CN101505653A - 冷凝物葡萄糖分析仪 - Google Patents

Abstract

用于分析呼气冷凝物(EBC)中是否存在葡萄糖的系统和方法。在某些实施例中，利用基于电化学或电量测定传感技术对呼气冷凝物中葡萄糖进行定量分析和/或浓度分析。根据呼气冷凝物中被检测的葡萄糖，本发明提供了血糖水平无创伤、准确预测的系统和方法。

Description

冷凝物葡萄糖分析仪

发明领域

本发明涉及血糖浓度无创伤监测；本发明尤其涉及一种利用呼气冷凝物检测系统对有患低血糖、高血糖风险和/或葡萄糖水平波动有需要药物治疗风险的受测者进行葡萄糖浓度频繁监测的系统和方法。

背景技术

人体血糖异常可以分几种情况。例如，血糖水平在生理学范围以外波动可以导致低血糖和高血糖两种状态之一。低血糖定义为血浆葡萄糖水平低于正常水平(70mg/dL)。低血糖可以是有症状的和无症状的。例如，餐后低血糖的患者通常会出现肾上腺素刺激症状，包括发汗、焦虑、易怒、心悸、战栗和饥饿。这些症状典型的在餐后约2到4小时发生并倾向于突然发作，症状经常在约15到20分钟内减退。餐后低血糖经常是先天性的，但也可能是由早期糖尿病、饮酒、肾衰竭以及药物治疗引起的。

另外，有一类低血糖被称为饥饿性低血糖。临床上，这种形式的低血糖可以出现神经性低血糖的症状，包括头疼、疲劳和精神迟钝。在更多严重的病例里，低血糖可以发展为混乱、视觉模糊、癫痫并且最终丧失意识或癫痫。饥饿性低血糖可能在禁食超过4小时发生，也可能是由胰岛素瘤(胰岛素生成瘤)引起的或者由于自给药胰岛素或摄入其它低血糖药剂、滥用酒精、肝病(糖异生作用减少)、垂体不足、肾上腺不足而导致的。

另一方面，高血糖是指患者的血糖水平超标。有许多类型的高血糖，主要类型为糖尿病，其定义为胰岛素分泌减少或周边组织抗胰岛素作用增强继发性高血糖。胰岛素，简单地说，是使体内细胞解锁的激素，它们允许葡萄糖进入这些细胞并为细胞提供营养。在糖尿病患者中，葡萄糖不能进入细胞，随后葡萄糖在血液中堆积，而体内的细胞渐渐被饿死。尽管糖尿病的成因还不完全清楚，但遗传、环境因素和病毒成因已经有部分得到了证实。

美国糖尿病协会报道称，几乎6％的美国人口、大约一千六百万人患有糖尿病。该协会进一步报道，糖尿病在导致美国人死亡的原因中排第7位，每年约有200000人死于糖尿病。糖尿病是一种不能治愈的慢性病。

糖尿病主要有两种类型：I型和II型。I型糖尿病(前先称为幼年发病型糖尿病)是一种自身免疫系统疾病，人体不能分泌胰岛素且经常在青少年和儿童中发病。患I型糖尿病的人必须每日注射胰岛素才能活。

II型糖尿病是一种新陈代谢疾病，由于人体不能充分或适当地使用胰岛素而引起的疾病。II型糖尿病占糖尿病人总数的90-95％。在美国，II型糖尿病正在接近流行病的比例，这主要是由于美国老年人口数量日益增长和肥胖更加普遍，以及人们更加习惯久坐的生活方式造成的。

患I型糖尿病的糖尿病患者通常需要使用例如注射器或带针头和针筒的笔，自给药胰岛素。用输注泵进行连续的皮下胰岛素灌输也是可以的。胰岛素过去一般从猪胰腺获得，但现在通过重组DNA技术或对猪胰岛素化学改性，化学制备与人胰岛素相同的胰岛素。尽管有各种不同的胰岛素，快速、短效、中效、长效型胰岛素，有多种用法，可以单独使用或在一个注射器里混合使用，但用胰岛素治疗糖尿病是能被忽视的。

糖尿病症状的一般特征包括以下几种：多尿(尿量大)，高血糖(血糖水平高)；糖尿(葡萄糖损失在尿里)；烦渴(过渡口渴)；多食(过渡饥饿)以及体重骤减。

人们已经注意到，糖尿病引发的并发症是大多数发达国家引起死亡的第三大原因。糖尿病是包括冠心病、脑血管中风、神经病(神经损伤)、肾病(肾损伤)、]视网膜病(眼损伤)、高血脂(血脂超标)、血管病(血管损伤)以及感染在内的多种疾病的危险因素。例如，糖尿病据说是20-74岁人群中失明新增病例的主要原因；每年有12000-24000的人因糖尿病而失去视力。糖尿病是引发终末期肾病的主要原因，几乎占新增病例的40％。几乎60-70％患糖尿病的人都有从轻度到重度的糖尿病神经损伤，而重度可能导致下肢截肢。糖尿病患者有心脏病和患中风的可能性要高2-4倍。

治疗糖尿病和糖尿病并发症相关的保健费用是巨大的，预计随着美国老年人数和肥胖人数的增多而不断增加。经胰岛素或口服药物治疗(在很多病例中体重会减轻)，糖尿病的发病率和死亡率能有很大的改善，而控制糖尿病的关键在于频繁测量血糖浓度。这对决定胰岛素或口服药物的必需用量是至关重要的。

因此，医学专家强烈建议有患低血糖、高血糖(包括糖尿病)风险或已诊断有低血糖、高血糖(包括糖尿病)和/或葡萄糖波动的受测者进行自我血糖监测(SMBG)。例如，糖尿病患者可以在注射前根据血糖水平调整胰岛素剂量。由于血糖水平因各种原因如运动、应激、食物吸收率、食物类型、激素变化(怀孕、青春期等)和类似的原因而天天发生变化，因此这种调整很有必要。

目前，用于自我血糖监测(SMBG)的设备，对于很多糖尿病人来说，既复杂又难用，并且经常要求他们获得足够的血样。因此，尽管自我血糖监测很重要，一些研究发现，每天至少做一次自我监测的患者比例随着年龄增加成显著下降态势。这种下降可能简单地归因于自我血糖监测通常要刺破手指才能获得血液这一事实。大多数糖尿病患者，即使是那些知道低血糖和高血糖并发症的患者，测试的频率都不够(对于I型[胰岛素依赖型]糖尿病患者，测试可以6-8次/天；对于用口服药物控制的II型糖尿病患者，测试应为至少2次/天比较理想)，因为他们认为获取血样要比自给药胰岛素疼得多并且自我血糖监测更费时更复杂。美国食品及药物管理局(FDA)已经完全认识到这些自我血糖监测设备的缺点，但更新的技术或基质还没有被证明更加可靠。

人们想要一种创伤很小的葡糖糖测量方法。已有的或正在发展的最小创伤的葡萄糖监测方法利用体液而不是血液(如，汗液、泪液或唾液)或皮下液。汗液和唾液相对容易获得，但它们的葡萄糖浓度似乎在时间上明显滞后于血糖浓度。不幸的是，泪液、唾液和汗液作为葡萄糖水平监测中血液的替代基质已经失败了。

在传感器研究上已经花费了数十亿美元，传感器可以临时植入皮下组织(通常是腹部)，以连续测量葡萄糖。细胞间隙中存在的液体称为“间质液”。对间质液的连续测量可能会促进闭合回路葡萄糖胰岛素泵控制的发展。最终目标是一种能灌输、可连续测量葡萄糖并提供胰岛素以严格调节葡萄糖浓度的装置。而这一目标一直困惑着人们，目前传感器仅能持续工作几天，而研究表明间质液是一段时间内葡萄糖浓度的平均值，这段时间超过了检测出葡萄糖浓度快速变化所能接受的时间，尤其是在发生低血糖时。

呼气是一种独特的体液。与血液、尿液、粪便、唾液、汗液和其它体液不同，它可从一次呼吸到另一次呼吸获到，因此有连续性基础。它可以无创伤采样获得，由于肺部接收从心脏右侧流出的全部血液，呼气中分析物/化合物的测量与血液浓度有着紧密的、可再现的联系。严重感染转移的可能性要比其它体液少，而且采集样本是直接并且无痛的。更重要的是，某些化合物已经发现存在于呼气冷凝物中并且相对于血液、尿液和类似的创伤性样本检测，它们可以很容易被定量分析。

呼气，特别是通过嘴呼气时(相对于从鼻子呼气，鼻子起热量-湿气交换器作用)，是一种复杂的液体，37℃(体温)含100％湿度和气雾滴，气雾滴来源于气道内衬液体，主要来源于排列着肺泡的液体，但也可能包括非肺泡区的贡献。如果采集的样本温度保持在37℃或更高，它将保持这种状态并可当作不溶于水或易扩散到在水外的化合物的气体。

目前可用于获得并分析呼气冷凝物的技术要求将样本冷却至约-20℃。运用冷却是为了从样本提取液态形式的呼气冷凝物(EBCs)，随后对其进行检测。这种技术因不能从液态呼气冷凝物样本得到进行精确检测和量化足够的目标化合物(如葡萄糖)浓度而难以实施。而且，这种技术要求采样量很大(大概75次呼吸)，才能得到足够量的液态呼气冷凝物样本进行测试。最后，这种技术没有考虑到采样时呼气湿度变化和空气湿度变化以及样本随机的微粒密度，这些都有可能对样本中目标分析物的测量精确度以及对呼气冷凝物中目标分析物的浓度与血液中的浓度之间的比值关系产生显著影响。

因此，真正简单、无损伤地测量目标分析物，尤其是葡萄糖的方法不可能进行商业应用。据我们所知，以前没有关于可在呼气冷凝物中检测葡萄糖的报道，也不清楚血液与冷凝物浓度有何关联。而且，也没有成功开发出任何系统和方法能将从呼气中发现的葡萄糖与血液中发现的浓度准确联系起来。因此，有一种需求，需要一种可商业应用的、无创伤的呼气冷凝物传感设备，能频繁监测受测者的葡萄糖水平。

发明内容

本发明提供了血糖浓度无创伤监测的方法和系统以及无创伤监测一种或多种治疗性饮食方案对受测者的葡萄糖浓度的作用的系统和方法，从而解决了现有技术中的需求。本发明的系统和方法利用能对受测者呼气冷凝物分析的传感器来检测、量化呼气冷凝物中存在的葡萄糖的浓度和/或确定其斜率，该浓度与受测者体内特别是血液葡萄糖浓度相关联。

在一个实施方案中，本发明提供了对已经诊断患有低血糖、高血糖(包括糖尿病)和/或葡萄糖水平波动的受测者的葡萄糖水平和/或浓度进行监测的系统和方法。

在相关的实施方案中，本发明提供了对出现疾病状况或病情的受测者的葡萄糖水平和/或浓度进行监测的系统和方法，这些疾病状况或病情使受测者处于患低血糖、高血糖或朝着低血糖和/或高血糖波动(例如葡萄糖水平快速降低或升高)的风险。疾病状况或病情的大幅变化得益于频繁的葡萄糖监测；例如，这种监测为受测者和/或健康专家提供了一种工具以开展响应或计划，帮助管理疾病状况或病情。

在本发明另一个实施方案中，提供了监测受测者治疗性饮食方案的效果的系统和方法，以治疗低血糖、高血糖和/或葡萄糖水平异常波动。

正如本领域熟练技术人员所理解的，呼气样本保持在37℃或以上的温度可以用于收集气雾滴而不含占100％湿度的游离水。在本发明的一个实施方案中，为了只收集气雾滴，一系列筛子(现有技术称为碰撞采样器)可以用于收集特定尺寸的液滴。这些系统经常用于确定由诸如定量吸入器之类的设备释放出来的药物微粒的大小。在这个例子中，易溶于水的化合物(例如葡萄糖)可以从呼气样本中收集而不被存在的游离水(100％湿度)所稀释。可替代的，在某些条件下，在呼气样本冷却到室温左右(如大约15-20℃)或冷却到凝固温度或以下(如-20℃或-30℃)，从呼气样本收集到呼气冷凝物(EBC)之后，高水溶性的并可能留在溶液中的化合物例如葡萄糖可被检测出来。在某些实施方案中，这种冷凝物既包括气雾滴也包括从存在于呼气中的100％湿度冷凝而来的游离水。然后，这个液体可用液基分析专用的传感器定量分析。

通常，气雾滴含较高浓度的分析物如葡萄糖，但液体的量小于从呼气冷凝物收集到的量，而呼气冷凝物中的分析物浓度较低。是只收集气雾滴还是收集呼气冷凝物的决定，取决于分析物浓度测量所需的样本大小和各种传感器的简易程度。一般说来，收集呼气冷凝物要比收集气雾滴更容易。除非另外指出，呼气冷凝物将用来描述来源于呼气样本的冷凝物总量，即气雾滴和游离的蒸发水。

呼气测量可以用于监测葡萄糖水平并将它们与血糖浓度联系起来。通过用呼气确定血糖浓度，糖尿病患者不再需要频繁针刺取血来确定他们的葡萄糖浓度，也不会再有因组织损伤和可植入式检测设备引起感染的风险。而且，由于已经有研究显示，对葡萄糖严格控制改善了伤口愈合并减少了手术后感染的影响，连续监测呼气葡萄糖可以在手术室、在手术过程中和/或在加护病房中使用。

根据本发明，已经确定葡萄糖在呼气中存在，但几乎只在呼气冷凝物中。在本发明的一个实施方案中，提供了一种无损伤监测有疾病状况或病情的受测者的葡萄糖浓度的系统，所述系统包括：采集受测者的呼气样本的装置；从呼气样本提取冷凝物的装置；传感器，其具有足够的灵敏度和选择性以检测和/或量化冷凝物中存在的葡萄糖。

根据本发明的使用用法包括：采集受测者的呼气样本；从呼气样本提取冷凝物；冷凝物与能检测和/或量化葡萄糖的传感器接触。这样的系统和方法对帮助管理糖尿病的病状很有用(如妊娠期糖尿病，胎儿或早产新生儿(即预产期前出生的新生儿)的葡萄糖管理，I型和II型糖尿病)。

根据本发明，检测呼气冷凝物中葡萄糖的传感器可以从已经开发出用于采集和监测液态组分的多种系统中选择。例如，本发明的传感器可以从美国专利4,431,507、5,288,636、5,517,313、5,762,770、5,894,351、5,910,661、5,917,605、5,997,817、6,294,062、6,558,528、6,572,566、6,780,651、6,893,552、6,913,668和7,074,307中描述的传感器中选择，所有这些文献在这里被全文引用。

另外，具有计算机数据分析元件的传感器系统也可以用于本发明(即美国专利4,796,639)。本发明的传感器也可以包括通常被称为“人造”或“电子”鼻或舌的商业设备。根据本发明使用的其它传感器包括，但不限于，金属-绝缘体-金属系集(MIME)传感器，可交叉反应的光学微传感器阵列，荧光聚合物薄膜，表面增强拉曼光谱(SERS)，二极管激光器，选择性离子流量管，金属氧化物传感器(MOS)，体声波(BAW)传感器，比色管，红外分光镜，半导体气敏传感器技术；质谱，荧光分光光度计，聚合物气敏导电传感器技术；适配体传感技术；放大荧光聚合物(AFP)传感器技术；微悬臂技术；分子聚合物膜技术；表面谐振阵列；微重量传感器；厚度剪切模式传感器，声表面波气敏传感器技术；射频相移免试剂和其它类似的微机械传感器和高电子迁移率晶体管(HEMT)。本发明优选的传感器是那些利用固定化的葡萄糖-结合分子如抗体或部分抗体、酶、低聚核苷酸(如DNA或RNA适配体)，肽或蛋白质或部分蛋白质的传感器(参见例如美国专利6,475,750，在这里全文引用)。更优选的是，本发明的传感器是那些利用水凝胶固定化的葡萄糖-结合酶传感器(参见，例如美国专利5,423,739、5,540,828、5,954,685、5,989,409、6,144,869、6,356,776、6,594,514、6,850,790、6,902,905和6,999,810，所有这些专利在这里将全文引用)或是基于利用葡萄糖-结合酶的侧流技术(参见，例如美国专利6,818,180、5,962,215、5,846,438、5,843,691、5,620,863、5,563,042、5,563,031、5,556,761；以及类似的，它们在这里将被全文引用)。

在本发明优选的实施方案中，对呼吸循环的特定阶段，即呼气的潮气末部分进行采样并收集冷凝物，测定冷凝物的葡萄糖量或浓度，其中呼气冷凝物的葡萄糖量或浓度与血糖浓度相关。

本发明的系统和方法特别有助于患者和/或康复专家监测患者对规定的治疗性饮食方案的响应，协助管理患者的疾病状况和/或相关病情。这种治疗性饮食方案包括，但不限于，对包括胰岛素和口服药剂在内的低血糖药剂的响应，体重管理饮食方案，包括生酮饮食，运动员训练饮食，以及评估药物对葡萄糖和/或胰岛素体内平衡的作用。

本发明的一个方面包括一种监测至少一种不含胰岛素和/或一种含胰岛素的药物组合物对接受这种药物组合物的受测者葡萄糖水平的作用的系统和方法。在该方法中，受测者的葡萄糖监测可以通过以下步骤完成：给药规定的药物组合物，该药物组合物对受测者的葡萄糖水平产生影响；获得受测者的呼气样本；从呼气样本提取冷凝物；定量分析从受测者呼气中提取的冷凝物的葡萄糖量或浓度。在相关的实施方案中，保留药物组合物的治疗记录并保留每次治疗后(在某些病例中是每次治疗前)相应测定的呼气冷凝物中存在的葡萄糖量或浓度。将这些记录进行比较，并评估药物组合物对接受该药物组合物的受测者葡萄糖水平的作用(尤其对糖尿病患者，当有其它药物干预葡萄糖体内平衡时)。

根据本发明，可以监测任何已知的、有助于调节葡萄糖水平的药物组合物的作用，包括，但不限于，口服低血糖药剂、胰岛素、激素、非典型安定药、肾上腺素药物如伪麻黄碱以及类似的药物。根据本发明，可以监控的口服低血糖药剂包括，但不限于，第一代磺脲类化合物(如，醋磺已脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)，第二代磺脲类(如，格列吡嗪、格列本脲和格列美脲)，双胍，α-葡萄糖苷酶抑制剂和曲格列酮。

另一方面，本发明包括评估受测者对体重管理计划的遵循情况的系统和方法，其中通过监测呼气冷凝物的葡萄糖，对受测者的葡萄糖量和浓度进行监测。在这个方法中，确定葡萄糖量或浓度的参考范围，这个参考范围符合达到受测者的体重管理目标。这个葡萄糖量和浓度的范围通常包括一个葡萄糖高临界值和一个葡萄糖低临界值。受测者的葡萄糖量和浓度的变化率(或斜率)可以被确定。

本发明另一方面涉及改善葡萄糖水平异常的受测者的预后和/或减少与其疾病状况或病情相关的不利副作用。在本发明的这个方面中，确定葡萄糖量或浓度的参考范围，这个参考范围符合改善受测者的预后或减少与其疾病状况或病情相关的不利副作用。参考范围包括，例如葡萄糖高临界值和葡萄糖低临界值，预定的变化率(例如，葡萄糖水平以快于预定变化率的速度变化)，和/或对后续时间点预测的葡萄糖值。本发明的葡萄糖冷凝物监测设备可以根据临界值、速率变化和预测的葡萄糖值落到了预定范围之外等提供警报。将一系列的葡萄糖量或浓度和参考范围进行对比，评估其与葡萄糖量或浓度参考范围的符合情况，以便改善受测者的预后或减少与其疾病状况或病情相关的不利副作用。

在一个实施方案中，提供了一种葡萄糖冷凝物检测试剂盒，用于监测受测者的葡萄糖量或浓度或用于评估受测者接受的治疗性饮食方案对调节异常葡萄糖水平的作用。本发明的检测试剂盒包括实施在此描述的方法所必备的材料。该检测试剂盒可以包含以下任何一个或组合，但不限于这些：呼气采集设备，包括从呼气样本提取冷凝物的装置和测定冷凝物的葡萄糖量或浓度的传感器；一套使用命令；跟踪、储存、显示和/或通讯监测结果的设备。在某些相关的实施方案中，该设备能根据呼气冷凝物的葡萄糖浓度计算并显示血糖浓度。

在一个相关的实施方案中，葡萄糖呼气冷凝物检测试剂盒与诊断低血糖、高血糖、糖尿病或胰岛素抵抗的其它已知方法相结合。例如，在一些实施方案中，当血糖水平仍然处于正常范围并且在β-细胞分解导致糖尿病发生之前，葡萄糖呼气冷凝物浓度检测试剂盒包括检测胰岛素抵抗的装置。这样，本发明的检测试剂盒就能连续监测呼气冷凝物中的胰岛素水平，而相对于血糖/呼气葡萄糖，胰岛素水平的任何变化或对一定的葡萄糖负荷(如富含碳水化合物的膳食)胰岛素响应延迟，可诊断出胰岛素抵抗。通过连续监测呼气冷凝物中的胰岛素水平(如经过一个氧化钌(RuO_x)型催化膜传感器)，本发明的检测试剂盒可以使糖尿病获得早期诊断，而在对一定的碳水化合物负荷的响应中测量到胰岛素浓度不足，提供了糖尿病的早期诊断。

在一个相关的实施方案中，偶尔或连续测量葡萄糖/胰岛素的比值非常有利于较早发现胰岛素抵抗，这样可以及时干预，阻止II型糖尿病和/或其并发症的发展。另外，本发明可以用于监测任何干预治疗计划，包括饮食和运动。在某些实施方案中，可以偶尔或连续测量胰高血糖素/胰岛素的比值(胰高血糖素是一种增加葡萄糖浓度的激素)用来替代葡萄糖/胰岛素的比值。

本发明检测试剂盒的优点包括以下几个：它们是实用、灵敏和特效的；检测试剂盒的有效性不受应激、运动、激素失衡或一些药剂和药物影响；检测试剂盒提供了一种非创伤葡萄糖水平监测方法；检测试剂盒操作简单并能在医生诊所、医学实验室或任何地点给受测者简便使用；检测试剂盒给儿童和妇女们使用是安全的。

在某些实施方案中，本发明的系统包括报告系统，它能追踪呼气冷凝物中存在的葡萄糖浓度和/或追踪从呼气冷凝物分析中测定的受测者的葡萄糖水平(如血糖水平)。在相关的实施方案中，报告系统能够远程或邻近追踪葡萄糖水平或浓度，并能为用户提供必要的输出、控制和警报，因此它是一个保健器和类似物。

在一个实施方案中，呼气冷凝物中的葡萄糖浓度可以在很大范围的环境中间断或连续性进行监测。小型手持便携式设备可以供受测者在家里、工作时、在医生家里或走路时使用，而其它设备可设计成在手术室、加护病房和医院或其它保健室如门诊、医生办公室的其它区域连续监测使用，这种性能是很有价值的。

在一个实施例中，本发明的葡萄糖冷凝物传感设备可以用于临床安置或患者所在地，在引入治疗性饮食方案(如给药含胰岛素的药物组合物)之前、过程中或之后使用，从而监测治疗性饮食方案对调节患者的异常葡萄糖水平的效果。

本发明优选的设备包括以下部分：(1)呼气采样设备，其中设备对潮气末呼气进行采样；(2)冷凝物提取系统，用于从潮气末呼气样本提取冷凝物；(3)传感器，能检测和/或量化冷凝物中存在的葡萄糖；(4)信号装置，与传感器相连，用于产生电子信号，指示传感器检测到的呼气冷凝物中是否存在葡萄糖和/或葡萄糖量。信号装置可进一步操作：测定冷凝物中存在的和/或受测者的(如血糖水平)葡萄糖的近似浓度。在某些实施方案中，信号装置与处理器相连，处理器可以存储、追踪、确定斜率和解释信号，提供有关葡萄糖量或浓度的有用信息，并向用户显示。

在某些实施方案中，用处理器对检测到的葡萄糖的数量进行评估，并通过一个闭合回路反馈系统计量恰当的胰岛素剂量。当病人正在吸入胰岛素或通过连续灌注输入胰岛素(皮下或静脉)时，就会希望有这样的功能。可替代的，处理器可以在屏幕上显示病人应该自给药胰岛素的量。

用于采样潮气末呼气的呼气采样设备优选包括：获得受测者呼气样本的设备和/或方法(如传统的呼气采样器，包括一个气流通道，呼出气体从这里流过)；确定潮气末呼气的装置(如潮气末组分监控器；例如CO₂传感器；O₂传感器；以及流量、压力、湿度和温度传感器)。

传感器可以是任何已知的传感器，其灵敏度应能检测和/或量化冷凝物样本中的葡萄糖。优选的是，传感器包括一个曝露于受测者冷凝物的表面，还包括可选择吸收葡萄糖和/或呼气冷凝物的材料。

冷凝物提取系统用于提取潮气末呼气样本中存在的冷凝物，包括许多已知的冷凝物收集设备中的任何一种，这些设备目前对本领域技术人员是可以获得的。例如，一种这样的设备依靠重力形成冷凝物池，从这里采样进行检测。这些类型的设备要求冷凝物液滴变得足够大以克服水沾在收集储液器壁上的自然趋势。最后，收集区中冷凝物的量达到分析所需的足够量。在某些情况下，将收集储液器插入冰桶中，或者甚至可以用冷却系统单独冷却，为的是加快冷凝物形成的量和速度。在优选的实施方案中，Peltier设备与冷凝物收集设备壁接触并冷却，从而使呼气冷凝物优选在收集设备的冷却区域冷凝。在相关的实施方案中，呼气样本被冷却到室温或室温左右。在另一个相关实施方案中，呼气样本被冷却到凝固温度或以下。在一些情况下，在收集储液器上使用一层膜如特氟纶^TM，使储液器壁不湿、不与葡萄糖反应，并加快冷凝物的收集速度和增加收集量。

下面将用实施例并参考附图对本发明进行描述，但本发明并不限于这些；本发明的特点和优点将在下面的详细公开和权利要求中展现。

附图说明

图1显示了单一次呼吸循环的CO₂波或图(capnogram)，包括了对呼气样本潮气末部分的标注。

图2A-2D显示了本发明使用的各种检测呼气冷凝物葡萄糖的方法。

图3A和3B显示了在摄入100mg葡萄糖溶液后，一段时间后的血糖浓度(8a)和呼气葡萄糖浓度(8b)。

图4是基于不同温度和不同尺寸的收集设备收集的呼气冷凝物的体积图，其中呼气冷凝物样本是基于一次完整的吸气。

图5A-5G显示了本发明用于检测呼气葡萄糖的各种便携式设备代表。

图6阐示了本发明的葡萄糖衍生反应。

图7是血液与呼气样本的呼气冷凝物两者中的氯化物浓度比值图，一个样本被冷却至-20℃，另一个样本为20℃。

图8是另一幅血液与呼气样本的呼气冷凝物两者中的氯化物浓度比值图，一个样本被冷却至-20℃，另一个样本为20℃。

图9是收集到的呼气冷凝物的体积与注射器采样体积之间的关系图，呼气样本是在室温(21℃)收集的。

图10是在室温(21℃)用6ml注射器收集的两个人的葡萄糖浓度图。

图11A和11B显示了监测第二目标分析物的浓度作为稀释性指示剂，将从呼气冷凝物中检测到的葡萄糖浓度与血糖浓度精确联系起来的必要性。

图12显示了本发明检测呼气样本中尤其是检测呼气冷凝物中其它目标分析物如果糖之类的其它糖的能力。

具体实施方案

本发明通过分析受测者的呼气冷凝物(或冷凝的气雾滴)，提供了受测者的葡萄糖水平(或血糖浓度)无创伤监测的系统和方法。本发明的系统和方法利用能对受测者呼气冷凝物分析的传感器，对呼气冷凝物中存在的葡萄糖的浓度进行检测、量化和/或确定斜率。根据本发明，呼气冷凝物的葡萄糖浓度与血糖浓度成比例。因而，根据冷凝物的葡萄糖浓度，病人相应的血糖浓度可以无创伤、准确、快速地确定。本文公开的系统和方法无创伤监测受测者的葡萄糖水平的能力特别有利于诊断和监测受测者的疾病状况和病情，同时也有利于监测给予受测者的治疗性饮食方案对治疗异常葡萄糖水平的效果，尤其是可以将测量结果用于一个闭合回路系统，以便给药合适剂量的胰岛素。

本发明的实施，除非另外指出，将使用本领域技术人员熟知的化学、生物化学、电化学和药理学的传统方法和技术。这些传统的方法和技术已在文献里有充分诠释。

可以理解的是，这里使用的术语仅为了描述特殊的实施方案，但并不限于此。如在说明书和权利要求里使用的，单数形式“a”、“an”、“the”也包括所指物的复数，除非上下文明确有相反的指示。例如，请参考：“a sensor”包括单个传感器或多个传感器和类似的。

除非额外指出，这里使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域熟练技术人员通常理解含义的相同。虽然与这里的描述相类似或等价的其它方法、材料也可以用来实施本发明，但优选的材料和方法将在这里描述。

在描述和要求本发明时，将根据下面列出的定义使用下列术语。

术语“处理器”指计算机处理器，包含在集成电路芯片上，这种处理器的尺寸可以很小(如微型处理器)，处理器也可以包含存储器和相关电路。本发明的处理器可以进一步包括程序指令，执行或控制选定的功能、计算方法、开关等。处理器和相关设备可从很多途径商业获得，包括，但并不限于，Cypress半导体公司，San Jose，加利福尼亚州；IBM公司，White Plain，纽约；Applied Microsystems公司，Redmond，Wash.；英特尔公司，Chandler，Ariz.；以及National Semiconductor，Santa Clara，加利福尼亚州。

“呼气采样设备”或“呼气采样系统”是指，用于获得受测者呼气样本的任何设备和/或相关方法，目的是为了测定样本中存在的葡萄糖的浓度，特别是测定呼气冷凝物中存在的葡萄糖的浓度。在某些实施方案中，呼气采样设备操作时与“储液器”或“收集储液器”接触，其中，从受测者处采集呼气样本，样本放置于储液器中，在储液器里提取冷凝物(然后检测和/或量化葡萄糖的量)

在优选实施方案中，呼气采样设备包括水凝胶。水凝胶连到酶上或包含酶，酶与葡萄糖反应具有高度特异性(如葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖己糖激酶)，和转换装置，它测量电流或其它与葡萄糖结合事件和/或与呼气冷凝物中葡萄糖浓度有关的变化。也可以使用与葡萄糖有高度反应特异性的其它化合物或分子(例如分子识别体如适配体、抗体和类似物)。在一些实施方案中，酶或分子识别体用物理方法固定在水凝胶中，这是因为高分子量的酶/识别体能阻止穿过水凝胶进行扩散。可替代的是，酶/识别体可以通过已知的官能团固定化学技术化学连接到水凝胶上，例如羟基连在pHEMA上。

水凝胶优选为冷冻干燥状态或脱水状态并且可以是大孔的。这样，当水凝胶曝露于含葡萄糖的呼气冷凝物时，水凝胶膨胀起来并把含葡萄糖的呼气冷凝物包含到水凝胶聚合物之间的空隙中。包含到这些空隙中的呼气冷凝物的量可以高达水凝胶总重量的99％，但通常使用较低的水含量以保持水凝胶的强度(硬度计)。然后，水凝胶中存在的葡萄糖-特异酶或分子识别体与呼气冷凝物中含的葡萄糖反应生成一种化合物，产生或改变电流，电流被转换装置感应到。这种电流的变化指示了呼气冷凝物里存在葡萄糖和葡萄糖的浓度。在某些实施方案中，电流变化量与呼气中葡萄糖的浓度成比例。根据本发明，可以对某位特定的个人周期性地测定其呼气冷凝物的葡萄糖与血糖的比值，以便校准和确保设备的精确度。

这里使用的术语“分析物”表示任何生理学上的分析物，其可以在生物、化学、物理、酶或光学分析中被检测到和/或进行测量。

“冷凝物提取系统”或“提取冷凝物的装置”是指，用于从呼气提取冷凝物的任何设备和/或相关的方法，一般包括冷却过程和/或重力和/或特定流量特征(例如，使设备的一部分变窄，产生高的湍流速率，从而冷却样本)，对冷凝物进行冷凝，以进行水相葡萄糖分析。例如，冷凝物可以利用设备从受测者的呼气样本收集，使用的设备可以是依靠重力形成冷凝物池的设备，或者是呼气样本曝露于低温中使呼气冷凝物从呼气样本冷凝为液相的设备。

在优选的实施方案中，呼气采样设备包括冷冻干燥的水凝胶，水凝胶可含与葡萄糖选择结合的部分如抗体、适配体、酶等。冷冻干燥的水凝胶在吸收了含葡萄糖的呼气冷凝物后，膨胀到特定的体积。在本发明的某些实施方案中，冷凝物提取系统是呼气采样设备的一个组成部分。在其它实施方案中，冷凝物提取系统与呼气采样系统分离。

术语“冷凝物”或“呼气冷凝物”(或EBC)是指，呼气的液相、呼气的水相、呼气液滴/气雾滴、呼气蒸发、水汽、支气管或肺泡气雾滴、肺泡内衬液体、气道内衬液体以及在呼气中找到的类似物。

“葡萄糖监测系统”或“葡萄糖监测设备”是指，帮助频繁测量呼气冷凝物中存在的葡萄糖的系统。这种设备很有用，例如用于监测受测者的血糖量或浓度。这种系统可以包括，但不限于，呼气采样系统、冷凝物提取系统、传感器、转换方法或与传感器实施通讯的信号装置。这种设备通常提供频繁测量或测定受测者的葡萄糖量或浓度的功能，当受监测的葡萄糖水平落到预定范围之外，提供一次或多次警报的功能。这种设备可以包括持久性的和自耗性的(一次性的)元件。

术语“受测者”包括任何温血动物，特别包括哺乳类成员，例如，但不限于，人类和除人类以外的灵长类，如黑猩猩和其它猿类和猴类；农田动物，如牛、羊、猪、山羊和马；家养哺乳动物，如狗和猫；实验室动物包括啮齿动物，如老鼠、田鼠和豚鼠和类似的动物。这一术语并不指明特定的年龄、性别，因而包括成年和新出生的受测者，雄性或雌性。

术语“传感器”、“传感设备”或“传感系统”包括能用于检测和/或测量呼气冷凝物中存在的目标分析物(如葡萄糖、胰岛素、胰高血糖素和类似物)的浓度或量的任何技术。用于检测呼气冷凝物中葡萄糖的传感设备可以包括电化学设备、光学和化学设备以及它们的组合。根据本发明，使用的传感器的详细描述会在下面提供。

“信号装置”包括，但不限于，“传感器电极”或“传感电极”或“工作电极”，是指电极，监测电极以确定在某个时间点或一段指定时间内电信号的量，然后将该信号与葡萄糖浓度联系起来。传感电极包括反应表面，将传感器对葡萄糖的检测转化成电信号。反应表面可以包括任何导电材料，例如，但不限于，铂族金属(包括铂、钯、铑、钌、锇和铱)、镍、铜和银及其氧化物和二氧化物以及它们的组合或上述的金属合金，合金中也可以含碳。一些适合构造电流传感器的催化材料、膜和制造技术在Newman J.D.等人(1995)分析化学67：4594-4599中有描述。

“信号装置”可以包括除传感电极以外的元件，例如，它可以包括“参比电极”和“对电极”。术语“参比电极”是指提供一个参比电位的电极，例如在参比电极和工作电极之间可建立一个电势。术语“对电极”是指电化学回路里的电极，它起电流源或接收电流的作用，使电化学回路闭合。虽然当回路里包含有参比电极且该电极能起对电极的作用时，对电极不是必须使用的，但优选含有单独的对电极和参比电极，因为当处于平衡时，参比电极提供的参比电位是最稳定的。如果要求参比电极还要起对电极的作用时，流过参比电极的电流可能会破坏这种平衡。因此，优选使用单独起对电极和参比电极作用的电极。

术语“反应表面”指传感电极的表面，传感电极：(1)与离子导电材料表面接触，葡萄糖从源头流经离子导电材料；(2)由催化材料制成(例如铂族金属、铂、钯、铑、钌或镍和/或氧化物、二氧化物以及它们的组合或它们的合金)或由提供电化学反应位点的材料制成；(3)将化学信号(如过氧化氢)转化为电信号(如电流)；(4)定义了电极表面区，若传感电极由活性材料制成，电极表面区足以按一定速度驱动电化学反应，按照这个速度足以生成可检测的、可重复产生可测量的电信号，该电信号可与电解液中存在的葡萄糖的量联系起来。

“离子导电材料”指任何具有离子导电性的材料，电化学活性粒子可以通过它进行扩散。离子导电材料例如可以是包括电解液的固体、液体或半固体(如凝胶形式)材料，电解液主要由水和离子(如氯化钠)组成，按重量计一般含50％或以上的水。这种材料可以是水凝胶、海绵或衬垫形式(例如，用电解液浸泡过的)，或含电解液的其它材料，这种材料允许电化学活性粒子尤其是葡萄糖通过。一些典型的水凝胶配方在WO 97/02811(1997年1月30日公布)中有描述。离子导电材料可以包括杀虫剂。有用的杀虫剂包括，但不限于，例如用氯气处理过的碳氢化合物；有机金属；释放氢的化合物；金属盐类；有机硫化合物；酚化合物(包括，但不限于，Nipa Hardwicke公司的各种液体防腐剂，注册商标为

和

)；季铵化合物；表面活化剂和其它膜-裂解剂(包括，但不限于，十一碳烯酸及其盐)和上述组合和类似物。

术语“电解液”指离子化导电介质的一个组分，其允许离子流在介质内流动。离子化导电介质的这个组分可以是一种或多种盐或缓冲液组分，但不限于这些材料。

术语“收集储液器”用于描述任何合适的收容方法或装置，它用于盛放从受测者处收集到的呼气样本和/或冷凝物。例如，收集储液器可以是含离子导电材料(如含有离子的液体)的容器，或可替代的，也可以是用于将液体保持在原地的材料，如海绵状材料或吸水性聚合物。这样的收集储液器可以是水凝胶形式的(例如形状为圆盘状或垫片状)。水凝胶通常被称为“收集垫片”。其它合适的收集储液器包括，但不限于，管、瓶、带、毛细管收集设备，套管和微型化蚀刻、磨蚀或铸型的流道。

术语“疾病状况”、“病情”和“用药情况”指受测者所关心的任何生理或环境状况。典型的疾病状况和病情在这里进行详细的描述，例如低血糖，高血糖，I型和II型糖尿病，饥饿，各种影响葡萄糖体内平衡的遗传疾病如糖原贮积症、心血管病、囊肿性纤维化、妊娠期糖尿病等。

这里使用的术语“适配体”是指对葡萄糖有特定亲和力的非自然形成的低聚核苷酸链。适配体包括从核酸候选混合物中识别出的核酸。在优选的实施方案中，适配体包括与用SELEX方法分离出的核酸配位体基本同源的核酸序列。基本同源意味着主要序列同源度超过70％，最优选超过80％。

这里使用的“SELEX^TM”方法包括选定的核酸配位体组合，它在希望的反应里与目标分析物相互作用，例如结合到葡萄糖上并放大那些选定的核酸。可选的选定/放大步骤迭代循环允许选定一个或很小数目的核酸，这个(些)核酸与池中的目标分析物相互作用最强，而池中所含的核酸数目非常巨大。选定/放大程序一直循环，直到获得选定的目标。SELEX方法论在下列美国专利和专利申请中有描述：美国专利申请序列号07/536,428和美国专利号5,475,096和5,270,163。

呼气冷凝物的葡萄糖水平与血糖水平的相关性

根据本发明，存在于肺泡中的葡萄糖浓度即便不等于，也非常接近血糖浓度，这是由于只有两种细胞，毛细血管内皮细胞和肺泡内衬细胞把血液和肺泡气体分离开。不幸的是，含葡萄糖的微小气雾滴被肺泡内衬液体和蒸发产生的水所稀释。当含葡萄糖的气雾滴被呼出并被冷凝的过程中，浓度完全被稀释了。这种稀释与文献中对除葡萄糖外的其它化合物的预见一致。直到本发明为止，肺泡液滴真实的葡萄糖浓度以前是不可知的，肺里是否存在葡萄糖，尤其是呼气和呼气冷凝物中是否存在葡萄糖，以前也是无法确定的。而且，在本发明之前也并不知道呼气冷凝物的葡萄糖浓度与血糖浓度之间是否存在可再现的、精确的比值关系或联系。

有利的是，本发明能持续并精确地检测出呼气冷凝物中和血液中的葡萄糖并得到两者之间的关系。原因之一是，我们发现当呼气样本冷凝到液相时，呼气样本处理到凝固温度以上的温度要比处理到凝固温度，得到更高的呼气冷凝物葡萄糖浓度。不受任何一种理论的限制，当呼气样本冷却到较高的温度(例如室温左右)，能从冷凝得到的呼气冷凝物里收集到更高浓度的葡萄糖是由于在较高的收集温度下收集到的水量会减少。即，浓度计算的分子中分析物总质量(如葡萄糖)不变，但因在室温或室温左右收集呼气冷凝物，分母中稀释剂的体积减少了。因此，随着稀释剂体积的减少，呼气样本冷却到室温得到的呼气冷凝物中的目标分析物(如葡萄糖或氯化物)浓度比样本冷却到凝固温度得到的呼气冷凝物中的目标分析物浓度要高。

迄今为止，检测呼气冷凝物中分析物可用的设备受定量分析所必需的呼气冷凝物体积限制。目前的设备全部将呼气样本处理到非常低的温度，凝固温度或以下，并且要求样本体积很大，才能收集到足够量的呼气冷凝物进行分析。例如，检测呼气样本的呼气冷凝物中氯化物所用的离子光谱，呼气样本处理到-20℃到-30℃，需要5000微升的样本。相反，本发明发现，如果将呼气样本处理到较高的温度，如室温左右，检测呼气冷凝物中氯化物所用的离子光谱只需要大约25微升的样本。

本发明的发明者们惊讶地发现，呼气冷凝物的葡萄糖与血糖两者的浓度比值在3-5个数量级以下，并且这个比值是可预见和可再现的。根据本发明，提供了一种更有预见性的方法，该方法通过监测呼气(尤其是呼气冷凝物)而不是血液，对受测者的葡萄糖浓度进行监测。

根据本发明，在根据检测到的呼气冷凝物葡萄糖浓度计算血糖水平时，需要考虑一些变量。一个变量是关于呼气中微粒的葡萄糖浓度。在一些例子中，呼气中检测到的葡萄糖是作为肺部上皮细胞葡萄糖输送者的结果而存在。这样，测量到的存在于呼气冷凝物的葡萄糖不可能与血液处于平衡。

另一个变量是湿度。呼气不是100％水饱和的。蒸发水的饱和度(呼气的湿度)和周围的(相对)湿度变化幅度很大(即取决于个体和/或环境)。例如，因受测者怎样呼吸的差别(即，通过鼻子、通气深度、周围状况、水合状态)，呼气湿度从一次呼吸到另一次呼吸也可能有所变化。因此，无论从个体采集什么样的呼气冷凝物样本，呼气冷凝物样本中葡萄糖的稀释都会有变化，即使不是根据每次呼吸变化，但至少会形成每次样本收集间隔的变化(即，不同天，同一天不同次等)。因此，呼气湿度很小的变化都会导致呼气冷凝物中葡萄糖浓度测定不准确，并使呼气冷凝物与血糖之间的关联度降低。

另一个变量关于呼气中随机微粒的密度，呼气包含目标分析物(即葡萄糖微粒)。随机微粒的密度(微粒/ml呼出气体)是由于传导气道下部的对流损失造成的。呼气中随机微粒的密度围绕着某个平均数而随机变化，这个平均数基于下面多个变化因子如，在气道中呼吸的速度，呼气的总体积，微粒产生的气道的直径，(即，影响层流对湍流的几率)，一些呼出气体的物理参数(即，湿度、温度、密度)以及其它因素。这样，在呼气冷凝物中测量到的葡萄糖浓度会因各种因素，例如血糖水平的变化、湿度变化或微粒密度的变化而变化。

其它需要考虑的变量包括唾液污染。在某些例子中，唾液存在于呼气冷凝物中，这时唾液包含不同浓度的目标分析物，而这些分析物通常会在呼气冷凝物中找到。例如，唾液包含非常高浓度的葡萄糖，如果唾液存在时，会对从测量到的呼气冷凝物葡萄糖浓度计算得到的血糖准确度产生不利影响。

为了处理这些变量，本发明的一个实施方案包括稀释性指示剂，以协助将呼气葡萄糖与血糖精确地联系起来。稀释性指示剂是一种存在于呼气冷凝物中的分析物，它在血液中的浓度是可预测的并且不会有什么变化。呼气冷凝物中氯化物很丰富(它是在气道下部产生的最丰富的离子)。气道内衬液体中氯化物的浓度非常接近血液中氯化物的浓度。而且，血液氯化物的浓度受到非常紧密地内生调节。因此，本发明的一个稀释性指示剂是氯化物。在测量呼气冷凝物葡萄糖的同时可靠测量呼气冷凝物氯化物，葡萄糖与氯化物的比值对于一定的血糖水平应该是始终相同的，因为血液氯化物浓度不会有什么变化。

根据本发明的一个实施方案，利用下面的等式，并利用检测到的呼气冷凝物中的葡萄糖浓度和氯化物浓度，确定血糖水平：

呼气冷凝物葡萄糖是利用本发明设备测量到的呼气冷凝物中存在的葡萄糖的量。呼气冷凝物氯化物是利用本发明设备测量到的呼气冷凝物中存在的氯化物的量。血液氯化物是血液中存在的氯化物的量。计算得到的血糖是利用测量到的呼气冷凝物葡萄糖和呼气冷凝物氯化物计算得到的血糖水平。

因为氯化物是单价，所以血液中氯化物的量相当恒定，约为105mEq/L或105mM/L(可能的变化<1-2％，处于Clark误差Grid分析可接受的范围内)。因此，血液氯化物浓度可以作为一个固定系数，上述等式可以进一步简化为：

下面表1中，是测量到的血糖、呼气冷凝物葡萄糖、呼气冷凝物氯化物的水平并计算出了呼气冷凝物葡萄糖与呼气冷凝物氯化物的比值。用传统的血糖监测仪对血糖进行监测。注意，即使当血糖在一个很小的范围内(在血糖监测仪的精度范围之内)，各个样本的呼气冷凝物葡萄糖与呼气冷凝物氯化物水平也会有所变化。而呼气冷凝物葡萄糖与呼气冷凝物氯化物的比值准确追踪着测量到的血糖(如表1第5栏所示)。

表1—测量到的葡萄糖水平

 

样本	血糖(mg/dL)	呼气冷凝物葡萄糖(μM)	呼气冷凝物氯化物(μM)	呼气冷凝物葡萄糖/呼气冷凝物氯化物
					1	无记录	5.09	46.73	0.11
2	113	4.97	36.04	0.13
					3	110	5.74	44.89	0.12
4	102	6.23	55.75	0.11

下面的表2显示了当在室温下收集呼气样本时，呼气冷凝物葡萄糖相对于血糖的稀释比在1:1000左右。当在-20℃收集样本时，稀释比接近1:5000；当在-20℃以下的温度时，氯化物浓度会显著降低。

表2—相对于血糖，葡萄糖在呼气冷凝物中的稀释

 

血糖(mg/dL)	血糖(÷M)	呼气冷凝物葡萄糖(÷M)
			113	6282.8	4.97
110	6116	5.74
			102	5671.2	6.32
以上的平均值：108	以上的平均值：6023.3	以上的平均值：5.68

如图11A和11B所示，用氯化物作为稀释性指示剂对于确保准确测定血糖水平很有必要，其中血糖水平是根据检测和测量到的呼气冷凝物葡萄糖水平而测定的。

本发明的另一个实施方案包括在测量呼气冷凝物葡萄糖的同时，检测并测量与唾液相关的分析物。在一些实施方案中，在呼气冷凝物葡萄糖测量的同时，测量淀粉酶和/或硫氰酸钠，以确定呼气冷凝物是否受唾液污染。

呼气采样和冷凝物的提取

本发明的目的是将呼气样本冷凝以进行水相葡萄糖分析。这将有助于监测受测者的葡萄糖水平；诊断并监测受测者的疾病状况或病情；并监测受测者的治疗性饮食方案对治疗异常葡萄糖水平的效果，所有这些都基于检测到的呼气冷凝物葡萄糖的量和其与血糖浓度的关联性。

本发明的研究结果表明，在液相呼气中测量到的葡萄糖与血糖浓度相关联。保持在体温的呼气(约37℃)是水饱和的。当呼气样本冷却到体温以下，水发生冷凝。如果从呼气提取到足够的冷凝物样本，可以对冷凝物进行多种分析物分析。

根据本发明，分子的物理化学特征决定了该分子在呼气的气相或液相能否获得最好的捕获和检测。例如，诸如异丙酚，DMSO和CO₂之类的化合物很容易从呼气气相检测出来，而呼气中诸如葡萄糖、胰岛素、胰高血糖素、氯化物和电解质之类的分子体最好液相采样并通过液相分析(气雾滴，呼气冷凝物)进行检测。

葡萄糖是极性分子，有许多氢键，这使葡萄糖具有很强的亲水性；因此，葡萄糖基本上只存在于来自气道内衬液体的水滴/气雾滴，主要处于肺部深处的肺泡内。

气道内衬液体的氯化物浓度非常接近血液的氯化物浓度。而且，血液氯化物浓度受非常紧密的内生调节且不会有什么改变。因此，氯化物也存在于呼气冷凝物中。

根据本发明，从受测者处采集的呼气样本优选为源自肺部深处的气体(肺泡气体)，这里的气体不会受到气管和传导气道(死腔)气体的进一步稀释。死腔气体不含葡萄糖。如果收集到的样本包含的死腔气量不同，那么因检测到的葡萄糖浓度变化与受测者的血糖水平无关，这将需要进行额外计算，以便精确确定相关的血糖浓度。例如，根据本发明，可以计算死腔量，死腔量与潮气量的比值(V_D/V_T)，或肺泡通气量(它是潮气量减死腔量或V_T-V_D)，用于确定有多少呼气是由于死腔通气，有多少是肺泡通气。有了这些信息，本领域熟练技术人员能够计算出呼气的葡萄糖浓度。

通常，呼气流包括几个次序和阶段。呼气开始时是初始阶段，这时的气体样本来自呼吸系统解剖学上不活跃的部分(死腔)，即来自嘴和呼吸道上部(传导气道)。下一个阶段的气体是死腔气体和新陈代谢活性气体的混合物。在最后的“平台”阶段过程中，这一阶段包括呼气的最后部分，只有肺部深处的气体，即所谓的肺泡气体存在。这种来自肺泡的气体被称为潮气末气体。

根据本发明，可以对呼吸循环任一特定阶段的呼气采样并检测来自受测者的冷凝物是否存在葡萄糖和其它目标分析物(如淀粉酶、硫氰酸钠或稀释性指示剂如氯化物)。更优选的是，冷凝物取自潮气末阶段，因为这阶段最可能与血糖浓度关联性最好。例如，这里所述的传感器可以应用于从初始阶段或潮气末(平台末期)阶段采集的呼气样本提取的冷凝物。

用于潮气末组分监测的技术(如CO₂传感器、O₂传感器和NO传感器)可以用来确定在什么时间或在什么阶段采集样本。已知的气道压力测量方法、湿度或温度测量方法或气流监测方法提供了其它在呼吸循环适当的阶段采集样本的方法。例如，气道气流、气道压力或气体温度可以用来确定肺泡气体何时呼出。一种方法利用流量传感器来检测呼气的开始和完成。可以用处理器作为数据处理/控制单元，自动检测流量传感器的信号，从而控制呼气采样。在优选的实施方案中，呼气样本在潮气末呼气时采集。

优选用已知的嵌入式(in-line)(或主流型)采样方法收集单个或多个样本，但如果传感器采集时间减少，也可以使用旁流型采样。使用嵌入式采样时，本发明的传感器放在最接近气管内管(ET tube)的地方，直接处在气流里。而后者，样本的收集是通过气管内管(ET tube)最近端的一个适配器来完成的，并且样本通过细孔管引入本发明的冷凝物提取系统。在一些使用嵌入式采样的实施方案中，冷凝物提取系统和传感器设置在采样室里，而采样室处于受测者的气流中，以适应患者气管内插管和频繁葡萄糖监测的要求。可替代的，对潮气末气体采样时，可以在呼吸的整个呼气阶段采集样本；对每个样本，提取冷凝物并用传感器进行分析(即，分析是否存在葡萄糖和葡萄糖的浓度，以及是否存在其它目标分析物如氯化物、淀粉酶或硫氰酸钠和它们的浓度)并确定葡萄糖的平均值并与血糖浓度的联系起来。根据样本的大小，提取时间和传感器响应时间，可以在连续的循环过程中收集呼出的气体。

现在参考图1，框图上部表示单一次呼吸循环的CO2波或图(capnogram)。开始呼出的气体是死腔气(CO₂波或图的第II阶段)，接着是死腔气和肺泡气的混合气。最后，只有肺泡气呼出(第III阶段)。当呼气结束，吸气(第IV阶段)开始时，样本中不再有CO₂。为了与血液水平精确地联系起来，在标有“P_etCO₂”的点或在第III阶段采集样本，它反应了肺里的CO₂浓度。正如上面所说的，从潮气末样本提取的冷凝物与血液浓度的关联性最好。

在一个实施方案中，在气管内管末端通过一个有单独采样口的管子进行采样。这样可以得到每次呼吸循环过程中“更清洁-(死腔气更少)”的样本，以改善采样。

在一些实施方案中，从受测者呼气样本提取冷凝物可以采用许多已知的冷凝物提取装置中任何一种。一种这样的设备是依靠重力形成冷凝物池，从中可提取检测用的样本。这类设备要求冷凝物液滴要变得足够大以克服水沾在收集储液器壁上的自然趋势。最后，收集储液器里冷凝物的量达到了分析所需的足够量。在某些情况下，将收集储液器插入冰桶中，或者甚至可以用冷却系统单独冷却，为的是加快冷凝物形成的量和速度。在其它情况下，在收集储液器上使用一层特氟纶^TM或其它疏水性聚合物薄膜，使储液器壁不湿、不与葡萄糖反应，并加快冷凝物收集速度并增加收集量。

根据本发明，收集储液器有一个足够大的内表面区域，以收集到可分析量的呼气冷凝物。特别是，收集储液器越大(包含更大的内表面区域用于冷凝物的形成)，收集到的呼气冷凝物的体积就可能越大，继而测定葡萄糖水平。图9表示从同样数量的呼气样本收集到了多少体积的呼气冷凝物，其中呼气样本经冷却到室温左右(21℃)处理，且所用的收集储液器越来越大，其用于冷凝物形成的内表面区域也越来越大。请注意，在图9中，1mL收集管比6mL收集管聚积的呼气冷凝物体积要少。图10表示当使用6mL收集管时，在室温左右收集的呼气冷凝物的葡萄糖浓度对低温(-20℃)收集的呼气冷凝物的葡萄糖浓度。

增加冷凝物形成的量和速度的一个优选方法包括使用Peltier设备，它可以冷却和/或加热收集储液器。Peltier设备的优点是可以冷却以提高冷凝的速度和量(如到室温或更低的温度)，冷却之后，如果有必要，对冷凝产物加热，使其快速升温到传感器理想的工作温度。特别是当传感器是葡萄糖结合分子如酶时，这样特别有利。

本发明的冷凝物提取系统可以用容易获得的材料制造。正如本领域熟练技术人员所理解的，可收集到的呼气冷凝物的量操作时取决于冷凝物提取系统的大小以及该系统曝露在多少度的温度下(见图4)。一个实施方案中，本发明提供了一个测定呼气冷凝物的葡萄糖含量的设备，它包括：带冷凝单元的导管，冷凝单元有进口和出口(进口的形状可以制造成与机械呼吸机相配的形状，方便病人直接使用，进口组件有从环境大气通到该设备的单向入口，能与导管冷凝单元的进口联系起来)；冷却剂物质全部或部分地围绕着所述的冷凝单元；和传感器，处于内封的液体中，液体通到所述导管冷凝单元出口。在优选的实施方案中，该设备是一次性的并且很便宜，用于采集人类呼气，以定量分析液相葡萄糖，帮助估算血糖浓度。

在一个相关的实施方案中，冷凝单元由一套管道单元组成，管道单元周围部分或全部环绕着冷却剂物质。冷却物质优选为冷却套，冷却套含有水或热容量高的物质且用化学方法嵌入。如上所述，该设备也可以制造成不含制冷剂或冷却物质，而采用气/膜或气/水反应室的设备。

另一个实施方案中，冷凝物提取系统包括耐低温材料，由两套管道单元组成，一套在另一套里面。在内管或内套管周围且被外管包着的是冷却物质，冷却物质具有高的热容量并用化学方法嵌入，因此，一旦冷冻，可以保持在凝固温度很长一段时间。一次性单元可以冷冻在标准尺寸的家庭冰箱里，然后与呼气采样系统和传感器连接起来，成为一个紧凑的整体单元。

在某些实施方案中，连接到单元最近端的是一个端口，上面可以连一个气嘴，病人通过它进行呼吸。这由两个单向阀组成，在吸气过程中，单向阀允许大气或选择性气体进入病人肺部，并让呼出气体流入冷凝管。气体只能单方向进入冷凝装置。

本发明的一些实施方案包括，在呼吸端口的气嘴和冷凝室之间插入一个多微孔过滤器，过滤器挡住所有的小微粒(如唾液或痰)并且不能透过液体，只允许气体和直径小于0.3微米气化的液体通过。这起到了唾液挡板的作用，也可以作为较大液体微粒的过滤器，使较大的液体微粒在更大的气道中称烟雾状散开。

冷凝室管道末端连到收集装置上，收集装置利用重力挡住冷凝的液体。在这个挡板的底部是空的塑料收集储液器，在这里接着对样本升温并与传感器技术接触。

在一些实施方案中，可以使用气雾“碰撞采样器”系统选择性地收集特殊尺寸的气雾滴。碰撞采样器的工作原理是，使样本例如呼气通过一系列逐渐变小的孔(如筛子)，有选择地挡住并收集特殊尺寸的微粒(如气雾滴)。理想的是，为测定呼气冷凝物葡萄糖的量，应从呼气冷凝物样本中收集0.5-5.0μM范围内的气雾滴。对于呼气，样本应保持在37℃或更高的温度，以防止呼气冷凝而向气雾滴里增加游离水。气雾滴的葡萄糖浓度应高于呼气冷凝物的葡萄糖浓度。

优选，病人通过气嘴可以舒服地吸气呼气。更优选，一次或两次呼吸就足以根据本发明测定葡萄糖的浓度。肺部液体蒸汽从一开始就立即在冷凝装置内管的内表面上收集。重力使较大的液滴沿管壁流下，这些液滴在它们到达收集瓶末端的旅程中吸收其它的小液滴。可替代的是，经过一段规定时间的潮式呼吸后，冷凝的液体被类似于注射器柱塞的设备(这里也称活动阀)压到内管下部。水相葡萄糖可以用标准的分析方法或传感器技术测量(或者与呼气冷凝物采样同时进行或者晚些在别的地点进行)，也可由病人在家里进行简单检测并做合理量化。

在使用本设备的一种方法中，冷凝物提取系统是Peltier设备，它能将呼气样本冷却到室温。病人用户通过气嘴吸入空气，并通过活动阀将气呼入Peltier设备的收集储液器里。在某些实施方案中，经过一段约30秒到5分钟的呼吸过程后(优选大约在1次呼吸到10次呼吸左右的样本)，活动阀推进穿过收集储液器，从而将储液器内壁上形成的冷凝物擦掉，使冷凝物在阀周围的池内汇集。

在使用本设备的另一种方法中，冷却物质为冷却套，它被冷却到比收集管使用前的温度更低的温度(例如，在沿管滑行之前使用冷却套)。病人用户通过气嘴吸入空气并通过活动阀将气呼入收集管内。在某些实施方案中，经过一段约30秒到5分钟的呼吸过程后，冷却套从收集管周围移开，活动阀推进穿过管，从而将管内壁上形成的冷凝物擦掉，使冷凝物在阀周围的池内汇集。

在相关的实施方案中，为了在储存收集管和/或将其运输到检测地之前对其进行密封，可以在最靠近冷凝物池的收集管末端放置一个密封盖。到达检测地后，去掉密封盖并向冷凝物中引入一种或多种传感器技术。可以将冷凝物样本从收集管中移出后进行检测，或通过将分子识别体(即，针对目标分析物的特定探针，如葡萄糖氧化酶)放入冷凝物池与之相接触进行检测，或通过插入化学药品或化学浸渍带(如用于侧向流动的分析技术的那些)进行检测。可替代的，收集管可以包括传感器，冷凝物池曝露于传感器以提供即时检测和/或对冷凝物池存在的葡萄糖进行量化。

本发明的设备旨在用于将受测者一般呼出的气体冷凝为液体，并按照对冷凝物可进行检测的方式收集这种液体并达到可检测的量。这些检测包括测量葡萄糖浓度并测量其它生物有益的特性、化学物质和化合物的浓度。

本发明的几种收集设备设计成从自然呼吸的受测者或接受机械通气的病人那里，快速(例如，小于5分钟，优选小于30秒)、无创伤收集呼气冷凝物，接着对冷凝物进行一步式定量或半定量分析，得到葡萄糖浓度。在优选的实施方案中，本发明的收集设备获得一个样本需要1-75次呼吸。在一些的实施方案中，本发明的收集设备获得一个样本需要65-75次呼吸。更优选的是，本发明的收集设备获得一个样本仅需要1-20次呼吸，更为优选的是，本发明的收集设备获得一个样本仅需要1-10次呼吸，更加优选的是，本发明的收集设备获得一个样本仅需要1-5次呼吸。

对于自然呼吸的受测者，呼气冷凝物的收集通常可以通过一个用嘴唇噙着的气嘴来完成。但对于患有严重呼吸疾病的病人，可以给病人戴一个密封的、合适舒服的面罩来进行采样，面罩可以输送氧气并将呼出气体和气雾导流到上述的那些冷凝室中。

葡萄糖能在很大范围的环境中间断性时或连续性监测。小型手持便携式设备可供受测者在家里、上班、医生家里或走路时使用，而其它设备可设计成在手术室、加护病房和医院或其它保健室如门诊、医生办公室的其它区域连续监测使用，这种性能是很有价值的。

这种小型手持便携式设备可以由不熟练的外行使用，然后密封送到实验室进行后续分析。可替代的，该设备也可以部分起到家庭或工作地点诊断设备功能，这种诊断设备构造为接受设备并自动实施要求的测量。另外，它可用于任何安置地点而不需要额外的设备，只用通过添加化学试剂或检测带以检测有用的化学特性和化合物。

因此，如图5A-5G所示，本发明的一个实施方案包括简单的整套便携式设备100，用于有效地收集、储存、分析和/或运输源自受测者呼气的冷凝物，其中这种设备中可湿元件可以是一次性的。

本发明另一个实施方案提供了一种收集受测者呼气冷凝物的方法，这种收集方法快速、简单、有效并可由非专业人士完成。

本发明另一个实施方案提供了一种既可收集用户呼气冷凝物样本又可原地进行各种实验室检测的设备和方法，包括葡萄糖水平测量元件，而没有曝露到收集管外受影响因素玷污的风险。

本发明另一个实施方案提供了一种冷凝物收集设备，该设备可制造成受测者在家里或工作地点使用。在相关的实施方案中，提供了一种设备，其中可在一个单元内收集、存储和运输冷凝物。

在一个优选的实施方案中，本葡萄糖监测系统包括一个容器，其带有一次性呼吸管105，每个呼吸管105包含一个传感器110(如葡萄糖结合分子)和转换方法/信号装置。这些呼吸管处于折叠状态(扁平的或月牙形的)，易于将多个管子(如25-50个管子)放入容器中保存。可替代的，一次性管子有独立的外包装(如箔或塑料外包装)。

在优选的使用方法中，受测者将呼吸管从容器上去掉(或去掉独立的外包装)，并将管子放入含冷却装置115的呼气采样设备，冷却装置115非常接近呼吸管的一端，例如呼吸管有传感器的一端。呼气采样设备优选是一次性的和手持的。在一些实施方案中，呼气采样设备也包括一个确定呼气样本相的装置(如CO₂传感器、压力变能器、流量传感器或温度或湿度传感器)，从而直接指示、收集并在管内冷凝呼气样本的特定部分。

如果呼吸管为折叠状态，当它被放到呼气采样设备中时，它将打开形成一个圆形120或椭圆形横截面。传感器和转换装置优选嵌入到呼吸管壁上，并有电极接头，电极接头把来自管子的电信号传送给呼气采样设备。这些接头有助于提高一部分呼吸管的冷却速度(优选传感器和转换装置所在的区域)。

一旦将呼吸管放入呼气采样设备，冷却装置(如Peltier设备)被激活，并且当达到预定温度(如10-15℃低于体温)，设备提醒受测者进行深呼吸并对着呼吸管缓慢吹气。在呼气采样设备里可以有反馈装置如图像显示，指导受测者以合适的流速呼吸并达到预定的潮气量。根据哪部分呼气是优选的(如潮气末呼气)，呼气采样设备可以配备双向阀，以便在将优选的呼气部分导入呼吸管之前将部分呼气排入大气，这时冷却装置将进来的呼气冷凝到部分的管子上。优选的，呼气样本在含有传感器和转换装置的部分上冷凝。

根据本发明的一个实施方案，受测者需要为呼气采样设备提供单一次呼吸样本。然而，如果必须要进行额外呼吸才能收集到足够的呼气冷凝物样本时，设备可以包括通知受测者进行额外呼吸并继续向呼吸管吹气的装置。例如，可以利用图像显示来要求受测者进行额外呼吸。

在某些实施方案中，传感器嵌入水凝胶聚合物140里并冷冻干燥，水凝胶聚合物是高度吸水性的。在一些实施方案中，在冷冻干燥之前对水凝胶进行部分干燥，使水凝胶减少体积，为葡萄糖检测提供最适合的膨胀。在相关的实施方案中，在制备水凝胶聚合物的过程中使用孔状模具以加快水合。这种孔状模具是类似于单体或溶剂的分子，但没有活性。在冷冻干燥水凝胶的过程中将他们去除，在水凝胶凝固之前通过相分离形成各种尺寸的孔。这些大孔增大了水凝胶与水的接触，有助于加快水凝胶水合的速度。

当含有水凝胶并带有传感器和转换装置的部分管子被冷却并曝露于呼气冷凝物中时，水凝胶140因高度吸水性而快速膨胀。通常，水凝胶一直膨胀到它与精确体积的冷凝物完全水合。一旦水凝胶完全水合，冷却装置关闭。

在一些实施方案中，设备可进一步包括将呼吸管加热到需要的温度的装置(在获得合适量的呼气冷凝物样本之后)。加热装置防止有额外的冷凝物在水凝胶上形成，同时也提高了检测反应的速度，尤其是使用酶作为葡萄糖-结合分子嵌入水凝胶时。

在一些实施方案中，将加热到37℃或更高温度的碰撞采样器放入呼气通道中，分离出特殊尺寸的气雾微粒(理想的为0.5-2.0μM)。一旦这些微粒通过碰撞采样器，通过用Peltier设备冷却表面，它们能被吸入水凝胶中。

在可替代的实施方案中，挡住优选尺寸气雾滴的碰撞采样器筛用Peltier设备冷却，而挡住较大液滴的筛维持在37℃或更高温度，从而只收集优选尺寸的液滴用于分析。

在一些实施方案中，电解液传感器如钠或氯化物电极刚好位于水凝胶的上方。当水凝胶膨胀时，它触到电极，产生信号，这时向受测者发出信号通知其停止通过呼吸管呼吸或者设备将呼气流转向。因水凝胶只能吸收一定量的、可重复的液体，故收集到的呼气冷凝物的体积是一致的和已知的。但理想的做法是，在这一点让受测者停止呼气或转移流向，因为可能会有额外的冷凝物在水凝胶上方形成并有可能造成额外的葡萄糖扩散，使读数虚高。

在另一个实施方案中，筛子(screen)或微型压力变能器135可以放置在水凝胶垫上方。当水凝胶膨胀到最大容量时，它触到筛子，闭合电路，并指示受测者应该停止向设备吹气或将呼气残余物转向。

可替代的，微型压力变能器可以检测到水凝胶何时膨胀并向受测者提供反馈以停止吹气。

除了检测水凝胶何时完全膨胀的装置以外，传感器的一部分可以包括测量氯化物130或其它电解质或导电化合物的电极。血液中氯化物的浓度受到紧密调节，肺泡内衬液体所含氯化物的浓度实际上与血液的相同。然而，当气雾滴经过肺部时，额外的游离水进入呼气，氯化物的浓度遭到了稀释，尤其是当形成气雾滴冷凝物和湿度的时候。尽管存在这种稀释作用，呼气冷凝物的氯化物浓度仍然相对恒定并与血液的氯化物浓度相关联。因此，测量呼气冷凝物中的氯化物可用来确定收集的样本是被稀释了还是被浓缩了。氯化物浓度低表明样本遭到了稀释，测量到的葡萄糖浓度要低于当冷凝物被更大程度浓缩时测量到的葡萄糖浓度。用测量到的氯化物浓度与同通常在呼气冷凝物中发现的氯化物浓度的比值来计算冷凝物中真实的葡萄糖浓度，然后计算血糖浓度。如果冷凝物的氯化物浓度偏高时，也可以进行类似的计算。

在另一个优选的实施方案中，可以包括二次脱水的水凝胶垫作为传感器110的一部分用于同步校准。这个水凝胶垫不仅包含葡萄糖传感器(如酶)145，还包含“标准/参比”或校准传感器150。校准传感器150包含已知量的葡萄糖，相对于这个量，可以确认在呼气冷凝物中检测到的葡萄糖的精度和/或量。例如，当葡萄糖的量和被水凝胶吸收的呼气冷凝物的体积都已知时，可以计算出葡萄糖的浓度。

可替代的，葡萄糖在制造过程中可以被喷到或以其它方式施加到脱水水凝胶上面，当呼气冷凝物在上面冷凝时而被吸收。从制造葡萄糖检测带的现有技术已知，温度和湿度可以使酶失活，尤其是当用酶动力学测定葡萄糖时，通过升高温度可人工提高葡萄糖的浓度。最近的一项研究(温度和湿度对血糖监测可靠性的不利影响：A Pilot Study，MJ Haller，JJ Shuster，D Schatz和Richard Melker，糖尿病技术和治疗)表明，温度每升高1℃，一些检测带的读数就要高1mg/dL。由于传感器校准部分的浓度是已知的，那种传感器上测量到的是葡萄糖总量，为呼气冷凝物的葡萄糖浓度加上已知的葡萄糖浓度。而在测量葡萄糖的水凝胶传感器上测量到的浓度仅为呼气冷凝物的葡萄糖浓度。测量到的浓度差值通常应该等于应用到传感器校准部分的已知浓度。

例如，校准传感器上的葡萄糖浓度为100ng/mL，呼气冷凝物的葡萄糖浓度为100ng/mL，那么葡萄糖传感电极上的读数应为100ng/mL，校准传感电极上的读数应为200ng/mL(呼气冷凝物+对照)。然而，如果传感器不注意曝露在高温中(夏天放在了汽车里了)，酶活性降低了20％，这时葡萄糖传感电极的读数仅为80ng/mL而校准电极为160ng/mL。因从葡萄糖传感电极和校准电极读出的葡萄糖浓度之差仅为80ng/mL而不是100ng/mL，很明显结果低了20％，太低了，这取决于酶失活的程度，设备会指示受测者传感器有故障应当放弃，或者如果失活的程度在可接受的范围内，会计算出正确的葡萄糖浓度。同样的实施方案也可以合并到测量血糖的葡萄糖检测带中使用。

在相关的实施方案中，水凝胶传感器包括葡萄糖传感器145和校准传感器150，校准传感器含有已知浓度的葡萄糖，校准传感器上涂敷或覆盖着一层膜或化合物，它允许呼气冷凝物中的水通过但不允许葡萄糖通过。在这个实施方案中，校准传感器对已知浓度的葡萄糖进行测量，这样可以用来确定葡萄糖传感器的状态(例如葡萄糖结合分子或酶的状态)，如果传感器/酶发生降解，可以计算出呼气冷凝物真实的葡萄糖浓度。同样，校准传感器中葡萄糖的稀释可用作稀释指示剂，用来计算校正因子，从而对测量到的呼气冷凝物葡萄糖的稀释作用进行较正。校正传感器也确保了水凝胶传感器测量系统的所有元件都能正常工作。

在另一个实施方案中，传感器是侧流式传感器，它利用葡萄糖结合酶来检测并传送呼气冷凝物是否存在目标分析物(如葡萄糖)。在相关的实施方案中，侧流式传感器包括一种将样本送入一种材料里的装置，这种材料包含共轭释放区，在这里对目标分析物有特异性的分子识别体(MRE)在干的时候是固定的，而在湿的时候可移动；这种材料还包括反应基质，在这里对目标分析物/MRE的复合物有特异性的标记结合试剂是固定的。本发明使用的MRE优选为葡萄糖氧化酶。本发明可使用的其它侧流式传感器包括下列美国专利中描述的那些：美国专利号：6,818,180、5,962,215、5,846,438、5,843,691、5,620,863、5,563,042、5,563,031、5,556,761和类似的，所有文献在这里被全文引用。

根据本发明，当呼气样本冷却后(例如冷却至室温或冷却至凝固温度或以下)，呼气冷凝物形成时，侧流式传感器放置在与呼气冷凝物接触的地方，检测目标分析物是否存在和/或其浓度(如葡萄糖、氯化物、淀粉酶、硫氰酸钠和类似物)。

从受测者对着装置呼吸时起，一直到根据呼气样本检测到的浓度显示出血糖浓度，优选花大约30秒的时间。

葡萄糖的检测和/或监测

根据本发明，比色法、反射比光度测定法和/或电化学(电流测定法)与这里描述的分子识别体(或MREs，如适配体、酶、抗体、放大荧光聚合物(AFPs)和类似物)结合使用，用来检测和/或量化呼气冷凝物样本中存在的葡萄糖。葡萄糖必须进行反应(如与酶反应或与适配体或抗体结合)，这会产生一些可测量的变化(温度、颜色、电流、电压等)。这种变化然后用转换装置进行检测。变化的程度与呼气冷凝物样本的葡萄糖浓度成比例。传感器包括检测装置和转换装置。例如，葡萄糖氧化酶与葡萄糖结合，改变了回路里的电流。电流的变化就是转换装置。适配体是分子识别体，而放大荧光聚合物(AFPs)既可以是分子识别体(MRE)或转换分子中的一种，也可以是两者的结合。比色法、反射比光度测定法和电化学既可以是任一种转换装置，也可以是它们的组合。

根据本发明，有几种利用酶检测葡萄糖的途径。最常用的策略涉及葡萄糖被酶氧化成氧化的副产品和等量的过氧化氢。电化学涉及对氧化(更常用)或还原过氧化氢过程中产生的电流进行测量。1:1的化学计量可以推算出葡萄糖的水平。其它的途径是直接把一种氧化还原酶“接”到电极上，直接测量还原或氧化葡萄糖所需的电流。

当用酶催化反应使葡萄糖转化成可测量的物质时，本发明优选的酶是那些对葡萄糖有特异性且生成的物质容易用这里描述的方法测量的酶。因此，从呼气采样进行常规的葡萄糖测量是快速、准确和灵敏的。根据本发明预计使用的酶包括，但不限于，葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖-6-脱氢酶和己糖激酶。

例如，采用比色法时，酶作为催化剂使用，与葡萄糖反应的化合物能生成有颜色产物或染料(见图2A)。生成有颜色产物的量直接与样本中存在的葡萄糖的量成比例。因此，样本中存在的葡萄糖越多，颜色强度越高；反之，存在的葡萄糖越少，颜色强度越低。

用反射比光度测定法对酶反应生成的有颜色产物的强度进行量化。光源，如发光二极管(LED)向检验带发射特定波长的光，检验带包含有颜色产物(如上所述生成的)。由于有颜色产物吸收光波，因此样本中的葡萄糖越多(因而检验带上有颜色产物就越多)，反射光就越少(见图2B)。检测器捕获反射光，将其转化成电信号，并把电信号翻译成相应的葡萄糖浓度。

用电化学(电流测定法)，酶作为催化剂用于葡萄糖与一种介质反应并产生电子(e^-)(见图2C)。介质捕获的电子数目直接与样本中存在的葡萄糖的量成比例。因此，样本中存在的葡萄糖越多，电子就越多；而之，葡萄糖越少，电子就越少。

电化学对葡萄糖氧化反应产生的电子数进行量化。一种介质捕获电子。当施加电压时，电子转移到电极上并计数。检测器将产生的电流转化为电信号，并将电信号翻译成相应的葡萄糖浓度(见图2D)。

一种实施方案，为了检测呼气冷凝物样本中的葡萄糖，一个或多个收集储液器设置在与本发明传感器相接触的地方。收集储液器里有离子导电材料，也与传感器的传感电极相接触，产生与储液器里存在的葡萄糖量成比例的电流。

传感电极，例如可以是含Pt的电极，构造成几何表面积约为0.1-3cm²，优选约为0.5-2cm²，更优选约1cm²。这种特殊构造的比例与本发明采样系统使用的收集储液器的收集面积成比例，整个电极上都有提取的分析物和/或它的反应产物。电极组合物用分析纯或电子纯级别的试剂和溶剂配制，以确保最终组合物里不含电化学杂质和/或其它残留的杂质，显著降低了产物电极固有的背景噪声。特别是，电极配制过程中使用的试剂和溶剂应选择基本上无电化学活性杂质(如抗氧化剂)的试剂，溶剂特别选择高挥发性的溶剂，以便减少洗涤和固化的时间。一些电极的实施例在欧洲专利公开号：0942278A2(公布日：1999年9月15日)中有描述，在这里被全文引用。

传感电极的反应表面可包含任何导电材料，例如，但不限于，铂族金属(包括铂、钯、铑、钌、锇和铱)、镍、铜、银和碳及其氧化物和二氧化物以及它们的组合或上述金属的合金。一些适合构造电流式生物传感器的催化材料、膜和制造技术由Newman J.D.等人(分析化学67(24)，4594-4599，1995，在这里被全文引用)描述过。

任何适合的电极系统都可以使用；一种典型的系统是使用银或银/氯化银(Ag/AgCl)电极系统。参比电极和对电极一般采用两种性能标准来配制：(1)电极能长时间工作，优选能工作24小时或更长时间，以适应在需要重复测量的情况下使用，也可能在手术室或重病特别护理组(ICU)使用；(2)因本系统要求的背景噪声水平极低，本系统内工作的电极需要配制成具有高的电化学纯度。同时，电极必须在其寿命期内能通过大量的电荷。关于长时间工作，Ag/AgCl电极能反复形成可逆对，工作时不产生不必要的电化学副反应(副反应可能使PH值升高，并且由于水解放出氢气和氧气)。因而将Ag/AgCl电极配制成能承受电流反复循环并且电流以约0.01-1.0mA/cm²电极表面积的速率通过。关于高的电化学纯度，Ag/AgCl组分分散在合适的聚合物粘合剂中，提供一种电极组合物，它不易受到收集储液器里的组分(如水凝胶组合物)的攻击(如塑化)。电极组合物通常也用分析纯或电子纯级别的试剂和溶剂配制，聚合物粘合剂组合物选择不含电化学活性杂质，这种杂质可能会扩散到生物传感器里产生背景电流。

传感电极优选用于检测从收集储液器里提取的呼气冷凝物极低浓度水平的葡萄糖。可用于本发明合适典型的传感电极在PCT公布号：WO 97/10499(公布日：1997年3月20日)和WO 98/42252(公布日：1998年10月1日)中有所描述，这些文献在这里被全文引用。

为了检测葡萄糖，向一个或多个收集储液器里放置一种酶(或多种酶)。选定的酶能将与提取的葡萄糖的反应催化到能检出反应产物的程度，如反应产物能用电化学方法从产生的电流中检测出来，产生的电流是可检测的并与反应了的葡萄糖的量成比例。适合的酶的例子包括，但不限于，葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和己糖激酶。

在本发明的一个实施方案中，合适的酶为葡萄糖氧化酶，它将葡萄糖氧化成葡萄糖酸和过氧化氢。随后在合适的传感电极上检测过氧化氢，每个过氧化氢分子产生两个电子，产生的电流可被检测到并与样本中存在的葡萄糖的量相关联。葡萄糖氧化酶(GO_X)很容易商业获得，并且其催化特性是已知的。然而，其它酶也可以单独使用或一起使用，只要它们能特定催化与葡萄糖的反应并生成可检测的产物，产物与反应了的葡萄糖的量成比例。例如，根据以上所述的酶葡萄糖检测系统，可以实现脱氢酶基传感器，这种酶系统按同样的常用技术一样工作，使用的工作电极由金或碳制成(通过媒介化学)。

葡萄糖与酶反应过后，将检到的电流与受测者的血糖浓度联系起来(例如，利用统计学技术或算法或这里所述技术的组合)，从而系统控制器可以根据采样系统的测量结果，显示出受测者实际的血糖浓度。这种统计学技术可用公式表示为算法并且合并到与采样系统相关的一个或多个微处理器中。典型的信号处理应用程序包括，但不限于，美国专利号：6,144,869、6,233,471、6,180,416中公开的那些，这些文献在这里被全文引用。

本发明的另一个方面，采样/传感装置和用户界面可以放在单独的元件上。因此，监测系统可以包括至少两个元件，其中第一个元件包括用于检测葡萄糖的传感装置，第二个元件从第一个元件那里接收葡萄糖数据，并对葡萄糖数据进行数据处理以确定葡萄糖的浓度，然后显示葡萄糖浓度数据。

通常，两个元件都有微处理器功能(例如，传感设备，测量循环的各个方面，计算方法，不同方面的数据操作或记录等)。可替代的，微处理元件可以位于至少两个元件中的一个元件或另一个元件上。监测系统的第二个元件可以表现为多种形式，包括，但不限于以下几种：表、信用卡形的设备(如具有内嵌式微处理器的“智能卡”或“通用卡”，如美国专利号5,892,661实施例所描述的，在这里被全文引用)，呼机状的设备，手机状的设备，或其它这种通过视觉、听觉或肌肉运动知觉向用户传递信息的设备。

另外，可以向系统增加额外的元件，例如可以应用第三个元件，包括显示葡萄糖值或对相关的葡萄糖浓度发出报警。在一些实施方案中，系统包括输注单元。典型的输注单元为胰岛素输注单元。可植入和体外胰岛素输注单元都是已知的并且在现有技术中有描述，例如美国专利号：5,995,860、5,112,614和5,062,841，在这里被全文引用。优选，当输注单元作为一个元件包含在本发明中时，输注单元与提取装置和/或传感装置之间进行通讯(如有线或无线通讯)，从而传感装置能对胰岛素泵进行控制，调节向受测者输注合适量的胰岛素。

胰岛素最近已有可吸入的形式。一个实施方案是，受测者呼气冷凝物葡萄糖测量设备可以与吸入式胰岛素设备合并。受测者向葡萄糖测量设备吹气，根据葡萄糖浓度，能够计量出给受测者吸入的胰岛素。

本发明可以利用任何已知的水凝胶来固定葡萄糖结合分子，包括，但不限于，PHEMA、聚乙烯醇、聚合电解质络合物如壳聚糖/褐藻酸盐。冷冻干燥包括冷冻固体并加真空除去水。冷冻干燥水凝胶的工艺是现有技术已知的(参考例如美国专利号：5,409,703，在这里被全文引用)。

也可使用不同的传感设备和/或传感系统来区分不同的信号。例如，含葡萄糖氧化酶的第一凝胶与第一铂传感器联系用于检测葡萄糖，而含尿酸酶的第二凝胶与第二铂传感器联系用于检测尿素。

葡萄糖检测前的化学衍生反应

很多分析应用中(如GC/MS)，在分离和/或检测能进行之前，分析物必须是气相的。如果分析物没有足够高的蒸汽压且其热稳定性不允许因快速升温而挥发，那么分析物可以被化学衍生为更易挥发和/或稳定的结构。化学衍生反应，通过接入产生更高检测信号的官能团，也可以用于提高检测器对分析物的响应(如荧光标记荧光素和若丹明)。一个或多个化学衍生反应会在收集容器表面发生或向容器加入衍生试剂之后发生。可替代的，葡萄糖可从收集容器转移到检测设备，在葡萄糖转移过程中或它与检测设备接触之后可能会发生衍生反应。

如果是葡萄糖的情况下，涉及形成全部和部分甲基化的甲基糖苷、醋酸盐(酯)、乙缩醛、三甲基硅烷基醚和单糖的糖醇乙酸酯衍生物的方法都是常用的方法(McInnes等“用气-液分离色谱法分离碳水化合物衍生物”，色谱杂志，1：556-57(1958)；Bishop和Cooper“用气-液分离色谱法分离碳水化合物衍生物”加拿大化学杂志，38：388-95(1960)；Bishop“碳水化合物衍生物的气-液色谱法”，高级碳水化合物化学，19：95-147(1964)；Lehrfeld，“微分气-液色谱法用于测定碳水化合物混合物中的糖醛酸”，分析生物化学，115：410-18(1981)；和Blakeney等“简单快速制备糖醇乙酸酯用于单糖分析”，碳水化合物研究，113：291-99(1983)，所有这些文献在这里被全文引用)。图6显示了葡萄糖用MOX^TM试剂(甲氧胺HCL吡啶溶液)和BSTFA+1％TMCS衍生成三甲基硅烷基O-甲基肟衍生物的例子。

传感器技术

许多描述分析物监测技术的专利可用在本发明中，包括但不限于下述：美国专利号5,945,069；5,918,257；4,938,928；4,992,244；5,034,192；5,071,770；5,145,645；5,252,292；5,605,612；5,756,879；5,783,154；5,830,412。其他适用于本发明的传感器包括但不限于：半导体传感器，金属-绝缘体-金属系集(MIME)传感器，可交叉反应的光学微传感器阵列，荧光聚合物薄膜，表面增强拉曼光谱(SERS)，二极管激光器，选择性离子流量管，金属氧化物传感器(MOS)，非色散红外分光计，体声波传感器，表面声波传感器，比色管，功能化微悬臂，红外分光镜和高电子迁移率晶体管(HEMT)。例如，用半导体传感器并应用葡萄糖-结合分子对葡萄糖进行检测，该过程可改变半导体的电阻，从而造成半导体的电子特征改变，对这些变化进行测量，可使用其中一个测量值测定葡萄糖的浓度。

依照本发明，检测/测量葡萄糖的葡萄糖监测设备所用的检测时间相对短暂，大约几秒钟。本发明可能用到的其他最新的分析物检测技术包括带有导电聚合物传感器(聚合的)的仪器、适配体生物传感器和放大荧光聚合物(AFP)传感器。

本发明的导电聚合物传感设备(也称化学电阻器)具有一层对葡萄糖分子敏感的导电聚合物薄膜。在导电聚合物接触葡萄糖之前，该聚合物表现出可由检测设备检测出的特有电阻。当接触到葡萄糖分子，聚合物和葡萄糖反应造成电阻改变，然后测量该电阻的变化，从而可确定葡萄糖的浓度。这种类型传感器的优点是其在接近室温下工作。

聚合物传感设备对葡萄糖的响应可完全与一些常规传感器表征技术相结合来表征。例如，传感设备可连接在计算机上。这些结果可显示在计算机屏幕上、可被存储、发送等等。数据分析仪对照一个响应图和之前测量并表征出来的多个葡萄糖响应。可利用很多技术来完成那些图形的匹配，如神经网络。通过对照聚合物的模拟输出和“空白”或对照物，例如，神经网络可建立一个图形，该图形对葡萄糖是特定的并且随后可用于识别葡萄糖。选择特定的电阻几何可优化对待测葡萄糖的理想响应。

本发明的另一种传感器可以以适配体形式提供。在一实施例中，用SELEX^TM(指数富集的配体系统进化)方法产生可识别葡萄糖的高亲合性和高特异性的适配体。SELEX方法产生的适配体有一个独特的序列和结合待测分析物的特性。SELEX方法是基于核酸有足够的能力形成各种的二维和三维结构和足够的化学多功能，用于其单体内来作为配体，与任何化学化合物(形成特殊的结合对)，无论单体的或聚合体的。根据本发明，葡萄糖因此能作为适配体的目标。参见Jayasena，S.的“Aptamers：An Emerging Class of Molecules That RivalAntibodies for Diagnostics，＂Clinical Chemistry,45：9，1628-1650(1999)。

适配体生物传感器可在本发明中使用，来检测呼气冷凝物样本中的葡萄糖量。在一实施例中，适配体传感器由石英晶体谐振式传感器组成，可检测由于振荡系统调制引起的谐振频率的微小变化，结合或离散事件产生谐振系统(即与葡萄糖结合)。

分子信标(MB)和分子信标适体利用基于荧光共振能量转移现象的方法在特定目标序列存在下来提供荧光信号积累。参见Stojanovic，Milan N.，de Prada，Paloma，和Landry，Donald W.，＂Aptamer-based Folding Fluorescent Sensor forCocaine＂J.Am.Chem.Soc.2001,123，4928-4931(2001)；Jayasena，Sumedha D.，的“Aptamers：An Emerging Class of Molecles That Rival Antibodies forDiagnostics，＂Clinical Chemistry，45：9，1628-1650(1999)。

本发明中也可使用放大荧光聚合物(AFP)传感器来检测呼气冷凝物样本中的葡萄糖。放大荧光聚合物传感器极其敏感并且是高选择性的化学传感器，其利用放大荧光聚合物。当葡萄糖分子接触到聚合物薄膜时，薄膜的荧光减弱。单分子结合作用猝灭多个聚合物重复单元的荧光，导致猝灭扩大。葡萄糖分子和薄膜之间的结合是可逆的，因此该薄膜可重复使用。

表面声波(SAW)传感器高频率振荡，通常有涂有化学选择性材料的基片。在表面声波传感器中，基片用于在交叉电极组之间传播表面声波(即形成一个变能器)。该化学选择性材料涂在变能器上。当葡萄糖与基片上覆盖的化学选择性材料相互作用时，该相互作用导致表面声波性能改变，如被传播波速度的振幅。特征波中可检测的变化通常与葡萄糖分子的惯性负载成比例(即呼气冷凝物中葡萄糖浓度，其对应血流中葡萄糖浓度)。

本领域公知的适用于本发明操作的使用化学选择性涂层的其他类型化学传感器包括体声波(BAW)设备、板声波设备、交指型微电极(IME)设备、光波导(OW)设备、电化学传感器或电传导传感器。

在一个相关实施例中，本发明的传感器与一个计算机连接，其中计算机可检测并测量出任何可检测的频率变化。

在另一些实施例中，可使用竞争性结合免疫测定法来检验含有葡萄糖的呼气冷凝物。免疫测定实验通常包括一种吸收剂、含有葡萄糖结合分子的纤维带，葡萄糖结合分子在带上的特定区域合并。呼气冷凝物样本沉积在带上，随着毛细管吸引，该样本将沿着带移动，并接触到葡萄糖-结合分子。如果含有葡萄糖，则至少一个葡萄糖-结合分子显示出一个可检测响应，如一个变色。介绍免疫测定技术的专利包括下述：美国专利号5,262,333和5,573,955。

在另一个实施例中，本发明设备可设计成受测者能直接通过嘴或鼻子向本发明传感器上呼气，无需呼吸采样器材。例如，提供一个呼气口或喷嘴将受测者与设备连接起来，从而很容易地把呼气传输到传感器中(参见即美国专利号5,042,501)。在另一个实施例中，可将受测者的呼气冷凝物样本收集在一个容器中(导管)，留作以后使用本发明传感器对样本分析(即质谱测定计)。

对呼气冷凝物样本进行传感器技术分析的结果可通过报告方式提供给使用者(或受测者)。在一个实施例中，传感器技术包括该报告方式。预期的报告方式包括一台与传感器技术连接的计算机处理器，计算机处理器中提供电子或打印结果。可选的，报告方式可包括一数字显示板和便携式读/写磁性媒体，如能移动并在另一台机子上读出的计算机光盘和磁带，还包括打印报告的热式打印机、激光或喷墨打印机。

报告方式可通过传真、E-MAIL、信件或快递服务或其他安全的能够将报告安全送达受测者的方式将结果提供给使用者(或受测者)。本发明也可使用交互式报告方式，如交互式语音应答系统、交互式以计算机为基础的报告系统、互动电话音频系统或其他类似系统。提供给使用者(或受测者)的报告可采取很多格式，包括经过一特定期间完成的总分析或针对一特定身体流体样本分析的具体信息。这些结果也可用于输入一个财政数据库，来向受测者开账单，或用于输入一实验室数据库或一统计数据库。

根据本发明，传感器可包括一台与其通讯的计算机，计算机也可告知员工和/或受测者关于葡萄糖水平异常、调节葡萄糖水平的医药品剂量、危险药物相互作用和类似。这个系统能够测定受测者是否摄入药理学有效剂量的治疗药物来调节葡萄糖水平。该设备也能警告受测者(或使用者)关于摄入治疗药物的时间间隔和/或剂量。相应地，这里可预期的是，本发明传感器可携带的。

优选地，实施中如必要的话，该传感器将用于识别受测者葡萄糖水平的基线谱，优先于药物注射。这证明了监控药物对维持受测者正常葡萄糖水平的药效是有益的。

远程通讯系统

本发明另一个实施例包括连接到传感器的本地通讯设备(或其他较远场所)。本地通讯设备能够将数据监控/分析设备收集的数据立即、或按指定的间隔直接、或借助标准的电话线传送出去。数据通讯允许使用者(即医师)能够远程核实是否给受测者注入适当剂量的治疗药物。从本地传输的数据也可下载到计算机中，其中，药物血液水平储存在计算机数据库中，偏离药理学疗效的任何偏离都将自动加上标记(即警报)，从而使用者(即受测者、医师、护士)可根据与传感器连接的计算机处理单元提供的建议或根据卫生保健职员(即医师)提供的建议适当地调整用药剂量。

呼气葡萄糖与血液葡萄糖的联系

根据本发明，呼气与血液两者葡萄糖浓度的比值是一个很大的比值(例如，呼气比血液低3-5个数量级)，且对特定的个体，这个比值是可预测的和可重复的。通过分析呼气冷凝物中存在的葡萄糖，对呼吸而不是血液进行监测，提供一种预测度更高、无创伤、更简单的监测受测者葡萄糖浓度的方法。

根据本发明，一旦呼气冷凝物的葡萄糖水平被测出，给出一个对应于受测者血糖浓度的数值(通常用mg/dL表达)。如果浓度落到这个值以下，将有一个新的值表示浓度的减少。如果浓度升高到这个值以上，将有一个新的值表示葡萄糖浓度的增加。这个数值范围使浓度变化监测变得更容易。这个数值范围也更容易翻译成控制信号，用于警报(例如指示这个人是低血糖等)，输出或制图。可以设定上下限，用来指示例如从正常到危险葡萄糖水平的临界值。

本发明的一个实施方案是，当采集的呼气样本尺寸恒定且呼气样本的稀释也恒定时，对呼气冷凝物样本葡萄糖浓度的测量是可重现的。样本尺寸可用几种方法控制，下面将详细地说明。稀释因子应优先控制，因为呼气冷凝物葡萄糖浓度的变化可能由于血糖变化引起的，也可能是由于样本基于收集的呼气冷凝物中水量的稀释度变化而引起的。

本发明对呼气冷凝物中发现的各种溶质的稀释也进行了研究。许多候选分析物和/或呼气冷凝物的物理性质都能用来确定目标物是否发生稀释或样本被浓缩了。只要能提供一种可靠、标准的标记，那么就能对任何稀释或浓缩修正呼气冷凝物的葡萄糖浓度。

根据本发明，可以对很多分析物和呼气冷凝物的性质进行研究，包括，但不限于，Na⁺、K⁺、Cl^-、黏度、导电性、表面张力、同渗重摩、SGOT、SGPT和唾液酸。Effros及其同事(Effros等“呼吸溶质在呼气冷凝物中的稀释”，Am J RespirCrit Care Med，165：663-339，(2002)，在这里被全文引用)已对呼气冷凝物中广泛存在的“溶质”的稀释进行了研究。据Effros所述，大多数呼出的水为气态的水蒸汽，呼气冷凝物中存在不挥发溶质说明呼吸液体(RF)液滴也被收集了(并被显著稀释了)。对20个普通受测者进行测试，呼气冷凝物的导电率为497+/-68μM。Na⁺浓度平均为242+/-43μM。Na⁺浓度的变化与K⁺和Cl^-浓度的变化有关，并归因于呼吸液滴稀释的差别。

呼气冷凝物Na⁺与K⁺总和除以血浆中两者的浓度总和表示呼吸液体(RF)占冷凝物体积的0.01％-2.00％。因此，Na⁺在呼吸液体中的计算浓度为91+/-8mM，K⁺为60+/-11mM和Cl^-为102+/-17mM。假设Na⁺和K⁺的血浆浓度总和是144mM，则呼吸液滴被呼气冷凝物中水蒸汽稀释的稀释度可以用下式计算：

因此，通过测量这些电解质，或可替代地测量其它电解质如Cl^-，对不同条件下呼吸液体的葡萄糖稀释度的变化进行校正是有可能的。当这种稀释因子能被准确测定时，那么呼气冷凝物葡萄糖就能与血糖就精确地联系起来了！

同样的，Cope等人(Cope等“通气对收集人体呼气的影响”，J Appl Physiol，96：1371-1379(2004)，在这里被全文引用)表示通气能影响从呼气(气体)中检测到的化合物的浓度。然而，他们进一步表示当病人以正常速度和潮气量呼吸时(与过度通气或通气不足相对)，浓度能可靠地测量。潮气末CO₂、压力、温度和/或流量追踪都能简单的显示出来，以“指导”病人进行可重复的呼吸。

根据本发明，对呼吸液体液滴的稀释作用进行校正，并且当病人根据指导给出可重复的呼气样本时，就能可靠收集呼气冷凝物的葡萄糖并与血糖联系起来。

频繁的葡萄糖监测应用程序

本发明的一个方面包括监测至少一种不含胰岛素和/或一种含胰岛素的药物组合物对接受该药物组合物的受测者葡萄糖水平的作用的系统和方法。该方法中，监测受测者的葡萄糖可以通过以下步骤完成：给药规定的药物组合物，该药物组合物对受测者的葡萄糖水平有影响；获得受测者的呼气样本；从呼气样本提取冷凝物；确定从受测者呼气提取的冷凝物中葡萄糖的量或浓度。在相关的实施方案中，保存药物组合物治疗记录并保存每次治疗后(在某些病例中是每次治疗前)确定的呼气冷凝物中存在的葡萄糖相应的量或浓度。将这些记录进行对比，并评估药物组合物对接受该药物组合物的受测者葡萄糖水平的作用。

葡萄糖量或浓度的参考范围通常根据经过一段时间药物组合物治疗后，受测者的葡萄糖量或浓度保持在希望的范围内来确定。参考范围包括，例如，葡萄糖高临界值和葡萄糖低临界值，预定的变化率(例如，葡萄糖水平以快于预定变化率的速度变化)，和/或对后续时间点预测的葡萄糖值。葡萄糖监测设备可以根据临界值、速率改变和预测的葡萄糖值落到预定范围之外等提供警报。在用许多药物组合物中任何一种或多种对受测者进行治疗的过程中，进行这种葡萄糖监测是非常有用的。在这里描述的典型的药物组合物包括，但不限于，喷他脒、奎宁、沙喹那韦和/或吲哚美辛。另外，受测者也可以接受胰岛素或直接目标为保持受测者葡萄糖水平的其它药物。

在本发明相关的实施方案中，监测受测者的葡萄糖量或浓度是通过用这里描述的系统和方法对呼气冷凝物葡萄糖进行监测来实现的。提取，例如，在指定的一段时间内频繁进行。收集储液器至少是周期性的、通常是频繁地进行分析，以测量其中的葡萄糖浓度。测量值与受测者的血糖水平联系起来。

本发明使用的葡萄糖冷凝物监测设备可以有报警装置，当葡萄糖水平超过预定的临界值，当葡萄糖水平以快于预定变化率的速度变化，或当为后续时间点预测的葡萄糖值落到预定范围之外时，向受测者发出警报(例如听觉警报)。

许多疾病状况和病情会从频繁监测葡萄糖并且可选择地额外监测一种或多种分析物中受益。从频繁监测葡萄糖水平中受益的这类疾病状况和病情非限制性的例子包括：高血糖、低血糖、囊肿性纤维化、AIDS、有机酸和氨基酸紊乱、癌症缓解和患心血管疾病的受测者、中风受测者、妊娠期糖尿病、器官移植接受者、感染了假丝酵母、HIV或疟疾的那些受测者、老年受测者、肾病受测者、年幼的儿童、长途司机、剧烈运动者、进行减肥计划或其它特殊饮食的受测者、接受生长激素的受测者和酗酒者。而且，监测葡萄糖水平还有益于确定一种或多种药物组合物对生物受测者的葡萄糖水平或浓度的作用。在本发明中，至少监测到一种药物组合物对葡萄糖水平起作用且不含胰岛素。

I.高血糖

高血糖是指患者体内的血糖水平超标。高血糖的主要形式为糖尿病(DM)，它是胰岛素降低继发性的高血糖，或是分泌的胰岛素减少或是周边组织抗胰岛素作用增强。胰岛素依赖型糖尿病(IDDM或I型DM)约占糖尿病病例的10％，经常在儿童或青少年中发病。I型糖尿病，如果病人不进行胰岛素治疗的话，就会导致酮酸中毒。胰岛素不依赖型糖尿病(NIDDM或II型DM)经常在40岁以上的人群中发病，约60％的病人肥胖。II型糖尿病也在动物中发病，例如家猫。这些病人没有酮酸中毒，但应激下可能会发展为酮酸中毒。妊娠发病的糖尿病(GODM)在怀孕期间出现糖尿病病症，分娩后消失。这些病人处于今后发展成糖尿病的高危阶段。继发性糖尿病可能由下列疾病引起，例如类固醇治疗、库欣症、胰腺切除术、胰腺炎继发性胰腺不足或内分泌紊乱。糖尿病控制和并发症试验小组的报告称，糖尿病的长期并发症似乎与血糖水平的控制直接相关。因此，这项研究的结论是加强治疗延缓了发病并使糖尿病视网膜病、肾病和胰岛素依赖型糖尿病患者的神经性疾病发展变缓。其它研究显示，胰岛素不依赖型糖尿病也存在同样的结论。因此，频繁监测血糖水平是诊断与葡萄糖水平异常相关的很多疾病并为其确定恰当治疗方案的重要工具。

II.血糖异常与心血管疾病

最近的研究发现了血糖异常或非正常的葡萄糖水平与心血管疾病风险因素(如动脉粥样硬化和高血压)之间的联系(参见，例如，Gerstein H C，Yusuf S(1996)Lancet 347(9006)：949-950；Gerstein H C，Yusuf S(1998)糖尿病研究和临床实践40Suppl：S9-S14；Meigs J B，Nathan D M等(1998)Ann Intern Med128(7)：524-533；Tsai S T，Li C L等(2000)J Clin Epidemiol.53(5)：505-510，所有文献在这里被全文引用)。例如，动脉粥样硬化的变化似乎在未患糖尿病但葡萄糖耐量受损的个体中会发展(参见，例如，Kawamori，R(1998)糖尿病研究临床实践40Suppl：S35-S42；Yamasaki Y，Kawarmori R等(1995)Diabetologia 38(5)：585-591)。类似的，高血压也与葡萄糖耐量受损有关系(Vaccaro等(1996)Diabetologia39：70-76，所有文献在这里被全文引用)。

分子水平研究已经揭示了口服葡萄糖负荷之后，血管紧张肽转变酶(ACE)基因的缺失多态性(其与心血管疾病相关)与血浆葡萄糖水平升高之间的联系(Ohishi等(2000)Clin Exp Pharmacol Physiol 27：483-487，在这里被全文引用)。而且，高血糖浓度(糖尿病和非糖尿病患者)增加了急性心肌梗塞发病后死亡和不良后果的风险，并显著增加了心血管疾病的死亡率(参见，例如，Capes等Lancet(2000)355(9206)：773-778；Feskens E J & Kromhout D(1992)J ClinEpidemiol 45(11)：1327-34和Bjornholt等(1999)Diabetes Care 22(1)：45-49，所有文献在这里被全文引用)。

与高血糖相关的心脏病的发病风险，从仅比正常水平高一点到糖尿病范围，持续升高，穿过葡萄糖耐量类的范围。通常说来，当血糖水平升高时，个体患心血管疾病的可能性也会增加。(见，例如，Temelkova-Kurktschiev等(2000)ExpClin Endocrinol Diabetes 108：93-99，在这里被全文引用)。这种关系与吸烟和血压对患心血管疾病风险的关系类似。

因此，监测和控制有家族或个人心脏病历史的个体的血糖水平可以减少这些患者发生心血管问题的风险。而且，在一些实施方案中，对葡萄糖、胆固醇、甘油三酯和/或用来治疗高胆固醇、高血压或类似疾病的治疗性药物的水平进行监测也很有好处。

III.葡萄糖耐量、糖尿病发作和囊肿性纤维化

据估计，在美国和加拿大约有50000人患有囊肿性纤维化。该病的一个已知并发症是囊肿性纤维化相关的糖尿病(CFRD)(Finkelstein S M & Wielinski C L(1988)J Pediatr 112(3)：373-377；Handwerger S，Roth J等(1969)N Engl J Med281(9)：451-461，所有文献在这里被全文引用)。CFRD似乎在美国受到了低估，可能是由于缺少常规的口服葡萄糖耐量测试(见，例如，Hardin D S & Moran A(1999)Endocrinol Metab Clin North Am.28(4)：787-800，在这里被全文引用)。随着囊肿性纤维化患者年龄增长，CFRD发病率也在增加。在10年内对CFRD的研究中，Cucinotta D，De Luca F等人((1999)Acta Paediatr 88(4)：389-393，文献在这里被全文引用)发现，葡萄糖耐量受损是患者是否发展为CFRD唯一的预测因子。

因而，对患囊肿性纤维化患者频繁监测血糖水平可让临床医生比以前更早发现糖尿病。而且，对血糖水平变化趋势进行监测能帮助识别出有发展为糖尿病倾向的人群。除了监测葡萄糖，氯化物、钠和/或用于治疗囊肿性纤维化的治疗性药物的水平都能进行监测。

IV.中风、局部缺血、脑损伤、头部损伤和脊髓损伤患者的异常血糖水平

急性中风后出现的高血糖与糖尿病和非糖尿病患者随后发生的死亡率、受损神经恢复以及脑损伤有非常大的联系(Sala等(1999)Ann NY Acad Sci890：133-154；Weir C J，Murray G D等(1997)BMJ 314(7090)：1303-1306；Gray C S，Taylor R等(1987)Diabet Med 4(3)：237-40；Guyot等(2000)Horm Metab Res.32：6-9；Hayahi(2000)No To Hattatsu 32：122-131；Rovlias和Kotsou(2000)神经外科46：335-342，所有文献在这里被全文引用)。而且，有20％-50％急性中风患者说自己有高血糖。因此，对中风患者的血糖水平进行调节，例如通过向这些患者给药葡萄糖钾胰岛素(GKI)并对调节效果进行研究变得越来越有用(Scott J F，Robinson G M等(1999)中风30(4)：793-799；Scott J F，Gray C S等(1998)QJMed 91(7)：511-515；Hennes等(1999)Anaesthesist 48：858-870；Schurr等(1999)Ann NY Acad Sci 893：386-390，所有文献在这里被全文引用)。

因此，频繁监测中风患者的血糖水平可使临床医生尽早发现异常的葡萄糖水平，并且尽早治疗能降低死亡率，改善神经受损的后果。

V.高血糖与器官移植的相联性

葡萄糖耐量受损或糖尿病(DM)，对于人类白细胞抗原配型相合和不合的患者来说，都是器官移植后经常性的并发症。例如，肝脏移植患者已经资料显示有严重的餐后高血糖，这可以归因于胰岛素缺乏和迟增长的葡萄糖代谢(Schneiter等(2000)Diabetes Metab 26：51-56；Petruzzo等(2000)Diabetes Metab 26：215-218，所有文献在这里被全文引用)。类似的，与(皮肤、骨头等)移植相关的，Trick等人((2000)J Thorac Cardiovasc Snrg 119：108-114，在这里被全文引用)报道说，手术前适当控制血糖水平似乎有助于防止冠状动脉旁路移植手术后出现深层胸骨部位感染。因此，移植前后频繁监测血糖水平(例如器官移植和(皮肤、骨头等)移植)也是本发明的一部份。而且，这些患者的多种分析物(如葡萄糖、免疫抑制药物等)也能测量。

VI.高血糖与假丝酵母感染的相关性

假丝酵母慢性或反复感染(例如婴儿外阴阴道炎念珠菌病和先天性皮肤念珠菌病)是免疫活性的和免疫抑制患者中普遍存在的问题。根据已知的病因学，反复发生的念珠菌病是由于高血糖，参见，例如Ringdahl(2000)Am Fam Physician61：3306-3312，在这里被全文引用。而且，由于很多患者经历了假丝酵母反复感染，一旦不继续预防，仍要进行长期治疗。因此，频繁监测血糖水平对患慢性或反复感染假丝酵母的患者是有帮助的。

VII.饮食引起的高血糖

饮食也能引起某些患者得高血糖症。含碳水化合物和/或脂肪高的饮食已经和胰岛素抵抗和碳水化合物和类脂化合物代谢紊乱联系起来了，并且leptin(瘦素)已经被建议用来治疗饮食引发的高血糖和胰岛素抵抗(Buettner等(2000)Am JPhysiol Endocrinol Metab 278：E563-9，该文献在这里被全文引用)。因此，除了让受测者快速、简单地监测血糖水平，本发明还可以监测其它分析物，例如，leptin。

VIII.HIV相关的高血糖

本发明还将发现在评估和确定感染人体免疫缺损病毒(HIV)患者的治疗性饮食方案方面的应用，特别是针对那些目前正在接受蛋白酶抑制剂的患者。虽然蛋白酶抑制剂已经被证实在治疗某些患者的HIV感染方面非常有效，但这些药物经常表现出与葡萄糖相关的副作用，包括，例如高血糖、新发糖尿病、脂肪代谢障碍症、腹型肥胖、外周脂肪减少、高血脂，Scevola等(2000)AIDS Read10：365-369；371-375；Mathe(1999)Biomed Pharmacother 53：449-451，文献在这里被全文引用。因此，所有接受蛋白酶抑制剂的患者应当监测其血糖水平。

IX.老年高血糖

老年人患高血糖很普遍(如60岁以上)并明显与心血管风险因素如肥胖、高的心脏收缩压、高甘油三酯血症有关，见上述和Lai等(2000)J Gerontol A BiolSci Med 55：M255-256。高血糖在老年外伤患者中也很普遍，那些老年患者表现出敌对情绪，Frankenfield等(2000)J.Trauma 48：49-56，在这里被全文引用。因此，对老年患者的葡萄糖水平进行监测是很有用的。

X.新生儿和儿童的高血糖

短暂性高血糖(transient hyperglycemia)作为急性疾病的一部分应激响应而发生，能在婴儿和儿童期引起严重的并发症，Gupta等(1997)Indian J Pediatr64：205-210，在这里被全文引用。例如，在婴儿和儿童期发生非酮症性高血糖(NKH)能引起严重的并发症，例如，脑积水需要分流，随后会有脑损伤，VanHove等(2000)Neurol 54：754-756，在这里被全文引用。因此，频繁监测葡萄糖(可选择性的监测其它分析物，如酮)在婴幼儿很有用。

另外，有许多关于新生儿短暂性糖尿病的报道(Menon，P.S.等，Indian JPediatr 67(6)：443-448，2000；Shield，J.P.，Horm Res 53(Suppl.1)：7-11，2000；Stanley，C.A.，Pediatr Clin North Am 44(2)：363-374，1997；Wilson，S.，Nurs Times87(36)：44-45，1991，文献在这里被全文引用)。有许多原因被认为会引起这种新生儿短暂性糖尿病，包括，但不限于，染色体异常、基因型作用和/或印刻作用(Varrault，A.等，J Biol Chem 276(22)18653-18656，2001；Marquis，E.等，TissueAntigens 56(3)：217-222，2000；Gardner，R.J.等，Hum Mol Genet 9(4)：589-596，2000；Kamiya，M.等，Hum Mol Genet 9(3)：453-460，2000；Shield，J.P.等，Arch Dis ChildFetal Neonatal Ed 76(1)：F39-42，1997，文献在这里被全文引用)，治疗(对母亲和/或新生儿进行的药物治疗)(Moniaci，V.K.等，J Perinat Neonatal Nurs 11(4)：60-64，1998；Uhrig，J.D.等，Can Med Assoc J 128(4)：368-371，1983；Bomba-Opon，D.A.等，Ginekol Pol 71(8)：887-892，2000；Yunis，K.A.等，Am J Perinatol 16(1)：17-21，1999，文献在这里被全文引用)，营养(Barker，D.J.，Nutrition 13(9)：807-813，1997，文献在这里被全文引用)和疾病状况(如母亲和/或新生儿的疾病状况)(Ahlfors，K.等，Scand J Infect Dis.31(5)：443-457，1999；Lorenzi，P.等，AIDS，12月24日，12(18)：F241-247，1998；Cooper，L.Z.，Rev Infect Dis 7(Suppl.1)：S2-10，1985，文献在这里被全文引用)。另外，早产儿可能发生葡萄糖代谢异常(Gross，T.L.等，Am J Obstet Gynecol 146(3)：236-241，1983；Lackman，F.，Am J Obstet Gynecol184(5)：946-953，2001，文献在这里被全文引用)。

因此，频繁监测新生儿和早产儿的葡萄糖(可选择监测其它分析物，如药物水平)有助于减少由高葡萄糖水平，低葡萄糖水平或葡萄糖水平波动造成的短期和/或长期的损伤，同时也增加了成活的可能性。

XI.高血糖与剧烈运动的联系

研究表明，在剧烈运动过程中各种分析物水平会发生波动如葡萄糖、激素等，Kreisman等(2000)Am J Physiol Endocrinol Metab 278：E7860793，在这里被全文引用。通常，剧烈运动的人可能会变得血糖高。Marliss等(2000)J Appl Physiol88：457-66，在这里被全文引用。因此，监测葡萄糖和/或其它分析物如激素水平有助于调节运动强度和/或调节运动过程中摄取的食物或液体。

XII.低血糖

低血糖指血浆中葡萄糖水平降低，或低于正常水平。虽然低血糖患者可能无症状，很多表现为肾上腺素能刺激症状，包括发汗、焦虑、易怒、心悸、震颤和饥饿。低血糖事件也可能在夜间发生(夜间低血糖)，例如当一个人睡觉时，容易发生血浆葡萄糖水平持续降低。严重的低血糖会引起混乱、视觉模糊、失去知觉和癫痫。典型的，低血糖在餐后约2-4小时发生并且经常在15-20分钟内减退。低血糖的病因经常是自发性的，但可能是由早期糖尿病，胰腺的恶性肿瘤，胰腺的良性瘤，胰腺无明显疾病的一般性肥大，饮酒和肝病(糖异生作用减少)，胃切除，肾衰竭，药物如水杨酸盐(酯)、β-受体阻断剂、喷他脒、乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂，胰岛素过量包括胰岛细胞瘤、自给药胰岛素或口服低血糖药剂，垂体或肾上腺机能不全而引起的。

临床医生通常最关心功能性或自发性高胰岛素症，它最常见的类型是由于过量摄取精糖、咖啡因、情绪应激或这些因素的组合与糖和咖啡因通过应激状态混合作用而引起的。胰腺里的郎罕岛(胰岛素分泌细胞)受到精糖和咖啡因的持续轰击而受到过度刺激，生成了比循环血糖代谢所需的更多量的胰岛素，因而除了在摄取食物后非常短的一段时间以外，血糖水平一直保持在正常水平以下。最终，任何糖，好的、坏的或一般的，都将引发胰腺分泌过量的胰岛素。肝脏在这一机理中也起着重要的作用，因为它控制着将存储的糖原恢复成葡萄糖，从而分散在血流里。另外，所有的内分泌腺互相联系达到一个动态平衡，以弥补血糖水平的任何偏离，从而使脑和神经系统不会立即失去维持正常活动所需的血糖必须量。这一平衡被应激打乱，一些症状如焦虑、易怒、恐惧、发汗、脸红、脸色苍白、麻痹、颤栗、头痛、晕眩、虚弱和昏厥都常很见。然而，最明显的症状是几乎所有时间都过度饥饿，极度疲劳和虚弱。因此，低血糖是重要的医学难题，频繁监测葡萄糖水平对广大患者是很有帮助的。

XIII.低血糖与进食障碍

低血糖在神经性食欲缺乏患者中发生(Alvin等(1993)Arch Fr Pediatr50(9)：755-762；Johnson等(1994)Int J Eat Disord 15(4)：331-341；Overduin J &Jansen A(1997)Physiol Behav 61(4)：569-575，在这里被全文引用)。易锇症患者在清除饭食后，胰岛素和葡萄糖显著降低(Johnson等，上述)。因低血糖与饥饿之间的关系，由清除产生的低血糖是造成继续暴食和清除的部分原因。因此，监测有进食障碍患者的血糖水平能帮助治疗专家对他们进行治疗，也能帮助患者认识造成他们问题的生理过程。

XIV.低血糖与喷他脒治疗

喷他脒是治疗感染HIV病人的卡氏肺囊虫肺炎、冈比亚锥体虫病的血液淋巴系统感染阶段和抗锑性利什曼病的有效药物。医源性低血糖在四分之一至三分之一用这种药物治疗感染HIV的患者中发生，并且会变得更严重甚至会有生命威胁，Andersen等(1986)Drug Intell Clin Pharm 20(11)：862-868；Stahl-Bayliss等(1986)Clin Pharmacol Ther 39(3)：271-5；Chan等(1996)Drug Saf 15(2)：135-157，在这里被全文引用。因此，频繁监测感染HIV并接受喷他脒治疗患者的血糖水平，可选择地监测其它分析物(如戊二烯)，将会减少在他们身上发生医院感染的风险，同时也会减少HIV传染给从事针头注射的医院工作人员的风险。

XV.低血糖与疾病状况

很多有机酸和氨基酸病也与低血糖有联系，例如涉及脂肪酸氧化的酸血症(Ozand等(2000)Semin Perinatol 24：172-193，在这里被全文引用)；贝克威思-威德曼综合征(DeBaun等(2000)Semin Perinatol 24：164-171，在这里被全文引用)；糖原贮积症(Wolfsdorf等(1999)Endocrinol Metab Clin North Am28：801-823，在这里被全文引用)；碳水化合物缺乏糖蛋白症候群(Babovic-Vuksanovic等(1999)J Pediatr 135：775-781，在这里被全文引用)；垂体机能减退(Nanao等(1999)Acta Paediatr 88：1173，在这里被全文引用)；线粒体呼吸链缺陷综合征(Morris(1999)肝脏19：357-368，，在这里被全文引用)。

糖原贮积症(糖原病)是一组由涉及糖原合成或分解的至少一种酶缺乏引起的遗传性疾病。结果造成糖原在组织中堆积。根据默克诊疗手册(第16版)，低血糖是这些糖原贮积症中的一些的严重问题，例如，0型(受损的酶系统，糖原合成酶)，Ia型(受损的酶系统，葡萄糖-6-磷酸酶)，Ib型(受损的酶系统，葡萄糖-6-磷酸酶易位酶)，III型(受损的酶系统，脱枝酶系统)，VI型(受损的酶系统，肝磷酸化酶)。糖原贮积症病人必须严格遵守饮食规定(为了避免低血糖和其它问题)，必须监测他们的血糖水平(见，Wolfsdorf等，上述)。

因此，无创伤频繁监测这些患者的葡萄糖水平有可能改善他们的临床结果并能显著简化他们的生活。

XVI.低血糖与酒精中毒

低血糖通常对酒精中毒有不利影响，有高达95％的酗酒者发生低血糖，Bunout(1999)Nutrition 15(7-8)：583-589，在这里被全文引用。由于摄入过量酒精而引起的低血糖可能很严重，酗酒者通常也葡萄糖耐量减低，Kearney等(2000)J R Soc Med 93：15-17，在这里被全文引用。这种情况最可能是由于葡萄糖刺激的胰岛素分泌受阻而引起的。频繁的、无创伤监测血糖水平和/或其它分析物如酒精，通过让酗酒者看到自己血糖水平得到临床改善，或者让他们看到滥用酒精已经对重要的代谢过程造成了多么大的损害，可以对他们起到治疗目的。

XVII.低血糖与长途驾驶行为

长途司机经常有低血糖的经历。而且，低血糖相关性疲劳和可能产生的后果，即这些司机可能在驾驶中睡着，是潜在的危险，Frier(2000)Diabetes Care23：148-150；Marrero等(2000)Diabetes Car 23：146-147，在这里被全文引用。长途驾驶和相关风险与长途货车司机联系最密切(N Engl J Med.1997年9月11日；337(11)：755-761，在这里被全文引用)。长途驾驶，例如，连续驾驶5-10小时或更长而只休息很短的时间或不休息。通常，“长途”货车司机一次可以驾驶10-15小时。加利福尼亚的汽车部门表示，在驾驶即使仅两个小时后就应该休息10分钟。频繁监测葡萄糖水平将让长途司机更恰当地确定食物和/或流体的摄入。这种转变将会降低由低血糖造成劣质驾驶行为而引起风险。

XVIII.低血糖与肾衰竭

低血糖和伴随它的并发症经常在糖尿病和非糖尿病性终末期肾衰竭(ESRF)患者中发生，Haviv等(2000)Ren Fail 22：219-223，在这里被全文引用。因此，利用这里描述的方法，ESRF患者能从葡萄糖和/或其它分析物水平(如葡萄糖和肝脏酶)频繁的、周期性的监测中受益。

XIX.低血糖、新生儿和儿童

低血糖能在婴儿或儿童中造成严重问题，包括，例如轻度到中度的脑损伤(Kinnala等(2000)Semin Perinatol 24：116-119；Frey等(2000)Scweiz ZmedWochenschr 130：151-155；Hawdon(1999)Eur J Pediatr 158 Suppl 1：S9-S12，在这里被全文引用)。因为如果产后推迟喂食超过12-24小时就可能发生低血糖，因此需要对新生儿和其它虚弱的儿童进行频繁和密切的临床观察，而避免过度侵入式的管理，这样会影响喂食。因此，本发明提供了频繁监测葡萄糖水平和，可选择地监测其它能表征新生儿疾病的分析物水平，如酮。

XX.低血糖与生长激素治疗

生长激素(GH)治疗被建议用于身材矮小的儿童和因生长激素缺乏引起的低血糖。生长激素治疗越来越多地也被建议用于成年人垂体瘤手术或照射后所患的生长激素缺乏(Dash等，J.Assoc Physicians India 47：417-425，1999，在这里被全文引用)。而且，胰岛素耐量测试(ITT)作为评价患下丘脑-垂体疾病的成年人生长激素分泌能力的一种选择方法已被广泛接受，Hoeck等(2000)J ClinEndocrinol Metab 85：1467-1472，在这里被全文引用。因此，本发明可用于监测成年人和儿童的葡萄糖水平以及，在某些情况下，监测各种分析物(如生长激素)。

XXI.低血糖与癌症缓解

在大多数情况下，肿瘤在血糖供应高时快速增长，在血糖供应低时增长缓慢。在自然缓解的情况下，尽管在血糖低的时候，肿瘤也似乎迅速并稳定地增长，结果，肿瘤系统萎陷，被免疫系统清除。有资料建议，如果仅在减小肿瘤块之前开始低血糖，然后维持低血糖状态，可以诱导缓解，Niakan(1999)Cancer BiotherRadiopharm 14：297-298，在这里被全文引用。在这样的饮食方案下，本发明可以用于监测血糖水平，帮助患者在临界期保持低血糖。

XXII.低血糖与疟疾

严重的疟疾经常伴有低血糖出现，Agbenyega等(2000)J Clin EndorcrinolMetab 85：1569-1576，在这里被全文引用。而且，因为低血糖是奎宁治疗疟疾时经见的并发症，所以要求在治疗疟疾或奎宁毒性过程中频繁进行血糖评估，Padmaja等(1999)Indian J Med Sci 53：153-157，在这里被全文引用。因此，监测葡萄糖和/或奎宁水平的能力在疟疾的相关诊断和治疗中非常有用。

XXIII.药物治疗相关的低血糖

如上所指，低血糖在很多疾病中存在。低血糖的一个成因似乎与药物治疗有关，Virally等(1999)Diabetes Metab 25：477-490，在这里被全文引用。例如，沙喹那韦，用于治疗HIV，在II型糖尿病中引起低血糖(见Zimhony and Stein(1999)Ann Intern Med 131：980，在这里被全文引用)，而吲哚美辛，用于早产儿动脉治疗的药物，也会引起低血糖。因此，频繁监测这些个体的葡萄糖，并且在某些情况下，监测其它分析物(如治疗性药物)，也是本发明的一部分。

XXIV.低血糖，脑损伤和中风

如上所指，脑损伤可能是低血糖严重的并发症，de Courten-Meyers等(2000)J Cereb Blood Flow Metab 20：82-92；Losek(2000)Ann Emerg Med 35：43-46，在这里被全文引用。有充足的证据表明，严重的低血糖能使急性中风的预后恶化。Nagi等(1999)Nervenarzt 70：944-949，在这里被全文引用。为了确定恰当的治疗选择，建议对葡萄糖进行常规并快速地测定。

XXV.低血糖与耐力运动和训练

完成耐力项目的行为需要供应充足的营养物如葡萄糖。因此，当训练包含葡萄糖监测(在某些情况下监测其它分析物水平)并结合补充营养以防止低血糖时，可以使训练行为更加优化，Coyle(1999)J Sci Med Sport 2：181-189，在这里被全文引用。

XXVI.严重的低血糖

一些人可能经历过多次复发性的严重低血糖。由于这样的低血糖事件可能会导致严重的并发症，建议近期有严重低血糖历史的患者最好认识到低血糖的发生。Cox等(1999)Diabetes Care 22：2018-2025，在这里被全文引用。本发明提供了一种快速有效地监测这些患者葡萄糖水平的途径。

XXVII.怀孕与妊娠期糖尿病

怀孕期间血糖异常会对母亲和胎儿造成严重的问题，参见，例如Schafer-Graft等(1999)Ther Umsch 56：572-576，在这里被全文引用。对于糖尿病人怀孕后，在怀孕初期的9周里密切监测并严格控制血糖水平，有助于降低出生缺陷的发生率，Schwartz等(2000)Semin Perinatol 24：120-135，在这里被全文引用。

大约有4％的妇女，怀孕会引起“妊娠期糖尿病”或“胰岛素抵抗”，这些妇女以前从未有糖尿病但在怀孕期间血糖水平很高。缺少足够的胰岛素，这些母亲变成了高血糖并极有可能变成高血压，Bartha等(2000)Am J Obstet Gynecol182：346-350，在这里被全文引用。除了给母亲带来的问题以外，高血糖和高血压也会使胎儿处于患严重并发症的风险中。母亲的高葡萄糖水平会穿过胎盘，这会造成胎儿胰腺分泌额外的胰岛素来代谢血糖并可能导致巨大儿(或者称作“肥胖”婴儿或“巨大的不健康婴儿”(BBB))。患有巨大儿自身面部健康问题的婴儿，包括在生产过程中肩膀受损；呼吸问题和出生后的低血糖都是因为他们自身产生了越来越多的胰岛素，Schwartz等，如上所述。而且，患有胰岛素过多的婴儿会变成有肥胖危险的儿童和患II型糖尿病风险的成年人。

目前，对孕期糖尿病的治疗已经调整为用特殊的膳食计划，规定的身体运动和如果必要，注射胰岛素，将血糖水平保持在高血糖水平之下。同时也建议饭后对血糖水平进行监测。然而，最近有文章指出，怀孕期间过度控制高血糖可能会导致母亲发生低血糖事件，Roseun等(2000)J Matern Fetal Med 9：29-34，在这里被全文引用。如上所示，母亲低血糖与胎儿的各种问题都相关，包括子宫内生长迟缓，孕龄别新生儿死亡率的高发率，长期认知障碍，成年人患冠状动脉疾病、糖尿病和高血压的风险升高，Rosenm等，如上所述。因此，孕期血糖水平理想控制为母亲既不低血糖又不高血糖。使用这里所述的方法频繁监测血糖水平，频繁对血糖水平进行评估，从而使母亲在快要发生高血糖或低血糖时，能够采取适当的措施。

XXVII.体重管理

肥胖是很多国家都存在的主要健康问题，并与日益增长的患心脏疾病、某些癌症和II型糖尿病发展的风险相关。根据美国国家卫生中心疾病控制中心(CDC)的统计，1997年有54％的美国成年人和11％-14％的儿童超重，这是用体质指数(BMI)评分确定的，体质指数定义了肥胖与非肥胖的级别。根据世界卫生组织指南，BMI大于25kg/m²的人为1级超重。那些BMI大于30kg/m²的人为2级超重，或肥胖，而BMI大于40kg/m²的人为3级超重，或病态肥胖(Kopelman(2000)自然404：635-643，在这里被全文引用)。

根据国家疾病控制中心，美国妇女平均身高5’33/4”，体重152磅，BMI1略微高于26。相同身高但体重231磅的妇女，BMI为40kg/m²。由于个人体质指数升高超过30kg/m²，得II型糖尿病的风险明显升高。II型糖尿病发展的相对风险随着体质指数(BMI)的增加而升高。BMI的测量单位是kg/m²。根据Kopelman(自然404：635-643，2000，在这里被全文引用)，现在肥胖在世界人口范围如此普遍以至于它开始取代营养不良和传染病成为导致患疾最重要的因素。肥胖与糖尿病、冠心病、某些类型的癌症和睡眠-呼吸障碍都有关系。通常体质指数(体重除以身高的平方)把肥胖定义为30kgm^-2或更高。这种程度的肥胖既没有考虑与人(或动物)最轻微程度的超重相关的发病率/死亡率，也没有把腹部内脂肪的有害影响考虑进来。

因此，葡萄糖耐量受损是明显的II型糖尿病的风险因子。世界卫生组织经过对美国成年人调查发现，10％-15％的研究人口有葡萄糖耐量受损。根据默克诊疗手册(第17版)，减轻体重和运动是对葡萄糖耐量受损或II型糖尿病患者建议的标准治疗中的一部分，并且在体重减轻之后病情就能消除。另外，最近的一项研究与葡萄糖耐量受损患者体重减轻有关，并且确定减轻体重首先能防止II型糖尿病继续发展(Eriksson J等(1999)diabetologia 42(7)：793-801，在这里被全文引用)。

一项减轻体重的计划包括饮食，平衡了蛋白质、脂肪和碳水化合物的数量。见，例如Dr.Barry Sears，Enter the Zone(1995)，Regan Books，在这里被全文引用。这种饮食类似于对糖尿病人建议的饮食，通过限制碳水化合物和脂肪的摄入量并“平衡”脂肪、碳水化合物与蛋白质，试着将血糖水平维持在指定的范围内。因此，频繁监测血糖水平可以使患者在摄入这种饮食后确定应该在什么时间吃哪种食物(以及吃什么样的食物组合)，从而将血糖维持在指定的水平，血糖既不高也不低。

总之，使用这里所述的方法，提供了一种卓越的装置，用于(1)显示降低体重的需求；(2)立即提供肥胖有害的证据；(3)帮助减肥者监测血糖水平并通过适当的饮食将血糖维持在正常水平。偶尔体检时所进行孤立的指血检查是不可能有这样的效果的。频繁提醒异常血糖水平(可以是每周一次、每月一次、每天一次或多次)，除了能彻底地教育患者疾病潜在的并发症，更有可能使患者维持精神焕发。本文所述的方法还可以用于体重增加，或体重管理。

相应的，在本发明的一个方面中，可以根据为达到预定目标例如体重管理所希望达到的血糖水平，为受测者设定葡萄糖值范围。在葡萄糖监测设备里设定警报，当血糖水平分别落到预定范围的下限值之下或升高到预定范围的上限值之上时，激活警报。警报提供了对受测者葡萄糖消耗和产生进行持续性的评估并估算消耗和产生的速率和量。频繁并周期性地监测受测者血浆或血糖变化，给受测者和/或保健专家(如医生、营养学家等)提供信息，从而能优化饮食计划，以适应受测者的特殊需求(例如，减轻体重或增加体重)。

合适的葡萄糖值参考范围(即低和高临界值)通常由经过训练的保健专业人员决定。这个参考范围也可以包括一个优选的平均葡萄糖值和围绕着这个平均值变化的一个优选范围。葡萄糖参考范围的确定通常是基于受测者当前的物理特征(包括，但不限于，体质指数、体脂肪百分比，水合程度等)和受测者的体重管理目标(即，增加、减轻或保持)。然后，将这个参考范围输入葡萄糖监测设备，该设备通常带有高低临界值的警报设定。葡萄糖监测设备的一个或多个微处理器元件通常包括一种算法，将用葡萄糖监测设备测定到的所有的受测者葡萄糖值记录保存下来。葡萄糖监测设备的存储元件也能存储受测者输入的相关信息，如运动的次数和运动量，食物的数量和种类等。可替代的，这些信息可以输入到与葡萄糖监测设备连接的系统，如个人电脑(PC)、掌上电脑或个人数字助理(PDA，如Palm Pilot.^TM(Palm公司，加利福尼亚，Santa Clara))。

相应的，开发出了通过频繁采样获得的葡萄糖水平记录仪(例如，Gluco Watchbiographer每小时提供大约3次葡萄糖读数)。通常，受测者输入进餐、吃点心的时间，或摄入和/或输出的热量，从而追踪与这些事件相关的葡萄糖水平。不论受测者是否输入信息，葡萄糖监测设备都会向受测者发出警报，葡萄糖水平正处于预定的范围之外。一组明显不同的警报与葡萄糖水平低临界值相关，目的是提醒受测者吃些点心，而另一组不同的警报与高于临界值的葡萄糖水平相关，以警告受测者已经摄入了多余的热量。而且，因葡萄糖监测设备(和/或相连的设备)持续保存着葡萄糖水平记录，受测者和/或保健专家可以查阅几天、几个星期、几个月等的记录，以便对饮食计划进行适当的修改。相应的，将一系列由葡萄糖监测设备测定的葡萄糖量或浓度、摄入和/或输出的热量记录、预定的葡萄糖值参考范围进行对比，可以让受测者(和/或保健专业人员)评估葡萄糖量或浓度是否符合用于达到受测者体重管理目标的葡萄糖参考范围。而且，可以评估给受测者带来风险的葡萄糖水平波动，并提出避免这种波动的解决方法的建议。

XXIX.疾病和/或病情管理

类似的方法可以应用在许多疾病或病情中，例如上面所述的那些。例如，受测者可以输入正在服用的药物(例如上面讨论的HIV药物)有关信息(如剂量给药的次数)，并相对于这样的事件评估葡萄糖水平，即将药物的记录与葡萄糖水平进行比较。通过追踪这种信息，修改受测者规定的饮食摄入，可能相对于药物剂量给药次数进行修改，目的是将葡萄糖值保持在预定的参考范围内(即，在高、低临界值之间)，这样有可能避免HIV药物相关的高血糖及其随之而来的健康问题。

相应的，通过比较正在接受药物组合物治疗的受测者的一系列葡萄糖量或浓度(通常对比至少一种不含胰岛素的药物组合物，优选这种药物组合物通常不含用来治疗糖尿病的药物，更优选的是对葡萄糖水平有相关副作用的药物化合物)，和该药物治疗的天数/次数参考记录，就有可能评估该药物对接受了一段时间这种药物组合物治疗的受测者葡萄糖水平的作用。而且，葡萄糖量或浓度的参考范围符合经过一段疗程后患者的葡萄糖量或浓度维持在希望的范围内，通常可以由患者与保健专业人员共同确定。参考范围通常由一个葡萄糖高临界值和一个葡萄糖低临界值定义。可以在葡萄糖监测设备里设置警报，让患者知道葡萄糖水平波动到了参考范围之外。

另一方面，上述方法可以应用于改善患者的预后和/或减少与疾病状况或病情相关的不利副作用的方法。在这个方面，葡萄糖量或浓度的参考范围通常确定为符合改善患者的预后或减少与所述疾病状况或病情相关的不利副作用。葡萄糖量或浓度的参考范围通常包括一个葡萄糖高临界值和一个葡萄糖低临界值，还可以包括一个希望的平均值和一个优选的相关变化范围。患者的葡萄糖量或浓度用葡萄糖监测设备进行监测，例如上面所述的。

经过一段疗程后，得到一系列的葡萄糖值。通过比较一系列葡萄糖量或浓度与参考范围，可以评估与葡萄糖量或浓度参考范围符合的情况，进而评估是否达到改善患者的预后或减少与所述疾病状况或病情相关的不利副作用的效果。很明显，这种葡萄糖水平的监测对糖尿病很有必要并且非常有用，例如I型和II型糖尿病。这种方法用在疾病状况或病情中监测葡萄糖，也是很有用的，而这时疾病状况或病情的主要影响并不直接反映在患者的葡萄糖水平上。以上概述了很多这样的疾病状况或病情，包括，但不限于，癌症缓解、人体免疫缺损病毒感染(HIV)、假丝酵母感染、长途驾驶、器官移植、生长激素治疗、肾衰竭、疟疾感染、酒精中毒、高强度训练、心血管疾病、囊肿性纤维化、中风和缺血。

XXX.锻炼

作为另一个例子，上述提供葡萄糖值职能范围的方法可延伸至耐力锻炼和训练。葡萄糖的不同范围可由受测者和/或卫生保健专业人员设定，其中根据活动状态可为葡萄糖监控设备设定一组选定范围的葡萄糖值。例如，可为着手训练和锻炼活动的受测者设定三个葡萄糖参考范围：葡萄糖的静止范围，其中确定葡萄糖高临界值和葡萄糖低临界值，使体重维持不变；葡萄糖值的有氧训练范围，其中确定葡萄糖高临界值和葡萄糖低临界值，从而在有氧活动期间维持最佳状态；锻炼-训练范围，其中，大部分活动本质上不属于有氧活动(如举重锻炼)，确定葡萄糖高临界值和葡萄糖低临界值，从而在锻炼期间维持最佳状态。

受测者可在葡萄糖监控设备中启用一套选定的范围值。受测者可选择默认设置，经过一规定时间段后，葡萄糖监控设备将恢复到该设置，或者是经过一特定时间段后，编程设计产生一个警报，提醒受测者改变所选定的一套范围值。本发明该实施例中，记录与活动状态相关的葡萄糖水平变化可为受测者提供信息，从而评估出可能需要进一步研究的具体问题。例如，在相同的有氧活动中，持续的低葡萄糖水平可能暗示受测者在活动前应当大量摄入碳水化合物/脂肪/蛋白质。而且，通过对类似这样的记录进行检查和评估(例如获取间隔可为几天、几周或几个月)，受测者可调整训练的强度、持续时间和/或训练种类，从而在锻炼的整个过程中维持适当的葡萄糖水平，防止过度疲劳和/或肌肉块减少。

在一可选的实施例中，可给葡萄糖参考范围设定葡萄糖高临界值和葡萄糖低临界值。受测者为获取频繁、周期的葡萄糖量或浓度测量，可随身携带葡萄糖监控设备。受测者可以记下热量摄入(如肉类和点心)和热量消耗(如锻炼)的独立记录数据。然后可将该独立记录数据与葡萄糖监控设备提供的葡萄糖值记录和葡萄糖值的参考范围对比。可由手或计算机化运算法执行上述对比。在本发明的这个方面中，葡萄糖水平变化趋势可与热量摄入/输出、饮食和为达到体重管理目标相应调整的锻炼对比。相应的，将一系列由葡萄糖监测设备测定的葡萄糖量或浓度、摄入和/或输出的热量记录、预定的葡萄糖值参考范围进行对比，可以让受测者(和/或保健专业人员)评估葡萄糖量或浓度是否符合用于达到受测者体重管理目标的葡萄糖参考范围。受测者记下的独立记录数据可应用到其他疾病情形或上面描述的其他情况(如药物治疗、锻炼、长途驾驶等等)。

根据本发明，上面描述检测和/或测量呼气冷凝物中葡萄糖的任何系统和方法可同等地应用于检测和/或测量呼气冷凝物中其他目标分析物，如氯化物、淀粉酶、和/或硫氰酸纳。另外，在此可以预料的是，除了葡萄糖外，还可检测呼气冷凝物中其他糖类和化合物，例如果糖(参见如图12)。

下面举例阐述实施本发明的流程。这些例子不应当构成限制。所有百分比都是指重量比，所有溶剂混合物比例是指体积比，除非另有说明。

实施例1—传感器的选择

下面举例说明可用于实施本发明方法的各种传感器技术。

微重量传感器

微重量传感器是基于制备聚合物基或生物分子基吸附剂，这些吸附剂对特定分析物如葡萄糖是有选择性的。利用声横波在传感器基片中的传播，可观测到吸附剂和葡萄糖结合引起的质量变化的直接测量。声波的相位和速率受葡萄糖在传感器表面上的特定吸附影响。当在振荡场中受到激发后，压电材料如石英(SiO₂)或氧化锌(ZnO)，将以特定的超声波频率进行机械共振。电磁能转化成声能，由此压电效应与具有各向异性晶体结构的材料的电极化有关。通常，振荡方法用来监控声波传播。具体地，振荡方法测量谐振传感器的多系列谐振频率。由微重量传感器衍生出来的传感器类型包括采用厚度剪切模式(TSM)的石英晶体微天平(QCM)设备和应用表面声波(SAW)检测原理的设备。由微重量传感器衍生出的附加设备包括弯曲板波(FPW)、水平剪切型声板波(SH-APM)、表面横向波(STW)和薄棒声波(TRAW)。

导电聚合物

导电聚合物传感器具备响应时间短、价格低廉、高灵敏度和较高选择性的特征。该技术原理上相对简单。将导电材料如碳，与对葡萄糖有特异性的非导电聚合物均匀混合，并沉积在氧化铝基片上成为一层薄膜。薄膜平放跨接在两个电导线之间，形成一个化学电阻器。当聚合物接触到呼气冷凝物时将发生膨胀，碳粒子之间的距离增大，从而使电阻增加。因葡萄糖吸附到薄膜中，聚合物基质的膨胀程度由葡萄糖的分配系数决定。分配系数定义了在特定温度下葡萄糖在气相和凝相之间的平衡分布。每个单个的检测器元件需要一个最低的葡萄糖吸附量，以产生明显位于基线噪声上方的响应。灵敏度据报道对一些应用是足够精确的(百万分之几十)。该技术非常轻便(小巧并且功耗低)、响应时间相对较快(不到1分钟)、价格低廉并且应当结实牢固。

电化学传感器

电化学传感器测量目标分析物(如葡萄糖)与传感器之间的化学作用而引起的传感器输出电压变化。某些电化学传感器是基于换能器原理。例如，某些电化学传感器使用有离子选择性膜的离子选择性电极，离子选择性膜在样本和传感器表面之间产生电荷分离。其他电化学传感器使用电极表面作为络合剂，其中电极电势的变化与目标分析物的浓度有关。电化学传感器的更多例子是基于半导体技术，来监测电极表面的电荷，电极设置在源极和漏极之间的金属栅上。表面电势随着目标分析物浓度变化而改变。

另外的电化学传感器设备包括电流、电导和电容型免疫传感器。电流免疫传感器设计成用于测量恒定电压下由电化学反应产生的电流。通常，电化学活性标记物直接或作为酶反应的产物，在目标分析物(如葡萄糖)在传感电极上的电化学反应中是必需的。许多常用的电极都可用在电流型免疫传感器中，包括氧和H₂O₂电极。

电容型免疫传感器是传感器基的换能器，其测量恒定电压下溶液电导率的变化，其中电导率变化是由生化酶促反应造成的，特别地，该反应产生或消耗了离子。用电化学系统测量电容变化，其中生物活性元件固定到一对金属电极上，如金或铂电极。

电导型免疫传感器也是传感器基的换能器，其测量表面电导率的变化。像电容型免疫传感器一样，生物活性元件固定到电极表面。当该生物活性元件与目标分析物(如葡萄糖)相互作用时，将会导致电极之间的电导率降低。

电化学传感器对检测百万分之几的低浓度表现出优秀的性能。其同样坚固、功耗小、线性好，并且无需配套电子设备或蒸汽处理(泵、阀等等)。其价格成本适中(小型的为50美元到200美元)并且尺寸小巧。

不管测量呼气冷凝物的葡萄糖浓度用哪种特定的电化学技术，呼气冷凝物的葡萄糖浓度可以根据样本中葡萄糖的总质量或者根据葡萄糖的浓度来确定。如果能够精确控制样本体积，例如通过含葡萄糖-结合分子(如酶)的脱水水凝胶和任何必要的辅助因子的水合作用，来精确控制样本体积，然后检测存在的葡萄糖总量，从而可计算出葡萄糖在原呼气冷凝物中的浓度。

这可通过，如利用葡萄糖氧化酶将葡萄糖转化成葡萄糖酸内酯和等量的过氧化氢来完成。然后可用计时电流法测量将过氧化氢副产品氧化成氧气所需的总电流，这与存在的过氧化氢的摩尔数有关，过氧化氢的摩尔数等于呼气冷凝物中葡萄糖的量。葡萄糖和过氧化氢完全消耗使得不必将酶比活或数量或反应时间和温度控制在很窄的限制内(假设提供充分的酶活性和充分的时间使得完全转化)。这样特别有利于传感器在广泛的环境条件下使用。

气相色谱分析/质谱分析(GC/MS)

气相色谱分析/质谱分析(GC/MS)实际上是两种技术的结合。一种技术分离化学组分(气相色谱分析)，而另一种技术检测化学组成(质谱分析)。从技术上说，气相色谱分析是根据两种或多种化合物在两个相即流动相和固定相之间的不同分布而对它们进行物理分离。流动相为运载气体，其使气化的样本穿过涂有固定相的色谱柱，在此发生分离。当分离的样本组分从色谱柱洗脱出来时，检测器将柱洗脱剂转化成电信号，测量并记录电信号。信号被记录为色谱图中一个峰值。色谱的峰值可以从它们相应的保留时间进行识别。保留时间是从注射样本时刻开始到峰最大值时刻测量到的时间，不会受其它存在的样本组分所影响。根据所选的柱和组分，保留时间可以从几秒到几个小时。峰值的高度与样本混合物中组分的浓度有关。

完成分离后，则需要检测化学组分。质谱分析即为一种这样的检测方法，当分离的样本组分从柱洗脱出来时，用电子束轰击它们的分子。这使分子失去电子而形成带正电荷的离子。在该过程中，分子上连着的一些键被破坏，产生的片段可以重排或进一步分裂为更稳定的片段。在给定的一系列条件下，一种给定化合物的电离、片断和重排都是可再现的。这使识别这种分子成为可能。质谱图显示了质量/电荷比值对从样本分子得到的离子和它的片断等丰富的数据。这个比值通常等于那个片段的质量。质谱中的最大峰为基峰。气相色谱分析/质谱分析是精确的、有选择性的并且是灵敏性的。

红外光谱(FTIR，NDIR)

红外(IR)光谱是有机和无机化学研究者们最常用的光谱技术中的一种。简单地说，就是测量放置在红外光束路径中的样本对不用红外频率的吸收。红外辐射跨越电磁光谱很宽的区域，波长从0.78到1000微米。通常，红外吸收由其波数表示，波数为波长的倒数乘以10000。当用红外光谱检测给定的样本时，样本分子在红外区必须是活动的，这意味着当分子曝露于红外辐射时，必须振动。一些可得到的参考书包含了这些数据，包括CRC出版社出版的化学和物理手册。

有两类普通的红外分光计-色散的和非色散的。典型的色散红外分光计中，从宽频带光源发出的辐射穿过样本并被单色仪分散成多个频率分量。然后光束落到检测器上，一般为热或光子检测器，其产生分析用的电信号。傅立叶变换红外分光计(FTIR)，因其超快的速度和高灵敏度，已经取代了色散红外分光计。FTIR去掉了物理分离光频率分量，而是使用移动镜片迈克逊干涉计并对信号进行傅立叶变换。

相反地，在非色散红外(NDIR)分光计中，NDIR光源代替了分析一定范围的样本气体所用的宽红外光谱光源，而发出一特定的波长，其与目标样本的吸收波长一致。这可以通过使用相对宽的红外光源并使用滤谱器，限定发射所需的波长来实现。例如，NDIR经常用于测量一氧化碳(CO)，其吸收波长为4.67微米处的红外能。通过在设计过程中仔细旋转IR光源和检测器，制造出了一种大容量的一氧化碳传感器。这里非常难得的，因为二氧化碳通常为干涉物，其IR吸收波长为4.26微米，非常接近一氧化碳的IR吸收波长。

非色散红外传感器价格低廉(少于200美元)、无循环成本、高灵敏度和选择性、无需校准并且可靠性高。其小巧、功耗低、反应快(不到1分钟)。预热时间极短(不到5分钟)。然而，其只能检测一种目标气体。为了检测更多气体，则需要附加的滤谱器和检测器，还需要附加的光学器件来控制宽频带IR光源发射方向。

离子迁移光谱仪(IMS)

当将电离的分子样本放在管子内的电场中时，离子迁移光谱仪根据其跃迁次数来分离它们。当样本被放入装置时，其被一弱放射源电离。电离的分子在电场作用下漂移穿过单元。电子闸门格栅(electronic shutter grid)允许离子周期性地进入漂移管，在漂移管中根据电荷、质量和形状将它们分离开。较小离子比较大离子更快穿过漂移管，更早到达检测器。测量检测器输出的放大电流并作为时间的函数，产生一个光谱。微处理器分析目标分析物的光谱，根据峰高确定浓度。

离子迁移光谱法是一种极其快速的方法，允许接近实时分析。它也非常灵敏，并且应当能够测量出所有有用的分析物。离子迁移光谱仪价格适中(几千美元)，尺寸较大并且功耗大。

金属氧化物半导体(MOS)传感器

金属氧化物半导体(MOS)传感器利用有半导体特性的金属-氧化物晶体作为传感材料，通常为氧化锡。金属-氧化物晶体被加热到约400℃，达到该温度时，其表面吸附氧气。晶体中的供体电子转移到被吸附的氧气中，在空间电荷区留下一个正电荷。因此形成表面电势，其增大了传感器的阻抗。当传感器曝露在脱氧或还原反应中时，气体消除表面电势，从而降低阻抗。最终结果是随着传感器曝露于脱氧气体中，传感器的电阻发生了变化。电抗的改变约为对数。

金属氧化物半导体传感器的优点为成本非常低(小容量的不到8美元)，并且分析时间快(几毫秒到几秒)。他们的使用寿命较长(5年以上)，没有贮藏寿命问题。

厚度剪切模式传感器(TSM)

厚度剪切模式(TSM)传感器由AT-切压电晶体片制成，最常用的是石英，这是因为它在生物液中的化学稳定性和具有耐极端温度的性质，将两个电极(优选金属)接到片的对面。电极适用振荡电场。通常，厚度剪切模式传感器设备在5-20MHZ范围内运行。其优点是除了化学惰性外，设备价格低廉，且批量生产的石英片质量可靠。

光离子检测器(PID)

光离子检测器依靠的事实是所有元素和化学物都能被电离。使电子转移并“电离”气体所需的能量称为其电离势(IP)，测量单位为电子伏特(eV)。光离子检测器使用紫外线(UV)光源电离气体。UV光源的能量必须不低于样本气体的电离势。例如，苯的电离势为9.24eV，而一氧化碳的电离势为14.01eV。如果用光离子检测器检测苯，则UV灯的能量必须至少为9.24eV。如果灯的能量为15eV，则苯和一氧化碳都将被电离。当电离后，检测器测定电荷，并将信号信息转换成可显示的浓度。然而，该显示结果并没有把两种气体区别开，而只是简单地读出两个加在一起总浓度。

UV灯能量一般有三种：9.8eV、10.6eV和11.7eV。一些选择性通过选用最低能量的光源就可达到，同时仍有充足的能量电离有用的气体。光离子检测器可测量的最大类化合物是有机化合物(含碳的化合物)，通常可以测量到百万分之几(ppm)的浓度。光离子检测器不能测量任何电离势大于11.7eV的气体，如氮气、氧气、二氧化碳和水蒸汽。CRC出版社出版的化学和物理手册中包括了列有各种气体电离势的表格。

光离子检测器是灵敏度高(低至ppm)、价格低廉、反应快、便携式的检测器。其功耗也低。

表面声波传感器(SAW)

表面声波(SAW)传感器构造成在压电基片上相互交叉的金属电极，既产生又检测表面声波。表面声波是在表面上波幅最大的波，在15-20个表面波长内，其能量几乎全部被涵盖。由于波幅是表面上的最大值，因此该装置表面灵敏性非常好。通常表面声波传感器装置在手机中用作电子带通过滤器。它们被密封包装起来，以确保它们的性能不会因某物质接触到表面声波传感器的表面而改变。

表面声波化学传感器利用表面灵敏性的优点而作为传感器使用。为了提高对特定化合物的专一性，表面声波装置经常涂敷一层聚合物薄膜，薄膜以可预期和可重复的方式影响装置的频率和插入损失。在传感器阵列中每一个传感器都涂敷有不同的聚合物，聚合物涂层的数量和类型根据待测化合物的数量和类型选择。如果有聚合物涂层的装置接触到化学液体，化学液体被吸入聚合物材料，从而进一步改变装置的频率和插入损失。也正是这个最终改变使得该装置可作为化学传感器使用。

表面声波传感器价格合理(低于200美元)，具有良好的灵敏度(百万分之几十)并且选择性很好。其易携带、耐用并且功耗小。其预热时间不到2分钟，并且大部分分析需要的时间不到1分钟。它们通常不在高精度定量应用中使用，因此不需要校准。表面声波传感器不会随时间漂移，使用寿命长(5年以上)，并且没有贮藏寿命问题。

放大荧光聚合物技术

传感器可利用荧光聚合物作为灵敏的目标分析物(如葡萄糖)检测器，其中荧光聚合物与易挥发的化学产品发生反应。常规的荧光探测通常测量荧光强度的增强或降低，或当目标分析物的单个分子与孤立的发色团相互作用时测量发生的发射波长偏移，这时与目标分析物作用的发色团被猝灭，剩余的发色团继续发出荧光。

该方法的一种变体为“分子电线”配置，如Yang和SwagerJ.Am.Chem.Soc.，120：5321-5322(1998)和Cumming等IEEE Trans Geoscience andRemote Sensing，39：1119-1128(2001)中描述的，两篇文献在这里被全文引用。在分子电线配置中，任何一个发色团对光源单个光子的吸收将导致一链式反应，即猝灭多个发色团的荧光并将传感响应放大几个数量级。

光纤微球技术

光纤微球技术是基于多个微球传感器(珠子)的列阵，其中微球与目标分析物(如葡萄糖)有关，并放置在包含多个测微计凹槽的光学基片上，(参见如Michael等，Anal Chem.，71：2192-2198(1998)；Dickinson等，Anal Chem.，71：2192-2198(1999)；Albert和Walt，Anal Chem.，72：1947-1955(2000)；和Stitzel等，Anal Chem.，73：5266-5271(1001)，所有这些文献在这里被全文引用)。这些珠子可用独特的记号进行编码，从而识别珠子和它的位置。当曝露在目标分析物(如葡萄糖)中，这些珠子将对目标分析物作出响应，其强度和波长的偏移可产生多种荧光响应方式，依次用来计算分析物的浓度。

交指型微电极阵列(IME)

交指型微电极阵列是基于变能器薄膜的应用，变能器薄膜包含纳米尺寸的金属微粒系综，每一个电极上涂有一层有机单分子层壳(参见如，Wohltjen和Snow，Anal Chem.，70：2856-2859(1998)；Jarvis等，Proceedings of the 3^rd Intl AviationSecurity Tech Symposium，Atlantic City，NJ，639-647(2001)，两者在这里被全文引用)。众所周知，这种的传感器设备也可作为金属-绝缘体-金属系集(MIME)，这是由于一大群被薄绝缘层分隔开的、胶体大小的导电金属芯组合在一起。

微机电系统(MEMS)

基于微机电系统的传感器技术结合机械元件、传感器、驱动器和普通硅基片上检测目标分析物的电子电路(参见如，Pinnaduwage等，Proceedings of 3^rd IntlAviation Security Tech Symposium，Atlantic City，NJ，602-615(2001)；和Lareau等，Proceedings of 3^rd Intl Aviation Security Tech Symposium，Atlantic City，NJ，332-339(2001)，两者在这里被全文引用)。

基于微机电系统传感器技术的一个例子是微悬臂传感器。微悬臂传感器为一种发丝状的、硅基设备，其灵敏度至少为目前使用的传感器的1000倍，也比目前使用的传感器小。大多数微悬臂传感器的工作原理是基于位移的测量。具体地说，在生物传感器应用中，悬臂探针的位移是与悬臂梁(活性)表面上分子的结合有关，并用于计算这些键的强度和待测溶液中是否存在特定试剂(Fritz，J.等，“Translating biomolecular recognition into nanomechanics，”Science，228：316-318(2000)；Raiteri，R.等，“Sensing of biological substances based on the bending ofmicrofabricated cantilevers，”Sensors and Actuators B，61：213-217(1999)，两者在这里被全文引用)。清楚的是，这些设备的灵敏度很大程度上取决于最小的可检动作，这相对于理论上可达到的性能来说，在实践中会有一定的限制。

微悬臂技术的一个例子使用硅悬臂梁(优选长几百微米和厚1μm)，其上涂有一层不同的传感器/检测器涂层(如抗体或适配体)。当曝露在目标分析物(如葡萄糖)中时，悬臂表面吸附目标分析物，从而在传感器和吸附层之间产生界面应力，使悬臂弯曲。

微悬臂传感器极为有利，这是由于其坚固、能重复使用、极其灵敏，并且他们价格低廉、功耗小。

分子印记聚合物薄膜

分子印记是聚合物材料中特定分子识别部位(结合或催化)的模板-诱导形成的过程，其中，通过自动装配机制，模板指引聚合物材料结构组分的位置和方向(参见如，Olivier等，Anal Bioanal Chem.，382：947-956(2005)；和Ersoz等，Biosensor & Bioelectronics，20：2197-2202(2005)，两者在这里被全文引用)。聚合物材料可包括有机聚合物和无机硅胶。分子印记聚合物(MIPs)可在多种传感器平台上使用，包括但不限于：荧光分光计、UV/VIS分光计、红外分光计、表面等离子体共振、化学发光吸附测定法、反射干涉光谱仪。这种方法可实现高效和高度灵敏的目标分析物识别。

高电子迁移率晶体管(HEMT)传感器

高电子迁移率晶体管为场效应晶体管，其有一个在两种不同带隙材料之间形成的结(即异质结)，从而形成一个沟道。通常GaAs和AlGaAs一起用在高电子迁移率晶体管中。结的作用是产生一个极薄的层，在这里，费米能级在导带之上，从而沟道电阻率非常低(或高电子迁移率)。本领域技术人员经常称该层为二维电子气(2DEG)。栅电极提供对该层电荷传输性能的电子控制。例如，当给栅极加上电压时，二维电子气层的电导率将改变。

在传感器应用中，高电子迁移率晶体管表面层(如AlGaN表面层)的环境干扰将造成二维电子气的电子密度发生变化。然后使用高电子迁移率晶体管中源极到漏极的电流来监测环境组分的变化。阴离子流反转表面层的极化，减少二维电子气，从而导致源极到漏级的电流降低。阳离子流重新复原自然极化，源极到漏级的电流回到其初始值。在高电子迁移率晶体管表面层的静电边界条件中发生微小变化也能在源极到漏级的电流中产生重大变化。例如，与高电子迁移率晶体管表面层(如AlGaN)接触的极性有机液体利用溶剂的介电性质，充分调节极化，从而造成源极到漏级的电流发生显著变化。如这里所公开的，这样高电子迁移率晶体管传感器可以很容易地用于检测呼气冷凝物中的葡萄糖。

实施例2—呼气中葡萄糖的检测

目前患有糖尿病的人每天要检查1到6-8次血糖水平。而掌握血糖水平对于指导正确的给药、胰岛素剂量和使用控制高血糖的其它药物是绝对必要的。目前人们必须抽取血样，通常用刺血针工具从手指抽取，将血样放在“测试带”上，再将测试带插入葡萄糖监测器中，然后给出血糖浓度。这个过程需要相当熟练的技术、时间并且当即认定患有糖尿病的人为糖尿病患者，因此这造成了他们在申请工作时可能会遇到尴尬，甚至偏见和/或歧视。

一种引人注目的可替代方案是使用一种传感器系统，传感器系统收集多种极具亲水性的化合物如葡萄糖的呼气样本，将样本冷凝成“冷凝物”，然后利用泵或微流控系统使冷凝物与传感器接触。因此，患有糖尿病的人们更愿意在没人注意的时候，尤其是在公开场合，向能根据呼气样本提供血糖浓度的小型手持设备吹气，设备完成在血样检查过程中所需的多个步骤。该技术可能提高频繁血糖监测的接受程度，减少了许多糖尿病患者不得不从手指抽取血样时感到的尴尬情况。而且，由于该葡萄糖监测系统的精确性和无创伤性，相对于当前血液采集技术，该系统将更加引人关注，而血液采集技术已经有显示不是很可靠(因为血液-测试带因温度、使用者技术不熟、贮藏寿命短和人为因素的相关错误而易于出错)。

实施例3—呼气葡萄糖和血液葡萄糖之间的相关性

无糖尿病的受测者摄入100mg葡萄糖溶液。在摄入葡萄糖溶液前40分钟和20分钟时采集呼气样本和血样、在摄入葡萄糖溶液后每隔15分钟采集10分钟呼气并采集血样，参见图3A和3B。冷凝成液体的呼气中的葡萄糖是很容易检测的。呼气葡萄糖浓度和血糖浓度两者都以相同的速率上升和下降(参见图3A和3B)。

根据本发明，呼气葡萄糖浓度和血糖浓度的之比为3-5个数量级以下，该比值是可预测的并且可重复得到。通过分析呼气冷凝物中存在的葡萄糖，提供一种预测性更高、无创伤并且简单的方法，通过监测呼气而并非血液来监测受测者的葡萄糖浓度。

实施例4—在手术室外科手术过程中使用呼气测量血糖和乳酸浓度

有胰岛素依赖型糖尿病(I型)史的年老受测者需要进行重大手术，手术中要对大量失血有所预测。作为对受测者常规监控的一部分，麻醉师要连续监控呼气葡萄糖和乳酸。在几篇最新医学研究论文中已经指出将葡萄糖严格控制在正常范围内可改善结果、伤口愈合和术后糖尿病患者的感染速度。目前，麻醉师只能通过抽取血样间断性地监控血糖。根据这些结果进行胰岛素给药。剂量过多可导致低血糖、产生致命的后果，而剂量不足又会导致高血糖，产生术中和术后并发症。呼气使连续严格控制葡萄糖成为可能，而不会发生高血糖或低血糖。实际上，如果用呼气葡萄糖浓度控制胰岛素的注射，就可能形成一个“闭合回路”系统，因此不需要麻醉师再给药胰岛素丸药。

除了连续监控葡萄糖之外，麻醉师还要监控呼气乳酸，以确定于是否血液流失过量或是其它原因造成对要害器官的灌注减少。目前，用血压、心率和必要时用中央静脉压来监控受测者的血液流失以及由此产生的血容量过低和灌注减少。这会依次导致乳酸中毒、恶性并发症，但目前乳酸只能间断地从血样中测量。通过连续监测呼气冷凝物中的乳酸水平，麻醉师将会有更好的、确定是否出现要害器官低灌注的方法。因此对呼气在气态或冷凝状态中的化合物进行连续测量，可显著改善监控、手术室和加护病房中病人的治疗。

对呼气冷凝物葡萄糖和乳酸进行连续或频繁的监控，在评估世界级运动员和战士、尤其是特殊力量人员的状况有着广泛的应用。

实施例5—检测呼气冷凝物中的葡萄糖并与血液浓度相关联

本发明的传感器可包括一种合适的水凝胶单体(例如HEMA-羟基甲基丙烯酸乙酯，或PVA-聚乙烯醇)，在存在合适的葡萄糖特异酶(如葡萄糖己糖激酶[GHK]或脱氢酶[GDH])和电流计读取葡萄糖浓度所必需的其它化合物(包括吡咯喹啉醌[PQQ]和铁氰化物)的情况下，水凝胶单体发生聚合。水凝胶是含有大量空隙的聚合物，空隙能被水和其他水溶性化合物添充。可以用很大范围的水与水凝胶比例来制备水凝胶，该聚合物可包含高达约99％的水，优选为约80％的水。

本实施例用于检测呼气冷凝物中葡萄糖的电流测量技术使样本中存在的葡萄糖完全消耗，从而确定葡萄糖的浓度。这是一种先进的葡萄糖测量方式，它测量的是总的葡萄糖消耗量而不是酶动力。

在存在PPQ和GDH情况下，葡萄糖被催化成葡萄糖酸和还原形式的PQQ-PQQH₂。然后PQQH₂与铁氰化物在GDH中反应，生成亚铁氰化物和PQQ。然后该亚铁氰化物释放出一个电子，变回铁氰化物。

在一优选实施方案中，酶和额外的化合物在水凝胶中交连，并且足量，超过呼气冷凝物中存在的任何葡萄糖浓度。水凝胶-酶络合物被冷冻干燥到合适的表面上，如病人可以对着吹气的收集储液器或管子内。将合适的电路设置在冷冻干燥的水凝胶络合物下面的管子中，以便测量当样本中的葡萄糖进入水凝胶络合物时引起的电流。在某些实施方案中，将合适的电解质传感电极(即K⁺，Na⁺，或Cl^-)放在水凝胶上方，当水凝胶完全膨胀时，电极将触到水凝胶的表面。使用这些电极有两个目的：确定水凝胶何时完全膨胀和确定合适的电解质浓度。

在收集储液器或管子的外部(或在收集储液器或管内壁或表面内部)，用商业上容易获得的技术选择性地对水凝胶沉积区的收集储液器或管子进行冷却或加热。一种这样的设备叫Peltier设备，其能够迅速加热或冷却。根据本发明，当受测者向收集储液器或管子吹气时，Peltier同时也在冷却该收集储液器或管子。这增加了水凝胶上的呼气冷凝物，如果水凝胶使用了一层薄膜，它将迅速膨胀到最大水合。由于水凝胶仅能膨胀到基于配比的已知量，所以水凝胶将吸收一精确量的含葡萄糖的呼气冷凝物。水凝胶上方的电极将检测到完全吸收和膨胀。

在那个时刻，一个信号提醒受测者停止向收集储液器或管子吹气，并且Peltier设备将温度升至酶反应速度最佳的温度。同时电极将测量合适的电解质，以确定样本是被稀释了还是被浓缩了，并且计算出恰当的“稀释因子”。

酶反应可以一直进行直到反应完全，通过对酶消耗葡萄糖并转化为H₂O₂的过程中产生的电流“曲线图下方面积”求积分，计算出呼气冷凝物中葡萄糖的浓度。该方法对本领域技术人员计算总浓度或其它值是众所周知的。对任何的稀释进行修正，可用呼气冷凝物葡萄糖浓度计算血糖浓度。某些实施方案中，通过使用便利的表格或计算血糖浓度的其他工具(如计算器等等)，用呼气冷凝物葡萄糖浓度计算血糖浓度。

例6—不同室温和制冷温度下获得的呼气冷凝物中葡萄糖：氯化物浓度

为了从冷却到-20℃的呼气样本的呼气冷凝物中获得1-5uM的葡萄糖，需要约1.5mL的呼气冷凝物。这将需要约75次呼吸采集5分钟，并将其冷却至-20℃从而收集到足够量用于分析。相比之下，当呼气样本被冷却到大约室温时(如大约68℉；20℃)，要获得约1-5uM的葡萄糖，需要大约25-35μL的呼气冷凝物。具体地，在约20℃下，每次呼吸大概获得7μL的呼气冷凝物，总共进行5次呼吸，测量到的呼气冷凝物中葡萄糖的浓度约1-5uM。

如上所述的，由于较高的收集温度，呼气冷凝物中葡萄糖较高的观测浓度很可能与收集到的水量减少有关。即浓度计算的分子中葡萄糖总量是一定的，而分母中稀释液体积因在室温下收集呼气冷凝物而减少。最后，图7和图8显示了血液/呼气冷凝物中另一个有用的分析物-氯化物浓度的比值非常低，这是因为室温下(血糖恒定)收集的呼气冷凝物氯化物浓度大大高于-20℃收集的呼气冷凝物氯化物浓度(高大约4倍)。

应该理解的是，这里描述的例子和实施例仅仅是为了阐述的目的，根据本发明做出的各种修改或变化将是本领域技术人员能够联想到的，并且落入本申请或附加权利要求的精神或范围之内。特别地，本发明的葡萄糖检测方法旨在覆盖不仅仅通过受测者呼吸利用酶-基传感器技术设备检测，而且也通过其他适合的技术，如气体色谱法、经皮的/经皮给药检测、半导体气体传感器、质谱仪、IR或UV或可见光或荧光分光光度计。

这里所提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物，或权利要求可享有优先权的文件，都在这里被全文引用，他们不会和本说明书详述的内容相矛盾。

Claims (26)

1.一种无创伤、便携式葡萄糖监测设备，包括：

a)至少一个收集储液器，用于至少一个呼气样本，其中所述收集储液器包括葡萄糖特定的传感器和信号装置；和

b)从呼气样本提取冷凝物的装置。

2.根据权利要求1的设备，其中所述收集储液器包括呼吸管。

3.根据权利要求2的设备，其中所述呼吸管是一次性的。

4.根据权利要求2的设备，其中提供多个呼吸管，呼吸管处于折叠状态。

5.根据权利要求1的设备，其中所述传感器包括亲水性的水凝胶，水凝胶包括至少一种葡萄糖-结合分子。

6.根据权利要求1的设备，其中所述传感器包括测流分析测试带，测流分析测试带包含至少一种葡萄糖-结合分子。

7.根据权利要求5和6的设备，其中所述葡萄糖-结合分子选自：抗体、酶、低聚核苷酸、肽或蛋白质。

8.根据权利要求7的设备，其中所述葡萄糖-结合分子是葡萄糖-氧化酶。

9.根据权利要求5的设备，进一步包括压力变能器，压力变能器靠近水凝胶。

10.根据权利要求1的设备，其中提取冷凝物的装置包括Peltier设备，Peltier设备围绕在所述收集储液器周围。

11.根据权利要求10的设备，其中Peltier设备将收集储液器的温度保持在室温左右。

12.根据权利要求1的设备，其中传感器进一步包括测量氯化物或其它电解质的装置。

13.根据权利要求1的设备，其中传感器进一步包括校准传感器。

14.一种监测患者葡萄糖水平的方法，包括：

给患者提供一种无创伤、便携式葡萄糖监测设备，包括：

a)至少一个收集储液器，用于至少一个呼气样本，其中所述收集储液器包括葡萄糖特定传感器和信号装置；和

b)从呼气样本提取冷凝物的装置。

在便携式葡萄糖监测设备里获得患者的气态呼气样本；以及

对患者的呼气样本进行分析以确定葡萄糖浓度，其中葡萄糖浓度与血糖浓度相关。

15.根据权利要求14的方法，进一步包括监测患者的葡萄糖水平的步骤。

16.根据权利要求14的方法，进一步包括对呼气样本冷凝物用稀释指示剂进行分析的步骤。

17.根据权利要求16的方法，其中稀释指示剂是氯化物。

18.根据权利要求15-17的方法，进一步包括确定血糖浓度的步骤。

19.根据权利要求18的方法，其中确定血糖浓度的步骤包括计算冷凝物的葡萄糖与冷凝物的氯化物比值的步骤。

20.根据权利要求14的方法，其中利用选自：微重量传感器技术、电化学传感器技术、气相色谱/质谱传感器技术、红外分光镜传感器技术、离子迁移光谱仪传感技术、厚度剪切模式传感器技术、光离子传感器技术、放大荧光聚合物传感器技术、光纤微球传感器技术、交指型微电极阵列传感器技术、微机电传感器技术、半导体气敏传感器技术、聚合物气敏导电传感器技术、声表面波气敏传感器技术和高电子迁移率晶体管基传感器技术中的传感器技术，对患者呼气样本进行分析以确定葡萄糖浓度。

21.根据权利要求14的方法，进一步包括记录对患者呼气样本分析得到的数据的步骤。

22.根据权利要求14的方法，进一步包括传送对患者呼气样本分析得到的数据的步骤。

23.根据权利要求14的方法，其中对患者呼气样本分析包括将患者呼气样本的葡萄糖浓度与预定的标准葡萄糖浓度进行比较。

24.根据权利要求23的方法，其中预定的标准葡萄糖浓度为健康者的葡萄糖浓度水平。

25.根据权利要求24的方法，进一步包括确定葡萄糖浓度是否异常的步骤。

26.根据权利要求25的方法，进一步包括通知患者葡萄糖浓度异常的步骤。

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