CN101605535A - 用包含紫杉烷的纳米颗粒基于激素受体状态治疗乳腺癌 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基于孕酮受体和雌激素受体的激素受体状态治疗乳腺癌的方法和试剂盒，其包括单独、与至少一种其他治疗剂和多种其它治疗剂联合以及与可用于治疗乳腺癌的其他治疗形式联合给予紫杉烷。特别地，本发明涉及单独或与其它化疗剂或放疗联合，应用包含紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane)，其可用于治疗不表达雌激素受体和/或孕酮受体的乳腺癌。

Description

用包含紫杉烷的纳米颗粒基于激素受体状态治疗乳腺癌
相关申请
[0001]本申请要求2006年12月14日提交的临时申请60/875,004的优先权权益，其内容通过在此引用全部并入。
技术领域
[0002]本发明涉及基于孕酮受体和雌激素受体的激素受体状态治疗乳腺癌的方法和试剂盒，其包括单独、与至少一种其他治疗剂和多种其它治疗剂联合以及与可用于治疗乳腺癌的其他治疗形式联合，给予紫杉烷(taxane)。特别地，本发明涉及单独或与其它化疗剂或放疗联合，应用包含紫杉醇(paclitaxel)和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300051
)，其可用于治疗不表达雌激素受体和/或孕酮受体的乳腺癌。
背景
[0003]大量的肿瘤不对药物和/或放疗应答是癌症治疗中的一个严重问题。事实上，尽管在化疗领域中取得了一些进展，但上述问题是许多最普遍形式的人类癌症仍然抵抗有效化疗干预的主要原因之一。
[0004]现在，主要应用三种疗法中的一种或组合来治疗癌症：手术、放疗和化疗。手术是传统方法，其中肿瘤被全部或部分地从机体去除。一般地，手术仅对治疗较早期癌症有效。虽然手术在去除一些部位例如乳腺、结肠和皮肤处的肿瘤有时有效，但它不能用于治疗位于手术者达不到的其它部位的肿瘤，也不能用于治疗播散性肿瘤情况如白血病。对于50％以上的癌症个体，他们在被诊断时已不再是有效手术治疗的候选者。手术方法可能增加手术期间肿瘤通过血液循环的转移。大多数癌症个体不是在诊断或手术时死于癌症，而是死于癌症的转移和复发。
[0005]其它治疗也常常是无效的。放射治疗仅对癌症早期和中期表现为临床局部化疾病的个体有效，对于伴有转移的晚期癌症无效。放疗一般用于含有异常增殖性组织的对象机体的限定区域，目的是使异常组织吸收的剂量最大化并使附近正常组织吸收的剂量最小化。然而，将治疗性放射选择性给予异常组织是困难的(如果不是不可能的话)。因此，与异常组织接近的正常组织在整个治疗过程中也暴露于放射的潜在损害剂量。也存在一些治疗，它们在称为“全身放射(total bodyirradiation)”或“TBI”的过程中需要将对象的全部身体暴露于放射。从而，放疗技术破坏异常增殖细胞的效应由于对附近正常细胞的相关细胞毒性作用而被抵消。因此，放疗技术具有固有的窄的治疗指数，这使得大多数肿瘤被不充分治疗。甚至最佳的放疗技术也可能引起不完全的肿瘤缩小、肿瘤复发、增加肿瘤负荷和诱导对放射具有抗性的肿瘤。
[0006]化学治疗包含细胞复制或细胞代谢的破坏。化疗可以是有效的，但具有严重的副作用，例如，恶心、白细胞(WBC)减少、脱发、体重减轻和其它毒性作用。由于极端毒性的副作用，许多癌症个体不能成功地完成整个化疗方案。化疗诱导的副作用显著影响个体的生活质量，并可能明显影响个体对治疗的依从性。此外，与化疗剂有关的不利副作用一般是给予这些药物中的主要的剂量限制性毒性(dose-limiting toxicity)(DLT)。例如，粘膜炎是几种抗癌药的主要剂量限制性毒性之一，所述抗癌药包括抗代谢剂细胞毒性药5-FU、甲氨喋呤和抗肿瘤抗生素如多柔比星。这些化疗诱导的副作用中的许多如果严重的话可能导致住院治疗，或者需要止痛剂治疗疼痛。一些癌症个体由于对化疗的耐受不良而死于化疗。抗癌药的极端副作用是由这些药物的靶向特异性不良而引起的。药物循环通过个体的大多数正常器官以及目标靶肿瘤。引起副作用的靶特异性不良也降低化疗的效果，因为仅有一部分药物被正确靶向。化疗的效果由于抗癌药在靶肿瘤内的保持性差而被进一步降低。
[0007]由于赘生物、肿瘤和癌症的严重程度和广度，对克服手术、化疗和放疗的各种缺点的这种疾病或病症的有效治疗方法存在巨大需求。
化疗剂的问题
[0008]抗药性问题是联合化疗的重要性增加的一个原因，因为所述治疗必需避免抗性细胞的产生，并杀死预先存在的已经具有抗药性的细胞。
[0009]抗药性是用于疾病不应答于一种或多种治疗药物的情况的名称。抗药性可以是固有的，这意味着疾病从未对一种药物或多种药物产生应答，或者可以是获得性的，这意味着疾病停止对该疾病先前对其应答的一种药物或多种药物产生应答。多元抗药性(MDR)是特定类型的抗药性，其特征是疾病对一种以上功能上和/或结构上不相关的药物具有交叉抗性。癌症领域中的多元抗药性在“DetoxificationMechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs”，Kuzmich和Tew著，特别是第VII节“The Multidrug-Resistant Phenotype(MDR)，”Med.Research Rev.11(2)：185-217，(第VII节在208-213页)(1991)；和“Multidrug Resistance andChemosensitization：Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy”，Georges，Sharom和Ling著，Adv.in Pharmacology，21：185-220(1990)中有比较详细的讨论。
[0010]多元抗药性(MDR)的一种形式是由被称作P-糖蛋白(P-gp)的膜结合170-180kD能量依赖性流出泵介导的。已经显示，P-糖蛋白在许多人肿瘤对疏水性天然产物药物的固有和获得性抗药性中起关键作用。作为P-gp的底物并且因而被P-gp解毒的药物包括长春花碱(长春新碱和长春碱)、蒽环类抗生素(亚德里亚霉素)和表鬼臼毒素(依托泊甙)。虽然与P-gp有关的MDR是肿瘤细胞对化疗剂耐药的主要决定因素，但显然，MDR现象是多因素的并且涉及许多不同的机制。
[0011]癌症化疗和抗病毒化疗的一个主要并发症是对骨髓细胞的损伤或对其功能的抑制。具体地，化疗损伤或破坏主要见于骨髓和脾的造血前体细胞，削弱了新的血细胞(粒细胞、淋巴细胞、红细胞、单核细胞、血小板等)的产生。例如，用5-氟尿嘧啶治疗癌症个体，降低白细胞(淋巴细胞和/或粒细胞)数目，并且可以引起个体对感染的敏感性增强。许多癌症个体死于化疗后感染或造血失败的其它后果。化疗剂也可以引起血小板形成低于正常水平，产生出血倾向。对红细胞产生的抑制可以引起贫血。对于一些癌症个体，对造血系统或其它重要组织的损伤风险常常限制了将化疗剂的化疗剂量增加至足够高以提供良好的抗肿瘤或抗病毒效应的机会。重复化疗或高剂量化疗周期可能引起严重的干细胞损耗，导致严重的长期造血后遗症和骨髓耗竭。
[0012]防止化疗副作用或保护免遭化疗副作用会对癌症个体具有巨大的益处。对于威胁生命的副作用，努力集中于改变化疗剂的剂量和时间安排来降低副作用。其它的选择也可以利用，如应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)、表皮生长因子(EGF)、白介素11、促红细胞生成素、血栓形成素、巨核细胞生成和生长因子、pixykines、干细胞因子、FLT-配体、以及白介素1、3、6和7，以增加化疗开始前各种组织中的正常细胞数量(参见Jimenez和Yunis，Cancer Research 52：413-415(1992))。这些因子的保护机制虽然未被充分了解，但是最可能与细胞毒剂治疗前正常的关键靶细胞的数目增加有关，并且与化疗后细胞存活增加无关。
肿瘤治疗的化疗靶向性
[0013]实体瘤的生长和转移是血管发生依赖性的(Folkman，J.Cancer Res.，46，467-73(1986)；Folkman，J.Nat.Cancer Inst.，82，4-6(1989)；Folkman等，″TumorAngiogenesis，″第10章，第206-32页，The Molecular Basis of Cancer，Mendelsohn等编著(W.B.Saunders，1995))。已经显示，例如，增大至直径2mm以上的肿瘤必需获得它们自身的血液供应并且通过诱导新毛细血管生长实现这一点。这些新血管埋入肿瘤后，它们提供对于肿瘤生长必要的营养物和生长因子以及肿瘤细胞进入循环和转移到远处如肝脏、肺或骨的途径(Weidner，New Eng.J.Med.，324(1)，1-8(1991))。当被用作携带肿瘤动物中的药物时，血管发生的天然抑制剂可以防止小肿瘤的生长(O′Reilly等，Cell 79：315-28(1994))。事实上，在一些方案中，这种抑制剂的应用使得肿瘤退化和静止，甚至在治疗结束后(O′Reilly等，Cell 88：277-85(1997))。而且，提供血管发生抑制剂到一些肿瘤能够加强它们对其它治疗方案(例如化疗)的应答(参见，例如，Teischer等，Int.J.Cancer 57：920-25(1994))。
[0014]蛋白酪氨酸激酶催化参与调节细胞生长和分化的多种蛋白质中的特定酪氨酰残基磷酸化(A.F.Wilks，Progress in Growth Factor Research(1990)2：97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Suppl.(1993)57-64；J.A.Cooper，Semin.Cell Biol.(1994)5(6)：377-387；R.F.Paulson，Semin.Immunol.(1995)7(4)：267-277；A.C.Chan，Curr.Opin.Immunol.(1996)8(3)：394-401)。蛋白酪氨酸激酶可以被广义地归类为受体(例如，EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr)或非受体(例如，c-src、Ick、Zap70)激酶。已显示，许多这些激酶的不适当或不受控制的激活，即，蛋白酪氨酸激酶活性异常，例如，由于过表达或突变所致，引起不受控制的细胞生长。例如，表皮生长因子受体(EGFR)活性增加涉及小细胞肺癌、膀胱癌和头颈癌，以及c-erbB-2活性增加涉及乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌。因此，蛋白酪氨酸激酶抑制应该可用于治疗如上列出的肿瘤。
[0015]生长因子是诱导细胞增殖的物质，典型地通过与细胞表面上的特定受体结合实现。表皮生长因子(EGF)诱导体内多种细胞增殖，并且是大多数培养细胞生长所需的。EGF受体是170-180kD跨膜糖蛋白，可以在多种细胞类型上检测到。该受体的细胞外N端结构域被高度糖基化，并且与选择性结合EGFR的EGF抗体结合。已经应用竞争性结合EGFR的药剂来治疗一些类型的癌症，因为许多中胚层和外胚层起源的肿瘤过表达EGF受体。例如，已显示EGF受体在许多神经胶质瘤、鳞状细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、侵入性膀胱癌和食道癌中过表达。研究EGFR系统以获得抗肿瘤治疗的尝试一般包括应用针对EGFR的单克隆抗体。此外，原发性人乳腺肿瘤的研究显示，EGFR高度表达和存在转移、增殖速度增高和个体存活时间较短之间具有相关性。
[0016]Herlyn等在美国专利5,470,571中公开了应用放射标记Mab425治疗表达EGFR的神经胶质瘤。Herlyn等报道，抗-EGFR抗体可以刺激或抑制癌细胞生长和增殖。已报道，对EGFR有特异性的其它单克隆抗体或是单独地或是与细胞毒性化合物偶联，对治疗一些类型的癌症是有效的。Bendig等在美国专利5,558,864中公开了治疗性抗-EGFR Mab，其与EGFR竞争性结合。Heimbrook等在美国专利5,690,928中公开了应用与来源于假单胞菌(Pseudomonas)某种的内毒素融合的EGF治疗膀胱癌。Brown等在美国专利5,859,018中公开了治疗以由EGF等介导的细胞高增殖为特征的疾病的方法。
化疗施用方式
[0017]经常应用单一或多种化疗剂治疗被诊断患有癌症的人，以杀死肿瘤原发部位或癌症转移的远处部位的癌细胞。一般地，化疗治疗或以单剂量或以几个大剂量给予，或是在数周至数月的变化时间期间给予。然而，重复化疗或高剂量周期化疗可以引起毒性增加和严重的副作用。
[0018]新的研究表明，节律性化疗(metronomic chemotherapy)——即低剂量和频繁给予细胞毒性剂而无长的无药物间隔，靶向肿瘤血管中活化的内皮细胞。许多临床前研究表明，节律性方案相比于最大耐受剂量(MTD)对应方案具有优越的抗肿瘤效应、有效的抗血管发生作用以及减轻的毒性和副作用(例如骨髓抑制)(Bocci等，Cancer Res 62：6938-6943(2002)；Bocci等，PNAS 100(22)：12917-12922(2003)；和Bertolini等，Cancer Res 63(15)：4342-4346(2003))。是所有的化疗药剂发挥相似作用还是一些化疗药剂比其它化疗药剂更适于这种方案，仍然不清楚。然而，节律性化疗在克服与化疗有关的一些主要缺点方面似乎是有效的。
化疗剂
[0019]已经显示，紫杉醇在药物难治性卵巢癌中具有明显的抗肿瘤和抗癌作用，并且在宽范围的肿瘤模型中表现出优异的抗肿瘤活性，并且在以非常低的剂量应用时也抑制血管发生(Grant等，Int.J.Cancer，2003)。然而，紫杉醇的水溶性差为施用于人类提出了难题。事实上，如果经口输送不是有效的话，在含水介质中固有地不溶或溶解性差的药物的输送可被严重削弱。因此，目前应用的紫杉醇制剂(例如
Figure A20078004962300091
)需要
Figure A20078004962300092
(聚氧乙烯蓖麻油)来溶解药物。
Figure A20078004962300093
在此制剂中的存在与动物(Lorenz等，Agents Actions 7：63-67(1987))和人(Weiss等，J.Clin.Oncol.8：1263-68(1990))的严重超敏反应有关，因而需要对个体预先应用皮质类固醇(地塞米松)和抗组胺剂。也报道，制剂载体
Figure A20078004962300094
EL在
Figure A20078004962300095
中的临床相关浓度使得紫杉醇的抗血管生成作用无效，这表明在
Figure A20078004962300096
EL中配制的这一药物或其它抗癌药可能需要在比实现有效节律性化疗所预期的剂量高的剂量下应用(Ng等，Cancer Res.64：821-824(2004))。因而，与传统的MTD化疗相比，缺乏与低剂量紫杉醇方案有关的不期望副作用的优势可能被损害。也参见美国专利公布2004/0143004；WO00/64437。
是无
Figure A20078004962300098
EL的结合纳米颗粒白蛋白的紫杉醇
[0020]临床前模型已经显示，相比于
Figure A20078004962300099
(Desai等，EORTC-NCI-AACR，2004)和在患有转移性乳腺癌个体中(O′Shaughnessy等，San Antonio Breast CancerSymposium，Abstract#1122，Dec.2003)，
Figure A200780049623000910
在安全性和效率方面显著改进。这可能是由于中不存在表面活性剂(例如，或
Figure A200780049623000913
80，分别用在
Figure A200780049623000914
和中)，和/或优先应用基于白蛋白的转运机制，该机制利用微血管内皮细胞上的gp60/内陷(caveolae)(Desai等，EORTC-NCI-AACR，2004)。此外，已经显示，
Figure A200780049623000916
和
Figure A200780049623000917
80均强烈抑制紫杉醇与白蛋白的结合，可能影响基于白蛋白的转运(Desai等，EORTC-NCI-AACR，2004)。
[0021]IDN5109(Ortataxel)是新的紫杉烷，目前在II期中，由于其在表达多元药物抗性表型的肿瘤细胞系(MDR/Pgp)中缺乏交叉抗药和对P糖蛋白(P gp)的抑制而被选择(Minderman；Cancer Chemother.Pharmacol.2004；53：363-9)。由于其疏水性，IDN5109目前被配制在表面活性剂
Figure A200780049623000918
80(与
Figure A200780049623000919
相同的载体)中。从紫杉烷制剂中去除表面活性剂，例如，在纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇
Figure A200780049623000920
的情况下，显示出与它们的含表面活性剂的对应物相比，具有改进的安全性和效率(O′Shaughnessy等，San Antonio Breast Cancer Symposium，Abstract#1122，Dec.2003)。
Figure A20078004962300101
80也强烈抑制紫杉烷、紫杉醇与白蛋白的结合，可能损害通过微血管内皮细胞上gp60受体的、基于白蛋白的药物转运(Desai等，EORTC-NCI-AACR，2004)。
[0022]作为秋藏红花，秋水仙(Colchicum autumnale)和非洲攀爬性百合，嘉兰(Gloriosa superba)中主要生物碱的秋水仙碱的抗肿瘤活性，在20世纪初被首次报道。通过X射线研究和许多总合成，其结构最终被阐明(参见Shiau等，J.Pharm.Sci.(1978)67(3)：394-397)。秋水仙碱被认为是有丝分裂毒剂，特别是在胸腺(tyhmic)细胞、肠细胞和造血细胞中，其作为纺锤体毒剂起作用且妨碍运动。它对有丝分裂纺锤体的作用被认为代表了它对多种有关结构和运动的组织化的、易变的纤维系统的作用的一个具体例子。
[0023]硫代秋水仙碱(thiocolchicine)二聚体IDN5404由于其在对顺铂和拓扑替康A2780-CIS和A2780-TOP具有抗性的人卵巢癌亚系中的活性而被选择。该作用涉及双重作用机制，即，如长春花碱的微管活性，和不同于喜树碱的拓扑异构酶I抑制作用。(Raspaglio，Biochemical Pharmacology 69：113-121(2005))。
[0024]已经发现，紫杉烷的纳米颗粒组合物(如白蛋白结合的紫杉醇
Figure A20078004962300102
)比其它紫杉烷如
Figure A20078004962300103
和
Figure A20078004962300104
的毒性明显低，并且在安全和效率方面具有明显改进的结果。
[0025]已发现，联合化疗，例如，将一种或多种化疗剂或其它治疗方式联合，例如，将化疗与放射或手术和化疗联合，分别比单药化疗或单独治疗方式更成功。
[0026]其它参考文献包括美国公布2006/0013819；美国公布2006/0003931；WO05/117986；WO05/117978和WO05/000900。
[0027]需要对增殖性疾病特别是癌症的更有效治疗。
[0028]本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容通过引用以整体并入本文。
发明简述
[0029]本发明提供了使用含有紫杉烷和载体蛋白(例如白蛋白)的纳米颗粒，基于激素受体状态(例如个体细胞(例如乳腺癌细胞)表达或不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法。
[0030]本发明提供了治疗个体乳腺癌的方法，所述方法包括：a)确定雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态；和b)给予个体有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒。
[0031]本发明也提供了治疗个体乳腺癌的方法，所述方法包括给予个体有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒，其中雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态被用作选择接受治疗的个体的根据。
[0032]本发明提供鉴定适合于乳腺癌治疗的个体的方法，所述方法包括确定雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态，其中如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是阴性，那么所述个体被鉴定为适合于用包含紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒进行乳腺癌治疗。
[0033]本发明进一步提供评估个体对乳腺癌疗法应答性的方法，所述方法包括确定雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态，其中所述乳腺癌疗法包括给予包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒的组合物，并且其中(a)如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是阴性，那么个体可能对该疗法更具应答性和(b)如果雌激素受体和/或孕酮受体激素受体状态都是阳性，那么个体可能对该疗法具有更少的应答性。
[0034]在上述方法任一个的一些实施方式中，使用乳腺癌组织和/或细胞确定雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态。在一些实施方式中，个体的雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是阴性的。在一些实施方式中，乳腺癌是局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cance)。在一些实施方式中，乳腺癌表达HER2(HER2+)。在一些实施方式中，乳腺癌不表达HER2(HER2-)。在一些实施方式中，个体是人。
[0035]在上述方法任一个的一些实施方式中，方法进一步包括给予个体有效量的至少一种其它化疗剂。在一些实施方式中，至少一种其它化疗剂包括5-氟尿嘧啶、表阿霉素(表柔比星，epirubicin)和环磷酰胺。在一些实施方式中，含有纳米颗粒的组合物(也称为“纳米颗粒组合物”)和化疗剂或是在同一组合物中或是在单独的组合物中同时给予。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂被相继给予，即，在给予化疗剂之前或之后给予纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂并行(concurrent)给予，即，纳米颗粒组合物的给药时间和化疗剂的给药时间互相重叠。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂不并行(non-concurrent)给予。例如，在一些实施方式中，在给予化疗剂之前终止纳米颗粒组合物的给予。在一些实施方式中，在给予纳米颗粒组合物之前终止化疗剂的给予。
[0036]在上述方法任一个的一些实施方式中，所述方法进一步包括第二治疗，其包括放疗、手术或其组合。在一些实施方式中，第二治疗是放疗。在一些实施方式中，第二治疗是手术。在一些实施方式中，在第二治疗之前进行第一治疗。在一些实施方式中，在第二治疗之后进行第一治疗。
[0037]在上述方法任一个的一些实施方式中，所述方法进一步包括节律性治疗方案。在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒组合物在至少一个月期间施用，其中每次施用之间的间隔不多于大约一周，并且其中每次施用时的紫杉烷剂量为遵照传统给药方案的其最大耐受剂量的大约0.25％至约25％。在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如)，其中所述纳米颗粒组合物在至少一个月期间施用，其中每次施用之间的间隔不多于大约一周，并且其中每次施用时的紫杉醇剂量为遵照传统给药方案的其最大耐受剂量的大约0.25％至约25％。在一些实施方式中，紫杉烷(如紫杉醇，例如
Figure A20078004962300122
)的每次给药剂量是最大耐受剂量的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、18％、20％、22％、24％或25％中任一百分数以下。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物以每周至少约1×、2×、3×、4×、5×、6×、7×(即每日)中任一频率给药。在一些实施方式中，每次给药间的间隔是约7日、6日、5日、4日、3日、2日和1日中任何时间间隔以下。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物在至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30和36个月中的任一期间给药。
[0038]一般而言，本发明的方法包括给予组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与紫杉醇的重量比是约18∶1或更小，如约9∶1或更小。在一些实施方式中，紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇/白蛋白组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇包被有白蛋白。也考虑上述特征的其它组合。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是
Figure A20078004962300123
含有其它紫杉烷(如多烯紫杉醇(docetaxel)和ortataxel)的纳米颗粒组合物也包括上述特征中的一种或多种。在一些实施方式中，包含紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒是纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇，如美国专利6,566,405所述，可以以商品名
Figure A20078004962300124
经商业途径得到。此外，包含紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒被认为是纳米颗粒白蛋白结合的多烯紫杉醇，例如，描述于美国专利公布2005/0004002A1。
[0039]在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，其中所述紫杉烷在至少一个月期间施用，其中每次施用之间的间隔不多于大约一周，并且其中每次施用时的紫杉烷剂量为约0.25mg/m2至约25mg/m2。在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如)和载体蛋白(如白蛋白)，其中所述紫杉醇在至少一个月期间施用，其中每次施用之间的间隔不多于大约一周，并且其中每次施用时的紫杉烷剂量是约0.25mg/m2至约25mg/m2。在一些实施方式中，紫杉烷(如紫杉醇，例如)的每次给药剂量是约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、18、20、22和25mg/m2中任何剂量以下。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物以每周至少约1×、2×、3×、4×、5×、6×、7×(即每日)中的任一情形给药。在一些实施方式中，每次给药间的间隔是约7日、6日、5日、4日、3日、2日和1日中的任何间隔以下。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物在至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30和36个月中的任一期间给药。
[0040]本发明也提供试剂盒，其包括：(a)检测乳腺癌患者的雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态的药剂；和(b)包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒的组合物。
[0041]本发明还提供试剂盒，其包括：(a)检测乳腺癌患者的雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态的药剂；和(b)用于对基于雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态治疗乳腺癌的疗法的可能应答性进行评估的说明书，其中所述疗法包括给予包含含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，说明书进一步提供给予患者有效量组合物的说明。
[0042]在所述试剂盒的任何一个的一些实施方式中，使用乳腺癌组织和/或细胞确定雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态。在一些实施方式中，个体的雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是阴性的。在一些实施方式中，乳腺癌是局部晚期乳腺癌。在一些实施方式中，乳腺癌表达HER2(HER2+)。在一些实施方式中，乳腺癌不表达HER2(HER2-)。在一些实施方式中，试剂盒进一步包括至少一种其他的化疗剂。在一些实施方式中，至少一种其它化疗剂包括5-氟尿嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺。
[0043]在一些实施方式中，试剂盒包括组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与紫杉醇的重量比是约18∶1或更小，如约9∶1或更小。在一些实施方式中，紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇/白蛋白组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇包被有白蛋白。也考虑上述特征的其它组合。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是
Figure A20078004962300131
含有其它紫杉烷(如多烯紫杉醇和ortataxel)的纳米颗粒组合物也包括上述特征中的一种或多种。在一些实施方式中，包含紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒是纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇，如美国专利6,566,405所述，可以以商品名
Figure A20078004962300132
经商业途径得到。此外，包含紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒被认为是纳米颗粒白蛋白结合的多烯紫杉醇，例如，描述于美国专利公布2005/0004002A1。
[0044]通过阅读随后的详述和所附权利要求，本发明的这些方面和优势以及其它方面和优势将是明显的。将理解，本文所述的多种实施方案中的一种、一些或所有特性可以被组合，以形成本发明的其他实施方式。
附图简述
[0045]图1A示出了ABI-007对大鼠主动脉环血管发生的影响。图1B示出了ABI-007对人内皮细胞增殖的影响。图1C示出了ABI-007对内皮细胞管道形成的影响。
[0046]图2示出了对用于节律性给药的ABI-007的最佳生物学剂量的确定。示出了应答于增加剂量的ABI-007，在Balb/cJ小鼠外周血中，存活的循环内皮祖细胞(CEPs)的水平。Untr′d，未处理对照；S/A，盐水/白蛋白载体对照。柱条，均值±SE。
*与未处理对照显著不同(p＜0.05)。
[0047]图3A和3B示出了节律性或MTD方案中应用的ABI-007和
Figure A20078004962300141
对带有MDA-MB-231(A)和PC3(B)肿瘤的SCID小鼠的肿瘤生长的影响。图3C和3D示出了节律性或MTD方案中应用的ABI-007和对带有MDA-MB-231(C)和PC3(D)肿瘤的SCID小鼠的体重的影响。
[0048]图4A和4B示出用下列物质处理之后，携带MDA-MB-231(图4A)和PC3(图4B)肿瘤的SCID小鼠的外周血中，存活的循环内皮祖细胞(CEPs)的水平的变化：A，盐水/白蛋白；B，Cremophor EL对照；C，节律性
Figure A20078004962300143
1.3mg/kg；D、E和F，节律性ABI-007，分别是3、6和10mg/kg；G，MTD
Figure A20078004962300144
H，MTD ABI-007。柱条，均值±SE。a与盐水/白蛋白载体对照明显不同(p＜0.05)。b与Cremophor EL载体对照明显不同(p＜0.05)。
[0049]图5A示出了应用下列物质处理的MDA-MB-231(■)和PC3(□)异种移植物的肿瘤内微血管密度：A，盐水/白蛋白；B，Cremophor EL对照；C，节律性
Figure A20078004962300145
1.3mg/kg；D、E和F，节律性ABI-007，分别是3、6和10mg/kg；G，MTD Taxol；H，MTD ABI-007。柱条，均值±SE。图5B和图5C示出了在携带MDA-MB-231(图5B)和PC3(图5C)肿瘤的SCID小鼠中，肿瘤内微血管密度和外周血中存活CEPs数目之间的关联性。
[0050]图6示出了在皮下注射入Balb/cJ小鼠侧腹的matrigel栓(matrigel plug，基膜栓)中，用于节律性或MTD方案中的ABI-007或Taxol对碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)-诱导的血管发生的影响。处理：A，盐水/白蛋白；B，Cremophor EL对照；C，节律性Taxol 1.3mg/kg；D、E和F，节律性ABI-007，分别是3、6和10mg/kg；G，MTD Taxol；H，MTD ABI-007。不带有bFGF(-bEGF)的植入Matrigel作为阴性对照。柱条，均值±SE。
[0051]图7A和图7B示出在用盐水对照或
Figure A20078004962300146
处理后，MDA-MB-231肿瘤细胞的坏死。图7C和7D示出在用盐水对照或处理后，MDA-MB-231细胞的缺氧。箭头示出坏死的位置(7A和7B)或缺氧的位置(7C和7D)。
[0052]图8A和8B示出在细胞毒性和产克隆试验中VEGF-A和
Figure A20078004962300151
对
Figure A20078004962300152
-处理细胞的影响。在图8A中，结果作为活细胞占未处理细胞的百分比示出。黑色园圈表示用
Figure A20078004962300153
单独处理的细胞；空白圆圈表示用和VEGF-A处理的细胞；黑三角表示用
Figure A20078004962300155
和
Figure A20078004962300156
处理的细胞。在图8B中，结果作为每个平板上细胞集落的平均数示出。
[0053]图9示出
Figure A20078004962300157
和处理对MDA-MB-231乳腺肿瘤异种移植物生长的影响。黑色方块表示盐水处理小鼠中的平均肿瘤体积；黑色园圈表示
Figure A20078004962300159
处理小鼠中的平均肿瘤体积；黑色菱形表示
Figure A200780049623001510
处理小鼠中的平均肿瘤体积；空白菱形表示(2mg/kg)处理小鼠中的平均肿瘤体积；空白圆圈表示
Figure A200780049623001512
(4mg/kg)处理小鼠中的平均肿瘤体积；三角表示
Figure A200780049623001513
(8mg/kg)处理小鼠中的平均肿瘤体积。标记ABX的两个条表示两个
Figure A200780049623001514
治疗周期。
[0054]图10A和10B示出在带有肿瘤的小鼠中，
Figure A200780049623001515
和治疗对表达萤光素酶的MDA-MB-231肿瘤细胞向淋巴结和肺转移的影响。结果以淋巴结或肺细胞提取物中的萤光素酶活性水平表示。
发明详述
[0055]本发明提供了使用含有紫杉烷和载体蛋白(例如白蛋白)的纳米颗粒，基于激素受体状态(例如个体细胞(例如乳腺癌细胞)表达或不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法。治疗可进一步包括联合治疗，其包括第一治疗与第二治疗联合，第一治疗包括给予含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，第二治疗如放疗、手术、给予至少一种其它化疗剂或它们的组合，用以基于激素状态治疗乳腺癌。治疗可进一步包括节律性治疗，以基于激素状态治疗乳腺癌。
[0056]本发明涉及这样的发现：
Figure A200780049623001517
由于其优越的抗肿瘤活性和降低的毒性和副作用，能够单独给予、与其它治疗药和/或治疗形式联合给予，并且也能够在节律性化疗中应用以基于激素受体状态治疗乳腺癌。由于含有药物/载体蛋白纳米颗粒的组合物(如
Figure A200780049623001518
)的安全性方面显著改善，我们认为，在基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌中，应用这种纳米颗粒组合物(如)的单一疗法和联合化疗比应用非纳米颗粒制剂的单一疗法或与其它药物的联合化疗更加有效。另外，在基于激素受体状态治疗乳腺癌中，纳米颗粒组合物(如
Figure A200780049623001520
)与放射的联合应用也被认为比其它药物与放射的联合更加有效。因此，在基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌中，当纳米颗粒组合物(特别是紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物，如
Figure A200780049623001521
)单独使用时、与其它化疗药联合使用时，或者与其它治疗形式联合使用时，应该非常有效并且克服了手术、放疗和化疗的缺陷。
[0057]本发明在一个实施方式中，是应用包含紫杉烷的组合物例如
Figure A20078004962300161
以基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌。在一些实施方式中，本发明使用第一治疗——其包括紫杉烷如
Figure A20078004962300162
结合第二治疗如另一化疗药或几种化疗药、放射或类似治疗，以基于激素受体状态治疗乳腺癌。包括紫杉烷的第一治疗和第二治疗可以相继给予患有增殖性疾病的哺乳动物，或者它们可以共同给予，甚至在同一药物组合物中同时给予。
[0058]进一步地，已发现，应用
Figure A20078004962300163
的节律性给药方案比相同药物组合物的传统MTD给药方案更加有效。也发现，
Figure A20078004962300164
的这种节律性给药方案比
Figure A20078004962300165
的节律性给药更加有效。
[0059]本文所述方法一般用于治疗疾病，特别是增殖性疾病。如本文所用，“治疗(treatment)”是获得有益或所需临床结果的方法。对于本发明目的，有益或所需临床结果包括但不限于下列任一或多个：一种或多种症状的缓解、疾病程度减轻、疾病的稳定状态(即，不恶化)、预防或延迟疾病播散(例如，转移)、防止或延迟疾病发生或复发、延迟或减慢疾病进展、疾病状态改善、和缓和(部分或全部)。“治疗”也包括增殖性疾病的病理后果减轻。本发明方法考虑了这些治疗方面中的任一或多种。
[0060]如本文所用，“增殖性疾病”被定义为肿瘤疾病(包括良性或恶性)和/或任何转移，不论肿瘤或转移位于何处，更具体地为乳腺癌肿瘤。在一些实施方式中，增殖性疾病是癌症。在一些实施方式中，增殖性疾病是良性或恶性肿瘤。当上文和下文提及肿瘤、肿瘤病、癌或癌症时，也可选地或附加地暗示原发器官或组织和/或任何其它位置的转移，不论肿瘤和/或转移的部位在何处。
[0061]本文所用术语“有效量”是指足以治疗所指障碍、病或疾病，如改善、缓解、减轻和/或延迟其一种或多种症状的化合物或组合物的量。当提及癌症或其它不需要的细胞增殖时，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速度(如抑制肿瘤生长)或防止或延迟其它不需要的细胞增殖的量。在一些实施方式中，有效量是足以延迟发展的量。在一些实施方式中，有效量是足以防止或延迟发生和/或再发的量。有效量可以在一次或多次给药中施用。在癌症的情况下，有效量的药物或组合物可以：(i)减少癌细胞数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)一定程度地抑制、延迟、减缓，并优选地终止癌细胞向外周器官浸润；(iv)抑制(即，一定程度减缓，优选地终止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)防止或延迟肿瘤发生和/或再发；和/或(vii)一定程度减轻与癌症有关的症状的一种或多种。
[0062]在一些实施方式中，提供了治疗原发性肿瘤的方法。在一些实施方式中，提供了治疗转移癌(即，从原发肿瘤转移的癌症)的方法。在一些实施方式中，提供了治疗晚期癌症的方法。在一些实施方式中，提供了治疗乳腺癌(其可以是HER2阳性或HER2阴性)的方法，包括，例如，晚期乳腺癌、IV期乳腺癌、局部晚期乳腺癌和转移乳腺癌。在一些实施方式中，提供了治疗实体瘤(如晚期实体瘤)的方法。在一些实施方式中，提供了减少细胞增殖和/或细胞迁移的方法。本发明也提供了延迟本文所述的任何增殖性疾病进展的方法。
[0063]术语“个体”是哺乳动物，包括人。个体包括但不限于人、牛、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物或灵长动物。在一些实施方式中，个体是人。个体(如人)可以患有晚期疾病或程度较低的疾病，如低肿瘤负荷。在一些实施方式中，个体处于增殖性疾病(如癌症)的早期。在一些实施方式中，个体处于增殖性疾病的晚期(如晚期癌症)。在一些实施方式中，个体是HER2阳性的。在一些实施方式中，个体是HER2阴性的。
[0064]本方法可以以辅助情形进行实施。“辅助情形(adjuvant setting)”是指个体曾具有增殖性疾病、特别是癌症病史，并且一般(但不是必需)对治疗应答的临床情况，所述治疗包括但不限于手术(如手术切除)、放疗和化疗。然而，由于他们有增殖性疾病(如癌症)的病史，这些个体被认为处于发生疾病的风险中。“辅助情形”中的治疗或给药是指随后的治疗方式。危险程度(即，当辅助情形下的个体被认为是“高风险”或“低风险”)取决于几个因素，最通常为首次治疗时的疾病程度。本文提供的方法也可以在新辅助情形(neoadjuvant setting)下实施，即，本方法可以在初步的/决定性的治疗(primary/definitive therapy)之前实施。在一些实施方式中，个体之前已被治疗。在一些实施方式中，个体之前未曾被治疗。在一些实施方式中，治疗是一线治疗(first line therapy)。
[0065]应该理解，本文所述的本发明的方面和实施方式包括“由各方面和实施方式构成(consisting)”和/或“基本上由各方面和实施方式构成(consisting essentiallyof)”。
[0066]如本领域普通技术人员所理解的，对本文“大约”值或参数的提及包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方式。例如，提及“大约X”的描述包括对“X”的描述。
[0067]当激素受体状态“被用作进行本文描述的治疗方法或选择本文描述的治疗方法的根据”时，在治疗之前和/或期间，测量激素受体状态，并且临床医生在评估下列的任一项中使用所获得的值：(a)个体对初始接受治疗(一种或多种)的大概的或可能的适宜性；(b)个体对初始接受治疗(一种或多种)的大概的或可能的不适宜性；(c)对治疗的应答性；(d)个体对继续接受治疗(一种或多种)的大概的或可能的适宜性；(e)个体对继续接受治疗(一种或多种)的大概的或可能的不适宜性；(f)调节剂量；或(g)预测临床益处的可能性。
治疗方法
[0068]本发明提供了使用包含含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒的组合物，基于乳腺癌组织的激素受体状态治疗乳腺癌的方法。在一些实施方式中，激素受体状态基于激素受体例如雌激素受体(ER)或孕酮受体(PgR)的表达来确定。在一些实施方式中，激素受体状态基于乳腺癌组织和/或细胞的激素受体例如雌激素受体和孕酮受体的表达来确定。
[0069]在一些实施方式中，对于一种或多种激素受体例如雌激素受体和/或孕酮受体，激素受体状态是低的。在一些实施方式中，如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是低的，那么个体可能对治疗更具应答性。在一些实施方式中，激素受体状态不表达(即是阴性的)一种或多种激素受体例如雌激素受体(ER)或孕酮受体(PgR)。在一些实施方式中，乳腺癌组织的激素受体状态不表达(即是阴性的)雌激素受体(ER)和孕酮受体(PgR)。在一些实施方式中，如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是阴性的，那么个体可能对治疗更具应答性。在一些实施方式中，个体表达(即是阳性的)雌激素受体或孕酮受体。在一些实施方式中，个体表达(即是阳性的)雌激素受体和孕酮受体二者。在一些实施方式中，如果雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态都是阳性的，那么个体可能对治疗具有更少的应答性。
[0070]在一些实施方式中，乳腺癌进一步表达HER2(HER2+)。在一些实施方式中，乳腺癌进一步不表达HER2(HER2-)。
[0071]在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，载体蛋白是白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与紫杉醇的重量比是约18∶1或更小，如约9∶1或更小。在一些实施方式中，紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇/白蛋白组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是
Figure A20078004962300181
[0072]通过雌激素受体(ER)介导的雌激素在调节正常乳腺上皮细胞的生长和分化中起重要作用(Pike MC等，Epidemiologic Reviews(1993)15(1)：17-35；HendersonBE等Cancer Res.(1988)48：246-253)。其刺激细胞增殖并且调节其他基因的表达，包括孕酮受体(PgR)。然后，PgR介导孕酮的有丝分裂作用，进一步刺激增殖(Pike等，1993；Henderson等，1988)。甚至在不存在激素治疗的情况下，雌激素受体(“ER”)阴性肿瘤和ER阳性肿瘤之间的分子差异基于临床观察是明显的，这表明ER阳性肿瘤和ER阴性肿瘤的性质和生物学行为是不同的。例如，与ER阳性肿瘤相比，ER阴性癌症倾向更快复发，并且在远处器官位置显示出不同的复发速率。临床观察和分子概括分析数据(molecular profiling data)表明：不表达ER和PgR的肿瘤在化疗应答性方面代表不同的临床实体(Colleoni等，Annals of Oncology 11(8)：1057(2000))。因此，ER阴性乳腺癌和ER阳性乳腺癌是两种不同的疾病实体，而不是同一疾病的表型变化。
[0073]在一些实施方式中，该方法包括基于具有不表达ER和PgR的肿瘤组织的患者的激素受体状态鉴定乳腺癌患者。给予合适的患者有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(例如紫杉醇、多烯紫杉醇或ortataxel)和载体蛋白(例如白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，该方法进一步包括给予患者有效量的至少一种其他化疗剂。至少一种其他化疗剂可以与紫杉烷纳米颗粒并行给予或相继给予。在一些实施方式中，至少一种其他化疗剂包括并行或相继给予的5-氟尿嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺(FEC)。这些方法在所有患者群——HER-2阳性和HER-2阴性——中的ER(-)/PgR(-)人群中具有更高的功效。
[0074]多种方法可用于在样品(例如乳腺癌组织)中确定激素受体状态和测量激素受体水平(例如雌激素受体水平和/或孕酮受体水平)。测量RNA水平的方法包括但不限于杂交(例如分离RNA的RNA印迹法、微列阵和点渍法或线渍法或总RNA)和基于PCR的方法(例如RT-PCR和定量实时PCR)。例如，可通过Northern分析进行杂交，以识别杂交到探针的RNA序列。探针可以用放射性同位素例如32P、酶、digoxygenin或通过生物素化标记。使用本领域熟知的标准技术如Sambrook等在(1989)Molecular Cloning，第二版，Cold Spring Harbor Laboratory，Plainview，N.Y.的章节7.39-7.52中描述的那些技术，待被分析的RNA可以在琼脂糖或聚丙烯酰胺凝胶上电泳分离，转移到硝酸纤维、尼龙或其它适合的膜，并且与探针杂交。
[0075]标准的RNA印迹分析可被用于确定哺乳动物样品中特定RNA的水平，基于PCR的方法例如定量实时PCR也可用于确定哺乳动物样品中特定RNA的水平。在一个实施方式中，使用随机六聚体寡核苷酸引物的逆转录可以在从癌症样品分离的总mRNA上进行。然后，在存在特异性探针的情况下(例如在一端具有5′荧光报道染料，并且在另一端具有3′猝灭染料的探针)，所形成的cDNA可被用作使用正向和反向寡核苷酸引物的定量实时PCR实验中的模板。可以使用在循环期间当第一次检测到PCR产物扩增时的点监测反应，而不是用一定数目循环后积累的PCR产物的量监测反应。所形成的定量PCR产物水平可以与原始癌症样品中的mRNA水平相关联，并且mRNA水平又可与癌症的侵袭性相关联。
[0076]测量多肽激素受体水平(例如雌激素受体蛋白水平和/或孕酮受体蛋白水平)的方法包括但不限于基于ELISA、免疫组织化学和免疫荧光的技术。这类方法一般使用对特定多肽具有特异性结合亲和力的抗体。“特异性结合亲和力”指抗体与特定多肽特异性相互作用而不与同一环境中其它不同多肽明显交叉反应的能力。对雌激素受体或孕酮受体具有特异性结合亲和力的抗体可以与雌激素受体或孕酮受体多肽相互作用。
[0077]例如，使用定量夹心式ELISA技术(quantitative sandwich ELISA technique)可测量乳腺癌样品中的雌激素受体或孕酮受体多肽水平。乳腺癌组织样品可被匀浆并提取，将提取物的等分试样加到用对雌激素受体或孕酮受体具有特异性的抗体预包被的微滴定板的分开的孔中。在蛋白结合和随后的洗涤后，可以将雌激素受体或孕酮受体特异性的酶连接抗体加入到孔中。在抗体结合和随后的洗涤后，可以将含有标记结合的IgG的底物溶液加入到孔中(例如辣根过氧化物酶(HRP)-结合的IgG)。然后，可通过分光光度测定法定量标记物，并且定量的水平与对照水平或基线相比较。所形成的定量的多肽水平可以与该癌症的侵袭性相关联。
[0078]也可以通过免疫组织化学，测量多肽水平。例如，乳腺癌组织样品中的部分可用抗雌激素受体或抗孕酮受体抗体处理。阴性对照部分可以与代替一抗的预免疫兔或小鼠血清一起温育。在抗体结合和随后的洗涤后，可以用适当的标记-结合的二抗(例如金-结合或酶-结合抗体)检测一抗。然后，显色该标记物，并使用图像分析系统进行定量。所形成的定量的多肽水平可以与该癌症的侵袭性相关联。尽管样品可以单独处理，但是来自不同组织或来自不同患者群的样品可以同时处理。这样的处理方法包括但不限于组织微列阵，如Kononen等(1998)Nature Med.4：844-847描述的。
[0079]基于ELISA、免疫组织化学和免疫荧光的方法的适当抗体可使用标准技术获得。另外，可以使用与癌症侵袭性相关的多肽的商业可获得的抗体。
[0080]基于上述和本领域已知的多种测量方法，可以测定激素受体状态例如雌激素受体和孕酮受体。例如，使用免疫组织化学和测量雌激素受体和/或孕酮受体的核反应性，可以测定表达雌激素受体和/或孕酮受体的免疫反应性细胞百分比，其记录为免疫反应性细胞对至少2000个瘤细胞的百分比。如果大于或等于大约1％到大约10％的乳腺癌组织的细胞表达雌激素受体和/或孕酮受体，那么乳腺癌组织被表征为具有低激素受体状态。如果大约1％以下的乳腺癌组织的细胞表达激素受体，那么乳腺癌组织被表征为不表达激素受体，或对激素受体阴性，所述激素受体例如雌激素受体和/或孕酮受体。在一些实施方式中，小于大约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的任一个的乳腺癌组织的细胞表达激素受体例如雌激素受体或孕酮受体。在一些实施方式中，小于大约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的任一个的乳腺癌组织的细胞表达雌激素受体和孕酮受体。在一些实施方式中，0％的乳腺癌组织的细胞表达激素受体例如雌激素受体或孕酮受体。在一些实施方式中，0％的乳腺癌组织的细胞表达雌激素受体和孕酮受体。
应用化疗剂的联合治疗
[0081]本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的至少一种其它化疗剂。在一些实施方式中，紫杉烷是任何下列物质(以及在一些实施方式中，基本上由它们组成)：紫杉醇、多烯紫杉醇和ortataxel。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括在一些实施方式中，化疗剂是任何下列药物(以及在一些实施方式中选自这些药物)：抗代谢剂(包含核苷类似物)、基于铂的药剂、烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类抗生素、长春花碱、蛋白酶体抑制剂、大环内酯类和拓扑异构酶抑制剂。
[0082]在一些实施方式中，对于一种或多种激素受体例如雌激素受体或孕酮受体，激素受体状态是低的。在一些实施方式中，如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是低的，那么个体可能对治疗更具应答性。在一些实施方式中，激素受体状态不表达(即是阴性的)一种或多种激素受体例如雌激素受体(ER)或孕酮受体(PgR)。在一些实施方式中，乳腺癌组织的激素受体状态不表达(即是阴性的)雌激素受体(ER)和孕酮受体(PgR)二者。在一些实施方式中，如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是阴性的，那么个体可能对治疗更具应答性。在一些实施方式中，个体表达(即是阳性的)雌激素受体或孕酮受体。在一些实施方式中，个体表达(即是阳性的)雌激素受体和孕酮受体二者。在一些实施方式中，如果雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态都是阳性的，那么个体可能对治疗具有更少的应答性。
[0083]在一些实施方式中，乳腺癌组织进一步表达HER2(HER2+)。在一些实施方式中，乳腺癌组织进一步不表达HER2(HER2-)。
[0084]在一些实施方式中，所述方法包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒；和b)有效量的至少一种其它化疗药。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与紫杉醇的重量比为约18∶1或更低，如约9∶1或更低。在一些实施方式中，紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇/白蛋白组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是
Figure A20078004962300211
[0085]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予个体a)有效量的
Figure A20078004962300212
和b)有效量的至少一种其它化疗剂。与
Figure A20078004962300213
相继或共同给予或同时给予的优选的药物组合是，与单独的单一组分相比时，表现出增强的抗增殖活性的组合，特别是引起增殖性组织消退和/或增殖性疾病治愈的组合。
[0086]本文所述的化疗剂可以是药剂本身、其药学上可接受的盐和其药学上可接受的酯，以及立体异构体、对映体、外消旋混合物和类似物。可以给予所述一种化疗剂或多种化疗剂以及含有所述药剂(一种或多种)的药物组合物，其中所述药物组合物包括药学上可接受的载体赋形剂或类似物。
[0087]化疗剂可以存在于纳米颗粒组合物中。例如，在一些实施方式中，提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的组合物，所述组合物包括含有至少一种其它化疗剂和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，所述方法包括给予个体a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300221
)；和b)有效量的组合物，所述组合物包括含有至少一种其它化疗剂和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，化疗剂是下列任何物质(以及在一些实施方式中，选自)：硫代秋水仙碱或其衍生物(如二聚硫代秋水仙碱，包括，例如，nab-5404、nab-5800和nab-5801)、雷帕霉素或其衍生物和格尔德霉素或其衍生物(如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG))。在一些实施方式中，化疗剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，化疗剂是17-AAG。
[0088]本文提供了被考虑的化疗剂的示范性和非限制性列表。合适的化疗剂包括例如，长春花碱、破坏微管形成的药剂(如秋水仙碱和其衍生物)、抗血管生成药、治疗性抗体、EGFR靶向剂、酪氨酸激酶靶向剂(如酪氨酸激酶抑制剂)、过渡金属配合物、蛋白酶体抑制剂、抗代谢剂(如核苷类似物)、烷化剂、基于铂的药剂、蒽环类抗生素、拓扑异构酶抑制剂、大环内酯类、治疗性抗体、类视黄醇(如全反式维甲酸或其衍生物)；格尔德霉素或其衍生物(如17-AAG)，和本领域公知的其它标准化疗剂。
[0089]在一些实施方式中，化疗剂是任何下列物质(以及在一些实施方式中选自)：亚德里亚霉素(adriamycin)、秋水仙碱、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、柔红霉素(duanorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表阿霉素、丝裂霉素、氨甲蝶呤、米托蒽醌、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、依托泊甙、干扰素、喜树碱及其衍生物、胆固醇苯乙酸氮芥、紫杉烷及其衍生物(例如，紫杉醇及其衍生物、泰索帝(taxotere)及其衍生物和类似物)、拓扑替康(topetecan)、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、哌泊舒凡、nab-5404、nab-5800、nab-5801、依立替康、HKP、Ortataxel、吉西他滨、
Figure A20078004962300222
长春瑞宾、
Figure A20078004962300223
卡培他滨(capecitabine)、
Figure A20078004962300224
拉帕替尼(Lapatinib)、索拉非尼(Sorafeni)、其衍生物、本领域已知的化疗剂和类似物。在一些实施方式中，化疗剂是组合物，所述组合物包括含有硫代秋水仙碱衍生物和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒。
[0090]在一些实施方式中，化疗剂是抗肿瘤药，包括但不限于卡铂、
Figure A20078004962300225
(长春瑞宾)、蒽环类
Figure A20078004962300226
拉帕替尼(GW57016)、吉西他滨
Figure A20078004962300228
卡培他滨
Figure A20078004962300229
顺铂、5-氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺、 等。
[0091]在一些实施方式中，化疗剂是参与肿瘤生长的其它因子的拮抗剂，所述因子如EGFR、ErbB2(也称为Herb)、ErbB3、ErbB4或TNF。有时，也给予个体一种或多种细胞因子可以是有益的。在一些实施方式中，治疗药是生长抑制剂。生长抑制剂的合适剂量是目前应用的量，并且可以由于生长抑制剂和紫杉烷的联合作用(协同)而减少。
[0092]在一些实施方式中，化疗剂是除了抗VEGF抗体、HER2抗体、干扰素和HGFβ拮抗剂之外的化疗剂。
[0093]本文中对化疗剂的提及适用于所述化疗剂或其衍生物，因此本发明考虑和包含任一这些实施方式(药剂；药剂或衍生物(一种或多种))。化疗剂或其它化学部分的“衍生物”或“类似物”包括但不限于，结构上与该化疗剂或部分相似的化合物，或者与该化疗剂或部分属于同一总化学类别的化合物。在一些实施方式中，化疗剂或部分的衍生物或类似物保持与该化疗剂或部分相似的化学和/或物理性质(包含，例如，官能度)。
[0094]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如)；和b)有效量的酪氨酸激酶抑制剂。合适的酪氨酸激酶抑制剂包括，例如，伊马替尼
Figure A20078004962300232
吉非替尼
Figure A20078004962300233
特罗凯(Tarceva)、(苹果酸舒尼替尼)和拉帕替尼。在一些实施方式中，酪氨酸激酶抑制剂是拉帕替尼。在一些实施方式中，酪氨酸激酶抑制剂是特罗凯(Tarceva)。特罗凯(Tarceva)是小分子人表皮生长因子1型/表皮生长因子受体(HER1/EGFR)抑制剂，其在III期临床试验中表明晚期非小细胞肺癌(NSCLC)个体的存活增加。在一些实施方式中，所述方法用于治疗乳腺癌，包括治疗转移性乳腺癌和在新辅助情形下治疗乳腺癌。在一些实施方式中，所述方法用于治疗晚期实体瘤。在一些实施方式中，提供了抑制哺乳动物中表达EGFR的肿瘤增殖的方法，该方法包括给予感染这种肿瘤的哺乳动物
Figure A20078004962300235
和吉非替尼，其中吉非替尼通过脉冲式给药(pulse-dosing)给予。
[0095]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的抗代谢剂(如核苷类似物，包括，例如，嘌呤类似物和嘧啶类似物)。在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300236
)；和b)有效量的抗代谢剂。“抗代谢剂(antimetabolic agent)”是在结构上与代谢物类似，但是不能以有效方式被机体利用的药剂。许多抗代谢剂干扰核酸、RNA和DNA的产生。例如，抗代谢剂可以是核苷类似物，其包括但不限于阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨
Figure A20078004962300241
阿糖胞苷、克拉屈滨、阿糖胞甙(ara-C，赛德萨(cytosar))、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶(如5-氟尿嘧啶)、UFT、羟基脲、吉西他滨、巯基嘌呤、氨甲蝶呤、硫鸟嘌呤(如6-硫鸟嘌呤)。其它抗代谢剂包括，例如，L-天冬酰胺酶(Elspa)、氮烯咪胺(decarbazine)(DTIC)、2-脱氧-D-葡萄糖和普鲁苄肼(甲基苄肼(matulane))。在一些实施方式中，核苷类似物是任何下列物质(在一些实施方式中，选自)：吉西他滨、氟尿嘧啶和卡培他滨。在一些实施方式中，所述方法用于治疗转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌。在一些实施方式中，所述方法用于转移性乳腺癌的一线治疗。在一些实施方式中，所述方法用于在新辅助情形下治疗乳腺癌。
[0096]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的烷化剂。在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300242
)；和b)有效量的烷化剂。合适的烷化剂包括但不限于环磷酰胺(Cytoxan)、氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BCNU)、噻替哌、白消安、烷基磺酸盐、吖丙啶、氮芥类似物、雌莫司汀磷酸钠、异环磷酰胺(ifosfamide)、亚硝基脲、洛莫司汀和链脲佐菌素(streptozocin)。在一些实施方式中，烷化剂是环磷酰胺。在一些实施方式中，在给予纳米颗粒组合物之前给予环磷酰胺。在一些实施方式中，所述方法用于治疗早期乳腺癌。在一些实施方式中，所述方法用于在辅助或新辅助情形下治疗乳腺癌。
[0097]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的基于铂的药剂。在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300243
)；和b)有效量的基于铂的药剂。合适的基于铂的药剂包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。在一些实施方式中，基于铂的药剂是卡铂。在一些实施方式中，本方法用于治疗乳腺癌(HER2阳性或HER2阴性，包括转移乳腺癌和晚期乳腺癌)。
[0098]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的蒽环类抗生素。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体中增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300251
)以及载体蛋白(诸如白蛋白)；和b)有效量的蒽环类抗生素。合适的蒽环类抗生素包括但不限于
Figure A20078004962300252
放线菌素、放线菌素D、柔红霉素(道诺霉素)、多柔比星(亚德里亚霉素)、表阿霉素、伊达比星、米托蒽醌、戊柔比星。在一些实施方式中，蒽环类抗生素是任意下列物质(以及在一些实施方式中，选自下列)：
Figure A20078004962300253
表阿霉素和多柔比星。在一些实施方式中，本方法用于治疗早期乳腺癌。在一些实施方式中，本方法用于在辅助或新辅助情形下治疗乳腺癌。
[0099]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的长春花碱。在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300254
)以及载体蛋白(诸如白蛋白)；和b)有效量的长春花碱。合适的长春花碱包括，例如，长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾
Figure A20078004962300255
和VP-16。在一些实施方式中，长春花碱是长春瑞宾
Figure A20078004962300256
在一些实施方式中，本方法用于治疗IV期乳腺癌。
[0100]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的大环内酯。在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300257
)以及载体蛋白(诸如白蛋白)；和b)有效量的大环内酯。合适的大环内酯包括，例如，雷帕霉素、卡波霉素和红霉素。在一些实施方式中，大环内酯是雷帕霉素或其衍生物。在一些实施方式中，本方法用于治疗实体瘤。
[0101]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的拓扑异构酶抑制剂。在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300258
)以及载体蛋白(诸如白蛋白)；和b)有效量的拓扑异构酶抑制剂。在一些实施方式中，化疗剂是拓扑异构酶抑制剂，包括，例如，拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的抑制剂。示范性拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于喜树碱，如依立替康和拓扑替康(topotecan)。示范性的拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于安吖啶、依托泊甙、依托泊甙磷酸盐和替尼泊甙。
[0102]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的抗血管生成剂。在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300261
)以及载体蛋白(诸如白蛋白)；和b)有效量的抗血管生成剂。在一些实施方式中，本方法用于治疗转移性乳腺癌和在辅助情形或新辅助情形下治疗乳腺癌。
[0103]许多抗血管生成剂已被鉴定并且是本领域已知的，包括Carmeliet和Jain(2000)列举的那些。抗血管生成剂可以是天然发生的或非天然发生的。在一些实施方式中，化疗剂是合成的抗血管生成肽。例如，以前报道，小的合成促凋亡肽的抗血管生成活性包括两个功能结构域，一个靶向于肿瘤微血管上的CD 13受体(氨基肽酶N)，另一个内化后破坏线粒体膜。Nat.Med.(1999)5(9)：1032-8。发现第二代二聚体肽CNGRC-GG-d(KLAKLAK)2——称为HKP(Hunter Killer Peptide)，具有提高的抗肿瘤活性。因此，在一些实施方式中，抗血管生成肽是HKP。在一些实施方式中，抗血管生成剂不同于抗-VEGF抗体(如)。
[0104]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米(bortezomib)(Velcade)。在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300263
)以及载体蛋白(如白蛋白)；和b)有效量的蛋白酶体抑制剂如硼替佐米
[0105]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的治疗性抗体。在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300265
)以及载体蛋白(如白蛋白)；和b)有效量的治疗性抗体。合适的治疗性抗体包括但不限于抗-VEGF抗体(如
Figure A20078004962300266
(贝伐单抗))、抗-HER2抗体(如
Figure A20078004962300267
(曲妥珠单抗))、
Figure A20078004962300268
(西妥昔单抗)、Campath(阿仑单抗)、Myelotarg(吉妥单抗(gemtuzumab))、Zevalin(替伊莫单抗(ibritumomab tiuextan)、Rituxan(利妥昔单抗)和Bexxar(托西莫单抗)。在一些实施方式中，化疗剂是
Figure A20078004962300269
(西妥昔单抗)。在一些实施方式中，化疗剂是针对VEGF或HER2的抗体之外的治疗性抗体。在一些实施方式中，本方法用于治疗HER2阳性乳腺癌，包括治疗晚期乳腺癌，治疗转移癌，辅助情形下治疗乳腺癌，和新辅助情形下治疗乳腺癌。在一些实施方式中，本方法用于治疗转移性乳腺癌和辅助情形或新辅助情形下治疗乳腺癌。例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体中HER2阳性转移性乳腺癌的方法，包括每周给予个体125mg/m2紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物(如
Figure A20078004962300271
)，持续3周，第4周停药，并行给予
Figure A20078004962300272
[0106]在一些实施方式中，提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的抗VEGF抗体。在一些实施方式中，有效量的紫杉烷纳米颗粒组合物和抗VEGF抗体协同地抑制细胞增殖(例如肿瘤细胞生长)。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约下列任一：20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％)的细胞增殖被抑制。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，抗VEGF抗体是贝伐单抗(例如)。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇，并且抗VEGF抗体是贝伐单抗(例如
Figure A20078004962300274
)。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉施用给予。在一些实施方式中，抗VEGF抗体通过静脉施用给予。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和抗VEGF抗体都通过静脉施用给予。
[0107]在一些实施方式中，提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)抑制乳腺癌肿瘤转移的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的抗VEGF抗体。在一些实施方式中，有效量的紫杉烷纳米颗粒组合物和抗VEGF抗体协同地抑制肿瘤转移。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约下列任一：20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％)的转移被抑制。在一些实施方式中，提供抑制转移到淋巴结的方法。在一些实施方式中，提供抑制转移到肺的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，抗VEGF抗体是贝伐单抗(例如
Figure A20078004962300275
)。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇，并且抗VEGF抗体是贝伐单抗(例如)。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉施用给予。在一些实施方式中，抗VEGF抗体通过静脉施用给予。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和抗VEGF抗体都通过静脉施用给予。
[0108]抗VEGF抗体的适合剂量包括例如大约1mg/kg至大约20mg/kg，包括例如大约1mg/kg至大约15mg/kg(例如大约下列任一：2、4、6、8、10或12mg/kg)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体的剂量为大约40mg/m2至大约600mg/m2，包括例如大约100mg/m2至大约400mg/m2(例如大约下列任一：100、200或300mg/m2)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体是贝伐单抗(例如
Figure A20078004962300277
)。
[0109]纳米颗粒组合物中紫杉烷和抗VEGF抗体的量的适当组合包括例如大约1mg/kg至大约20mg/kg(例如大约下列任一：2、5、10或15mg/kg)的纳米颗粒组合物中的紫杉烷和大约1mg/kg至大约20mg/kg(例如大约下列任一：2、4、6、8、10、12、14、16或18mg/kg)的抗VEGF抗体；大约3mg/m2至大约400mg/m2(例如大约下列任一：6、10、15、30、45、60、100、150、200或300mg/m2)的纳米颗粒组合物中的紫杉烷和40mg/m2至大约600mg/m2，包括例如大约100mg/m2至大约400mg/m2(例如大约下列任一：100、200或300mg/m2)的抗VEGF抗体；大约3mg/m2至大约300mg/m2(例如大约下列任一：6、10、15、30、45、60、100、150、200或300mg/m2)的纳米颗粒组合物中的紫杉烷和大约1mg/kg至大约20mg/kg(例如大约下列任一：2、4、6、8、10、12、14、16或18mg/kg)的抗VEGF抗体。在一些实施方式中，该方法包括给予个体至少大约200mg/m2的纳米颗粒组合物中的紫杉烷和至少大约2、4、8或10mg/kg的任一个的抗VEGF抗体。
[0110]在该方法的一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物和抗VEGF抗体同时给予个体。在该方法的一些实施方式中，并行给予纳米颗粒组合物和化疗剂。紫杉烷纳米颗粒组合物联合治疗的一个示例性给药方案包括，至少每周(包括例如每1、2、3、4、5或6天)给予100mg/m2-300mg/m2(例如200mg/m2)的纳米颗粒组合物中的紫杉烷，并行每两周或更高频率(例如每周、每周两次或每周三次)给予2mg/kg-15mg/kg(例如4、6、8、10mg/kg或15mg/kg的任一个)的抗VEGF抗体。
[0111]在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物和抗VEGF抗体相继地给予个体。例如，在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物在给予抗VEGF抗体之前被给予至少一个(例如至少两个、三个、四个、五个或六个的任一个)周期。然后，给予抗VEGF抗体至少一周一次(例如两次)，持续至少大约3(例如4、5或6)周。紫杉烷纳米颗粒组合物(例如紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物，例如
Figure A20078004962300281
)和抗VEGF抗体(例如贝伐单抗，例如
Figure A20078004962300282
)联合治疗的一个示例性给药方案包括，每日给予10mg/kg的纳米颗粒组合物中的紫杉烷，持续5天，给予两个周期，中间隔一周，然后以2mg/kg、4mg/kg或8mg/kg剂量每周给予抗VEGF抗体两次，持续6周。
[0112]在一些实施方式中，除了在纳米颗粒组合物中的紫杉烷，还给予两种或多种化疗剂。这两种或多种化疗剂可以(但不必须)属于不同类的化疗剂。本文提供这些组合的实例。也考虑其它组合。
[0113]在一些实施方式中，提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；b)有效量的抗代谢物(如核苷类似物，例如，吉西他滨)；和c)蒽环类抗生素(如表阿霉素)。在一些实施方式中，提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300283
)；b)有效量的抗代谢物(如核苷类似物，例如，吉西他滨)；c)有效量的蒽环类抗生素(如表阿霉素)。在一些实施方式中，本方法用于新辅助情形下治疗乳腺癌。例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体局部晚期/炎性癌症的方法，包括给予个体220mg/m2紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物(如
Figure A20078004962300291
)，每2周给予；2000mg/m2吉西他滨，每2周给予；和50mg/m2表阿霉素，每2周给予。在一些实施方式中，提供了辅助情形下治疗个体中乳腺癌的方法，包括给予个体175mg/m2紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物(如)，每2周给予，2000mg/m2吉西他滨，每2周给予，和50mg/m2表阿霉素，每2周给予。
[0114]在一些实施方式中，提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的基于铂的药剂(如卡铂)，和c)治疗性抗体(如抗-HER2抗体(如
Figure A20078004962300293
)和抗-VEGF抗体(如
Figure A20078004962300294
))。在一些实施方式中，提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如)；b)有效量的基于铂的药剂(如卡铂)，和c)治疗性抗体(如抗-HER2抗体(如
Figure A20078004962300296
)和抗-VEGF抗体(如
Figure A20078004962300297
))。在一些实施方式中，本方法用于治疗下列任何疾病：晚期乳腺癌，转移性乳腺癌和辅助情形下乳腺癌。在一些实施方式中，提供了治疗个体中转移癌的方法，包括给予个体75mg/m2紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物(如)和卡铂，AUC＝2，其中每周给药，给予3周，第4周不给药。在一些实施方式中，本方法还包括每周给予约2-4mg/kg的
Figure A20078004962300299
[0115]在一些实施方式中，提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的基于铂的药剂(如卡铂)，和c)长春花碱(如
Figure A200780049623002910
)。在一些实施方式中，提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A200780049623002911
)；b)有效量的基于铂的药剂(如卡铂)，和c)长春花碱(如
Figure A200780049623002912
)。
[0116]在一些实施方式中，本发明提供了基于个体中激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；b)有效量的烷化剂(如环磷酰胺)和c)蒽环类抗生素(如亚德里亚霉素)。在一些实施方式中，本发明提供治疗个体中增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒；b)有效量的烷化剂(如环磷酰胺)和c)蒽环类抗生素(如亚德里亚霉素)。在一些实施方式中，本方法用于治疗早期乳腺癌。在一些实施方式中，本方法用于辅助情形或新辅助情形下治疗乳腺癌。例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体中早期乳腺癌的方法，包括给予260mg/m2紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物(如
Figure A20078004962300301
)、60mg/m2亚德里亚霉素和600mg/m2环磷酰胺，其中每2周给药1次。
[0117]其它实施方式在表1中提供。例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体中晚期乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300302
)，b)有效量的卡铂。在一些实施方式中，本方法还包括，给予个体有效量的
Figure A20078004962300303
在一些实施方式中，提供了治疗个体中转移性乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300304
)，b)有效量的吉西他滨。在一些实施方式中，提供了治疗个体中晚期非小细胞肺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300305
)，b)有效量的卡铂。
[0118]在一些实施方式中，提供了组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇、多烯紫杉醇或ortataxel)和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒和至少一种其它化疗剂。本文所述组合物可以包括有效量的紫杉烷和化疗剂，用于基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌。在一些实施方式中，化疗剂和紫杉烷以预定比例在组合物中存在，所述预定比例诸如本文所述的重量比。在一些实施方式中，本发明提供了有效量的组合物和有效量的至少一种其它化疗剂的协同组合物(synergistic composition)，所述有效量的组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇、多烯紫杉醇或ortataxel)的纳米颗粒。在一些实施方式中，其它化疗剂是抗VEGF抗体(例如贝伐单抗，如
Figure A20078004962300306
)。
[0119]在一些实施方式中，本发明提供了用于基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的药物组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，其中所述应用包括同时和/或相继给予至少一种其它化疗剂。在一些实施方式中，本发明提供了用于基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的药物组合物，所述组合物包括化疗剂，其中所述应用包括同时和/或相继给予包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了含紫杉烷的纳米颗粒组合物和含有一种其它化疗剂的组合物，用于同时和/或相继应用以基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌。
给药方式
[0120]在上述用于基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法中，包括含有紫杉烷的纳米颗粒的组合物(也称为“纳米颗粒组合物”)和化疗剂可以同时施用(即，同时给药)和/或相继施用(即，相继给药)。
[0121]在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂(包括本文所述的具体化疗剂)被同时给予。如本文所用的术语“同时给予(或同时给药)”，意味着在不多于约15分钟的时间间隔内给予纳米颗粒组合物和化疗剂，如不多于约10、5或1分钟中的任一时间间隔。当药物同时给予时，纳米颗粒中的药物和化疗剂可以包含在同一组合物中(例如，含有纳米颗粒和化疗剂的组合物)或在分开的组合物中(例如，纳米颗粒包含在一个组合物中，化疗剂包含在另一组合物中)。例如，紫杉烷和化疗剂可以存在于含有至少两种不同的纳米颗粒的单一组合物中，其中组合物中的一些纳米颗粒包括紫杉烷和载体蛋白，组合物中的一些其它纳米颗粒包括化疗剂和载体蛋白。本发明考虑和包括这样的组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒中仅含有紫杉烷。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的药物和化疗剂的同时给药，可以与补充剂量的紫杉烷和/或化疗剂联合。
[0122]在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂相继给予。本文所用的术语“相继给药(或相继给予)”指以约15分钟以上的时间间隔给予纳米颗粒组合物中的药物和化疗剂，如下列任一时间以上：约20、30、40、50、60分钟或更多分钟。可以先给予纳米颗粒组合物或化疗剂。纳米颗粒组合物和化疗剂包含在分开的组合物中，它们可以包含在同一包装或不同包装中。
[0123]在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给予是并行的，即，给予纳米颗粒组合物的时间和给予化疗剂的时间彼此重叠。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给予不是并行的。例如，在一些实施方式中，在给予化疗剂之前终止给予纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，在给予纳米颗粒组合物之前终止给予化疗剂。这两个非并行给药之间的时间间隔可以从大约2周至8周，诸如大约4周。
[0124]根据给药医生的判断，可以在疗程内调整含药物纳米颗粒组合物和化疗剂的给药频率。当分开给药时，可以以不同的给药频率或时间间隔给予含药物纳米颗粒组合物和化疗剂。例如，可以每周给予含药物纳米颗粒组合物，同时化疗剂的给药频率可以更高或更低。在一些实施方式中，可以应用含药物纳米颗粒和/或化疗剂的持续缓释制剂。实现缓释的各种制剂和装置是本领域已知的。
[0125]可以应用相同的给药途径或不同的给药途径给予纳米颗粒组合物和化疗剂。在一些实施方式中(对于同时给药和相继给药)，以预先确定的比例给予纳米颗粒组合物中的紫杉烷和化疗剂。例如，在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和化疗剂的重量比是约1比1。在一些实施方式中，重量比可以是约0.001至约1之间和约1000至约1之间，或约0.01至约1之间和100至约1之间。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和化疗剂的重量比是大约下列任一以下：100∶1、50∶1、30∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1和1∶1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和化疗剂的重量比是大约下列任一以上：1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、30∶1、50∶1、100∶1。考虑其它比例。
[0126]紫杉烷和/或化疗剂的所需剂量可以(但不必)低于单独给予每一药剂时通常需要的剂量。因此，在一些实施方式中，亚治疗量的纳米颗粒组合物中的药物和/或化疗剂被给予。“亚治疗量(低于治疗的量，Subtherapeutic amount)”或“亚治疗水平(低于治疗的水平，subtherapeutic level)”是指低于治疗量的量，即，所述量低于单独给予纳米颗粒组合物中的药物和/或化疗剂时通常应用的量。该降低可以通过在指定给药中给予的量来反映和/或在指定时间段给予的量来反映(降低的频率)。
[0127]在一些实施方式中，给予足够的化疗剂，以使获得相同治疗程度所需的纳米颗粒组合物中的药物的正常剂量降低至少大约下列任一：5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在一些实施方式中，给予足够的纳米颗粒组合物中的药物，以使获得相同治疗程度所需的化疗剂的正常剂量降低至少大约下列任一：5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。
[0128]在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和化疗剂的剂量与单独给药时各自的相应正常剂量相比都降低。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和化疗剂均以亚治疗水平、即降低的水平被给予。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和/或化疗剂的剂量大大低于确定的最大毒性剂量(MTD)。例如，纳米颗粒组合物和/或化疗剂的剂量低于MTD的约50％、40％、30％、20％或10％。
[0129]可以应用本文所述的施用配置的组合。本文所述的联合治疗方法可以单独进行，或者与另一疗法如手术、放射、化疗、免疫疗法、基因疗法和类似疗法联合进行。此外，具有发生增殖性疾病较大风险的人可以接受治疗，以抑制或和/或延迟疾病发展。
[0130]如本领域普通技术人员所理解的，化疗剂的合适剂量将近似于已经在临床治疗中应用的剂量，其中化疗剂被单独给药或与其它化疗剂联合给药。根据被治疗的疾病，剂量可能发生变化。如上所述，在一些实施方式中，可以以降低水平给予化疗剂。
[0131]本文所述的纳米颗粒组合物可以通过多种途径给予个体(如人)，如肠胃外，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、经口、吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮。例如，可以通过吸入给予纳米颗粒组合物，以便治疗呼吸道疾病。可以用该组合物治疗呼吸疾病如肺纤维化、闭塞性细支气管炎(broncheolitisobliterans)、肺癌、支气管肺泡癌和类似疾病。在一些实施方式中，静脉内给予纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，经口给予纳米颗粒组合物。
[0132]给予纳米颗粒组合物的给药频率取决于联合治疗的性质和正被治疗的具体疾病。一个示范性给药频率包括但不限于，每周给予而不间断；每周给予，在4周中给予3周(three out of four week)；每三周给一次；每两周给予一次；每周给药，在3周中给予2周。也参见表1。
[0133]纳米颗粒组合物中紫杉烷的剂量将随着联合治疗的性质和被治疗的具体疾病而变化。该剂量应该足以实现所需的应答，如对具体疾病的治疗或预防应答。纳米颗粒组合物中的紫杉烷(在一些实施方式中是紫杉醇)的示范性剂量包括但不限于大约下列任一：50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、260mg/m2和300mg/m2。例如，纳米颗粒组合物中的紫杉醇的剂量范围可以是，以三周方案给药时为100-400mg/m2，或以每周方案给药时为50-250mg/m2。也参见表1。
[0134]给予纳米颗粒组合物(如紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物，如
Figure A20078004962300331
)的一个示范性给药方案包括但不限于：100mg/m2，每周给予(weekly)，无间断；75mg/m2，每周给予，在4周中给予3周；100mg/m2，每周给予，在4周中给予3周；125mg/m2，每周给予，在4周中给予3周；125mg/m2，每周给予，在3周中给予2周；130mg/m2，每周给予，无间断；175mg/m2，每两周一次；260mg/m2，每两周一次；260mg/m2，每三周一次；180-300mg/m2，每三周；60-175mg/m2，每周给予，无间断。此外，可以按照本文所述的节律性给药方案给予紫杉烷(单独或联合治疗)。
[0135]纳米颗粒组合物(如紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物，如
Figure A20078004962300332
)和其它药剂的联合治疗的示范性给药方案包括但不限于，125mg/m2，每周给予，在3周中给予2周，加825mg/m2
Figure A20078004962300333
每日给予。纳米颗粒组合物(如紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物，如
Figure A20078004962300334
)和
Figure A20078004962300335
的剂量可根据治疗的具体疾病或患者而改变。该剂量应该足以实现期望的应答，例如对具体疾病的治疗性或预防性应答。在联合治疗中的纳米颗粒组合物(在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物，例如
Figure A20078004962300336
)的示范性剂量包括但不限于，大约100mg/m2、125mg/m2、200mg/m2和260mg/m2的任一个。例如，当每周安排给予时，纳米颗粒组合物中紫杉醇的剂量范围可以为50-300mg/m2，有或没有间断。在联合治疗中的
Figure A20078004962300337
的示例性剂量包括但不限于大约550mg/m2、650mg/m2、825mg/m2、850mg/m2、1000mg/m2和1250mg/m2的任一个。例如，当每日安排给予时，
Figure A20078004962300338
的剂量范围可以为500-2500mg/m2，有或没有间断。
[0136]纳米颗粒组合物(如紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物，例如
Figure A20078004962300339
)和其它药剂的联合治疗的示范性给药方案包括但不限于，260mg/m2，每两周一次，加60mg/m2亚德里亚霉素和600mg/m2环磷酰胺，每两周一次；220-340mg/m2，每三周一次，加卡铂，AUC＝6，每三周一次；100-150mg/m2，每周给予，加卡铂，AUC＝6，每三周一次；175mg/m2，每两周一次，加2000mg/m2吉西他滨和50mg/m2表阿霉素，每两周一次；和75mg/m2，每周给予，在4周中给予3周，加卡铂，AUC＝2，每周给予，在4周中给予3周。
[0137]在一些实施方式中，根据表1中描述的任何给药方案，给予紫杉烷纳米颗粒组合物和化疗剂。
[0138]在一些实施方式中，提供了治疗个体中乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表1中第1至35行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表1中第1至35行所示的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体中转移性乳腺癌的方法，该方法包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表1中第2、4-8和10-15行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表1中第2、4-8和10-15行所示的任何给药方案。
[0139]在一些实施方式中，提供了治疗个体中晚期乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表1中第1和16行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表1中第1和16行所示的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体中IV期乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表1中第3行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表1中第3行所示的给药方案。
[0140]在一些实施方式中，提供了在辅助情形下治疗个体的乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表1中第18至24行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表1中第18至24行所示的任何给药方案。
[0141]在一些实施方式中，提供了在新辅助情形下治疗个体乳腺癌的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表1中第25至35行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表1中第25至35行所示的任何给药方案。
[0142]在一些实施方式中，提供了治疗个体中实体瘤(包括晚期实体瘤)的方法，包括给予个体：a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表1中第36-39行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表1中第36-39行所示的任何给药方案。
表1
Figure A20078004962300351
Figure A20078004962300361
Figure A20078004962300371
Figure A20078004962300381
[0143]如本文所用(例如表1中)，ABX是指
Figure A20078004962300392
GW572016是指拉帕替尼(Lapatinib)；Xel是指卡培他滨或
Figure A20078004962300393
贝伐单抗也称为
Figure A20078004962300394
曲妥珠单抗也称为
Figure A20078004962300401
pemtrexed也称为
Figure A20078004962300402
西妥昔单抗也称为
Figure A20078004962300403
吉非替尼也称为
Figure A20078004962300404
FEC指5-氟尿嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺的联合；AC是指亚德里亚霉素加环磷酰胺的联合；TAC是指FDA批准的辅助乳腺癌方案；RAD001是指雷帕霉素衍生物。
[0144]如本文所用(例如，在表1中)，AUC是指曲线下面积；q4wk是指每4周给药1次，q3wk是指每3周给药1次；q2wk是指每2周给药1次；qwk是指每周1次给药；qwk×3/4是指每周1次给药，给予3周，第4周不给予；qwk×2/3是指每周1次给药，给予2周，第3周不给予。
与放疗和手术的联合治疗
[0145]另一方面，本发明提供了基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，其包括第一治疗和第二治疗，第一治疗包括给予紫杉烷(特别是含有紫杉烷的纳米颗粒)和载体蛋白，第二治疗包括放射和/或手术。
[0146]在一些实施方式中，对于一种或多种激素受体例如雌激素受体或孕酮受体，激素受体状态是低的。在一些实施方式中，如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是低的，那么个体可能对治疗更具应答性。在一些实施方式中，激素受体状态不表达(即是阴性的)一种或多种激素受体例如雌激素受体(ER)或孕酮受体(PgR)。在一些实施方式中，乳腺癌组织的激素受体状态不表达(即是阴性的)雌激素受体(ER)和孕酮受体(PgR)二者。在一些实施方式中，如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是阴性的，那么个体可能对治疗更具应答性。在一些实施方式中，个体表达(即是阳性的)雌激素受体或孕酮受体。在一些实施方式中，个体表达(即是阳性的)雌激素受体和孕酮受体二者。在一些实施方式中，如果雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态都是阳性的，那么个体可能对治疗具有更少的应答性。
[0147]在一些实施方式中，乳腺癌组织进一步表达HER2(HER2+)。在一些实施方式中，乳腺癌组织进一步不表达HER2(HER2-)。
[0148]在一些实施方式中，方法包括：a)第一治疗，其包括给予个体组合物，所述组合物包括含有有效量紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，和b)第二治疗，其包括放疗、手术或其联合。在一些实施方式中，紫杉烷包被有载体蛋白(如白蛋白)。在一些实施方式中，第二治疗是放疗。在一些实施方式中，第二治疗是手术。
[0149]在一些实施方式中，方法包括：a)第一治疗，其包括给予个体组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒，和b)第二治疗，其包括放疗、手术或其组合。在一些实施方式中，第二治疗是放疗。在一些实施方式中，第二治疗是手术。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与紫杉醇的重量比是约18∶1或更小，如约9∶1或更小。在一些实施方式中，紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇/白蛋白组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是
Figure A20078004962300411
[0150]纳米颗粒组合物的给药可以在放射和/或手术之前，放射和/或手术之后，或与放射和/或手术并行进行。例如，纳米颗粒组合物的给予可以在放射和/或手术治疗之前或之后，间隔数分钟至数周。在一些实施方式中，第一治疗和第二治疗之间的时间段是这样的：使得紫杉烷和放射/手术仍然能够对细胞发挥有益的联合作用。例如，纳米颗粒组合物中的紫杉烷(如紫杉醇)可以在放射和/或手术之前约1、3、6、9、12、18、24、48、60、72、84、96、108、120小时中的任何时间以下给予。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物在放射和/或手术之前约9小时以下给予。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物在放射/手术之前约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天中的任一个以下给予。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷(如紫杉醇)在放射和/或手术之后约1、3、6、9、12、18、24、48、60、72、84、96、108或120小时中的任何时间以下给予。在一些实施方式中，为了使治疗效果显著，可能需要延长时间，其中在两次治疗之间有几天至几周时间。
[0151]本文考虑的放射包括，例如γ-射线、X-射线(外部光束)和直接输送放射性同位素到肿瘤细胞。也考虑其它形式的DNA损伤因素，如微波和UV照射也被考虑。可以以单一剂量进行放射，或者在剂量分割方案中以一系列小剂量进行放射。本文考虑的放射量范围从约1至约100Gy，包括，例如，约5至约80，约10至约50Gy，或约10Gy。总剂量可以在分割方案中施用。例如，方案可以包括分割的2Gy的单独剂量。放射性同位素的剂量范围可以广泛变化，并依赖于同位素的半衰期和发射的辐射的类型和强度。
[0152]当放射(辐射，radiation)包括应用放射性同位素时，同位素可以与靶向剂如治疗性抗体偶联，其将放射性核苷酸携带到靶组织。合适的放射活性同位素包括但不限于砹211、碳14、铬51、氯36、铁57、钴58、铜67、Eu152、镓67、氢3、碘123、碘131、铟111、铁59、磷32、铼186、硒75、硫35、锝(technicium)99m和/或钇90。
[0153]在一些实施方式中，将足够的辐射施加到个体，以使产生相同治疗程度所需的纳米颗粒组合物中的紫杉烷(如紫杉醇)的正常剂量降低至少约下列任一个：5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在一些实施方式中，给予足够的纳米颗粒组合物中紫杉烷，使得产生相同治疗程度所需的辐射的正常剂量降低至少约下列任一个：5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中紫杉烷(如紫杉醇)和辐射的剂量都比单独应用时各自相应的正常剂量低。
[0154]在一些实施方式中，联合给予纳米颗粒组合物和放疗产生超加和作用。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷(如紫杉醇)以90mg/kg的剂量每日给予一次，辐射以80Gy每日给予五次。
[0155]本文所述的手术包括切除术，其中全部或部分癌组织被物理去除、切除和/或破坏。肿瘤切除术是指物理去除肿瘤的至少一部分。除了肿瘤切除术之外，手术治疗还包括激光手术、冷冻手术、电外科和显微控制手术(micropically controlledsurgery)(Mohs手术)。也考虑表浅手术(superficial surgery)、癌前组织或正常组织的去除。
[0156]放疗和/或手术可以在给予化疗剂之外进行。例如，可以首先给予个体含紫杉烷的纳米颗粒组合物和至少一种其它化疗剂，随后接受放疗和/或手术。可选地，可以首先用放疗和/或手术治疗个体，随后给予纳米颗粒组合物和至少一种其它化疗剂。其它联合也被考虑。
[0157]联合化疗剂的给予，给予上面公开的纳米颗粒组合物同样适用于与放疗和/或手术联合给予。
[0158]在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，用于基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌，其中所述应用包括第二治疗，其包括放疗、手术或其组合。
节律性治疗
[0159]本发明也提供了节律性治疗方案，用于基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌。提供了根据节律性给药方案给予个体组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇、多烯紫杉醇或ortataxel)和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒。本方法适用于治疗方法、延迟发展和本文所述的其它临床情况和情形(configuration)。
[00100]在一些实施方式中，对于一种或多种激素受体例如雌激素受体或孕酮受体，激素受体状态是低的。在一些实施方式中，如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是低的，那么个体可能对治疗更具应答性。在一些实施方式中，激素受体状态不表达(即是阴性的)一种或多种激素受体例如雌激素受体(ER)或孕酮受体(PgR)。在一些实施方式中，乳腺癌组织的激素受体状态不表达(即是阴性的)雌激素受体(ER)和孕酮受体(PgR)二者。在一些实施方式中，如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是阴性的，那么个体可能对治疗更具应答性。在一些实施方式中，个体表达(即是阳性的)雌激素受体或孕酮受体。在一些实施方式中，个体表达(即是阳性的)雌激素受体和孕酮受体二者。在一些实施方式中，如果雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态都是阳性的，那么个体可能对治疗具有更少的应答性。
[00101]在一些实施方式中，乳腺癌组织进一步表达HER2(HER2+)。在一些实施方式中，乳腺癌组织进一步不表达HER2(HER2-)。
[0160]本文应用的“节律性给药方案”是指，在没有长时间间断的情况下频繁地给予紫杉烷，给予的剂量低于通过有间断的传统规程的已确定最大耐受剂量(此后也称为“标准MTD规程”或“标准MTD方案”)。在节律性给药中，可以在一定的时间内最终给予与通过标准MTD规程给予相比相同、较低或较高的积累剂量。在一些情况下，这通过延长进行所述给药方案期间的时间长短和/或频率，同时降低每次给药剂量来实现。一般地，通过本发明的节律性给药方案给予的紫杉烷被个体更好地耐受。节律性给药也可以称为维持给药(maintenance dosing)或慢性给药(chronic dosing)。
[0161]在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，其中在至少1个月期间给予纳米颗粒组合物，其中每次给药之间的间隔不多于约1周，并且其中每次给药时的紫杉烷剂量是遵照传统给药方案的其最大耐受剂量的约0.25％至约25％。在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒，其中在至少1个月期间给予纳米颗粒组合物，其中每次给药之间的间隔不多于约1周，并且其中每次给药时的紫杉烷剂量是遵照传统给药方案的其最大耐受剂量的约0.25％至约25％。
[0162]在一些实施方式中，每次给药时纳米颗粒组合物中的紫杉烷(如紫杉醇)剂量低于大约下列任一个：按照给定的传统给药规程，在相同的制剂中相同的紫杉烷(如紫杉醇)的MTD的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、18％、20％、22％、24％或25％。传统给药规程指在临床情况下通常已确立的给药规程。例如，
Figure A20078004962300431
的传统给药规程是三周规程，即，每三周给予组合物。
[0163]在一些实施方式中，每次给药的紫杉烷(如紫杉醇)剂量是相应MTD值的约0.25％至约25％之间，包括，例如以下任一种：相应MTD值的约0.25％至约20％、约0.25％至约15％、约0.25％至约10％、约0.25％至约20％和约0.25％至约25％。按照传统给药规程的紫杉烷的MTD值是已知的，或者可以由本领域技术人员容易地确定。例如，当
Figure A20078004962300432
按照传统的三周给药规程给予时的MTD值是约300mg/m2。
[0164]在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，其中在至少1个月期间给予纳米颗粒组合物，其中每次给药之间的间隔不多于约1周，并且其中每次给药时的紫杉烷剂量是约0.25mg/m2至约25mg/m2。在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒，其中在至少1个月期间给予纳米颗粒组合物，其中每次给药之间的间隔不多于约1周，并且其中每次给药时的紫杉烷剂量是约0.25mg/m2至约25mg/m2。
[0165]在一些实施方式中，每次给药的紫杉烷(如紫杉醇)剂量低于大约下列任一个：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、18、20、22、25和30mg/m2。例如，紫杉烷(如紫杉醇)的剂量范围可以从约0.25mg/m2至约30mg/m2，约0.25mg/m2至约25mg/m2，约0.25mg/m2至约15mg/m2，约0.25mg/m2至约10mg/m2和约0.25mg/m2至约5mg/m2。
[0166]纳米颗粒组合物中的紫杉烷(如紫杉醇)的给药频率包括但不限于至少大约下列任一个：每周1次、每周2次、每周3次、每周4次、每周5次、每周6次或每日1次。一般地，每次给药之间的间隔少于约1周，例如少于大约下列任一时间：6、5、4、3、2或1日。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔是恒定的。例如，可以每日、每2日、每3日、每4日、每5日或每周进行给药。在一些实施方式中，可以以每日2次、每日3次或更高的频率进行给药。
[0167]本文所述的节律性给药方案可以在一段延长的时间段内延长，如从约1个月上至约3年。例如，给药方案可以在大约下列任意时期内延长：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30和36个月。一般地，在给药规程中没有间断。
[0168]通过节律性方案给予的紫杉烷(如紫杉醇)的累积剂量可以高于根据标准MTD给药规程、在相同时间段内给予的紫杉烷剂量。在一些实施方式中，通过节律性方案给予的紫杉烷的累积剂量等于或低于根据标准MTD给药规程、在相同时间段内给予的紫杉烷剂量。
[0169]应该理解，本文提供的教导仅是为了举例；并且根据本文所述的教导和基于各个标准MTD规程，可以对节律性给药方案进行常规设计；并且这些试验中应用的节律性给药方案仅仅作为给药间隔和持续时间的可能改变的一个例子，所述改变针对标准MTD规程作出以便实现最佳的节律性给药方案。
[0170]本文所述的节律性给药方案可以单独用作对增殖性疾病的治疗，或者在联合治疗中应用，如本文所述的联合治疗。在一些实施方式中，节律性治疗给药方案可以与通过标准MTD方案给予的其它已确立的治疗进行联合或结合。“联合或结合(combination or in conjunction with)”意味着，本发明的节律性给药方案或是与已确立治疗的标准MTD方案同时进行，或是在诱导治疗的疗程之间进行以维持诱导治疗对个体产生的益处，目的在于持续抑制肿瘤生长，同时不过度损伤个体健康或个体忍受下一诱导治疗疗程的能力。例如，在最初的短的MTD化疗过程之后，可以采用节律性给药方案。
[0171]根据本文所述的节律性给药方案给予的纳米颗粒组合物可以通过多种途径给予个体(如人)，如肠胃外，包括静脉内、动脉内、肺内、经口、吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮。例如，可以通过吸入给予纳米颗粒组合物，以便治疗呼吸道疾病。组合物可以用于治疗呼吸疾病，如肺纤维化、闭塞性细支气管炎、肺癌、支气管肺泡癌和类似疾病。在一些实施方式中，经口给予纳米颗粒组合物。
[0172]下面提供了一些不同的示例性实施方式。
[0173]在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，其中在至少1个月期间给予纳米颗粒组合物，其中每次给药之间的间隔不多于约1周，并且其中每次给药时的紫杉烷剂量是其遵照传统给药方案的最大耐受剂量的约0.25％至约25％。在一些实施方式中，紫杉烷被载体蛋白(如白蛋白)包被。在一些实施方式中，每次给药的紫杉烷剂量低于大约下列任一个：最大耐受剂量的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、18％、20％、22％、24％或25％。在一些实施方式中，紫杉烷以至少约每周1×、2×、3×、4×、5×、6×、7×(即，每日1次)中的任一个给予。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔低于大约下列任一个：7日、6日、5日、4日、3日、2日和1日。在一些实施方式中，紫杉烷在至少大约下列任一时间段内给予：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30和36个月。
[0174]在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒，其中在至少1个月的期间内给予纳米颗粒组合物，其中每次给药之间的间隔不多于约1周，并且其中每次给药时的紫杉烷剂量是其遵照传统给药方案的最大耐受剂量的约0.25％至约25％。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白与紫杉醇的重量比为约18∶1或更低，如约9∶1或更低。在一些实施方式中，紫杉醇用白蛋白包被。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇/白蛋白组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是
Figure A20078004962300451
[0175]在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，其中在至少1个月期间给予纳米颗粒组合物，其中每次给药之间的间隔不多于约1周，并且其中每次给药时的紫杉烷剂量是约0.25mg/m2至约25mg/m2。在一些实施方式中，紫杉烷包被有载体蛋白(如白蛋白)。在一些实施方式中，每次给药的紫杉烷剂量低于大约下列任一种：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、18、20、22和25mg/m2。在一些实施方式中，紫杉烷以至少大约下列任一种给予：每周1×、2×、3×、4×、5×、6×、7×(即，每日1次)。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔低于大约下列任一种：7日、6日、5日、4日、3日、2日和1日。在一些实施方式中，紫杉烷在至少大约下列任一时间段内给予：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30和36个月。
[0176]在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒，其中在至少1个月期间给予纳米颗粒组合物，其中每次给药之间的间隔不多于约1周，并且其中每次给药时的紫杉烷剂量是约0.25mg/m2至约25mg/m2。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白与紫杉醇的重量比是约18∶1或更低，如约9∶1或更低。在一些实施方式中，紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇/白蛋白组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是
[0177]在一些实施方式中，(或其它紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物)以每日约3mg/kg至约10mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，
Figure A20078004962300463
以每日约6mg/kg至约10mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，
Figure A20078004962300464
以每日约6mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，
Figure A20078004962300465
以每日约3mg/kg的剂量给予。
[0178]本发明也提供了用于本文描述的节律性方案(一种或多种)的组合物。在一些实施方式中，提供了组合物，其包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，其中所述组合物通过节律性给药方案给予个体，如本文所述的给药方案。
本发明的其它方面
[0179]另一方面，提供了基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(包括紫杉醇、多烯紫杉醇或ortataxel)和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，提供了基于激素受体状态(例如不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌的方法，包括给予组合物，所述组合物包括含有ortataxel和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒。
[0180]在一些实施方式中，提供了治疗癌症的方法，包括给予组合物，所述组合物包括含有紫杉醇的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒组合物根据表2所述的任意给药方案给予。在一些实施方式中，癌症是紫杉烷难治性转移性乳腺癌。
表2
Figure A20078004962300471
纳米颗粒组合物
[0181]本文所述的纳米颗粒组合物包括含有(在多种实施方式中，基本上由它们组成)紫杉烷(如紫杉醇)和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒。水溶性差的药物(如紫杉烷)的纳米颗粒已经描述于例如，美国专利5,916,596；6,506,405和6,537,579中，也描述于美国专利公布2005/0004002A1中。虽然下文提供的描述具体针对紫杉烷，但应该理解，相同的描述适用于其它药物，如雷帕霉素、17-AAG和二聚体硫代秋水仙碱。
[0182]在一些实施方式中，组合物包括平均直径或直径均值不大于约1000纳米(nm)的纳米颗粒，如不大于大约下列任一值：900、800、700、600、500、400、300、200和100nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或直径均值不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或直径均值不大于约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或直径均值不大于约100nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或直径均值为约20至约400nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或直径均值为约40至约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒是可无菌过滤的。
[0183]本文所述的纳米颗粒可以以干燥制剂存在(如冻干组合物)或悬浮于生物相容性介质中。合适的生物相容性介质包括但不限于，水、含水缓冲介质、盐水、缓冲盐水、任选缓冲的氨基酸溶液、任选缓冲的蛋白质溶液、任选缓冲的糖溶液、任选缓冲的维生素溶液、任选缓冲的合成聚合物溶液、含脂类乳液和类似物。
[0184]术语“蛋白质”是指任意长度的多肽或氨基酸聚合物(包含全长或片段)，其可以是线性或分支的，包括修饰的氨基酸，和/或被非氨基酸中断。该术语也包括已被天然修饰的氨基酸聚合物或通过干扰而修饰的氨基酸聚合物，例如二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何操作或修饰。此术语中也包括，例如，含有一个或多个氨基酸类似物(包括，例如，非天然氨基酸等)以及本领域已知的其它修饰的多肽。本文所述的蛋白质可以是天然发生的，即，获自或来自天然来源(如血液)，或是合成的(如化学合成或通过重组DNA技术合成)。
[0185]合适的载体蛋白的例子包括通常见于血液或血浆中的蛋白质，其包括但不限于白蛋白、免疫球蛋白——包括IgA、脂蛋白、载脂蛋白B、α-酸性糖蛋白、β-2-巨球蛋白、甲状腺球蛋白、转铁蛋白、纤连蛋白、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X和类似物。在一些实施方式中，载体蛋白是非血液蛋白质，如酪蛋白、α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。载体蛋白可以是天然来源或是合成制备的。在一些实施方式中，药学上可接受的载体包括白蛋白，如人血清白蛋白。人血清白蛋白(HSA)是高度可溶性球蛋白，Mr 65K，由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，并且构成人血浆胶体渗透压的70-80％。HSA的氨基酸序列包含总共17个二硫键、一个游离硫醇(Cys 34)和一个色氨酸(Trp 214)。HSA溶液的静脉内应用已经被指出用于预防和治疗低血容量性休克(参见，例如，Tullis，JAMA 237：355-360，460-463(1977))和Houser等人，Surgery，Gynecology and Obstetrics，150：811-816(1980))和在新生儿胆红素血症治疗中与交换输血法结合(参见，例如，Finlayson，Seminars in Thrombosis and Hemostasis，6：85-120，(1980))。其它白蛋白被考虑，如牛血清白蛋白。这些非人白蛋白的应用可适用于，例如，在非人哺乳动物中应用这些组合物的情况中，如兽医应用(包括家养宠物和农业情况)。
[0186]人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水性结合位点(对脂肪酸共有8个，脂肪酸是HSA的内源性配体)并且结合不同组的紫杉烷，特别是中性和带负电荷的疏水化合物(Goodman等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th ed，McGraw-Hill New York(1996))。在HSA的亚结构域HA和IIIA中已经提出了两个高亲和结合位点，它们是很长的疏水口袋，表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基，发挥极性配体成分的结合点的功能(参见，例如，Fehske等人，Biochem.Pharmcol，30：687-92(198a)，Vorum，Dan.Med.Bull.，46：379-99(1999)，Kragh-Hansen，Dan.Med.Bull.，1441：131-40(1990)，Curry等人，Nat.Struct.Biol.，5：827-35(1998)，Sugio等人，Protein.Eng.12：439-46(1999)，He等人，Nature 358：209-15(199b)，和Carter等人，Adv.Protein.Chem.45：153-203(1994))。已经显示，紫杉醇和异丙酚(propofol)结合HSA(参见，例如，Paal等人，Eur.J.Biochem.，268(7)：2187-91(200a)，Purcell等人，Biochim.Biophys.Acta 1478(a)：61-8(2000)，Altmayer等人，Arzneimittelforschung 45：1053-6(1995)和Garrido等人，Rev.Esp.Anestestiol.Reanim.41，308-12(1994))。此外，已经显示，多烯紫杉醇结合人血浆蛋白(参见，例如，Urien等人，Invest.New Drugs 14(b)：147-51(1996))。
[0187]组合物中的载体蛋白(如白蛋白)一般作为紫杉烷的载体，即，与不含载体蛋白的组合物相比，组合物中的载体蛋白使得紫杉烷更容易悬浮在含水介质中或者帮助维持悬浮。这可以避免用毒性溶剂(或表面活性剂)来溶解紫杉烷，从而可以降低给予个体(如人)紫杉烷的一种或更多种副作用。因此，在一些实施方式中，本文所述的组合物基本上不含(如不含)表面活性剂，如Cremophor(包括Cremophor
Figure A20078004962300491
(BASF))。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂。当给予个体纳米颗粒组合物时，如果组合物中Cremophor或表面活性剂的量不足以在个体中引起一种或更多种副作用，则组合物“基本上不含Cremophor”或“基本上不含表面活性剂”。
[0188]本文所述的组合物中的载体蛋白的量将根据组合物中的其它成分变化。在一些实施方式中，组合物包括的载体蛋白的量足以在含水悬浮液中稳定紫杉烷，例如，以稳定胶体悬浮液的形式(如稳定的纳米颗粒悬浮液)。在一些实施方式中，载体蛋白处于降低紫杉烷在含水介质中的沉降速度的量。对于含颗粒组合物，载体蛋白的量也取决于紫杉烷纳米颗粒的尺寸和密度。
[0189]如果紫杉烷保持悬浮在含水介质中(如没有可见的沉淀或沉降)一段长时间，如至少约0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60或72小时中的任意时间，则它在含水悬浮液中是“稳定的”。悬浮液通常适合给予个体(如人)，但不是必需的。悬浮液的稳定性通常(但不必)在贮存温度下(如室温(如20-25℃)或冷藏条件下(如4℃))被评价。例如，如果悬浮液在制备后约15分钟时，对于裸眼或者当在1000倍光学显微镜下观察时没有表现出可见的絮凝或颗粒聚集，则悬浮液在贮存温度下是稳定的。稳定性也可以在加速试验条件下评价，如在高于约40℃的温度下。
[0190]在一些实施方式中，载体蛋白存在的量足以将紫杉烷在含水介质中稳定在一定浓度下。例如，组合物中的紫杉烷浓度是约0.1至约100mg/ml，包括例如以下任一数值：约0.1至约50mg/ml、约0.1至约20mg/ml、约1至约10mg/ml、约2mg/ml至约8mg/ml、约4至约6mg/ml、约5mg/ml。在一些实施方式中，紫杉烷的浓度是至少大约下列任一：1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml和50mg/ml。在一些实施方式中，载体蛋白存在的量避免表面活性剂(如Cremophor)的使用，从而组合物不含或基本上不含表面活性剂(如Cremophor)。
[0191]在一些实施方式中，液体形式的组合物包括约0.1％至约50％(w/v)(例如，约0.5％(w/v)、约5％(w/v)、约10％(w/v)、约15％(w/v)、约20％(w/v)、约30％(w/v)、约40％(w/v)或约50％(w/v))的载体蛋白。在一些实施方式中，液体形式的组合物包括约0.5％至约5％(w/v)的载体蛋白。
[0192]在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的载体蛋白例如白蛋白与紫杉烷的重量比是这样的，使得足量的紫杉烷结合于细胞或被细胞转运。虽然载体蛋白与紫杉烷的重量比将必须针对不同的载体蛋白和紫杉烷组合而优化，但通常地，载体蛋白例如白蛋白与紫杉烷的重量比(w/w)是约0.01∶1至约100∶1、约0.02∶1至约50∶1、约0.05∶1至约20∶1、约0.1∶1至约20∶1、约1∶1至约18∶1、约2∶1至约15∶1、约3∶1至约12∶1、约4∶1至约10∶1、约5∶1至约9∶1、或约9∶1。在一些实施方式中，载体蛋白与紫杉烷的重量比是大约下列任一值：18∶1或更低、15∶1或更低、14∶1或更低、13∶1或更低、12∶1或更低、11∶1或更低、10∶1或更低、9∶1或更低、8∶1或更低、7∶1或更低、6∶1或更低、5∶1或更低、4∶1或更低、和3∶1或更低。
[0193]在一些实施方式中，载体蛋白使得组合物被给予个体(如人)而没有明显的副作用。在一些实施方式中，载体蛋白(如白蛋白)的量有效降低向人给予紫杉烷的一种或更多种副作用。术语“降低给予紫杉烷的一种或更多种副作用”是指减轻、缓解、改善或避免紫杉烷引起的一种或更多种不期望的作用，以及用于输送紫杉烷的输送载体(如使得紫杉烷适于注射的溶剂)引起的副作用。这些副作用包括，例如，骨髓抑制、神经毒性、超敏性、炎症、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激(skinirritation)、外周神经病、粒细胞缺乏性发热(neutropenic fever)、过敏性反应、静脉血栓、外渗(extravasation)和它们的组合。然而，这些副作用仅仅是示例性的，并且与紫杉烷有关的其它副作用或副作用的组合可以被降低。
[0194]在一些实施方式中，组合物包括是由人白蛋白USP稳定的紫杉醇制剂，其可以分散在可直接注射的生理溶液中。当其分散在合适的含水介质如0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中时，
Figure A20078004962300502
形成稳定的紫杉醇胶体悬浮液。胶体悬浮液中的纳米颗粒的平均粒度是约130纳米。由于HSA在水中自由可溶，
Figure A20078004962300503
能够以宽范围的浓度范围重构，从稀(0.1mg/ml紫杉醇)到浓(20mg/ml紫杉醇)，包括，例如，约2mg/ml至约8mg/ml，约5mg/ml。
[0195]制备纳米颗粒组合物的方法是本领域已知的。例如，含有紫杉烷(如紫杉醇)和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒可以在高剪切力条件下(例如，超声波、高压匀化、或类似条件)制备。这些方法公开于，例如，美国专利5,916,596、6,506,405和6,537,579中，也描述于美国专利公布2005/0004002A1中。
[0196]简言之，紫杉烷(如多烯紫杉醇)被溶解在有机溶剂中，并且溶液可以被加到人血清白蛋白溶液中。使混合物接受高压匀化处理。随后可以通过蒸发去除有机溶剂。获得的分散体可以进一步冻干。合适的有机溶剂包括，例如，酮、酯、醚、氯化溶剂和本领域已知的其它溶剂。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷和氯仿/乙醇(例如，比例是1∶9、1∶8、1∶7、1∶6、1∶5、1∶4、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1或9∶a)。
纳米颗粒组合物中的其它组分
[0197]本文所述的纳米颗粒可以在包括其它试剂、赋形剂或稳定剂的组合物中存在。例如，为了通过增加纳米颗粒的负ζ电势来增加稳定性，可以加入一些负电荷成分。这种负电荷成分包括但不限于，胆汁酸的胆汁酸盐，所述胆汁酸由甘氨胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸、脱氢胆酸和其它组成；磷脂，包括卵磷脂(蛋黄)基磷脂，其包括下列磷脂酰胆碱：棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰(linoleoyl)磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生四烯酰磷脂酰胆碱、和二棕榈酰磷脂酰胆碱。其它磷脂包括L-α-二十四酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)和其它相关化合物。负电荷表面活性剂或乳化剂也适于作为添加剂，例如，胆固醇酰硫酸钠和类似物。
[0198]在一些实施方式中，组合物适于给予人类。在一些实施方式中，组合物适于给予哺乳动物，如兽医应用、家养宠物和农业动物。存在许多合适的纳米颗粒组合物的制剂(参见，例如，美国专利5,916,596和6,096,331)。下列制剂和方法仅仅是示范性的，绝不是限制性的。适于口服施用的制剂可以由下列组成：(a)液体溶液，如有效量的溶解于稀释剂中的化合物，稀释剂如水、盐水或橙汁，(b)胶囊、囊剂(sachets)或片剂，各自含有预先确定量的活性成分，如固体或颗粒，(c)在合适液体中的悬浮剂，和(d)合适的乳剂。片剂形式可以包括乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、调味剂和药学上相容的赋形剂中的一种或多种。锭剂形式可以包括通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的香料中的活性成分；以及软锭剂(pastilles)含有惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；乳剂、凝胶等除活性成分外还含有本领域已知的此类赋形剂。
[0199]合适的载体、赋形剂和稀释剂的例子包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。制剂可以附加地包含润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。
[0200]适于肠道外给药的制剂包括含水的和非含水的等渗无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和使得制剂与目标接受者的血液可相容的溶质；和含水的和非含水的无菌悬浮液，其可以含有悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封的容器如安瓿(ampules)和小瓶中，并且可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，其仅需要恰好在应用之前加入无菌液体赋形剂例如水进行注射。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和前述类型的片剂制备。优选可注射制剂。
[0201]在一些实施方式中，组合物被配制为具有约4.5至约9.0的pH范围，包括，例如，约5.0至约8.0、约6.5至约7.5和约6.5至约7.0中的任意pH范围。在一些实施方式中，组合物的pH被配制为不大于约6，包括，例如，不大于大约下列任一值：6.5、7或8(如约8)。通过加入合适的张力修饰剂如甘油，也可以使组合物与血液等渗。
试剂盒
[0202]本发明也提供了用于本方法的试剂盒。本发明的试剂盒包括用于鉴定乳腺癌患者的激素受体状态(例如具有不表达雌激素受体(ER)和孕酮受体(PgR)的肿瘤组织)的检测工具。在一些实施方式中，试剂盒包含：(a)用于检测乳腺癌患者的雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态的药剂；和(b)包含含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，试剂盒包含：(a)用于检测乳腺癌患者的雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体水平的药剂；和(b)用于评估对基于雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态治疗乳腺癌的疗法的可能应答性的说明书，其中该疗法包括给予包含含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，说明书进一步提供给予患者有效量的组合物的说明。
[0203]在一些实施方式中，本发明的试剂盒进一步包括一种或多种容器，所述容器包括含紫杉烷的纳米颗粒组合物(或单位剂型和/或制品)。在一些实施方式中，本发明的试剂盒进一步包括一种或多种容器，所述容器包括含紫杉烷的纳米颗粒组合物(或单位剂型和/或制品)和/或化疗剂，以及在一些实施方式中，还包括根据本文所述任意方法进行应用的说明书。试剂盒还可以包括对选择适于治疗的个体的说明。本发明试剂盒中提供的说明书一般是标签或包装插入物(例如，试剂盒中包含的一页纸)上的书面说明书，但是机器可读的说明书(例如，在磁盘或光盘上携带的说明书)也可以接受。在一些实施方式中，说明书包括基于激素受体状态(例如，不表达雌激素受体(ER)和孕酮受体(PgR))治疗乳腺癌的说明，包括给予个体有效量的包含含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒的组合物。
[0204]在一些实施方式中，对于一种或多种激素受体例如雌激素受体或孕酮受体，激素受体状态是低的。在一些实施方式中，如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是低的，那么个体可能对治疗更具应答性。在一些实施方式中，激素受体状态不表达(即是阴性的)一种或多种激素受体例如雌激素受体(ER)或孕酮受体(PgR)。在一些实施方式中，乳腺癌组织的激素受体状态不表达(即是阴性的)雌激素受体(ER)和孕酮受体(PgR)。在一些实施方式中，如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是阴性的，那么个体可能对治疗更具应答性。在一些实施方式中，个体表达(即是阳性的)雌激素受体或孕酮受体。在一些实施方式中，个体表达(即是阳性的)雌激素受体和孕酮受体二者。在一些实施方式中，如果雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态都是阳性的，那么个体可能对治疗具有更少的应答性。
[0205]在一些实施方式中，乳腺癌组织进一步表达HER2(HER2+)。在一些实施方式中，乳腺癌组织进一步不表达HER2(HER2-)。
[0206]在一些实施方式中，试剂盒包括：a)组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的至少一种其它化疗剂，和c)用于同时和/或相继施用纳米颗粒和化疗剂的说明书，用于基于激素受体状态(例如，不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇、多烯紫杉醇和ortataxel中的任一种。在一些实施方式中，试剂盒包括纳米颗粒，其包含a)组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如
Figure A20078004962300531
)，b)有效量的至少一种其它化疗剂，和c)用于同时和/或相继施用纳米颗粒和化疗剂的说明书，用于基于激素受体状态(例如，不表达雌激素受体和/或孕酮受体)有效地治疗乳腺癌。
[0207]在一些实施方式中，试剂盒包括：a)组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，b)组合物，所述组合物包括含有至少一种其它化疗剂和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，和c)用于同时和/或相继施用纳米颗粒组合物的说明书，用于基于激素受体状态(例如，不表达雌激素受体和/或孕酮受体)治疗乳腺癌。在一些实施方式中，试剂盒包括纳米颗粒，其包括：a)组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如)，b)组合物，所述组合物包括含有至少一种其它化疗剂和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，和c)用于同时和/或相继施用纳米颗粒组合物的说明书，用于基于激素受体状态(例如，不表达雌激素受体和/或孕酮受体)有效地治疗乳腺癌。
[0208]纳米颗粒和化疗剂可以存在于分开的容器中或在单个容器中。应该理解，试剂盒可以包括一种独特的组合物，或两种或更多种组合物，其中一种组合物包括纳米颗粒且一种组合物包括化疗剂。
[0209]本发明的试剂盒处于合适的包装中。合适的包装包括但不限于，小瓶、瓶、罐、软包装(例如，密封Mylar(聚酯薄膜)或塑料袋)和类似物。试剂盒可以任选地提供其它组分，如缓冲剂和说明信息。
[0210]关于应用纳米颗粒组合物的说明书一般包括有关目的治疗的剂量、给药方案和给药途径的信息。容器可以是单位剂量、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，试剂盒可提供为，含有足够的紫杉烷(如紫杉烷)剂量，如本文所述，以便为个体提供长时期的有效治疗，如下列任一时间：1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间。试剂盒也可以包括多单位剂量的紫杉烷和药物组合物和使用说明书，并且以足以贮存和药房应用的量包装，所述药房例如医院药房和配药药房。
[0211]本领域技术人员将知道，在本发明范围和精神内，几种变化是可能的。通过参考下列的非限制性实施例，本发明将更加详细地被描述。下列实施例进一步阐明了本发明，但是当然，不应该被解释为以任何方式限制其范围。
实施例
实施例1新辅助化疗在局部晚期乳腺癌中的II期试验，用随后是5-氟尿嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺(FEC)
[0212]与在每三周规程上基于Cremophor的紫杉醇相比，
Figure A20078004962300542
具有更大的功效和有利的毒性(Gradishar WJ等(2005)J Clin Oncol 23：7794-7803)。每周给予
Figure A20078004962300543
已示出比该每三周规程更少的毒性和在紫杉烷难治性转移性乳腺癌中的活性(Blum JL等(2004)J Clin Oncol 22：14S，摘要543)。建立该试验以确定
Figure A20078004962300544
随后5-氟尿嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺(FEC)在患有局部晚期乳腺癌(LABC)的女性中的活性和安全性概况。
[0213]患有LABC的66名女性每周给予100mg/m2的手术前
Figure A20078004962300545
持续连续12周，然后每三周给予FEC，进行4个周期。如果她们的乳腺癌是HER2阴性的(HER2-)，以5-氟尿嘧啶：500mg/m2；表阿霉素：100mg/m2；环磷酰胺：500mg/m2的剂量给予FEC，并且称为FEC-100。如果她们的癌症是HER2阳性的(HER2+)，以5-氟尿嘧啶：500mg/m2；表阿霉素：75mg/m2；环磷酰胺：500mg/m2的剂量给予FEC(称为FEC-75)，并且她们接受曲妥珠单抗
Figure A20078004962300546
在患有HER2+疾病的患者内，在研究者的判断下，以标准的每周规程，共同给予曲妥珠单抗与
Figure A20078004962300547
和FEC-75。
[0214]试验的主要指标(primary endpoint)是完成FEC治疗后的病理学完全应答率。次要指标(secondary endpoint)包括在
Figure A20078004962300548
完成下评估的完全临床应答率、毒性/安全性、无疾病发展存活情况(progression-free survival)和总存活情况。
[0215]患者的年龄中值为47岁(范围为28-70)。IIB期疾病在33％的患者中存在，IIIA期在42％的患者中存在，和IIIB期在24％的患者中存在。评估肿瘤的激素受体状态，其包括雌激素受体(ER)和孕酮受体(PgR)。58％的患者为ER或PgR阳性，42％的患者为两种受体都阴性。评估患者的HER2状态，29％为HER2+，71％为HER2阴性。在58个患者(89.2％)中，完成该方案，对剩下的患者没有完成治疗。将所有12剂的Abraxane给予61个患者；48个患者在12周内接受12剂，13个患者在13-14周内接受12剂。使用Abraxane的毒性数据显示最频繁的毒性是腹泻、疹、疲劳、恶心和感觉神经病。没有4级或5级毒性，并且仅报道一例3级中性粒细胞减少症。
[0216]以100mg/m2每周给予并持续12周的Abraxane具有最小的毒性和显著的活性，在患有局部晚期乳腺癌(LABC)的患者中达到32％的临床完全应答率(21/65)。Abraxane接着FEC的相继方案被良好耐受，这允许在所有患者中进行切除和在33％中进行保乳手术。
[0217]如在表3中所示，在HER2阳性LABC中，用曲妥珠单抗并行治疗，病理学完全应答(pCR)乳腺率为56％。如在表4中所示，在HER2阴性、激素受体阴性LABC中，病理学完全应答(pCR)乳腺率为29％(5/17)；在HER2阴性、HR阳性LABC中，pCR乳腺率为10％(3/29)。
表3
 HER2状态N64   pCRN(％)
 阳性(18)曲妥珠单抗(17)   10(56％)10
 没有曲妥珠单抗(1)   0
 阴性(46)   8(17％)
表4
  激素受体状态N＝64   pCRN(％)
  ER和/或PgR阳性(38)HER2阳性(9)HER2阴性(29)   7(18％)4(44％)3(10％)
  ER和PgR阴性(26)HER2阳性(9)HER2阴性(17)   11(42％)6(67％)5(29％)
[0218]用Abraxane，然后用FEC治疗在并行用曲妥珠单抗治疗的HER2-阴性患者和HER2-阳性患者中都具有高效率。该治疗方案在ER和PgR阴性的患者中比在ER和/或PgR阳性的患者、既HER2-阴性患者又HER2-阳性患者群体中明显更有效。
实施例2.在每三周给予
Figure A20078004962300551
的III期研究中，
Figure A20078004962300552
相比于
Figure A20078004962300553
应答提高且毒性降低
[0219]中性粒细胞减少症和超敏反应的发生率明显降低、不需要类固醇预先给药、神经病持续时间较短、输注时间较短和剂量较高。
[0220]在患有转移性乳腺癌(MBC)的个体中，将ABI-007
Figure A20078004962300561
——第一个不含任何溶剂的、纳米颗粒形式的生物学相互作用的白蛋白结合的紫杉醇，与基于的紫杉醇
Figure A20078004962300563
比较。进行该III期研究以证实临床前研究，证明ABI-007与
Figure A20078004962300564
相比时的优越效应和降低的毒性。将个体随机分派到3周周期，或是在30分钟期间(静脉内)给予ABI-007260mg/m2而不预先给药(n＝229)，或是在3小时期间静脉内给予175mg/m2而预先给药(n＝225)。与
Figure A20078004962300566
相比，ABI-007显示出明显更高的应答率(33％比19％；p＝0.001)和明显更长的到肿瘤进展的时间(23.0比16.9周，HR＝0.75，p＝0.006)。在接受ABI-007的个体中，具有更长总存活的趋势(65.0比55.7周；p＝0.374)。在未计划的分析中，ABI-007提高了接受二线或更高线治疗的个体的存活时间(56.4比46.7周，HR＝0.73，p＝0.024)。在ABI-007组中，4级中性粒细胞减少症的发生率明显更低(9％比22％，p＜0.001)，虽然紫杉醇剂量高49％。3级感觉神经病在ABI-007组中比
Figure A20078004962300567
组中更加普遍(10％比2％，p＜0.001)，但是比(中位数73天)更容易被控制和改善更快(中位数22天)。在ABI-007组的任一个体中，没有发生严重的(3或4级)治疗相关性超敏反应——虽然没有预先给药并且给药时间较短。与之相比，3级超敏反应在
Figure A20078004962300569
组中发生——虽然有标准的预先给药(胸痛：2个个体；过敏反应：3个个体)。按照方案，没有常规给予ABI-007组中的个体皮质类固醇和抗组胺药；然而，在2％的治疗周期中，在ABI-007组中的18个个体(8％)中，针对呕吐、肌痛/关节痛或厌食进行预先给药；而在95％的周期中，
Figure A200780049623005610
组中的224个个体(＞99％)接受预先给药。2个治疗组之间明显不同的唯一临床化学值是，在
Figure A200780049623005611
-治疗个体中，血清葡萄糖水平更高，所述
Figure A200780049623005612
-治疗个体也具有更高的高血糖发生率，其被报告为AE(不利作用)(15[7％]比3[1％]；p＝0.003)。总之，相比于
Figure A200780049623005613
ABI-007在此个体群中证明了更高的效应和有利的安全特性。治疗指数提高和基于溶剂的紫杉烷所需的类固醇预先给药的消除，使得该纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇成为MBC治疗中的重要进展。
实施例3.在紫杉烷难治性转移性乳腺癌个体中，每周给予
Figure A200780049623005614
[0221]近来的II期临床研究显示，在患有转移性乳腺癌的个体中，以剂量125mg/m2每周给予
Figure A200780049623005615
(纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇)产生长期的疾病控制，所述患者的疾病在应用
Figure A200780049623005616
或
Figure A200780049623005617
治疗的情况下仍然发展(即，所述个体是紫杉烷难治性的)。
[0222]
Figure A200780049623005618
被认为代表了第一个生物学相互作用组合物，其利用受体介导(gp60)通路，所述通路被发现是获得活性成分-紫杉醇的高细胞内肿瘤浓度所必需的(integral)。II期研究包括75个患有紫杉烷难治性转移乳腺癌的个体。每周以125mg/m2通过30分钟输注给予不预先给予类固醇/抗组胺药或G-CSF预防。个体接受三次周剂量，随后停止1周，每28天重复。与
Figure A200780049623005620
或
Figure A200780049623005621
它们含有可能抑制肿瘤摄取的去污剂——不同，白蛋白结合的纳米颗粒紫杉醇的作用机制可以产生改进的结果，特别是在这些难于治疗的个体群中。
[0223]具体地，数据显示，虽然在该高度预先治疗和预先紫杉烷暴露的个体群中的每周剂量是高达125mg/m2，但75个个体中仅有3个(4％)由于外周神经病而不得不停止
Figure A20078004962300571
而且，在经历3级外周神经病的个体中，80％在仅1或2周的延迟后一般能够重新开始治疗和继续接受降低剂量的
Figure A20078004962300572
持续平均再4个月。这一快速改进与我们从III期试验中的观察结果一致，所述结果是：与诱导的外周神经病相比，单独的紫杉醇(即不含
Figure A20078004962300574
)诱导的外周神经病快速改善。这些
Figure A20078004962300575
临床试验经历提供了评价化疗剂紫杉醇本身的作用的第一个临床机会，与溶剂的作用区分开来。基于II期和III期试验经历，现在数据表明，在持续时间和对个体的影响方面，
Figure A20078004962300576
产生的外周神经病比不上
Figure A20078004962300577
或
Figure A20078004962300578
产生的外周神经病。
[0224]对于给予或
Figure A200780049623005710
后的外周神经病的临床经历，Abraxis Oncology最近完成了对200个肿瘤学家的调查，肿瘤学家被问道他们认为由诱导的外周神经病需要多久来改善和/或解决：25％的肿瘤学家报告“7-12个月”，另外23％报告“从未解决”；对于
Figure A200780049623005712
各自的百分比是29％和7％。这些数据与
Figure A200780049623005713
和的包装插入物中的陈述一致。
[0225]对II期数据的分析证明，在患有转移性乳腺癌的紫杉烷难治性个体的这些预后不良的个体群(87％有内脏(肺和肝)疾病，69％有＞3个转移灶，88％有肿瘤生长——在紫杉烷情况下)中，
Figure A200780049623005715
具有活性。观察结果包括在
Figure A200780049623005716
-难治性个体中的疾病控制是44％，在
Figure A200780049623005717
-难治性个体中的疾病控制是39％。在转移性情况下应用单独的
Figure A200780049623005718
时疾病发展的那些个体中(n＝27)，注意到在接受每周一次的
Figure A200780049623005719
后的应答率是19％。在转移性情况下应用单独的
Figure A200780049623005720
时疾病发展的那些个体中(n＝23)，注意到在接受每周一次
Figure A200780049623005721
后的应答率是13％。
[0226]当在30分钟期间每周给予时，发现
Figure A200780049623005722
被良好耐受，其中不给予类固醇或G-CSF预防：4级中性粒细胞减少症＝3％(没有G-CSF)；4级贫血＝1％；没有严重的超敏反应(虽然没有预先给药)。在该高度预处理的个体群中，75％的个体以每周125mg/m2
Figure A200780049623005723
的完全高剂量处理，没有由于毒性/副作用引起的剂量减低。在发生3级感觉性神经病的个体中，77％的个体能够以减低剂量(75-100mg/m2)重新开始
Figure A200780049623005724
和接受平均12.2个(范围，1-28)的额外
Figure A200780049623005725
剂量。明显注意到，在重新应用
Figure A200780049623005726
的这些个体中，在神经病改善为1级或2级后14天内，80％(10中的8个)的个体能够重新开始药物治疗。这些结果支持了关键的III期试验的观察结果，所述III期试验应用260mg/m2的
Figure A200780049623005727
每3周给予，其中也注意到神经病的快速改进(中位数22天)。综合这两个临床试验，表明当单独给予紫杉醇时，发生的神经病显示时间短并且容易控制。
[0227]
Figure A200780049623005728
应用微血管内皮细胞上的基于gp60受体的通路，以转运白蛋白-紫杉醇复合物到血管外并进入肿瘤间质，并且已经显示，
Figure A20078004962300581
不通过这一机制转运。而且，白蛋白结合的蛋白SPARC在乳腺肿瘤中过度表达且可能在的增加的肿瘤内积累中起作用。所提出的机制表明，一旦位于肿瘤间质中，则白蛋白-紫杉醇复合物会与肿瘤细胞表面上存在的SPARC结合，并且通过非溶酶体机制被迅速内化入肿瘤细胞中。
[0228]此外，目前的紫杉烷制剂中一般应用的表面活性剂/溶剂，如
Figure A20078004962300583
80和TPGS，强烈抑制紫杉醇与白蛋白的结合，从而限制跨内皮转运。示出的其它数据表明，在MX-1乳腺癌异种移植物中，等剂量的
Figure A20078004962300585
的效率比
Figure A20078004962300586
在统计学上有所改进。
[0229]总之，75％的个体以完全高剂量进行治疗，剂量没有减低。数据表明，单独给予纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇而没有溶剂
Figure A20078004962300587
时，外周神经病得到快速改善。其它数据提供了增加的证据，证明该作用机制在增强个体结果方面可能起重要作用。
实施例4.在MDA-MB-435人肿瘤异种移植物中，
Figure A20078004962300588
(ABI-007)与靶向抗血管生成促凋亡肽(HKP)协同作用
[0230]由两个功能域构成的小的合成促凋亡肽的抗血管生成活性已经被报道，一个功能域靶向肿瘤微血管上的CD 13受体(氨基肽酶N)，另一个功能域在内化后干扰线粒体膜。参见，Nat Med.1999 Sep；5(9)：1032-8。发现第二代二聚体肽CNGRC-GG-d(KLAKLAK)2——命名为HKP(Hunter Killer Peptide)，具有改进的抗肿瘤活性。由于抗血管生成剂如
Figure A20078004962300589
表现出与细胞毒性剂如5-氟尿嘧啶的协同作用，我们在MDA-MB-435人乳腺肿瘤异种移植物中，评价抗血管生成剂HKP和
Figure A200780049623005810
(ABI-007)的联合，
Figure A200780049623005811
是白蛋白纳米颗粒紫杉醇，由血管内皮中的gp60受体转运(Desai，SABCS 2003)。
[0231]方法：以平均肿瘤体积100mm3建立MDA-MB-435人肿瘤异种移植物，将小鼠随机分为12-13只动物的组，并用HKP、
Figure A200780049623005812
或HKP和
Figure A200780049623005813
处理。静脉输送HKP(250μg)，每周1次，持续16周。静脉给予
Figure A200780049623005814
每日给予，持续5日，10mg/kg/日，仅治疗的第一周给予。应用的剂量显著低于其MTD(30mg/kg/日，qd×5)，以防止肿瘤完全消退，从而可以注意到HKP的作用。
[0232]结果：在处理第19周时，在对照组(10,298mm3±2,570)和HKP(4,372mm3±2,470；p＜0.05，相比于对照组)或ABI-007(3,909mm3±506；p＜0.01，相比于对照组)之间，肿瘤体积显著减小。与任一单药治疗相比，ABI-007和HKP的联合明显减小肿瘤体积(411mm3±386；p＜0.01，相比于
Figure A200780049623005816
单药治疗或HKP单药治疗)。所述治疗被良好耐受。
[0233]结论：
Figure A200780049623005817
(ABI-007)——纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇，与血管靶向抗血管生成剂二聚体肽HKP(CNGRC-GG-d(KLAKLAK)2)联合治疗MDA-MB-435异种移植物乳腺肿瘤表明，相比于任一药剂的单药治疗，肿瘤体积显著减小。我们的结果显示，
Figure A20078004962300591
和抗血管生成剂如HKPs或可能是
Figure A20078004962300592
的联合可以是有益的。
实施例5.节律性ABI-007治疗：纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇的抗血管生成和抗肿瘤活性
实施例5a
[0234]方法：通过大鼠主动脉环、人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖和管腔形成试验，评价ABI-007的抗血管生成活性。通过测定Balb/c非肿瘤携带小鼠的外周血中循环内皮祖细胞(CEPs)的水平(n＝5/组；剂量1-30mg/kg，i.p.，qd×7)和流式细胞分析，确定ABI-007用于节律性治疗的最佳剂量(Shaked等人，Cancer Cell，7：101-111(2005))。随后，在带有人MDA-MD-231乳腺癌和PC3前列腺癌异种移植物的SCID小鼠中，评价并比较节律性(qd；i.p.)和MTD(qd×5，1个周期，i.v.)ABI-007和
Figure A20078004962300593
的抗肿瘤效应。
[0235]结果：5nM的ABI-007显著(p＜0.05)抑制大鼠动脉微血管向外生长、人内皮细胞增殖和管腔形成，分别抑制53％、24％和75％。根据CEP测定，观察到ABI-007用于节律性治疗的最佳剂量是6-10mg/kg。节律性ABI-007(6mg/kg)而不是(1.3mg/kg)显著(p＜0.05)抑制两种异种移植物模型中的肿瘤生长。节律性给予的ABI-007和
Figure A20078004962300595
都不诱导任何体重减轻。虽然MTD ABI-007(30mg/kg)比MTD
Figure A20078004962300596
(13mg/kg)更有效地抑制肿瘤生长，但前者观察到明显的体重减轻。有趣的是，节律性ABI-007的抗肿瘤作用近似于MTD
Figure A20078004962300597
的抗肿瘤作用。
[0236]结论：当用于节律性方案时，ABI-007表现出有效的抗血管生成和抗肿瘤活性。
实施例5b
[0237]大鼠主动脉环分析。将12孔组织培养板包被Matrigel(CollaborativeBiomedical Products，Bedford，MA)，使其于37℃和5％CO2下胶凝30分钟。从8至10周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠切除胸主动脉，切为1-mm长的横向切片，放在Matrigel包被的孔中，并用额外的Matrigel覆盖。设置第二层Matrigel之后，用EGM-II覆盖这些环，于37℃和5％CO2下温育。EGM-II由内皮细胞基础培养基(EBM-II；Cambrex，Walkersville，MD)加内皮细胞生长因子构成，以EGM-IIBulletkit(Cambrex)提供。随后将培养基更换为EBM-II，其补充有2％FBS、0.25μg/ml两性霉素B和10μg/ml庆大霉素。用含有载体(0.9％盐水/白蛋白)、羧基酰胺三唑(CAI；12μg/ml)或ABI-007(0.05-10nM紫杉醇)的EBM-II处理主动脉环4天，并在第5天照相。CAI——已知的抗血管生成剂——以高于临床上可实现的浓度用作阳性对照。用来自四种不同大鼠的主动脉重复试验4次。用Adobe Photoshop6.0量化血管发生萌发面积，报告为平方像素。
[0238]如图1A所示，相对于载体对照，ABI-007以浓度依赖方式明显抑制大鼠主动脉微血管向外生长，在5nM(53％抑制)和10nM(68％抑制)时，取得统计学显著性(p＜0.05)。在ABI-007的每一浓度下存在的白蛋白量不单独抑制血管生成。
[0239]内皮细胞增殖试验。在37℃和5％CO2下，在EGM-II中维持人脐静脉内皮细胞(HUVEC；Cambrex)。将HUVECs种于12孔板上，密度是30,000个细胞/孔，并使其粘附过夜。随后吸取培养基，向每个孔加入含有载体(0.9％盐水/白蛋白)或ABI-007(0.05-10nM紫杉醇)的新鲜培养基。48h后，细胞被胰蛋白酶消化，且用Coulter Z1计数器(Coulter Corp.，Hialeah，FL)计数。所有试验重复三次。
[0240]如图1B所示，人内皮细胞增殖被5nM和10nM的ABI-007显著抑制，分别抑制36％和41％。
[0241]内皮细胞管腔形成试验。用Matrigel包被8孔玻片室(slide chambers)，使其于37℃和5％CO2下胶凝30分钟。随后在含有载体(0.9％盐水/白蛋白)或ABI-007(0.05-10nM紫杉醇)的EGM-II中，以30,000个细胞/孔种植HUVECs，于37℃和5％CO2下温育16小时。温育后，在PBS中洗涤玻片，在100％甲醇中固定10秒，用DiffQuick溶液II(Dade Behring Inc.，Newark，DE)染色2分钟。为了分析管腔形成，应用2.5×物镜对每个孔进行数字化照相。设定阈值水平，以便遮蔽被染色的管。应用MetaMorph软件(Universal Imaging，Downingtown，PA)将相应面积测量为像素数目。试验重复进行三次。
[0242]如图1C所示，ABI-007在5nM和10nM时都阻断管形成75％。
[0243]通过测量循环内皮细胞(CEC)和循环内皮祖细胞(CEC)确定ABI-007的体内最佳生物学剂量。将6至8周龄的雌性Balb/cJ小鼠随机分为下列8组(每组n＝5)：未治疗；通过每日腹膜内弹丸注射药物载体(0.9％盐水/白蛋白)或ABI-007进行治疗，剂量为1、3、6、10、15或30mg/kg紫杉醇，进行7天。治疗期结束，通过心脏穿刺采取血样，收集在含有EDTA的真空管(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)中。用四色流式细胞仪计数CECs和CEPs。应用特异于CD45的单克隆抗体排除CD45+造血细胞。应用鼠类内皮标志物，胎儿肝脏激酶1/VEGF受体2(flk-1/VEGFR2)、CD 13和CD 117(BD Pharmingen，San Diego，CA)，描述CECs及其CEP亚类。进行核染色(Procount；BD Biosciences，San Jose，CA)以便排除血小板或细胞碎片干扰CEC和CEP计数精确性的可能性。红细胞裂解后，利用设计用于排除死细胞、血小板和碎片的分析途径，通过FACSCalibur(BD Biosciences)评价细胞悬浮液。为了分析CEC和CEP的百分数，得到至少100,000个事件/样品。随后将CECs和CEPs的绝对数计算为，CEC和CEP计数途径中收集的事件百分数乘以白细胞总数。确定染色细胞的百分数，并与合适的阴性对照比较。阳性染色被定义为，大于非特异性背景染色。应用7-氨基放线菌素D(7AAD)对存活细胞相比于凋亡和死亡细胞进行计数。
[0244]图2示出，以3、10-30mg/kg每日腹膜内给予ABI-007持续7天，明显降低非肿瘤携带Balb/cJ小鼠的CEP水平。然而，10-30mg/kg的ABI-007与表示毒性的白细胞计数的显著降低有关。虽然6mg/kg的ABI-007导致的CEP水平降低未达到统计学显著性，但白细胞计数上的减少是不明显的。因此，结论是，节律性ABI-007的体内最佳生物学剂量是3-10mg/kg之间。在一个研究中，每日腹膜内给予1.3、3、6或13mg/kg的节律性
Figure A20078004962300611
持续7天没有显著降低活CEP水平，而30mg/kg或更高的节律性
Figure A20078004962300612
引起小鼠的严重毒性并且最终死亡。以前报道，腹膜内给予临床普遍应用剂量的
Figure A20078004962300613
使得
Figure A20078004962300614
EL胶束中的紫杉醇陷夹在腹膜腔中，结果使得血浆紫杉醇浓度不明显(Gelderblom等人，Clin.Cancer Res.8：1237-41(2002))。这解释了不引起死亡的节律性
Figure A20078004962300615
(1.3、3、6和13mg/kg)剂量为何不能改变活CEP水平。在这种情况下，腹膜内以1.3mg/kg给予节律性
Figure A20078004962300616
不会与13mg/kg有任何差异。因此，选择较低剂量1.3mg/kg以便在随后的试验中使每次给予紫杉醇时的
Figure A20078004962300617
EL量最小化。
[0245]节律性和MTD ABI-007相比于节律性和MTD的抗肿瘤作用。人前列腺癌细胞系PC3和人乳腺癌细胞系MDA-MD-231得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(Manassas，VA)。将PC3细胞(5×106)皮下注射入6至8周龄雄性SCID小鼠，而MDA-MB-231细胞(2×106)正位植入雌性SCID小鼠的乳腺脂肪垫。当原发性肿瘤体积达到约150-200mm3时，将动物随机分为8组(n＝5-10/组)。每组应用下列治疗：0.9％盐水/白蛋白载体对照、
Figure A20078004962300619
EL载体对照、节律性
Figure A200780049623006110
(1.3mg/kg，i.p.，qd)、节律性ABI-007(3、6或10mg/kg紫杉醇，i.p.，qd)、MTD
Figure A200780049623006111
(13mg/kg，i.p.，qd×5，1周期)或MTD ABI-007(30mg/kg紫杉醇，i.v.，qd×5，1个周期)。用测径器每周1次测量肿瘤垂直直径，并计算它们的体积。在治疗期结束，从所有组的小鼠经心脏穿刺采取血样。CECs和CEPs如本文所述计数。
[0246]腹膜内每日给予节律性ABI-007(3、6和10mg/kg)而不是
Figure A200780049623006112
(1.3mg/kg)持续4周，明显(p＜0.05)抑制MDA-MB-231和PC3肿瘤生长(图3A和图3B)。节律性给予的ABI-007和
Figure A200780049623006113
都不诱导任何体重减轻(图3C和图3D)。虽然MTDABI-007(30mg/kg)抑制肿瘤生长比MTD
Figure A200780049623006114
(13mg/kg)更加有效，但在前者中观察到明显的体重减轻，表明具有毒性。此外，药物末次剂量后6天，用MTDABI-007治疗的5只小鼠中的2只表现出单肢麻痹的迹象。麻痹是暂时的，在24-48小时内恢复。有趣的是，在MDA-MB-231异种移植物模型中，6mg/kg的节律性ABI-007的抗肿瘤作用类似于MTD
Figure A200780049623006115
的作用(图3A)。增加节律性ABI-007的剂量至10mg/kg似乎不赋予更显著的肿瘤生长抑制作用。相比而言，在PC3异种移植物中，10mg/kg的节律性ABI-007比3和6mg/kg引起更强的抗肿瘤应答(图3B)。
[0247]节律性ABI-007以剂量依赖方式显著降低MDA-MB-231肿瘤携带小鼠中的活CEPs水平(图4A)。在PC3肿瘤携带小鼠中，应答于节律性ABI-007，存活CEP水平也表现出剂量依赖性降低，但仅在10mg/kg达到统计学显著性(图4B)。在两种异种移植物模型中，CEPs的水平都没有被节律性
Figure A20078004962300621
改变(图4A和图4B)。
[0248]节律性和MTD ABI-007与节律性和MTD对肿瘤内微血管密度的作用被研究。得自冷冻的MDA-MB-231和PC3肿瘤的5-μm厚切片通过本领域技术人员已知的标准方法，应用H&E染色用于组织学检查。为了检测微血管，用大鼠抗小鼠CD31/PECAM-1抗体(1∶1000，BD Pharmingen)对切片染色，随后用德克萨斯红(Texas Red)-偶联的羊抗大鼠二抗(1∶200，Jackson ImmunoResearch Laboratories，Inc.，West Grove，PA)染色。单个微血管被定义为，CD31/PECAM-1d染色阳性的不连续簇或单个细胞，腔的存在不是用于作为微血管评分所必需的。每一肿瘤的MVD表示为三个染色最密集区域的平均数，以20×物镜在Zeiss AxioVision 3.0荧光显微成像系统中鉴定。对每一载体对照或治疗组，分析4至5个不同肿瘤。
[0249]在MDA-MB-231肿瘤中，6和10mg/kg的节律性ABI-007，以及MTDABI-007似乎轻微降低微血管密度(MVD)，虽然没有达到统计学显著性(图5A)。在PC3肿瘤中，3和10mg/kg的节律性ABI-007表明降低MVD，但没有达到统计学显著性(图5A)。有趣的是，在MVD和活CEP水平之间存在明显的关联性，这发生于MDA-MB-231(图5B；r＝0.76，P-0.04)而不是PC3(图5C；r＝-0.071，P-0.88)模型中。
[0250]进行体内血管生成评价。进行Matrigel栓输注试验，对本领域技术人员已知的方法进行微小的修改。简言之，在第0天将补充有500ng/ml碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)的0.5ml Matrigel皮下注射入10周龄雌性Balb/cJ小鼠的侧腹。在第3天，将动物随机分配为8组(每组n＝5)。各组用下列处理：0.9％盐水/白蛋白载体对照、EL载体对照、节律性
Figure A20078004962300624
(1.3mg/kg，i.p.，qd)、节律性ABI-007(3、6或10mg/kg紫杉醇，i.p.，qd)、MTD(13mg/kg，i.v.，qd×5)或MTD ABI-007(30mg/kg紫杉醇，i.v，qd×5)。作为阴性对照，另外5只相似年龄的雌性Balb/cJ小鼠注射以单独的Matrigel。在第10天，对所有动物静脉注射0.2ml的25mg/ml FITC-葡聚糖(Sigma，St.Louis，MO)。随后收集血浆样品。去除Matrigel栓，用分散酶(Collaborative Biomedical Products，Bedford，MA)于37℃温育过夜，随后匀浆化。用FL600荧光平板读数器(BiotechInstruments，Winooski，VT)获得荧光读数。血管生成响应表示为Matrigel栓荧光与血浆荧光的比值。
[0251]6和10mg/kg的节律性ABI-007表明减低血管生成，虽然抑制作用没有达到统计学显著性(图6)。相对于各自的载体对照，血管生成似乎不被3mg/kg的节律性ABI-007、MTD ABI-007、MTD和节律性
Figure A20078004962300626
改变(图6)。这些观察结果类似于本文所述的肿瘤内MVD结果。
实施例6.
Figure A20078004962300631
比
Figure A20078004962300632
毒性和效率的临床前比较
[0252]方法：在以q4d×3方案给予药物的裸鼠中的剂量范围研究中，比较
Figure A20078004962300633
和
Figure A20078004962300634
的毒性。剂量水平是7、15、22、33和50mg/kg，ABX 15、30、60、120和240mg/kg。在带有人MX-1乳腺异种移植物的裸鼠中，比较
Figure A20078004962300636
和
Figure A20078004962300637
的抗肿瘤活性，剂量是每周15mg/kg，持续3周。
[0253]结果：在小鼠的剂量增加研究中，
Figure A20078004962300638
最大耐受剂量(MTD)是15mg/kg，致死剂量(LD100)是50mg/kg。与之相比，
Figure A20078004962300639
MTD在120至240mg/kg之间，LD100是240mg/kg。在肿瘤研究中，
Figure A200780049623006310
比相等剂量的
Figure A200780049623006311
在肿瘤生长抑制方面更有效(79.8％比29.1％，p＜0.0001，ANOVA)。
[0254]结论：在MX-1肿瘤模型中，当以相等剂量测试时，纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇
Figure A200780049623006312
优于
Figure A200780049623006313
而且，
Figure A200780049623006314
的毒性明显低于
Figure A200780049623006315
的毒性，这将允许在显著更高的水平下给予
Figure A200780049623006316
这些结果类似于应用
Figure A200780049623006317
与
Figure A200780049623006318
相比所见的增强的治疗指数，并且表明表面活性剂的存在可损害紫杉烷的转运、抗肿瘤活性和增加紫杉烷的毒性。比较
Figure A200780049623006319
和
Figure A200780049623006320
的在其它肿瘤模型中的研究正在进行中。
实施例7.
Figure A200780049623006321
和其它药剂的联合试验
[0255]由于上述(ABX，纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇)的有利性质，
Figure A200780049623006323
已被应用于以及正被应用于许多不同给药方式和方案的研究中，并且与其它肿瘤学药物以及放射治疗联合。这些列出如下：
[0256]在转移性乳腺癌中，这些研究包括：
Figure A20078004962300641
[0257]在乳腺癌新辅助情形下，研究包括：
[0258]在放化疗中的研究包括：
Figure A20078004962300653
[0259]其它研究包括：
Figure A20078004962300661
实施例8.
Figure A20078004962300662
和卡铂及
Figure A20078004962300663
的联合
[0260]阳卡铂的联合已显示出对转移性乳腺癌的显著效应。在每周方案中，在这种联合中，仅仅可以以上至80mg/m2给药。更高的剂量由于毒性不能被耐受。此外，当包含在治疗方案中时，HER-2-阳性个体得到更大益处。进行此开放标记II期研究以便确定ABI-007与这些药物的协同治疗作用。开始目前的研究以评价ABI-007/卡铂和
Figure A20078004962300668
对于HER-2阳性疾病个体的安全性和抗肿瘤活性。ABI-007与卡铂和联合给予，每周静脉给予患有HER-2阳性晚期乳腺癌的个体。3个个体的队列接受剂量为75mg/m2 IV的ABI-007；随后接受卡铂，目标AUC＝2，每周给予；和
Figure A200780049623006610
输注(第1周为4mg/kg，在随后各周为2mg/kg)，1个周期。这些个体对药物的耐受很好，因此对于所有的随后周期和个体，ABI-007的剂量被增高至100mg/m2。迄今为止已处理了6个个体。在评价应答的4个个体中，所有4个个体(100％)对治疗表现出应答。应该注意，由于
Figure A200780049623006611
的毒性较低，可以给予比
Figure A200780049623006612
更高总剂量的紫杉醇，对个体产生益处。
实施例9.
Figure A200780049623006613
和酪氨酸激酶抑制剂联合
[0261]吉非替尼的脉冲给药与应用
Figure A200780049623006614
联合，对于抑制表达EGFR的肿瘤增殖是有用的。用BT474肿瘤细胞接种120只裸鼠，以获得至少90只带有BT474异种移植物肿瘤的小鼠，并将其分为18个试验组(每个组5只小鼠)。组1小鼠接受对照静脉注射。所有其它小鼠接受每周静脉注射
Figure A200780049623006615
50mg/kg，持续3周。组2接受单独的组3、4、5、6、7、8每周接受
Figure A200780049623006617
在先2天接受增加剂量的吉非替尼脉冲给药(pulse)。组9、10、11、12、13每周接受
Figure A200780049623006618
在先1天接受增加剂量的吉非替尼脉冲给药。组14、15、16、17、18每周接受
Figure A200780049623006619
同时每日给予增加剂量的吉非替尼。确立吉非替尼的最大耐受剂量，该最大耐受剂量可以在每周
Figure A20078004962300671
之前1或2天内脉冲给予，或者与
Figure A20078004962300672
连续给予。此外，对抗肿瘤应答的测量将确定是否存在剂量应答关系和是否2天脉冲或1天脉冲是优越的。应用这些数据以选择脉冲吉非替尼的最佳剂量和与
Figure A20078004962300673
给予的连续每日吉非替尼的最佳剂量。
[0262]用BT474肿瘤细胞接种120只裸鼠，得到90只带有肿瘤的小鼠。将这些小鼠分为6组(每组15只)。组1接受对照静脉注射。组2静脉内接受
Figure A20078004962300674
50mg/kg每周，持续3周。组3接受口服吉非替尼，150mg/kg/日。组4接受50mg/kg，连同之前确立剂量的每日吉非替尼。组5接受
Figure A20078004962300676
50mg/kg，此前给予以前确立的吉非替尼脉冲剂量和持续时间。组6仅接受以前确立剂量的每周吉非替尼脉冲。治疗三周后，跟踪小鼠，直至对照达到最大许可肿瘤尺寸。
实施例10.每周剂量密集nabTM-紫杉醇卡铂和
Figure A20078004962300678
的II期研究，作为晚期HER-2阳性乳腺癌的一线治疗
[0263]本研究目的是，评价(1)安全性和耐受性，和(2)作为患有晚期/转移性(IV期腺癌)HER-2过表达乳腺癌患者的一线细胞毒性治疗的每周剂量密集曲妥珠单抗
Figure A20078004962300679
卡铂的实际应答率。曲妥珠单抗是单克隆抗体，也称为
Figure A200780049623006710
它结合erbB2受体的胞外片段。
[0264]简言之，没有近期细胞毒性或放疗的患者被包含在内。根据标准3+3规则，将
Figure A200780049623006711
剂量从第1、8、15天的75mg/m2，30分钟静脉输注增加到用于随后周期的100mg/m2。卡铂AUC＝2在第1、8、15天通过静脉输注30-60分钟给予，持续起初29天的周期。曲妥珠单抗在第1、8、15、22天通过静脉输注30-90min给予，第1周的剂量是4mg/kg，所有随后各周的剂量是2mg/kg。
[0265]在可评价应答的9个患者中的8个中，应答率(确认的加上未确认的)是63％，其中38％具有稳定疾病。最普遍的毒性是中性粒细胞减少症(3级：44％；4级：11％)和白血球减少症(33％)。
[0266]这些结果表明，曲妥珠单抗加
Figure A200780049623006712
加卡铂作为MBC的一线治疗显示了高度的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。
实施例11.在转移性乳腺癌一线治疗中，卡培他滨加nabTM-紫杉醇
Figure A200780049623006713
的II期试验
[0267]此II期研究的目的是评价安全性、功效(疾病进展时间(至疾病进展时间，time to progression)和总存活情况)和MBC患者的生活质量，所述患者接受卡培他滨联合
Figure A200780049623006714
卡培他滨是氟嘧啶氨基甲酸酯，也称为
Figure A200780049623006715
已经显示，其在MBC治疗中单独地以及联合紫杉烷应用具有显著效应。
在此开放标记单组试验中，
Figure A200780049623006716
125mg/m2通过静脉输注在第1天和第8天每3周给予，加卡培他滨825mg/m2在第1至14天每日两次口服每3周给予。患者是HER-2/neu阴性的，预期寿命为3个月以上。患者之前没有对转移性疾病进行化疗、之前没有卡培他滨治疗、并且之前没有氟嘧啶治疗和辅助条件下给予的紫杉醇化疗。在实验过程中，3个患者需要减少卡培他滨的剂量至650mg/m2，2个患者需要减少卡培他滨的剂量至550mg/m2，和3个患者需要减少的剂量至100mg/m2。
[0268]主要指标是实际应答率和安全性/毒性，在每2个周期后进行评估。次要指标是疾病进展时间。招募12名患者，在前6个患者中完成安全性分析，2个周期后在前8个患者中可评价应答率。没有独特的或意料不到的毒性，没有4级毒性或1级以上的神经病。应答数据仅在前2个治疗周期(第一评价点)在6个患者中被确认。两名患者完成了6个周期，其中1名患者部分应答，1名患者具有稳定疾病。2个周期后在前8个患者中，2名患者部分应答，4名患者具有稳定疾病。
[0269]因此，总共招募50个患者，并且38个患者可进行分析。患者的平均年龄是58.3岁(范围为24-84)，并且50％的患者进行在前的化疗治疗(在转移性疾病之前)。34％的患者具有1个转移灶，37％具有2个转移灶，21％具有3个转移灶，8％具有3个以上转移灶。最常见的转移灶是肝、骨、肺组织和其它淋巴结。
[0270]这些结果示出，卡培他滨和有效剂量的每周
Figure A20078004962300682
联合是可行的，迄今为止没有新的毒性。
Figure A20078004962300683
相关毒性主要是不伴有临床后果的中性粒细胞减少症，手足综合症是卡培他滨的主要毒性。
[0271]评估34个患者的临床反应，其中3个(9％)患者显示完全应答，15个(44％)患者显示部分应答，11个(32％)患者显示稳定的疾病，5个(15％)患者显示进展的疾病。卡培他滨和Abraxane联合在一线转移性乳腺癌治疗中是非常有效的联合方案。结果表明使用这种联合方案，延长了至疾病进展时间。
实施例12.在早期乳腺癌患者中，剂量密集多柔比星加环磷酰胺随后是nab-紫杉醇
Figure A20078004962300684
的试验性研究
[0272]本研究目的是评价多柔比星(亚德里亚霉素)加环磷酰胺随后是在早期乳腺癌中的毒性。
[0273]患者具有可手术的、组织学确认的早期乳腺腺癌。患者每2周接受多柔比星(亚德里亚霉素)60mg/m2加环磷酰胺600mg/m2(AC)，进行4个周期，随后每2周应用
Figure A20078004962300686
260mg/m2，进行4个周期。
[0274]30名患者接受4个周期的AC，29名患者中的27名接受4个周期的
Figure A20078004962300687
33％的患者接受聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)
Figure A20078004962300688
这是因为在
Figure A20078004962300689
期间缺乏ANC(绝对中性粒细胞计数)的恢复。9名患者(31％)由于非血液毒性而
Figure A200780049623006810
剂量降低。总共9名患者患有2级外周神经病(PN)，4名患者患有3级外周神经病(PN)；PN改善≥1级，中位数是28天。
[0275]这些结果表明，在患有早期乳腺癌的患者中，如下治疗被良好耐受：应用多柔比星(60mg/m2)加环磷酰胺(600mg/m2)剂量密集治疗，每2周进行，4个周期，然后是剂量密集
Figure A20078004962300691
(260mg/m2)，每2周进行，4个周期。
实施例13.每周nab-紫杉醇
Figure A20078004962300692
作为转移性乳腺癌的一线治疗，对HER-2/neu阳性患者加入曲妥珠单抗
[0276]目前研究的目的是将每周移到前线情况(frontline setting)和加入曲妥珠单抗用于HER2/neu-阳性患者。
[0277]此II期开放标记研究包括20个HER2-阳性和50个HBR2-阴性患者，所述患者患有局部晚期或转移性乳腺癌。
Figure A20078004962300694
在第1、8和15天以125mg/m2静脉输注给予30分钟，随后停止一周。曲妥珠单抗与研究治疗并行给予HER2-阳性患者。主要指标是应答率，次要指标是疾病进展时间(time to progression(TTP))、总存活情况(OS)和毒性。
[0278]在安全群体中，23名患者接受中位数3个周期的
Figure A20078004962300695
为止。最普遍的治疗相关不利事件是3级中性粒细胞减少症(8.7％)，没有4级不利事件。4个可评价患者中的1个对治疗应答。
实施例14.nab-紫杉醇
Figure A20078004962300696
和卡铂的I期试验
[0279]本研究的目的是确定
Figure A20078004962300697
(每周和每三周)的最大耐受剂量，卡铂AUC＝6，并且比较给药顺序对药物动力学(PK)的影响。
[0280]具有“标准治疗”后发生进展的组织学或细胞学证明的恶性肿瘤的患者被包含在内。组1基于每3周的周期1毒性以剂量增加形式每三周接受
Figure A20078004962300698
(220、260、300、340mg/m2)，随后接受卡铂AUC＝6。组2每周接受(第1、8、15天，随后停止1周)
Figure A20078004962300699
(100、125、150mg/m2)，随后接受卡铂AUC＝6。对本研究的PK部分，周期1中之后是卡铂，给药顺序在周期2中颠倒，PK水平在起始6、24、48和72小时时确定。
[0281]在每3周方案中，中性粒细胞减少、血小板减少和神经病是最常见的3/4级毒性(每一个3/17)。在每周方案中，中性粒细胞减少5/13是最普通的3/4级毒性。对每周125mg/m2的最高剂量给药(n＝6)的最佳应答是2个部分应答(胰腺癌、黑色素瘤)和2个稳定疾病(NSCLC)。对每三周340mg/m2的最高剂量给药(n＝5)的最佳应答是1个稳定疾病(NSCLC)和2个部分应答(SCLC、食道)。
[0282]这些数据表明
Figure A200780049623006911
和卡铂联合的活性。每周给药的MTD是300mg/m2，对于每3周一次给药的MTD是100mg/m2。
实施例15.剂量密集的吉西他滨、表阿霉素和nab-紫杉醇
Figure A200780049623006912
(GEA)在局部晚期/炎性乳腺癌中的II期试验
[0283]吉西他滨、蒽环类和紫杉烷在治疗乳腺癌中是最有效的药剂，转移性乳腺癌(MBC)实验证实这三个组合具有高活性。对于新辅助治疗，使用多种方案，25％的病理学完全应答(pCR)率是明显的。先前的吉西他滨、表阿霉素和每周多烯紫杉醇的新辅助试验在12周治疗后显示24％的pCR，尽管带有抑制性血液毒性(prohibitive hematologic toxicity)。
Figure A20078004962300701
是新型紫杉烷，其具有良好的应答、疾病进展时间(TTP)和比标准紫杉醇更少的骨髓抑制。
Figure A20078004962300702
独特的增加的肿瘤内浓度有助于gp60和SPARC糖蛋白。该试验检测剂量密集的吉西他滨、表阿霉素和
Figure A20078004962300703
(GEA)在局部晚期乳腺癌和/或炎性乳腺癌中的新辅助联合治疗的可行性、毒性和功效。主要目的是评估新辅助GEA的可行性和毒性，并且评估临床和病理学反应。次要目的是评估进展时间、总存活情况和保乳手术的比例。
[0284]在开放标记II期研究中，在局部干预前开始诱导/新辅助方案。治疗方案是吉西他滨2000mg/m2静脉，每2周，6个周期；表阿霉素50mg/m2，每2周，6个周期；
Figure A20078004962300704
175mg/m2每2周，6个周期；聚乙二醇非格司亭6mg皮下，每2周的第2天。局部干预后的手术后/辅助治疗方案是吉西他滨2000mg/m2每2周，4个周期；220mg/m2每2周，4个周期，和聚乙二醇非格司亭6mg皮下，每2周的第天。患者包含组织学确认的局部晚期/炎性乳腺腺癌女性。
[0285]招募年龄中值为48岁(范围为29-73)的48名患者。肿瘤特征包括79％具有管组织结构，8％具有小叶组织结构，13％具有炎性组织结构。激素受体状态包括：i)雌激素受体(ER)阴性和孕酮受体(PgR)阴性肿瘤，54％的患者；ii)ER+PgR+肿瘤，33％的患者；iii)ER+PR-肿瘤，10％的患者；和iv)ER-PR+肿瘤，2％的患者。HER2状态显示为HER2+肿瘤——81％的患者和HER2-肿瘤——19％的患者。给予113个周期。18个患者完成手术后治疗。血液毒性主要由G3/4中性粒细胞减少症，4名患者(8％)；G3血小板减少，3名患者(6％)；和G3贫血，1名患者(2％)构成。没有发热中性粒细胞减少症的发作。非血液毒性是最小的，仅1个G4事件(疲劳)。G3事件主要由关节痛/疼痛、5名患者(10％)构成；神经病变和感染各在两名患者中注意到。
[0286]可对35名患者进行病理检查结果和联合药物治疗功效的评估。病理学完全应答(pCR；定义为在原发乳腺和淋巴结组织中的病理学完全应答)为20％(7/35)；病理学部分应答为74％(26/35)；和稳定疾病为6％(2/35)。
[0287]结果表明，在用吉西他滨、表阿霉素和
Figure A20078004962300706
(GEA)的新辅助药剂的密集联合治疗是可行的，并且良好耐受。两周方案的毒性是最小的并且可容易控制。GEA联合治疗表明高水平的完全应答率或部分应答率。
实施例16.
Figure A20078004962300707
(ABI-007)减小MDA-MB-231人肿瘤异种移植物中的肿瘤生长，并诱导坏死、缺氧和VEGF-A表达
[0288]将MDA-MB-231人乳腺癌异种移植物常位植入雌性裸(nu/nu)小鼠的乳腺脂肪垫中。当平均肿瘤体积为230mm3时，将小鼠随机分为几组，每组五只动物，并且用盐水、
Figure A20078004962300711
或多柔比星处理。
Figure A20078004962300712
以10mg/kg/天给予，
Figure A20078004962300713
以15mg/kg/天给予，而多柔比星以10mg/kg/天给予。所有药物和对照盐水静脉内给予，每天100μl的体积，持续5天。处死小鼠，收获肿瘤，并且制备肿瘤细胞提取物。通过ELISA，测定肿瘤提取物中的VEGF-A蛋白水平。在一些情况中，通过组织学分析来自用
Figure A20078004962300714
处理的小鼠的肿瘤。
表5
Figure A20078004962300715
[0289]如在表5中所示，当与盐水处理的对照动物相比时，和多柔比星都抑制肿瘤生长，如通过肿瘤体积减小所表示的。通过比较测试组的平均肿瘤体积与在对照组最后测量时的对照组的平均肿瘤体积，计算肿瘤生长抑制(TGI)。肿瘤生长抑制在
Figure A20078004962300717
处理的小鼠中最大(64％抑制)。
Figure A20078004962300718
和多柔比星分别显示56％和45％的肿瘤生长抑制。
[0290]VEGF-A蛋白在肿瘤细胞提取物中的水平通过ELISA测量，并显示其在来自用
Figure A20078004962300719
和多柔比星处理的小鼠的肿瘤中增加。VEGF-A蛋白水平在用
Figure A200780049623007110
处理的小鼠中最高(164％增加)，然后是多柔比星(124％)和
Figure A200780049623007111
(97％)。
[0291]从盐水处理的对照小鼠和在最后一次注射后一周的
Figure A200780049623007113
处理小鼠收获肿瘤。评估肿瘤的坏死位置和缺氧细胞的存在。通过哌莫硝唑(pimonidazole)-蛋白偶联物的免疫组织化学检测，鉴定缺氧细胞。如在图7中所示，在
Figure A200780049623007114
-处理的小鼠中肿瘤生长的抑制伴有肿瘤组织中的坏死(图7B)和缺氧(图7D)。在盐水处理的对照小鼠中的肿瘤组织中，没有观察到坏死和缺氧(图7A和图7C)。
实施例17.VEGF-A和对诱导的体外细胞毒性的影响
[0292]VEGF-A或抗VEGF抗体
Figure A200780049623007117
对
Figure A200780049623007118
诱导的细胞毒性的影响在体外细胞毒性分析中进行评价。细胞用一定浓度范围的
Figure A200780049623007119
(1到24nM)处理。也用VEGF-A或
Figure A200780049623007120
处理细胞，并且细胞毒性与用
Figure A200780049623007121
单独处理的细胞进行比较。如在图8A中所示，加入VEGF-A减少
Figure A20078004962300721
的体外细胞毒性。与之相反，加入增加
Figure A20078004962300723
的体外细胞毒性(图8A)。
[0293]在体外产克隆试验中，观察到相似的结果。用盐水对照、
Figure A20078004962300724
单独、VEGF-单独、
Figure A20078004962300725
单独、或
Figure A20078004962300727
处理细胞。如在图8B所示，与盐水对照相比，
Figure A20078004962300728
减少形成的集落的平均数。用VEGF-2单独处理增加形成的集落的数量，而用
Figure A20078004962300729
单独处理导致形成的集落数量轻微减少。将VEGF-A加入到
Figure A200780049623007210
处理的细胞减少细胞毒性作用，这导致与
Figure A200780049623007211
单独相比形成的集落数量更多。将
Figure A200780049623007212
加入到
Figure A200780049623007213
处理的细胞表现出具有协同效应，表明细胞毒性增加(如通过形成的集落数量急剧减少所表明)超过用单独
Figure A200780049623007214
或
Figure A200780049623007215
观察到的水平。
实施例18.
Figure A200780049623007216
(ABI-007)与
Figure A200780049623007217
联合减少MDA-MB-231肿瘤异种移植物中的肿瘤生长
[0294]将表达萤光素酶的MDA-MB-231人乳腺癌异种移植物常位植入雌性裸(nu/nu)小鼠的乳腺脂肪垫中。当平均肿瘤体积达到230mm3时，将小鼠随机分为几组，每组五只动物，并且用盐水、
Figure A200780049623007218
或
Figure A200780049623007219
与
Figure A200780049623007220
的联合处理。
Figure A200780049623007221
单独或组合以10mg/kg/天每日给予，持续5天，两个周期，之间间隔一周。一些组以10mg/kg/天每日给予
Figure A200780049623007222
持续5天，仅一个周期。在两个周期之后，以2mg/kg、4mg/kg或8mg/kg的剂量给予
Figure A200780049623007224
每周两次，持续6周。在与联合治疗的小鼠相同的时间，以4mg/kg的剂量给予单独的
Figure A200780049623007225
监测小鼠的肿瘤生长和药物毒性。当盐水处理对照组中的平均肿瘤体积达到2000mm3时，处死小鼠。
表6
Figure A200780049623007226
[0295]在任一处理组中没有观察到毒性。通过比较测试组的平均肿瘤体积与在对照组最后测量时的对照组的平均肿瘤体积，计算肿瘤生长抑制(TGI)。如在表6和图9中所示，4mg/kg剂量的
Figure A200780049623007227
没有明显抑制原发肿瘤的生长(12.56％抑制)。
Figure A20078004962300731
和
Figure A20078004962300732
联合治疗，特别是对于2周期的
Figure A20078004962300733
产生比单独
Figure A20078004962300734
明显更好的结果，肿瘤抑制范围从94.23％到98.49％。
Figure A20078004962300735
与两个最高剂量的联合，产生比单独
Figure A20078004962300737
更好的结果(97.49％或98.49％，相比于95.11％抑制)。和联合导致处理小鼠中肿瘤消退，其中完全消退指小鼠在第65天没有可测肿瘤。用和
Figure A200780049623007311
联合处理的15只小鼠中的5只(30％)表现了完全的肿瘤消退；其余小鼠中的肿瘤与对照相比减少90％。
[0296]在这些剂量下，
Figure A200780049623007312
单独没有明显抑制原发性肿瘤。
Figure A200780049623007313
的功效比
Figure A200780049623007314
的功效高得多，并且通过加入第二周期的该功效被显著提高。只有
Figure A200780049623007316
和
Figure A200780049623007317
联合在30％的小鼠中根除原发性肿瘤。
实施例19.
Figure A200780049623007318
(ABI-007)与
Figure A200780049623007319
联合减少MDA-MB-231肿瘤异种移植物中的肿瘤转移
[0297]如在实施例25中所述，将表达萤光素酶的MDA-MB-231人乳腺癌异种移植物常位植入雌性裸(nu/nu)小鼠的乳腺脂肪垫中。当平均肿瘤体积达到230mm3时，将小鼠随机分为几组，并且用盐水(n＝10)、(n＝5)、
Figure A200780049623007321
(n＝5)或与
Figure A200780049623007323
(n＝5)联合处理小鼠。单独或组合以10mg/kg/天每日给予，持续5天，两个周期，之间间隔一周。一些组以10mg/kg/天每日给予
Figure A200780049623007325
持续5天，仅一个周期。在两个周期
Figure A200780049623007326
之后，以2mg/kg、4mg/kg或8mg/kg剂量给予
Figure A200780049623007327
每周两次，持续6周。在与联合治疗的小鼠相同的时间，以4mg/kg的剂量给予单独的
Figure A200780049623007328
当盐水处理对照组中的平均肿瘤体积达到2000mm3时，处死小鼠。腋窝淋巴结和肺的两叶从每一只小鼠中移出，并制备细胞提取物。通过分析萤光素酶活性，评估这些组织中MDA-MB-231细胞的存在，并将其作为从原发肿瘤转移的指示。在处死当天(肿瘤移植后第65天)，测量来自10个淋巴结和肺的两叶的提取物中的萤光素酶活性。对于MDA-MB-231细胞的存在和转移的发生，大于每20μl溶胞产物500光单位的值被评估为阳性。
表7
[0298]如表7中所示，用
Figure A20078004962300741
或
Figure A20078004962300742
单独处理表明对肿瘤转移到淋巴结的发生没有作用，如通过在细胞提取物中的萤光素酶活性所分析的。如在本文使用的，发生指在来自每只小鼠的组织中存在萤光素酶活性。
Figure A20078004962300743
与
Figure A20078004962300744
联合没有显示对肿瘤转移的明显效果，特别是对于2周期的
Figure A20078004962300745
在用
Figure A20078004962300746
和4mg/kg和8mg/kg两个最高剂量的
Figure A20078004962300747
处理的组中，转移的发生率下降到40％。(P值＝0.022；其中P值通过用Fisher确切检验(Fisher’s exact test)分析测试组和对照组之间的差异产生；NS指不显著。)单独的
Figure A20078004962300748
或
Figure A20078004962300749
表现出对肿瘤转移到肺的发生几乎没有影响，如表6中所示。
Figure A200780049623007410
与
Figure A200780049623007411
联合表明了对肺转移发生的影响。
Figure A200780049623007412
与2mg/kg、4mg/kg和8mg/kg剂量
Figure A200780049623007413
联合情况下，转移发生率分别下降到20％、40％和0％。
[0299]通过组织提取物中萤光素酶活性评估的肿瘤向淋巴结和肺的转移在图10中示出。
Figure A200780049623007414
和
Figure A200780049623007415
联合对减少MDA-MB-231肿瘤细胞的淋巴结转移(图10A)和肺转移(图10B)具有协同作用。在这些剂量下，单独
Figure A200780049623007416
没有明显抑制转移。
Figure A200780049623007417
的功效比
Figure A200780049623007418
的功效高得多，并且通过加入第二周期的
Figure A200780049623007419
该功效被显著提高。仅
Figure A200780049623007420
和
Figure A200780049623007421
联合在治疗小鼠的部分中消除局部转移和远处转移。
实施例20.
Figure A200780049623007422
(ABI-007)与
Figure A200780049623007423
联合治疗转移性乳腺癌
[0300]贝伐单抗
Figure A200780049623007424
和紫杉醇的联合在转移性乳腺癌中具有明显的活性。
Figure A200780049623007425
比紫杉醇具有更小的毒性，并且表现更好的肿瘤输送，因此
Figure A200780049623007426
和
Figure A200780049623007427
的组合被用于治疗患有转移性乳腺癌的女性。
[0301]用和
Figure A200780049623007429
的组合治疗27名患有转移性乳腺癌的女性。在28天的周期内，以80-125mg/m2在第1天、第8天和第15天(每周一次，持续3周)给予，或以170-200mg/m2每14天(2周一次)给予。
Figure A200780049623007431
以10mg/m2每14天(2周一次)给予。每个患者最少被给予两个周期(2个月)。所有女性先前已接受最少量的3种化疗方案，包括蒽环类(26/27)和紫杉烷(24/27)。使用身体检查、肿瘤标记物和PET/CT融合扫描，监测患者对治疗的反应。所有患者被连续监测毒性或副作用的任何临床体征。
[0302]三名患者具有完全应答(11％)，13名患者具有部分应答(48％)，这导致59％的总应答率。七名患者具有稳定的疾病，四名患者进展。总毒性是可接受的，然而，6名患者具有副作用，其中一名患者从治疗中退出。
[0303]
Figure A200780049623007432
和的组合在严重的具有转移性乳腺癌的预治疗女性群体中是非常有活性的。结果表明59％的实际临床应答率(3个完全应答，13个部分应答。
[0304]虽然为了清楚理解的目的，前述发明已通过阐明和实施例的方式进行一定程度的详细描述，但对本领域技术人员来说显然的是将进行一些微小的改变和修改。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。
[0305]本文引用的所有参考文件，包括出版物、专利申请和专利都通过引用并入本文，并入的程度如同单独和特定地表明每一参考文件通过引用并入并且被整体阐述一样。
[0306]本文描述了本发明的优选实施方式，包括发明人知道的实施本发明的最佳方式。在阅读前面的描述后，这些优选实施方式的变化对于本领域普通技术人员是明显的。本发明人预期技术人员适当时应用这些变化，并且本发明人意图以不同于本文具体描述的其它方式实施本发明。因此，本发明包括所附权利要求书中陈述的主题的所有修改和等同物，如可适用的法律所允许的。而且，如果本文没有另外指明或上下文没有明确抵触，在所有可能变化中的上述要素的任何组合都包含在本发明中。

Claims (32)

1.治疗个体中乳腺癌的方法，所述方法包括：
(a)确定雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态；和
(b)给予所述个体有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒。
2.治疗个体中乳腺癌的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒，其中雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态被用作选择接受治疗的所述个体的根据。
3.鉴定适合于乳腺癌治疗的个体的方法，所述方法包括确定雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态，其中如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是阴性，那么所述个体被鉴定为适合于用包含紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒进行乳腺癌治疗。
4.评估个体对乳腺癌疗法的应答性的方法，所述方法包括确定雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态，其中所述乳腺癌疗法包括给予包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒的组合物，并且其中
(a)如果雌激素受体和孕酮受体的激素受体状态都是阴性，那么所述个体可能对所述疗法更具应答性，和
(b)如果雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态是阳性，那么所述个体可能对所述疗法具有更少的应答性。
5.权利要求1-2的任一项所述的方法，其中所述个体的雌激素受体和孕酮受体的所述激素受体状态都是阴性的。
6.权利要求1-5的任一项所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
7.权利要求1-6的任一项所述的方法，其中所述组合物中的所述纳米颗粒的平均直径不大于大约200nm。
8.权利要求1-7的任一项所述的方法，其中所述载体蛋白是白蛋白。
9.权利要求8所述的方法，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
10.权利要求8-9的任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物中的白蛋白与紫杉醇的重量比在约9∶1以下。
11.权利要求1-10的任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物不含Cremophor。
12.权利要求1-11的任一项所述的方法，进一步包括给予所述个体有效量的至少一种其它化疗剂。
13.权利要求12所述的方法，其中所述至少一种其它化疗剂包括5-氟尿嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺。
14.权利要求1-13的任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是局部晚期乳腺癌。
15.权利要求1-14的任一项所述的方法，其中所述乳腺癌表达HER2(HER2+)。
16.权利要求1-14的任一项所述的方法，其中所述乳腺癌不表达HER2(HER2-)。
17.权利要求1-16的任一项所述的方法，其中所述个体是人。
18.试剂盒，其包括：
(a)检测乳腺癌患者的雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态的药剂；和
(b)包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒的组合物。
19.试剂盒，其包括：
(a)检测乳腺癌患者的雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态的药剂；和
(b)用于对基于雌激素受体和/或孕酮受体的激素受体状态治疗乳腺癌的疗法的可能应答性进行评估的说明书，其中所述疗法包括给予包含含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒的组合物。
20.权利要求19所述的试剂盒，其中所述说明书进一步提供给予所述患者有效量的所述组合物的说明。
21.权利要求18-20的任一项所述的试剂盒，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
22.权利要求18-21的任一项所述的试剂盒，其中雌激素受体和孕酮受体的所述激素受体状态都是阴性的。
23.权利要求18-22的任一项所述的试剂盒，其中所述组合物中的所述纳米颗粒的平均直径不大于大约200nm。
24.权利要求18-23的任一项所述的试剂盒，其中所述载体蛋白是白蛋白。
25.权利要求24所述的试剂盒，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
26.权利要求24-25的任一项所述的试剂盒，其中所述纳米颗粒组合物中的白蛋白与紫杉醇的重量比在约9∶1以下。
27.权利要求18-25的任一项所述的试剂盒，其中所述纳米颗粒组合物不含Cremophor。
28.权利要求18-27的任一项所述的试剂盒，进一步包括至少一种其它化疗剂。
29.权利要求28所述的试剂盒，其中所述至少一种其它化疗剂包括5-氟尿嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺。
30.权利要求18-29的任一项所述的试剂盒，其中所述乳腺癌是局部晚期乳腺癌。
31.权利要求18-30的任一项所述的试剂盒，其中所述乳腺癌表达HER2(HER2+)。
32.权利要求18-30的任一项所述的试剂盒，其中所述乳腺癌不表达HER2(HER2-)。
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