节炎、骨关节炎、子宫内膜异位症、瘢痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿关节炎、炎性肠病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反应、移植物抗宿主病、糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生、肥胖、幽门螺杆菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、发热、败血症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、努南综合征、Costello综合征、LEOPARD综合征、心脏-面-皮肤综合征和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合征、少肌症、肌肉萎缩症、运动神经元疾病、炎性肌病、神经肌肉接头疾病、由于内分泌异常的肌病、周围神经疾病、先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病、线状体肌病、肌小管肌病和周期性瘫痪和肌肉的代谢疾病。
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